Regulacin de ingesta

REGULACIN DE LA INGESTA ALIMENTARIA Daniel Bunout

La regulacin del balance de nutrientes depende de una estrecha relacin entre lo que se ingiere y lo que se gasta. Se sabe que por algn sistema de control, los organismos vivos logran mantener un estado nutritivo relativamente constante a pesar de grandes variaciones en la ingesta de alimentos y en la actividad desarrollada. Esto sugiere que disponemos de un "ponderostato" que es capaz de regular la ingesta de nutrientes. simismo necesitamos se!ales que indiquen que ya nos hemos saciado despu"s de una comida, las que tambi"n deben ser integradas a nivel de algn centro regulador. #bviamente la ingesta de nutrientes no slo es regulada por $actores $isiolgicos sino que tambi"n por est%mulos, hednicos derivados de la vista u olor de los alimentos, lo que tambi"n in$luye en la cantidad de alimentos que consumimos. En animales de e&perimentacin este $enmeno se puede apreciar claramente. l alimentar ratas con dietas llamadas "de ca$eter%a", o sea darles alimentos altamente apetecidos por ellas, la ingesta de alimentos aumenta notablemente y se desarrolla obesidad. 'or lo tanto, en humanos y animales, el ponderostato antes mencionado tambi"n es in$luenciado por est%mulos corticales, mucho mas di$%ciles de cuanti$icar y evaluar. A.-CENTROS QUE REGULAN EL APETITO Las regiones que regulan el apetito o "ponderostatos" se piensa que residen principalmente en el hipot(lamo. El ncleo ventromedial del hipot(lamo ha sido designado el centro de la saciedad, ya que la estimulacin el"ctrica de esta (rea inhibe la alimentacin y produce respuestas catablicas tales como activacin de la glicogenlisis, disminucin de la secrecin g(strica y aumento de los niveles de (cidos grasos libres y glucagon. Las lesiones del hipot(lamo ventromedial llevan a hiper$agia y obesidad. En contraste, el hipot(lamo lateral est( involucrado en la iniciacin de la alimentacin y por lo tanto ha sido llamado centro de la alimentacin. dicionalmente, la estimulacin el"ctrica de las regiones laterales del

Regulacin de ingesta hipot(lamo produce una serie de reacciones anablicas incluyendo el aumento de la liberacin de insulina, s%ntesis hep(tica de glicgeno y secrecin g(strica de (cido. Si embargo, el concepto que el hipot(lamo ventral tiene dos centros de control del apetito es una sobre simpli$icacin. El llamado centro de la saciedad est( asociado con dos tractos nerviosos mayores* la v%a serotoniergica que se origina en el ncleo del ra$e de la regin pontina y que pasa por el hipot(lamo ventromedial y el haz adren"rgico ventral que pasa por el (rea pre$ornical en la vecindad del hipot(lamo ventromedial y tiene proyecciones hacia el hipot(lamo lateral. El hipot(lamo ventro medial est( asociado adem(s con el tracto dopaminergico nigro estratal. Estudios han mostrado que el hipot(lamo medial tiene receptores adren"rgicos de los subbtipos a*1 y a*). La estimulacin post sin(ptica de estos ltimos por norepine$rina induce alimentacin. En cambio en el hipot(lamo pre$ornical e&isten receptores + adren"rgicos y dopaminergicos que inhiben la alimentacin. ,asados es estos hallazgos, se ha propuesto un modelo adren"rgico general del control de la alimentacin. En est modelo, e&iste un mecanismo noradrenergico general que aumenta la alimentacin -presumiblemente por una inhibicin mediada por receptores a)* adrenergicos de un sistema descendente de control de la saciedad. mientras que un mecanismo + adrenergico/dopaminergico disminuye la ingesta de alimentos. La inhibicin de la alimentacin por agonistas serotoninergicos como la $en$luramina, parece depender de una accin inhibitoria de la serotonina sobre el mecanismo noradren"rgico del ncleo paraventricular.

SUBSTANCIAS QUE REGULAN LA INGESTA DE ALIMENTOS E&isten numerosas substancias que actan directa o indirectamente sobre estos centros hipotal(micos llevando est%mulos de saciedad o de ingesta de alimentos. Estas substancias son de naturaleza pept%dica o no pept%dica. Se supone que la accin concertada de todas ellas regula las conductas de ingesta de alimentos o saciedad. continuacin se revisar(n las mol"culas mas conocidas y su mecanismo de accin. I SUSTANCIAS PEPTIDICAS QUE REGULAN LA INGESTA DE ALIMENTOS: 1.- Hormonas gastroint stina! s: i.* 0012 Es un polip"ptido liberado por el duodeno cuando este se distiende, que tiene un e$ecto de saciedad especialmente cuando se inyecta en $orma e&perimental a nivel peri$"rico. El e$ecto de saciedad de este polip"ptido se bloquea con la vagotom%a e inhibe $undamentalmnte la ingesta de carbohidratos. La accin de 001 tambi"n estimula la liberacin de ocitocina y aumenta la capacidad de memoria. Sin embargo, su accin a dosis $isiolgicas es d"bil por lo que se piensa que acta en $orma sin"rgica con otras hormonas tales como glucagon. ii.* ,ombesina2 Este p"ptido es liberado como respuesta a la distensin g(strica e inhibe la

Regulacin de ingesta ingesta de alimentos. di$erencia de la 001, la vagotom%a no inhibe su accin de saciedad por lo que se piensa que acta directamente a nivel hipotal(mico. iii.* Somatostatina2 4ambi"n liberada en respuesta ala distensin g(strica, es un est%mulo de saciedad que acta a trav"s del vago. ".- Hormonas #an$r %ti$as: La insulina parece tener un e$ecto dual, dependiendo del tiempo que permanece elevada. El aumento agudo de sus niveles, produce hipoglicemia, un e$ecto monitoreado directamente por el cerebro, y estimula la ingesta de alimentos. 'or el contrario, niveles crnicamente elevados de insulina, en presencia de normo o hiperglicemia, tienden a inhibir la ingesta alimentaria. l parecer, la insulina cumple un papel muy importante para iniciar una comida. Se ha visto en animales que previo al inicio de un comida, la insulina aumenta y la glicemia cae transitoriamente, estimulando la alimentacin. Si se bloquea esta peque!a ca%da de la glicemia, el animal no empieza a alimentarse. El glucagon, que se libera despu"s del consumo de alimentos, suprime la alimentacin en di$erentes especies. Su e$ecto parece ser secundario a cambios metablicos que ocurren en el h%gado y depende de una inervacin vagal intacta. El polipeptido pancreatico tambi"n tiene un e$ecto inhbidor de la alimentacin. &.- Sa$i tinas:

Se han puri$icado a partir de sangre humana, dos glicoproteinas de accin anore&%gena de accin prolongada las que se han llamado sacietina y sacietina*5. 'eque!as concentraciones de estas sustancias provocan un e$ecto de saciedad cuando se inyectas directamente en los ventr%culos cerebrales. #tro producto que tambi"n provoca saciedad es el (cido 3,6 dihidro&ibutanoico, cuyos niveles aumentan despu"s de deprivaciones prolongadas de alimentos. '.- P(#ti)os o#ioi) s: Los opioides tienen un e$ecto tanto peri$"rico como central aumentando la ingesta de alimentos. 7stos no inician sino mas bien mantienen ingesta. Se sabe que los opioides modulan la hiper$agia secundaria a estr"s, uno de los modelos animales cl(sicos de hiper$agia. La dinor$ina, agonista endgeno de receptores 8 es uno de los opioides con accin mas potente. Los accin de agonistas 9 y m es mas dudosa, pero la b* endor$ina y su receptor e tiene claramente un e$ecto estimulador de la ingesta alimentaria. Se supone que la accin central de estos opiodes ocurre a nivel del ncleo paraventricular y dorsomedial del hipot(lamo. El e$ecto de estos opioides en humanos es tambi"n marcador. l parecer estimulan, mas que el hambre, el gusto por comidas altamente apetecibles. *.-N +ro#(#ti)o ,: Se ha demostrado que la inyeccin intraventricular de neurop"ptido : aumenta la ingesta de alimentos. La inyeccin repetida de

Regulacin de ingesta neurop"ptido : o el p"ptido :: llevan a hiper$agia cont%nua y aumento de peso y al parecer no se desarrolla tolerancia al e$ecto de este compuesto. -.- Ga!anina . Hormona Li/ ra)ora ) Hormona ) Cr $imi nto: mbos p"ptidos aumentan la ingesta despu"s de ser administrados a nivel de sistema nervioso central. 0.- 1a$tor !i/ ra)or ) $orti$otro2ina 3CR14: Este tiene un potente poder anore&igeno despu"s de ser administrado centralmente en animales de e&perimentacin. Su accin es e9ercida a nivel del ncleo paraventricular. dem(s de su e$ecto directo, reduce la alimentacin estimulada por una serie de agentes $armacolgicos. lgunas evidencias sugieren que el 0;< tiene una accin moduladora y coordinadora de diversos $actores que modulan la ingesta alimentaria. El 0;< tiene una accin atenuadora de la sensacin de hambre en ratas sometidas a ayunos prolongados. 4ambi"n estimula la liberacin de b*endor$ina y dinor$ina, que a su vez estimular%an conductas de bsqueda de alimentos. 'or su parte, b*endor$ina y dinor$ina inhiben la liberacin de 0;<. La serotonina, que inhibe el hambre, estimula la liberacin de 0;< y la norepin$erina, cuya accin es opuesta a serotonina, inhibe la liberacin de 0;<. 5.- Otros #(#ti)os anor 6ig nos: E&isten numerosos otros p"ptidos que disminuyen la ingesta de alimentos despu"s de ser administrados a nivel central. Entre estos se debe mencionar la ceruleina, 4;=, neurotensina, calcitonina y polip"ptido vasoactivo intestinal. II SUSTANCIAS NO PEPTIDICAS QUE REGULAN LA INGESTA DE ALIMENTOS: 1.- Nor #in 2rina:

Se sabe que esta sustancia aumenta la ingesta de alimentos cuando se inyecta en el ncleo paraventricular por un mecanismo mediado por receptores a)*adrenergicos. 7stos tambi"n inhiben la liberacin de un inhibidor de la alimentacin que, como se di9o anteriormente, lo mas probable es que sea el 0;<. ".- S rotonina: La serotonina inhibe la alimentacin en el ncleo paraventricular, antagoniza los e$ectos de la norepine$rina y estimula la accin de 0;<. La accin primordial de serotonina es inducir saciedad, mas que inhibir el hambre. l parecer los opioides tambi"n regulan la accin de serotonina, ya que los niveles de b endor$ina aumentan en animales sometidos a los e$ectos de $en$luramina, que estimula la liberacin de serotonina. &.- Do#amina: 4anto dopamina como L*dopa aumentan la ingesta cuando se inyectan en el hipot(lamo lateral. El sistema dopaminergico es e&traordinariamente sensible a la administracin de agonistas opiaceos. Los antagonistas de opiaceos inhiben la alimentacin inducida por dopamina y viceversa.

Regulacin de ingesta tambi"n despertar( saciedad. 4res son los receptores que pudieran activarse con la llegada de alimentos al tubo digestivo2 receptores de distensin, osmoreceptores o quimioreceptores. Estos ltimos son los receptores cuya e&istencia est( mas en duda. Los mediadores de estas se!ales de saciedad son probablemente las hormonas gastrointestinales que, v%a vago o directamente, llevan la in$ormacin al hipot(lamo. ".- SE7ALES POSTA8SORTI9AS: @na vez que los nutrientes son absorbidos, el cambio en sus niveles plasm(ticos o los e$ectos de su o&idacin actan tambi"n como se!ales de saciedad. Es posible que los niveles circulantes de alguno de estos nutrientes, pudieran in$ormar al hipot(lamo del grado de acumulacin de te9ido adiposo, lo que permite mantener un estado nutritivo constante.

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'.- Otros n +rotransmisor s: El ? , , inyectado en el ncleo ventromedial, induce alimentacin, mientras que inyecciones en el hipot(lamo lateral inducen anore&ia. Las benzodiazepinas, agonistas ? , ergicos aumentan la ingesta en diversas especies animales. Se ha visto que las prostaglandinas son potentes inhibidores de la ingesta en diversas especies. 'uede que estas sustancias acten como sensores $isiolgicos de los niveles de (cidos grasos libres. SEALES DE SACIEDAD =abiendo descrito ya los mediadores del apetito y sus lugares de accin, es importante re$erirse a las diversas se!ales que inducen saciedad despu"s de una comida. Estas se han dividido en preabsortivas o aquellas que se generan antes de la absorcin de alimentos y postabsortivas, producto de la entrada de alimentos o sus metabolitos al torrente circulatorio. 1.- SE7ALES PREA8SORTI9AS: La distensin del estmago por la llegada de alimentos despierta las primeras se!ales de saciedad. Esto has sido demostrado cl(sicamente en el modelo de ratas con $%stula g(strica, las que continan comiendo inde$inidamente mientras la $%stula est" abierta. La velocidad de vaciamiento g(strico tambi"n in$luencia las se!ales de saciedad. simismo, la llegada de alimentos al duodeno y al yeyuno

a.- E2 $tos ) n+tri nt s $ir$+!ant s: La glucosa es ampliamente utilizada como combustible por el sistema nervioso central e inicialmente se plante la e&istencia de glucoreceptores en hipot(lamo que eran capaces de monitorear los cambios en niveles circulantes. Sin embargo no hay una relacin estrecha entre cambios de la glicemia y sensacin de hambre. El e9emplo m(s claro es el diabetico descompensado, que tiene una hiper$agia a pesar de mantener una glicemia alta. Esto ha hecho pensar que el e$ecto de la glucosa no depende de sus niveles sino de sus niveles de o&idacin en te9idos, especialmente el h%gado. Los niveles de (cidos grasos libres, re$le9an el grado de acumulacin de te9ido adiposo y pudieran contribuir a una regulacin a

Regulacin de ingesta

A o&idacin dihidro&iacetona y o&aloacetato no tienen ningn e$ecto, lo que indica que la etapa de o&idacin era importante. simismo la o&idacin de lactato a piruvato y $inalmente a acetil*0o son importantes se!ales de saciedad. :a que el piruvato, glicerol, malato e hidro&ibutirato son todos o&idados por enzimas mitocondriales, se ha postulado que la generacin de equivalentes reducidos en la mitocondria puede ser el $actor comn que e&plique su e$ecto hipo$(gico. La entrega de equivalentes reducidos aumentar%a la s%ntesis de 4' y por lo tanto el recambio de 4'. En la medida que aumenta este recambio, tambi"n aumenta la accin de la bomba Ca*1 de membrana. Esto ha sido con$irmado al observar que la razn 4'/ 5' y la respiracin dependiente de la bomba Ca*1 aumentan mas en ratas alimentadas, que en ratas en ayunas. El aumento de actividad de esta enzima est( estrechamente ligado al aumento del potencial de membrana del hepatocito, el que aumentar%a la $recuencia de descarga del vago y llevar%a una se!al de saciedad al hipot(lamo. Se ha bloqueado la actividad de la enzima con inyecciones intraperitoneales de uabaina en ratas, lo que lleva a hiper$agia. El rol del vago en la secuencia antes mencionada queda de

largo plazo de la ingesta alimentaria. 5e acuerdo con esta hiptesis, niveles altos de (cidos grasos o glicerol ser%an se!ales de saciedad. Sin embargo, la b*o&idacin de (cidos grasos tambi"n representa un est%mulo de saciedad y su inhibicin aumenta la ingesta de alimentos en ratas. #tros metabolitos, como glicerol, malato, 3*hidro&ibutirato, lactato o piruvato, son capaces de inhibir la ingesta de alimentos en ratas. simismo, la elevacin de los niveles de amino(cidos circulantes, utilizando soluciones parenterales de amino(cidos, tambi"n inhibe el hambre. /.- E2 $tos ) !a o6i)a$i:n ) n+tri nt s: E&iste evidencia, como se di9o previamente que cambios en la o&idacin hep(tica de diverso metabolitos pueden a$ectar la conducta alimentaria a trav"s de se!ales que son transportadas al hipot(lamo por v%a vagal. El e$ecto de la glucosa como se!al de saciedad a nivel hep(tico, al parecer depende de algn cambio en el metabolismo de sus productos de o&idacin. Bientras el glicerol y malato deprimen el hambre, sus productos de

Regulacin de ingesta mani$iesto, al bloquearse el e$ecto hiper$(gico de la uabaina con la vagotom%a. dem(s de aumentar los niveles de equivalentes reducidos, la o&idacin de metabolitos es siempre termog"nica. La elevacin de la temperatura podr%a ser otro $actor que relacionara la estimulacin del metabolismo o&idativo hep(tico con se!ales de saciedad. El vago hep(tico tiene $ibras termosensitivas que responden con un aumento en la $recuencia de descarga a peque!as alzas de la temperatura del h%gado. simismo, la elevacin de la temperatura del h%gado dentro de l%mites $isiolgicos, genera saciedad. $.-E2 $tos ) !a o6i)a$i:n ) n+tri nt s so/r !a s ! $$i:n ) a!im ntos s# $;2i$os: 0omo se sabe, la serotonina, uno de los mediadores de saciedad, es un metabolito del tripto$ano. La ingesta de carbohidratos, estimula la secrecin de insulina que a su vez estimula la captacin de la mayor%a de los amino(cidos por te9idos peri$"ricos como el msculo. Sin embargo, los niveles de tripto$ano no son modi$icados por la insulina, por lo que aumenta la proporcin de tripto$ano en relacin a los otros amino(cidos. :a que el tripto$ano compite con otros aminoacidos en su paso por la barrera hematoence$alica, el e$ecto $inal de la insulina ser( estimular la entrada de tripto$ano al sistema nervioso central, donde ser( convertido en serotonina en el ncleo del ra$e. La serotonina a su vez inhibir( la ingesta de alimentos y especialmente de carbohidratos. =a sido di$icil probar esta hiptesis, pero e&iste evidencia e&perimental que la proporcin de carbohidratos de una dieta e$ectivamente altera la relacin tripto$ano/aminoacidos neutros y que la inyeccin de serotonina en el ncleo

D paraventricular inhibe pre$erentemente la ingesta de carbohidratos. 4odos los mecanismos que se han mencionado como reguladores del apetito tienen una base e&perimental, pero aun e&isten muchas interrogantes acerca del mecanismo que lleva a regular la ingesta de alimentos en condiciones normales y especialmente en humanos. Es importante destacar que muchas de las hormonas y sustancias no hormonales que tienen un rol en la regulacin de ingesta de nutrientes, tambi"n modi$ican el metabolismo energ"tico y la termog"nesis. Co podemos olvidar que el hipot(lamo tambi"n participa en la termoregulacin, probablemente modi$icando la produccin de calor a nivel de la grasa parda. 'or lo tanto, todo el sistema mencionado probablemente no solo regula la ingesta de alimentos, sino tambi"n el destino metablico de ellos. Lo nico que podemos concluir es que, de alguna manera, adaptamos nuestra ingesta y metabolismo para mantener un estado nutritivo relativamente constante, en la medida que dispongamos de alimentos su$icientes.

FUNCION DE PONDEROSTATO Las hormonas leptina e insulina, cuyas concentraciones circulantes son proporcionales a la cantidad de te9ido adiposo de un individuo, tendr%an un e$ecto de saciedad y actuar%an como sensores de la cantidad de grasa de un su9eto. La leptina es sintetizada en los adipocitos y secretada a la circulacin. En cambio la secrecin de insulina es estimulada por la resistencia peri$"rica a esta hormona,

regular la ingesta de alimentos

Regulacin de ingesta generada por la acumulacin de grasa. mbas hormonas inhiben la s%ntesis y liberacin de neurop"ptido : desde el nucleo arcuato. Este p"ptido tiene un potente e$ecto ore&%geno y acta posiblemente sobre el ncleo paraventricular. Este p"ptido tambi"n estimula la accin de la lipoprotein lipasa, $avoreciendo la acumulacin de grasa en el te9ido adiposo. 5urante el ayuno, tambi"n se estimula el e9e hipot(lamo*hipo$iso*suprarrenal, que tambi"n permitir%an una mayor liberacin de neurop"ptido :, ya que los corticoides aumentan la e&presin del gen del este p"ptido. dem(s, la activacin de este e9e inhibir%a la secrecin y accin de una serie de est%mulos catablicos y termog"nicos. 5e esta manera, leptina e insulina por una llado y el neurop"ptido : por el otro, constituir%an un circuito de retroalimentacin negativa para censar las reservas grasas de un organismo y