Quimioinformatica

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La quimioinformtica, una herramienta eficiente para desarrollar los medicamentos del futuro
Chemoinformatics, an efficient tool for developing drugs of the future
Resumen La quimioinformtica es uno de los mejores ejemplos sobre como los datos producen informacin que a su vez promueve el conocimiento, a travs del cual es posible el proceso de investigacin y desarrollo en la industria farmacutica y afines. Estas nuevas tecnologas permiten un mejor uso de recursos y del tiempo invertido en el proceso de identificacin, desarrollo y optimizacin de nuevos medicamentos. La quimioinformtica nace de la combinacin cientfica de las herramientas informticas y tecnolgicas con la comprensin tridimensional y transformacin de la qumica orgnica, aplicada a la investigacin teraputica principalmente. Conforme las tecnologas asociadas a la quimioinformtica se hacen ms comunes en los laboratorios farmacuticos, as mismo incrementa la cantidad de publicaciones que reportan mayor eficiencia en el proceso de seleccin y desarrollo de medicamentos al evaluar las propiedades de Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Excrecin y Toxicidad (ADMET) de las libreras mediante el anlisis virtual (virtual screening) frente al anlisis emprico. En esta revisin se presentan los conceptos ms relevantes a la investigacin quimioinformtica, especficamente el diseo basado en el farmacforo, el anlisis del acoplamiento al objetivo teraputico y la cuantificacin de las relaciones entre la estructura y la actividad. Palabras clave: quimioinformtica, farmacforo, anlisis de acoplamiento, cuantificacin de las relaciones entre la estructura y la actividad QSAR, absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin y toxicidad ADMET. Abstract The chemoinformatics is one of the best examples on how to translate data information in knowledge, in way to lead the process of research and development in the pharmaceutical and related industries. These new technologies allow better use of resources and time invested in the identification, development and optimization of new drugs. The chemoinformatics arises from the combination of scientific and technological tools with the three-dimensional understanding and manipulation of the organic chemistry applied to therapeutic research. As the technologies associated with chemoinformatics become more common in the pharmaceutical laboratories, theres an increase in the number of publications that report higher efficiency in the drug development, to assess the molecule and target selection, and absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADMET) properties of chemical libraries using the virtual screening versus the empirical analysis. This review presents the most relevant concepts in chemoinformatics, specifically in the pharmacophore design, coupling analysis of the therapeutic target, and quantification of the relationship between structure and activity. Key words: chemoinformatics, pharmacophore, coupling analysis, quantification of the relationship between structure and activity QSAR, absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity ADMET.
1 M.Sc. en Ciencias Bsicas de la Universidad del Valle. Centro de Investigacin y Desarrollo de la Fundacin Universitaria del rea Andina, Bogot, Colombia. Y de la University of Texas Medical Branch. alpeniche@areandina.edu.co
INTRODUCCIN El reporte sobre la mortalidad mundial presentado por la Organizacin Mundial de la Salud (2008), ubica a las enfermedades cardiovasculares, infecciosas y crnicas entre las ocho primeras causas de muerte a nivel global,
representando un 46% del total mundial. El desarrollo de medicamentos para este grupo comprendido por patologas coronarias, cerebro-vasculares, infecciosas de vas respiratorias y digestivas, suele orientarse por los intereses econmicos de los laboratorios farmacuticos; quienes utilizan el criterio de retorno de la inversin
Revista TEORA Y PRAXIS INVESTIGATIVA, ISSN 1900-9380, volumen 6 - No. 1, Enero - Junio 2011 Centro de Investigacin y Desarrollo CID / Fundacin Universitaria del rea Andina
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Alex Giovanny Peniche Trujillo
para apoyar la investigacin aplicada a los sectores ms pudientes de los pases desarrollados, o con mayor capacidad de pago (Grasela & Slusser, 2010). Esta tendencia del mercado frena el desarrollo de medicamentos para enfermedades como la malaria, tuberculosis, tripanosomiasis entre otras, de alta morbimortalidad en los pases menos desarrollados o en vas de desarrollo. El gasto total para este grupo de enfermedades negadas represent en el ao 2000 solo el 0.1% del presupuesto mundial en salud (Al-Tuwaijri et al, 2004). No es de extraar entonces que la mayora de medicamentos para estas afecciones sean considerados antiguos por haberse logrado hace ms de 50 aos, y de eficacia limitada dado el reporte frecuente de de resistencia y toxicidad a los mismos.
millones de dlares (Bolten & DeGregorio, 2002). No obstante las compaas farmacuticas han incrementado 12 veces su inversin en investigacin y desarrollo durante las ltimas cuatro dcadas, el promedio de aprobacin por la agencia de Administracin de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) ha incrementado menos del doble, pasando de 18 a 35 medicamentos por ao (Tufts Centre for the Study of Drug Development, 2003). En promedio, la fase de investigacin bsica durante el desarrollo de un nuevo medicamento toma aproximadamente 2/3 partes del tiempo total (Figura 1). En este punto se estandariza el fenmeno biolgico o qumico que representa la patologa y la respuesta teraputica esperada en el objeto de estudio. Una vez caracterizado el modelo experimental (in vitro y/o in vivo) se examina la eficacia de las libreras qumicas en trminos de inhibicin (en el caso de los antiinfecciosos) o estimulacin (en medicamentos hormonales) sobre el farmacforo asociado al objetivo teraputico (Figura 1). Tpicamente menos del 5% de las molculas evaluadas entra a la fase de estudios no-clnicos, en el que se mejoran las propiedades farmacocinticas de Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Excrecin y Toxicidad (ADMET) de los candidatos durante repetidos ciclos de desarrollo (Butina, Segall, & Frankcombe, 2002; Krejsa et
En la actualidad se observa que la investigacin en el desarrollo de nuevos medicamentos, especialmente en el rea de anti-parasitarios, se inclina en el cortomediano plazo por la bsqueda de nuevas aplicaciones para drogas o de medicina tradicional actualmente en uso (solas o en combinacin), mientras que en largo plazo trabaja en el descubrimiento de nuevos qumicos teraputicos, principalmente a travs de la quimioinformtica (Duncan & Barry, 2004;
Figura 1.(WDSDVHQHOGHVDUUROORGHQXHYRVPHGLFDPHQWRV
DGDSWDGRGHZZZZKRLQWWGU
McCabe, Edlin, & La presente revisin tiene por objetivo presentar un panorama de los conceptos ms relevantes a la investigacin quimioinformtica para el diseo de nuevos medicamentos, como el basado en el estudio del farmacforo, el anlisis del acoplamiento al objetivo teraputico, y la cuantificacin de las relaciones entre la estructura y la actividad. Necesidad econmica u oportunidad cientfica? El desarrollo de una nueva molcula teraputica es un proceso que toma entre 12 a 15 aos y alrededor de 500
al., 2003; Los estudios pre-clnicos solo inician cuando los investigadores y autoridades de salud consideran que se ha recabado suficiente informacin toxicolgica y farmacolgica sobre un grupo de molculas y que es segura su aplicacin a humanos (exclusivamente personas sanas). Posteriormente, se continua el desarrollo del nuevo medicamento con los estudios clnicos, los cuales se realizan en pacientes con el fin de examinar la eficacia teraputica de los pocos candidatos restantes (tpicamente no ms de 5). El xito en estas etapas es crucial, pues tpicamente requieren de
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aproximadamente el 80% del presupuesto de desarrollo cualquier un nueva molcula con fines teraputicos (Bolten & DeGregorio, 2002). Es as que el costo actual de investigacin de un nuevo medicamento ejerce una presin sobre cientficos e industriales para modificar la dinmica de generacin de nuevas molculas candidatas a drogas. Un cambio substancial y relativamente sencillo se ha realizado en la industria al partir de indagar y aprender sobre las causas y patrones qumicos y biolgicos detrs de los fracasos en el desarrollo de nuevos medicamentos. En otras palabras, la investigacin farmacutica se ha basado casi exclusivamente en la bsqueda de eficacia, dejando a un lado las caractersticas txicas de los candidatos a medicamento. Es entonces que el anlisis de toda la informacin (de xitos y fracasos) en conjuncin con otras disciplinas como las ciencias bsicas mdicas y la informtica han generado toda una nueva serie de
Tabla 1.&RQFHSWRVDVRFLDGRVDODTXLPLRLQIRUPiWLFD Trmino 4XLPLRLQIRUPiWLFD Campo de accin
virtual para realizar clculos que hace dcadas parecan inadmisibles en las reas de mecnica cuntica, electrnica y estrica, que ha permitido mejorar nuestra compresin sobre el comportamiento de las molculas en los sistemas biolgicos (Butina, Segall, & Frankcombe, 2002; Krejsa et al., 2003; Nettekoven & Thomas, 2002; Pitera, 2009). Originalmente la quimioinformtica se defini por Brown (1998) como El uso de la tecnologa y la gestin de la informacin se ha convertido en un componente crtico del proceso de descubrimiento de medicamentos. La Quimioinformtica es la mezcla de los recursos informticos para transformar datos en informacin y la informacin en conocimiento, con el propsito de tomar mejores y ms rpidas decisiones en el mbito de la identificacin y optimizacin de medicamentos. No obstante, se ha entrado en confusin con trminos
5 HFROHFFLyQDQiOLVLV\JHVWLyQGHGHGDWRVTXtPLFRV 5 HSUHVHQWDFLyQJUiILFDGHGDWRV\PRGHODPLHQWRPROHFXODU 'LVHxR\RUJDQL]DFLyQGHEDVHVGHGDWRV 3 UHGLFFLyQGHODHVWUXFWXUDTXtPLFD\SURSLHGDGELROyJLFDVGH DQiORJRVTXtPLFRV $QiOLVLVGHODVLPLOLWXG\GLYHUVLGDGPROHFXODU 2 SWLPL]DFLyQ\GLVHxRGHFRPSXHVWRV\OLEUHUtDVTXtPLFDV 'LVHxRGHDOJRULWPRV\HVWUDWHJLDVGHE~VTXHGDHQEDVHVGH GDWRV (VWXGLRFXDOLWDWLYR\FXDQWLWDWLYRGHODHVWUXFWXUDDFWLYLGDGGH ODVOLEUHUtDVTXtPLFDV 'LVHUWDFLyQWHyULFDVREUHODLQIRUPDFLyQDSOLFDGDDSUREOHPDV TXtPLFRV 'HVDUUROORGHPRGHORVHVWDGtVWLFRV\QXHYRVGHVFULSWRUHVHQ TXtPLFDRUJiQLFD 3 UHGLFFLyQGHOFRPSRUWDPLHQWRGHPROpFXODVRUJiQLFDVHQ VHUHVYLYRV
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tcnicas y herramientas in silico (en computador), que buscan acortar y predecir la bioactividad, ADMET y eficacia de los compuestos, antes de sintetizarse las libreras qumicas. De manera que el objetivo de estas nuevas tecnologas es incrementar la tasa de xito utilizando el recurso informtico computarizado, que comparativamente es mucho ms econmico que el experimental tradicional (Bailey & Zanders, 2008; Flemming, 2009; Villar & Hansen, 2009). El rpido aumento de la potencia informtica, automatizacin, poder de computo y la internet realizado en las ltimas dcadas ha sido decisivo para vital para el desarrollo de la quimioinformtica, al punto que los ordenadores pueden ser agrupados de manera
previamente utilizados como Qumica Informtica y Quimiomtrica los cuales fueron utilizados en dcadas anteriores (Tabla 1). Por tanto y con el propsito de aclarar el campo de accin de la quimioinformtica, que dado su amplio uso actual bien puede abarcar a los trminos anteriores, en el cuadro 1 se esquematiza el campo de accin de esta disciplina (Bajorath, 2004; Bembenek, Tounge, Coats, & Reynolds, 2004). En el caso de la investigacin quimioinformtica, la financiacin se ha obtenido tanto por el sector pblico como industrial farmacutico, visualizndose como el mecanismo idneo para reducir el costo y tiempo de produccin de nuevos medicamentos. Puesto que al enfocar y refinar la sntesis qumica se limita la cantidad de ensayos biolgicos necesarios y por ende el
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presupuesto, con esto se busca cumplir el adagio farmacutico de si va a fallar, que falle rpido (Stahl, Guba, & Kansy, 2006; Stoermer, 2006). Se estima que actualmente el dinero asignado a esta rea en la industria privada es de un 10% del total de investigacin y desarrollo, pero que se incrementar a un 20% hacia el 2016 (van de Waterbeemd & Gifford, 2003). El apoyo econmico sostenido ha llevado a un incremento exponencial de la informacin publicada sobre el desarrollo y refinamiento de aplicaciones quimioinformticas, lo cual redunda en el rpido avance del rea, ya que entre mayor informacin y conocimiento haya disponible, mayor es el poder de prediccin informtico (Kumar, Hendriks, Janes, de Graaf, & Lauffenburger, 2006). La combinacin de palabras virtual screening(anlisis virtual) en el medline de pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), pas de arrojar 307 artculos en 1997 a 6.351 en el 2011 (mes de febrero). La observacin de esta dinmica, indujo a que en marzo de 2009 la editorial BioMed Central haya lanzado el Journal of Cheminformatics, el cual es de consulta gratuita y tiene por objetivos divulgar investigaciones cientficas sobre sistemas de informacin qumicas, y modelamiento de programas informticos (software), bases de datos y estructura molecular (www.jcheminf.com ). Modelos de desarrollo quimioinformtico La bsqueda de nuevos medicamentos en los que se conoce el farmacforo del objetivo teraputico, utiliza el modelo llave-cerradura con dos estrategias bsicas de anlisis virtual quimioinformtico. El Anlisis del Acoplamiento que parte de un conocimiento profundo de las relaciones estricas con el farmacforo, y Anlisis de Similitudes que no requiere mayor informacin del objetivo teraputico pues parte de las bsqueda de homologas de molculas de actividad comprobada (Revisado por Lengauer et al, 2004). En ambas situaciones se parte de una informacin fsico-qumica profunda de una coleccin de molculas (llaves) se utiliza para crear una imagen 3D que se superpone sobre el farmacforo del objetivo teraputico utilizado (cerradura)(Bharatam, Patel, Adane, Mittal, & Sundriyal, 2007; Chen, Rusinko, Tropsha, & Young, 1999; Krasowski, Siam, Iyer, & Ekins, 2009). Como se revisar ms adelante, imitar todos los componentes de la fisiologa humana y animal es una tarea altamente compleja, pero el estudio riguroso y sistemtico de las caractersticas fsico-qumicas comunes en los grupos de xito y fracaso, ha permitido esbozar variables cuantitativas a travs de las
cuales proponer reglas predecibles que determinarn el comportamiento ADMET de una nueva molcula (Congreve, Murray, & Blundell, 2005; Oprea & Matter, 2004; Stahl, Guba, & Kansy, 2006). Es evidente que para la generacin de modelos confiables necesitan una cantidad considerable de datos obtenidos con una calidad mnima. En el pasado los modelos basados en conjuntos de datos pequeos (<200) han mostrado ser pobres en su poder de prediccin (menos del 70% de aciertos) (Higgins, Korzekwa, Rao, Shou, & Jones, 2001; Nicolaou & Kannas, 2010; Segall, Payne, Ellis, Tucker, & Eddershaw, 1999). En la actualidad las compaas evalan estudian el procesamiento de las drogas en el hgado, evalan en promedio 500 compuestos de amplia diversidad qumica, a travs de los cuales generar algoritmos de comportamiento enzimtico en la activacin/inactivacin metablica. Por otra parte el desarrollo de modelos In Vitro a partir de tejidos humanos y lneas celulares ha incrementado significativamente en calidad y cantidad la informacin biolgica disponible para alimentar y refinar la prediccin de los modelos quimioinformticos (BeckBroichsitter et al., 2009; R. C. Becker, 2009; Kansara & Mitra, 2006). En esta revisin se profundizar en las 3 aproximaciones quimioinformticas ms frecuentemente usadas en la actualidad, segn el diseo sea basado en el (1) ligando (farmacforo), (2) acoplamiento al objetivo teraputico, y (3) cuantificacin de las relaciones entre las propiedades y/o de la estructura y actividad (en ingls quantitative structureactivity/property relationships QSAR/QSPR) (Revisado por Dror et al, 2004; Schneidman-Duhovny et al, 2004; Matthews et al, 2006). El farmacforo (pharmacophore en ingls) se define como el conjunto de caractersticas estructurales de una molcula (medicamento) que son reconocidas en el lugar especfico responsable de la actividad biolgica de la molcula receptora (objetivo teraputico) (Willett, 1995). La Union Internacional de Qumica Pura y Aplicada (en ingls International Union of Pure and Applied Chemistry-IUPAC) define farmacforo como la unin de las caractersticas estricas y electrnicas que son necesarias para lograr una optima interaccin supramolecular con una estructura especifica que active o inactiva una respuesta biolgica (Kapetanovic, 2008). Se admite entonces que un farmacforo no es una molcula real, sino ms bien es el comn denominador, una representacin terico-visual de las caractersticas y capacidades de interaccin de una molcula
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(Kapetanovic, 2008; Tsunoyama, Amini, Sternberg, & Muggleton, 2008) Diseo basado en el farmacforo El anlisis del farmacforo incluye una serie de descriptores fsicos, particulares a las composicin y tridimensionalidad de una molcula como: tomos donantes de hidrogeno, tomos aceptores de hidrogeno, hidrofobicidad, anillos aromticos, y cantidad de grupos ionizables positivos y negativos (Tsunoyama, Amini, Sternberg, & Muggleton, 2008; Willett, 1995; Wolber, Seidel, Bendix, & Langer, 2008). Con esta informacin los programas, a travs de sus diferentes algoritmos, general vectores que ayudan a representar la interaccin entre el farmacophoro y las molculas disponibles en las libreras. La cantidad de tomos donantes y aceptores de hidrogeno sirve para estimar la cantidad de enlaces de hidrogeno que puede formar la molcula a travs de los tomos de hidrgeno unidos covalentemente con una carga positiva parcial, que forman enlaces al interactuar con otros tomos de carga parcialmente negativa. La hidrofobicidad de una molcula se examina en sus areas lipoflicas, representadas como esferas localizadas en el centro de los enlaces, ramas o grupos hidrofbicos. La cantidad y orientacin espacial de los anillos aromticos afecta significativamente la manera en que la molcula se inserta en el farmacforo. La cantidad de grupos ionizables, las reas ionizables de transferencia de carga positiva y negativa se obtiene de analizar los tomos, que solos o en grupos, tienden a ser protonados/deprotonados a pH fisiolgico. La unin de estos descriptores ayuda a crear una representacin 3D que servir para combinarla o superponerla con miles de molculas disponibles en libreras existentes y cibernticas, a travs del cual obtener la mejor relacin estrica y volumen de exclusin con lo cual seleccionar los mejores candidatos para llevar a ensayos biolgicos (Tsunoyama, Amini, Sternberg, & Muggleton, 2008; Varnek, 2011; Willett, 1995; Wolber, Seidel, Bendix, & Langer, 2008). Actualmente los programas para construir y analizar farmacforos mas usados son: Catalyst (Briens, Bureau, & Rault, 1999), Sybyl (Charifson et al., 1989), MOE (Shindikar, Khan, & Viswanathan, 2006) y LigandScout (Krovat, Fruhwirth, & Langer, 2005), Phase (www.schrodinger.com), y Galahad, GASP, DISCOtech, UNITY 3D producidos por la compaa Tripos (tripos.com). Diseo basado en el Acoplamiento
Para comenzar este tipo de diseo es necesario contar con informacin precisa de la estructura molecular del receptor u objetivo teraputico, la cual se puede obtener utilizando las tcnicas de cristalografa de rayos X, resonancia magntica nuclear y modelamiento por homologa. El acoplamiento se usa para identificar y optimizar candidatos a medicamentos mediante una revisin detallada del modelamiento de las interacciones entre molculas ligandos y objetivos macromoleculares, a travs de fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrogeno y energas electrostticas como una funcin de la distancia interatmica (Hammami & Fliss, 2010; Krasky, Rohwer, Schroeder, & Selzer, 2007; Villoutreix et al., 2007). Los programas informticos utilizan los descriptores fsico-qumicos para generar mltiples conformaciones y orientaciones de los ligados, de manera que se asignan puntajes que miden la firmeza de cada interaccin, y as construir un escalafn de molculas con ms opciones para continuar su sntesis y posterior inclusin en estudios biolgicos. Los programas ms utilizados son: Autodock (Vaidyanatha, Vaidyanathan, Yadav, & Linaras, 2001), Gold (Rollinger et al., 2006), Dock (Jalaie & Erickson, 2000), MOE (Shindikar, Khan, & Viswanathan, 2006), Insight II Affinity y Cerius2 LigandFit (www.accelrys. com/), Sybyl (tripos.com) y Glide (www.schrodinger.com). La utilizacin de estos programas (in silico) en el descubrimiento de nuevos ligandos, ha reportado un incremento de 2 a 3 veces mayor cantidad de molculas eficaces frente al anlisis emprico tradicional (Shoichet, 2004); as como tambin en la minimizacin significativa de falsos positivos y negativos al discriminar compuestos activos e inactivos, evidenciando que el anlisis virtual aporta mayor especificidad durante el proceso de refinacin de la eficacia en la unin entre ligando y objetivo teraputico (Meagher, Lerner, & Carlson, 2006; Triballeau, Acher, Brabet, Pin, & Bertrand, 2005). Un ejemplo de la aplicacin de esta tecnologa lo constituye el antidepresivo amidosulfonamida nonazapirona agonista de 5-HT1A desarrollado por Predix Pharmaceuticals (Israel), alcanzado luego de solo 6 meses de refinacin entre ligado-objetivo y 31 moleculas sintetizadas, de manera que en menos de 2 aos entr a estudios de fase clnica (O. M. Becker et al., 2006). Cuantificacin de las relaciones entre estructura y actividad (QSAR) Desde 1993 la Unin Europea, a travs del comit cientfico del Centro Europeo para la Validacin de
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Mtodos Alternativos (European Centre for the Validation of Alternative Methods -ECVAM) y del Centro para la Evaluacin e Investigacin de Drogas (Center for Drug Evaluation and Research-CDER) de la FDA, han promovido la generacin y aceptacin gubernamental de regulaciones alternativas al uso de animales en el registro de nuevos medicamentos, atendiendo los principios conocidos como las tres Rs: reducir, refinar y reemplazar(Russell, 1995); especficamente en el reemplazo y reduccin en el uso de animales por mtodos in vitro o in silico para la evaluacin frmaco-toxicolgica (Mohan, Gandhi, Garg, & Shinde, 2007; Simon-Hettich, Rothfuss, & StegerHartmann, 2006; Vedani & Smiesko, 2009). La idea de estudiar las relaciones entre la estructura y la actividad (QSAR) data del siglo XIX, cuando Crum-Brown & Frazier en 1868 reportan haber encontrado una correlacin entre los compuestos cuaternarios similares a la estricnina y su actividad paralizante sobre el sistema nervioso central (especficamente neutrotransmisores) (Simon-Hettich, Rothfuss, & Steger-Hartmann, 2006). Esta idea sera posteriormente recopilada en 1962 por Corwin Hansch y col. del Pomona College (California, USA), con la publicacin de un artculo que se convertira en un clsico, al ser pionero en la utilizacin de la aproximacin matemtica para el estudio de las relaciones entre la estructura y actividad del compuesto hormonal de plantas llamado cido fenoxiactico y su energa libre (constante de Hammet) y el coeficiente de particin (Simon-Hettich, Rothfuss, & StegerHartmann, 2006). La investigacin actual ha llevado a la construccin de bases de datos y validacin de algoritmos que alimentan programas informticos que buscan predecir la toxicologa de nuevas molculas en trminos de mutagenicidad, carcinogenicidad, toxicidad reproductiva, efectos adversos sobre hgado, dosificacin de efecto no observable (No Observed Effect LevelNOEL) y dosis inicial mxima recomendad (Maximun Recommended Starting Dose-MRSD) a travs de la identificacin de grupos de compuestos que comparten componentes estructurales (Contrera, Maclaughlin, Hall, & Kier, 2005; Contrera, Matthews, Kruhlak, & Benz, 2004; Matthews, Kruhlak, Benz, & Contrera, 2004). Una buena parte de estos programas se han construido mediante acuerdo de cooperacin entre el grupo de Anlisis de Seguridad Informtico y Computacional (Informatics and Computational Safety Analysis Staff-ICSAS) y empresas privadas como
Leadscope, sobre la informacin fsico-qumica, resultados de estudios toxicolgicos (no-clnicos), clnicos y de posmercadeo, acumulados por dcadas por la FDA y EPA para ms de 30.000 molculas. El programa resultante, llamado MCASE, ha demostrado superar el 76% de sensibilidad en la deteccin de molculas carcinognicas en dos estudios diferentes (Contrera, Maclaughlin, Hall, & Kier, 2005; Valerio, Arvidson, Chanderbhan, & Contrera, 2007). Se calcula que la utilizacin de este programa actualmente ahorra entre 2 a 5 millones de dlares en el desarrollo de nuevas molculas teraputicas (Kapetanovic, 2008). El programa MCASE se encuentra disponible de manera gratuita en www.epa. gov/ncct/dsstox/sdf_fdamdd.html. El modelo ms ampliamente utilizado en la actualidad, es el desarrollado por Lipinski y col. (2001) conocido como la regla de cinco a partir del anlisis de la librera qumica de Derwent Co. que contiene 50.427 molculas. El estudio tuvo como propsito analizar las propiedades fsico-qumicas que determinan la permeabilidad a travs del el epitelio intestinal en los medicamentos actualmente suministrados por va oral. En primera instancia el modelo asume que la rapidez de la difusin intestinal y vascular (permeacin pasiva) al torrente sanguneo se corresponde con sus propiedades fsicas. El nombre del modelo se debe a que los parmetros de evaluacin se enmarcan en mltiplos de 5 y la molcula candidata no puede violar ms de una de las siguientes reglas: No ms de 5 tomos de Nitrgeno y Oxigeno donantes de Hidrgenos, No ms de 10 tomos de Nitrgeno y Oxigeno Receptores de Hidrgenos, Peso Molecular por debajo de los 500 Daltons y un coeficiente de particin Octanol-Agua (LogP) menor de 5 (Lipinski, Lombardo, Dominy, & Feeney, 2001). Para establecer el modelo se evaluaron los siguientes parmetros (Lipinski, Lombardo, Dominy, & Feeney, 2001): peso molecular, lipofilicidad,y la cantidad de tomos donantes y aceptores de hidrgeno. La inclusin del peso molecular es un determinante fundamental dado que afecta de manera directamente proporcional la permeabilidad a travs de la barrera intestinal y vascular, puesto que la evidencia experimental indica que solo las molculas liposolubles y de peso molecular menor de 600 Daltons son transferidos por intermediacin lipdica o por unin a protenas de plasma en cantidades farmacolgicamente significativas (Pardridge, 2001). En qumica farmacutica la lipofilicidad se expresa como la divisin de la solubilidad
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en octanol sobre la solubilidad en agua de la forma no ionizada, la cual operativamente se conoce como LogP y que puede ser calculado matemticamente de la estructura qumica de la molcula mediante la frmula desarrollada por Moriguchi (Scherrer & Donovan, 2009). De otro lado se ha reportado que las molculas que presentan una gran cantidad de tomos aceptores o donadores de hidrgenos tienen menor difusin a travs de las membranas lipdicas (Bemporad, Luttmann, & Essex, 2005). Qumicamente la habilidad como donante de hidrgenos de una molcula puede medirse indirectamente a partir del coeficiente de particin en solventes de unin fuerte (agua, etilenglicol) y no-unin (hidrocarburo), o tambin como el logaritmo del cociente de particin entre octanol e hidrocarburo. Sin embargo, computacionalmente la diferencia en la habilidad donante de hidrgenos se expresa mediante la capacidad solvatocrmica de un grupo donante frente a la modificacin estrica que permite la interaccin entre el donante y el aceptor (Lipinski, Lombardo, Dominy, & Feeney, 2001). Actualmente se han definido dos escalas que permiten expresar la capacidad donante y aceptora de hidrogeno de una molcula en trminos de movilidad en una escala termodinmica en energa libre. Abraham propone una escala que va desde -4.0 para los muy donantes a -0.5 para los donantes dbiles (Abraham, Chadha, & Mitchell, 1994); la escala de Raevsky es similar pero expresada en valores positivos (Raevsky & Skvortsov, 2005). En la actualidad la regla de 5 y otras son utilizadas como un filtro que selecciona las molculas con ms potencial teraputico (activas, alta biodisponibilidad, etc.) y eliminar de manera confiable las que se infiere que tendrn poco valor teraputico por tener baja permeabilidad, inactividad o alta toxicidad. No obstante Lipinski y col. (2001) reconocen que el modelo propuesto para predecir la biodisponibilidad oral de una nueva molcula presenta un poder de prediccin del 70%. Estudios recientes (Overington, Al-Lazikani, & Hopkins, 2006) han mostrado que al analizar las 1.204 pequeas molculas registradas en la FDA como medicamentos, de las cuales 803 estn avaladas para utilizarse por va oral, la aplicacin de la Regla de 5 muestra que slo el 73% (885 medicamentos) son aprobados; as mismo, se observ que el 20% de los frmacos aprobados para utilizarse por va oral violan al menos uno de los parmetros indicados por la regla de 5. Por tanto, los autores de esta y otras reglas de prediccin farmacocinticas in silico similares (revisado por Lobell
et al, 2006) indican que utilizar un rigor excesivo en el anlisis puede ser contraproducente en la bsqueda y el desarrollo de nuevas molculas teraputicas. CONCLUSIN La revolucin tecnolgica y cientfica introducida por la creacin, aplicacin y validacin de nuevos conjuntos de herramientas quimioinformticas est permitiendo el diseo de medicamentos con gran afinidad por el ligando biolgico responsable de la actividad teraputica, racionalizando de manera significativa el proceso de investigacin y desarrollo farmacolgica, tanto en trminos de horas-investigador como en la reduccin de invertir recursos en pruebas para molculas de alta toxicidad u otras caractersticas farmacolgicas inaceptables. La apropiacin de estas herramientas informticas en el contexto latinoamericano (de costo sustancialmente menor frente a las tcnicas in vitro - in vivo) puede ayudar a orientar la escasa inversin, al priorizar y racionalizar los costos de desarrollo de medicamentos para enfermedades endmicas, catalogadas como olvidadas para las grandes compaas farmacuticas (como ejemplo la malaria), las cuales afectan de manera importante el engranaje productivo en los pases en vas de desarrollo. Conflicto de intereses El autor declara que no tiene conflicto de intereses con la informacin presentada en esta revisin. AGRADECIMIENTOS A Yaneth Osorio, sus inspiradores consejos siempre han sido una gua en mi trabajo. Por ensima vez: gracias. REFERENCIAS Abraham, M. H., Chadha, H. S., & Mitchell, R. C. (1994). Hydrogen bonding. 33. Factors that influence the distribution of solutes between blood and brain. J Pharm Sci, 83(9), 1257-1268. Al-Tuwaijri S, Currat LJ, Davey S, de Francisco A, Ghaffar A, Jupp S, Mauroux C. (2004). 10/90 Report 20032004. ISBN: 2-940286-16-7. Bailey, D. S., & Zanders, E. D. (2008). Drug discovery in the era of Facebook--new tools for scientific
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