Fisiopatologa de la Leucemia Promieloctica Aguda (LMA).

El trmino leucemia mieloide aguda (LMA) abarca un grupo heterogneo de leucemias originadas en los precursores de los linajes celulares mieloide, eritroide, megacariactico y monoctico. Estas leucemias se relacionan con alteraciones genticas adquiridas que inhiben la diferenciacin mieloide terminal. Como resultado los elementos medulares normales son sustituidos por blastos leucmicos relativamente indiferenciados que exhiben uno o ms tipos de diferenciacin mieloide precoz. La tasa de replicacin de esos blastos es realmente inferior a la de los progenitores mieloides normales lo que resalta la importancia patognica de la maduracin bloqueada y la supervivencia prolongada. Una vez que la clula de la mdula sea se transforma en una clula leucmica, se multiplica en 11 mil millones de clulas o ms. Estas clulas no funcionan normalmente. Sin embargo, crecen y sobreviven mejor que las clulas normales. La presencia de los blastos leucmicos impide la produccin de las clulas normales. Como resultado, cuando se diagnostica un caso de LMA, la cantidad de clulas sanguneas sanas (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas) suele ser menor de la normal. En la mayora de los casos de LMA (80 %) hay alteraciones cromosmicas numricas o estructurales. Incluso en aquellos pacientes que se informa un cariotipo normal, se sospecha que existan lesiones genticas an no detectables por los actuales mtodos diagnsticos. Las aberraciones cromosmicas son recurrentes y especficas, entre ellas las translocaciones, se observan en una fraccin alta de la LMA, y tienden a alterar los genes que codifican los factores de transcripcin necesarios para la diferenciacin mieloide normal. Los reordenamientos cromosmicos ms comunes, t(8;21) e inv(1 6), afectan a genes que normalmente codifican dos subunidades CB1I y CBF1B, de un solo factor de transcripcin heterodimrico. Tanto la t(8;21) como la inv(16) conducen a la formacin de genes quimricos que codifican protenas de fusin con la llamada actividad negativa dominante, lo que significa que interfieren con la funcin del heterodmero CBF1,/CBF1 normal. Los progenitores mieloides que albergan estas aberraciones dan lugar a clulas hijas con bloqueo parcial o completo de la diferenciacin terminal. Sin embargo un dficit de actividad C BF1/CBF1B no es suficiente para causar leucemias, pues los estudios realizados muestran que aquellos individuos carentes d e CBF1 y CBF1B, que expresan las protenas de fusin creadas por la t(8;21) y la inv(16), muestran un fracaso hematopoytico. Tales progenitores mueren en vez de experimentar transformacin; lo que indica que deben colaborar otras aberraciones, como defectos en factores de transcripcin crticos para producir LMA. Un ejemplo de tal colaboracin patognicas subyace a una forma de LMA, la leucemia promieloctica aguda, asociada con una translocacin cromosmica t(,1 5;17). Esta translocacin produce un gen de fusin codificador de una porcin de un factor de transcripcin, en el receptor del cido retinoico ( RAR), que se une a una porcin de otra protena, la PML. RAR activa normalmente la transcripcin pero al unirse a PML se convierte en un represor que desactiva genes necesarios para la diferenciacin mieloide plena y completa. A dems de la t(15;17),las clulas de la leucemia promieloctica aguda tambin adquieren con frecuencia mutaciones puntuales en FLI3, una tirosincinasa, lo que conduce a su activacin constitutiva. Las tirosincinasa producen seales que favorecen la proliferacin y la supervivencia de las clulas, y sincronizan esas actividades con el bloqueo de la diferenciacin producida por la protena de fusin RAR-PML. Esta colaboracin patognica se ha demostrado en modelos de ratones, en los que la expresin conjunta de una protena de fusin RAR-PML y formas activadas de FLT3 producen el comienzo rpido de la LMA. Se cree que formas distintas pero patognicamente anlogas de hits sinrgicos genticos subyacen en otras formas de LMA. EI fracaso de la hematopoyesis normal se traduce en anemia, neutropenia y trombopenia que causan la mayora de las complicaciones clnicas importantes de la LMA. Desde el punto de vista teraputico el objetivo consiste en limpiar la mdula sea del clon leucmico y permitir as la reanudacin de la hematopoyesis norma. Estos pueden conseguir mediante tratamientos con frmacos citotxicos o, en el caso especfico de la leucemia promieloctica aguda mediante superacin del bloqueo de la diferenciacin con dosis farmacolgicas de cido retinoico.