TEMAS DE

REUMATOLOGIA CLNICA

O reumatologista revisita os:

Elementos bsicos da auto-imunidade em Reumatologia

INTRODUO

Carina Mori Frade Gomes

Mdica especializanda (E1) do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo - Francisco Morato de Oliveira (HSPE-SP FMO).

Diversas doenas reumatolgicas tm como substrato fisiopatolgico a auto-imunidade, os eventos chaves no seu desenvolvimento so o reconhecimento de antgenos prprios por linfcitos auto-reativos, a ativao destas clulas para proliferarem e se diferenciarem em clulas efetoras e o dano tecidual causado pelas clulas efetoras e seus produtos (Quadro 1). A auto-imunidade resulta em uma falha ou interrupo em um dos mecanismos normalmente responsveis para manter a autotolerncia em clulas B, clulas T ou em ambas. A perda da autotolerncia pode resultar em seleo ou regulao anormal dos linfcitos auto-reativos e por anormalidades no modo pelo qual os antgenos prprios so apresentados ao sistema imunolgico. Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento de auto-imunidade so a suscetibilidade gentica e os desencadeantes ambientais, como as infeces. Todavia, a etiologia da maioria das doenas autoimunes permanece desconhecida. Vrios mecanismos podem ser responsveis pelo dano tecidual em diferentes doenas auto-imunes. Estes incluem: complexos imunes, linfcitos T auto-reativos e auto-anticorpos circulantes. As reaes auto-imunes iniciadas contra um antgeno prprio podem lesar tecidos resultando na liberao e alteraes de outros antgenos teciduais, com exacerbao da doena, justificando a possibilidade da progresso e sua cronificao. Isso caracterizado como propagao de eptopo.
GENTICA NA AUTO-IMUNIDADE

Glauce Leo Lima

Mdica residente (R3) do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo (HSPE-SP FMO).

A maioria das doenas auto-imunes polignica, e os indivduos afetados herdam mltiplos polimorfismos genticos que contribuem para a suscetibilidade a doenas, alguns destes polimorfismos so associados a diversas doenas auto-imunes, sugerindo que os genes causadores influenciam mecanismos gerais da imunorregulao e autotolerncia. Entre os genes, a associaTEMAS DE REUMATOLOGIA CLNICA - VOL. 9 - N 4 - SETEMBRO DE 2008

o mais forte ocorre com MHC, principalmente os da classe II. Alguns estudos mostram que alguns dos alelos do HLA ocorrem com freqncia mais alta nesses pacientes de que com a populao em geral. Como exemplos, podemos citar a artrite reumatide (associada ao HLA DR4), o lpus eritematoso sistmico (ao HLA DR2 e DR3) e a espondilite anquilosante (ao HLA B27). A mais forte dessa associao seria com o HLA B27 com artropatias soronegativas, com destaque para a espondilite anquilosante. Entretanto, a expresso de um gene HLA em particular, no por si s, como fator preponderante ao desenvolvimento de tal patologia, uma vez que a maioria dos indivduos que o possuem, no desenvolvero a doena, se observados de forma prospectiva. Existem mutaes que predispem a mudanas no sistema imune e desenvolvimento de doenas reumatolgicas, estudados em camundongos. Os mesmos que portam mutaes homozigticas do gene fas ou ligante do fas forneceram a informao que a falha da morte celular programada-apoptose resulta na auto-imunidade, provavelmente provocada por acmulo de clulas B auto-reativas Esse camundongos apresentam proliferao de auto-anticorpos e nefrite.A deficincia de interleucina-2 (IL2) da cadeia ou desenvolvem anemia hemoltica auto-imune com auto anticorpos anti-DNA positivos. Deficincias genticas das protenas C1q, C2 e C4 se associam a doenas como o LES. A artrite reumatide associada a variantes da protena tirosina fosfatase (PTPN22), sendo este o gene mais comum associado a auto-imunidade.
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Quadro 1 - Classificao das doenas Imunolgicas(2) Tipo de hipersensibilidade Hipersensibilidade imediata. Tipo I Mecanismos imunolgicos Anticorpo IgE Mecanismos de leso tecidual e doena Mastcitos e seus mediadores (aminas vasoativas, mediadores lipdicos, citocinas) Opsonizao e fagocitose de clulas. Recrutamento e ativao de leuccitos (neutrfilos, macrfagos) mediados por complemento e receptor a Fc Anormalidades em funes celulares, p.ex., sinalizao por receptores hormonais Recrutamento e ativao de leuccitos mediados por complemento e receptor a FC 1. Ativao de macrfagos, inflamao mediada por citocinas 2. Destruio direta de clulas-alvo, inflamao mediada por citocinas

Mediada por anticorpo: Tipo II

Anticorpos igM e IgG contra antgenos da superfcie celular ou da matriz extracelular

Mediada por complexos imunes

Complexos imunes de antgenos circulantes e anticorpos IgM ou IgG 1. Clulas T CD4+ (hipersensibilidade de tipo tardio) 2. CTLsCD8+ (citlise mediada por clulas T)

Mediada pelas clulas T: Tipo IV

(Abbas A.K. e cols. 2007)

INFECES E AUTO-IMUNIDADE

avaliadas para serem melhor estabelecidas na patognese das doenas auto-imunes.

INFLUNCIA HORMONAL

H evidncias que infeces virais e bacterianas contribuam para o desenvolvimento e exacerbao de uma doena auto-imune. Em pacientes comum o aparecimento dessas patologias ser associado a quadros infecciosos e, em modelos animais, a leso tecidual relacionada a autoimunidade melhorar aps a extino do foco infeccioso. As infeces podem produzir respostas naturais que recrutam leuccitos para resposta imune local, podendo ocorrer ativao de clulas inespecficas para determinado patgeno, com a denominao de ativao espectadora. De outra forma, microrganismos podem conter antgenos que reagem de maneira cruzada com antgenos prprios, podendo resultar em reaes contra os mesmos. Este fenmeno denominado de simulao molecular. Como exemplo, pode-se citar a febre reumtica, causada por anticorpos antiestreptoccicos com as protenas miocrdicas. Alm disso, podem ser ativadas as clulas toll like, levando a produo de citocinas ativadoras de linfcitos, demonstrados em modelos murinos de lpus eritematoso sistmico (LES). Tais relaes ainda precisam ser mais estudadas e
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Em algumas patologias, a influncia hormonal parece desempenhar um papel significativo. Por exemplo, o LES acomete muito mais mulheres do que homens. Essas mulheres geralmente no incio do quadro so jovens, em idade frtil. Entretanto, no h ainda uma correlao bem estabelecida se essa doena tem como fator o gnero feminino ou a presena maior de hormnios sexuais.
DOENAS CAUSADAS POR ANTICORPOS

As doenas mediadas por anticorpos so produzidas por anticorpos que se ligam a antgenos em clulas, ou em tecidos extracelulares; ou por complexos antgeno-anticorpo que se formam na circulao e so depositados nas paredes dos vasos
ANTICORPOS CONTRA CLULAS E ANTGENOS TECIDUAIS

Os anticorpos contra antgenos celulares ou matriz

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Quadro 2 - Exemplo de doenas causadas por anticorpos celulares ou teciduais especficos(2) (Abbas AK e cols., 2007) Doena Anemia hemoltica auto-imune Antgeno-alvo Protenas da membrana dos eritrcitos (antgenos de grupos sangneos RH, antgeno) Protenas da membrana das plaquetas (integrina gpllb:IIIa) Protenas nas junes intercelulares das clulas epidrmicas (caderina epidrmica) Protenas dos grnulos dos neutrfilos presumivelmente liberadas de neutrfilos ativados Protena no colagenosa nas membranas basais dos glomrulos renais e volos pulmonares Antgeno da parede celular estreptoccica; anticorpo reage cruzadamente com antgeno miocrdico Receptor a acetilcolina Mecanismos de doena Opsonizao e fagocitose dos eritrcitos Manifestaes clinicopatolgicas Hemlise, anemia

Prpura trombocitopnica auto-imune Pnfigo vulgar

Opsonizao e fagocitose das plaquetas Ativao de proteases mediada por anticorpo, ruptura de adeses intercelulares Desgranulao dos neutrfilos e inflamao

Sangramento Vesculas (bolhas) na pele

Vasculite causada por ANCA

Vasculite

Sndrome de Goodpasture

Inflamao mediada por complemento e receptor a Fc

Nefrite, hemorragia pulmonar

Febre reumtica aguda

Inflamao, ativao dos macrfagos

Miocardite, atrite

Miastenia grave

Anticorpo inibe ligao de acetilcolina, modula para baixo os receptores Estimulao mediada por anticorpo dos receptores ao TSH Anticorpo inibe ligao de insulina Neutralizao do fator intrnseco, absoro diminuda de vitamina B12

Fraqueza muscular, paralisia

Doena de Graves (hipertireoidismo) Diabetes insulino-resistente Anemia perniciosa

Receptor a TSH

Hipertireoidismo

Receptor a insulina Fator intrseco das clulas parietais gstricas

Hiperglicemia, cetoacidose Eritropoiese anormal, anemia

Abreviaes: ANCA, anticorpos citoplasmticos antineutrfilos; TSH, hormnio tireoestimulante.

causam doenas que afetam especificamente clulas ou tecidos em que estes antgenos esto presentes. Na maioria dos casos, tais anticorpos so auto-anticorpos, mas podem ocasionalmente ser produzidos contra um antgeno estranho que reaja imunologicamente de forma cruzada com um componente dos tecidos prprios. Os anticorpos contra antgenos teciduais causam
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doenas por trs mecanismos principais: 1. Podem opsonizar clulas ou ativar o sistema complemento, resultando na produo de protenas do complemento que opsonizam clulas, esse o mecanismo principal de destruio celular na anemia hemoltica auto-imune e na prpura trombocitopnica autoimune;
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Quadro 3 - Exemplos de doenas humanas mediadas por complexos imunes(2) Doena Lpus eritematoso sistmico Poliarterite nodosa Glomerulonefrite ps-estreptoccica Antgeno envolvido DNA, nucleoprotenas, outros Antgeno de superfcie do vrus da hepatite B Antgeno(s) da parede celular estreptoccica; pode(m) ser semeado(a) na membrana basal glomerular Vrias protenas Manifestaes clinicopatolgicas Nefrite, artrite, vasculite Vasculite Nefrite

Doena do soro

Artrite, vasculite, nefrite

2. Os anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrfilos e macrfagos, que se ligam aos anticorpos ou protenas do complemento anexadas por Fc e receptores do complemento, ativando leuccitos gerando uma inflamao aguda e leso tecidual; esse o mecanismo da febre reumtica, sndrome de Goodpasture, vasculites associadas ao ANCA (anticorpos citoplasmticos antineutrfilos); 3. Os anticorpos se ligam a receptores celulares normais ou a outras protenas podendo interferir com a funo desses receptores ou protenas e causar doena sem inflamao ou dano real ao tecido.
COMPLEXOS IMUNES

O prottipo de tais alteraes o lpus eritematoso sistmico, onde os complexos imunes formados a partir de auto-anticorpos e seus antgenos especficos so responsveis pela glomerulonefrite, artrite, vasculite. Os anticorpos patognicos na doena so dependentes de clulas T auxiliares de alta afinidade especficos para componentes nucleares. No se sabe se o defeito patognico primrio a falha na tolerncia central ou perifrica nos linfcitos B, nos linfcitos T auxiliares ou em ambos. Um modelo atual da patogenia da doena que as clulas apoptticas no so removidas eficientemente, resultando na persistncia de antgenos nucleares. Juntamente com falha da autotolerncia, isso resulta na produo de anticorpos contra protenas nucleares e formao de complexos imunes.
DOENAS CAUSADAS POR LINFCITOS T (HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO)

As patologias associadas formao de imunocomplexos podem ser compostas por antgenos prprios ou estranhos com anticorpos ligados. As caractersticas refletem o local de depsito dos imunocomplexos, portanto tais patologias tendem a ser sistmicas. Os complexos antgeno-anticorpo so produzidos durante a resposta imune normal e s causam doena quando so produzidos em quantidades excessivas, quando so removidos inadequadamente e se depositam nos tecidos. A quantidade determinada pela natureza dos complexos e as caractersticas dos capilares. Pequenos imunocomplexos tendem a ser depositados dentro dos vasos, pois no so fagocitados. Antgenos catinicos se ligam a superfcies negativas como a membrana basal de vasos e glomrulos. Os capilares dos glomrulos e na sinovia so vasos em que o plasma ultrafiltrado, atravessando o capilar com presso hidrosttica alta e esto entre os locais mais comuns de depsitos de imunocomplexos. Os complexos imunes tambm podem se ligar a receptores Fc das clulas produzindo citocinas, intensificando a reao tecidual.
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Ocorre leso tecidual por hipersensibilidade tardia ou por destruio celular direta. As reaes por hipersensibilidade tardia so desencadeadas por linfcitos T CD4 do subgrupo Th1 e de clulas CD8 com secreo de citocinas que ativam os macrfagos com induo da inflamao, tipicamente crnica. Os linfcitos T CD8 podem eliminar diretamente as clulas-alvo que possuam antgenos associados ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC). As clulas T que causam leso aos tecidos podem ser autoreativas ou especficas para antgenos proticos. Como leso especfica contra antgeno, baseado em estudos experimentais com camundongos, suspeita-se que a artrite reumatide ocorra devido inflamao mediada por clulas T especficas contra o colgeno articular. Os anticorpos parecem tambm ter papel como imunomediadores da doena. Na artrite reumatide as respostas imunolgicas ceTEMAS DE REUMATOLOGIA CLNICA - VOL. 9 - N 4 - SETEMBRO DE 2008

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Quadro 4 - Doenas imunolgicas causadas por linfcitos T(2) Doena Diabetes mellitus tipo 1 (insulino-dependente) Especialidade das clulas T patognicas Antgenos das clulas das ilhotas (insulina, cido glutmico descarboxilase, outros) Antgeno desconhecido na sinvia articular Protena bsica de mielina, protena proteolipdica Doena humana Sim; especialmente das clulas T no estabelecidas Modelos animais Camundongo NOD, rato BB, modelos em camundongos transgnicos Artrite induzida por colgeno, outros EAE induzida por imunizao com antgenos de mielina do SNC, modelos com TCRs transgnicos Colite induzida por depleo de clulas T reguladoras, nocaute de IL-10 Induzida por imunizao com antgenos da mielina dos nervos perifricos Induzida por imunizao com miosina ou infeco por vrus Coxsackie

Artrite reumatide

Sim, especialidade das clulas T e papel de anticorpo no estabelecidos Sim, clulas T reconhecem antgenos da mielina

Esclerose mltipla encefalomielite auto-imune experimental Doena intestinal inflamatria (de Crohn, colite ulcerativa) Neurite perifrica

Desconhecida

Sim

Protena P2 da mielina dos nervos perifricos Protenas miocrdicas

Sndrome de Guillain-Barr

Miocardite auto-imune

Sim (miocardite ps-viral), especificidade das clulas T no estabelecida

Abreviaes: SNC: sistema nervoso central; NOD: diabticos no obesos; TCR: receptor das clulas T.

lular e humoral podem contribuir para formao da sinovite. As clulas T CD4+, os linfcitos B ativados, os plasmcitos e os macrfagos so encontrados na sinovia inflamada. Numerosas citocinas esto presentes no lquido sinovial (IL-1, IL-8, TNF, IFN). A destruio ssea da artrite reumatide se deve ao aumento da atividade de osteoclastos na articulao e isso pode estar relacionado produo do ligante de citocinas RANK (receptor ativador do fator nuclear kB) da famlia TNF por clulas T ativadas. Os pacientes freqentemente tm anticorpos circulantes, que podem ser IgG ou IgM. Os fatores reumatides podem participar da formao de complexos imunes prejudiciais, mas seu papel patognico no foi estabelecido.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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