NEUROLOGA NEONATAL

Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal

Rudimar dos Santos Riesgo, Michele M. Becker, Josiane Ranzan, Maria Isabel B. Winckler, Lygia Ohlweiler

Introduccin. Durante el nacimiento, ocurren cambios siolgicos en prcticamente todos los rganos del nio, incluyendo el sistema nervioso central. En esta fase de transicin, es posible un cierto grado de hipoxemia, en general bien tolerado por el neonato. Sin embargo, si la hipoxia neonatal es muy intensa y continuada, puede instalarse una encefalopata neonatal, lo que caracteriza una situacin crtica para el recin nacido. Su abordaje adecuado es imprescindible para garantizar un buen pronstico a largo plazo. Desarrollo. Se actualizan las informaciones acerca de la hipoxia neonatal y se revisan publicaciones recientes acerca de los avances en su abordaje a travs de la medicina basada en evidencias. Conclusiones. La encefalopata neonatal se puede clasicar desde el punto de vista clnico en tres niveles de intensidad. Usualmente, los casos leves tienen un buen pronstico, los casos de intensidad moderada tienen un 30% de posibilidad de secuelas y los de intensidad grave tienen ms del 70% de mortalidad, pero prcticamente todos los supervivientes tendrn secuelas. Los avances ocurrieron en dos reas: en el diagnstico, con nuevas tcnicas de EEG y RM, y en el tratamiento, con la aparicin de la hipotermia teraputica. Existe la posibilidad de un uso futuro para la terapia con clulas madre. El pronstico depende de la clasicacin clnica, de los datos de neuroimagen y del EEG. Palabras clave. Asxia. Avances. Hipoxia. Neonatal. Recin nacido. Tratamiento.

Unidad de Neuropediatra. Hospital de Clnicas de Porto Alegre. Universidad Federal de Rio Grande do Sul. Porto Alegre, RS, Brasil. Correspondencia: Dr. Rudimar dos Santos Riesgo. Rua General Rondon, 165, casa 13. CEP 91900-120. Porto Alegre, RS, Brasil. E-mail: rriesgo@hcpa.ufrgs.br Declaracin de intereses: Los autores maniestan la inexistencia de conictos de inters en relacin con este artculo Aceptado tras revisin externa: 04.06.13. Cmo citar este artculo: Riesgo RS, Becker MM, Ranzan J, Winckler MIB, Ohlweiler L. Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S17-21. 2013 Revista de Neurologa

Introduccin
En el momento del nacimiento, ocurren cambios siolgicos y funcionales en prcticamente todos los rganos del nio, en especial en el sistema cardiovascular y en el sistema nervioso central (SNC). Esta transicin neurolgica se ha investigado desde hace muchos aos. En el campo de la semiologa neurolgica neonatal, el concepto de que todo recin nacido no prematuro normalmente experimenta una fase transitoria y siolgica de bajo vigor neurolgico en sus primeras horas de vida se ha aceptado desde hace dcadas, pero no se ha investigado de manera extensa. En 1960, se propuso el trmino choque del nacimiento para describir los cambios siolgicos y transitorios que ocurren normalmente en las primeras 72 horas de vida, en los recin nacidos no prematuros [1]. Entretanto, este trmino nunca se index en los descriptores de las publicaciones ni tampoco se ha utilizado ampliamente. Es importante sealar que la publicacin que ha introducido el concepto de choque del nacimiento se obtuvo a partir de una muestra muy pequea de partos vaginales, sin ningn tratamiento estadstico [1]. El nacimiento es un proceso con algn grado de asxia y por eso los recin nacidos deben estar preparados para ese momento de transicin. Para so-

portar esta asxia siolgica, sus hemates son ms vidos de oxgeno y tambin son ms numerosos en comparacin con los hemates de nios de otras edades. Hemos investigado justamente esta transicin neurolgica desde la vida intrauterina hasta la extrauterina, en una muestra de 313 nacimientos consecutivos, comparando los partos vaginales con nacimientos a travs de cesreas. Lo que logramos identicar es que esta fase dura menos que las 72 horas propuestas en un origen, que no depende del tipo de nacimiento (vaginal frente a cesrea) y que es ms intenso en los nios ms grandes [2]. Algunos aos ms tarde, reevaluando los datos obsttricos de esta misma muestra, llegamos a la conclusin de que las maniobras obsttricas usuales no intereren en el vigor neurolgico de los nios, examinados con 4, 24 y 48 horas de vida. Es decir, en nuestra muestra, si el nio no tiene problemas previos al nacimiento, la atencin obsttrica perinatal de rutina no causa dao neurolgico [3]. Por supuesto, hay un lmite entre un grado siolgico y aceptable de hipoxia y una condicin de hipoxia ms intensa y continua durante el nacimiento. En este caso, los signos y sntomas de esta afeccin son compatibles con encefalopata neonatal [3]. El problema es cmo distinguir una situacin siolgica de otra patolgica. Por esta razn, el examen neu-

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rolgico se debe repetir en las primeras horas de vida y en el seguimiento de los nios [4-6]. La encefalopata neonatal es un sndrome clnicamente muy heterogneo que se caracteriza por disfuncin en el SNC que ocurre en nios con 36 o ms semanas de edad de la concepcin. Los hallazgos ms comunes son alteraciones en el nivel de conciencia, convulsiones, problemas alimentarios, alteraciones en los reejos o en el tono muscular y apnea [7]. A pesar de los avances en las reas de obstetricia y neonatologa, en las ltimas dcadas no se ha mejorado en la prediccin y prevencin de las secuelas de la encefalopata neonatal. En la prctica clnica y en parte como una respuesta a las presiones medicolegales, se observa que los obstetras han aumentado el nmero de cesreas, pero sin una mejora concomitante en el pronstico perinatal [8]. A continuacin, se revisan los avances en el abordaje de la hipoxia neonatal a travs de la medicina basada en evidencias. Este manuscrito se ha confeccionado basado en tres fuentes de publicaciones acerca del tema de la hipoxia neonatal: experiencia y publicaciones personales, artculos reconocidamente relevantes y bsqueda en PubMed utilizando inicialmente las palabras hipoxia neonatal en el ttulo o en el resumen. En esta etapa, se localizaron 5.635 publicaciones. Las palabras humanos, tratamiento y avances se fueron aadiendo de manera consecutiva en la bsqueda y restaron 34 artculos especcos acerca de los avances en el abordaje de la hipoxia neonatal, de los que 18 se han utilizado en este manuscrito.

Exclusin de otras etiologas (traumatismos, trastornos de la coagulacin, infecciones, trastornos genticos). En este mismo artculo, el AGOC ha indicado otros parmetros que podran localizar el dao como transcurrido durante el parto [10]: Marcadas alteraciones durante la monitorizacin del parto. Evento de hipoxemia durante el parto. Baja puntuacin de Apgar a los 5 minutos (Apgar 5). Afectacin de mltiples rganos en las primeras 72 horas de vida. Alteraciones tempranas en los exmenes de imagen cerebral.

Manifestaciones clnicas
La manifestacin clnica ms frecuente es la alteracin del nivel de conciencia, tanto con irritabilidad como con letargia y somnolencia. Con frecuencia, pero no necesariamente, el nio tiene baja puntuacin de Apgar. Tambin se pueden identicar alteraciones en el tono muscular, en ocasiones como convulsiones tempranas (en las primeras 24 horas) [9,10]. En algunos casos, las convulsiones son refractarias al tratamiento de rutina y slo responden a nuevos anticonvulsionantes. Tenemos una buena experiencia con el uso del topiramato en las convulsiones neonatales refractarias. Se ha visto que algunos pacientes mejoraron su nivel de conciencia despus del control de las convulsiones con topiramato [11]. En general, la encefalopata neonatal se puede clasicar en tres niveles de intensidad/gravedad: leve (nio alerta o excitable, con un bueno tono muscular, sin convulsiones), moderada (nio con movimientos disminuidos, hipotona, con frecuencia con convulsiones) y grave (nio estuporoso, cido, sin reejos primitivos, usualmente con convulsiones) [12].

Deniciones y criterios
El trmino ms utilizado en la bibliografa para describir la disfuncin del SNC en el perodo neonatal es encefalopata neonatal. Es importante sealar que la hipoxia neonatal es responsable de algunos de los casos de encefalopata neonatal, pero no de todos [9]. Segn el Colegio Americano de Ginecologa y Obstetricia (AGOC) [10], son necesarios cuatro criterios para concluir que un evento de hipoxia es intenso o suciente para causar la encefalopata neonatal: Intensa acidosis metablica (pH < 7 en una muestra de sangre del cordn umbilical). Inicio temprano de una encefalopata neonatal moderada a intensa en nios con ms de 34 semanas de edad gestacional. Parlisis cerebral de tipo tetrapartica espstica o discintica.

Diagnstico y diagnstico diferencial

El diagnstico de la hipoxia neonatal que se ha convertido en encefalopata neonatal se basa en la anamnesis, conrmado por el examen neurolgico y por los exmenes complementarios, en especial los de imagen cerebral [3,5,9,10,13]. De entre los diagnsticos diferenciales, los ms frecuentes son los trastornos vasculares y los problemas metablicos y genticos. Segn la Academia Americana de

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Neurologa, la tomografa computarizada (TC) cerebral est indicada en el abordaje inicial de casos de encefalopata neonatal para que se pueda hacer un diagnstico diferencial con trastornos vasculares [14]. De entre las pruebas de imagen, la mejor es la resonancia magntica (RM) cerebral [14,15]. El electroencefalograma (EEG) neonatal se ha usado extensivamente en el abordaje de la hipoxia del recin nacido, tanto en la fase aguda (determinacin del nivel de conciencia, identicacin y control de las convulsiones) como en la concrecin del pronstico de largo plazo [11].

Avances en el abordaje de la hipoxia neonatal

Las estrategias tradicionales de tratamiento incluyen una reanimacin neonatal adecuada en la sala de partos, el mantenimiento de la homeostasis (ventilacin, perfusin, estado metablico) y el control de las convulsiones y del edema cerebral [16]. Tras la aparicin del tratamiento de la hipoxia neonatal con la hipotermia, a partir del ao 2005, se aadieron nuevas herramientas de neurodiagnstico, como protocolos con RM cerebral (incluyendo espectroscopia en algunos), monitorizacin con EEG continuo, EEG de amplitud integrada e incluso una evaluacin ms detallada de la placenta [15]. A pesar de la intensa bsqueda, an no hay ningn biomarcador able para determinar la extensin del dao cerebral por la encefalopata neonatal. Los ms prometedores pueden ser los siguientes: de la sangre, la interleucina-1b, la interleucina-6 y la protena S100B, y del lquido cefalorraqudeo, la interleucina-1b y la enolasa especca de la neurona [17]. El examen de RM con espectroscopia o con imgenes de tensor de difusin es un modo importante de sealar cundo ocurri el dao cerebral y tambin de apuntar el pronstico [14,15]. El EEG de amplitud integrada, en la medida que registra continuamente la actividad cerebral de base en un nico canal, es fcil de interpretar y se ha usado para establecer la distincin entre la encefalopata leve y la moderada en investigaciones a larga escala [15]. Estamos empezando a usarlo en nuestro hospital conjuntamente con la hipotermia, pero an no tenemos datos publicados de nuestra experiencia. En 2011, una publicacin revis los datos de tres ensayos clnicos aleatorizados con hipotermia teraputica aplicada dentro de las primeras seis horas de vida de recin nacidos con encefalopata. Se identic evolucin sin parlisis cerebral en un 40% de los casos [18].

La hipotermia teraputica se ha evaluado y se ha aprobado en un metaanlisis publicado en 2012. En esta investigacin, se involucraron siete ensayos aleatorizados con 1.214 recin nacidos con encefalopata moderada a grave. Cinco de estas investigaciones se hicieron con hipotermia global, y tres, con hipotermia slo de la cabeza [19]. An no se ha denido cul es el mejor mtodo de hipotermia, si el global o el selectivo. Tampoco est denida su ecacia a largo plazo, ni el efecto en los prematuros y en los recin nacidos con graves restricciones de crecimiento intrauterino [20]. Conjuntamente con la hipotermia teraputica, se han probado nuevos abordajes farmacolgicos, como la eritropoyetina, la iminobiotina, la deferio xamina, el alopurinol, la melatonina y algunas estatinas. Por los datos disponibles, es posible que la melatonina y las estatinas sean buenas candidatas como neuroprotectoras en el futuro [21]. A pesar de las recientes investigaciones clnicas y experimentales acerca del uso de la eritropoyetina en casos de encefalopata neonatal, an no se co nocen con exactitud sus mecanismos de accin, la mejor dosis ni la toxicidad de esta citocina pleiotrca [22]. Otra posibilidad teraputica que necesita investigaciones adicionales es la modulacin del sistema cannabinoide endgeno del neonato con encefalopata neonatal. En modelos animales de asxia, se sabe que este sistema tiene una accin neuroprotectora que modula el inujo intracelular del calcio, los niveles de glutamato y citocinas, y la respuesta inamatoria [23]. Ya se conoce que los anticonvulsionantes de uso tradicional en convulsiones neonatales (fenobarbital y difenilhidantona, por ejemplo) pueden empeorar la apoptosis neuronal en los neonatos. Tambin sabemos que el topiramato tiene una accin neuroprotectora, entre otros. Por eso, hemos preferido el topiramato en los casos de convulsiones neonatales refractarias, en especial en los casos de encefalopata neonatal [11]. Otro avance importante en el abordaje de la hipoxia neonatal es la posibilidad de utilizar trasplante de clulas madre obtenidas del propio recin nacido. Esta posibilidad est razonablemente denida en el mbito, pero an hay limitaciones para su uso en el prctica clnica [24-26].

Pronstico
Las posibles secuelas de la hipoxia neonatal son variables, desde leves, como dicultades del aprendi-

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zaje o trastorno por dcit de atencin/hiperactividad, hasta otras ms graves, como parlisis cerebral, dcit visual, dcit cognitivo o trastornos del neurodesarrollo [27]. En general, los casos de encefalopata neonatal leve tienen una alta probabilidad de buena evolucin. Los casos con encefalopata moderada tienen un 30% de posibilidad de secuelas. A su vez, los casos con encefalopata grave suelen presentar altas tasas de mortalidad (> 70%) y los supervivientes padecen secuelas casi en su totalidad [12,27]. Desde el punto de vista imaginolgico, cuando se identican lesiones en los ganglios basales y el tlamo en la RM durante la primera semana de vida, el pronstico es peor. Resulta importante sealar que la hipotermia puede modicar las imgenes del SNC, pero tambin la RM continua con su importante valor pronstico [28]. Junto con la clasicacin clnica y los datos de la RM, el EEG tambin puede ser muy til en trminos pronsticos. Es de consenso que graves alteraciones en los ritmos de base, como por ejemplo atenuacin y ritmos tipo burst-suppression, y exmenes de EEG con muy baja amplitud se asocian a un peor pronstico [29].

Conclusiones
La hipoxia neonatal puede ocasionar encefalopata neonatal, que se puede clasicar clnicamente en tres niveles de intensidad. Usualmente, los casos leves tienen un buen pronstico, los de intensidad moderada tienen un 30% de posibilidad de secuelas, y los de intensidad grave, ms del 70% de mortalidad y prcticamente todos los supervivientes sufrirn secuelas. Las estrategias tradicionales de tratamiento incluyen una pronta reanimacin neonatal ya en la sala de partos, el mantenimiento de la homeostasis y el riguroso control de las convulsiones y del edema cerebral. Recientemente se han aadido algunos avances en el abordaje, en especial en dos reas: en el diagnstico, con nuevas tcnicas de EEG y RM, y en el tratamiento, con la aparicin de la hipotermia teraputica. An sin una aplicacin clnica inmediata, existe la posibilidad de un uso futuro de la terapia con clulas madre. El pronstico se relaciona ntimamente con la clasicacin clnica, con los datos de neuroimagen y tambin con el EEG.
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Advances in the management of neonatal hypoxia

Introduction. During the birth, physiological changes occur in virtually all organs of the child, including the central nervous system. In this transitional phase, it is possible some degree of hypoxemia, generally well tolerated by the newborn. But, if neonatal hypoxia is intense and continuous it can lead to neonatal encephalopathy, which characterizes a critical situation for the infant. The proper approach is essential to ensure a good long-term prognosis. Development. We up-to-date information regarding hypoxia neonatal and review recent evidence-based medicine publications addressing its approach. Conclusions. Neonatal encephalopathy may be clinically classied into three levels of intensity. Mild cases usually have a good prognosis, moderate intensity cases have 30% chance of sequels, and severe intensity cases have more than 70% mortality and nearly all survivors have sequels. Recent advances occurred in two areas: in the diagnosis, with new EEG and MRI techniques, and in the treatment, with the advent of therapeutic hypothermia. There is the possibility of future use for stem cell therapy. The prognosis depends on the clinical classication, the neuroimaging data as well as the EEG. Key words. Advances. Asphyxia. Hypoxia. Neonatal. Newborn infant. Treatment.

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