172

11. Biochemische Aspekte

Dirk Hellhammer, Christine Heim und Angelika Buske-Kirschbaum

Inhaltsverzeichnis
1. Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 2. Verhaltensregulierende neurochemische Systeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 Biogene Amine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1 Dopamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2 Noradrenalin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.3 Serotonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Aminosuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Hypothalamus-HypophysenSchilddrsen Achse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Wachstumshormon und Prolaktin . . . . . . . 3.5 Oxytocin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6 Vasopressin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7 Melatonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 180 181 181 182

173 174 174 175 176 176

3. Endokrine Systeme und Neuropeptide . . . . 177 3.1 Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse . . . . . . . . . . . . . . 177 3.2 Hypothalamus-HypophysenGonaden Achse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

4. Das Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 4.1 Die Modulation des Immunsystems durch zentralnervse Prozesse . . . . . . . . . . . . . . . . 183 4.2 Die klinische Relevanz psychoneuroimmunologischer Zusammenhnge . . . . . . . . . . . . . 183 5. Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 6. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

1. Einfhrung
Die Regulation der Kommunikation zwischen Nervenzellen im Gehirn sowie zwischen zentralem und peripherem Nervensystem erfolgt mittels chemischer Botenstoffe, welche an der Erregungsbertragung an Synapsen teilhaben. Darberhinaus benutzen das Immun- und das Hormonsystem Signalsubstanzen, welche ber die Blutbahn ferner gelegene Zielzellen erreichen. Die Biochemie beschftigt sich mit Moleklen, die an diesen Kommunikationsvorgngen partizipieren. Neue technische Entwicklungen, vor allem im Bereich der molekularen Biochemie haben einen raschen Erkenntniszuwachs bewirkt, der zwischenzeitlich auch die Klinische Psychologie sehr stimuliert hat. Forschungswerkzeuge der Biochemie erlauben die Bestimmung, molekulare Beschreibung und gezielte pharmakologische Manipulation dieser Signalsubstanzen (Transmitter) und ihrer

Empfangsstellen (Rezeptoren). Sie tragen so dazu bei, die Funktionen des Nerven-, Hormon- und Immunsystems zu verstehen, aber auch pathologische Vernderungen zu messen und zu korrigieren. Als gut verstndliche Einfhrung in die Biochemie empfehlen wir das Lehrbuch von Luber Stryer (1990), dort findet sich auch eine Darstellung unterschiedlicher Rezeptortypen, auf die wir in diesem Kapitel nicht eingehen knnen. Wir haben dabei gelernt, da alle drei Systeme in einer beraus komplexen Weise miteinander interagieren. Ferner haben wir erfahren, da bestimmte Signalssubstanzen in jeweils charakteristischer Weise Verhalten und Erleben beeinflussen. In diesem Kapitel behandeln wir zunchst einige wichtige neurochemische Botenstoffe, welche die Aktivitt des ZNS mageblich beeinflussen. Im Anschlu beschreiben wir Hormonsysteme, dabei auch neuere klinisch relevante endokrinologische Verfahren. Ab-

11. Biochemische Aspekte

173

schlieend erfolgt ein kurzer Exkurs ber das Immunsystem und seine Bedeutung fr Arbeitsbereiche der Klinischen Psychologie. Die wissenschaftliche Beurteilung von biochemischen Forschungsergebnissen erfordert recht detaillierte Methodenkenntnisse, welche an dieser Stelle nicht hinreichend erlutert werden knnen. Als einfhrende Literatur in die Labortechniken zur Messung der in diesem Kapitel angesprochenen Substanzen sei das Buch von Hder und Hder (1993) empfohlen. Dazu gehren Immunoassays (z.B. zur Messung von Steroidhormonen), Hochdrucksflssigkeitschromatographie (z.B. zur Messung von biogenen Aminen), oder Enzym-gebundene Immunoassays (z.B. zur Bestimmung von Peptiden). Diese sehr empfindlichen Meverfahren ermitteln Werte, welche mit bekannten Mengen der zu bestimmenden Substanz verglichen werden, die jedem Assay in unterschiedlichen Dosierungen zur Ermittlung einer Standardkurve beigefgt werden. Da aufgrund der Empfindlichkeit leichte Schwankungen der Werte bei der Durchfhrung eines oder mehrere Assays vorkommen, wird die Variation der Werte in serisen Verffentlichungen stets als Intra-Assay-Variationskoeffizient, resp. als Inter-Assay-Variationskoeffizient angegeben. Der Bereich statistisch normaler Werte in klinischen Assays ist sehr gro, und so werden manche sehr niedrige oder sehr hohe Werte oft noch nicht als pathologisch bedeutsam angesehen. Diese knnte zu Fehlbeurteilungen fhren, etwa dann, wenn die Schilddrsenhormone eines Patienten im gesunden Zustand im unteren Normbereich lagen und nach einem Trauma nun im oberen Normbereich angesiedelt sind. In diesem Fall knnten krperliche Funktionsvernderungen (Schwitzen, Herzrasen, etc.), welche infolge einer relativen berfunktion auftreten, als psychogene Strungen miinterpretiert werden. Schlielich mu darauf hingewiesen werden, da zahlreiche Mewerte in der Biochemie mit der Tageszeit variieren (vgl. Touitou & Haus, 1992), so da bei einem Vergleich von Mewerten die Uhrzeit der Probenentnahme bercksichtigt werden mu.

2. Verhaltensregulierende neurochemische Systeme

In diesem Abschnitt skizzieren wir kurz die wichtigsten Transmitter im zentralen Nervensystem, welche fr die Klinische Psychologie Bedeutung haben. Transmitter werden von Nervenzellen synthetisiert und an den Axonendigungen freigesetzt. Dort erreichen sich Rezeptoren an Verzweigungen (Dendriten) oder am Zellkrper (Soma) der Zielzellen. Die prsynaptische Membran, aus der die Transmitter freigesetzt werden, der schmale synaptische Spalt und die postsynaptische Membran der Zielzelle, welche die Rezeptoren beheimatet, werden als Synapse bezeichnet. Die Effizienz der Signalbertragung hngt vom Ausma der Rezeptorstimulation ab. Diese wiederum variiert mit der Anzahl der Rezeptoren, die sich vermehren (Up-Regulation) und verringern kann (Down-Regulation), aber auch von der Verfgbarkeit der Transmittermolekle. Die Verfgbarkeit hngt u. a. vom Ausma der Herstellung (Synthese) und der Freisetzung (Release) der Transmitter, der enzymatischen Inaktivierung im synaptischen Spalt und der Wiederaufnahme (Reuptake) in das prsynaptische Axonterminal ab. Die Wiederaufnahme ist ein besonders wichtiger Mechanismus der Inaktivierung, der oft durch sog. Transporter-Molekle untersttzt wird. Der Abbau freigesetzter Transmitter im synaptischen Spalt, aber auch nach Wiederaufnahme in das prsynaptische Endknpfchen lt Abbauprodukte (Metaboliten) entstehen, die z.B. im Liquor gemessen werden knnen und so mittelbar neuronale Aktivitt reflektieren. In der Regel finden wir fr einzelne Transmitter verschiedene Rezeptoren mit unterschiedlichen Wirkungen. Rezeptoren kommen dabei nicht nur in der postsynaptischen Membran vor, sondern auch prsynaptisch. Prsynaptische Rezeptoren beeinflussen die Transmitterfreisetzung zumeist autoregulativ. Bemerkenswert ist, da auch andere Stoffe in Nervenzellen vorkommen; diese sogenannten kolokalisierten Transmitter knnen als Co-Transmitter, als Rezeptorprotein oder als Transporter ebenfalls das Ausma der postsynaptischen Stimulation beeinflussen.

174

A. Strungsbergreifender Teil IV: tiologie/Bedingungsanalyse

Von den hier genannten Mechanismen hngt im Wesentlichen ab, ob und in welchem Ausma Nervenzellen miteinander kommunizieren. Psychischen Strungen und Erkrankungen unterliegen Vernderungen dieser Prozesse, welche z.B. durch Reizverarbeitung, Lernerfahrungen oder genetische Einfle induziert werden. Die Psychopharmakologie versucht, die biochemischen Mechanismen gezielt zu beeinflussen, etwa ber die Entwicklung von frdernden (Agonisten) oder blockierenden Substanzen (Antagonisten). Ausgezeichnete weiterfhrende bersichtsarbeiten zu diesem Thema finden wir in Lehrbchern zur Psychopharmakologie von Bloom und Kupfer (1995) und Schatzberg und Nemeroff (1995).

2.1 Biogene Amine muell

Die biogenen Amine sind besonders bedeutsame Botenstoffe im zentralen Nervensystem. Zu ihnen gehren die Katecholamine Dopamin (DA), Noradrenalin (NA) und Adrenalin (A) sowie das Indolamin Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT). In den vergangenen dreiig Jahren sind die biogenen Amine intensiv untersucht worden.

2.1.1 Dopamin Die wesentlichen dopaminergen Nervenzellen befinden sich in der Substantia nigra, von wo aus die Axone vor allem in das Neostriatum ziehen (nigrostriatales System) sowie im ventralen Tegmentum, von wo aus die Axone vornehmlich in das limbische System projizieren (mesolimbisches System). Kleinere dopaminerge Systeme befinden sich im Hypothalamus. Bisher wurden fnf Dopaminrezeptoren identifiziert, ein Dopamin-Transporter beeinflut die Wiederaufnahme des Transmitters (Bannon, Granneman & Kapatos,1995; Civelli, 1995; Moore & Lookingland,1995). Das nigrostriatale und das mesolimbische DA-System regulieren gemeinsam ziel- und zweckgerichtetes Verhalten. Das nigrostriatale System ist vornehmlich an der sensomotorischen Abstimmung im Handlungsablauf beteiligt sowie an der Initiierung zweckgerichteter Reaktionen und der Beschleunigung kognitiver

Funktionen. Das mesolimbische System beeinflut die motorische Zuwendung auf Reize mit emotionaler und motivationaler Bedeutung und ist Voraussetzung fr affektiv determiniertes, zielgerichtetes Handeln (Hellhammer, 1983; Le Moal, 1995). Funktionelle und morphologische Vernderungen der DA-Systeme wurden vornehmlich bei der Parkinsonschen Erkrankung und anderen neurologischen Erkrankungen, der Schizophrenie und der Depressiven Strung untersucht. Bei der Parkinsonschen Erkrankung finden wir eine Strung motorischer Funktionen (Tremor, Verlangsamung von Bewegungsablufen, Rigiditt) bei zum Teil frhzeitiger Beeintrchtigung der Konzentrationsund Aufmerksamkeitsleistung mit spterer Demenz. Als primre Ursache dieser Erkrankung wird die Degeneration von DA-Neuronen in der Substantia nigra angesehen, entsprechend erklrt sich die therapeutische Wirksamkeit von Levodopa, welches im Gehirn in DA umgewandelt wird und so das Defizit an DA-Produktion kompensiert (Korczyn, 1995). Bei der Schizophrenie scheint DA ebenfalls eine dominante Rolle zu spielen. Da einerseits klinisch wirksame Neuroleptika besonders dann wirksam sind, wenn der DA-Metabolit Homovanillinsure (HVA) erhht ist, andererseits der Therapierefolg mit absinkenden HVASpiegeln einhergeht, kann auf eine funktionelle beraktivitt von DA bei Schizophrenie geschlossen werden. Post mortem-Untersuchungen lassen vermuten, da die therapeutische Wirksamkeit von Neuroleptika vor allem auf einen verstrkten DA-Stoffwechsel im Striatum zurckgefhrt werden kann. Andere Befunde deuten darauf hin, da bei Schizophrenie eine Vermehrung von DA1-Rezeptoren im Striatum vorkommt, deren Blockade durch Neuroleptika ebenfalls den Therapieeffekt erklren knnte. Bemerkenswert ist, da DA-Antagonisten zwar Halluzinationen, Wahnerleben und formalen Denkstrungen entgegenwirken, die sog. Negativsymptomatik (Antriebsdefizit, Interessensverlust, Affekt-Nivellierung) aber eher verstrken. Grund dafr scheint zu sein, da einer subkortikalen Hyperfunktion von DA eine kortikale Hypofunktion gegenbersteht, welche primr ber mesolimbische D1- und D5-Rezeptoren vermittelt wird. Von daher ist man derzeit bemht, neben D2-Antagonisten auch D1-

11. Biochemische Aspekte

175

und D5-Agonisten in die Pharmakotherapie einzubeziehen (Kahn & Davis, 1995). Es soll nicht unerwhnt bleiben, da das Peptidhormon Neurotensin eng mit dem mesolimbischen und nigrostriatalen dopaminergen System interagiert und erste Ergebnisse der pharmakologischen Grundlagenforschung die Hoffnung wecken, da mit Neurotensin-Agonisten eine Gruppe neuer, nebenwirkungsfreier Antipsychotika entwickelt werden kann (Nemeroff, pers. Kommunikation). Bei affektiven Erkrankungen scheinen Noradrenalin und Serotonin besonders bedeutsam zu sein. Neuerdings mehren sich die Hinweise, da die klinische Wirksamkeit von Antidepressiva mit einer erhhten DA-Aktivitt an D2und D3-Rezeptoren im Nucleus accumbens einhergeht. Erste vorklinische Untersuchungen zeigen zudem, da Agonisten dieser Rezeptoren eine antidepressive Wirkung zu besitzen scheinen (Willner, 1995).

2.1.2 Noradrenalin Noradrenalin ist nicht nur ein besonders wichtiger Botenstoff im sympathischen Nervensystem, sondern auch ein sehr bedeutsamer Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Noradrenerge Nervenzellen befinden sich im Hirnstamm, vornehmlich im Locus coeruleus (Region A6), von wo aus die Axone in zahlreiche Hirngebiete aufsteigen, aber auch in tiefer gelegene Areale des Stammhirns und Rckenmarks absteigen. Neben diesem dorsalen noradrenergen Bndel existiert das kleinere ventrale noradrenerge Bndel mit Zellkrpern in der Region A1 und aufsteigenden Bahnen primr zum Hypothalamus. In beiden Bndeln koexistieren die Peptide Galanin und Neuropeptid Y (NPY) und beeinflussen die breite Palette von psychischen und neuroendokrinen Effekten, welche durch Noradrenalin ber verschiedene Alpha- und Betarezeptoren pr- und postsynaptisch vermittelt werden (Holmes & Crawley, 1995; Duman & Nestler, 1995). Auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin wird ber Transportermolekle reguliert, deren spezifische Bedeutung allerdings erst ansatzweise bekannt ist (Barker & Blakely, 1995) Schon die ungewhnlich weitgefcherte Projektion dorsaler noradrenerger Bahnen in das

zentrale Nervensystem lt vermuten, da dieses stammesgeschichtlich alte Transmittersystem eine eher allgemeine Funktion haben knnte, welche vielfltige Funktionen des Zentralen Nervensystem synchronisiert oder aufeinander abstimmt. hnlich wie im sympathischen Nervensystem scheint Noradrenalin auch im Gehirn eine allgemein aktivierende Funktion auszuben. So werden Aufmerksamkeit, Konzentration und Wachheit verbessert, mittelbar auch emotional und motivational determiniertes Verhalten beeinflut, und zumeist erfolgt parallel eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems (Robbins & Everitt, 1995; Valentino & Aston-Jones, 1995). Stre und (konditionierte) Furcht bewirken im Tierexperiment eine deutliche Aktivierung des dorsalen noradrenergen Bndels, umgekehrt wird eine elektrophysiologisch oder pharmakologisch induzierte noradrenerge Aktivierung als bengstigend erlebt. Ferner reduzieren klinische wirksame Anxiolytika die noradrenerge Aktivitt. In verschiedenen klinischen Untersuchungen wurde der NoradrenalinMetabolit 4-Hydroxy-3-methoxypphenyglycol (MHPG) als Indikator zentraler noradrenerger Aktivitt gemessen. Ferner wurden Reaktionen von Patienten mit psychischen Strungen auf spezifische Agonisten und Antagonisten von Noradrenalin untersucht. Dabei wurde deutlich, da noradrenerge Aktivierungen vor allem bei Panikattacken und postraumatischer Belastungsstrung bedeutsam sind sowie bei Angststrungen, welche mit hoher sympathischer Aktivitt einhergehen (Charney, Bremner & Redmond, 1995). Ferner werden Strungen des dorsalen noradrenergen Systems als Ursache oder Korrelat der unipolaren Depressiven Strung diskutiert (Nathan, Musselman, Schatzberg & Nemeroff, 1995; Schatzberg & Schildkraut, 1995). Offensichtlich wird das noradrenerge System recht unspezifisch bei Verhaltensweisen aktiviert, welche Wachheit, Aufmerksamkeit und Konzentration erfordern und mit Handlungsaktivitt verbunden sind. Klinisch relevante Verhaltensphnomene wie Aggressivitt, rger und rgerunterdrckung, oder Typ-A Verhalten scheinen mit einer Aktivierung dieses Bahnensystems und Sympathikusaktivierung einherzugehen und strebezogen krperliche Funktionsstrungen zu begnstigen (s. Kasten 1).

176

A. Strungsbergreifender Teil IV: tiologie/Bedingungsanalyse

Demgegenber wird bei einigen depressiven Strungen eher eine Unteraktivitt vemutet wird (vgl. Schatzberg & Nemeroff, 1995).

2.1.3 Serotonin Serotonin ist ein hnlich bedeutsamer Neurotransmitter wie Noradrenalin. Serotonerge Nervenzellen befinden sich in dorsalen und medialen Raph-Kernen im Hirnstamm. Die aufsteigenden und absteigenden Bahnen hneln in ihrem Verlauf denen des dorsalen noradrenergen Systems (Azmitia & WhitakerAzmitia, 1995). Bisher sind fast zwanzig Serotonin-Rezeptoren bekannt, allerdings finden sich bei Mensch und Tier groe Unterschiede der einzelnen Rezeptoren, resp. Rezeptor-Subtypen (Glennon & Dukat, 1995; Shih, Chen & Gallaher, 1995). Es besteht eine enge wechselseitige Innervation von Locus coeruleus und Raph-Kernen, welche auch funktionell bedeutsam zu sein scheint. So scheint das serotonerge System oft gegenlufige Effekte zum Noradrenalin auf das zentrale und autonome Nervensystem auszuben. Kognitive und affektive Aktivierung werden gedmpft, und die parasympathische Aktivitt nimmt zu. Das serotonerge System scheint unter normalen Umstnden Entspannung und Ruhe zu vermitteln und eine schlafanstoende Wirkung zu besitzen (Hellhammer, 1983) In einer nahezu unbersehbaren Vielfalt prklinischer und klinischer Untersuchungen wurden pathophysiologisch relevante Vernderungen der serotonergen Neurotransmission u.a. bei depressiven Strungen, Zwangsstrungen, Phobien, posttraumatischer Belastungsstrung, Bulimia nervosa, autistische Strung, Schlafund Schmerzstrungen sowie motorischen Strungen festgestellt (Heninger, 1995). Besonders intensiv wurde die Bedeutung von Serotonin bei der depressiven Strung untersucht, bei welcher ein Defizit an Serotonin als wesentlicher Vulnerabilittsfaktor angesehen wird (Maes & Meltzer, 1995). Pharmakologische Vernderungen der serotonergen Neurotransmission bewirken Vernderungen einzelner Symptome dieser Strungen, welche als mittelbare oder unmittelbare Folge der serotonergen Neurotransmission aufgefat werden knnen, deren Bedeutung fr die Pathogenese allerdings

meist noch unklar ist. Bemerkenswert ist aber, da eine Aktivierung des serotonergen Systems im Tierexperiment auch reaktiv beobachtet wurde, etwa im Modell der erlernten Hilflosigkeit (Hellhammer, Gutberlet, Kreutz, Traupe & John,1989). Derartige Ergebisse lassen den Schlu zu, da erlerntes Verhalten klinisch relevante neurochemische Vernderungen beeinflussen knnen. Im psychosomatischen Bereich scheint die Balance des dorsalen noradrenergen und des serotonergen Systems bedeutsam zu sein. Angenommen wird, da es bei chronischem Stre durch hohe Anforderungen an das noradrenerge System zu einer zunehmenden Entleerung dieses Neurotransmitters kommt. Nach der Belastung scheint es aufgrund des Noradrenalindefizits zu einer Inbalance beider Systeme zu kommen, mit erhhter serotonerger und parasympathischer Aktivitt. Es wird diskutiert, ob Spasmen des Verdauungstraktes, asthmatische Reaktionen, Migrne oder HerzKreislaufstrungen im Poststre-Zustand durch eine Imbalance dieser Systeme zustandekommen. Auch in diesem Fall werden neurochemische Vorgnge durch Verhalten induziert und bewirken dann, in biologischer Eigenwirkung Vernderungen des autonomen Nervensystems, welche zu somatoformen Strungen fhren knnen (Hellhammer, Ehlert & Lehnert, 1992).

2.2 Aminosuren
Glutamat. In der derzeitigen psychobiologischen Grundlagenforschung zu Lern- und Gedchtnisprozessen gewinnt der Neurotransmitter Glutamat besondere Bedeutung. Glutamat ist eine exzitatorische Aminosure, welche die postsynaptische Membran ber sog. NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren aktiviert (Cotman, Kahle, Miller, Ulas & Bridges,1995). Im klinischen Bereich zeigen sich Hinweise auf eine Bedeutung von Glutamat bei kognitiven Strungen bei Morbus Alzheimer und Schizophrenie (Knable, Kleinman & Weinberger, 1995; Marin, Davis & Speranza, 1995). Gamma-Amino-Buttersure (GABA). Die Aminosure GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS. Etwa 30 Prozent

11. Biochemische Aspekte

177

aller Synapsen im Gehirn sind GABAerg. GABAerge Synapsen kommen vornehmlich in Interneuronen vor, ohne spezifische Lokalisation im ZNS. Die klinische Relevanz dieses Neurotransmitters wurde deutlich, als entdeckt wurde, da die Benzodiazepine ihre psychotrope Wirkung ber den GABA-A Rezeptor ausben. Da die Benzodiazepine aufgrund ihrer angstlsenden, krampflsenden und schlafanstoenden Wirkung zu den am hufigsten benutzten Arzneimitteln gehren, haben GABAerge Synapsen groes Interesse gefunden. Dabei stellte sich heraus, da Benzodiazepine nicht direkt die Freisetzung von GABA beeinflussen, sondern postsynaptisch durch Vernderungen an Untereinheiten des Rezeptors die Effizienz GABAerger bertragung steigern. Pharmakologische Untersuchungen mit Aktivierung und Hemmung dieser Benzodiazepin-Rezeptoren legen die Vermutung nahe, da auch endogene Substanzen existieren, welche bei Angststrungen freigesetzt werden und anxiolytisch wirken, bzw. ber Blockade Angststrungen erzeugen und Alarmfunktion haben (Ballenger, 1995; Hellhammer & Ehlert, 1991).

lappen in ein weiteres Gefnetz bergeht. Die hypothalamischen Botenstoffe erreichen ber diese kleinen Blutgefe Rezeptoren an hormonproduzierenden Zellen. Als weiterfhrende Literatur empfehlen wir bersichtsarbeiten bei Nemeroff (1992) sowie bei Hellhammer und Kirschbaum (im Druck). Klinisch relevante psychoendokrinologischer Befunde haben wir krzlich an anderer Stelle ausfhrlicher dargestellt (Hellhammer & Pirke, im Druck).

3.1 Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse
Die Freisetzung des Adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aus dem Hypophysenvorderlappen wird durch hypothalamischen Corticotropin-Releasing Faktor (CRF; CRH) verursacht, aber auch durch Vasopressin, welches in etwa der Hlfte der CRF-Neuronen als Co-Faktor freigesetzt wird. CRF bewirkt die Synthese und Freisetzung von ACTH, und ACTH setzt ber die Blutbahn Cortisol aus der Nebennierenrinde frei. ACTH und Cortisol regulieren im Sinn negativer Rckmeldung wiederum die Freisetzung von CRF. CRF ist nicht nur fr die Freisetzung von ACTH aus der Hypophyse verantwortlich, sondern bt auch als Neurotransmitter im ZNS verschiedene (synergistische) Funktionen aus. CRF-Gabe in das ZNS simuliert bei einem Versuchstier eine vollstndige Strereaktion: Blutdruck, Herzrate, Adrenalin-, Noradrenalin- und Corisolspiegel steigen rasch an, Magen- und Dnndarmaktivitt nehmen ab, Dickdarmaktivitt und Ausscheidefunktionen werden aktiviert, die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse wird gehemmt, und auf der Verhaltensebene treten genau jene Reaktionen auf, welche, je nach Situation, bei einem Tier im Angstzustand beobachtet werden knnen. Da CRF bei (konditionierter) Angststrungen mobilisiert wird und die endokrine, autonome und behaviorale Strereaktion zu synchronisieren scheint, wird es heute als klinisch bedeutsamstes Neuropeptid angesehen. Bemerkenswert ist, da CRF-Neuronen eng mit dem dorsalen noradrenergen System interagieren und gleichsinnig die Anpassungsleistung des Organismus an Belastung beeinflussen. Die genannten Eigenschaften von CRF haben dazu

3. Endokrine Systeme und Neuropeptide

Das Gehirn beeinflut Krperfunktionen ber Hormone der Hirnanhangsdrse (Hypophyse) und Zirbeldrse (Epiphyse). Die Hirnanhangsdrse besitzt einen Vorderlappen (Adenohypophyse) und einen Hinterlappen (Neurohypophyse) und ist ber den Hypophysenstiel (Infundibulum) mit der Schdelbasis verbunden. Die Epiphyse befindet sich an der Hinterwand des dritten Ventrikels und wird in der englischen Sprache auch als Pineal Gland bezeichnet, da sie hnlich wie ein Pinienzapfen geformt ist. Die Freisetzung der Hypophysenhormone wird vom Hypothalamus kontrolliert. Spezifische Hypothalamusneurone besitzen lange Axone, welche in den Hypophysenhinterlappen ziehen und an den Nervenendigungen Hormone direkt in die Blutbahn abgeben. Andere Hypothalamusneuronen geben ihre Botenstoffe in ein im Hypophysenstiel gelegenes kleines Gefsystem ab, welches im Vorder-

178

A. Strungsbergreifender Teil IV: tiologie/Bedingungsanalyse

gefhrt, da diesem Neuropeptid eine bedeutsame Rolle bei psychischen (Angststrungen, depressiven Strungen) und krperlichen Strungen (Colon irritabile, Bluthochdruck), bei welchen psychische Faktoren eine Rolle spielen, zugesprochen wird (Hellhammer & Pirke, im Druck). Auch ACTH und Cortisol ben psychotrope Funktionen aus, indem die Fhigkeit des ZNS optimiert wird, auf belastungs- und vermeidungsrelevante Stimuli zu reagieren. Cortisol mobilisiert im Organismus Energiereserven und erlaubt so eine dauerhafte Anpassung an Belastungssituationen. Bei anhaltendem Stre begnstigt wahrscheinlich ein dauerhafter Hypercortisolismus das Auftreten von Infektionserkrankungen, da Cortisol immunsuppressive Eigenschaften besitzt und das Abwehrsystem schwchen kann. Bei postraumatischer Belastungsreaktion und Erschpfung kann andererseits ein Hypocortisolismus auftreten, der wahrscheinlich die Schmerzschwelle senkt und atopische Erkrankungen begnstigt. Eigene Untersuchungen an psychosomatischen Patienten lassen vermuten, da ein Hypocortisolismus auch ber Disinhibierung von CRF im Gehirn die erwhnten psychischen und psychosomatischen Strungen begnstigt. Eine weitere abnormale Vernderung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ist bei der depressiven Strung bekannt; hier scheinen CRF, ACTH und Cortisol dauerhaft erhht zu sein. Fraglich ist, ob diese Vernderungen Ursache, Korrelat oder Folge der depressiven Strung sind (Hellhammer & Pirke, im Druck; Nathan et al, 1995; Plotsky, Owens & Nemeroff, 1995). Derartige Vernderungen der Achse lassen sich mittels endokriner Provokationstests konkreter messen. Wenn CRF intravens verabreicht wird, kann es zwar nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren, erreicht aber CRF-Rezeptoren in Zellen des Hypophysenvorderlappens und lst hier eine Freisetzung von ACTH aus. Eine reduzierte ACTH-Reaktion wurde bei depressiven Strungen, Angststrungen, posttraumatischer Belastungsstrung, chronischem Erschpfungssyndrom sowie Schmerz- und Estrungen beobachtet. Man nimmt an, da eine krankheitsbedingte erhhte CRF-Aktivitt im ZNS eine Down-Regulation von CRF-Rezeptoren bewirkt, so da extern verabreichtes CRF weniger Re-

zeptoren vorfindet und daher weniger effizient ACTH freisetzen kann. Bei erhhten Cortisolspiegeln mu man allerdings auch damit rechnen, da die unterdrckte ACTH-Reaktion auf ein verstrktes negatives Feedback durch Cortisol zurckzufhren ist. Weiterhin findet der Dexamethason-Test hufig Verwendung. Dexamethason ist ein synthetisches Glukokortikoid, welches die Wirkungen von Cortisol simuliert. Verabreicht man eine ausreichende Dosis von Dexamethason, bewirkt dieses ber negatives Feedback eine komplette temporre Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Diese Hemmung kann dann fehlen, wenn Cortisol-Rezeptoren aufgrund eines Hypercortisolismus downreguliert sind. Entsprechende Befunde wurden bei depressiven, anorektischen und bulimischen Patienten berichtet. Es ist bisher unklar, ob ein so diagnostizierbarer Hypercortisolismus bei diesen Strungen eine pathogenetische beraktivitt von CRF im Gehirn reflektiert. So wird der Hypercortisolismus einerseits als Folge von Strebelastung diskutiert, andererseits als Ursache einzelner psychischer und krperlicher Symptome dieser Strungen interpretiert Am Mnchener Max-Planck-Institut fr Psychiatrie wurden Untersuchungen mit kombinierter Dexamethason und CRF Provokation durchgefhrt. Aufgrund des unterstellten Defizits beim negativen Feedback durch Cortisol, kann eine verstrkte ACTH-Reaktion auf CRF beobachtet werden. Auch bei Patienten mit Panikstrungen wurden vergleichbare Vernderungen berichtet. Neuerdings kommt auch eine modifizierte Version des Dexamethason-Tests zur Anwendung. Verwendet wird eine kleine, normalerweise wirkungslose Dosis, welche nur dann eine Suppression bewirken kann, wenn (z.B. aufgrundeines Hypocortisolismus) eine Up-Regulation von Cortisolrezeptoren stattgefunden hat. Dieser Test erwies sich bei Patienten mit posttraumatischen Belastungsstrungen und Schmerzstrungen als bedeutsam und scheint besonders geeignet zu sein, einen Hypocortisolismus zu diagnostizieren.

11. Biochemische Aspekte

179

3.2 Hypothalamus-HypophysenGonaden Achse

Hypothalamische Gonadotropin-Releasing-Hormone (GnRH) setzen im Hypophysenvorderlappen das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das Luteinisierungshormon (LH) frei. LH und FSH erreichen ber die Blutbahn die Fortpflanzungsorgane (Gonaden) bei Mann und Frau und steuern deren Funktion. Beim Mann stimuliert LH die Leydig-Zellen zur Testosteronproduktion, whrend FSH die Funktionen der Sertoli-Zellen beeinflut, welche gemeinsam mit Testosteron die Steuerung der Samenreifung bewirken. Testosteron und das von den

Sertoli-Zellen freigesetzte Hormon Inhibin beeinflussen im Sinne einer negativen Rckmeldung die GnRH Aktivitt. Wie erwhnt, kann Stre ber Aktivierung von CRF die Gonaden-Achse ber GnRH hemmen und so Sterilitt begnstigen. Beim Mann scheint eine durch unkontrollierbare und unvorhersehbare Belastung induzierte Aktivierung von CRF die HHGA-Funktionen zu stren, wodurch eine Reduktion von Anzahl und Beweglichkeit der Spermien einzutreten scheint. Ferner scheint aktiver Umgang mit Stre ber Aktivierung des sympathischen Nervensystems eine Vasokonstriktion testikulrer Blutgefe

Kasten 1 Interfertilitt und Stre In einigen eigenen Untersuchungen haben wir versucht psychobiologische Forschungsmethoden in klinisch-psychologische Forschungsarbeiten einzubeziehen. Es ergaben sich drei Abschnitte in diesem Forschungsprojekt: Abschnitt 1 Fragestellung. Kann die Zeugungsfhigkeit des Mannes durch psychische Belastung beeintrchtigt werden? Ergebnisse. Klinische Untersuchungen: Psychodiagnostische Untersuchungen an zwei Stichproben von 117 und 101 infertilen Mnnern verweisen auf eine Subgruppe von Patienten, welche einerseits erhhte Werte auf Skalen zur Messung von Selbstsicherheit, Typ A-Verhalten und Dominanz aufweisen, bei welchen andererseits eine erniedrigte Spermienanzahl und erniedrigte Testosteronwerte festzustellen waren. Abschnitt 2 Fragestellung. Lassen sich im Tierexperiment entsprechende Beziehungen nachweisen und die pathophysiologischen Mechanismen erhellen? Ergebnisse. Tierexperimentelle Untersuchungen: Im Tierexperimenten wurde aktives und passives Verhalten durch Stre induziert. Es zeigte sich, da nur bei aktivem Umgang mit Stre eine starke Noradrenalinaktivierung in verschiedenen Gehirnregionen erfolgte, in deren Folge es zu einer Sympathikusaktivierung und einer daraus resultierenden Mangeldurchblutung des Hodengewebes kam. Aufgrund der eingeschrnkten Blutversorgung wurden die Leydig-Zellen nicht mehr ausreichend durch LH stimuliert, so da eine Reduktion der Testosteronproduktion erfolgte, mit nachfolgender Degeneration von Samenzellen in testosteronsensitiven Reifungsphasen. Aus den so identifizierten pathophysiologischen Mechanismen ergab sich die Schlufolgerung, da eine psychotherapeutische Indikation bei dieser Form der Infertilitt angezeigt ist. Abschnitt 3 Fragestellung. Lassen sich bei Mnnern mit entsprechenden Risikofaktoren psychotherapeutische Manahmen erfolgreich anwenden? Ergebnisse. Eine bei einer Subgruppe infertiler Mnner (N = 15) durchgefhrte Verhaltenstherapie erbrachte eine deutliche Anzahl Steigerung der Spermienanzahl und sieben Konzeptionen im nachfolgenden viermonatigen Beobachtungszeitraum (vgl. bersichtsartikel von Hellhammer et al., 1989).

180

A. Strungsbergreifender Teil IV: tiologie/Bedingungsanalyse

zu bewirken (s. Kasten 1). Auch bei der Frau wurden Zyklusstrungen infolge von Stre beschrieben. Besonders relevant scheinen dauerhafte Leistungsanforderungenen sowie Vernderungen der Lebensumwelt zu sein. Als relevanter physiologischer Mechanismus wird auch hier eine Aktivierung von hypothalamischem CRF angesehen, in deren Folge die HHGA mittelbar gestrt wird. Strungen der GnRH Funktionen treten auch infolge von Untergewicht ein. Diese hypothalamisch induzierten Funktionsstrungen wurden bei Anorexia nervosa dokumentiert. Intermittierendes Fasten bei Bulimia nervosa, aber auch bei Frauen, welche hufig Reduktionsditen durchfhren, bewirkt ebenfalls Zyklusstrungen, Anovulation und Strungen der Lutealphase. Hypothalamische Minderproduktion von GnRH mit nachfolgenden Zyklusstrungen kann auch durch intensive sportliche Aktivitt ausgelst werden (Hellhammer & Pirke, im Druck). Effekte von Sexualhormonen auf Erleben und Verhalten wurden sehr hufig untersucht. Ein Absinken von strogen und Progesteron nach der Geburt scheint die postpartale Verstimmung zu begnstigen. Der Wegfall dieser Hormone im Klimakterium wird als urschlich fr Hitzewallungen, Schlafstrungen und Stimmungsvernderungen diskutiert. Weniger deutlich sind psychotrope Effekte von Testosteron dokumentiert. Bei zahlreichen psychischen Strungen (u.a. Depression, Anorexie, Schizophrenie) findet man eine deutlich erhhte geschlechtsspezifische Prvalenz, welche nicht selten als Folge der schdigenden oder schtzenden Einflsse der Geschlechtshormone interpretiert wird. Trotz eindrucksvoller Befunde fehlen bislang jedoch eindeutige Beweise zur pathogenetischen Bedeutung dieser Hormone.

thyronin (T3). T3 und T4 sind an der Regulation des Kohlenhydrat-, Fett-, Eiwei- und Mineralstoffwechsels beteiligt und beeinflussen ferner die Funktionen des ZNS und der Fortpflanzungsorgane. Schilddrsenberfunktion fhrt zu Wrmeintoleranz mit verstrkter Schweineigung, Herzklopfen, Belastungsdyspnoe, Tremor, Gewichtsverlust und Nervositt, bei Unterfunktion findet man Ermdbarkeit, Klteintoleranz und Gewichtszunahme. Es kommt daher nicht selten vor, da Strungen der Schildrse psychischen und psychosomatischen Strungen hneln. Eine entsprechende Differentialdiagnostik spielt daher eine bedeutsame Rolle (vgl. Hellhammer & Pirke, im Druck).

3.4 Wachstumshormon und Prolaktin

Die Freisetzung von Wachstumshormon (growth hormone; GH) in der Hypophyse wird durch hypothalamisches Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) und Somatostatin reguliert. GH frdert das Lngenwachstum und besitzt anabole und insulin-antagonistische Wirkungen. GH erhht u. a. den Blutzuckerspiegel, vermindert die Insulinsensitivitt, erhht den Grundumsatz und steigert die Aminosureaufnahme und Proteinsynthese der Zelle. Dieses geschieht mit Hilfe von Substanzen aus Leber und Niere, welche Somatomedine oder Insuline-like Growth Factors (IGF) genannt werden. Somatomedine kontrollieren im Sinne einer negativen Rckmeldung die PRL-Freisetzung ber Somatostatin. Die Freisetzung von PRL unterliegt vorwiegend einer inhibitorischen Kontrolle durch Dopamin (DA). Ein stimulierender Einflu wird TRH und dem vasoaktiven intestinale Peptid (VIP) zugeschrieben (Hellhammer & Pirke, im Druck). Bei Stre findet man oft einen Anstieg von GH und PRL, etwa bei physischer Aktivitt, Operationsstre, Hypoglykmie und emotionaler Belastung beim Fallschirmsprung. Andererseits wurde keine Vernderung von PRL bei stark angstinduzierender Reizberflutungstherapie an Phobikern oder bei Belastung durch Venipunktion beobachtet. Bei streinduzierter noradrenerger Aktivierung knnen hypothalamische Kontrollmechanismen so beeinflut werden, da gleichzeitig eine Sekretion von

3.3 Hypothalamus-HypophysenSchilddrsen Achse

Hypothalamisches Thyreotropin Releasing Hormon (TRH) erreicht den Hypophysenvorderlappen und stimuliert dort die Synthese und Freisetzung von Thyroidea stimulierendem Hormon (TSH). TSH erreicht ber die Blutbahn die Schilddrse und bewirkt dort die Synthese und Freisetzung von Thyroxin (T4) und Trijod-

11. Biochemische Aspekte

181

Cortisol, GH und PRL erfolgt. Kelley (1991) hat postuliert, da GH und PRL die immunsuppressiven Wirkungen von Cortisol antagonisieren. Sie zeigen, da die Wirkungen von GH und PRL recht spezifisch jene Immunreaktionen aktivieren, welche durch eine streinduzierte Cortisolfreisetzung blockiert werden.

OT bedeutsam zu sein. Die durch Milchaufnahme eintretende Dehnung des Magens bewirkt einen OT-Anstieg im ZNS des Neugeborenen, was die Kind-Mutter-Beziehung zu etablieren scheint (Hellhammer & Pirke, im Druck).

3.6 Vasopressin 3.5 Oxytocin

Hypothalamisches Oxytocin (OT) wird ber den Hinterlappen der Hypophyse in die Blutbahn abgegeben. Schlielich existiert OT auch als Neurotransmitter in zahlreichen Hirnarealen. Die Anzahl der Rezeptoren fr OT und somit dessen physiologische Wirkung steigt in Abhngigkeit von verfgbarem strogen. OT spielt daher vor allem beim weiblichen Geschlecht eine Rolle. Neuere bersichtsarbeiten zu psychobiologischen, physiologischen und anatomischen Aspekten findet man bei Pedersen, Caldwell, Peterson, Walker und Mason (1992) und North, Friedman und Yu. (1993). Nach heutigem Wissen ist OT ein Hormon, welches gerade im Kontext des Reproduktionsverhaltens bedeutsam wird. Saugt das Neugeborene an den Brustwarzen der Mutter, bewirkt diese sensorische Stimulation die Freisetzung von PRL und OT in die Blutbahn. Oxytocin frdert ber die Kontraktion der Milchdrsen die Milchfreisetzung. Vergleichbar bewirkt der Druck des Kopfes im Geburtskanal eine Freisetzung von OT, welches Kontraktionen der glatten Uterusmuskulatur und somit die Austreibung des Neugeborenen begnstigt. In beiden Fllen wird die OT Freisetzung der Mutter vom Baby eingeleitet. Aus tierexperimentellen Untersuchungen wissen wir, da OT bei weiblichen Tieren die gegengeschlechtliche Partnersuche und das Paarungsverhalten frdert und das komplette Bemutterungsverhalten (Nestbau, Lecken, Subern, Gruppieren fremder Neugeborener, Einnehmen der Stillposition) auslst. Hemmung von OT fhrt dazu, da weibliche Tiere ihre sozialen Beziehungen zum mnnlichen Partnertier und zu den eigenen Neugeborenen unterbrechen. OT wird daher auch eine Funktion bei der Etablierung und Aufrechterhaltung bei Partner- und Mutter-Kind-Beziehungen zugesprochen. Selbst beim Neugeborenen scheint Hypothalamisches Arginin-Vasopressin (AVP) wird ber den Hypophysenhinterlappen in die Blutbahn abgeben. AVP wird auch als antidiuretisches Hormon (ADH) bezeichnet, da es die Permeabilitt der Sammelrohre und Tubuli der Nieren steigert und so die Wasserretention frdert. Hypothalamische AVP-Neurone reagieren entsprechend auf osmotische Stimuli und Natriumionen und registrieren so die Verfgbarkeit von Wasser und Blutvolumen. AVP kann den Blutdruck regulieren, wenn ber kardiopulmonare oder arterielle Barorezeptoren ein Absinken des Blutdrucks oder des Blutvolumens signalisiert wird. Bei Stre variiert die Freisetzung von AVP mit Wasser- und Salzverlust (Schwitzen), der streinduzierten Aktivitt des autonomen Nervensystems und der Art und Dauer der Belastung. Der Plasmaspiegel von AVP steigt bei physischem Stre an und scheint bei psychischem Stre abzusinken. Der letztgenannte Effekt wurde als potentielle Ursache der Enuresis nocturna diskutiert, zumal bei betroffenen Kindern der charakteristische nchtliche AVP-Anstieg fehlt und die meisten von ihnen symptomatisch gut auf die AVP-analoge Substanz Desmopressin ansprechen. AVP kommt auch als Neurotransmitter in zahlreichen Hirngebieten vor. Die Wirkung von AVP scheint, zumindest bei mnnlichen Tieren, von Testosteron beeinflut zu werden. Testosteron verndert die Plastizitt der Nervenendigungen: Kastration verringert, Testosteron erhht die Nervenfaserdichte besonders in sexuell dimorphen Hirnarealen. Neuere Befunde lassen vermuten, da AVP bei mnnlichen Tieren hnliche Effekte auf das Reproduktionsverhalten hat, wie OT beim weiblichen Tier. So induziert AVP beim Hamster das sog. flank marking behavior. Dominante mnnliche Tiere reiben ihre Flanken an Objekten der Umgebung und markieren diese mit Duftstoffen. Das

182

A. Strungsbergreifender Teil IV: tiologie/Bedingungsanalyse

flank marking nimmt unter Testosteroneinflu zu und scheint den sozialen Status eines mnnlichen Tiers zu reflektieren. Die Bedeutung zentralnervser Wirkungen von AVP wurden beim Menschen bislang nicht ausreichend erforscht. Erhhte Liquorwerte von AVP wurden bei Patientinnen mit Anorexia nervosa und Bulimia nervosa gefunden, welche mit dem Durstempfinden korrelieren und ggf. Folgen einer gestrten Osmoregulation sind. Auch wurden positive Beziehungen zwischen Zwangsverhalten und AVP-Spiegeln im Liquor gefunden. Demgegenber zeigten sich niedrige AVPSpiegel im Liquor von Patienten mit Schizophrenie und depressiven Strungen. Bei depressiven Patienten normalisieren sich diese Befunde jedoch unter antidepressiver Behandlung (Hellhammer & Pirke, im Druck).

3.7 Melatonin
Melatonin wird von Zellen der Epiphyse in die Blutbahn freigesetzt. Die Freisetzung von Melatonin wird durch zunehmende Dunkelheit stimuliert. Rezeptoren fr Melatonin kommen in zahlreichen Hirnarealen vor. Bei Winterschlfern scheint Melatonin den Schlaf zu frdern und ber Hemmung der Schilddrsenfunktionen die Reproduktions- und Stoffwechselfunktionen zu reduzieren. Auch beim Menschen scheint Melatonin eine koordinierende Wirkung auf Schlaf, Stoffwechsel, Reproduktion und Immunsystem auszube (Yu, Tsin und Reiter,1993). Im Tierexperiment verzgert chronischer Stre den nchtlichen Anstieg von Melatonin. Das Hormon kann ferner streinduzierte Magengeschwre und immunologische Vernderungen (Reduktion der Antikrperproduktion und T-Zellfunktion) prventieren. Andere Untersuchungen verweisen auf einen onkostatischen und lebensverlngernden Effekt von Melatonin. Auch beim Menschen wurden streinduzierte Vernderungen von Melatonin unter physischer Belastung beobachtet. Whrend bei Patienten mit strebezogener Infertilitt, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa erhhte Melatoninspiegel gefunden wurden, zeigten sich bei Patienten mit prmenstruellem Syndrom, depressiven Strungen und Cluster-

kopfschmerzen erniedrigte Spiegel dieses Hormons. Da saisonal abhngige affektive Strungen lichtabhngig zu variieren scheinen, wurde Melatonin diesbezglich besondere Aufmerksamkeit geschenkt, bislang allerdings ohne eindeutige Ergebnisse (Hellhammer & Pirke, im Druck). Melatonin verstrkt, hnlich wie Benzodiazepine, die Effekte von Gamma-AminoButtersure. Entsprechend hat sich eine Kombination von Melatonin und Benzodiazepinen bei der Therapie von Einschlafstrungen bewhrt, zumal eine deutliche Reduktion der Tranquilizer erreicht werden konnte. Melatonin wurden berdies bei Befindlichkeitsstrungen nach Transatlantikflgen (Jet-Lag) eingesetzt und bei bestimmten, im Tages-Wochen- und Jahresrhythmus variierenden Formen der Epilepsie untersucht. Dabei ergaben sich erste Hinweise auf positive Effekte einer Kombination von Lichttherapie und Melatonin (Hellhammer & Pirke, im Druck).

4. Das Immunsystem
Das Immunsystem erkennt und vernichtet krperfremde Partikel und pathogene Erreger und dient somit der Integritt des Organismus sowie dem Schutz vor Erkrankungen. Im Rahmen der Krperabwehr lassen sich unspezifische und spezifische Immunprozesse unterscheiden. So vernichten Immunzellen der unspezifischen Abwehr (z.B. Makrophagen) Pathogene durch Phagozytose und prsentieren antigene Fragmente auf ihrer Oberflche (antigen processing), wobei letzteres die Aktivierung der spezifischen Immunabwehr einleitet. Trger des spezifischen Immunsystems sind Lymphozyten, die hochspezifisch ein Antigen erkennen und binden. Whrend B-Lymphozyten ber die Produktion von spezifischen Antikrpern die Vernichtung eines Antigens einleiten, binden zytotoxische T-Zellen virusinfizierte und entartete Zellen und eliminieren diese ber die Ausschttung von toxischen Substanzen. THelferzellen hingegen knnen als Regulatoren der Immunabwehr betrachtet werden und stimulieren bzw. inhibieren durch die Ausschttung von Zytokinen unterschiedliche Aspekte der spezifischen und unspezifischen Abwehr (Abbas, Lichtman & Pober, 1994).

11. Biochemische Aspekte

183

Aufgrund von in vitro-Befunden sowie aufgrund der Beobachtung autoregulatorischer Immunprozesse galt das Immunsystem lange als autonom. Hierbei schien eine Regulation des Immunsystems durch andere Systeme des Organismus wie etwa dem zentralen Nervensystem (ZNS) oder dem endokrinen System (ES) als unwahrscheinlich, da eine physiologische Verbindung zwischen dem Gehirn und der jeweils aktivierten immunkompetenten Zelle nur schwer vorstellbar war. Befunde der Psychoneuroimmunologie deuten jedoch auf eine enge, funktionale Kommunikation zwischen dem ZNS und dem Immunsystem hin, wobei das ZNS einerseits Krperabwehrprozesse zu regulieren scheint, andererseits jedoch durch Botenstoffe des Immunsystems beeinflut werden kann. Die letztgenannte Beobachtung knnte hierbei eine Modulation von Verhalten durch immunologische Prozesse implizieren (Ader, Felten & Cohen, 1991; Maier, Watkins & Fleshner, 1994).

4.1 Die Modulation des Immunsystems durch zentralnervse Prozesse

Ein eindrucksvoller Hinweis einer Beeinflussung von Immunprozessen durch das ZNS stammt von Studien zur klassischen Konditionierung der Immunfunktion. So lie sich unter Verwendung unterschiedlicher Lernparadigmen die klassisch konditionierte Modulation von humoralen Immunfunktionen wie etwa der Antikrperproduktion oder auch von zellulren Immunprozessen wie etwa der Lymphozytenproliferation oder der Aktivitt der natrlichen Killer (NK)-Zellen zeigen. Neuere Befunde weisen hierbei auch auf eine erlernte Vernderung der menschlichen Immunreaktivitt hin (Ader et al., 1991; Ader & Cohen, 1993; Buske-Kirschbaum et al., 1992, 1994). Neben der klassischen Konditionierung von Immunfunktionen sprechen Befunde einer streinduzierten Vernderung der Immunreaktivitt fr eine Regulation der Krperabwehr durch das ZNS. So lie sich im Tiermodell durch Exposition unterschiedlicher Stressoren wie etwa Schock, Bewegungseinengung, Rotation oder auch unter Verwendung sozialer Stressoren wie etwa der Trennung vom Mutter-

tier oder der Konfrontation mit dominanten Artgenossen eine Suppression der Krperabwehr erzielen. Es ist jedoch festzuhalten, da die nach Streexposition beobachtete Vernderung der Immunfunktion von Frequenz und Dauer des Stressors, vom Zeitpunkt der Streexposition sowie von der Art und Dosis des Antigens abhngig zu sein scheint. Diese Befunde deuten auf eine kritische Phase hin, in der immunologische Funktionen besonders sensitiv gegenber Belastungsreizen sind (Ader & Cohen, 1993). Vergleichbare Befunde einer vernderten Immunreaktivitt nach Stre finden sich auch im Humanbereich. So wurde wiederholt von einem positiven Zusammenhang zwischen psychosozialer Belastung wie etwa Tod des Partners, Scheidung, Arbeitsplatzverlust oder Prfungssituationen und einer reduzierten Reaktivitt unterschiedlicher Immunparameter berichtet. Hierbei scheinen sowohl humorale Abwehrprozesse wie etwa der Antikrpertiter gegen latente Viren (Herpes simplex I, EbsteinBarr-Virus) als auch zellulre Immunfunktionen wie z.B. die Aktivitt der NK-Zellen oder die Proliferation von Lymphozyten sensitiv auf psychosoziale Belastungen zu sein. Auch wenn in den letztgenannten Studien zur streinduzierten Immunmodulation beim Menschen in erster Linie eine Suppression der Immunreaktivit nach Streexposition beobachtet wurde, so finden sich jedoch auch Berichte einer Aktivierung der Immunfunktion nach Belastung. Die zugrundeliegenden Mechanismen der bidirektionalen Reaktivitt des Immunsystems nach Stre sind noch ungeklrt, jedoch scheinen Faktoren wie die Bewertung des Stressors, Copingstrategien oder die soziale Untersttzung der Betroffenen eine Rolle zu spielen (OLeary, 1990; Kiecolt-Glaser & Glaser, 1991; Herbert & Cohen, 1993).

4.2 Die klinische Relevanz psychoneuroimmunologischer Zusammenhnge

Der Nachweis einer engen, bidirektionalen Kommunikation zwischen dem Immunsystem und dem ZNS ist von heuristischer, aber insbesondere auch von klinischer Relevanz. So deutet die Beobachtung einer Konditionierbarkeit

184

A. Strungsbergreifender Teil IV: tiologie/Bedingungsanalyse

des Immunsystems auf eine mgliche Beteiligung erlernter Immunreaktionen bei ausgewhlten, immunbedingten Strungen hin. Diese Annahme wird durch klinische Beobachtungen wie etwa die Induktion allergischer Symptome durch die Wahrnehmung allergieassoziierter Reize untersttzt. Mit diesem Hintergrund wren lerntheoretische Interventionen wie etwa eine Lschung der Assoziation oder eine latente Inhibition denkbar. Der Nachweis einer streinduzierten Modulation krankheitsrelevanter Immunparameter knnte als ein psychobiologischer Erklrungsansatz fr spezifische, strebezogene Erkrankungen betrachtet werden und Beobachtungen eines positiven Zusammenhangs zwischen psychosozialer Belastung und dem Verlauf von Erkrankungen wie etwa Krebs, Rheumtoider Arthritis, Allergien, Infektionen u.a.m. erklren helfen (Dorian & Garfinkel, 1987; Cohen & Williamson, 1991). In diesem Zusammenhang wre der Nachweis einer Reduktion der Symptomatik durch psychotherapeutische Manahmen wie etwa Stremanagement oder Entspannung von klinischem Interesse. Neben den o.a. berlegungen stellt sich im Rahmen neuerer Befunde zunehmend die Frage, ob und welche klinische Bedeutung eine Beeinflussung zentralnervser Prozesse durch das Immunsystem haben knnte. Auch wenn bislang wenig Befunde im Humanbereich vorliegen, so sprechen doch tierexperimentelle Daten fr spezifische Vernderungen des Verhaltens nach Stimulation des Immunsystems, die sich durch Antriebslosigkeit, Apathie oder Verlust der Lernfhigkeit charakterisieren lassen. Im Rahmen dieser Studien lie sich weiterhin zeigen, da die beobachteten Verhaltensnderungen auf Zytokine zurckgefhrt werden knnen, die im Verlauf der Immunreaktion sezerniert werden (Dantzer, Bluthe, Kent & Godall, 1993). Neuere Befunde einer erhhten Immunreaktivitt bei psychiatrischen Erkrankungen wie etwa der depressiven Strung knnten die Vermutung nahelegen, da immuno-neurologische Prozesse bei der Pathogenese psychiatrischer Symptome beteiligt sein knnten (Maes, Smith & Scharpe, 1995). Auch wenn die Beobachtung charakteristischer Symptome einer depressiven Strung im Rahmen von Zytokintherapien diese Hypothese sttzen wrde, so ist doch in zuknftiger For-

schung der Zusammenhang zwischen Immunfunktion, Zytokinen und psychischen Vernderungen zu klren. Der gegenwrtige Forschungsstand erlaubt noch keine Hypothesen zur konkreten Bedeutung immunologischer Determinanten psychischer Strungen. Es ist aber absehbar, da sich schon in naher Zukunft entsprechende Kenntnisse ergeben werden.

5. Ausblick
In den vergangenen Jahren hat sich innerhalb der Psychologie ein zunehmendes Interesse an biochemischer Forschung gezeigt. Besonders in den USA sehen wir ein groes Engagement der Psychologie in den Neurowissenschaften. Da beide Disziplinen letztendlich den gleichen Forschungsgegenstand haben und nur voneinander profitieren knnen, ist eine zunehmende Verschwisterung, vielleicht auch Verschmelzung beider Fcher langfristig nicht unwahrscheinlich. Die rasche Verbesserung von Memethoden wird diesen Trend erleichtern. Neue, nicht-invasive molekularbiologische Analysemethoden, nicht-invasive bildgebende Verfahren und nicht-invasive Mglichkeiten, Hormone in Urin und Speichel zu messen, machen interdisziplinre Forschung zunehmend einfacher. Whrend man in der bisherigen Forschungstradition eher versuchte, psychologische Konzepte psychischer Strungen mit neurobiologischen Ergebnissen zu sttzen, scheint sich nun eine neue Entwicklung zu ergeben. So scheint ein besondere Beitrag der Neurobiologie darin zu liegen, biologische Eigengesetzmigkeiten zu erkennen, welchen dann Verhaltensbedeutsamkeit zugeschrieben wird. Die oben beschriebenen Kenntnisse zu CRF und Oxytozin verdeutlichen bereits, da das Zentrale Nervensystem bestimmte biochemische Stoffe nutzt, um uerst komplexe Verhaltensweisen zu koordinieren. Auf dieses Wissen kann und darf die Psychologie nicht mehr verzichten. Weiterhin lernen wir derzeit, da der Organismus gerade unter Anforderungsbedingungen zahlreiche protektive und regenerative Substanzen aktiviert, welche bedeutsame Schutz- und Erholungsfunktionen vermitteln. Es ist absehbar, da wir einerseits lernen wer-

11. Biochemische Aspekte

185

den, die individuelle Mobilisierbarkeit dieser Substanzen zu messen und in die klinische Diagnostik einzubeziehen. Andererseits knnen wir prfen, wie sich diese Stoffe mittels psychologischer Verfahren aktivieren lassen, um die Effizienz psychotherapeutischer Verfahren zu verbessern.

6. Literatur
Abbas, A.K. Lichtman, A.H. & Pober, J.S. (1994). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders, W.B. Ader, R. & Cohen, N. (1991). The influence of conditioning on immune responses. In R. Ader, D. L. Felten & N. Cohen (Eds.), Psychoneuroimmunology (pp. 611646). San Diego: Academic Press. Ader, R. & Cohen, N. (1993). Psychoneuroimmunology: Conditioning and stress. Annual Reviews of Psychology, 44, 15. Ader, R., Felten, D. L. & Cohen, N. (1991). Psychoneuroimmunologie. San Diego: Academic Press. Azmitia, C. E. & Whitaker-Azmitia, M.P. (1995). Anatomy, cell biology, and plasticity of the serotonergic system: Neuropsychopharmacological implications for the actions of psychotrophic drugs. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 443449). New York: Raven Press. Ballenger, C. J. (1995). Benzodiazepines. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 215230). Washington: American Psychiatric Press. Bannon, J. M., Granneman, G.J. & Kapatos, G. (1995). The dopamine transporter. Potential involvement in neuropsychiatric disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 179188). New York: Raven Press. Barker, L.E. & Blakely, D.R. (1995). Norepinephrine and serotonin transporters molecular targets of antidepressant drugs. In E. F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 321333). New York: Raven Press. Bloom, E.F. & Kupfer, J.D. (1995). Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press. Buske-Kirschbaum, A., Kirschbaum, C., Stierle, H., Lehnert, H. & Hellhammer, D. H. (1992). Conditioned increase of natural killer cell activity (NKCA) in humans. Psychosomatic Medicine, 54, 123132. Buske-Kirschbaum, A., Kirschbaum, C., Stierle, H., Jabaii, L. & Hellhammer, D.H. (1994). Conditioned manipulation of natural killer (NK) cells in humans using a discriminative learning protocol. Biological Psychology, 38, 143155. Charney, S.D., Bremner, J. D. & Redmond Jr., D.E. (1995). Noradrenergic neural substrates for anxiety and fear. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 387395). New York: Raven Press.

Civelli, O. (1995). Molecular biology of the dopamine receptor subtypes. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 155161). New York: Raven Press. Cohen, S. & Williamson, C. (1991). Stress and infectious disease in humans. Psychological Bulletin, 109, 524. Cotman, W.C., Kahle, S. J., Miller, E. S., Ulas, J. & Bridges, J. R. (1995). Excitatory amino acid neurotransmission. In E.F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 7585). New York: Raven Press. Dantzer, R., Bluthe, R.L., Kent, S. & Godall, G. (1993). Behavioral effects of cytokines: An insight into mechanisms of sickness behavior. In E. B. DeSouza (Eds.), Neurobiology of Cytokines (pp. 130151). San Diego: Academic Press. Dorian, B. & Garfinkel, P. E. (1987). Stress, immunity and illness. Psychological Medicine, 17, 393407. Duman, S.R. & Nestler, J. E. (1995). Signal transduction pathways for catecholamine receptors. In E. F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 303320). New York: Raven Press. Glennon, A.R. & Dukat, M. (1995). Serotonin receptor subtypes. In E.F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 415429). New York: Raven Press. Hder, D.-P. & Hder, M. (1993). Moderne Labortechniken, Stuttgart: Thieme. Hellhammer, D. H. (1983). Gehirn und Verhalten. Eine anwendungsorientierte Einfhrung in die Psychobiologie. Mnster: Aschendorff. Hellhammer, D.H. & Ehlert, U. (1991). Psychoneurobiologie der Angst. In D. H. Hellhammer & U. Ehlert (Hrsg.), Verhaltensmedizin Ergebnisse und Anwendungen (S. 8596). Gttingen: Hogrefe. Hellhammer, D. H., Ehlert, U. & Lehnert, H. (1992). Verhaltensmedizinische Aspekte der Hypertonie. Grfeling: Soziomedico Verlag. Hellhammer, D. H., Gutberlet, I., Kreutz, M, Traupe, H. & John, F. (1989). Psychobiologie der mnnlichen Sterilitt. In R. Wahl & M. Hautzinger (Hrsg.), Verhaltensmedizin: Konzepte, Anwendungsgebiete, Perspektiven (S. 105112). Kln: Deutscher rzteverlag. Hellhammer, D. H. & Kirschbaum, C. (im Druck). Die Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenrindenAchse. In D.H. Hellhammer & C. Kirschbaum (Hrsg.), Enzyklopdie der Psychologie. Psychoendokrinologie und Psychoneuroimmunologie. Gttingen: Hogrefe. Hellhammer, D. H. & Pirke, K.M. (Im Druck). Neuroendokrinologische Grundlagen. In A. Ehlers & K. Hahlweg (Hrsg.), Grundlagen der Klinischen Psychologie. Gttingen: Hogrefe. Hellhammer, D. H., Rea, M.A., Bell, M. & Belkien, L. (1984). Leraned helplessness. Effects on brain monoamines and the pituitary gonadal axis. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, 21, 481485 Heninger, R. G. (1995). Indoleamines. The role of serotonin in clinical disorders. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 471482). New York: Raven Press. Herbert, T. B. & Cohen, S. (1993). Stress and immunity in humans: A meta-analytic review. Psychosomatic Medicine, 55, 364379.

186

A. Strungsbergreifender Teil IV: tiologie/Bedingungsanalyse Holmes, V. P. & Crawley, N. J. (1995). Coexisting neurotransmitters in central noradrenergic neurons. In E.F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 347353). New York: Raven Press. Kahn, S. R. & Davis, L. K. (1995). New developments in dopamine and schizophrenia. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 11931203). New York: Raven Press. Kelley, K.W. (1991). Growth hormone in immunobiology. In R. Ader, D. L. Felten & N. Cohen (Hrsg.), Psychoneuroimmunology (pp. 377402), San Diego: Academic Press. Kiecolt-Glaser, J.K. & Glaser, R. (1991). Stress and immune function in humans. In R. Ader, D.L. Felten, & N. Cohen (Eds.), Psychoneuroimmunology (pp. 849867). San Diego: Academic Press. Klein, J. (1991). Immunologie. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft. Knable, B.M., Kleinman, E.J. & Weinberger, R.D. (1995). Neurobiology of schizophrenia. In F. A. Schatzberg & B.C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 479499). Washington: American Psychiatric Press. Korczyn, D. A. (1995). Parkinsons disease. In E. F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 14791484). New York: Raven Press. Le Moal, M. (1995). Mesocorticolimbic dopaminergic neurons: Functional and regulatory roles. In E.F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 283294). New York: Raven Press. Maes, M. & Meltzer, Y.H. (1995). The serotonin hypothesis of major depression. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 933944). New York: Raven Press. Maes, M., Smith, R. & Scharpe, S. (1995). The monocyteT-lymphocyte hypothesis of major depression. Psychoneuroendocrinology, 20, 111116. Maier, S.F., Watkins, R.R. & Fleshner, M. (1994). Psychoneuroimmunology. American Psychologist, 49, 1004 1017. Marin, B. D., Davis, L. K. & Speranza, J.A. (1995). Cognitive enhancers. In F.A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 391404). Washington: American Psychiatric Press. Moore, E.K. & Lookingland, J.K. (1995). Dopaminergic neuronal systems in the hypothalamus. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 245256). New York: Raven Press. Nathan, I. K., Musselman, L. D., Schatzberg, F.A. & Nemeroff, B. C. (1995). Biology of mood disorders. In F. A. Schatzberg & B.C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 439477). Washington: American Psychiatric Press. Nemeroff, C. B. (1992). The presynaptic serotonin uptake site in depression. Clinical Neuropharmacology, 15, 347A348 A. North, W.G., Friedman, A. S. & Yu, X. (1993). Tumor biosynthesis of vasopressin and oxytocin. Annals of the New York Academy of Sciences, 689, 107121. OLeary, A. (1990). Stress, emotion and immune function. Psychological Bulletin, 108, 363382. Pedersen, C.A., Caldwell, J.D., Peterson, G., Walker, C.H. & Mason, G.A. (1992). Oxytocin activation of maternal behavior in the rat. In C. A. Pedersen, J. D. Caldwell, G. F. Jirikowski & T. R. Insel (Eds.), Oxytocin in Maternal, Sexual and Social Behavior. Annals of the New York Academy of Sciences (pp. 5869). New York: NYAA. Plotsky, M. P., Owens, J.M. & Nemeroff, B.C. (1995). Neuropeptide alterations in mood disorders. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 971981). New York: Raven Press. Robbins, W.T. & Everitt, J. B. (1995). Central norepinephrine neurons and behavior. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 363372). New York: Raven Press. Schatzberg, F.A. & Nemeroff, B. C. (1995). Textbook of psychopharmacology. Washington, DC., London, England.: American Psychiatric Press. Schatzberg, F. A. & Schildkraut, J.J. (1995). Recent studies on norepinephrine systems in mood disorders. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 911920). New York: Raven Press. Shih, C.J., Chen, J.-S. K. & Gallaher, K. T. (1995). Molecular biology of serotonin receptors. A basis for understanding and addressing brain function. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 407414). New York: Raven Press. Stryer, L. (1990). Biochemie. Heidelberg: Spektrum der Wissenschaft. Touitou, Y. & Haus, E. (1992). Biological rhythms in clinical and laboratory medicine. Berlin: Springer Valentino, J. R. & Aston-Jones, S.G. (1995). Physiological and anatomical determinants of locus coeruleus discharge. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 373385). New York: Raven Press. Willner, P. (1995). Dopaminergic mechanisms in depression and mania. In E.F. Bloom & J.D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 921931). New York: Raven Press. Yu, H. S., Tsin, A.T. & Reiter, R. J. (1993). Melatonin: history, biosynthesis, and assay methodology. In H. S. Yu & R. J. Reiter (Eds.), Melatonin, Biosynthesis, Physiological Facts and Clinical Applications (pp. 116). Boca Raton: CRC Press.