REPBLICA DE CUBA MINISTERIO DE SALUD PBLICA CENTRO PARA EL CONTROL ESTATAL DE LA CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

PRINCIPIOS GENERALES PARA LA VALIDACIN DE LOS PROCESOS EN LA INDUSTRIA FARM ACUTICA

1994

1. INTRODUCCIN La presente regulacin establece los principios y conceptos generales que el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) considera aceptables y necesarios en la validacin de los procesos para la produccin de los medicamentos de uso humano. La validacin de los procesos es un requerimiento de las Buenas Prcticas de Produccin Farmacutica (BPP) (NC 26-211) y por lo tanto es de aplicacin general por todos los productores de medicamentos. Cualquier procedimiento que difiera de los principios generales aqu descritos no sern reconocidos, a menos que demuestren su validez, por lo que en tales casos se recomienda un anlisis previo con el CECMED. Los componentes de la validacin presentados en este documento no pretenden ser excluyentes. Debido a la gran variedad de medicamentos, procesos e instalaciones no es posible abarcar todos los elementos especficos de la validacin que son aplicables. Aunque los requisitos particulares para la validacin de procesos cambie acorde con la naturaleza de los medicamentos (p.e. estriles y no estriles) y la complejidad de la produccin, los conceptos establecidos en este documento tienen aplicacin general y proveen un marco aceptable para construir un enfoque adecuado de la validacin de procesos. Para el diseo de la validacin de un proceso en particular (o parte del mismo) y la elaboracin de su protocolo correspondiente debern consultarse guas y otra documentacin tcnica especfica emitida por organizaciones tcnicas y profesionales reconocidas internacionalmente. Al elaborar el protocolo de validacin se har referencia explcita de la documentacin usada como gua al respecto. A fin de evitar contradicciones y de facilitar el reconocimiento ulterior de los trabajos de validacin, los productores de medicamentos podrn someter a la consideracin del CECMED sus protocolos de validacin. El CECMED revisar sistemticamente, durante sus inspecciones o mediante visitas especiales para ello, la existencia y el cumplimiento de los programas de validacin. Esta regulacin es concordante con el Anexo Guas para la validacin de los procesos de produccin, Buenas Prcticas de Produccin para Productos Farmacuticos, OMS, 1992; y con las "Guas sobre principios generales de la validacin de procesos, FDA, 1987.

2. TRMINOS Y DEFINICIONES Validacin: Accin de comprobar que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema responde realmente a los resultados esperados. Revalidacin: Validacin repetida de un proceso aprobado o parte del mismo para asegurarse de que se mantiene el cumplimiento de los requisitos establecidos. Elementos de Validacin Calificacin de las instalaciones .

Realizacin de comprobaciones para garantizar que el equipamiento (maquinarias, medios de computacin, instrumentos de medicin, sistemas auxiliares y reas de produccin) usado en los procesos productivos ha sido seleccionado apropiadamente, instalado correctamente y estn de acuerdo con las especificaciones establecidas para los procesos. Calibracin. Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin, o valores representados por una medida materializada o un material de referencia y los valores correspondientes conocidos de una magnitud realizada por un patrn de referencia. El resultado de una calibracin permite estimar los errores de indicacin del instrumento de medicin, sistema de medicin o medida materializada. Calificacin de las operaciones. Realizacin de comprobaciones para garantizar que un elemento del proceso productivo, el proceso en su conjunto, y el producto obtenido cumplen con los criterios de aceptacin. Calificacin del desempeo del Producto. Establecimiento de confianza a travs de la realizacin de comprobaciones de que un producto terminado producido por un proceso especfico rene todo los requerimientos de funcionalidad y seguridad para su liberacin. Peor caso. Conjunto de condiciones en que los parmetros operacionales de un proceso son iguales a sus valores extremo (lmite superior e inferior), segn se especifica en los procedimientos de operacin de dicho proceso, y en las que existe la mayor probabilidad de que el proceso deje de producir los resultados esperados. Desafo o reto al peor caso, Son aquellas pruebas que demuestran que el producto o el proceso no se afecta adversamente cuando los parmetros de operacin fluctan alrededor del peor caso. El desafo al peor caso no significa realizar pruebas hasta que el proceso falle, ni tampoco la seleccin de condiciones con muy pocas probabilidades de ocurrir durante la operacin normal del proceso. Certificacin. Revisin final y aprobacin formal de la validacin o revalidacin, seguida de la aprobacin del proceso para uso rutinario. Protocolo de Validacin

Documento que describe las actividades que deben ser incluidas en la validacin y los criterios de aceptacin para la aprobacin del proceso de produccin o una parte de l, para uso rutinario (vase Anexo). Informe de Validacin Documento que resume los datos, resultados y evaluacin de un programa de validacin (vase Anexo). 3. GENERALIDADES La validacin es parte integral del aseguramiento de la calidad. La validacin representa un enfoque organizado para el establecimiento de las BPP. La NC 26-211 establece que "la validacin es un elemento fundamental para el aseguramiento de la calidad, posibilitando que se garanticen los requisitos necesarios para obtener calidad en las producciones. Es una operacin destinada a demostrar que todo proceso y todo procedimiento utilizados para la produccin, envase y control de un producto conducirn efectivamente a los resultados esperados. La validacin satisfactoria de un proceso puede reducir la dependencia de ensayos intensivos de productos en proceso y al producto terminado, pero la validacin y los ensayos o controles de los productos terminados y los puntos crticos de la produccin no son excluyentes. Cuando se disea un estudio de validacin de proceso debern evaluarse todos los factores que puedan afectar la calidad del producto, entre ellos: Componentes, sistemas de apoyo (agua, aire, vapor), ambiente y proceso. Una operacin validada es aqulla que ha sido probada, y consecuentemente ha sido formalmente aprobada como que tiene el potencial para producir lotes uniformes y que cumplen con las especificaciones requeridas. Se reconocen dos tipos principales de validacin: Validacin de los procesos de produccin. Validacin de los mtodos analticos. 4. VALIDACIN DEL PROCESO La validacin del proceso es el establecimiento de evidencias documentadas que proveen, un alto grado de seguridad de que un proceso especfico producir consistentemente un producto cumpliendo las especificaciones y caractersticas de calidad predeterminadas. Toda actividad de desarrollo de un nuevo medicamento debe ir acompaada de la validacin del proceso de produccin. Como parte de la documentacin que debe presentar el solicitante del registro de un nuevo medicamento y que muestra el cumplimiento de las BPP, se encuentra la relacionada con la validacin del proceso de produccin.

No obstante, no es posible asumir que todos los procesos en la industria farmacutica han sido debidamente validados en la etapa de desarrollo. Consecuentemente, la validacin se refleja en un amplio contexto como una actividad que se origina en la etapa de desarrollo y se extiende hacia las BPP. En realidad, es durante el desarrollo del medicamento que los procesos de produccin pueden ser clasificados como, "crticos" o "no crticos". 4.1 Prioridades Aunque con un carcter solamente orientativo a continuacin se muestran algunas prioridades que debe considerar la empresa al programar su validacin de procesos. 1. Nuevos procesos de produccin Todo nuevo proceso debe ser validado antes de ser aprobado para su produccin en serie. 2. 2.1 Procesos de produccin existentes. Procesos diseados para obtener productos estriles. Todos los procesos que afecten la esterilidad y el ambiente de trabajo deben ser validados. La mayor prioridad la tiene la etapa de esterilizacin. Produccin no estril En la produccin de cpsulas y tabletas de pequeas dosis la mxima prioridad la tienen las operaciones de mezclado y granulacin con el objetivo de obtener uniformidad. Para otras tabletas y cpsulas la prioridad la debe tener las operaciones de compresin y llenado de las cpsulas con el objetivo de obtener uniformidad de la masa La validacin requiere de una estrecha colaboracin de las diferentes reas de la empresa como: desarrollo, produccin, ingeniera y control de la calidad. Esto es aun ms importante cuando se transfieren los procesos de las investigaciones va planta piloto a la produccin a escala completa. Con el objetivo de facilitar la validacin ulterior y su demostracin a los auditores de calidad, e inspectores del CECMED, se recomienda que toda la documentacin que refleja esta transferencia se conserve en un file independiente (documentos de transferencia de tecnologa). 4.2 Tipos de validacin del proceso En dependencia del momento en que se realiza la validacin en relacin con la produccin, puede ser prospectiva, concurrente, retrospectiva o reiterada (revalidacin). La validacin prospectiva se lleva a cabo durante la etapa de desarrollo y es el resultado de un anlisis de riesgo en el proceso productivo. Tambin puede realizarse cuando se prev efectuar cambios en el proceso de fabricacin que pueden afectar las caracters ticas del producto.

2.2

El proceso productivo es conceptualmente dividido en pasos individuales que son evaluados sobre la base de experiencias anteriores para determinar si pueden conducir a situaciones crticas. Donde se identifican situaciones crticas, se evalan los riesgos, se investigan las causas potenciales y su probabilidad de extensin, se formulan los planes para los ensayos y se establecen las prioridades, se analizan los ensayos y se evalan; si al final los resultados son aceptables, el proceso es satisfactorio. Los procesos insatisfactorios deben ser modificados y mejorados hasta que se obtengan resultados satisfactorios. Esta forma de validacin es esencial para minimizar el riesgo de errores que puedan ocurrir durante el escalado de la produccin. Por ejemplo, la preparacin de medicamentos inyectables requiere de esta forma de validacin. La validacin concurrente es la forma de validacin que se lleva a cabo durante la produccin normal. Para que este mtodo sea efectivo es necesario que los aspectos crticos hayan sido evaluados en la etapa de desarrollo. Los tres primeros lotes de produccin deben ser seguidos y controlados tan minuciosamente como sea posible. La evaluacin de los resultados es empleada para establecer la naturaleza y las especificaciones subsecuentes de los controles del proceso y del producto final. La validacin concurrente, combinada con otros anlisis, incluyendo la estabilidad, debe efectuarse durante toda la vida en produccin del medicamento. La validacin retrospectiva es la forma de validacin que mira atrs a las experiencias obtenidas durante la produccin; se sustenta en la condicin de que la composicin, los procedimientos y el equipamiento permanezcan sin cambios, y que la experiencia con la instalacin y los resultados del control de procesos y del producto final sean evaluados. Se compilan los resultados de los anlisis y se determina si el proceso se encuentra dentro de los lmites permisibles .sta es la va ms comn de validacin de todos los procesos que han sido llevados a cabo rutinariamente sin haber sido validados antes. No debe confundirse la palabra "retrospectiva" con "retroactiva". Existen operaciones en que la validacin prospectiva no es aplicable, lo cual no quiere decir que el producto salga al mercado sin que estas operaciones hayan sido debidamente validadas. En esos casos es necesario llevar a cabo la validacin retrospectiva antes de registrar el producto, o sea, retrospectivo es el enfoque que se utiliz para obtener la evidencia cientfica de que el proceso est bajo control, lo cual no quiere decir que el producto salga al mercado sin esa evidencia. La revalidacin es necesaria para asegurar que cualquier cambio introducido intencionalmente o no, no vare la consistencia del proceso de produccin, lo que permitir que no existan variaciones en la calidad del producto. La revalidacin puede ser clasificada en dos grandes categoras: Revalidacin en casos de cambios despus de cualquier cambio que tenga influencia en la calidad del producto. Revalidacin peridica en intervalos peridicos.

Revalidacin en casos de cambios: Debe ser realizada despus de cualquier cambio que afecte las caractersticas establecidas del producto. Estos cambios pueden incluir las

materias primas, los materiales de envase, los procesos de produccin, el equipamiento, los controles del proceso, las reas de produccin, o los sistemas de apoyo (agua, vapor, etc.). Cada cambio debe ser revisado por los responsables de la validacin, los que deben decidir si es lo suficiente significativo como para proceder a una revalidacin. La revalidacin en casos de cambios puede requerir de que se practiquen los mismos ensayos y actividades que se realizaron durante la validacin original. 4.3 Revalidacin peridica Se pueden producir cambios en los procesos aun en los casos en que operadores experimentados trabajen correctamente de acuerdo a los mtodos establecidos. El equipamiento durante su uso puede producir cambios graduales. Consecuentemente es necesario realizar la revalidacin sobre una base planificada, incluso si no se han introducido cambios intencionales. La decisin para una revalidacin peridica debe hacerse a partir de una revisin de los datos histricos de control del proceso y del producto final despus de la ltima validacin, con vistas a verificar que el proceso se encuentre bajo control. Los siguientes puntos deben ser chequeados en el momento de una revalidacin programada: La ocurrencia de cualquier cambio en la frmula maestra y en los mtodos, en el tamao de los lotes, etc. Si han habido cambios, pueden haber tenido impacto en el producto? Las calibraciones peridicas se han efectuado de acuerdo con el programa? Los mantenimientos preventivos se han realizado de acuerdo con el programa y los calendarios planificados? Estn actualizados los Procedimientos Normalizados de Operacin (PNO)? Se cumplen los PNO? Se cumplen los programas de higiene y limpieza? 4.4 Requisitos para el proceso de validacin Antes de que comience el proceso de validacin el equipamiento y los instrumentos de control, al igual que la formulacin, deben ser calificados. La formulacin de un producto farmacutico debe ser estudiada en la etapa de desarrollo, antes de que se presente la solicitud de regis tro. Otros aspectos de la produccin tienen que ser validados, incluyendo los servicios crticos (agua, aire, vapor, etc.) y las operaciones de apoyo, tales como, limpieza e higienizacin. Un entrenamiento apropiado y la motivacin del personal deben ser considerados como requisitos para una exitosa validacin. 4.5 Enfoques Existen enfoques bsicos cuando se trata del proceso de validacin en s; la experimental y la basada en el anlisis de datos histricos. El enfoque experimental, que es aplicable a la validacin prospectiva y la concurrente, puede comprender:

ensayos extensivos de los productos, casos de simulacin de procesos, casos de retos al proceso, control de los parmetros del proceso (preferentemente fsicos).

Una de las formas ms prcticas de validacin de procesos, predominantemente para productos no estriles, es el ensayo final del producto que va ms all del control de calidad rutinario. Puede conllevar un muestreo extensivo mucho mayor que en el control de calidad rutinario (en ocasiones hasta una inspeccin del 100 %) y ensayos sobre las especificaciones establecidas, frecuentemente para ciertos parmetros solamente. Obviamente, por razones econmicas, este mtodo se presta ms para ensayos no destructivos. De manera similar el muestreo extensivo y los ensayos pueden realizarse para cualquier requisito de calidad. Etapas intermedias del proceso productivo pueden ser validadas de la misma forma. Ocasionalmente los productos tanto intermedios como finales pueden ser ensayados para caractersticas no rutinarias. Los casos de simulacin de procesos se usan, preferentemente, para validar el llenado asptico de parenterales que no pueden ser sometidos a esterilizacin terminal. Esto conlleva el llenado con medios de cultivo bajo condiciones normales, incubacin y control del crecimiento bacteriano. Los experimentos de reto se realizan para determinar la robustez de los procesos. Por ejemplo, su capacidad de marchar normalmente cuando los lmites se acercan a los valores extremos del intervalo de aceptacin. El uso de materiales de baja calidad para lotes experimentales permite estimar hasta dnde es capaz el proceso de mantener el producto final dentro de las especificaciones. El estudio de los parmetros fsicos de un proceso puede brindar informacin adicional sobre el proceso y su confiabilidad. Sensores de temperatura instalados en un autoclave o esterilizador de calor seco permiten, por ejemplo, conocer la distribucin del calor en diferentes cargas. En la validacin retrospec tiva no se emplean los experimentos, pero en cambio todos los datos histricos referidos a un nmero de lotes se combinan y analizan de conjunto. Si la produccin ha marchado como est previsto durante el perodo precedente a la validacin, los datos de la inspeccin de procesos y de los ensayos finales se combinan y procesan estadsticamente; los resultados indicarn si el proceso est bajo control. Las tcnicas de las cartas y diagramas de control de calidad pueden ser empleadas para la validacin retrospectiva de productos que ya estn en el mercado. De 10 a 25 lotes, o ms, son usados con este propsito y producidos en un perodo no superior a 12 meses. Los lotes rechazados no se incluyen en esta revisin. Debe seleccionarse un parmetro crtico de calidad entre los lotes ensayados rutinariamente, por ejemplo: el ensayo de potencia, la unidad de uniformidad de dosis y el tiempo de desintegracin. Adicionalmente tambin debe ser analizada la informacin sobre los problemas relacionados con e l comportamiento del producto. Se incrementa la confiabilidad del proceso si en un

perodo considerable no se reciben reclamaciones e informaciones de reacciones adversas no previstas, etc. El proceso se considera validado si los resultados del anlisis estadstico son positivos y si est documentada la ausencia de problemas serios. 5. VALIDACIN DE LOS MTODOS ANALTICOS Aunque no es objeto particular de este documento, la validacin de los mtodos analticos busca demostrar que stos proveen resultados que permiten una evaluacin objetiva de la calidad de los medicamentos acorde a lo especificado. La persona responsable del laboratorio de control de la calidad debe garantizar que los mtodos de ensayo estn validados. Los instrumentos analticos empleados en estos ensayos deben ser calificados y los instrumentos de medicin empleados en la calificacin, calibrados. Cada nuevo procedimiento de ensayo debe ser validado. Existe un criterio generalizado de que no todos los anlisis y ensayos son crticos en todo momento, por lo que los ms simples y bien establecidos no requieren de una extensa validacin. Igualmente los mtodos analticos recogidos en las farmacopeas deben ser considerados como ya validados. No obstante, estos mtodos deben ser confirmados para laboratorios individuales mediante la demostracin de su capacidad de reproducirlos, preferentemente con el empleo de materiales de referencia certificados, y no a travs de una rigurosa validacin. 6. GRUPO DE VALIDACIN La direccin debe nombrar una pers ona responsable con la validacin, la que debe organizar un grupo de validacin (equipo, comisin, comit) integrado por representantes de las principales reas involucradas, investigacin, produccin, mantenimiento y control de calidad. El grupo de validacin debe preparar un programa que determine el alcance del trabajo, prioridades, cronogramas, recursos necesarios, etc. El programa debe ser revisado por todas las reas involucradas y aprobado finalmente por la direccin.

7. BIBLIOGRAFA CONSULTADA 1. 2. NC 26-211 Buenas Prcticas de Produccin Farmacutica. NC-ISO 10012-1 Requisitos del Aseguramiento de la Calidad para los equipos de medicin. Sistema de confirmacin metrolgica para equipos de medicin. 3. Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products. Annex. Guidelines on the Validation of Manufacturing Processes. OMS, Ginebra, 1992 4. 5. 6. 7. 8. Guideline on General Principles of Process Validation, FDA, EUA, 1987. A history of Validation. Keineth G. Chapmand. EUA. Aspects of the Validation of Analytical Methods. E.O.Q, Suiza, 1991 System Validation Standarts. Dr. Sandy Weberg, EUA, 1989. Folletos del 1 al 23 sobre disefo y validacin de procesos. P.D.A, EUA.

ANEXO.

PROTOCOLO E INFORME DE VALIDACIN Se sugiere el siguiente esquema para el protocolo de validacin y el consecuente informe relacionado con un proceso en particular: Parte 1 Parte 2 Parte 3 Parte 4 Parte 5 Objetivo (para toda la validacin) y prerrequisitos. Presentacin del proceso en su conjunto y los subprocesos. Diagrama de flujos. Pasos crticos. Riesgos. Aprobacin del protocolo de validacin. Calificacin de las instalaciones. Dibujos. Protocolo / Informe de calificacin. Subproceso 1 Objetivo Mtodos / Procedimientos. Listado de mtodos de produccin, PNO y procedimientos escritos. 5.1.3 Procedimientos de muestreo y ensayo, criterios de liberacin (descripcin detallada o referencia a los procedimientos establecidos, por ejemplo en las farmacopeas) 5.1.4 Reportes 5.1.4.1 Instrumentos de calibracin y ensayos empleados. 5.1.4.2 Datos de los ensayos. 5.1.4.3 Resultados. 5.2 Subproceso 2. 5.n Subproceso n. Calificacin del producto. Datos de los ensayos para la validacin de los lotes. Evaluacin y recomendaciones (incluyendo la frecuencia para la revalidacin / recalificacin). Certificacin (aprobacin). Si es necesario, una versin abreviada del informe de validacin para uso externo, por ejemplo para el CECMED. 5.1 5.1.1 5.1.2

Parte 6 Parte 7 Parte 8 Parte 9