NUT2007 Sa 0095 Ra

Nutrition et cancer
Rapport dexpertise collective

Mai 2011 dition scientifique
Nutrition et cancer
Lgitimit de recommandations nutritionnelles dans le cadre de la prvention des cancers
Rapport dexpertise collective
Mai 2011 dition scientifique
Nutrition et cancer
Lgitimit de recommandations nutritionnelles dans le cadre de la prvention des cancers
RAPPORT dexpertise collective
du groupe de travail Nutrition et cancer
Mai 2011
Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail, 27-31 av. du Gnral Leclerc, 94701 Maisons-Alfort Cedex Tlphone : + 33 (0)1 49 77 13 50 - Tlcopie : + 33 (0)1 46 77 26 26 - www.anses.fr
Anses rapport dexpertise collective
Saisine 2007-SA-0095
Composition du groupe de travail

Monsieur le Docteur Pierre-Henri DUEE Madame le Docteur Mariette GERBER Madame le Docteur Paule LATINO-MARTEL, Prsidente du groupe de travail 1 Monsieur le Professeur Norbert LATRUFFE Madame le Docteur Nathalie PECOLLO
Experts
Scientifiques de lUnit dEvaluation des Risques lis la Nutrition (UERN) Direction de lEvaluation des Risques (DER) Anses
Madame Isabelle BERTA-VANRULLEN (2007/2008) Madame le Docteur Esther KALONJI Madame le Professeur Irne MARGARITIS, Directrice de la coordination Madame Perrine NADAUD (2008-2010) Madame le Docteur Landy RAZANAMAHEFA (2006/2007)
Relecture et validation
Le rapport a bnfici de la relecture approfondie du Professeur Jean-Marie BARD, du Professeur Ambroise MARTIN et du Professeur Marie-Paule VASSON. Il a galement t soumis la relecture des membres du rseau NACRe et a bnfici des remarques du Docteur Patrick BACHMANN, du Docteur Dominique BERNARD-GALLON, du Professeur Denis CORPET, du Professeur Serge HERCBERG, du Docteur Sylvie RABOT, du Docteur Edmond ROCK et du Docteur Stphane SCHNEIDER. Le rapport finalis par le groupe de travail a t valid par le Comit dexperts spcialis Nutrition humaine le 21 juin 2010.
Appui documentaire
Le groupe de travail remercie : Mademoiselle Emilie BARRANDON INRA, rseau NACRe Mademoiselle Aurlie DUMOND INRA, rseau NACRe Madame Christine DRUESNE Anses
Cet expert ne sest pas prononc sur le 4.1 et points relis (figure 2 et 5.1.2), en raison dun conflit dintrt.
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Sommaire
Liste des figures, tableaux et annexes ................................................................... 5 Liste des sigles et abrviations ............................................................................... 6 Synthse et recommandations................................................................................ 8 Introduction............................................................................................................. 12 1. Elments entrant en jeu dans la relation nutrition et cancer ..................... 14
1.1. CANCERS ET CANCEROGENESE .................................................................................................. 14 1.1.1. Les cancers sont des maladies multifactorielles ............................................................. 14 1.1.2. Concept de cancrogense multi-tapes et mcanismes associs................................ 14 1.2. FACTEURS NUTRITIONNELS ........................................................................................................ 18 1.2.1. Composants alimentaires ................................................................................................ 18 1.2.2. Biodisponibilit, mtabolisme des micronutriments et microconstituants........................ 19 1.2.3. Composants issus de la transformation culinaire des aliments ....................................... 20 1.2.4. Interaction du microbiote colique avec les aliments ........................................................ 20 1.2.5. Evolution de loffre et du comportement alimentaire ....................................................... 21
2.
Etudes et mthodes pour qualifier la relation nutrition et cancer ............. 22
2.1. RELATION NUTRITION ET CANCER CHEZ LHOMME ........................................................................ 22 2.1.1. Mesure de lexposition : estimation des consommations alimentaires ............................ 22 2.1.2. Epidmiologie dobservation ............................................................................................ 22 2.1.3. Etudes dintervention ....................................................................................................... 23 2.1.4. Mta-analyses.................................................................................................................. 23 2.2. MECANISMES ............................................................................................................................ 24 2.2.1. Modles cellulaires .......................................................................................................... 24 2.2.2. Modles animaux ............................................................................................................. 24 2.3. QUALIFICATION DU RISQUE : NOTIONS DE CAUSALITE ET DE NIVEAU DE PREUVE ............................ 25
3. Complexit de lintervention des facteurs nutritionnels sur des fonctions biologiques impliques dans la cancrogense ................................................. 27
3.1. ILLUSTRATION DEFFETS SUR PLUSIEURS FONCTIONS BIOLOGIQUES.............................................. 27 3.1.1. Facteurs nutritionnels et lsions gntiques ou modifications pigntiques ................. 29 3.1.2. Facteurs nutritionnels et multiplication ou mort cellulaire ................................................ 32 3.1.3. Facteurs nutritionnels et devenir tumoral ........................................................................ 35 3.2. ILLUSTRATION DE LA COMPLEXITE DE LINTERACTION ENTRE FACTEURS NUTRITIONNELS ET CANCER .......................................................................................................................................... 36 3.2.1. Cas de la restriction calorique ......................................................................................... 37 3.2.2. Cas des folates et de lacide folique ................................................................................ 37 3.2.3. Cas des antioxydants ...................................................................................................... 38 3.2.4. Cas de la vitamine D ........................................................................................................ 39
4.
Facteurs avrs, recommandations actuelles, pertinence ........................ 41

4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. 4.8. Boissons alcoolises et cancers ...................................................................................... 43 Surpoids, obsit et cancers ........................................................................................... 43 Viandes rouges, charcuteries et cancers ........................................................................ 44 Sel, aliments sals et cancers ......................................................................................... 45 Complments alimentaires base de -carotne et cancers ......................................... 45 Activit physique et cancers ............................................................................................ 46 Fruits et lgumes et cancers............................................................................................ 46 Allaitement et cancers ..................................................................................................... 47
5. Lgitimit de la prvention nutritionnelle des cancers dans une politique globale de sant publique...................................................................................... 49
5.1.
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ARGUMENTS POUR LA PREVENTION NUTRITIONNELLE DES CANCERS............................................. 49 page 3 / 75 Version finale
5.1.1. Niveaux de preuve des relations entre facteurs nutritionnels et risque de cancer .......... 49 5.1.2. Etablissement de recommandations prioritaires pour la population franaise ................ 49 5.1.3. Estimation de limpact des facteurs nutritionnels ............................................................. 50 5.1.4. Efficacit des programmes de prvention nutritionnelle .................................................. 50 5.2. ARGUMENTS POUR UNE APPROCHE GLOBALE DE SANTE PUBLIQUE BASEE SUR LALIMENTATION DE LA POPULATION GENERALE ........................................................................................................................ 51 5.3. INTEGRATION DE LA PREVENTION NUTRITIONNELLE DES CANCERS DANS UNE POLITIQUE GLOBALE DE SANTE PUBLIQUE .................................................................................................................................. 51 5.4. CONDITIONS DEFFICACITE ......................................................................................................... 52
6.
Conclusions et recommandations ............................................................... 54
6.1. COMPLEXITE DES INTERACTIONS ENTRE FACTEURS NUTRITIONNELS ET CANCER ........................... 54 6.2. LEGITIMITE DE LA PREVENTION NUTRITIONNELLE DES CANCERS ................................................... 54 6.3. RECOMMANDATIONS PRIORITAIRES ............................................................................................ 55 6.4. AUTRES RECOMMANDATIONS ..................................................................................................... 56 6.4.1. Pour la prvention ............................................................................................................ 56 6.4.2. Pour la recherche ............................................................................................................ 56
Rfrences .............................................................................................................. 57 Annexes................................................................................................................... 66 Glossaire ................................................................................................................. 72
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Liste des figures, tableaux et annexes

Figure 1 : Schma des tapes de la cancrogense ............................................................................ 15 Figure 2 : Principales voies impliques dans le mtabolisme hpatique de lthanol .......................... 29 Figure 3 : Mode daction des antioxydants ............................................................................................ 30 Tableau 1: Principaux microconstituants des aliments dorigine vgtale ............................................ 19 Tableau 2 : Exemples deffets potentiels de facteurs nutritionnels sur diffrentes cibles impliques dans la cancrogense, observs sur des modles cellulaires ou animaux. ....................................... 28 Tableau 3 : Relations probables et convaincantes entre facteurs nutritionnels et risque de cancer, extraites du rapport du WCRF/AICR (2007).......................................................................................... 42 Annexe 1 : Contaminants et additifs alimentaires : aspects rglementaires ......................................... 66 Annexe 2 : Cancrognicit pour lHomme de facteurs consomms rgulirement ou de facteurs pouvant contaminer les aliments, valus par le Centre International de Recherche sur le Cancer dans le cadre dune exposition alimentaire ........................................................................................... 67 Annexe 3 : Schmas du cycle cellulaire et de la mort cellulaire par apoptose ..................................... 68 Annexe 4 : Effets des facteurs nutritionnels sur lexpression de gnes ................................................ 70 Annexe 5 : Cibles molculaires des facteurs alimentaires dorigine vgtale ayant des effets protecteurs (daprs Aggarwal et Shishodia, 2006) .............................................................................. 71
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Liste des sigles et abrviations

AACR AAH ADH ADN Afssa Afssaps AGPI AICR ALDH ATBC CARET CE CEE CIRC CpG E3N American Association for Cancer Research Amines aromatiques htrocycliques Alcool dshydrognase Acide dsoxyribonuclique Agence franaise de scurit sanitaire des aliments Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant Acide gras poly-insatur American Institute for Cancer Research Aldhyde dshydrognase Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (essai dintervention) Carotene And Retinol Efficacy Trial (essai dintervention) Communaut Europenne Communaut Economique Europenne Centre International de Recherche sur le Cancer Cytosine-phospho-guanine Enqute pidmiologique auprs des femmes de la Mutuelle Gnrale de l'ducation Nationale (tude de cohorte) COMA COX-2 DGS EGCG EGF EPA ERO FGF HAP HUVEC IARC IGF IB IK IL-8 IMC INCA INCa iNOS INPES INRA
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Committee On Medical Aspects of food and nutrition policy Cyclo-oxygnase-2 Direction Gnrale de la Sant Epigallocatchine gallate Epidermal growth factor Acide eicosapentanoque Espces ractives de loxygne Fibroblast growth factor Hydrocarbure aromatique polycyclique Human umbilical vein endothelial cells International Agency for Research on Cancer Insulin-like growth factor Inhibitor of NF-B IB kinase Interleukine-8 Indice de masse corporelle Enqute individuelle et nationale sur les consommations alimentaires Institut National du Cancer Inductible nitric oxide synthase Institut National de Prvention et d'Education pour la Sant Institut National de la Recherche Agronomique page 6 / 75 Version finale
Anses rapport dexpertise collective INSEE INSERM InVS IQ MMP MTHFR NACRe NAT NF-B PNNS RE RE SHBG SU.VI.MAX TGF THF TNF USEN VADS VEGF WCRF WHO/OMS Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale Institut de Veille Sanitaire Amino-mthylimidazo-quinoline Matrix metalloproteinase Mthylnettrahydrofolate rductase National Alimentation Cancer Recherche (rseau) N-actyl transfrase Nuclear factor-kappa B Programme National Nutrition Sant Rcepteur estrognique alpha Rcepteur estrognique bta Sex hormone-binding globulin
Supplmentation en vitamines et minraux antioxydants (essai dintervention) Transforming growth factor alpha Ttrahydrofolate Tumor necrosis factor Unit de surveillance et dpidmiologie nutritionnelle Voies arodigestives suprieures Vascular endothelial growth factor World Cancer Research Fund World Health Organization/Organisation Mondiale de la Sant
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Synthse et recommandations
1. Rappel de la saisine LAgence franaise de scurit sanitaire des aliments (Afssa) sest autosaisie le 27 mars 2007 afin dexaminer la complexit des relations nutrition et cancer puis danalyser la lgitimit de recommandations nutritionnelles dans le cadre de la prvention des cancers. 2. Contexte Le cancer est un problme majeur de sant publique avec une augmentation rgulire du nombre de nouveaux cas chaque anne. Il est estim quen France, pour lanne 2010, le nombre de nouveaux cas de cancers slvera 358 000 (Hospices civils de Lyon/InVS/INCa/Francim/Inserm, 2010). Les consquences humaines et conomiques de cette maladie sont importantes et justifient le dveloppement de stratgies de prvention. A ce jour, lAfssa et dautres agences sanitaires ont publi plusieurs produits dexpertise abordant 2. leffet de facteurs nutritionnels sur le cancer Cependant, depuis une dizaine dannes, des messages provenant de sources diverses, voquant des risques ou des bnfices, se multiplient et souvent se contredisent. Ainsi, ds 2007,il est apparu ncessaire dexaminer, dans leur globalit, les relations entre facteurs nutritionnels et cancer, danalyser la lgitimit de recommandations nutritionnelles dans le cadre de la prvention des cancers et didentifier les objectifs prioritaires pour la population franaise. 3. Mthode dexpertise Lexpertise collective a t ralise par le groupe de travail nutrition et cancer puis examine par le Comit dexperts spcialis Nutrition Humaine qui a adopt le rapport et lavis du groupe de travail le 21 juin 2010. Ce groupe de travail a eu pour objectif : - de montrer, travers des exemples, la complexit de lintervention des facteurs nutritionnels sur des fonctions biologiques impliques dans la cancrogense ; - dexaminer les niveaux de preuve tablis entre facteurs nutritionnels et risque de cancer ; - danalyser la lgitimit, pour la population franaise, des recommandations nutritionnelles actuelles vise de sant publique pour la prvention des cancers. Lexpertise a port dune part sur la prvention primaire lexclusion des recommandations nutritionnelles survenant pendant ou aprs le diagnostic dun cancer, dautre part sur les facteurs nutritionnels lexception des contaminants et des additifs alimentaires. Elle sest base sur de nombreuses publications, notamment le rapport publi en 2007 par le WCRF et lAICR (WCRF/AICR, 2007), actualis par des donnes plus rcentes. 4. Facteurs nutritionnels et cancer 4.1 Complexit des interactions entre facteurs nutritionnels et cancer
Le cancer est une maladie multifactorielle faisant intervenir des dterminants individuels (patrimoine gntique, statut hormonal, etc.), comportementaux (tabac, nutrition, etc.) et environnementaux (rayonnement solaire, expositions professionnelles, etc.). Par facteurs nutritionnels on entend tous les aliments dont lalcool, les micronutriments mais aussi les comportements individuels, lactivit physique (notamment par son effet sur le bilan nergtique) et ltat nutritionnel (dnutrition, surpoids, obsit, etc.). Des tudes ralises le plus souvent sur des modles cellulaires ou chez lanimal mettent en vidence le rle des facteurs nutritionnels sur diffrents mcanismes impliqus dans la cancrogense. Ces travaux montrent quun mme facteur peut agir sur plusieurs mcanismes, avoir des effets directs ou indirects, et dans certains cas exercer des effets ambivalents. De mme, plusieurs facteurs peuvent agir en synergie ou en antagonisme.
Afssa-NACRe, 2003 ; Afssa, 2003 ; Afssa, 2005a ; Afssa, 2005b ; Afssa-Afssaps, 2005 ; Afssa, 2006 ; INCa/NACRe, 2007 ; NACRe/INCa/DGS, 2009
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Les rsultats obtenus in vitro ou observs chez lanimal ne sont pas directement extrapolables lHomme. Cest particulirement le cas pour les composs dont la biodisponibilit est faible ou inconnue chez lHomme. Par ailleurs, certains facteurs nutritionnels peuvent interagir avec des facteurs propres lindividu (lis aux polymorphismes gntiques, au microbiote colique ou au statut mnopausique) ou avec dautres facteurs cancrognes (tabac). Enfin, lvolution des habitudes alimentaires dune population et la variabilit interindividuelle des comportements alimentaires augmentent la difficult dtablir une relation causale entre alimentation et sant, en particulier en ce qui concerne les risques de cancers. 4.2 Mthodologie dtablissement des niveaux de preuve des relations entre facteurs nutritionnels et cancer La complexit des relations entre facteurs nutritionnels et cancer impose une mthodologie adapte pour en dfinir le niveau de preuve. Diffrents types dtudes sont ncessaires (tudes pidmiologiques dobservation ou dintervention, tudes sur animaux ou sur cellules) et il nest pas possible de tirer de conclusion partir dune observation isole provenant dune seule tude, quelle quen soit la mthodologie. De plus, dans le cas dune alimentation complexe ou de facteurs dltres, il nest pas possible de mettre en uvre des tudes dintervention randomises et contrles. Ainsi, les liens de causalit sont tablis par lexamen de lensemble des donnes pidmiologiques et mcanistiques disponibles. Lexpertise collective internationale ralise par le World Cancer Research Fund International (WCRF) et lAmerican Institute for Cancer Research (AICR) en 2007 a permis de qualifier de convaincante , probable , limite mais vocatrice , peu probable la relation entre facteurs nutritionnels et risque de cancer, en prenant en compte la diversit des populations et de leurs expositions aux facteurs nutritionnels (WCRF/AICR, 2007). Toutefois, pour de nombreux facteurs nutritionnels, par manque de donnes suffisantes, il nest pas possible de caractriser le niveau de preuve (WCRF/AICR, 2007 ; IARC, 2008). 4.3 Huit facteurs nutritionnels prendre en compte pour la prvention des cancers.
Sur la base de lexpertise collective des donnes dexposition les plus rcentes et des donnes publies en 2007 par le WCRF et lAICR (WCRF/AICR, 2007), lAnses estime que les huit facteurs identifis par lInstitut National du Cancer (INCa) comme prsentant des niveaux de preuve convaincants ou probables de relation avec le cancer, sont toujours les plus pertinents lgard de la mise en place dune prvention dans la population franaise, notamment en termes dexposition et dincidence de certains cancers. Les facteurs de risque augmentant le risque de cancer et vitables sont : - les boissons alcoolises : le niveau de preuve est convaincant pour plusieurs cancers (bouche, pharynx, larynx, sophage, clon-rectum chez lhomme, sein), dont certains sont frquents (clon-rectum, sein) et probable pour le cancer du foie et celui du clon-rectum (chez la femme); leffet est marqu pour les cancers de la bouche, du pharynx, du larynx et de lsophage ; lexposition de la population est leve ; - le surpoids et lobsit : le niveau de preuve est convaincant pour plusieurs cancers (sophage, endomtre, rein, clon-rectum, pancras, sein aprs la mnopause) dont certains sont frquents (clon-rectum et sein) ; leffet est modr pour ces cancers et lexposition de la population est leve ; - les viandes rouges et charcuteries : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer colorectal, cancer frquent ; leffet est modr pour ce cancer et lexposition est leve dans une partie de la population ; - le sel et les aliments sals : le niveau de preuve est jug probable pour le cancer de lestomac et lexposition est leve dans une partie de la population ; - les complments alimentaires base de bta-carotne : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer du poumon chez les fumeurs, cancer frquent, et lexposition est non ngligeable.
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Les facteurs pouvant contribuer la diminution du risque de cancer sont : - lactivit physique : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer du clon, cancer frquent ; leffet est modr pour ce cancer ; le niveau dactivit physique de la population est insuffisant et ce facteur a des effets indirects via le surpoids et lobsit ; - la consommation de fruits et lgumes : le niveau de preuve est jug probable pour plusieurs cancers (bouche, pharynx, larynx, sophage, estomac, poumon) ; la consommation de la population est insuffisante et ce facteur a des effets indirects via le surpoids et lobsit ; - lallaitement : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer du sein, cancer frquent. Actuellement, on estime environ 1/3 la proportion des cancers les plus communs qui pourraient tre vits grce la prvention nutritionnelle (y compris la restriction de lalcool) dans les pays industrialiss, dont la France (WCRF/AICR, 2009). Lexprience finlandaise montre la faisabilit et lefficacit de programmes de prvention ciblant certains facteurs de risque mens lchelle de populations (Puska, 2008). Cette efficacit est notamment lie une volution de loffre alimentaire en Finlande, concernant par exemple laccs aux produits vgtaux. 5. Recommandations 5.1 Recommandations nutritionnelles
L'approche portfolio qui associe l'analyse de donnes issues de diffrentes mthodologies et complmentaires (in vitro, in vivo, chez l'animal, cliniques, pidmiologiques, mta-analyses) montre qu'il n'existe pas d'aliment ou de nutriment qui puisse tre directement incrimin de faon isole dans la survenue d'un cancer. La prvention nutritionnelle des cancers s'appuie ainsi sur des recommandations de comportement et ne cible pas la consommation ou l'viction d'un aliment en particulier. Lanalyse de la pertinence des facteurs nutritionnels en termes de prvention des cancers dans la population franaise permet didentifier un socle de recommandations prioritaires qui sintgrent dans la politique globale de sant publique telle qunonce dans le Programme National Nutrition Sant (PNNS). Il sagit de : rduire la consommation des boissons alcoolises ; promouvoir une alimentation quilibre et diversifie ; promouvoir la pratique dactivit physique.
La recommandation promouvoir une alimentation quilibre et diversifie englobe plusieurs recommandations importantes en termes de prvention des cancers et galement de nature prvenir certaines pathologies associes la nutrition. Il sagit plus particulirement des recommandations visant consommer au moins 400 g de fruits et lgumes par jour, diversifier les sources de protines en alternant les viandes rouges avec des viandes blanches, des ufs ou du poisson et en limitant la consommation de viandes rouges moins de 500 g par semaine, limiter la consommation de sel et enfin viter la supplmentation en vitamines, minraux ou micronutriments qui ne permet pas de tirer profit des synergies possibles entre les diffrents composants des aliments (fruits et lgumes en particulier qui apportent aussi des fibres) et peut conduire des apports excessifs. 5.2 Enjeux des politiques de prvention nutritionnelle
Lvolution rcente des comportements alimentaires suggre un effet positif mais encore insuffisant des politiques de prvention nutritionnelle. Bien que la relation causale entre lvolution de ces comportements et la mise en place des actions du PNNS soit difficile tablir, ces volutions concomitantes sont en faveur de la poursuite des efforts mens dans le cadre des programmes de prvention nutritionnelle. La prvention nutritionnelle des cancers ncessite une appropriation prcoce par lensemble de la population des grands objectifs des programmes de sant lis la nutrition. Ladaptation de ces objectifs pour des populations spcifiques, comme le prvoit le PNNS 3, devrait renforcer lefficacit de la prvention nutritionnelle des cancers. La prvention nutritionnelle des cancers impose par ailleurs une mobilisation de tous les acteurs concerns (professionnels de la sant et de lducation la sant, associations de consommateurs,
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professionnels de lagroalimentaire, etc.), ainsi quune sensibilisation optimale de la population franaise par des messages audibles pour tous, en particulier les plus jeunes et les plus dfavoriss. Il sagit en particulier de relayer ces objectifs prioritaires de faon cohrente par les canaux multiples de diffusion. Il sagit galement dviter de mettre en exergue des observations issues de travaux isols qui donnent lieu des affirmations ou recommandations bases sur des interprtations abusives voire errones. Plus particulirement, les messages large diffusion visant cibler la consommation ou lviction dun aliment ou dun nutriment sont de nature induire le consommateur en erreur. Les actions menes dans le cadre de la prvention nutritionnelle seraient de nature rduire lincidence des cancers et plus globalement celle des pathologies associes des dsquilibres nutritionnels. 5.3 Recommandations pour la recherche
Les connaissances actuelles et les manques justifient de poursuivre les recherches. La plupart des donnes actuellement disponibles dans le champ de la prvention nutritionnelle des cancers sont souvent extrmement pointues et sattachent dcrire le rle de composs trs spcifiques ou de mcanismes daction trs cibls. La multiplication de telles donnes risque docculter la vision plus globale et multidisciplinaire des liens entre nutrition et cancers, ncessaire ltablissement des objectifs de sant publique. De nouvelles connaissances pourraient conduire renforcer, modifier ou adapter les orientations actuelles de la recherche et consolider ou adapter les recommandations actuellement mises. Plusieurs pistes de recherche sont proposes ci-aprs : - mettre en uvre des tudes pidmiologiques complmentaires (tudes de cohorte) dans le cas des relations dont le niveau de preuve est qualifi de probable ; - tudier limpact dalimentations complexes et les interactions (synergies, antagonismes) entre aliments ou constituants, en tenant compte de la dose et de la forme dapport ; - dvelopper des marqueurs dexposition et des marqueurs deffet des facteurs nutritionnels pertinents chez lHomme ; - analyser comment des expositions prcoces aux facteurs nutritionnels, y compris pendant la vie intra-utrine, modifient le risque de cancer chez lenfant et ladulte ; - identifier les polymorphismes gntiques qui influencent la rponse des individus aux facteurs nutritionnels, lactivit physique, en termes de rduction ou daccroissement du risque de cancer, et connatre leur prvalence dans la population ; - tudier linteraction entre les facteurs nutritionnels et le microbiote colique, et leur impact sur le risque de cancer ; - tudier et valuer limpact des mthodes domestiques et industrielles de prparation, cuisson, et conservation des aliments sur le risque de cancer ; - mettre en uvre des analyses bnfice-risque pour les aliments qui contiennent potentiellement la fois des composants bnfiques et des composants dltres ; - disposer de marqueurs biologiques pertinents chez lHomme. A plus long terme, il sera ncessaire dvaluer le rle des facteurs nutritionnels en lien avec les autres facteurs environnementaux dans lapparition des cancers.
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Introduction
Enjeux de sant publique En France, le cancer touche un homme sur deux et une femme sur trois au cours de leur vie (Hill, 3 2004). Lincidence* des cancers a presque doubl entre 1980 et 2005 (augmentation de 93 % chez lhomme et 84 % chez la femme). Cette augmentation est lie laccroissement de la population et son vieillissement (la frquence des cancers augmentant avec lge), lamlioration du dpistage et du diagnostic, ainsi qu laugmentation de lexposition des facteurs de risque (Remontet et al., 4 2003 ; Launoy, 2009). Il est estim quen France pour lanne 2010 le nombre de nouveaux cas de cancers slvera 358 000 : 203 000 chez les hommes et 155 000 chez les femmes (Hospices civils de Lyon/InVS/INCa/Francim/Inserm, 2010). Le cancer de la prostate est le plus frquent chez lhomme avec 72 000 cas attendus. Le cancer du sein (53 000 cas) est le plus frquent chez la femme. Ils sont suivis, chez lhomme et la femme, par le cancer du clon-rectum (40 000 cas) et le cancer du poumon (37 000 cas). Le cancer est une maladie multifactorielle* impliquant des facteurs individuels, comportementaux et environnementaux qui peuvent concourir son dclenchement. Cest aussi une maladie multiphasique. Les donnes des premiers registres dincidence des cancers dans les populations de plusieurs continents (Doll et al., 1966) indiquent que dans les annes 1960 les cancers du clon et du sein taient 5 10 fois plus frquents aux Etats-Unis et en Europe occidentale quau Japon et dans le Sud-Est asiatique. En revanche, le cancer de lestomac tait 15 fois moins frquent aux Etats-Unis quau Japon ou en Chine. Ces diffrences ne pouvant pas tre expliques par les seuls facteurs cancrognes connus ou suspects lpoque (tabac, alcool, radiations, cancrognes chimiques et physiques), lhypothse du rle dautres facteurs lis au mode de vie et en particulier lalimentation a t mise (Doll, 1967). Le cancer reprsente donc en France un problme majeur de sant publique par laugmentation du nombre de nouveaux cas chaque anne, par la gravit de la maladie et par la lourdeur des traitements. Le retentissement humain et conomique de cette maladie est particulirement important et justifie le dveloppement de stratgies de prvention. Ce nest que depuis les annes 1990 quil a t propos de renforcer les approches prventives en complment des approches curatives. Au cours des dix dernires annes, une volution sociale et politique dans ce domaine a eu lieu, savoir : une demande croissante des consommateurs pour une information nutritionnelle, une prise en compte par les pouvoirs publics de limportance de la nutrition pour la prservation de la sant (Programme National Nutrition Sant : PNNS 1 en 2001, puis PNNS 2 en 2006) et le lancement par le Gouvernement d'un plan de lutte contre le cancer en 2002.
Evidence de la relation nutrition et cancer Le terme nutrition recouvre lalimentation (tous les facteurs alimentaires dont lalcool), le statut nutritionnel (par exemple le surpoids), ainsi que lactivit physique. Cette dfinition est celle qui a t retenue pour lensemble du rapport. Depuis le dbut des annes 1970, de nombreuses tudes de recherche fondamentale, clinique et pidmiologique ont cherch identifier et prciser le rle de certains facteurs nutritionnels susceptibles dintervenir en tant que facteurs de risque ou de protection dans le dveloppement des cancers. Lexpertise collective de ces travaux a permis de mettre en vidence des relations entre nutrition et cancer avec des degrs de certitude variables (cf. chapitre 2) et a fait lobjet de plusieurs rapports dexpertise ou douvrages de rfrence dans le domaine entre 1996 et 2002 (Riboli et al., 1996 ; WCRF/AICR, 1997 ; COMA, 1998 ; WCRF/NACRe, 2002).
Dans la suite du rapport, les termes marqus dun astrisque, lors de leur premire utilisation, sont dfinis dans le glossaire. Depuis 2004, le cancer est la 1re cause de dcs en France. Dans le cadre de la prvention, il convient de se baser sur les donnes dincidence et non sur les donnes de mortalit qui elles dpendent de la prise en charge thrapeutique.
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En novembre 2007, a t publi le second rapport du World Cancer Research Fund et de lAmerican Institute for Cancer Research Alimentation, nutrition, activit physique et prvention du cancer : une perspective mondiale (WCRF/AICR, 2007). Ce document de rfrence fait le point des connaissances sur les relations entre la nutrition et les cancers. A partir des relations juges convaincantes ou probables, dix recommandations pour les individus ont t mises, auxquelles sont associs des objectifs de sant publique dfinis pour des populations. Ces recommandations concernent la corpulence, lactivit physique, les aliments favorisant la prise de poids, les aliments dorigine vgtale, les aliments dorigine animale, les boissons alcoolises, la conservationtransformation-prparation des aliments, les complments alimentaires, lallaitement et lalimentation des personnes ayant eu un cancer. Les principales conclusions et recommandations prsentant un enjeu de sant publique en France sont prsentes et discutes dans le chapitre 4 de ce rapport.
Objectifs et cadre du rapport A ce jour, lAfssa a publi plusieurs produits dexpertise abordant leffet de certains facteurs nutritionnels sur le cancer (Afssa, 2003a ; Afssa-NACRe, 2003 ; Afssa, 2005a ; Afssa, 2005b ; AfssaAfssaps, 2005 ; Afssa, 2006). Il est apparu ncessaire dexaminer la complexit des relations nutrition et cancer puis danalyser la lgitimit de recommandations nutritionnelles dans le cadre de la prvention des cancers. Un groupe de travail a t cr sur auto-saisine. Ce groupe de travail a eu pour objectif : de montrer, travers des exemples, la complexit de lintervention des facteurs nutritionnels sur des fonctions biologiques impliques dans la cancrogense* ; dexaminer les niveaux de preuve tablis entre facteurs nutritionnels et risque de cancer ; danalyser la lgitimit, pour la population franaise, des recommandations nutritionnelles actuelles vise de sant publique pour la prvention des cancers.
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Lexpertise na vis que la prvention* primaire. Elle a port sur les facteurs nutritionnels lexception des contaminants et des additifs alimentaires (cf. annexe 1).
Cas des personnes ayant dclar un cancer : les recommandations labores dans le but dune prvention primaire des cancers ne peuvent tre appliques telles quelles, aprs que le cancer est dclar. Dans ce cas, si les facteurs nutritionnels gardent leur importance dans lvolution de la maladie et le risque de rcidives et de seconds cancers, les recommandations nutritionnelles doivent se situer dans le cadre de la prise en charge thrapeutique. Ces aspects sortent du cadre de ce rapport. Il est important de prciser que la maladie saccompagne, au dbut ou au cours de la thrapie, selon les cas, de dnutrition (Elliott et al., 2006) ou linverse dune prise de poids (Bachmann et al., 2009) qui ncessitent une prise en charge nutritionnelle spcifique.
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1. Elments entrant en jeu dans la relation nutrition et cancer

Avant dexaminer la nature de linteraction entre les facteurs nutritionnels et les cancers, leurs principales caractristiques - dont il y aura lieu de tenir compte - sont rappeles ci aprs.
1.1.
Cancers et cancrogense
Le cancer nest pas une maladie unique, il existe de nombreux types de cancers touchant pratiquement tous les organes et tissus. Les cancers prsentent dune part des caractristiques communes lies aux mcanismes fondamentaux intervenant dans la cancrogense, et dautre part des caractristiques spcifiques lies aux proprits de lorgane ou du tissu, ou aux facteurs de risque associs (cancers hormono-dpendants).
1.1.1. Les cancers sont des maladies multifactorielles

Les cancers sont des maladies complexes dont la gense se droule gnralement sur plusieurs annes, voire dcennies. La probabilit dapparition dun cancer augmente avec lge. On considre actuellement que la plupart des cancers rsulte de linteraction gnes-environnement , quil sagisse de cancers sporadiques* ou composante hrditaire (Bonati-Pelli, 2005 ; Pelengaris et Khan, 2006). Cancers sporadiques Le dveloppement des cancers sporadiques (les plus frquents) est favoris par des facteurs environnementaux agissant par diffrents mcanismes (cf. 3.1). Les facteurs environnementaux impliqus comportent non seulement des facteurs cancrognes (tabac, alcool, produits chimiques, virus, radiations, etc.), mais aussi des facteurs protecteurs (apports principalement par lalimentation). Certains comportements individuels (mode de vie, addictions, habitudes alimentaires, etc.) dterminent largement lexposition ces facteurs environnementaux. Les polymorphismes* gntiques sont responsables dune sensibilit plus ou moins grande ces facteurs environnementaux. Cest le cas des polymorphismes altrant lactivit denzymes impliques dans llimination des cancrognes. Cancers composante hrditaire Les cancers composante hrditaire pntrante* reprsentent 5 10 % des cancers. Ils correspondent aux cancers familiaux prcoces. Dans ce cas, le sujet est porteur la naissance dune ou de plusieurs anomalies gntiques, cest--dire de gnes muts, appels gnes de prdisposition au cancer. Cependant, lexposition aux facteurs environnementaux influencera lapparition clinique du cancer. Ainsi, une mta-analyse portant sur 10 tudes montre que les femmes prsentant des mutations* sur le gne BRCA1 (Breast Cancer 1) ont un risque de cancer du sein de 1,8 % 30 ans, 12 % 40 ans, 29 % 50 ans, 44 % 60 ans et 54 % 70 ans (Chen et Parmigiani, 2007).
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1.1.2. Concept de cancrogense multi-tapes et mcanismes associs

Concept labor partir des tudes exprimentales Les expriences de cancrogense chimique ralises sur des modles animaux montrent que la cancrogense peut tre schmatiquement divise selon trois phases : linitiation, la promotion et la progression tumorale (cf. figure 1).
6 Ici, le terme environnement est pris au sens large c'est--dire quil englobe tous les facteurs auxquels lorganisme est expos. Dans la suite du rapport, le terme environnement se rapportera toujours cette notion.
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Figure 1 : Schma des tapes de la cancrogense La cancrogense volue en 3 phases : linitiation dclenche par laltration de lADN ou par des modifications pigntiques*, la promotion correspondant lexpansion clonale dune cellule mute, et enfin la progression dpendante de la vascularisation au cours de laquelle la tumeur maligne se propage ventuellement dans dautres tissus et peut former des mtastases. Linitiation est une tape ponctuelle correspondant laltration du gnome dune cellule lui confrant la proprit dchapper aux rgulations cellulaires. Dans les cellules somatiques*, des altrations de lacide dsoxyribonuclique (ADN) dorigine endogne (erreurs au cours de la rplication* de lADN ou de la mitose*, effet des radicaux* libres produits par le mtabolisme* cellulaire sur lADN, hypo- ou hyper-mthylation* de lADN) ou induites par des facteurs environnementaux cancrognes
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apparaissent frquemment au cours de la vie. Une altration de lADN nest transmise aux cellules drivant de la cellule initie , que si elle nest pas ltale* et nest pas rpare. La promotion tumorale est une phase relativement longue (pouvant durer plusieurs annes chez lHomme) au cours de laquelle la cellule initie va prolifrer et conduire progressivement au dveloppement dun clone de cellules mutes. La multiplication cellulaire tant exponentielle, un nombre limit de divisions cellulaires suffit engendrer un nombre considrable de cellules tumorales. Divers facteurs endognes (facteurs de croissance* et hormones) ou exognes (toxiques chimiques, facteurs alimentaires, etc.), du fait de leur action rptitive, vont drguler certains des mcanismes fins qui contrlent la multiplication cellulaire. La progression tumorale est une phase complexe qui consiste en laccumulation de nouvelles anomalies du gnome, la vascularisation de la tumeur (angiogense*) et en lacquisition de la capacit dinvasion* confrant ainsi la tumeur une plus grande malignit*. Observation de la cancrogense chez lHomme Chez lHomme, expos simultanment de multiples facteurs, il est difficile de distinguer ces diffrentes phases. Nanmoins, un dveloppement multi-tapes a pu tre dcrit pour certains cancers, tels que le cancer colorectal (formation de cryptes aberrantes partir desquelles se dveloppent la plupart des adnocarcinomes colorectaux, les critres morphologiques influenant leur risque de transformation noplasique) (Fearon et Vogelstein, 1990). Le diagnostic clinique peut tre fait diffrentes tapes. Au plan clinique, le terme progression tumorale recouvre la fois les notions de croissance tumorale et dvolution dfavorable. La terminologie utilise pour dcrire cette progression clinique est, par exemple dans le cas du cancer du sein : dysplasie*/hyperplasie* atypique, cancer in situ, cancer invasif, cancer mtastatique. Dans le cas des cancers composante hrditaire, une ou plusieurs anomalies gntiques tant transmises la naissance, linitiation est trs prcoce. Dans le cas des cancers sporadiques, linitiation a lieu en cours de vie et rsulte dune exposition des facteurs endognes ou exognes (produits chimiques ou mtabolites cancrognes non ou mal dtoxifis, virus, radiations, etc.). Principales fonctions et mcanismes impliqus dans la cancrogense Concernant les cancrognes chimiques, divers tissus de lorganisme, en particulier le foie, sont quips de systmes enzymatiques, les enzymes du mtabolisme des xnobiotiques*, qui prennent en charge les molcules trangres lorganisme. On distingue les enzymes de phase I (cytochromes P450) et les enzymes de phase II (glutathion-S-transfrases, glucuronyltransfrases, sulfotransfrases, catcholmthyltransfrases, etc.). Gnralement, ces enzymes permettent la dtoxication* des molcules cancrognes. Toutefois, il arrive que certaines enzymes de phase I activent des molcules procancrognes au lieu de les dtoxifier, ou que ces dfenses mtaboliques soient insuffisantes (en raison de certains polymorphismes gntiques) ou dbordes (excs de substances cancrognes ou comptition avec dautres xnobiotiques). Lors de la phase dinitiation, des altrations gntiques peuvent porter sur des oncognes* dont lexpression est rgule. Lapparition de mutations provoque des altrations du fonctionnement cellulaire. Cependant, la cellule ainsi altre peut chapper au devenir cancreux grce dautres gnes dits suppresseurs*. Ces gnes permettent la rparation de lADN mut ou empchent le dveloppement des cellules potentiellement cancreuses, en bloquant la prolifration ou en induisant la mort cellulaire programme ou apoptose*. Ces gnes suppresseurs peuvent galement prsenter une ou plusieurs mutations qui altre(nt) leur fonction. La cellule prsente dans ce cas des anomalies de rparation de lADN, une perte du contrle de la multiplication cellulaire ou une rsistance lapoptose. Laccumulation des anomalies gntiques non rpares conduit les cellules de manire irrversible vers un gnotype* transform. A ces vnements sajoutent des modifications pigntiques (drgulation de la structure de la chromatine* et de la mthylation de lADN) qui induisent une altration de lexpression de certains gnes sans modification de leur squence dADN. De plus, des perturbations des rgulations cellulaires et tissulaires (induction ou inhibition dactivits enzymatiques, perturbation des voies de signalisation intracellulaires, inhibition ou stimulation des communications
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intercellulaires, etc.) contribuent aussi la multiplication, linstabilit gntique et la propagation des cellules transformes. Parmi ces mcanismes, on notera en particulier limportance du contrle du cycle cellulaire et de lapoptose (cf. annexes 3a et 3b) dans la vie normale dune cellule et, a contrario, les consquences nfastes dun dysfonctionnement de ces processus.
Le cancer affecte de nombreux organes et tissus. La cancrogense est multifactorielle et rsulte dune interaction entre les gnes dun individu et les facteurs environnementaux auxquels il est expos. La cancrogense volue en plusieurs phases qui peuvent se drouler sur de nombreuses annes. La cancrogense met en jeu un ensemble de mcanismes activateurs ou protecteurs. Certains mcanismes sont communs plusieurs sites ou types hist ologiques de cancers et dautres sont plus spcifiques
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1.2.
Facteurs nutritionnels
La diversit et la complexit des facteurs alimentaires qui composent une alimentation donne ne permettent pas den dresser une liste exhaustive. Ces facteurs sont de nature diffrente et agissent de manire diffrente (directement ou indirectement, seul ou en synergie). Ce chapitre illustre, par quelques exemples, cette diversit et cette complexit.
1.2.1. Composants alimentaires

Une alimentation diversifie et quilibre apporte les macronutriments ncessaires la couverture des besoins nergtiques (glucides, lipides, protines), les vitamines et minraux ncessaires diverses fonctions mtaboliques et des microconstituants qui, sans tre indispensables lorganisme, prsentent des proprits particulires en relation avec la sant. Dans tous les cas, les apports alimentaires doivent tre quilibrs avec les besoins de lorganisme, un dficit comme un excs pouvant entraner des effets nfastes voire pathologiques. Macronutriments et quilibre nergtique Les macronutriments fournissent lnergie qui participe lquilibre nergtique. Un dsquilibre des apports nergtiques par rapport aux dpenses est li au dveloppement du surpoids et de lobsit qui sont un facteur de risque de certains cancers (cf. 4.2). Les glucides sont vecteurs de fibres, les lipides sont vecteurs dacides gras essentiels et les protines sont sources dacides amins qui sont indispensables au dveloppement et au fonctionnement de lorganisme. Micronutriments Les vitamines, les minraux et les oligolments sont impliqus dans diverses fonctions de lorganisme. Par exemple, la vitamine C, hydrosoluble, et la vitamine E, liposoluble, sont lies dans leur action antioxydante* ; les vitamines liposolubles A et D ont la capacit se fixer un rcepteur nuclaire, et induire la synthse de protines impliques dans la diffrenciation* et la prolifration cellulaires ; la vitamine B9 hydrosoluble, apporte par lalimentation sous forme de folates*, joue un rle capital dans lintgrit de lADN (synthse et mthylation). Parmi les minraux et oligolments, le calcium joue un rle dans la signalisation cellulaire ; le zinc participe lintgrit des histones lies lADN. Le slnium, en tant que co-enzyme de la glutathionperoxydase est impliqu dans la protection antioxydante. Le fer et le cuivre, sous forme libre, pourraient, au contraire, entrant dans la raction de Fenton, participer un stress oxydant. Microconstituants des vgtaux Les microconstituants des vgtaux, ou phyto-alexines, sont des mtabolites secondaires synthtiss par les plantes en rponse aux agressions (cf. tableau 1). Parmi eux, les plus connus sont les polyphnols, les carotnodes et les molcules soufres. Ce ne sont pas des nutriments car ils sont reconnus et mtaboliss comme des xnobiotiques par lorganisme, mais ils prsentent de nombreux effets biologiques (cf. chapitre 3).
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Tableau 1: Principaux microconstituants des aliments dorigine vgtale (daprs Crozier et al., 2006 ; Sarni-Manchado et Cheynier, 2006 ; DArchivio et al., 2007) Microconstituants Polyphnols Acides phnoliques (acides hydroxybenzoques ; acides cinnamiques : acide cafique et drivs, acide rosmarinique, acide frulique, curcumine) Stilbnes (resvratrol) Flavonodes (molcules natives ou aglycones) - Anthocyanes - Flavonols (querctine, kaempfrol) - Flavones (apignine, tangrtine) - Flavanones (hesprtine, naringnine) - Flavanols (catchine, pigallocatchine (EGCG)) - Isoflavones (gnistine et dadzine) Tanins - Tanins hydrolysables (polymres dacide gallique ou dacide ellagique) - Tanins condenss ou proanthocyanidines (oligomres et polymres de flavanols, drivs de la catchine et de ses isomres) Lignanes (prcurseurs des entrolignanes) Saponines Phytostrols et phytostanols Carotnodes Lycopne - et -carotne Exemples daliment source Caf, fruits, lgumes, huile dolive vierge, pommes de terre, crales, romarin, curcuma Raisin, arachide Fruits et lgumes Raisin rouge, cassis, myrtille, chou rouge Oignon, pomme, endive, laitue, brocoli Persil, herbes aromatiques, agrumes, cleri Agrumes Pomme, th, chocolat Soja, haricots, pois chiches Baies et noix Pomme, poire, prune, fraise, raisin, th, chocolat Graine de lin, lentilles Soja, ail, haricot blanc, pinards Graines olagineuses et huiles Tomate, pastque, pamplemousse, goyave Carotte, pinards, poivron rouge, potiron, mangue, melon, abricot, pche Agrumes Lgumes verts feuilles Mas Ail Crucifres (choux, radis, navets)
-crypto-xanthine Lutine Zaxanthine Composs soufrs Sulfures dallyle (disulfure de diallyle) Glucosinolates (prcurseurs des isothiocyanates)
1.2.2. Biodisponibilit, mtabolisme des micronutriments et microconstituants

Leffet dun constituant alimentaire dans lorganisme dpend de sa biodisponibilit, cest--dire son absorption intestinale, les conditions (moment et dure) de son passage dans la circulation sanguine, son mtabolisme intestinal et/ou hpatique, et ses modalits dexcrtion. Labsorption des vitamines dpend de leur caractre hydro- ou lipo-soluble. Leur temps de sjour dans la circulation est variable : quelques heures avant limination pour la vitamine C dont lapport doit tre rgulirement renouvel, alors que les vitamines A et E ne sont limines que lorsque les protines de transport qui assurent leur accs intracellulaire sont satures. La concentration plasmatique de ces vitamines est ainsi relativement constante et insensible la variation de lapport alimentaire. Labsorption des carotnodes est favorise par la prsence de lipides. La concentration srique varie avec lapport alimentaire. Les carotnodes tant stocks dans le tissu adipeux et dans la peau, lestimation de leur concentration srique doit prendre en compte la concentration de triglycrides ou lindice de masse corporelle (IMC)*.
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Pour les rares polyphnols tudis chez lHomme, tels que lpigallocatchine (EGCG), le transresvratrol, la curcumine, la biodisponibilit apparat trs faible (Scalberg et Williamson, 2000 ; Baur et Sinclair, 2006 ; Hatcher et al., 2008 ; Basu et Penugonda, 2009 ; Kale et al., 2010). En effet, de nombreux polyphnols (la plupart des flavonodes) sont prsents dans laliment sous forme conjugue des sucres (glucose, galactose, rhamnose) (Duthie et al., 2003). Ils doivent donc dans un premier temps tre dglycosyls par des enzymes membranaires et cytoplasmiques, pour tre absorbs sous forme aglycone*. Ils sont ensuite mtaboliss comme des xnobiotiques par lorganisme par les enzymes de phase I et II, puis sont rapidement limins sous forme de conjugus (glucuro- ou sulfoconjugus) sous leffet des enzymes de phase II dans les fces et lurine. Ainsi, la suite de lingestion dun compos phnolique la dose de 50 mg dquivalent aglycone, la concentration plasmatique maximale est comprise entre 0 et 4 M (Manach et al., 2005). Pour les autres polyphnols, les donnes de biodisponibilit sont ce jour insuffisantes.
1.2.3. Composants issus de la transformation culinaire des aliments

La transformation culinaire, mme domestique, peut entraner la formation de substances mutagnes. Par exemple, des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), tels que le benzo[a]pyrne, sont forms lors de la combustion de graisses (viandes cuites au barbecue au bois ou charbon de bois). Des peroxydes lipidiques sont issus des graisses brles ou utilises en friture. De lacrylamide et des amines aromatiques htrocycliques (AAH), telles que la 2-amino-mthylimidazo-[4,5-f]quinoline (IQ), sont galement forms au cours du chauffage des aliments par lintermdiaire de la raction de Maillard. De petites quantits dacrylamide se trouvent ainsi dans les frites, biscuits, viennoiseries et crote du pain, et des traces dAAH dans les viandes et poissons frits ou grills et dans les aliments soumis une cuisson intense et prolonge.
1.2.4. Interaction du microbiote colique avec les aliments

Cent mille milliards de bactries peuplent le tube digestif de lHomme (soit 10 fois plus que de cellules de lorganisme). Cest dans le clon que cette population, le microbiote*, est la plus abondante (Rambaud et al., 2004). Le microbiote colique dun individu reste relativement stable au cours de sa vie dadulte. Cependant, il existe une influence de lalimentation puisque par exemple les vgtariens et les omnivores prsentent des microbiotes coliques diffrents (Peltonen et al., 1997). Les substrats ferments par le microbiote colique peuvent tre dorigine exogne par lalimentation (amidon rsistant, polyosides vgtaux et certains oligosides), ou endogne aprs synthse dans lorganisme. Certaines bactries du clon ont la capacit de dgrader les fibres fermentescibles (cellulose, hmicelluloses ou pectines), en produisant notamment des acides gras chane courte tels que lactate, le propionate et le butyrate. Le butyrate expliquerait une partie des effets protecteurs des fibres dans la cancrogense colique (Astorg et al., 2002). Les substrats endognes du microbiote colique proviennent des cellules pithliales desquames, des enzymes pancratiques, des strols biliaires (cholestrol, acides biliaires, etc.), des mucines (glycoprotines) ou de la paroi colique elle-mme. La dgradation des substrats protiques dans le clon ou le mtabolisme des peptides et des acides amins peut former des mtabolites potentiellement toxiques pour lhte (phnols, ammoniaque, amines, indoles). Le microbiote colique intervient dans le mtabolisme des polyphnols et influence notamment lactivit estrognique des isoflavones. Le type de microbiote colique a galement une influence sur la cancrognicit* de certains composs. Par exemple, lorsque le microbiote est dpourvu de glucuronidase, il ne modifie pas la glucuronoconjugaison des estrognes et des cancrognes chimiques qui seront alors excrts sous cette forme dans les selles. Dans le cas contraire, ces composs sont dconjugus, repassent sous une forme active dans la circulation (estrognes) ou exercent leurs effets dltres in situ (IQ) (Goldin et al., 1986 ; Humblot et al., 2007).
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1.2.5. Evolution de loffre et du comportement alimentaire

Les habitudes alimentaires peuvent tre dfinies lchelle des populations (alimentation de type occidental, de type mditerranen, de type japonais, etc.). Les habitudes alimentaires de lHomme ont largement volu au cours de son histoire, notamment avec lindustrialisation de lagroalimentaire et lapparition de plus en plus daliments transforms, et continuent dvoluer. Les rsultats de ltude nationale sur les consommations alimentaires 2 (INCA 2) ralise en 2006-2007 montrent que depuis ltude INCA 1 ralise en 1999-2000, les adultes franais ont consomm moins de pain, de pommes de terre, de lait, duf et de viande. Sur la mme priode, les consommations de fruits et lgumes frais ont augment, de mme que le pourcentage de consommateurs de plats composs. Les comportements alimentaires certains ges de la vie peuvent avoir des consquences aujourdhui connues. Par exemple, un enfant dont la mre na pas eu des apports alimentaires suffisants durant sa grossesse prsente un risque augment dobsit, facteur de risque dapparition de certains cancers (Buckley et al., 2005). A ladolescence, un apport nergtique excdentaire entrane des premires rgles prcoces qui sont associes au risque de cancer du sein (ClavelChapelon, 2002 ; Scali et al., 2004). De mme, un apport nergtique excessif contribuant la prise de poids est un facteur de risque dapparition du cancer du sein chez la femme mnopause (AfssaNACRe, 2003 ; Thiebaut et al., 2005 ; cf. 4.2). Lvolution des habitudes alimentaires dune population et la variabilit des comportements alimentaires inter-individus augmentent la difficult dtablir une relation causale entre alimentation et sant, en particulier en ce qui concerne les cancers. Ces difficults ncessitent dacqurir des donnes de plus en plus spcifiques dans les enqutes nutritionnelles.
Une alimentation quilibre et diversifie permet de couvrir les besoins nergtiques de lorganisme et lapport des composs ncessaires son fonctionnement. Une alimentation quilibre et diversifie fournit dautres composs, notamment des microconstituants dorigine vgtale, qui ne sont pas des nutriments, mais qui prsentent de nombreux effets biologiques. Leffet dun facteur nutritionnel sur lorganisme dpend de sa biodisponibilit. Le microbiote colique joue un rle important dans labsorption et le mtabolisme de certains composs. Les habitudes alimentaires de lHomme voluent, notamment avec laugmentation de la consommation daliments transforms. La variabilit des habitudes alimentaires complique la mise en vidence dune relation causale entre alimentation et incidence de la pathologie.
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2. Etudes et mthodes pour qualifier la relation nutrition et cancer

Aucune tude isole, quelle quen soit la mthodologie, ne suffit tablir la causalit dune relation entre un facteur donn et le risque de maladie. Ceci est particulirement vrai lorsque la mise en uvre dtudes dintervention randomises contrles est impossible (ex. tude de facteurs dltres, alimentation complexe). La causalit est donc tablie sur la base dun faisceau darguments et de critres. Diffrents types dtude sont ncessaires, chaque type dtude prsentant des avantages et des limites. Seule la combinaison des donnes pidmiologiques (issues dtudes dobservation et/ou dintervention) et lidentification de mcanismes plausibles permet dtablir un lien de causalit, cest ce quon appelle lapproche portfolio. Le principe et les limites de ces mthodes sont explicits ci-aprs.
2.1. Relation nutrition et cancer chez lHomme

2.1.1. Mesure de lexposition : estimation des consommations alimentaires
Dans les tudes cologiques, lapport nutritionnel (rgime alimentaire, aliment, nutriment) est estim pour une population par des donnes de type administratif agrges (Food and Agriculture Organization). Dans les tudes pidmiologiques analytiques, la mesure individuelle est obtenue par des questionnaires : rappel de 24 heures, enregistrement de lapport pour une dure de plusieurs jours, ou, le plus frquemment, questionnaire de frquence de consommation. Dimportantes variations des niveaux de consommation des facteurs alimentaires tudis, dans la population observe, facilitent la mise en vidence dune relation ventuelle. Il est difficile de mettre en vidence leffet spcifique dun nutriment. En effet, dune part ce nutriment entre dans la composition dun aliment contenant dautres nutriments et, dautre part laliment fait partie dun rgime alimentaire constitu de nombreux aliments. De ce fait, un nutriment peut ntre que le marqueur de la consommation dun aliment ou celui dun rgime alimentaire. Par ailleurs, il existe de multiples facteurs indirectement lis au facteur nutritionnel tudi qui peuvent moduler ltat de sant de lindividu (facteurs denvironnement, conditions socio-conomiques, activit physique). Lexistence de ces facteurs ncessite dcarter, dans ltablissement de la relation entre un facteur donn et la pathologie, lventuel rle de facteurs de confusion qui doivent tre tudis et mesurs dans la population, de faon les prendre en compte dans les modles statistiques appropris.
2.1.2. Epidmiologie dobservation

Mthodes Les tudes cologiques (ou de corrlation) permettent de suggrer une relation entre les caractristiques dune population et lincidence de la pathologie. Les tudes dpidmiologie analytique sont de deux types : - les tudes cas-tmoins (tudes transversales) comparent lexposition (nutritionnelle) dune slection dindividus qui prsentent la pathologie et celle dun groupe de tmoins appropris ; - les tudes de cohorte prospectives mesurent dans une population donne lexposition un facteur avant lapparition de la pathologie. Le suivi dune cohorte autorise galement le prlvement dchantillons de tissus biologiques (sang) et leur analyse (identification de marqueurs deffet ou dexposition). Dans ce cas, on utilise le plus souvent la mthode castmoins niche dans la cohorte de faon limiter le nombre de prlvements et danalyses biologiques qui ne seront alors raliss que pour les cas et un nombre appropri de tmoins. Il existe des tudes de cohorte rtrospectives, gnralement dans les cas dexpositions et de pathologies professionnelles. Elles sont peu utilises en pidmiologie nutritionnelle.
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La mesure statistique de lassociation par la dtermination du risque relatif (tude de cohorte) ou du risque relatif estim ou odds ratio (tude cas-tmoins) permet dvaluer la force de la relation entre les 7 deux termes (facteur modulant le risque et tat de sant), ainsi que lintervalle de confiance. Ltat de sant est caractris de diffrentes manires : incidence ou non de la pathologie, stade de dveloppement de la pathologie, mortalit dont la cause est identifie. Limites Dans les tudes cas-tmoins, la mesure de lapport alimentaire par questionnaire est rtrospective, ce qui est source derreurs de mmoire. Quand elle est estime partir dun marqueur, sa valeur peut tre modifie par la pathologie elle-mme. Dans les tudes de cohorte prospectives, un biais peut tre li aux caractristiques de la cohorte et limiter la gnralisation des rsultats. De plus, la cancrogense est un processus qui, chez lHomme, se droule gnralement sur le long terme (jusqu plusieurs dizaines dannes). La dure de lobservation est donc un paramtre dterminant prendre en compte.
2.1.3. Etudes dintervention

Mthodes Lintervention nutritionnelle permet dassigner une consommation contrle la population tudie. La distribution des sujets dans les groupes doit tre alatoire afin de rduire leffet de facteurs de confusion. Lintervention nutritionnelle peut tre conduite en aveugle (le volontaire ne connat pas le groupe auquel il appartient : groupe tmoin, un ou plusieurs groupes dintervention, ce qui est parfois difficile raliser dans une approche nutritionnelle) ou en double aveugle (ni le volontaire, ni lexprimentateur ne connat la rpartition des sujets dans chaque groupe). Limites Cette approche mthodologique est essentielle dans lobtention de la preuve dune relation causale. Elle prsente cependant des limites : difficult de masquer certains facteurs nutritionnels au volontaire ; motivation des volontaires qui les diffrencie de la population gnrale et limite la gnralisation des rsultats ; difficult de matriser la variabilit inter-individus lie aux polymorphismes gntiques ; dure de lintervention longue, crant des perdus de vue ; utilisation de marqueurs biologiques intermdiaires pour diminuer le temps dobservation, marqueurs dont la pertinence doit tre vrifie (NACRe, 2004) ; impossibilit dintervention avec des facteurs de risque avrs pour des raisons thiques.
2.1.4. Mta-analyses
Mthodes Lensemble des tudes pidmiologiques dobservation ou dintervention ralises pour relier un facteur donn la pathologie peut faire lobjet, sous certaines conditions, dune exploitation globale (mta-analyse). Lintrt des mta-analyses rside en laugmentation de puissance statistique que permet la mise en commun des tudes. Le traitement statistique donne une estimation du risque plus robuste, avec un intervalle de confiance permettant de dterminer la significativit du rsultat. Limites Cette mthode prsente galement des limites quil faudra prendre en compte pour sassurer de la validit des rsultats. Il faut dabord sassurer de la validit des tudes introduites dans la mtaanalyse, vrifier que les auteurs ont fix des critres dinclusion et estimer leur pertinence. Une analyse de lhtrognit des tudes est galement ncessaire et ne devrait pas tre significative. Lhtrognit peut porter sur les populations (ethnies, modes de vie, tats sanitaires), les mthodes
Dans le cas du cancer, le risque relatif (RR) est le rapport entre le risque de cancer observ dans le groupe expos au facteur tudi (R1) et celui observ dans le groupe non expos (R0) : RR = R1/R0. Par exemple, un RR significatif de 1,30 signifie que les personnes exposes au facteur considr ont un risque de cancer major de 30 % par rapport celles qui ne sont pas exposes.
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(traitement des abandons, mesure de ladhsion au protocole, temps dobservation, critres defficacit) et le niveau dexposition.
2.2.
Mcanismes
Les mcanismes biologiques plausibles impliqus dans la relation entre un facteur nutritionnel et le cancer peuvent tre tudis selon deux approches plus ou moins simplificatrices : in vitro dans des modles cellulaires, ou in vivo dans des modles animaux.
2.2.1. Modles cellulaires

Mthodes Ltude des mcanismes daction dun facteur sur le processus de cancrogense est aborde dans des cellules humaines (cultures primaires, lignes tumorales), ou dans des cellules animales. Ces approches permettent dtudier plus finement les diffrentes tapes de la transformation dune cellule normale en une cellule tumorale, les facteurs de signalisation impliqus, notamment dans la rgulation du cycle de vie de la cellule, ainsi que sa capacit dinvasion. Ltude des facteurs nutritionnels ou de leurs mtabolites dans ces systmes peut apporter une information prcise sur la ou les cibles potentielles sur lesquelles ces facteurs agissent. Limites Les modles in vitro ne prennent pas en compte, par dfinition, la totalit des paramtres physiologiques, biochimiques, hormonaux qui agissent, directement ou indirectement, sur le processus de cancrogense. La transposition du rsultat lchelle dun organisme est donc limite. Par ailleurs, la dose dexposition, souvent leve, peut reflter des actions pharmacologiques plutt que nutritionnelles.
2.2.2. Modles animaux

Mthodes Les tudes chez lanimal permettent dutiliser des populations dfinies (gnotype, facteurs denvironnement, etc.) et contrles. Le choix du modle animal dpend de lhypothse teste (induction de la pathologie, rduction du risque, phase du dveloppement, etc.). On dispose actuellement de modles animaux dveloppant des tumeurs spontanment ou la suite dune modification gntique, et danimaux chez lesquels on induit lapparition des tumeurs par irradiation, par des virus ou chimiquement (cancrognes directs ou devant tre activs, cancrognes consomms par lHomme ou utiliss titre exprimental, modles avec interventions multiples). Les tumeurs dorigine humaine peuvent tre galement greffes ou injectes (le plus souvent chez la souris immunodprime ou souris nude). Limites Les modles dvelopps chez lanimal apportent des lments dinformation dont la transposition lHomme doit prendre en compte des diffrences invitables. Ces diffrences peuvent concerner lanatomie, la biochimie, la physiologie, le rgime (contrl chez lanimal), ou les polymorphismes gntiques (prsents chez lHomme). Les niveaux dexposition utiliss, rapports au poids de lanimal, sont souvent disproportionns par rapport aux expositions observes chez lHomme. De plus, dans certains cas, les procdures exprimentales (simultanit de lintroduction de lagent chimique et du facteur tudi), ne refltent pas exactement les situations rencontres dans lespce humaine. Enfin, dans le but de rduire la dure des exprimentations, le marqueur final utilis est souvent un marqueur intermdiaire (par exemple les foyers de cryptes aberrantes en cancrogense colique) au lieu de la tumeur (Rafter et al., 2004). Toutefois, certains modles et conditions exprimentales peuvent minimiser une partie de ces limites, do lintrt de recourir plusieurs modles.
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2.3.
Qualification du risque : notions de causalit et de niveau de preuve
Mthodes Seule la combinaison des donnes pidmiologiques, exprimentales et lidentification de mcanismes biologiques plausibles permet dtablir un lien de causalit (approche portfolio). Lexpertise collective est une mthode reconnue pour qualifier le niveau de preuve, dans la mesure o elle obit certains principes et rgles : groupe dexperts de diffrentes disciplines, critres de slection clairement tablis, justification des tudes limines, tableaux synoptiques des rsultats quantitatifs des tudes retenues, tablissement des niveaux de preuve, relecture commune. Des valuations rgulires par ces groupes dexperts sont ncessaires pour tenir compte des donnes scientifiques nouvelles, et si ncessaire requalifier les niveaux de preuve et actualiser les recommandations. Les critres de Hill sont utiliss pour tablir une infrence causale : constance de lassociation (cohrence des rsultats), spcificit de la relation, force de lassociation, relation dose-effet, temporalit, plausibilit biologique, expriences animales (Hill, 1965). Certains de ces critres sont parfois difficiles appliquer aux processus cancreux. La spcificit de la relation ( certaines populations, pour certains sites de cancers) est rarement rencontre en ce qui concerne la cancrogense. Des rsultats non congruents observs sur diverses populations peuvent tre expliqus par la diffrence de mode de vie, de polymorphismes gntiques entre ces populations, etc. Cest travers lidentification de tous les facteurs, la mise au point de biomarqueurs pertinents, et donc par une comprhension approfondie de la cancrogense que ces interrogations pourront tre leves. Dans le domaine nutrition et cancer, deux organisations internationales ralisent rgulirement des expertises scientifiques collectives respectant une mthodologie rigoureuse : le WCRF associ lAICR et le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC). Le WCRF et lAICR valuent les relations entre l'ensemble des facteurs nutritionnels et le risque de cancer, quil sagisse de facteurs de risque ou de protection. Un premier rapport WCRF/AICR a t produit en 1997 (WCRF/AICR, 1997). Il a ensuite t actualis lissue dune nouvelle expertise collective internationale, qui a valu lensemble de la littrature publie jusquen 2006 (WCRF/AICR, 2007). Dans le rapport de 1997, le niveau de preuve tait fond sur les critres de Hill. Dans celui de 2007, le degr dexigence a t renforc : en plus des critres gnraux prcdents, des critres supplmentaires ont t dfinis : une relation est juge convaincante si lon dispose de plus dun type dtude dont des tudes de cohorte et, parmi celles-ci, au moins deux tudes indpendantes et concordantes ; elle est juge probable si lon dispose dau moins deux tudes de cohorte indpendantes ou dau moins cinq tudes cas-tmoins concordantes (cf. tableau 3). Le CIRC value certains facteurs de risque gnotoxiques* slectionns parmi les trs nombreux facteurs suspects dans le cas dexpositions professionnelles et environnementales. Les valuations sont ralises par des groupes dexperts internationaux selon une mthodologie normalise et donnent lieu des monographies. A ce jour, peu de facteurs gnotoxiques ont t examins dans le cadre dune exposition alimentaire (cf. annexe 2). Limites Cette dmarche dexpertise collective est trs lourde et trs exigeante. Elle est nanmoins incontournable.
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Une seule tude, quelle quen soit la mthodologie, ne suffit pas tablir lexistence dune relation causale entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer. Des tudes mobilisant des mthodologies diffrentes (tudes dobservation, dintervention et mcanistiques) sont ncessaires pour qualifier le niveau de preuve dune relation entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer (approche portfolio). Lexpertise collective de lensemble des rsultats scientifiques disponibles, selon une mthodologie rigoureuse, permet de faire le point des connaissances en prcisant le niveau de preuve et, le cas chant, dtablir des recommandations. Des expertises collectives rgulires permettent dintgrer les donnes scientifiques nouvelles et dactualiser les connaissances et les recommandations.
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3. Complexit de lintervention des facteurs nutritionnels sur des fonctions biologiques impliques dans la cancrogense
Ce chapitre illustre, par des exemples, les diffrents degrs de complexit rencontrs dans ltude de leffet des facteurs nutritionnels sur la cancrogense ou leur association avec le risque de cancer chez lHomme. Il vise galement signaler les principaux freins lacquisition des connaissances. Il ne sagit donc pas ici dune valuation du lien de causalit. En effet, une telle valuation doit se faire dans le cadre dune expertise collective, par lintermdiaire dune approche portfolio, et analyser lensemble des donnes pidmiologiques, exprimentales et mcanistiques disponibles (cf. 2.3 et tableau 3).
3.1. Illustration deffets sur plusieurs fonctions biologiques

La cancrogense tant un processus multi-tapes qui volue lentement au cours des stades prcoces, de nombreux facteurs peuvent agir sur les diffrentes phases en facilitant lapparition dun cancer ou linverse en la retardant ou en linhibant. Les facteurs nutritionnels et/ou leurs mtabolites peuvent agir sur diverses cibles biologiques par diffrents mcanismes. Certains dentre eux ont des effets ambivalents (cf. tableau 2). Il convient de prciser quil sagit deffets potentiels car la plupart dentre eux nont t observs que sur des cellules en culture et/ou avec des animaux de laboratoire et souvent des doses leves. Pour les microconstituants dont la biodisponibilit est faible (cf. 1.2.2) ou inconnue, les donnes in vitro ne peuvent pas tre extrapoles lHomme. Quelques effets seulement ont pu tre confirms par des tudes chez lHomme et seront illustrs, pour certains, dans les paragraphes suivants. La complexit des effets potentiels des facteurs nutritionnels et/ou de leurs mtabolites sur le processus de cancrogense est dabord lie au fait quils peuvent intervenir plusieurs niveaux : - directement, sur la cellule ; - indirectement, en modulant le mtabolisme des agents cancrognes, lenvironnement biochimique ou hormonal de la cellule ou, plus gnralement, les processus de dfense de lorganisme, tels que les dfenses immunitaires ; - enfin, sur langiogense qui conditionne la progression tumorale et le caractre invasif de la tumeur. Les mcanismes en jeu peuvent tre de nature biochimique (pigeage de radicaux libres ou altrations de lADN), impliquer des modifications dactivits enzymatiques (inhibition denzymes), des modifications de lexpression de gnes cls ou encore des mcanismes pigntiques (actylation* des histones, mthylation de lADN) (cf. annexe 4). Dans le cas des effets protecteurs potentiels, les facteurs nutritionnels touchent de nombreuses cibles molculaires (Aggarwal et Shishodia, 2006) (cf. annexe 5). Plusieurs facteurs peuvent agir de manire similaire sur une mme cible. Un mme facteur peut exercer des effets sur plusieurs cibles. Cest le cas notamment des vitamines A, B6, B9, B12, C, D et E (Ferguson et al., 2004 ; Selhub et Miller, 1992 ; Trosko et Chang, 2001 ; Wintergerst et al., 2007), ainsi que de divers microconstituants tels que le sulforaphane (Juge et al., 2007), les sulfures dallyle (Milner, 2006), la curcumine (Aggarwal et Shishodia, 2006). Parfois, un mme facteur peut avoir des effets de nature oppose (cf. 3.1.1, 3.2.2 et 3.2.3). Dans la suite de ce chapitre, des exemples de linfluence des facteurs nutritionnels sur diverses fonctions impliques dans la cancrogense sont prsents succinctement. Les diffrentes fonctions examines sont troitement intriques. Nanmoins, pour faciliter la lecture, elles ont t regroupes autour de trois axes : lsions gntiques ou modifications pigntiques, multiplication ou mort cellulaire et devenir tumoral.
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Tableau 2 : Exemples deffets potentiels de facteurs nutritionnels sur diffrentes cibles impliques dans la cancrogense, observs sur des modles cellulaires ou animaux. Ces effets ne sont pas directement extrapolables lHomme (Coughtrie et Johnston, 2001 ; Pai et al., 2001; De Santi et al., 2002 ; Vaidyanathan et Walle, 2002 ; Mesia-Vela et Kauffman, 2003 ; Bagchi et Preuss, 2005 ; Chen et Kong, 2005 ; Aggarwal et Shishodia, 2006 ; Mathers, 2006).
Cible biologique Mcanisme protecteur Effets potentiels de facteurs nutritionnels Mcanisme dltre
Effets pro-oxydants antioxydants pro-oxydants forte dose fer hminique (viandes rouges) cuivre thanol, actaldhyde Attaque de lADN actaldhyde hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) acrylamide amines aromatiques htrocycliques (AAH) Nitrosamines Activation denzymes de phase I avec production de radicaux libres Alcool, -carotne Activation de procancrognes par les enzymes de phase I et II AAH actives, -carotne (active des procancrognes du tabac) Comptition de substrats polyphnols indol-3-carbinol de crucifres curcumine Hypermthylation acide folique
Statut rdox
Intgrit de lADN
Pigeage des radicaux libres polyphnols carotnodes vitamines C et E Cofacteur des enzymes antioxydantes slnium Rplication correcte de lADN folates
N-nitrosation
Mtabolisme des xnobiotiques
Inhibition de la formation de nitrosamines vitamine C Inhibition des enzymes de phase I ; induction des enzymes de phase II polyphnols carotnodes glucosinolates sulfures dallyle
Mthylation de lADN Actylation des histones
Multiplication cellulaire
Apoptose
Communications intercellulaires
Diffrenciation cellulaire
Facteurs de croissance et activits hormonales Inflammation
Angiogense Invasion tissulaire et mtastases Dfenses immunitaires
Rgulation vitamines B6, B12, folates butyrate Hyperactylation de gnes suppresseurs sulfures dallyle butyrate glucosinolates Arrt polyphnols carotnodes butyrate sulfures dallyle Activation polyphnols isothiocyanates sulfures dallyle phyto-estrognes AGPI longue chane omga-3 Stimulation vitamines A et D carotnodes polyphnols sulfures dallyle Induction vitamines A et D butyrate sulfure dallyle phyto-estrognes Diminution activit physique restriction calorique curcumine phyto-estrognes (effet antagoniste) entrolignanes Inhibition curcumine AGPI omga-3 longue chane Inhibition polyphnols AGPI omga-3 longue chane restriction calorique activit physique Inhibition polyphnols vitamine E Augmentation vitamines A, B6, B12, C, D, E zinc, slnium, cuivre, fer
Stimulation syndrome mtabolique et obsit (synthse des insulin-like growth factors, IGF) acide folique
Inhibition HAP succinate de tocophrol
Augmentation phyto-estrognes (effet agoniste) apport nergtique excessif, obsit alcool
Induction actaldhyde AGPI omga-6
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3.1.1. Facteurs nutritionnels et lsions gntiques ou modifications pigntiques

Gnotoxicit et statut rdox La gnotoxicit dun facteur est sa capacit altrer lADN, par exemple par liaison covalente lADN ou cassure des brins dADN, pouvant induire des erreurs de rplication de lADN lors de la multiplication cellulaire, et initier le processus de cancrogense si ces erreurs de rplication ne sont pas ou sont mal rpares. Certains facteurs gnotoxiques peuvent se trouver dans lalimentation. Lalcool apport par les boissons alcoolises conduit, aprs mtabolisation (cf. figure 2), la formation dactaldhyde et despces ractives de loxygne (ERO) qui sont des facteurs gnotoxiques. Les boissons alcoolises contiennent galement de lactaldhyde qui aprs ingestion et avant dtoxication peut exercer des effets gnotoxiques (Lachenmeier et Sohnius, 2008). Les boissons alcoolises sont classes parmi les agents cancrognes pour lHomme (cf. annexe 2 et 4.1).
O2
Ethanol
ADH NAD+
Drivs ractifs de loxygne

CYP2E1
Altrations de lADN
Actaldhyde
ALDH NADH NAD+
Actate
NADH
Figure 2 : Principales voies impliques dans le mtabolisme hpatique de lthanol Lthanol absorb la suite de la consommation de boissons alcoolises est transform, principalement dans le foie, par lalcool dshydrognase (ADH) en actaldhyde (compos gnotoxique) puis en actate par laldhyde dshydrognase (ALDH). Une consommation leve dalcool provoque linduction du cytochrome P450 2E1, qui conduit la production despces ractives de loxygne, elles aussi gnotoxiques. Dautres substances gnotoxiques telles que les AAH (Montgomery et al., 2002), les HAP (Wogan et al., 2004) et lacrylamide (Besaratinia et Pfeifer, 2005) se forment en faible quantit dans les aliments par dgradation de certains composants au cours de la cuisson. Par exemple, des AAH telles que lIQ, la 2-amino-1-mthyl-6-phnyl-1H-imidazo-[4,5-b]pyridine (PhIP), la 2-amino-3,8-dimthylimidazo[4,5-f]quinoxaline (MeIQx) sont formes hautes tempratures lors de la cuisson intense (fritures, four) et prolonge (viandes trs cuites). Leur gnotoxicit et leur cancrognicit ont t observes sur des modles animaux (Montgomery et al., 2002). Des nitrosamines (composs gnotoxiques) peuvent se former dans lorganisme, en particulier dans lestomac, par N-nitrosation damines en prsence de nitrates ou de nitrites. Des tudes exprimentales indiquent que la formation de nitrosamines est bloque en prsence de vitamine C chez lHomme (Bartsch et al., 1988). Un exemple moins connu est celui du fer qui, consomm en excs, se comporte comme un prooxydant dans le clon (Toyokuni, 1996). Ces facteurs ou leurs mtabolites peuvent aussi altrer lADN via la production de radicaux libres, tels que les ERO. Les ERO peuvent modifier les bases de lADN (formant notamment la 8dsoxyguanine), voire provoquer la fragmentation de lADN. Lorigine des ERO peut tre endogne (mitochondries, peroxysomes, membrane plasmique) ou exogne (fer, consommation excessive dalcool, etc.). Des composs qui agissent de manire favorable sur le statut rdox, le mtabolisme des xnobiotiques et lintgrit de lADN (voir ci-aprs) sont susceptibles dexercer des effets dits
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bloquants dans certaines situations exprimentales. Sachant que les individus sont continuellement exposs des altrations de lADN, tout facteur qui soppose ces mcanismes pourrait prsenter un intrt en matire de prvention (Manson, 2003). Nanmoins, il sagit dinteractions particulirement subtiles ncessitant une grande prudence lgard dun ventuel effet attendu. Effet antioxydant Les cellules maintiennent leur tat rdox* par lintermdiaire de molcules comme le glutathion rduit (GSH) et lactivit denzymes antioxydantes (catalase, superoxyde dismutase, glutathion peroxydase). Quand lquilibre rdox est perturb, les cellules rpondent en rgulant des gnes cls (facteurs de transcription, gnes denzymes antioxydantes, etc.) dclenchant initialement une ou des cascades de signalisation. Ceci aboutit lactivation de gnes possdant dans leur promoteur un lment de rponse aux antioxydants, tels ceux codant les enzymes du mtabolisme des xnobiotiques ou des enzymes antioxydantes. Certains composs alimentaires ont une structure chimique leur confrant des proprits antioxydantes (cf. figure 3).
OH + X
O + XH
Anti-oxydant phnolique
Radical libre (O 2 -, OH, RO2, RO)
Radical phnoxyle stabilis par rsonance
Molcule stable
Figure 3 : Mode daction des antioxydants Les radicaux libres tels que certaines espces ractives de loxygne prsentent un lectron non appari et de ce fait sont extrmement ractifs. Les principales sources de radicaux libres sont la chane .. respiratoire des mitochondries (O2 ), la dcomposition du peroxyde dazote (OH ), des lipides alcoxyls . (RO ). Les antioxydants prsentant souvent une structure phnolique vont capter llectron non appari et le stabiliser par rsonance dans le cycle benznique. Cest le cas notamment de lacide ascorbique (vitamine C), la vitamine E, les composs phnoliques dans leur ensemble, notamment lpigallocatchine gallate (EGCG), le resvratrol ou la curcumine. Leurs proprits antioxydantes peuvent impliquer un ou plusieurs mcanismes protecteurs distincts. Par exemple, des tudes biochimiques indiquent que les polyphnols, les carotnodes et les vitamines C et E, pigent les ERO tandis que le slnium est indispensable lactivit de lenzyme glutathion peroxydase (Ferguson et al., 2004). Certains antioxydants forte dose se comportent comme des pro-oxydants (cf. 3.2.3). Cest le cas de divers polyphnols (Galati et OBrien, 2004 ; Lee et Lee, 2006) ainsi que des vitamines E et C (Brown et al., 1997 ; Podmore et al., 1998 ; Afssa, 2008a) consommes chez lHomme sous forme de complments alimentaires et/ou daliments enrichis. Les mcanismes en jeu ne sont pas clairement identifis. Il semblerait que la formation de complexes avec les ions mtalliques (cuivre, fer) soit dterminante (Galati et OBrien, 2004). Toutefois, leffet pro-oxydant pourrait sexpliquer dans certains cas par la production de formes oxydes ou par linduction du cytochrome P450 2E1, lui mme responsable de la production de radicaux libres (Paolini et al., 1999). De plus, dans le cas du resvratrol, des tudes in vitro et des tudes biochimiques observent un effet pro-oxydant faible dose (Alaron de la Lastra et Villegas, 2007). La capacit antioxydante totale intrinsque des aliments peut galement tre mesure. Par exemple, lactivit antioxydante dune pomme est trs suprieure (plus de 200 fois) celle de la quantit de vitamine C contenue elle-mme dans la pomme (Eberhardt et al., 2000). De mme, ltude de la relation dose-effet antioxydant, ralise avec plusieurs types de fruits (pomme, orange, raisin et myrtille) montre qu faible dose le mlange de fruits a une activit antioxydante bien plus leve que chaque fruit pris sparment (Liu, 2004).
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Anses rapport dexpertise collective Mtabolisme des xnobiotiques
Les substances trangres lorganisme appeles xnobiotiques (mdicaments, cancrognes chimiques, facteurs alimentaires, etc.), sont prises en charge et limines par des systmes enzymatiques : les enzymes de phase I et les enzymes de phase II (cf. 1.1.2). Il est reconnu que la modification de lactivit de ces enzymes peut influer sur le processus de cancrogense. Parmi les composs capables de moduler lactivit de ces enzymes, on compte certains facteurs alimentaires. La cancrognicit des AAH requiert une activation mtabolique. Les AAH sont tout dabord Noxydes par le cytochrome P450 1A2 hpatique. Les N-hydroxylamines ainsi formes passent dans la voie sanguine, puis atteignent diffrents tissus o elles sont actyles par les N-actyl transfrases 1 et 2 (NAT-1 et 2). Les N-actoxyesters forms sont trs ractifs et peuvent se fixer par liaison covalente lADN, formant des adduits* avec risque de mutagense (Hein, 1988). Les tudes pidmiologiques ont dabord utilis des questionnaires sur le type de cuisson de la viande, puis ont mesur les biomarqueurs dexposition. Les cancers qui paraissent associs ce risque mutagne sont les cancers du clon, du sein et du poumon (Sinha, 2002). Du fait de lexistence de polymorphismes des gnes NAT-1 et 2, les individus ont des capacits dactylation plus ou moins importantes. Dans le cas du cancer colorectal, o intervient une O-actylation des N-hydroxylamines, la susceptibilit au cancer est accrue chez les actyleurs rapides et diminue chez les actyleurs lents (Lilla et al., 2006). Cependant, dans le cas du cancer de la vessie, o la Nactylation est une tape de dtoxication, la situation est inverse (Hein, 2002). Par ailleurs, comme mentionn prcdemment (cf. 1.2.4), le microbiote prsentant une activit -glucuronidase peut ractiver lIQ partir des glucuronoconjugus excrts dans le clon (Humblot et al., 2007). Lthanol contenu dans les boissons alcoolises peut lui aussi tre mtabolis par certaines enzymes du mtabolisme des xnobiotiques (cf. figure 2). Gnralement, le mtabolisme de lthanol dans le foie implique lADH et lALDH, et en cas de consommation leve, une enzyme de phase I, le cytochrome P450 2E1 intervient. Ces trois enzymes font lobjet de polymorphismes gntiques. Dans le cas des cancers des voies* arodigestives suprieures (VADS), quels que soient les gnotypes des individus pour ces gnes, la consommation de boissons alcoolises augmente le risque de cancer. A consommation quivalente, certains polymorphismes des gnes ADH1B (frquents dans la population europenne) et ALDH2 (frquents dans la population asiatique) sont associs un risque accru de ces cancers chez les buveurs. En revanche, les donnes disponibles sur le polymorphisme du gne CYP 2E1 ne permettent pas de conclure. (Druesne-Pecollo et al., 2009). Le mtabolisme des procancrognes peut tre inhib : par exemple, blocage des enzymes de phase I par interfrence avec le rcepteur des hydrocarbures aromatiques ; limination des cancrognes facilite par la deuxime ligne de dfense que sont les enzymes de phase II - enzymes de conjugaison. Les microconstituants des vgtaux tels que les flavonodes (Moon et al., 2006), les carotnodes, les glucosinolates et les sulfures dallyle, qui sont mtaboliss comme des xnobiotiques induisent lexpression des enzymes des phases I et II, dans des cellules en culture ou chez lanimal. Chez lHomme, des tudes dinterventions nutritionnelles montrent que lingestion de vgtaux naturellement riches en glucosinolates (crucifres) ou composs soufrs (alliaces) augmente la concentration en certaines enzymes de phase II, les glutathion-S-transfrases, dans le sang ou dans le rectum (Nijhoff et al., 1995 ; Lampe et al., 2000). Cette induction des enzymes de phase II peut favoriser la dtoxication de produits cancrognes. Cependant, linverse, divers microconstituants des vgtaux (polyphnols, indol-3-carbinol, curcumine, etc.), qui sont des substrats des enzymes de phase II, peuvent entrer en comptition pour ces enzymes avec les cancrognes ou leurs mtabolites, et ainsi diminuer leur dtoxication (Coughtrie et Johnston, 2001 ; de Santi et al., 2002 ; Mesia-Vela et Kauffman, 2003). De mme, en induisant lexpression des enzymes de phase I, des microconstituants peuvent augmenter lactivation des procancrognes, comme cela a t montr in vitro pour le -carotne lgard des procancrognes du tabac (Paolini et al., 2003). Maintien de lintgrit et rparation de lADN Les altrations de lADN tant frquentes, la rplication correcte de lADN et la rparation des ventuelles lsions subies sont essentielles pour le maintien de lintgrit du gnome. Lintgrit de lADN est contrle par des systmes de rparation spcifiques des diffrentes phases du cycle cellulaire et met en jeu de nombreuses protines et des enzymes de rparation (Branzei et Foiani, 2008).
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Certains composs peuvent intervenir sur divers mcanismes impliqus dans le maintien de lintgrit de lADN. Ainsi, il a t observ, in vitro (Wickramasinghe et Fida, 1994) et dans une tude chez lHomme (Blount et al., 1997), une rplication incorrecte de lADN associe la dficience en folates. Mthylation de lADN La mthylation de lADN est un mcanisme pigntique impliqu dans la rgulation de lexpression des gnes, notamment des gnes importants dans le processus de cancrogense, tels que les proto-oncognes et les gnes suppresseurs (cf. annexe 4b). Lhypermthylation est stable dans les cellules somatiques, mais instable dans les cellules germinales, de ce fait lhritabilit des modifications pigntiques est encore discute (Cropley et al., 2006 ; Waterland et al., 2007). Les folates, les vitamines B6, B12 et le butyrate peuvent agir sur ltat de mthylation de lADN (Selhub et Miller, 1992). En particulier, les folates, qui ne peuvent tre synthtiss par lHomme et proviennent exclusivement de lalimentation, font lobjet de nombreuses tudes. Chez les rongeurs, il a t observ quune dficience en vitamine B9 est associe une hypomthylation de lADN induisant lactivation de proto-oncognes ainsi que des rarrangements chromosomiques et une instabilit gntique (Lamprecht et Lipkin, 2003 ; Kim, 2004). Inversement, plusieurs tudes chez des personnes prsentant des adnomes ou carcinomes colorectaux montrent quune supplmentation en acide folique induit une augmentation de la mthylation de rgions riches en cytosine-phospho-guanine du promoteur de certains gnes, appeles lots CpG (Cravo et al., 1994 ; Cravo et al., 1998 ; Kim et al., 2001). Ces effets soulignent la complexit de laction des folates et de lacide folique (cf. 3.2.2). Actylation des histones Certains facteurs alimentaires peuvent agir sur lactylation des histones, mcanisme pigntique rversible impliqu dans la rgulation de lexpression de gnes : les sulfures dallyle, le butyrate et les glucosinolates peuvent induire une hyperactylation des histones associe une augmentation de lexpression de gnes suppresseurs. Cest le cas, entre autres, du sulforaphane (Juge et al., 2007 ; Dashwood et Ho, 2007). Des tudes rcentes ont montr que le sulforaphane module lactivit des histone-dactylases la fois in vitro, chez lanimal et chez lHomme. Linhibition de ces enzymes est associe une hyperactylation des histones. In vitro, cet effet est accompagn dune augmentation cip1 et du gne codant la protine de lexpression du gne suppresseur codant la protine p21 proapoptotique Bax. Pour tous les facteurs cits, leffet sur lactylation des histones semble contribuer linhibition de la prolifration cellulaire.
3.1.2. Facteurs nutritionnels et multiplication ou mort cellulaire

Une cellule initie nvoluera en cellule cancreuse que si elle est expose des agents ou des conditions qui entraneront une expansion clonale. Lexpansion clonale des cellules inities repose sur la prolifration cellulaire, rsultante du cycle cellulaire et de linhibition de lapoptose, faisant lobjet dun contrle trs complexe au niveau de lorganisme, du tissu et de la cellule. Prolifration cellulaire et apoptose On considre que les facteurs qui permettent dentraner larrt de la prolifration de cellules inities ou la restauration de lapoptose empchant ainsi laccumulation de cellules altres, exercent des effets suppresseurs . Plusieurs molcules dorigine alimentaire inhibent la prolifration cellulaire in vitro : les polyphnols, les carotnodes, le butyrate, les glucosinolates, les sulfures dallyle ou encore la curcumine. In vitro, elles induisent un arrt du cycle cellulaire au niveau dun point de contrle (cf. annexe 3a). Par exemple, le sulforaphane, le disulfure de diallyle et la curcumine induisent un arrt du cycle en phase G2/M. Les effets antiprolifratifs des facteurs alimentaires peuvent mettre en jeu des mcanismes diffrents : les polyphnols inhibent lexpression doncognes tandis que le butyrate, le disulfure de diallyle et le sulforaphane activent lexpression du gne CDKN1A codant la protine inhibitrice du cip1 cycle cellulaire, p21 . Outre larrt du cycle cellulaire, certains facteurs alimentaires induisent aussi le processus dapoptose dans des cellules en culture ou des modles animaux. Cest le cas de certains polyphnols, page 32 / 75 Version finale
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isothiocyanates et composs organosoufrs (Khan et al., 2007). Chez des animaux porteurs de tumeurs traits par les acides gras polyinsaturs (AGPI)* omga-3 longue chane, des travaux ont mis en vidence un ralentissement de la croissance tumorale, li une augmentation de lapoptose intratumorale. Plusieurs tudes suggrent un effet synergique sur lapoptose de la combinaison de plusieurs substances, telles que la querctine et le resvratrol (Mouria et al., 2002 ; Mertens-Talcott et Percival, 2005), mais il est noter que ces effets ne sont montrs qu in vitro. Lactivit du facteur de transcription NF-B (nuclear factor-kappa B), responsable de lactivation de nombreux gnes impliqus dans la prolifration cellulaire, est troitement lie au statut rdox des cellules. En effet, NF-B fait partie dune famille de protines dimriques (p50/p65). En labsence de stimulation, NF-B est localis dans le cytoplasme et est associ son inhibiteur naturel IB (inhibitor of NF-B). La production dERO (H2O2, lanion superoxyde ou le radical hydroxyl) induit la phosphorylation de IB entranant son ubiquitinylation et sa dgradation par le protasome. NF-B est alors activ et transloqu dans le noyau. A ce stade, de nombreux gnes (environ 200) vont tre 8 activs (Bowie et ONeill, 2000). Des tudes chez lanimal ou sur diffrents types de lignes cellulaires montrent que de nombreux facteurs, dont lalcool et lobsit activent NF-B (Aggarwal et al., 2009). A linverse, des microconstituants alimentaires incluant une grande varit de polyphnols bloquent leffet de NF-B des niveaux varis de la cascade de signalisation quil induit (Aggarwal et Shishodia, 2006 ; cf. annexe 5) : par exemple, au niveau de kinases (inhibition de IK, la kinase de IB, par la curcumine et lEGCG) ; de la phosphorylation induite par le tumor necrosis factor TNF (inhibition par le resvratrol) ; de la relocalisation de NF-B (inhibition par le resvratrol) ; ou de la liaison avec les motifs de lADN (inhibition de la liaison du complexe p50/p65 avec lADN par lester phnyl-thyl de lacide cafique) interfrant avec le complexe de transcription. Communications intercellulaires par les jonctions* communicantes Les jonctions communicantes jouent un rle dans le contrle de la prolifration cellulaire, lapoptose, la diffrenciation, la rponse adaptative des cellules diffrencies et la snescence. Laltration des communications intercellulaires au niveau des jonctions communicantes intervient dans la cancrogense (Trosko et Ruch, 1998). La rupture des communications intercellulaires entre les cellules transformes et les cellules normales environnantes, ds les phases prcoces de la cancrogense, favoriserait lisolement des cellules transformes et leur expansion clonale. A linverse, lors de linvasion, la capacit des cellules tumorales tablir des communications avec les cellules du tissu avec lequel elles entrent en contact favoriserait la formation de mtastases. Certains composs des aliments peuvent inhiber les jonctions communicantes in vitro. Il sagit par exemple des HAP et de certains antioxydants tels que le succinate de tocophrol (Chaumontet et al., 2008). A linverse, dautres composs comme lacide rtinoque, la vitamine D, certains carotnodes, polyphnols, ou sulfures dallyle augmentent les communications intercellulaires in vitro (Bex et al., 1995 ; Bertram, 1999 ; Trosko et Chang, 2001 ; Huard et al., 2004). De plus, il a t observ in vitro et in vivo que lpigallocatchine gallate, issue du th vert, stabilise les jonctions communicantes (Trosko et Chang, 2001). Diffrenciation cellulaire La diffrenciation cellulaire permet une cellule non diffrencie dacqurir les caractristiques fonctionnelles spcifiques de son type cellulaire au sein dun tissu donn. Une cellule qui est engage dans le processus de diffrenciation cellulaire ne peut se multiplier dans le mme temps. Des tudes sur cellules embryonnaires ou cellules tumorales en culture ont permis dobserver la capacit de divers facteurs dorigine alimentaire tels que lacide rtinoque, la vitamine D, le butyrate et les sulfures dallyle induire la diffrenciation cellulaire (Altucci et Gronemeyer, 2001 ; Lin et White,
Il sagit notamment des gnes codant des protines impliques dans la prolifration cellulaire, la suppression de lapoptose, la transformation cellulaire, linvasion, les mtastases, la chimiorsistance, la radiorsistance ou linflammation, telles que la cycline D, la cyclo-oxygnase-2 (COX-2), des mtalloprotases matricielles (MMP), loxyde nitrique synthase inductible (iNOS), les protines antiapoptotiques B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) et B-cell lymphoma XL (Bcl-XL), deux facteurs de croissance : le vascular endothelial growth factor (VEGF) et le tumor necrosis factor (TNF).
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2004 ; Newmark et al., 1994 ; Lea et al., 1999). Dans le cas de lacide rtinoque, cet effet a galement t observ chez lHomme (Mongan et Gudas, 2007). On a galement montr que les phyto-estrognes dans certaines conditions induisent la diffrenciation des bourgeons terminaux mammaires des souriceaux femelles, ce qui a priori pourrait rduire le risque de cancrogense mammaire (Lamartinire et al., 1995). Facteurs de croissance et activits hormonales Le processus de cancrogense est influenc par les facteurs de croissance et les hormones, qui stimulent la prolifration cellulaire. Par exemple, les estrognes qui se lient aux rcepteurs (RE ) ou (RE ) peuvent stimuler chez lanimal la croissance des tumeurs mammaires. Les andrognes, quant eux, sont lorigine de la synthse extra-gonadale des estrognes via laromatase* du tissu adipeux. Des facteurs alimentaires ou ltat nutritionnel peuvent modifier la synthse de facteurs de croissance, comme linsulin like growth factor 1 (IGF-1), ou la synthse dhormones et/ou le contrle de lactivit hormonale. Cest le cas notamment de lactivit physique. Par exemple, la rduction du risque de cancers hormono-dpendants (sein, endomtre) associe lactivit physique et mise en vidence dans les tudes dobservation pourrait sexpliquer par une diminution de la production endogne destrognes, laugmentation des taux de sex hormone-binding globulin (SHBG), et une diminution des taux circulants dinsuline et dIGF-1 (Fridenreich et Orenstein, 2002). Par ailleurs, chez la souris, le jene permet de diminuer le niveau dIGF-1 et daugmenter celui de son rcepteur. La diminution du taux circulant dIGF-1 rsultante est associe une inhibition de la croissance tumorale chez lanimal en situation de restriction calorique (Heber et Cohen, 2006). De mme, la curcumine pourrait exercer un effet protecteur en inhibant la phosphorylation du rcepteur lepidermal growth factor (EGF), ainsi que la phosphorylation des extracellular signal-regulated kinases 1 et 2 dans les cellules tumorales mammaires. Diverses molcules telles que les phyto-estrognes peuvent perturber les rgulations hormonales. En effet, ces derniers possdent une activit estrognomimtique (identifie par les tests in vivo agrs) et de ce fait peuvent favoriser la croissance tumorale (Allred et al., 2001). La consommation dalcool est par ailleurs corrle avec un taux lev destrognes circulants chez la femme (Maskarinec et al., 2006). Enfin, lobsit, facteur de risque pour de nombreux cancers, est associe diverses modifications hormonales chez lHomme (augmentation des concentrations circulantes en estrognes, en leptine* ; diminution des taux sanguins dadiponectine*). Des tudes in vitro et in vivo chez lanimal (Renehan et al., 2006), et sur des tumeurs mammaires humaines (Jard et al., 2008), suggrent que ces drgulations hormonales lies lobsit favorisent le processus de cancrogense et notamment la prolifration des cellules. Les isoflavones et les entrolignanes (phyto-estrognes) ont une structure chimique comparable celle des estrognes. Cependant, la fixation sur les rcepteurs, par laquelle passe lactivit estrognomimtique, est imparfaite, de sorte que suivant la dose et le tissu concern, la fixation au rcepteur entranera un effet agoniste ou antagoniste (Afssa-Afssaps, 2005). Par ailleurs, les phyto-estrognes ont une plus grande affinit pour le rcepteur RE que pour le rcepteur RE . Lexpression du RE est ncessaire la diffrenciation du tissu prostatique, ce qui pourrait expliquer leffet bnfique des isoflavones observ chez lHomme vis--vis du cancer de la prostate (Imamov et al., 2004). De plus, les isoflavones inhibent in vitro l'activit 5- rductase implique dans l'hydroxylation de la testostrone et dont on suppose qu'elle joue un rle cl dans la diffrenciation sexuelle mle et dans l'apparition de tumeurs bnignes ou malignes de la prostate (Afssa-Afssaps, 2005). Dans les modles cellulaires de cancers hormono-dpendants, les lignanes et les isoflavones entrent en comptition avec les estrognes pour les rcepteurs RE . Une valuation bnfice-risque des aliments contenant des isoflavones est actuellement en cours lagence europenne de scurit des aliments. Inflammation Linflammation est une rponse physiologique une agression (infection microbienne, particules trangres, traumatisme) qui accompagne la rponse immunitaire et favorise le renouvellement cellulaire. Si linflammation se prolonge, elle peut crer des lsions et donner lieu diverses pathologies. En particulier, linflammation chronique a t associe aux processus de promotion et de progression tumorales (Krishnamoorthy et Honn, 2006).
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Lalimentation peut tre source de facteurs proinflammatoires ou de facteurs anti-inflammatoires. Certains facteurs peuvent favoriser le processus dinflammation. La consommation chronique dalcool en excs favoriserait linflammation au niveau hpatique, en augmentant la production locale dactaldhyde, qui conduirait des altrations morphologiques et fonctionnelles des cellules susceptibles dinduire une rponse inflammatoire (Seitz et Stickel, 2006). Plus rcemment, il a t montr in vivo chez le rat que la production dactaldhyde par le microbiote colique provoquerait une fragilisation de la paroi du clon propice au passage dans le sang des toxines bactriennes (Ferrier et al., 2006). Les AGPI omga-6 sont susceptibles dinduire des processus inflammatoires par la voie mtabolique des cyclo-oxygnases dont le substrat est lacide arachidonique, synthtis dans lorganisme partir de lacide linolique. Mais, contrairement ce qui est observ dans les exprimentations animales, les tudes pidmiologiques ne suggrent pas daugmentation de risque de cancer li aux apports dacides gras omga-6, sauf dans le cas dapport insuffisant dacides gras omga-3 (Gerber et al., 2005). A linverse, dautres facteurs peuvent inhiber le processus dinflammation. Par exemple, les AGPI de la srie omga-3 longue chane joueraient le rle de comptiteur de lacide arachidonique pour la cyclo-oxygnase de type 2 (COX-2), rsultant en la production de mtabolites moins actifs que les prostaglandines, les leucotrines issus de lacide eicosapentanoque (EPA) notamment. Par ailleurs, il a t rapport que les AGPI omga-3 longue chane inhibaient la transcription de gnes impliqus dans la production de cytokines proinflammatoires (De Caterina et Massaro, 2005). Deux tudes chez lHomme montrent linteraction des AGPI omga-3 longue chane avec les voies mtaboliques de linflammation. Lune porte sur la rduction du risque de cancer colorectal pour le plus fort quintile dapport en AGPI omga-3 longue chane seulement chez les sujets ne prenant pas daspirine, antiinflammatoire non-strodien qui peut masquer les effets des AGPI omga-3 longue chane (Hall et al., 2007). Lautre porte sur la rduction de risque de cancer de la prostate observe chez les sujets prsentant un polymorphisme du gne COX-2 rsultant en une augmentation de lactivit enzymatique de la protine COX-2 (Hedelin et al.,2007). Lalimentation peut galement apporter des anti-inflammatoires non-strodiens naturels comme la curcumine, qui inhibent le mtabolisme de lacide arachidonique, au niveau du gne COX-2 via linhibition de la fixation du rcepteur NF-B sur les lments de rponse du promoteur (Aggarwal et Shishodia, 2006).
3.1.3. Facteurs nutritionnels et devenir tumoral

Les fonctions voques ci-dessous (angiogense, invasion tissulaire, formation des mtastases, dfenses immunitaires) interviennent gnralement dans les phases tardives du dveloppement des cancers. Toutefois, tant que le cancer nest pas cliniquement diagnostiqu, les modulations nutritionnelles de ces fonctions relvent encore de la prvention primaire. Angiogense Pour progresser en volume, une tumeur devra acqurir la capacit dinduire langiogense. A ce jour, de nombreuses protines ont t identifies chez lHomme comme des activateurs de langiogense, parmi celles-ci, lEGF, le fibroblast growth factor (FGF), linterleukine 8 (IL-8), le platelet-derived epidermal growth factor, le transforming growth factor (TGF), le vascular endothelial growth factor (VEGF), ainsi que des petites molcules comme ladnosine, la prostaglandine E et le ttrahydrofolate (THF) (Folkman, 2003). A la suite de nombreuses tudes in vitro, VEGF et FGF apparaissent tre les plus importants facteurs responsables de la croissance tumorale et sont produits par de nombreux types de cellules cancreuses, ainsi que par les cellules normales (Aggarwal et Shishodia, 2006). LIL-8 est une chimiokine* qui stimule le chimiotactisme des cellules endothliales et langiogense in vivo chez le rat et dans les cellules endothliales vasculaires ombilicales humaines (cellules HUVEC) (Koch et al., 1992). Des niveaux levs dIL-8 ont t dtects dans de nombreuses tumeurs. Les polyphnols alimentaires comme la curcumine, le resvratrol, la querctine, les polyphnols du th vert, la thaflavine, la gnistine, et la capsacine ont pour cibles des chimiokines. Au niveau exprimental chez lanimal, un des premiers composs identifis comme ayant une activit antiangiognique et antitumorale est lEGCG (Cao et Cao, 1999). A ce jour, plus de 20 composs, essentiellement des flavonodes et des isoflavones, ont t identifis comme pouvant moduler le processus angiognique. Chez la souris nude, les AGPI omga-3 semblent freiner langiogense
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(Rose et Connolly, 2000). La curcumine, la querctine, le resvratrol peuvent inhiber le facteur angiognique VEGF dans les cellules tumorales en culture. Des tudes prcliniques montrent que la restriction calorique rduit la densit des vaisseaux dans les pathologies pr-malignes et malignes mammaires (Thompson et al., 2004). Lactivit physique augmente le niveau dinhibiteur du VEGF endogne circulant chez les personnes en bonne sant, ce qui entranerait la diminution du VEGF plasmatique (Bailey et al., 2006). Invasion tissulaire et formation de mtastases Linvasion tissulaire et la formation de mtastases ncessitent que les cellules tumorales acquirent la capacit migrer vers dautres tissus et les envahir. Ceci implique le changement de certaines fonctions cellulaires (adhsion cellulaire) et la modification de lexpression de certains gnes tels que ceux codant des mtalloprotinases dgradant la matrice extracellulaire (MMP) ou des molcules dadhsion (Yilmaz et al., 2007). In vitro, lEGCG, le resvratrol, la querctine, la curcumine, et la gnistine peuvent inhiber une ou plusieurs MMP. La querctine inhibe la formation de mtastases chez des souris porteuses de tumeurs pancratiques (Mouria et al., 2002) ; de mme, la vitamine E peut inhiber la formation de mtastases chez la souris porteuse de tumeurs mammaires (Hahn et al., 2006). Le resvratrol inhibe la phosphorylation de la VE-cadhrine (protine dadhsion vasculaire endothliale) et de la bta-catnine dans des cellules humaines de veine ombilicale HUVEC (Lin et al., 2003). Il inhibe lexpression dune molcule dadhsion des cellules vasculaires (VCAM-1) induite par le TNF dans les cellules HUVEC (Bertelli et al., 2001), de mme que les changements de permabilit endothliale dpendante du TNF chez les souris (Fulgenzi et al., 2001). Dfenses immunitaires Les tudes menes dans des modles animaux ou chez lHomme indiquent que le systme immunitaire peut intervenir sur le processus de la cancrogense de plusieurs manires : limination de virus oncognes, limination de pathognes avant ltablissement dune inflammation favorable la cancrogense, identification et limination des cellules tumorales, etc. (Swann et Smyth, 2007). Des tudes ont montr que les facteurs nutritionnels peuvent moduler certaines fonctions immunitaires, elles-mmes susceptibles de jouer un rle dans ce processus. Cest le cas, par exemple, de plusieurs vitamines (A, B6, B12, C, D, E) et micronutriments (zinc, slnium, cuivre, fer) (Wintergerst et al., 2007 ; Maggini et al., 2007). Par exemple, plusieurs tudes menes chez des enfants ont mis en vidence que leur statut en vitamine A et en zinc avait des rpercussions sur certains acteurs de leur rponse immunitaire. Les dficiences en vitamine A et en zinc ont t associes une diminution de la production de certaines cytokines (Wieringa et al., 2004). De plus, une tude dintervention a montr quune supplmentation en vitamine A et en zinc chez lenfant initialement dficient tait associe une augmentation de la rponse prolifrative des lymphocytes (Kramer et al., 1993). De mme, de nombreux essais cliniques ont montr que la vitamine E, entre autres, tait capable de moduler des paramtres immunologiques tels que les taux sriques de neutrophiles, de leucocytes, de cytokines, etc. (Webb et Villamor, 2007). En revanche, ce jour, limplication de ces effets biologiques dans la cancrogense na pas t examine.
3.2. Illustration de la complexit de linteraction entre facteurs nutritionnels et cancer

A mesure que les recherches progressent, la communaut scientifique mesure la complexit de la cancrogense, dune part, des facteurs nutritionnels, dautre part, et de leurs interactions. Il en rsulte la ncessit de prendre en compte, autant que possible, un grand nombre de paramtres et de tenter de les apprhender dans leur globalit. La relation entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer est parfois difficile mettre en vidence, pour diverses raisons.
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Elle peut dpendre dune interaction entre ce facteur et des facteurs propres lindividu, qui peuvent passer inaperus si ltude porte sur la population gnrale. Par exemple, le polymorphisme gntique des enzymes de phase II est dterminant dans la cancrognicit des AAH (cf. 3.1.1) ; le microbiote colique participe la ractivation de composs cancrognes (IQ) (cf. 3.1.1.) ; leffet du surpoids et de lobsit sur le risque de cancer du sein dpend du statut mnopausique (ClavelChapelon et Gerber, 2002). Elle peut tre diffrente selon quil y a eu ou non une exposition des facteurs de risque. Par exemple, dans le cas du cancer du clon, pour lequel leffet des fruits et lgumes a t jusqu prsent controvers, une interaction significative avec le tabagisme a t identifie. Les rsultats de ltude EPIC, qui devront tre confirms, montrent que la consommation de fruits et lgumes combins, ainsi que la consommation de lgumes, sont associes une diminution significative du risque de cancer du clon chez les non-fumeurs et les ex-fumeurs, et une augmentation du risque du cancer du clon chez les fumeurs (Van Duijnhoven et al., 2009). Les exemples qui suivent montrent lintrt de confronter les rsultats de diffrentes approches pour mieux comprendre les interactions entre facteurs nutritionnels et cancer. Ces exemples soulignent limportance de ne pas tirer des conclusions htives partir dobservations isoles.
3.2.1. Cas de la restriction calorique

La restriction calorique correspond une rduction des apports nergtiques. Ce protocole rduit exprimentalement lapparition de tumeurs chez les rongeurs (Tannenbaum et Silverstone, 1949) et augmente leur longvit. Plusieurs mcanismes daction possibles ont t voqus. Par exemple, la restriction calorique supprime les effets procancrognes de nombreux composs dans des modles animaux de cancrogense. Elle diminue la production dERO et donc lexposition de lADN ces espces ractives et augmente la rparation de lADN (Heydari et al., 2007). Elle entrane une diminution de la prolifration cellulaire (Hursting et al., 2003). Elle diminue les taux circulants dinsuline et dIGF-1 chez le rat (Zhu et al., 2005). Elle inhibe la progression du cycle cellulaire dans les tumeurs mammaires de rongeurs (Thompson et al., 2003). A loppos, une augmentation du niveau de glucose associe une augmentation de prise calorique augmente la synthse dADN et le niveau de cyclines et de cyclin-dependent kinases (Bohnsack et Hirschi, 2004). Les protocoles mis en oeuvre chez lanimal ne sont pas transposables lHomme, que ce soit dans un objectif de recherche ou de prvention. En effet, les restrictions sont trop intenses et trop longues et exposent des risques sanitaires.
3.2.2. Cas des folates et de lacide folique

Des tudes dobservation ont suggr un effet protecteur des folates vis--vis des cancers (clon et sein notamment), en particulier dans les cas dune consommation leve dalcool (Rohan et al., 2000 ; La Vechia et al., 2002 ; Gerber et al., 2003). En 2003, dans son valuation dun programme pilote denrichissement de la farine en vitamines B en France (Afssa, 2003b), lAfssa avait voqu leffet potentiel des folates sur la diminution du risque de cancer colorectal et de cancer du sein. Cependant, de rcentes publications ont appel lattention sur des rsultats contradictoires. De faibles taux plasmatiques de folates, lis au polymorphisme gntique de la mthylttrahydrofolate rductase, MTHFR (644CT), taient associs une rduction du risque de cancer du clon (Van Guelpen et al., 2006). Dans une tude prospective portant sur 25 400 femmes, la supplmentation en acide folique (au moins 400 g/jour) ou la supplmentation plus lapport nutritionnel (au moins 853 g/jour), augmentait significativement le risque relatif du cancer du sein (Stolzenberg-Solomon et al., 2006). Dans un essai dintervention randomis et contrl utilisant lacide folique pour la prvention des adnomes colorectaux, la supplmentation en acide folique (1 mg/jour) tait significativement associe un risque augment dapparition de multiples adnomes colorectaux et de lsions avances, et une incidence augmente dautres cancers, essentiellement le cancer de la prostate (Cole et al., 2007). Le mtabolisme des folates peut expliquer ces observations contradictoires : le mthylne-THF stabilise lADN (expliquant son rle protecteur) mais aussi favorise la croissance tumorale dans des modles animaux (Song et al., 2000a ; Song et al., 2000b ; Lindzon et al., 2007). Puis, il subit la
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rduction en mthyl-folate sous laction de MTHFR. Il devient ainsi un donneur de mthyle, qui peut conduire lhypermthylation des lots CpG du promoteur des gnes suppresseurs de tumeur, les inactivant et ouvrant la voie de la promotion tumorale. En outre, il a t montr chez des rats gs que la supplmentation en acide folique entrane une instabilit gntique (Choi et al., 2003). Il semble ainsi, comme cela a t le cas avec le -carotne, que chez des sujets qui portent des cellules prcancreuses ou cancreuses, la supplmentation en acide folique favoriserait la slection et la prolifration de ces cellules tumorales en induisant une instabilit de lADN. Dans le cas des folates et de lacide folique, une analyse bnfice-risque* serait donc ncessaire. En 2009, le groupe de travail de coopration scientifique de lEFSA (groupe ESCO) a valu la ncessit ventuelle dune rvision des niveaux maximaux tolrables en acide folique pour tous les groupes de population. Il a notamment examin la relation entre lacide folique et le risque de cancer et a conclu que les donnes disponibles taient insuffisantes pour permettre une valuation quantitative complte.
3.2.3. Cas des antioxydants

Au plan pidmiologique, le -carotne a tout dabord t considr comme protecteur, tant donne la relation inverse rgulirement observe entre lapport ou le taux sanguin de -carotne et le risque de cancer du poumon (Ziegler et al., 1996). Toutefois, deux aspects nont pas t pris en compte : dune part, de par sa prsence dans de nombreux fruits et lgumes, il est le marqueur dune consommation leve de produits vgtaux ; dautre part, il est dgrad chez les fumeurs, ce qui en fait un marqueur dexposition aux composs cancrognes du tabac, sans que cela nimplique un effet protecteur (Gerber et al., 2000). Les tudes dintervention Physicians Health Study, ATBC et CARET utilisant le -carotne des doses supra-nutritionnelles de 20 30 mg/jour (Cook et al., 2000 ; The ATBC group, 1994 ; Omenn et al., 1996) ont apport un clairage nouveau (Druesne-Pecollo et al., 2010). Dans la premire, conduite chez des mdecins parmi lesquels le tabagisme tait infrieur 10 %, le -carotne na eu aucun effet sur lincidence du cancer du poumon, renvoyant aux hypothses de marqueur dapport de fruits et lgumes et/ou dexposition. Les cohortes des tudes ATBC et CARET taient constitues de sujets ayant t exposs des cancrognes environnementaux (tabac et amiante). Dans ces deux tudes, le risque de cancer du poumon a t significativement augment chez les sujets supplments en -carotne. Dautres rsultats montrent, par ailleurs, que cet antioxydant peut devenir pro-oxydant au contact des radicaux libres de la fume de tabac (Omaye et al., 1997). Il peut alors favoriser la signalisation intracellulaire impliquant le facteur de transcription NF-B, favorable la multiplication des cellules transformes. Par ailleurs, via lactivation des enzymes de phase I du mtabolisme des xnobiotiques, le -carotne exerce in vitro un effet pro-oxydant li la production de radicaux libres et un effet co-cancrogne en augmentant lactivation de procancrognes du tabac en molcules cancrognes (Paolini et al., 2003). Depuis, dautres tudes ont confirm ces rsultats : dans ltude cas-tmoins niche dans la cohorte E3N, lapport alimentaire en -carotne est associ, chez les femmes non-fumeuses, une diminution de lincidence des cancers dont le tabac est facteur de risque reconnu, alors quun apport lev en carotne, notamment par des supplments, est associ une augmentation du risque chez les fumeuses (Touvier et al., 2005). De mme, pour dautres localisations, certains rsultats issus dautres tudes dintervention ont suggr ou montr quune supplmentation en -carotne, mme dose nutritionnelle, peut augmenter le risque de cancer. Dans ltude SU.VI.MAX, la supplmentation quotidienne avec 6 mg de -carotne en combinaison avec dautres micronutriments (30 mg de vitamine E, 20 mg de zinc et 100 g de slnium) tendait augmenter le risque de cancer de la prostate, chez les hommes prsentant un taux de PSA (prostate specific antigen) lev ( 3 g/L) avant lintervention nutritionnelle (Meyer et al., 2005). La mme tude a galement montr une augmentation du risque de cancer de la peau chez les femmes supplmentes (Hercberg et al., 2007). Ainsi, des complments alimentaires base dantioxydants, incluant le -carotne, dlivrs des sujets susceptibles de prsenter des cellules pr-cancreuses pourraient favoriser la croissance tumorale.
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Par ailleurs, certaines tudes dintervention (Linxian et SU.VI.MAX) utilisant le -carotne des doses plus proches des doses nutritionnelles (respectivement 15 et 6 mg/jour), en association avec dautres antioxydants, sur des populations ou sous-populations dficientes en -carotne ou micronutriments, non exposes des cancrognes environnementaux, mettent en vidence des effets protecteurs vis-vis du risque de cancer (Blot et al., 1993 ; Hercberg et al., 2004). Ces observations suggrent galement que leffet protecteur du -carotne se rvlerait en association avec dautres antioxydants et dans des populations dficientes. Ceci serait cohrent avec les observations in vitro (cf. 3.1.2) et avec les rsultats dune tude pidmiologique prospective (Yong et al., 1997). La vitamine E a galement t implique dans la progression et/ou la croissance tumorale. Elle est associe au risque, au caractre de gravit du cancer du sein et une plus faible survie des patientes (Gerber et al., 1989, Gerber et al., 1996 ; Saintot et al., 2002). Par ailleurs, ltude dintervention SELECT utilisant la vitamine E et le slnium en prvention du cancer de la prostate a t arrte du fait de laugmentation du risque de cancer de la prostate (proche de la significativit) dans le bras de ltude recevant la vitamine E (Lippman et al., 2009). De plus, les rsultats de ltude dintervention Physicians Health Study II ont rcemment confirm que la supplmentation en vitamine E ou en vitamine C ne rduit pas le risque de cancer, quil sagisse des cancers dans leur globalit ou bien de sites de cancer en particulier (Gaziano et al., 2009). Enfin, une mta-analyse rcente portant sur les essais dintervention raliss avec des antioxydants a montr une augmentation de la mortalit associe une supplmentation en -carotne, en vitamine A et en vitamine E (Bjelakovic et al., 2008). Comme le montrent les divers exemples mentionns ci-dessus, leffet protecteur des antioxydants suggr par les tudes dobservation et les tudes mcanistiques est rarement retrouv, uniquement dans des situations particulires dapport modr et de dficit. Au contraire, dans certaines conditions, la supplmentation a augment le risque de cancer (dose excessive, sous-populations risque). Dans une perspective plus globale, il est donc important de souligner que la supplmentation en antioxydants, microconstituants ou micronutriments pourrait prsenter plus de risques que de bnfices.
3.2.4. Cas de la vitamine D

La relation entre vitamine D et cancer du sein a t examine principalement par des tudes pidmiologiques dobservation. Une mta-analyse rcente incluant six tudes de cohorte a montr une diminution significative du risque de cancer du sein chez les femmes ayant les apports les plus levs en vitamine D (Chen et al., 2010). Toutefois, deux tudes de cohorte publies rcemment et non incluses dans cette mta-analyse nobservent pas dassociation (Kuper et al., 2009 ; Edvardsen et al., 2010). Par ailleurs, partir de quatre tudes cas-tmoins niches dans des cohortes, deux mta-analyses ont montr une absence dassociation entre le taux srique en 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) et le risque de cancer du sein (Yin et al., 2010 ; Gandini et al., 2010). Postrieurement ces deux mta-analyses, trois tudes cas-tmoins niches ont t publies, observant une diminution du risque de cancer du sein associe aux taux sriques de 25(OH)D, significative dans deux tudes sur trois (Rejnmark et al., 2009 ; Almquist et al., 2010 ; Engel et al., 2010). Quil sagisse des apports ou des taux sriques en vitamine D, les rsultats issus de ces tudes dobservation doivent donc tre rvalus dans leur ensemble. Une seule tude dintervention a t mise en uvre jusqu prsent (Chlebowski et al., 2008). Elle montre une absence dassociation entre le risque de cancer du sein et la supplmentation quotidienne pendant 7 ans en vitamine D3 (400 IU) et calcium (1000 mg). Le CIRC a valu en 2008 la relation entre le statut en vitamine D et les cancers dans une revue exhaustive des donnes scientifiques existantes sur ce sujet (IARC, 2008). Ce rapport visait en particulier rpondre la question de savoir si le statut en vitamine D est un marqueur de ltat de sant gnral et de certaines maladies chroniques ou un facteur modifiant le risque de cancers. Les conclusions de ce rapport soulignent que pour rpondre cette question, il est ncessaire de disposer de rsultats dtudes dintervention randomises. Avant de mettre en uvre de nouvelles tudes dintervention, il apparat ncessaire de raliser des tudes dobservation pour clarifier linteraction entre la vitamine D et dautres facteurs tels que le statut
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en calcium, le statut mnopausique, lethnie, certains polymorphismes gntiques (pour le rcepteur de la vitamine D et la protine de liaison de la vitamine D), lexposition solaire A ct des rsultats concernant le cancer du sein, les rsultats concernant les autres cancers doivent tre pris en compte, notamment ceux en faveur dune augmentation de risque, comme cest actuellement le cas pour le cancer du pancras. En effet, une rcente tude cas-tmoins niche, poole partir des rsultats issus de huit cohortes, montre que le risque de cancer du pancras augmente chez les sujets (hommes et femmes) ayant les taux sriques les plus levs (StolzenbergSolomon et al., 2010).
Les observations ralises sur modles cellulaires, animaux ou chez lHomme montrent que de nombreux facteurs nutritionnels sont capables dagir sur des voies biologiques impliques dans la cancrogense. Les effets des facteurs nutritionnels participent aux mcanismes potentiellement protecteurs ou dltres qui modulent la cancrogense. Des facteurs nutritionnels peuvent intervenir soit directement sur la cellule (gnome, cycle de vie), soit via le mtabolisme des xnobiotiques ou lenvironnement biochimique ou hormonal de la cellule, soit sur langiogense ou les dfenses immunitaires. La relation entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer chez lHomme est parfois difficile mettre en vidence dans les tudes en population gnrale, du fait de linteraction avec dautres facteurs tels que les polymorphismes gntiques, lactivit du microbiote colique, le statut mnopausique ou lexposition des facteurs cancrognes (tabac). Lorsquon examine les donnes disponibles pour un facteur donn (vitamine B9, carotne, vitamine E, etc.), on peut constater des effets ambivalents qui illustrent la complexit de linteraction entre ces facteurs nutritionnels et le dveloppement dun cancer. Pour les microconstituants dont la biodisponibilit est faible ou inconnue, les donnes in vitro ne peuvent pas tre extrapoles lHomme. De nombreux exemples confirment limportance de confronter les rsultats de diffrentes approches pour mieux comprendre les interactions entre facteurs nutritionnels et cancer et soulignent limportance de ne pas tirer des conclusions htives partir dobservations isoles. Les expertises collectives ne permettent toutefois pas toujours de donner lieu la caractrisation du niveau de preuve, comme dans le cas de la vitamine D par manque de donnes, notamment dintervention, permettant de confirmer les donnes issues des tudes dobservation.
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4. Facteurs avrs, recommandations actuelles, pertinence

Malgr la complexit des relations entre les facteurs nutritionnels et le risque de cancer et lexistence de freins lavance des connaissances, de nombreuses donnes provenant dtudes pidmiologiques et mcanistiques sont disponibles. A partir de lensemble de ces tudes, les relations entre facteurs nutritionnels et risque de cancer ont t values et leurs niveaux de preuve qualifis dans le cadre de lexpertise collective internationale mene par le WCRF et lAICR. Les principales conclusions du rapport WCRF/AICR (2007) concernent les facteurs nutritionnels pour lesquels les relations avec le risque de cancer ont t qualifies de convaincantes ou de probables (cf. tableau 3). A partir de ces conclusions, le WCRF et lAICR ont mis des recommandations dans une perspective mondiale, c'est--dire pouvant sappliquer des populations ayant des habitudes alimentaires varies et une exposition variable aux facteurs nutritionnels modulant le risque de cancers. Dans chaque pays, il convient donc de reprer les facteurs auxquels la population est majoritairement sur-expose (facteurs de risque) ou sous-expose (facteurs protecteurs). Pour la France, les donnes dexposition sont principalement issues des tudes ENNS (USEN, 2007) et INCA 2 (Afssa, 2009). Les facteurs nutritionnels prsentant un intrt dans le cadre de la prvention des cancers en France et faisant lobjet de recommandations, sont prsents ci-aprs. Pour chacun deux, sont mentionnes les conclusions du rapport WCRF/AICR (2007) (donnes pidmiologiques, mcanismes biologiques et niveau de preuve de la relation), les donnes dexposition et les recommandations de sant publique mises pour la population franaise (NACRe/INCa/DGS, 2009). La pertinence de ces facteurs dans le cadre de la prvention nutritionnelle des cancers est dautant plus importante quils cumulent plusieurs des critres suivants : - le niveau de preuve de la relation avec le cancer considr est lev (convaincant) ; - plusieurs localisations de cancers sont concernes ; - lincidence des cancers concerns est leve ; - lamplitude de leffet pour la localisation de cancer considre est leve ; - lexposition au facteur dans la population est leve ; - des effets indirects sajoutent aux effets directs.
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Tableau 3 : Relations probables et convaincantes entre facteurs nutritionnels et risque de cancer, extraites du rapport du WCRF/AICR (2007) a AUGMENTATION DU RISQUE Facteur nutritionnel Localisation du cancer Niveau de preuve
Boissons alcoolises Bouche, pharynx, larynx, oesophage, clon-rectum chez lhomme Sein chez la femme (pr- et post-mnopause) Foie, clon-rectum chez la femme sophage, pancras, clon-rectum, sein (postmnopause), endomtre, rein Vsicule biliaire Clon-rectum Pancras, sein (post-mnopause), endomtre Clon-rectum, sein (post-mnopause) Pancras, sein en pr-mnopause, ovaire Sein (post-mnopause) Sein (pr-mnopause) Clon-rectum Clon-rectum Foie Poumon Peau Poumon Estomac Estomac Naso-pharynx Prostate sophage Convaincant Probable Convaincant Probable Convaincant Probable Convaincant Probable Probable Probable Convaincant Convaincant Convaincant Convaincant Probable Convaincant Probable Probable Probable Probable Probable
Surpoids et obsit
Excs dadiposit abdominale Taille lge adulte

b
Prise de poids au cours de la vie adulte Poids de naissance lev Viande rouge Charcuterie c Aflatoxines Arsenic dans leau potable Supplmentation en -carotne Aliments et produits sals Sel d Poisson sal la cantonaise Alimentation riche en calcium e Mat
Facteur nutritionnel
Activit physique Allaitement Lgumes non fculents f Lgumes de la famille des alliums Ail Fruits g Aliments contenant des fibres g Aliments contenant de lacide folique g Aliments contenant des carotnodes g Aliments contenant du -carotne g Aliments contenant du lycopne g Aliments contenant de la vitamine C g Aliments contenant du slnium Lait h Supplmentation en calcium h Supplmentation en slnium Surpoids et obsit
DIMINUTION DU RISQUE Localisation du cancer

Clon-rectum Sein (post-mnopause), endomtre Sein (pr- et post-mnopause) Bouche, pharynx, larynx, sophage, estomac Estomac Clon-rectum Bouche, pharynx, larynx, sophage, poumon, estomac Clon-rectum Pancras Bouche, larynx, pharynx, poumon sophage Prostate sophage Prostate Clon-rectum Clon-rectum Prostate Sein (pr-mnopause)
Niveau de preuve
Convaincant Probable Convaincant Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable Probable
Prcisions concernant certaines relations du tableau : a Parmi ces facteurs, la consommation de boissons alcoolises, les aflatoxines et larsenic dans leau de boisson ont aussi fait lobjet dune valuation par le CIRC. Selon la mthodologie et la nomenclature du CIRC, ils sont tous les trois classs cancrognes pour lHomme (cf. annexe 2). b Au-del des facteurs gntiques, lalimentation pendant la vie ftale, lenfance et ladolescence influence la taille lge adulte. c Les aflatoxines sont des mycotoxines, cest--dire des toxines produites par des moisissures (Aspergillus flavus) qui se dveloppent sur diffrentes denres alimentaires (crales, arachides, pistaches, figues, raisins secs, etc.) en cours de culture ou de stockage, dans certaines conditions climatiques favorables. d Poisson conserv par un procd de salaison utilisant une quantit modre de sel et se caractrisant par un degr de fermentation important pendant le processus de schage. Ce type de poisson est traditionnellement consomm dans le sud de la Chine, Taiwan, en Malaisie et Singapour. e Infusion base de yerba mat consomme brlante l'aide d'une paille, traditionnellement dans certains pays d'Afrique Australe, dAmrique du sud, du Proche-Orient, et en Turquie. f La famille des alliums comprend notamment lail, loignon, le poireau, lchalote, la ciboulette. g Il sagit ici des aliments sources du constituant considr. h Etant donns les effets dltres de la supplmentation en -carotne, la supplmentation en calcium et en slnium, ne fait pas lobjet de recommandations.
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4.1.
Boissons alcoolises et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation entre consommation de boissons alcoolises et augmentation du risque de cancer est juge convaincante pour les cancers de la bouche, du pharynx, du larynx, de lsophage, du clonrectum (chez lhomme) et du cancer du sein (en pr- et post-mnopause). Elle est juge probable pour les cancers du foie et du clon-rectum (chez la femme) (cf. tableau 3). Selon la localisation du cancer, laugmentation de risque varie de 9 % (cancer du clon-rectum) 168 % (cancers de la bouche, du pharynx et du larynx) par verre consomm par jour. Laugmentation de risque est 9 significative ds une consommation moyenne dun verre par jour . Leffet dpend de la quantit totale dalcool consomme et non du type de boisson alcoolise. Divers mcanismes ont t identifis. Certains mcanismes sont probablement communs toutes les localisations de cancers : effet gnotoxique de lactaldhyde (principal mtabolite de lalcool) et/ou des radicaux libres rsultant de lactivation du cytochrome P450 2E1 ; dficits nutritionnels, notamment en folates et autres vitamines. Dautres mcanismes semblent plus spcifiques de la localisation comme lexposition directe lactaldhyde apport par les boissons alcoolises et/ou la modification de la permabilit de la muqueuse favorisant labsorption dautres cancrognes (tabac), dans le cas de la bouche, du pharynx, du larynx et de lsophage. Exposition En France, la consommation dalcool a t estime 12,9 litres dalcool pur par habitant de 15 ans et me rang mondial et plus en 2006. La consommation franaise est lune des plus leves au monde (6 me rang europen) (WHO, 2004). Le pourcentage des adultes franais consommant des boissons 4 alcoolises est de 71,2 % ; chez les hommes de 55 79 ans, il atteint 91 %, avec une consommation moyenne de 25,4 g dalcool/jour soit environ 2 verres et demi/jour (Afssa, 2009). Par ailleurs, il a t estim que 13,7 % des individus gs de 12 75 ans consomment quotidiennement des boissons alcoolises (Beck et al., 2007). Cest le cas pour environ 6 millions dadultes, dont 2 millions 10 consomment 3 verres et plus de boissons alcoolises par jour , ce qui reprsente un rel problme de sant publique (INCa/NACRe, 2007). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) En matire de prvention des cancers, la consommation dalcool est dconseille, quel que soit le type de boisson alcoolise (vin, bire, spiritueux). Il convient de ne pas inciter les personnes abstinentes une consommation dalcool rgulire, mme modre, car toute consommation dalcool rgulire est risque. En cas de consommation dalcool, afin de rduire le risque de cancers, il est conseill de limiter la consommation autant que possible, tant en termes de quantits consommes que de frquence de consommation. En cas de difficult, envisager un accompagnement et ventuellement une prise en charge. Les enfants et les femmes enceintes ne doivent pas consommer de boissons alcoolises. Pertinence Le facteur boissons alcoolises cumule, notamment, un niveau de preuve convaincant pour plusieurs localisations de cancers dont certains sont frquents (clon-rectum et sein), une forte amplitude deffet pour plusieurs localisations (VADS) et une exposition leve de la population.
4.2.
Surpoids, obsit et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation entre surpoids, obsit et augmentation de risque de cancer est juge convaincante pour les cancers de lsophage, du pancras, du clon, du rectum, de lendomtre, du rein et du sein (en post-mnopause). Elle est juge probable pour le cancer de la vsicule biliaire (cf. tableau 3). Pour une augmentation de lIMC de 5 kg/m, selon les localisations de cancers, laugmentation de risque
Les pourcentages daugmentation du risque de cancer proviennent des risques relatifs estims (cf. note de bas de page n6) partir des mta-analyses dtudes de cohortes ralises dans le cadre du rapport WCRF/AICR 2007. 10 Un verre standard de boisson alcoolise (10 cl de vin, 25 cl de bire, 3 cl de whisky, 3 cl de pastis, 10 cl de champagne) quivaut environ 10 g dalcool pur. La moiti des Franais ignore cette quivalence (IREB, 2008).
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varie de 8 % (cancer du sein aprs la mnopause) 55 % (adnocarcinome de lsophage). Les principaux mcanismes mis en jeu sont des drgulations mtaboliques (syndrome mtabolique, hyper-insulinmie et/ou rsistance linsuline) conduisant la synthse dIGF-1 et/ou en des altrations de sa rgulation (insulin-like growth factor binding protein), ainsi que des perturbations hormonales concernant lensemble des cancers hormono-dpendants (augmentation du taux dhormones sexuelles actives), ou spcifiquement le cancer du sein (augmentation de lactivit aromatase dans le tissu adipeux). Exposition Daprs les donnes mesures, le surpoids (obsit exclue) concerne actuellement 31 32 % et lobsit 12 17 % de la population adulte franaise (USEN, 2007 ; Afssa, 2009). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) Pour rduire le risque des cancers li la surcharge pondrale, il est recommand de maintenir un poids normal (IMC compris entre 18,5 et 25 kg/m). Pour prvenir le surpoids et lobsit, il est recommand de : pratiquer au moins 5 jours par semaine au moins 30 minutes dactivit physique dintensit comparable la marche rapide ou pratiquer 3 jours par semaine 20 minutes dactivit physique dintensit leve comparable au jogging, et limiter les activits sdentaires (ordinateur, tlvision) ; consommer peu daliments forte densit nergtique et privilgier les aliments faible densit nergtique tels que les fruits et lgumes. Une surveillance rgulire du poids est conseille (se peser une fois par mois). Pour les sujets prsentant un surpoids (IMC > 25 kg/m), une obsit (IMC > 30 kg/m) ou un gain de poids rapide et important lge adulte, un accompagnement et ventuellement une prise en charge sont envisager. Pertinence Le facteur surpoids et obsit cumule, notamment, un niveau de preuve convaincant pour plusieurs localisations de cancers dont certains sont frquents (clon-rectum et sein), une amplitude deffet modre pour ces localisations et une exposition leve de la population.
4.3.
Viandes rouges, charcuteries et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation entre consommation de viandes rouges et de viandes transformes (charcuteries) et augmentation de risque de cancer est juge convaincante pour les cancers du clon et du rectum (cf. tableau 3). Laugmentation de risque de cancer colorectal est de 29 % par portion de 100 g de viandes rouges consomme par jour et de 21 % par portion de 50 g de charcuteries consomme par jour. Plusieurs mcanismes peuvent expliquer cette augmentation : apports de sels nitrits par certaines charcuteries ; production de composs N-nitross cancrognes dans lestomac et par les bactries du microbiote colique ; production de radicaux libres et de cytokines pro-inflammatoires lie un excs de fer hminique ; production damines htrocycliques lies la cuisson forte temprature. Exposition En France, la consommation moyenne de viandes rouges chez ladulte est de 370 g par semaine (53 g par jour). La consommation moyenne de charcuteries est de 270 g par semaine (38 g par jour) (Afssa, 2008b). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) Limiter la consommation de viandes rouges moins de 500 g par semaine. Pour complter les apports en protines, il est conseill dalterner avec des viandes blanches, du poisson, des ufs et des lgumineuses. Limiter la consommation de charcuteries, en particulier celle des charcuteries trs grasses et/ou trs sales. En cas de consommation de charcuteries, afin de diminuer le risque de cancers, il est conseill de rduire autant que possible la taille des portions et la frquence de consommation.
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Anses rapport dexpertise collective Pertinence
Le facteur viandes rouges et charcuteries cumule, notamment, un niveau de preuve convaincant pour le cancer colorectal, cancer frquent, un effet modr pour cette localisation, et une exposition leve dune partie de la population.
4.4.
Sel, aliments sals et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation entre consommation de sel, daliments sals et augmentation du risque de cancer de lestomac est juge probable (cf. tableau 3). Les principaux mcanismes impliqus sont les altrations de la muqueuse gastrique (atrophie et mtaplasie* intestinale), et la synergie avec des cancrognes (composs N-nitross) et dautres facteurs de risque de cancer de lestomac (infection par Helicobacter pylori). Exposition En France, chez les adultes, la moyenne des apports totaux en sel est estime 8,5 g par jour. Il est estim quactuellement 67 % des hommes et 26 % des femmes ont des apports suprieurs ou gaux 8 g par jour et prs dun quart des hommes et 5 % des femmes sont de forts consommateurs (apports journaliers suprieurs 12 g par jour) (USEN, 2007). Dans la population gnrale, les apports moyens en sel sont de 8,8 g/j chez les hommes et 6,4 g/j chez les femmes (Afssa, 2009). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) Limiter la consommation de sel en rduisant la consommation daliments transforms sals (charcuteries, fromages) et lajout de sel pendant la cuisson et dans lassiette. Pertinence Pour le facteur sel et aliments sals , dont leffet sur le risque de cancer de lestomac est jug probable, lexposition est leve dans une partie de la population.
4.5.
Complments alimentaires base de -carotne et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation entre consommation de complments alimentaires contenant du -carotne dose leve et augmentation du risque de cancer du poumon chez les individus exposs des facteurs de risque (tabac ou amiante) est juge convaincante (cf. tableau 3). Laugmentation du risque de cancer du poumon chez les fumeurs associe la supplmentation en -carotne dose leve peut tre explique par les mcanismes suivants : effet co-cancrogne du -carotne en augmentant lactivation de procancrognes du tabac en molcules cancrognes via lactivation des enzymes de phase I du mtabolisme des xnobiotiques, effet pro-oxydant li lactivation de ces enzymes, associe la production de radicaux libres. Exposition Il a t estim quen France en 2006-2007 environ 21 % des adultes, majoritairement des femmes, ont consomm des complments alimentaires. Un tiers dentre eux a consomm un complment alimentaire antioxydant, un autre tiers en a consomm plusieurs. Sur les 218 complments alimentaires antioxydants recenss, 16 % contiennent du -carotne (Afssa, 2009). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) Ne pas consommer de complments alimentaires base de -carotne. Sauf cas particulier de dficiences et sous le contrle dun mdecin, la consommation de complments alimentaires nest pas recommande. Il est conseill de satisfaire les besoins nutritionnels par une alimentation quilibre et diversifie sans recourir aux complments alimentaires.
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Anses rapport dexpertise collective Pertinence
Pour le facteur complments base de -carotne dont le niveau de preuve est convaincant pour le cancer du poumon, cancer frquent, lexposition est non ngligeable.
4.6.
Activit physique et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation entre activit physique et diminution du risque de cancers est juge convaincante pour le cancer du clon et probable pour le cancer du sein aprs la mnopause et celui de lendomtre (cf. tableau 3). Pour le cancer du clon, la diminution de risque varie de 18 29 % selon le type dactivit physique considr. Leffet bnfique de lactivit physique sur le risque de cancers pourrait tre li la diminution des taux circulants de diverses hormones et facteurs de croissance (insuline, IGF-1). Dautres mcanismes semblent plus spcifiques de certaines localisations : acclration du transit intestinal rduisant lexposition de la muqueuse digestive aux cancrognes dorigine alimentaire pour le cancer du clon ; diminution de la concentration destrognes et stimulation de limmunit pour les cancers du sein en post-mnopause et de lendomtre. De plus, lactivit physique contribue de manire probable diminuer le risque de prise de poids, de surpoids et dobsit, eux-mmes facteurs de risque de plusieurs cancers. Exposition En France, 21 37 % des adultes de 18 74 ans ne pratiquent pas un niveau dactivit physique quivalent au moins 30 minutes dactivit modre par jour au moins 5 jours par semaine (USEN, 2007 ; Beck et al., 2007). De plus, seulement 44 46 % des adultes pratiquent un niveau dactivit 11 physique lev (Afssa, 2009 ; Beck et al., 2007). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) Pour la prvention des cancers et dune manire plus gnrale pour maintenir et amliorer ltat de sant (Inserm, 2008), il est recommand : de limiter les activits sdentaires (ordinateur, tlvision, etc.) ; chez ladulte, de pratiquer au moins 5 jours par semaine au moins 30 minutes dactivit physique dintensit modre comparable la marche rapide ou de pratiquer 3 jours par semaine 20 minutes dactivit physique dintensit leve comparable au jogging ; chez lenfant et ladolescent, de pratiquer un minimum de 60 minutes par jour dactivit physique dintensit modre leve, sous forme de jeux, dactivits de la vie quotidienne ou de sport. Pertinence Le facteur activit physique cumule, notamment, un niveau de preuve convaincant pour le cancer du clon, cancer frquent, un effet modr pour cette localisation, une exposition insuffisante de la population et des effets indirects via le surpoids et lobsit.
4.7.
Fruits et lgumes et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation directe entre consommation de lgumes et de fruits et la diminution de risque de cancer est juge probable pour les cancers de la bouche, du pharynx, du larynx, de lsophage, de lestomac et du poumon (pour les fruits seulement) (cf. tableau 3). Leffet protecteur des fruits et lgumes serait associ leur teneur en divers micronutriments et microconstituants, capables dagir sur des mcanismes potentiellement protecteurs : activits antioxydantes, modulation du mtabolisme des xnobiotiques, stimulation du systme immunitaire, activits antiprolifratives, modulation de la concentration des hormones strodes et du mtabolisme hormonal, etc. De plus, la consommation de
11 Dans ces deux tudes, le niveau dactivit physique lev est atteint pour le seuil faisant intervenir les 30 minutes dactivit physique dintensit modre habituellement recommandes, mais aussi lactivit physique minimum quotidienne effectue par la population (tches quotidiennes habituelles ne correspondant pas aux activits physiques de loisir), le tout avoisinant les 10 000 pas par jour.
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lgumes contribue de manire probable diminuer le risque de prise de poids, de surpoids et dobsit, eux-mmes facteurs de risque de plusieurs cancers. Exposition En France, la consommation de fruits et lgumes des adultes est actuellement en moyenne de 283 g par jour (144 g de fruits et 139 g de lgumes hors pomme de terre) (Afssa, 2009). Une proportion leve de la population adulte a une consommation insuffisante de fruits et lgumes : 57 % des adultes consomment moins de 5 fruits et lgumes par jour et 35 % sont de petits consommateurs (moins de 3,5 portions par jour) (USEN, 2007). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) Consommer chaque jour au moins 5 fruits et lgumes varis (quelle que soit la forme : crus, cuits, frais, en conserve ou surgels) pour atteindre au minimum 400 g par jour. Consommer aussi chaque jour dautres aliments contenant des fibres tels que les aliments craliers peu transforms et les lgumes secs. Satisfaire les besoins nutritionnels par une alimentation quilibre et diversifie sans recourir aux complments alimentaires. Pertinence Le facteur fruits et lgumes dont leffet sur plusieurs localisations de cancers est jug probable, reste un facteur important, car il cumule une exposition insuffisante de la population, des effets indirects via le surpoids et lobsit, et un intrt nutritionnel incontestable contribuant satisfaire de faon optimale les besoins nutritionnels de lorganisme.
4.8.
Allaitement et cancers
Conclusions du rapport WCRF/AICR 2007 La relation entre allaitement et diminution du risque de cancer du sein chez la mre est juge convaincante (cf. tableau 3). Les principaux mcanismes biologiques mis en jeu seraient : la diminution des concentrations sanguines dhormones sexuelles (estrognes, andrognes) pendant la priode damnorrhe lie lallaitement, rduisant ainsi, chez les femmes ayant allait, leur exposition au cours de la vie ces hormones, facteurs de risque connus du cancer du sein ; linvolution de la glande mammaire en fin de lactation contribuant llimination de cellules porteuses de lsions de lADN. Exposition Il a t estim quen 2003, en France, 63 % des mres allaitaient leur enfant la sortie de la maternit avec un taux dallaitement exclusif de 56 % (Blondel et al., 2005). Recommandations (NACRe/INCa/DGS, 2009) Pour le bnfice de la mre et de lenfant, il est recommand dallaiter son enfant. Allaiter si possible de faon exclusive et idalement jusqu lge de six mois. Pertinence Le facteur allaitement a un niveau de preuve convaincant pour le cancer du sein, cancer frquent.
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Lensemble des donnes scientifiques disponibles dans le domaine nutrition et cancer a fait lobjet dune valuation scientifique collective internationale ralise par le WCRF et lAICR en 2007. A partir de ces connaissances scientifiques, et en tenant compte de lexposition de la population franaise aux diffrents facteurs, des recommandations adaptes au contexte franais ont t labores. Ces recommandations concernent : des facteurs augmentant le risque de cancer (boissons alcoolises, surpoids et obsit, viandes rouges et charcuteries, sel et aliments sals, complments alimentaires base de -carotne) ; des facteurs diminuant le risque de cancer (activit physique, fruits et lgumes, allaitement).
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5. Lgitimit de la prvention nutritionnelle des cancers dans une politique globale de sant publique
La prvention nutritionnelle des cancers est lgitime car elle rpond plusieurs exigences concernant les niveaux de preuve des relations entre facteurs nutritionnels et cancer, les recommandations qui en dcoulent, limpact potentiel de ces recommandations et leur efficacit.
5.1.
Arguments pour la prvention nutritionnelle des cancers
5.1.1. Niveaux de preuve des relations entre facteurs nutritionnels et risque de cancer
Parce quelle est une expertise collective internationale mettant en jeu une mthodologie rigoureuse, base sur la revue systmatique de la littrature et sur des mta-analyses ralises partir de 7000 articles scientifiques originaux publis jusquen 2006, la dernire valuation ralise par le WCRF et lAICR fournit un tat des connaissances fiable. Elle prsente lavantage de comparer les effets de divers facteurs sur diffrentes localisations de cancer, en valuant leurs niveaux de preuve, et offre ainsi une vision pertinente et synthtique de lensemble du domaine nutrition et cancer, permettant dtablir des recommandations. Le rapport WCRF/AICR 2007 est donc actuellement le rapport de rfrence lchelle internationale dans le domaine nutrition et cancer. Lgitimement, ce rapport a servi de base scientifique llaboration des recommandations nutritionnelles pour la prvention des cancers en France.
5.1.2. Etablissement de recommandations prioritaires pour la population franaise

Lexamen des facteurs avrs et pertinents en termes de prvention nutritionnelle des cancers, dans le contexte franais, fait apparatre non seulement des facteurs ou groupes de facteurs nutritionnels augmentant le risque de cancer (boissons alcoolises, surpoids et obsit, viandes rouges et charcuteries, sel et aliments sals, complments alimentaires base de -carotne) mais aussi des facteurs diminuant le risque de cancer (activit physique, fruits et lgumes, allaitement) sur lesquels il est possible dagir. Plusieurs facteurs nutritionnels sont susceptibles dinfluencer le risque dun mme type de cancer, constituant donc autant de pistes complmentaires de prvention : - cancer du sein : surpoids et obsit (post-mnopause), boissons alcoolises, allaitement, activit physique ; - cancer du clon-rectum : surpoids et obsit, viandes et charcuteries, boissons alcoolises, activit physique ; - cancer de lsophage : boissons alcoolises, surpoids et obsit, fruits et lgumes ; - cancers de la bouche, du pharynx et du larynx : boissons alcoolises, fruits et lgumes. Lanalyse de la pertinence des facteurs met en vidence les 5 facteurs principaux qui permettent de dgager des priorits pour la prvention. Ces facteurs sont : - les boissons alcoolises ; - le surpoids et lobsit ; - lactivit physique ; - les viandes rouges et charcuteries ; - les fruits et lgumes. La recommandation concernant la rduction du surpoids et de lobsit vise une alimentation quilibre en lassociant la promotion de lactivit physique. Prises dans leur globalit, les recommandations concernant les viandes et charcuteries, les fruits et lgumes et les complments alimentaires sont galement en faveur dune alimentation quilibre mme dapporter la diversit ncessaire de facteurs potentiellement protecteurs et dviter lapport excessif daliments devant tre consomms en petite quantit ou peu frquemment. page 49 / 75 Version finale
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Cette analyse permet donc de dgager des recommandations prioritaires : o rduire la consommation des boissons alcoolises ; o promouvoir une alimentation quilibre et diversifie (favorisant la consommation de fruits et lgumes, limitant la consommation de viandes rouges et de charcuteries, et vitant de recourir une supplmentation) ; o promouvoir la pratique dactivit physique. Ces recommandations ne ciblent pas la consommation ou lviction dun aliment ou dun nutriment spcifique (ou dun ensemble de nutriments).
5.1.3. Estimation de limpact des facteurs nutritionnels

En sant publique, pour mettre en uvre des actions de prvention pertinentes, il convient dvaluer limpact de diffrents facteurs de risque ou de protection. Limpact dans la population dun facteur de risque nutritionnel, associ au risque de cancer avec un niveau de preuve convaincant ou probable, peut tre valu de deux faons : - lestimation de la part (ou fraction) des cancers actuels attribuables lexposition passe ce facteur ; - lestimation de la part des cancers vitables dans le futur si lexposition actuelle au facteur est corrige (suppression dans le cas dun facteur de risque, augmentation dans le cas dun facteur de protection). Le CIRC a ralis une estimation de la part attribuable quelques facteurs slectionns dans lincidence et la mortalit par cancer en France pour lanne 2000 (IARC, 2007). Les facteurs nutritionnels pris en compte, lalcool, linactivit physique et lobsit, seraient responsables respectivement de 8 %, 2 % et 2 % des nouveaux cas de cancers. Cet exercice prsente toutefois des limites : 1) la liste des facteurs pris en compte nest pas exhaustive ; 2) la France nayant pas de registre national des cancers, les donnes dincidence rsultent dune estimation partir des registres dpartementaux existants ; 3) les donnes dexpositions sont des donnes denqutes INSEE datant des annes 1980-1990, avec des imprcisions de mesure importantes ; 4) les risques relatifs servant calculer les parts attribuables correspondent des publications des annes 2000. En 2009, le WCRF et lAICR ont estim la part des cancers vitables grce une prvention nutritionnelle pour 4 pays, deux pays dvelopps (USA et Royaume-Uni) et deux pays en voie de 12 dveloppement (Brsil et Chine) (WCRF/AICR, 2009) . Daprs cette estimation, environ 1/3 des cancers les plus frquents pourraient tre vits grce la prvention nutritionnelle (y compris lalcool) dans les pays dvelopps et 1/4 dans les pays en voie de dveloppement. En particulier, la rduction de lobsit permettrait dviter environ 20 % des cancers de lsophage, du pancras, de la vsicule biliaire, du clon-rectum, du sein, de lendomtre et du rein, aux USA et au Royaume Uni. Lexemple de lobsit, dont la prvalence dans les pays dvelopps a fortement augment ces dernires annes, montre que par rapport lestimation des cancers attribuables (base sur les donnes dexposition anciennes), lestimation des cancers vitables, qui tient compte des donnes dexposition actuelles, est plus approprie pour dfinir des objectifs de prvention.
5.1.4. Efficacit des programmes de prvention nutritionnelle

Des tudes pidmiologiques prospectives amricaines et europennes suggrent quune combinaison de comportements bnfiques pour la sant (absence de tabagisme, faible consommation dalcool, activit physique, absence dobsit, consommation de fruits et lgumes) peut avoir un impact lev sur le risque de cancer (Platz et al., 2000) et sur la mortalit (Khaw et al., 2008). De plus, les actions de prvention menes en Finlande sur une priode de 30 ans, montrent que la mise en place dactions ciblant certains facteurs de risque (tabac, faible consommation de produits vgtaux) a permis de diminuer considrablement la mortalit due au cancer et aux maladies
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Les donnes dincidence de cancers proviennent de la base de donnes GLOBOCAN 2002.
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cardiovasculaires : une rduction de 65 % de la mortalit par cancer (80 % dans le cas du cancer du poumon) a t observe entre 1969 et 2006, chez les hommes de 35 64 ans (Puska, 2008). Le succs de ce programme de prvention, dont leffet tait dj visible au bout de 5 ans, a t tendu toute la Finlande. Il peut tre un modle de prvention lchelle internationale, moyennant les adaptations aux contextes nationaux ou socioculturels qui conviennent (OMS, 2005).
5.2.
Arguments pour une approche globale de sant publique base sur lalimentation de la population gnrale
La prvention nutritionnelle qui sappuie sur lalimentation lchelle de la population gnrale se distingue de lapproche dite de chimio-prvention . Cette dernire est une approche pharmacologique, qui utilise un compos, naturel ou de synthse, comme un mdicament, dans le but de traiter et de gurir des lsions prcancreuses. La mise en vidence deffets potentiellement favorables de divers facteurs nutritionnels sur des fonctions et mcanismes impliqus en cancrogense a suscit depuis une trentaine dannes beaucoup dintrt (Greenwald, 2001). Cependant, les nombreux essais cliniques et essais de supplmentation mis en uvre pour vrifier lefficacit et linnocuit des composs isols ou en cocktail, dose pharmacologique, ont montr le plus souvent linefficacit, voire la dangerosit, de telles interventions (AACR Chemoprevention working group, 1999 ; Bjelakovic et al., 2008 ; cf. 3.2.3 et 4.5). La dmarche de chimio-prvention pourra peut-tre, dans des cas trs prcis et ponctuels, mettre profit certaines proprits de substances dorigine alimentaire. En revanche, il est vain, voire dangereux, de transposer cette dmarche la population gnrale par le recours des complments alimentaires dans un but de 13 prvention primaire. Aucun compos nest en mesure de prvenir lui seul le dveloppement dune maladie multifactorielle telle que le cancer et dtre qualifi d anticancer . Par ailleurs, aucun complment alimentaire contenant un compos, ou un cocktail de composs potentiellement protecteurs, ne peut remplacer leffet global dune alimentation quilibre et diversifie riche en fruits et lgumes (Druesne-Pecollo et al., 2007). Lexistence dinteractions entre les facteurs nutritionnels et les polymorphismes gntiques ou la composition du microbiote colique (cf. chapitre 3) laisse penser que la caractrisation des polymorphismes et du microbiote colique lchelle individuelle permettrait une adaptation optimale et efficace de lalimentation, ainsi que des choix clairs par rapport lexposition divers facteurs de risque environnementaux et comportementaux. Cette vision, a priori fonde sur le plan biologique, envisage des pistes intressantes en biologie molculaire pouvant tre rserves des cas particuliers (Go et al., 2004). Elle nen reste pas moins trs difficile dapplication lchelle dune population et elle suscite divers problmes thiques, lgaux et sociaux. Une approche globale de sant publique fixant des objectifs pour la population gnrale reste donc plus approprie et plus raliste. Fonde sur des arguments scientifiques valids, elle adresse des recommandations la population dans son ensemble, avec un bnfice attendu lchelle de la population. A lchelle individuelle, ces bnfices varieront selon le patrimoine gntique de chaque individu et le respect des recommandations quil mettra en uvre. De plus, selon les caractristiques ethniques de chaque population ou sous-population, le respect de certaines recommandations pourra savrer plus ou moins efficace. Il existe en effet des diffrences dans le polymorphisme gntique (activit enzymatique, hormonale, etc.) qui induisent des diffrences de susceptibilit entre individus dune mme ethnie ou dethnies diffrentes. Ainsi les facteurs nutritionnels auront des effets diffrents dans les ethnies caractres gnomiques diffrents. Leffet li au respect de certaines recommandations pourra tre plus ou moins notable en fonction des sous-populations.
5.3.
Intgration de la prvention nutritionnelle des cancers dans une politique globale de sant publique
Au cours des dernires annes, la mise en place dune politique nutritionnelle est apparue comme lune des priorits de sant publique. Leffet des facteurs nutritionnels sur laugmentation ou la diminution du risque des pathologies chroniques les plus frquentes (cancers, maladies
13 En novembre 2008, la demande de la Direction gnrale de la concurrence, de la consommation et de la rpression des fraudes, la Commission Agroalimentaire et nutrition du Conseil national de la consommation a mis en place un groupe de travail pour examiner la protection des consommateurs face loffre de pilules miracles .
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cardiovasculaires, obsit, ostoporose, diabte de type 2) est de mieux en mieux connu. Mme si la nutrition nest pas le seul dterminant de ces pathologies, cest un facteur sur lequel il est possible dintervenir collectivement. Depuis 2001, le PNNS 1 (2001-2005) a pour objectif gnral lamlioration de ltat de sant de lensemble de la population et a permis dtablir un socle de repres nutritionnels. Depuis 2006, le PNNS 2 (2006-2010) largit ltendue des recommandations en incluant 9 objectifs quantitatifs prioritaires parmi lesquels certains (consommation de fruits et lgumes, dalcool, activit physique, prvalence du surpoids) sont susceptibles de contribuer la prvention des cancers. Le Plan Cancer 2009-2013 reprend dans la mesure 11 une partie des recommandations (Grnfeld, 2009) labores dans le but de dvelopper la prvention nutritionnelle des cancers. Finalement, les actions proposes par le PNNS 2 et le Plan cancer 2 visant les facteurs nutritionnels, sont cohrentes avec les principaux objectifs de prvention nutritionnelle des cancers pour la population franaise (cf. 5.1.2), cest--dire rduire la consommation des boissons alcoolises et promouvoir une alimentation quilibre et diversifie et la pratique dactivit physique. Ces actions sont galement cohrentes avec le plan daction de lOMS pour la stratgie mondiale de prvention et de contrle des maladies non transmissibles, qui se dcline selon 4 axes prioritaires : tabac, alimentation saine, activit physique et alcool (WHO, 2008).
5.4.
Conditions defficacit
Dans le cadre strict de la prvention nutritionnelle des cancers, peu dtudes ont examin lefficacit des stratgies de prvention (Ciliska et al., 2005). Il est nanmoins possible de dgager quelques paramtres conditionnant lefficacit dune prvention nutritionnelle des cancers dans une approche de sant publique. Habitudes alimentaires Seule une exposition rgulire des facteurs nutritionnels potentiellement protecteurs permet de maintenir dans le temps leurs effets biologiques. Ainsi, certains facteurs non stocks dans lorganisme (tels que la vitamine C et les microconstituants des fruits et lgumes) doivent tre apports pratiquement chaque jour grce une alimentation quilibre et diversifie (cf. 1.2.2). A linverse, une alimentation dsquilibre, par les facteurs apports en excs ou les dficiences en facteurs protecteurs aura long terme des effets dltres. Par ailleurs, leffet de lalimentation dans sa globalit est mis en vidence par les tudes pidmiologiques ayant compar leffet de diffrentes typologies alimentaires. Ainsi, dans le cas du cancer du clon, une augmentation du risque est observe avec une alimentation dite occidentale (consommation leve de viandes rouges et viandes transformes, de crales raffines, daliments gras et daliments sucrs ; faible consommation de lgumes) et une diminution du risque avec une alimentation dite prudente (consommation leve de fruits et lgumes varis, de crales compltes, de poissons et volailles ; faible consommation daliments sucrs) (Slattery et al., 1998 ; Fung et al., 2003 ; Kesse et al., 2006). Prcocit de la prvention Le facteur temps occupe galement une place dans le cadre de la prvention dune pathologie telle que le cancer qui se dveloppe sur plusieurs annes. Une condition essentielle de lefficacit de la prvention nutritionnelle parat tre sa mise en application prcoce. Par exemple, une alimentation trop nergtique ladolescence, favorisant des premires rgles prcoces, donc une imprgnation estrognique prcoce et ventuellement de longue dure, et induisant une forte croissance, possiblement accompagne de la synthse dIGF-1, reprsente un facteur de risque accru pour le cancer du sein (Clavel-Chapelon, 2002 ; Scali et al., 2004). Ainsi, une alimentation quilibre et diversifie peut rduire ce risque ds le jeune ge, et galement lge adulte en prvenant la prise de poids, facteur de risque du cancer du sein de la femme mnopause. Difficults surmonter Le choix dune approche nutritionnelle de la prvention des cancers, intgre dans la politique de sant en France est un atout, de par la cohrence et la complmentarit des recommandations
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diffuses par les diffrentes parties prenantes (cf. 5.3). Cependant, plusieurs freins une mise en uvre optimale de cette politique de prvention peuvent tre rencontrs. Dans lexemple finlandais (cf. 5.1.4), les objectifs en matire dalimentation et dhygine de vie destins au grand public avaient t associs un vaste effort dintgration de tous les acteurs concerns diffrents niveaux : pouvoirs publics, professionnels de sant, industriels de lagroalimentaire, associations, mdias. Cette exprience suggre que pour tre efficace, une dmarche de prvention nutritionnelle doit mobiliser lensemble des acteurs qui interviennent dans la communication et laccompagnement de la mise en uvre des recommandations par la population. Cest dailleurs ce que visent les recommandations du rapport de sant publique du WCRF et de lAICR (WCRF/AICR, 2009). La mobilisation en synergie de ces divers acteurs, dans lobjectif de rendre oprationnelles les recommandations nutritionnelles, peut savrer un rel dfi. Ainsi, il est essentiel de sensibiliser ces acteurs, afin quils sapproprient les recommandations et les relayent sans introduire de distorsion.
On dispose aujourdhui dun faisceau darguments montrant que la prvention nutritionnelle des cancers est lgitime et quelle peut tre efficace. Actuellement, la prvention nutritionnelle des cancers prend appui sur les recommandations adaptes au contexte franais labores partir dune valuation scientifique collective internationale (WCRF/AICR, 2007). Les principaux objectifs atteindre pour la population franaise sont de rduire la consommation des boissons alcoolises, de promouvoir une alimentation quilibre et diversifie et la pratique dactivit physique. Il est estim que, grce une prvention nutritionnelle, environ 1/3 des cancers les plus communs pourraient tre vits. La prvention nutritionnelle doit viser la nutrition dans sa globalit et sadresser la population gnrale. La mise en uvre du PNNS 2 et du Plan cancer 2 sont des atouts pour le dveloppement de la prvention nutritionnelle des cancers en France. Pour tre efficace la prvention nutritionnelle doit tre mise en uvre prcocement et autant que possible combiner plusieurs comportements bnfiques pour la sant . Plusieurs difficults restent surmonter telles que la mobilisation en synergie des diffrents acteurs intervenant dans la prvention et le maintien dune information cohrente entre les acteurs.
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6. Conclusions et recommandations
6.1. Complexit des interactions entre facteurs nutritionnels et cancer
Le dveloppement des cancers se droule sur des priodes souvent longues et fait intervenir de multiples facteurs individuels (patrimoine gntiques, statut hormonal, etc.), comportementaux (tabac, facteurs nutritionnels : alimentation y compris lalcool, statut nutritionnel, activit physique, etc.) et environnementaux (rayonnement solaire, expositions professionnelles, etc.). La nutrition est dune grande complexit car elle fait intervenir simultanment des aliments (diversit des composants et de leur biodisponibilit) et des comportements individuels (diversit ou monotonie de lalimentation, quilibre ou dsquilibre nutritionnel incluant les dpenses nergtiques lies lactivit physique) avec des consquences sur ltat nutritionnel (dnutrition, surpoids, obsit, etc.). Des tudes ralises le plus souvent sur des modles cellulaires ou animaux ont illustr lintervention des facteurs nutritionnels sur diverses fonctions biologiques impliques dans la cancrogense. Diffrents degrs de complexit ont t observs : effets directs et/ou indirects, effets dun mme facteur sur plusieurs fonctions, effets ambivalents de certains facteurs, synergie ou antagonisme entre plusieurs facteurs. Les rsultats obtenus in vitro ou observs chez lanimal ne sont pas directement extrapolables lHomme. Cest particulirement le cas pour les composs dont la biodisponibilit est faible ou inconnue chez lHomme. Diffrents types dtudes montrent galement linteraction de certains facteurs nutritionnels avec des facteurs propres lindividu (polymorphismes gntiques, microbiote colique, statut mnopausique) ou avec lexposition des facteurs cancrognes (tabac). Ces nombreux exemples montrent limportance de confronter les rsultats de diffrentes approches. Ils soulignent limportance de ne pas tirer de conclusions htives partir dune observation isole, quelle provienne dune tude pidmiologique, dune tude sur cellules ou sur animaux. Ainsi, pour tablir la causalit entre un facteur nutritionnel et le cancer, diffrents types dtudes sont ncessaires (tudes pidmiologiques dobservation ou dintervention, tudes sur animaux ou sur cellules), chaque type dtude ayant des avantages et des limites. Dans le cas dune alimentation complexe ou de facteurs dltres, il nest pas possible de mettre en uvre des tudes dintervention randomises et contrles. Seul lexamen de lensemble des donnes pidmiologiques et mcanistiques disponibles en fonction dun ensemble de critres, dans le cadre dune dmarche dexpertise collective, permet dtablir un lien de causalit.
6.2.
Lgitimit de la prvention nutritionnelle des cancers
Malgr la complexit des interactions entre facteurs nutritionnels et risque de cancer et les exigences mthodologiques pour tablir des relations causales, il est actuellement lgitime de proposer une prvention nutritionnelle des cancers car elle rpond aux conditions suivantes : - existence de niveaux de preuve des relations entre facteurs nutritionnels et cancer ; - existence de recommandations bases sur ces niveaux de preuve ; - existence destimations de limpact potentiel de la prvention nutritionnelle des cancers ; - existence de preuves de lefficacit lchelle dune population de programmes de prvention des cancers ciblant des facteurs de risque dont des facteurs nutritionnels. Lexpertise collective internationale ralise par le WCRF et lAICR en 2007, selon une mthodologie rigoureuse et base sur lensemble des rsultats scientifiques disponibles, a permis de faire un tat des lieux des connaissances. Elle a prcis les niveaux de preuve pour lensemble des facteurs nutritionnels et le risque de cancer, permettant de dgager les facteurs de risque vitables et les facteurs pouvant contribuer la rduction du risque de cancer lchelle mondiale (WCRF/AICR, 2007). Ainsi, seuls les facteurs tudis dans le cadre de cette expertise et qui ont pass le crible de cette mthodologie peuvent tre retenus pour ltablissement de recommandations adaptes une population.
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Huit des facteurs dont les niveaux de preuve ont t jugs convaincants ou probables par le WCRF et lAICR sont pertinents lgard de la population franaise, notamment en termes dexposition et dincidence des cancers. Ces facteurs font actuellement lobjet de recommandations dans le cadre de la politique de sant publique en France (NACRe/INCa/DGS, 2009). Les facteurs de risque augmentant le risque de cancer et vitables sont : - les boissons alcoolises : le niveau de preuve est convaincant pour plusieurs cancers (bouche, pharynx, larynx, sophage, clon-rectum chez lhomme, sein), dont certains sont frquents (clon-rectum, sein) et probable pour le cancer du foie et celui du clon-rectum (chez la femme) ; leffet est marqu pour les cancers de la bouche, du pharynx, du larynx et de lsophage ; lexposition de la population est leve ; - le surpoids et lobsit : le niveau de preuve est convaincant pour plusieurs cancers (sophage, endomtre, rein, clon-rectum, pancras, sein aprs la mnopause) dont certains sont frquents (clon-rectum et sein) ; leffet est modr pour ces cancers et lexposition de la population est leve ; - les viandes rouges et charcuteries : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer colorectal, cancer frquent ; leffet est modr pour ce cancer et lexposition est leve dans une partie de la population ; - le sel et les aliments sals : le niveau de preuve est jug probable pour le cancer de lestomac et lexposition est leve dans une partie de la population ; - les complments alimentaires base de -carotne : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer du poumon chez les fumeurs, cancer frquent, et lexposition est non ngligeable. Les facteurs pouvant contribuer la diminution du risque de cancer sont : - lactivit physique : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer du clon, cancer frquent ; effet est modr pour ce cancer ; le niveau dactivit physique de la population est insuffisant et ce facteur a des effets indirects via le surpoids et lobsit ; - la consommation de fruits et lgumes : le niveau de preuve est jug probable pour plusieurs cancers (bouche, pharynx, larynx, sophage, estomac, poumon) ; la consommation de la population est insuffisante et ce facteur a des effets indirects via le surpoids et lobsit ; - lallaitement : le niveau de preuve est convaincant pour le cancer du sein, cancer frquent. Actuellement, on estime environ 1/3 la proportion des cancers les plus communs qui pourraient tre vits grce la prvention nutritionnelle (y compris lalcool) dans les pays industrialiss et 1/4 dans les pays en voie de dveloppement (WCRF/AICR, 2009). La prvention nutritionnelle doit viser la nutrition dans sa globalit et sadresser la population gnrale. Elle doit tre mise en uvre prcocement et combiner plusieurs comportements favorables la sant (Platz et al, 2000). Lexprience finlandaise montre la faisabilit et lefficacit de programmes de prvention nutritionnelle des cancers mens lchelle de populations (Puska, 2008).
6.3.
Recommandations prioritaires
De lanalyse de la pertinence des diffrents facteurs lgard de la population franaise, de leur impact potentiel en termes de prvention et des recommandations correspondantes dcoulent trois recommandations prioritaires : o rduire la consommation des boissons alcoolises ; o promouvoir une alimentation quilibre et diversifie ; o promouvoir la pratique dactivit physique. Ces trois recommandations nont pas pour objectif de cibler la consommation ou lviction dun aliment ou dun nutriment (ou dun ensemble de nutriments) en particulier. La prvention nutritionnelle des cancers s'intgre dans la politique globale de sant publique. Les recommandations prioritaires pour la population franaise dans le cadre de la prvention nutritionnelle des cancers sont en effet cohrentes avec celles des campagnes nutritionnelles plus gnrales (PNNS), tablies dans le but damliorer ltat de sant global de la population. Cette cohrence renforce la porte des recommandations.
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6.4.
Autres recommandations
6.4.1. Pour la prvention

Pour accrotre lefficacit de la prvention nutritionnelle des cancers, il est recommand de mobiliser tous les acteurs concerns (professionnels de sant et de lducation la sant, associations de consommateurs, professionnels de lagroalimentaire, mdias, etc.). Pour informer et sensibiliser de faon optimale la population franaise, il est recommand de relayer ces objectifs prioritaires de faon cohrente par les canaux multiples de diffusion, notamment les mdias. Il sagit en particulier dviter de mettre en exergue des observations issues de travaux isols et donnant lieu des interprtations abusives voire errones.
6.4.2. Pour la recherche

Les connaissances actuelles et les manques justifient de poursuivre les recherches. Celles-ci pourront dboucher sur de nouvelles connaissances, conduisant renforcer, modifier ou adapter les orientations actuelles de la recherche et, en retour, consolider ou adapter les recommandations actuellement mises. Plusieurs pistes de recherche sont proposes ci-aprs : - mettre en uvre des tudes pidmiologiques complmentaires (tudes de cohorte) dans le cas des relations dont le niveau de preuve est qualifi de probable ; - tudier limpact dalimentations complexes et les interactions (synergies, antagonismes) entre aliments ou constituants, en tenant compte de la dose et de la forme dapport ; - dvelopper des marqueurs dexposition et des marqueurs deffet des facteurs nutritionnels pertinents chez lHomme ; - analyser comment des expositions prcoces aux facteurs nutritionnels, y compris pendant la vie intra-utrine, modifient le risque de cancer chez lenfant et ladulte ; - identifier les polymorphismes gntiques qui influencent la rponse des individus aux facteurs nutritionnels, lactivit physique, en termes de rduction ou daccroissement du risque de cancer, et connatre leur prvalence dans la population ; - tudier linteraction entre les facteurs nutritionnels et le microbiote colique, et leur impact sur le risque de cancer ; - tudier et valuer limpact des mthodes domestiques et industrielles de prparation, cuisson, et conservation des aliments sur le risque de cancer ; - mettre en uvre des analyses bnfice-risque pour les aliments qui contiennent potentiellement la fois des composants bnfiques et des composants dltres ; - disposer de marqueurs biologiques pertinents chez lHomme. A plus long terme, il sera ncessaire dvaluer le rle des facteurs nutritionnels en lien avec les autres facteurs environnementaux dans lapparition des cancers.
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Annexes
Annexe 1 : Contaminants et additifs alimentaires : aspects rglementaires Les contaminants susceptibles de jouer un rle dans la cancrogense ne sont pas abords dans ce rapport, lexception de ceux issus de certaines pratiques culinaires. Les contaminants des denres alimentaires et des aliments transforms par les professionnels de lagroalimentaire font par ailleurs lobjet dune rglementation et dun contrle assurs par les autorits europennes. Le rglement (CE) 14 n 315/93 interdit la mise sur le march de denres alimentaires contenant une quantit de substances rsiduelles pouvant constituer un risque pour la sant. Les teneurs maximales sont fixes 15 par le rglement (CE) n1881/2006 . Ces seuils sont fixs aprs consultation des agences sanitaires europennes, et notamment de lAfssa qui sassure que ces seuils permettent le non dpassement de la valeur toxicologique de rfrence dans la population franaise. De mme, les additifs* alimentaires ne sont pas abords dans ce rapport. Leur ventuelle toxicit est tudie et prise en compte dans la mise en place des mesures rglementaires qui cadrent leur mise sur le march et leur utilisation. Ainsi, lutilisation des additifs, des enzymes et des armes dans les denres destines lalimentation humaine doit tre soumise une valuation de leur innocuit avant 16 leur mise sur le march de la communaut. Au niveau national, lAfssa value les dossiers techniques pour l'autorisation de certaines substances. Les valuations sont bases sur lexamen des donnes toxicologiques et une dose maximale nayant 17 pas deffet toxique est dtermine exprimentalement. Cette dose sans effet permet de calculer la dose journalire admissible qui est la dose laquelle un additif peut tre consomm quotidiennement sans effet indsirable.
14 Rglement (CEE) n 315/93 du 8 fvrier 1993 tablissant des procdures communautaires relatives aux contaminants dans les denres alimentaires. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:1993R0315:20031120:FR:PDF 15 Rglement (CE) n1881/2006 du 19 dcembre 2006 fixant des teneurs maximales pour certains contaminants dans les denres alimentaires. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2006R1881:20080723:FR:PDF 16 Rglement (CE) n1331/2008 du 31 dcembre 2008 tablissant une procdure dautorisation uniforme pour les additifs, enzymes et armes alimentaires. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2008:354:0001:0006:FR:PDF 17 Appele dose sans effet nocif observ , traduction de lexpression no observable adverse effect level (NOAEL).
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Annexe 2 : Cancrognicit pour lHomme de facteurs consomms rgulirement ou de facteurs pouvant contaminer les aliments, valus par le Centre International de Recherche sur le Cancer dans le cadre dune exposition alimentaire Depuis les annes 1970, le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC ou IARC en anglais) value la cancrognicit pour lHomme de divers agents gnotoxiques slectionns parmi des facteurs suspects dans le cas dexpositions professionnelles, environnementales ou lies aux habitudes individuelles ou culturelles. Les valuations sont ralises par des groupes dexperts 18 internationaux selon une mthodologie normalise . Les rsultats de chaque valuation sont publis sous forme dun rsum, puis lensemble de lvaluation est dit dans une monographie. Aprs valuation, les agents sont classs en diffrents groupes : Groupe 1 : groupe des agents cancrognes pour lHomme Groupe 2A : groupe des agents probablement cancrognes pour lHomme Groupe 2B : groupe des agents possiblement cancrognes pour lHomme Groupe 3 : groupe des agents dont le potentiel cancrogne nest pas classifiable Groupe 4 : groupe des agents probablement non cancrognes pour lHomme Peu de facteurs gnotoxiques ont t examins dans le cadre dune exposition alimentaire (LatinoMartel et al., 2007). Les facteurs dorigine alimentaire actuellement classs dans les groupes 1 et 2 sont rassembls dans le tableau ci-dessous. Classification Cancrognes pour lHomme (Groupe 1) Arsenic Boissons alcoolises Ethanol dans les boissons alcoolises Actaldhyde associ aux boissons alcoolises Helicobacter pylori Facteur Aflatoxines Origine alimentaire Toxines produites par des moisissures poussant sur les denres alimentaires Contaminant de leau de boisson Boissons de consommation courante Rfrence IARC, 2002 Baan et al., 2007
19
IARC, 2004 Straif et al., 2009 IARC, 1988 Baan et al., 2007 Secretan et al., 2009
Poisson sal
Bactrie transmise en partie par leau et les aliments souills Poisson sal faon chinoise Compos noform provenant des traitements culinaires Produit issu de lactivit agricole (nitrate), agent de conservation en salaison (sels nitrits)
IARC, 1994 Bouvard et al., 2009 Secretan et al., 2009
Probablement cancrognes lHomme (Groupe 2A)
pour
2-Amino-3methylimidazo[4,5-f]quinoline (IQ) Nitrate et nitrite ingrs
IARC, 1993
Grosse et al., 2006
18 19
http://monographs.iarc.fr/ENG/Preamble/CurrentPreamble.pdf http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
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Anses rapport dexpertise collective Annexe 3 : Schmas du cycle cellulaire et de la mort cellulaire par apoptose
Point de contrle : Arrt de la rplication en cas de lsions de lADN
G2 S
Point de restriction + point de contrle : Arrt de la rplication en cas de lsions de lADN
Point de contrle : Blocage de lentre en phase M en cas de rplication incomplte
M
Point de contrle : Blocage de lanaphase en cas dassemblage inadquat des chromatides au fuseau mitotique
G1
Signal mitogne
G0
Annexe 3a : Schma du cycle cellulaire En rponse des signaux extracellulaires mitognes, les cellules quiescentes entrent dans le cycle cellulaire. Un point de restriction et plusieurs points de contrle permettent de rguler les transitions entre chacune des phases en rponse ltat physiologique ou lenvironnement de la cellule : le point de restriction de la phase G1 (arrt des cellules en phase G1 et/ou induction de lapoptose en absence de stimuli de croissance), les points de contrle des phases G1 et S (lsions de lADN), le point de contrle en phase G2 (rplication de lADN incomplte) et le point de contrle de la mtaphase (dfaut dassemblage du fuseau mitotique).
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Annexe 3b : Schma de la mort cellulaire par apoptose Des signaux proapoptotiques peuvent dclencher un programme de mort de la cellule par deux mcanismes : 1/ La voie extrinsque par activation de rcepteurs de mort de surface (FAS) qui va entraner lactivation de protases spcifiques, les caspases puis la fragmentation de lADN et la mort de la cellule. 2/ La voie intrinsque impliquant la mitochondrie avec libration de protines (cyt-c) la suite de louverture du pore de permabilit membranaire. Le processus entrane lactivation de caspases puis la fragmentation de lADN et la mort de la cellule.
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Anses rapport dexpertise collective Annexe 4 : Effets des facteurs nutritionnels sur lexpression de gnes
Annexe 4a : Schma des interactions cis-trans. Les nutriments interviennent sur lexpression des gnes par lintermdiaire des interactions entre les lments cis (squences dADN) et des facteurs trans (facteurs de transcription protiques, rcepteurs nuclaires). Les facteurs trans sont souvent activs ou moduls par des ligands de nature mtabolique ou alimentaire, par exemple les rcepteurs PPARs (acides gras), RAR/RXR (rtinodes), LXR (oxystrols), CAR (andrognes), SREBP (cholestrol), AH (hydrocarbures polycycliques aromatiques). Ils agissent souvent sur des gnes cls impliqus dans la prolifration, la diffrenciation et lapoptose. Par exemple le PPAR alpha est mitogne alors que le PPAR gamma est proapoptotique.
Annexe 4b : Schma des modifications pigntiques. Les nutriments interviennent sur lexpression des gnes aussi par des modifications pigntiques incluant les modifications dhistones et de lADN par mthylation, actylation ou phosphorylation. On notera que les contrles aux niveaux post-transcriptionnel et post-traductionnel par les nutriments (fer, acides gras...) sont encore mal connus.
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Annexe 5 : Cibles molculaires des facteurs alimentaires dorigine vgtale ayant des effets protecteurs (daprs Aggarwal et Shishodia, 2006) Sont illustres, ci-aprs, diffrentes cibles molculaires sur lesquelles certains facteurs alimentaires sont capables dagir. Celles-ci sont impliques dans divers processus molculaires ou cellulaires tels que lapoptose, la prolifration cellulaire, la transcription de gnes, les voies de transduction, ladhsion ou encore dans la formation de mtastases. Sont galement mentionns les effets des facteurs alimentaires sur ces cibles : il peut sagir dune inhibition () ou dune stimulation () de leur expression ou de leur activit.
Protines Anti-apoptotiques
Bcl2 BclXL Survivin TRAF1 cIAP xlAP cFLIP Bfl1/A1
Protines Pro-apoptotiques
Caspase 9 Caspase 8 Caspase 7 Caspase 3 PARP Bax
Facteurs de croissance
TNF EGF PDGF FGF TGF/ Erythropoetine IGF IL-1, 2, 6, 8 IFN- CSF
Protines Kinases
IKK EGFR HER2 AKT Src JAK2 TYK2 JNK PKA PKC MAPK
Facteurs de transcription
NF-B AP-1 Egr-1 STAT1 STAT3 STAT5 EpRE CBP -catnine AR Nrf2 PPAR p53
Facteurs alimentaires potentiellement protecteurs
Autres Protines du cycle cellulaire

Cycline D1 Cycline E CDK 1, 2, 4, 6, 7 p21/WAF p27Kip/Cip
Formation de mtastases Molcules dadhsion cellulaire

ICAM-1 VCAM ELAM 5-LOX COX2 iNOS MMP9 IL-8 VEGF
MDR FTPase Xanthine oxydase Ubiquitine isopeptidase uPA GST GSH-px Hme oxygnase
Formation de mtastases : COX-2, cyclooxygenase-2 ; IL-8, interleukin 8 ; iNOS, inducible nitric oxide synthase ; 5LOX, lipoxygenase 5 ; MMP9, matrix metalloproteinase 9 ; VEGF, vascular endothelial growth factor. Molcules dadhsion cellulaire : ELAM, endothelial leukocyte adhesion molecule ; ICAM-1, intercellular cell adhesion molecule 1 ; VCAM, vascular cell adhesion molecule. Protines du cycle cellulaire : CDK1, 2, 4, 6, 7, cyclin-dependent kinases 1, 2, 4, 6, 7. Protines kinases : AKT, protein kinase B ; EGFR, epidermal growth factor receptor ; HER2, human epidermal growth factor receptor 2 ; IKK, IB kinase ; JAK2, janus kinase 2 ; JNK, c jun N-terminal kinase ; MAPK, mitogen-activated protein kinases ; PKA, protein kinase A ; PKC, protein kinase C ; Src, sarcoma kinase ; TYK2, tyrosine protein kinase 2. Protines antiapoptotiques : Bcl2, B-cell lymphoma 2 ; BclXL, B-cell lymphoma XL ; Bfl1/A1, Bcl2 fetal liver protein A1 ; cFLIP, FADD-like ICE inhibitory protein c ; cIAP, inhibitor of apoptosis protein c ; TRAF1, TNF Receptor Associated Factor 1 ; xIAP, inhibitor of apoptosis protein x. Protines proapoptotiques : Bax, Bcl2-associated x protein ; PARP, polyadenosine-5-diphosphate-ribose polymerase. Facteurs de croissance : CSF, colony-stimulating factors ; EGF, epidermal growth factor ; FGF, fibroblast growth factor ; IFN-, interferon ; IGF, insulin-like growth factor ; IL-1, 2, 6, 8, interleukins 1, 2, 6, 8 ; PDGF, platelet-derived growth factor ; TGF/, transforming growth factor / ; TNF, tumor necrosis factor. Facteurs de transcription : AP-1, activator protein-1 ; AR, androgen receptor ; CBP, CREB binding protein ; Egr-1, early growth response protein 1 ; EpRE, electrophile response element protein ; NF-B, nuclear factor-kappa B ; Nrf2, NF-E2related factor ; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor ; STAT 1, 3, 5, signal transducer and activator of transcription 1, 3, 5. Autres : FTPase, farnesyl-protein transferase ; GSH-px, gluthatione peroxidase ; GST, gluthatione S-transferase ; MDR, multidrug resistance ; uPA, urokinase-type plasminogen activator.
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Glossaire
Actylation des histones : Ajout dun radical actyl (CH3CO-) sur les histones (protines associes lADN). L'actylation des histones modifie la structure de la chromatine et joue un rle, entre autres, dans la rgulation de l'expression des gnes. Acides gras polyinsaturs (AGPI) : Molcules organiques constitues dune chane carbone portant un groupement carboxyle (-COOH) lune de ses extrmits et qui prsentent au moins deux insaturations (liaisons doubles entre deux carbones de la chane carbone). Il existe deux familles dAGPI importantes, les AGPI des familles omga-3 et omga-6, qui ont leur premire double liaison positionne respectivement 3 et 6 carbones de lextrmit mthyle (-CH3). Les prcurseurs des AGPI des familles omga-3 et 6 ne peuvent pas tre synthtiss par lorganisme et doivent donc tre apports par lalimentation. Ils sont dits acides gras indispensables . Additif alimentaire : La directive 89/107/EEC du conseil Europen du 21 dcembre 1988, relative au rapprochement des lgislations des tats membres concernant les additifs pouvant tre employs dans les denres destines l'alimentation humaine, a dfini les additifs alimentaires comme toute substance habituellement non consomme comme aliment en soi, et habituellement non utilise comme ingrdient caractristique dans lalimentation, possdant ou non une valeur nutritive, et dont ladjonction intentionnelle aux denres alimentaires, dans un but technologique, au stade de leur fabrication, transformation, prparation, traitement, conditionnement, transport ou entreposage, a pour effet, ou peut raisonnablement tre estime avoir pour effet, quelle devient elle-mme, ou que ses drivs deviennent, directement ou indirectement, un composant de ces denres alimentaires . Adduits lADN : Complexe rsultant de la liaison covalente (stable) entre un produit chimique et lADN. Adiponectine : hormone produite majoritairement par le tissu adipeux. Elle est implique dans le mtabolisme des lipides et des glucides et la rgulation du poids corporel. Elle exerce des effets insulinosensibilisants, anti-inflammatoires, anti-prolifratifs... Elle est rgule ngativement en situation dobsit : les taux plasmatiques dadiponectine diminuent en cas dobsit. Aglycone : Les microconstituants des vgtaux sont souvent associs un glucide simple formant ainsi un glycoside. La fraction non glucidique du glycoside est appele aglycone. Allle : Version dun gne porte par un chromosome. Angiogense : Formation de nouveaux vaisseaux sanguins partir de vaisseaux existants. Langiogense favorise la croissance des tumeurs en permettant lapport doxygne et de macronutriments, ainsi que llimination des dchets mtaboliques produits par les cellules tumorales. Antioxydant : Molcule capable de neutraliser des radicaux libres, et donc de protger la cellule des lsions induites par ces radicaux libres. Des antioxydants peuvent tre apports par lalimentation (vitamines E et C, carotnodes, certains polyphnols). Apoptose : Processus de mort cellulaire programme qui intervient naturellement au bout dun certain nombre de divisions cellulaires ou qui peut tre dclenche pour liminer des cellules prsentant des anomalies. Aromatase : Enzyme de la famille des cytochromes P450 qui favorise la production destrognes partir dandrognes dans divers tissus tels que le placenta, les ovaires, les tissus musculaires et graisseux. Bnfice-risque : se dit dune analyse qui a pour objectif destimer de faon simultane les risques et les bnfices lis lexposition un nutriment ou microconstituant qui prsente la fois des effets bnfiques et des effets dltres, ou un aliment qui contient la fois un ou plusieurs composants bnfiques (nutriment ou microconstituant) et dltres (ex. : contaminant). Cancrogense : Ensemble des processus conduisant la transformation d'un tissu constitu de cellules normales (saines) en un tissu cancreux. Cancrognicit : Capacit dun facteur dclencher la cancrogense chez lHomme ou dans des modles animaux.
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Cellules germinales : Cellules lorigine des cellules reproductrices ou gamtes (spermatozodes et ovules). Les mutations touchant les cellules germinales sont transmissibles la descendance dun individu. Cellules somatiques : Toutes les cellules du corps humain qui ne sont pas l'origine des gamtes (spermatozodes et ovules). Les mutations touchant les cellules somatiques ne sont pas transmissibles la descendance dun individu. Chimiokine : Protine produite lors dune raction inflammatoire, implique dans lactivation des cellules du systme immunitaire et jouant un rle chimiotactique. Chromatine : Structure constitue dADN et de protines (histones), permettant la compaction de lADN dans les cellules eucaryotes (dont lADN est contenu dans un noyau isol du cytoplasme). Dtoxication : Processus permettant llimination des molcules exognes (xnobiotiques tels que les mdicaments) ou endognes (hormones strodes), potentiellement toxiques pour lorganisme. Les ractions de dtoxication se droulent le plus souvent dans le foie et en deux temps : les ractions de phase I permettent l'inactivation des substrats ; les ractions de phase II permettent par conjugaison de rendre le compos suffisamment hydrosoluble pour tre excrt dans la bile ou les urines. Diffrenciation cellulaire : Ensemble des processus aboutissant l'acquisition par une cellule de caractristiques associes une spcialisation fonctionnelle. Dysplasies : Dans un tissu, anomalies de maturation de certaines cellules et augmentation dassises cellulaires, pouvant tre considres comme des tats pr-cancreux. Epigntique : On appelle modifications pigntiques (par exemple la mthylation de lADN ou lactylation des histones) les modifications rversibles et transmissibles d'une cellule ses descendantes ne s'accompagnant pas de changements de la squence nuclotidique de lADN. Facteur de croissance : Molcules protiniques favorisant la division mais galement la diffrenciation des cellules. Les facteurs de croissance interviennent tout particulirement dans la rgnration des tissus aprs une lsion et ils jouent galement un rle important dans la cancrogense. Folates/acide folique : les folates, qui sont apports par les aliments (en particulier les lgumes feuilles), sont les prcurseurs naturels de lacide folique (vitamine B9). Gne suppresseur : Gne, qui lorsquil est actif, contribue empcher le dveloppement de tumeurs. Gnralement, il code une protine implique dans le contrle ngatif de la multiplication cellulaire (par exemple linhibition de la prolifration cellulaire ou linduction de lapoptose). Gnotoxique : On qualifie de gnotoxique toute substance susceptible daltrer lADN. Gnotype : Ensemble des gnes ports par lADN dune cellule. Hyperplasie atypique : Prolifration de cellules dapparence anormale au sein dun tissu ou dun organe. Une hyperplasie atypique est prsente dans environ cinq pour cent des biopsies effectues chez les femmes atteintes d'affections bnignes du sein. Le risque de cancer du sein est modrment plus lev chez les femmes faisant l'objet d'un diagnostic d'hyperplasie atypique. Incidence : Nombre de nouveaux cas dune pathologie observs au sein dune population donne pendant une priode dtermine (gnralement un an). Indice de masse corporelle (IMC) : Indice permettant dvaluer la corpulence dun individu. Il est calcul en divisant le poids (en kg) par la taille (en m) au carr. Invasion : Dans un tissu solide, les cellules restent normalement en place dans lorgane. Si une tumeur se dveloppe dans lorgane, la masse cancreuse est tout dabord limite par la membrane qui entoure lorgane. Par la suite les cellules tumorales secrtent des enzymes dgradant la matrice extracellulaire, les mtalloprotinases, qui vont dgrader la membrane et permettre aux cellules cancreuses denvahir les
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tissus adjacents. Les cellules cancreuses peuvent ensuite migrer vers dautres sites via la circulation sanguine et le systme lymphatique. Jonctions communicantes : Les jonctions communicantes sont des structures intercellulaires qui assurent les changes directs dions et de petites molcules (de poids molculaire infrieur 1600 daltons) entre les cellules. Elles contribuent la synchronisation des cellules excitables (cur, cerveau, utrus), ou assurent la coopration mtabolique entre les cellules non-excitables (foie, sein). Leptine : hormone produite majoritairement par le tissu adipeux. Elle intervient dans la rgulation de lapptit. De plus, elle exerce des effets pro-inflammatoires et stimule la prolifration cellulaire. Sa production est augmente en situation dobsit. Ltal : Qualifie un vnement qui provoque la mort. Par exemple, au niveau cellulaire une altration de lADN qui provoque la mort de la cellule sera qualifie de ltale . Maladie multifactorielle : Maladie dont le dveloppement est d la combinaison de plusieurs facteurs (gntiques et environnementaux). Maladie multiphasique : Maladie dont le dveloppement comporte plusieurs phases. Par exemple, la cancrogense peut tre schmatiquement dcoupe en trois phases : linitiation, la promotion et la progression. Malignit : Qualifie le caractre malin dune tumeur. Une tumeur maligne est gnralement caractrise par une croissance rapide, la capacit d'envahir les tissus voisins puis de stendre dautres tissus par le biais de mtastases. Mtabolisme cellulaire : Ensemble des ractions mtaboliques se produisant dans les cellules de lorganisme. Il permet dextraire lnergie des nutriments (activit catabolique de dgradation de molcules complexes en molcules simples qui produit de lnergie) et de synthtiser les constituants ncessaires la structure et au bon fonctionnement des cellules (activit anabolique de synthse de molcules complexes partir de molcules simples). Mtaplasie : Transformation dun tissu diffrenci en un autre tissu diffrenci. Par exemple, la mtaplasie intestinale correspond la transformation de tissu gastrique en tissu intestinal. Mthylation de lADN : Modification pigntique impliquant les ADN mthyltransfrases. Chez lHomme la mthylation des gnes est le plus souvent associe leur rpression. Des dfauts de mthylation sont frquemment observs dans les cellules tumorales : hypermthylation de gnes suppresseurs de tumeurs alors rprims ou hypomthylation doncognes alors activs. Microbiote colique: Ensemble des bactries peuplant le clon. Le microbiote colique est indispensable au bon fonctionnement du tractus digestif. Il permet, entre autres, la dgradation de certains composants non dgradables par les cellules humaines, labsorption des nutriments librs et la protection vis--vis dagents pathognes (bactries pathognes et virus). Mitose : Etape du cycle cellulaire des cellules somatiques permettant la duplication des chromosomes de la cellule mre avant la division cellulaire. Thoriquement, les deux cellules filles hritent dun matriel gntique identique. Des erreurs peuvent cependant survenir lors du partage des chromosomes. Une erreur qui nest pas ltale sera alors transmise lors des divisions suivantes. Mutation : Modification de la squence nuclotidique de lADN pouvant conduire , entre autres, une modification de lactivit biologique de la protine code par le gne mut. Oncogne : Gne qui, lorsquil est activ, dclenche le dveloppement de tumeurs. Gnralement, il code une protine qui favorise la prolifration cellulaire. Pntrante : Une anomalie gntique est pntrante lorsquelle sexprime, c'est--dire que le sujet sera atteint au cours de sa vie par la maladie (par exemple le cancer) correspondant celle-ci.
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Polymorphisme gntique : Variation de la squence dun gne (allle) entre individus dont la frquence est suprieure ou gale 1 % dans une population donne. Lactivit biologique de la protine code par le gne variant peut tre modifie ou non. Prvention primaire : Actions visant rduire la frquence dune maladie ou dun problme de sant dans une population saine, par la diminution des causes et des facteurs de risque. Radicaux libres : Espces chimiques prsentant un ou plusieurs lectrons non apparis, caractrises par une trs grande ractivit et un pouvoir oxydatif. Les radicaux libres sont capables d'altrer les protines, l'ADN et les membranes des cellules. L'organisme possde des systmes de dfense enzymatiques vis--vis des radicaux libres (superoxyde dismutases, etc.). Rdox : Le statut rdox dune cellule correspond lensemble des ractions doxydo-rduction qui ont lieu dans la cellule. Un dsquilibre entre la prsence ou la production de radicaux libres et lactivit des systmes de dfense (antioxydants) induit un stress oxydant. Rplication de lADN : Duplication de lADN en phase de mitose, suivie dun partage gal du matriel gntique entre les deux cellules filles. Des erreurs peuvent cependant survenir lors de la rplication. Une erreur qui nest pas ltale pour la cellule sera transmise aux cellules filles et leurs descendantes. Sporadique : Qualifie les cancers qui ne sont pas composante hrditaire. Les cancers sporadiques rsultent principalement de mutations lies lexposition des facteurs environnementaux cancrognes. Les mutations impliques ne sont gnralement pas transmises la descendance (sauf si elles concernent les cellules germinales c'est--dire les ovules et les spermatozodes), en opposition aux mutations des gnes de prdisposition au cancer caractrisant les cancers composante hrditaire. Voies arodigestives suprieures (VADS) : Ensemble des cavits tapisses de muqueuse qui constituent la partie haute de la voie respiratoire et de la voie digestive. La voie respiratoire commence aux narines et comprend successivement les fosses nasales, le nasopharynx ou cavum, l'oropharynx et le larynx. Elle s'arrte l'origine de la trache. La voie digestive commence aux lvres et comprend successivement la bouche, l'oropharynx et l'hypopharynx. Elle s'arrte l'origine de l'sophage. Xnobiotique : Substance trangre lorganisme (produit chimique, mdicament, contaminant ou constituant des aliments). Les xnobiotiques sont pris en charge par les enzymes de dtoxication puis excrts dans les urines et les selles.
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Agence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail

27-31 avenue du gnral Leclerc 94701 Maisons-Alfort Cedex www.anses.fr
ISBN 978-2-11-128211-7 Dpt lgal : mai 2011 Anses ditions : mai 2011 Date de publication : mai 2011
Couverture : Parimage Crdit photo : Pixland

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Nutrition et cancer

Rapport dexpertise collective

RAPPORT dexpertise collective

du groupe de travail Nutrition et cancer

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Composition du groupe de travail

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Etudes et mthodes pour qualifier la relation nutrition et cancer ............. 22

Facteurs avrs, recommandations actuelles, pertinence ........................ 41

ARGUMENTS POUR LA PREVENTION NUTRITIONNELLE DES CANCERS............................................. 49 page 3 / 75 Version finale

Anses rapport dexpertise collective

Conclusions et recommandations ............................................................... 54

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Liste des figures, tableaux et annexes

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Liste des sigles et abrviations

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1. Elments entrant en jeu dans la relation nutrition et cancer

1.1.1. Les cancers sont des maladies multifactorielles

1.1.2. Concept de cancrogense multi-tapes et mcanismes associs

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Anses rapport dexpertise collective

1.2.1. Composants alimentaires

Anses rapport dexpertise collective

1.2.2. Biodisponibilit, mtabolisme des micronutriments et microconstituants

Anses rapport dexpertise collective

1.2.3. Composants issus de la transformation culinaire des aliments

1.2.4. Interaction du microbiote colique avec les aliments

Anses rapport dexpertise collective

1.2.5. Evolution de loffre et du comportement alimentaire

Anses rapport dexpertise collective

2. Etudes et mthodes pour qualifier la relation nutrition et cancer

2.1. Relation nutrition et cancer chez lHomme

2.1.2. Epidmiologie dobservation

Anses rapport dexpertise collective

2.1.3. Etudes dintervention

Anses rapport dexpertise collective

2.2.1. Modles cellulaires

2.2.2. Modles animaux

Anses rapport dexpertise collective

Qualification du risque : notions de causalit et de niveau de preuve

Anses rapport dexpertise collective

Anses rapport dexpertise collective

3.1. Illustration deffets sur plusieurs fonctions biologiques

Anses rapport dexpertise collective

Mtabolisme des xnobiotiques

Mthylation de lADN Actylation des histones

Facteurs de croissance et activits hormonales Inflammation

Angiogense Invasion tissulaire et mtastases Dfenses immunitaires

Inhibition HAP succinate de tocophrol

Augmentation phyto-estrognes (effet agoniste) apport nergtique excessif, obsit alcool

Induction actaldhyde AGPI omga-6

Anses rapport dexpertise collective

3.1.1. Facteurs nutritionnels et lsions gntiques ou modifications pigntiques

Drivs ractifs de loxygne