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PRATIQUES ET TENDANCES

Dpistage du diabte gestationnel : vers un nouveau consensus ? Screening of gestational diabetes mellitus: A new consensus?
H. Legardeur, G. Girard, L. Mandelbrot *
Service de gyncologie-obsttrique, hpital Louis-Mourier, APHP, universit Paris VII-Diderot, 178, rue des Renouillers, 92700 Colombes, France
Reu le 27 aot 2010; accept le 6 dcembre 2010

Rsum En 2008, ltude HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) a montr quil existe un continuum entre les glycmies maternelles et les risques prinataux. La glycmie jeun et les glycmies une heure et deux heures aprs une dose de charge de 75 g de glucose sont associes de faon positive et linaire au risque de macrosomie, dhyperinsulinisme ftal, dhypoglycmie nonatale et de csarienne. Ces risques sont augments mme pour des glycmies considres jusqu prsent comme normales. tant donn laugmentation linaire des risques, le choix des valeurs seuils pour le dpistage du diabte gestationnel reste dlicat. LIADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group) a rcemment recommand de nouvelles valeurs seuils : 0,92 g/L jeun ; 1,80 g/L 1 heure ; 1,53 g/L 2 heures de 75 g de glucose. Ces nouvelles valeurs ont t calcules en fonction des risques prinataux. Une place particulire est accorde la glycmie jeun ds le premier trimestre. Labaissement des valeurs seuils augmente la prvalence du diabte gestationnel. Cette prvalence pourrait atteindre 17 % au plan international. Ces nouvelles recommandations nous amnent rchir la traduction dans la pratique en France. 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. Abstract The choice of thresholds to diagnose gestational diabetes mellitus (GDM) is a topic of ongoing controversy. In 2008, the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO) study showed continuous graded relationships between increasing maternal plasma glucose and increasing frequency of adverse perinatal outcomes. Macrosomia (birth weight > 90th percentile for gestational age), primary cesarean delivery, clinical neonatal hypoglycemia and hyperinsulinemia (cord serum C peptide > 90th percentile) were all related to each of the 3 glucose values (fasting plasma glucose and at 1 and 2 hours after the 75 g oral glucose test). The associations were continuous with no obvious thresholds at which risks increased. The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) recently issued recommendations that the diagnosis of GDM be made when any of the following thresholds are met or exceeded: fasting plasma glucose: 0,92 g/L; 1 hour: 1,80 g/L; or 2 hours: 1,53 g/L after the 75 g oral glucose test. These criteria were chosen to identify pregnancy with increased risk of adverse perinatal outcomes. By the new criteria, the total incidence of gestational diabetes in the HAPO population was 17, 8%. Fasting plasma glucose (FPG) in early pregnancy appears as an important predictive factor. Higher rst trimester FPG (lower than those diagnostic of diabetes) are associated with increased risks of later diagnosis of gestational diabetes and adverse

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : laurent.mandelbrot@lmr.aphp.fr (L. Mandelbrot). serve s. 1297-9589/$ see front matter 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re doi:10.1016/j.gyobfe.2010.12.009

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pregnancy outcomes. Whether this new consensus will be adopted by public health bodies and professionals remains to be seen. 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Mots cls : Diabte gestationnel ; Dpistage ; Recommandations ; Valeurs seuils Keywords: Gestational diabetes mellitus; Screening; Recommendations; Thresholds

1. INTRODUCTION Lintrt et la mthode de dpistage du diabte gestationnel (DG) sont dbattus depuis de nombreuses annes et encore rcemment. En 2008, aux tats-Unis, lUSPSTF (US Preventive Services Task Force) na pas fait de recommandations en labsence de preuves sufsantes pour valuer les bnces et inconvnients du dpistage du DG avant ou aprs 24 semaines damnorrhe (SA) [1]. En France, en 2005, lexpertise de la Haute Autorit de la sant (HAS) a conclu : Les donnes de la littrature scientique ne permettent pas de conclure sur les meilleures stratgies de dpistage et de diagnostic du diabte gestationnel, ni sur leurs modalits de ralisation. Lampleur des controverses et des incertitudes conduit ne pas faire de recommandations dans lattente dtudes complmentaires [2]. Pourtant, depuis la publication des essais ACHOIS (Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women) en 2005 [3] et NICHD (National Institute of Child Health and Human Development) en 2009 [4], nous savons que le fait de traiter de faon active le diabte gestationnel, mme dans ses formes modres (avec une glycmie jeun < 0,95 g/L) permet de diminuer de faon signicative les complications prinatales. Cependant, ces essais ne permettaient pas de prciser le niveau dhyperglycmie maternelle pour lequel la prise en charge thrapeutique active a t bnque, ni les objectifs glycmiques atteindre pour diminuer les risques de complications prinatales. Il faut tout de mme remarquer que les rsultats de ltude ACHOIS nont pas t analyss aprs ajustement sur lindice de masse corporelle (IMC) et que lIMC moyen dans ltude du NICHD est anormalement lev (autour de 30). Le surpoids et lobsit sont associs une morbidit materno-ftale, et ceci indpendamment de lhyperglycmie [5]. Langer et al. [6] ont compar les complications prinatales dans trois groupes : 1110 femmes ayant un DG trait, 555 femmes dont le

diagnostic de DG na t port quaprs 37 semaines damnorrhe et 1110 femmes sans DG. Aprs ajustement sur lIMC, les taux de macrosomie et de dystocie des paules ntaient signicativement pas diffrents entre les femmes ayant un DG non trait mais sans surpoids ni obsit et les femmes tmoins. Il est donc important de tenir compte des facteurs confondants tels que le surpoids ou lobsit dans lanalyse des complications prinatales. Il nexiste ce jour en France aucun consensus sur le choix de la mthode de dpistage, cibl ou universel, en un temps ou en deux temps, et il ny a aucune uniformit sur les valeurs seuils. Historiquement, les valeurs seuils avaient t dnies par OSullivan et Mahan en 1964 [7] en fonction du risque maternel dvoluer vers un diabte de type 2. Ces critres ont t progressivement contests car ils ntaient pas tablis en fonction de la morbidit fto-maternelle court terme. Il existe actuellement deux choix de valeurs seuils pour lHGPO 75 g, dpistage en un temps, et trois choix de valeurs seuils pour lHGPO 100 g, dpistage en deux temps (Tableau 1). Ces valeurs seuils ont t remises en question en 2008 par ltude HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) [8] qui a montr sur un grand effectif quil existe un continuum entre les valeurs glycmiques, jusqualors considres comme normales, et les risques prinataux. Depuis la publication des rsultats de ltude HAPO, nous attendions avec hte que de nouvelles valeurs seuils soient proposes. 2. UN CONTINUUM ENTRE LES VALEURS GLYCMIQUES ET LES RISQUES PRINATAUX Ltude HAPO, multicentrique, internationale, en double aveugle a inclus plus de 25 000 femmes non diabtiques. Les patientes ont bnci dun dpistage du diabte gestationnel entre 24 et 32 SA par un test de charge 75 g de glucose en un

Tableau 1 Diffrents seuils utiliss pour le diagnostic du diabte gestationnel par HGPO. OMS HGPO 75g 1999 jeun 1 heure 2 heures 3 heures 1,26 1,40 ADA HGPO 75g 2004 0,95 1,80 1,55 OSullivan et Mahan HGPO 100g 1964 0,90 1,65 1,45 1,25 NDDG HGPO 100g 1979 1,05 1,90 1,95 1,45 Carpenter et Coustan HGPO 100g 1982 0,95 1,80 1,55 1,40

Modi partir du Rapport de synthse sur le dpistage et le diagnostic du diabte gestationnel tude dvaluation en sant publique. Haute Autorit de sant [2]. OMS : Organisation mondiale de la sant ; ADA : American Diabetes Association ; NDDG : National Diabetes Data Group.

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temps avec une mesure de la glycmie jeun (GAJ) et une mesure de la glycmie une heure et deux heures aprs la dose de charge de glucose. Les patientes ayant une GAJ suprieure 1,05 g/L, une glycmie deux heures suprieure 2 g/L ou une glycmie infrieure 0,45 g/L ont t exclues de ltude. Les critres de jugement principaux taient dnis par le taux de macrosomie (poids de naissance  90e percentile), le taux de csariennes, le taux dhyperinsulinisme ftal ret par un dosage de peptide C au cordon  90e percentile et le taux dhypoglycmie nonatale clinique. Ces critres slvent tous en fonction des glycmies maternelles et il existe une relation continue entre les valeurs glycmiques maternelles et la frquence des complications cites (Fig. 1). Lassociation avec lhypoglycmie nonatale est moins forte que lassociation entre les glycmies maternelles et les autres critres. Par exemple, la prvalence de lhyperinsulinisme ftal passe de 3,7 % pour une GAJ  0,75 g/L 32,4 % quand la GAJ est  1 g/L alors que la prvalence de lhypoglycmie nonatale clinique passe de 2,1 4,6 %. Le risque de complications prinatales (prclampsie, accouchement prmatur, dystocie des paules ou traumatisme obsttrical, transfert du nouveau-n en soins intensifs ou hyperbilirubinmie : critres de jugement secondaires) augmente aussi avec les glycmies maternelles. Il est important de remarquer que ces complications du DG sont augmentes pour des chiffres glycmiques considrs

jusqu prsent normaux chez la femme enceinte (glycmie jeun < 0,95 g/L). Ainsi, les niveaux glycmiques atteindre pour prvenir ces complications sont certainement trs bas, bien infrieurs aux objectifs glycmiques actuellement recommands. Il existe un continuum, sans seuil vident discriminant entre la normalit et la pathologie . Il ny a pas de point dinexion de la courbe partir duquel le risque est franchement augment. la n de cette tude, le groupe de travail na pas pu dterminer de nouvelles valeurs seuils compte tenu de la linarit observe entre les valeurs glycmiques et les risques prinataux. 3. DE NOUVELLES VALEURS SEUILS. . . Aprs ltude HAPO en 2008, le travail sur ltablissement de nouvelles valeurs seuils a t con un autre groupe, lIADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group) [9] regroupant des Europens, des Japonais, des Australiens, des Amricains, des Indiens et des Canadiens. Les principaux critres de jugement retenus par lIADPSG pour dnir les valeurs seuils ont t la macrosomie ftale (poids de naissance  90e percentile) et lhyperinsulinisme ftal. Il existe une association forte et linaire entre la glycmie maternelle et la frquence de la macrosomie, la macrosomie

Fig. 1. Rsultats de ltude HAPO : frquence des principales complications prinatales selon 7 catgories de glycmie. Pour la glycmie jeun : glycmie de < 0,75 g/L  1g/L par palier de 0,05g/L. Pour la glycmie 1 heure : de  1,05 g/L  2,12 g/L par palier de 0,20 g/L. Pour la glycmie 2 heures : de  0,9 g/L  1,78 g/L par palier de 0,18 g/L.Tir de HAPO Study Cooperative Research Group [8].

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Tableau 2 OR ajusts et intervalle de conance de lassociation entre les valeurs glycmiques et les issues prinatales. OR calculs pour une augmentation de 0,6 mmol/L de la GAJ, de 2,6 mmol/L de la glycmie 1 heure et de 2,3 mmol/L de la glycmie 2 heures. Cette augmentation correspond la diffrence entre les nouvelles valeurs seuils dnies par lIADPSG et les valeurs glycmiques moyennes de la cohorte HAPO. Risques maternels et ftaux Glycmie jeun OR Poids de naissance > 90 percentile Taux de peptide C au cordon > 90me percentile % de masse grasse > 90me percentile Prclampsie Accouchement prmatur Csarienne Dystocie des paules ou traumatisme Hypoglycmie nonatale clinique Hyperbilirubinmie Admission en soins intensifs
me

Glycmie 1 h OR 1,75 1,76 1,72 1,45 1,29 1,16 1,36 1,21 1,17 1,11 IC 1,631,87 1,621,91 1,601,86 1,311,60 1,181,40 1,091,23 1,141,62 1,031,40 1,081,26 1,031,20

Glycmie 2 h OR 1,77 1,75 1,72 1,57 1,31 1,14 1,43 1,18 1,14 1,16 IC 1,631,92 1,591,92 1,571,87 1,401,77 1,191,44 1,061,22 1,161,76 0,991,41 1,041,25 1,051,27

IC 1,561,80 1,852,21 1,491,75 1,261,56 1,051,28 1,111,26 1,071,58 1,051,46 0,921,09 0,911,08

1,68 2,02 1,62 1,40 1,16 1,18 1,30 1,24 1,00 0,99

Tir de International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups [9].

ftale tant elle-mme lie une morbidit maternelle et ftale [10,11]. Pour dterminer les nouvelles valeurs seuils, lIADPSG a dni comme valeurs glycmiques de rfrence les valeurs moyennes de la GAJ (0,81 g/L ou 4,5 mmol/), glycmie une heure (1,34 g/L ou 7,4 mmol/L) et glycmie deux heures (1,11 g/L ou 6,2 mmol/L) dnies dans HAPO. ces valeurs glycmiques moyennes ont t ajout lcart glycmique correspondant une augmentation du risque de complications, telles que la macrosomie et lhyperinsulinisme, de 75 % (OR ajust = 1,75). Les calculs ont t faits pour un OR 1,5 et 2. Pour un OR 1,5, la prvalence du diabte gestationnel tait de 25 % et pour un OR 2, la prvalence tait de 8,8 %, ce qui diminuait de faon importante la sensibilit du test de dpistage. Cest nalement le seuil de 1,75 qui a t retenu. Pour avoir un odds ratio (OR) autour de 1,75 pour les risques choisis (macrosomie et hyperinsulinisme ftal), il faut augmenter la GAJ de 0,6 mmol/L, la glycmie une heure de 2,6 mmol/L et la glycmie deux heures de 2,3 mmol/L (Tableau 2). Cest ainsi quont t dnies les nouvelles valeurs seuils du test de charge du diagnostic du diabte gestationnel. Au sein de la cohorte de ltude HAPO, en retenant ces nouvelles valeurs, la seule mesure de la GAJ diagnostique 8,3 % de la population comme diabtique. En incluant la valeur de la glycmie une heure, on rajoute 5,7 % de la population, et en incluant la glycmie deux heures, on rajoute 2,1 % de la population. Si on ajoute les 1,7 % de la population exclue linclusion (GAJ  1,05 g/L ou glycmie deux heures  2 g/L), la prvalence du diabte gestationnel est alors de 17,8 % (le

pourcentage des patientes identies par les valeurs glycmiques de 16,1 %, auquel il faut ajouter les 1,7 % exclues pour diabte patent) (Tableau 3). Cette augmentation de prvalence du diabte gestationnel risque de poser un problme conomique majeur qui na pas pu tre valu pour le moment par lIADPSG. Cette forte augmentation de la prvalence du diabte gestationnel aux tats-Unis est en concordance avec laugmentation de la prvalence de lobsit et du diabte de type 2 dans cette population au cours de ces dernires annes [12]. LAmerican Diabetes Association estime en 2007 que 19 % de la population a une intolrance au glucose dnie par une GAJ comprise entre 1 et 1,25 g/L ou une glycmie deux heures aprs 75 g de glucose comprise entre 1,40 et 1,99 g/L [13]. Il nest pas sr que les rpercussions de labaissement des seuils dans notre population franaise soient superposables ces donnes. Ces considrations, notamment sur le plan conomique et sur les capacits des maternits absorber cette augmentation des patientes diabtiques, seront prises en compte lors du dbat sur ladoption ou non de ce nouveau consensus. Par ailleurs, la mesure de la glycmie jeun et de la glycmie une heure identie la majeure partie des patientes diabtiques. Si on enlve la mesure de la glycmie deux heures, on diminue la sensibilit du test mais on diminue aussi le cot et la contrainte pour les patientes. 4. UNE PLACE IMPORTANTE ACCORDER LA VALEUR DE LA GLYCMIE JEUN Ltude HAPO montre une relation forte entre la valeur de la glycmie jeun et les risques prinataux. Pour chaque

Tableau 3 Nouvelles valeurs seuils pour le diagnostic de diabte gestationnel aprs une dose de charge de 75 g de glucose dnies par lIADPSG. Valeurs seuils (mmol/L) Glycmie jeun Glycmie 1 heure Glycmie 2 heures 5,1 10 8,5 Valeurs seuils (g/L) 0,92 1,80 1,53 Proportions attendues de tests positifs chez les femmes enceintes (% cumul) 8,3 14 16,1

Modi partir de International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups [9].

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augmentation de la glycmie jeun de 1 DS (0,07 g/L), le risque de macrosomie augmente de 1,38 fois. La glycmie jeun semble aussi performante que les glycmies mesures H1 et H2 aprs 75 g de glucose. Rcemment, il a t rapport quune augmentation de la glycmie jeun au premier trimestre serait associe une augmentation du risque de dvelopper au cours de la grossesse un diabte gestationnel et une augmentation des risques prinataux [14]. Sur plus de 6000 patientes ayant eu une glycmie jeun au premier trimestre et classes en sept catgories selon ltude HAPO, le risque de dvelopper un diabte gestationnel au cours de la grossesse, le risque de macrosomie et le risque de csarienne augmentent de faon signicative et linaire en fonction des glycmies. Les patientes ayant une GAJ  1,05 g/L ont t exclues. Si on compare les patientes ayant une GAJ  0,75 g/L et les patientes ayant une GAJ  1 g/L le risque de dvelopper un diabte gestationnel augmente signicativement de 1 % 11,7 %, le risque de macrosomie augmente de 7,9 % 19,4 % et le risque de csarienne augmente de 12,7 % 20 %. La glycmie jeun au premier trimestre apparat donc comme un moyen simple, bien tolr, peu couteux et reproductible de dpister prcocement les patientes risque. En tenant compte de ces donnes, lIADPSG recommande de raliser une GAJ au premier trimestre de la grossesse. Si celle-ci est suprieure 1,26 g/L, la patiente est considre comme ayant un diabte prexistant la grossesse. Si la glycmie est infrieure 1,26 mais suprieure ou gale 0,92 g/ L, la patiente est considre demble comme ayant un diabte gestationnel. Dans le sens inverse, ltude HAPO montre que les risques prinataux chez les patientes ayant une glycmie jeun  0,80 g/L sont trs faibles. Riskin-Mashiah et al. [15] montrent que la valeur prdictive ngative du risque de dvelopper un diabte gestationnel, quand la glycmie jeun au premier trimestre est < 0,80 g/L, est de 99 %. On peut alors se poser la question, surtout en termes dconomie de la sant, de savoir sil est pertinent de pratiquer un test de charge entre 24 et 28 SA chez ces patientes. 5. LES NOUVELLES RECOMMANDATIONS DE LIADPSG LIADPSG recommande de faire une GAJ ou une hmoglobine glyque en dbut de grossesse an de dpister les patientes ayant un diabte prexistant (Fig. 2). Il est important de reprer ces patientes le plus tt possible car le risque de complications et leur prise en charge sont diffrents. En effet, les patientes diabtiques sont exposes des risques ftaux particuliers, en particulier malformatifs, dus lhyperglycmie maternelle lors de lembryognse et de lorganognse, et des risques de complications du diabte pour la mre (rtinopathie, nphropathie). Sont considres comme ayant un diabte prexistant les patientes ayant une GAJ  1,26 g/L ou une HbA1C  6,5 %. Les patientes ayant une glycmie non jeun  2 g/L doivent bncier dun test de conformation par une mesure de la GAJ.

1re visite prnatale : dosage de la GAJ ou aaHbA1C

GAJ < 0,92 g/l

0,92 GAJ < 1,26 g/l

GAJ 1,26 ou HbA1C 6,5%

HGPO 75 g 24-28 SA Valeurs seuils : cf tableau 3

considrer comme diabte gestationnel prise en charge prcoce

diabte prexistant prise en charge spcifique

Fig. 2. Stratgie de dpistage du diabte gestationnel propose par lIADPSG.

LIADPSG ne se prononce pas sur le caractre cibl ou universel de ce dpistage prcoce. Il est conseill dadapter le mode de dpistage en fonction de la prvalence du diabte dans la population choisie. Si la patiente a une GAJ  0,92 g/L (mais < 1,26 g/L), elle est considre demble comme ayant un diabte gestationnel et doit tre prise en charge prcocement. Seules les patientes ayant une GAJ < 0,92 g/L bncieront du test de charge 75 g entre 24 et 28 SA. Les valeurs seuils sont dnies dans le Tableau 3. Une seule valeur pathologique suft pour faire le diagnostic de diabte gestationnel. 6. CONCLUSION Les nouvelles recommandations de lIADPSG proposent un changement la fois dans la stratgie diagnostique et dans les valeurs seuils, qui sont revues la baisse. Ces valeurs ont t dtermines en fonction des risques prinataux. Nous ne savons pas pour le moment si ces patientes seront plus exposes long terme au risque de diabte de type 2, de syndrome mtabolique et aux risques cardiovasculaires. De mme, nous ne savons pas si ces enfants de mres diagnostiques comme ayant un diabte gestationnel seront plus exposs au risque dobsit, de diabte et aux risques cardiovasculaires. Le dbat continuera certainement, car lutilisation de seuils plus stricts entrane une augmentation consquente de la prvalence du diabte gestationnel. La question du rapport cot/bnce nest pas rsolue. Il reste savoir si les socits savantes franaises vont choisir dadopter ces nouvelles recommandations internationales. CONFLIT DINTRT Les auteurs nont aucun conit dintrt dclarer. RFRENCES
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