UNIVERSIDAD METROPOLITANA DE CIENCIAS DE LA EDUCACION ESCUELA DE KINESIOLOGA

MECANISMOS BSICOS DE TRANSMISIN DEL DOLOR Prof.: Claudio Tapia Malebrn

La va nociceptiva consiste en una cadena de tres neuronas que transmiten seales dolorosas desde la periferia hasta la corteza cerebral. La neurona de primer orden cuyo soma est situado en el ganglio de la raz dorsal posee dos axones que se proyectan hacia la periferia y al asta dorsal de la medula espinal. En el asta dorsal estos axones sinaptan con la neurona de segundo orden cuyo axn cruza la medula a travs de la comisura blanca anterior y asciende al tlamo por el tracto espino talmico (TET), Los axones de este tracto pueden sinaptar con la neurona de tercer orden en la porcin medial del tlamo proyectndose sta hacia la corteza frontal, o bien con la porcin lateral, en cuyo caso la neurona de tercer orden se proyecta hacia la corteza somatosensorial (1,21). A nivel perifrico el receptor especfico que desencadena la cascada del dolor se denomina nociceptor, su principal cualidad consiste en responder a un estmulo nxico y a la vez ser capaz de distinguir entre un suceso real o potencialmente lesivo y otro inocuo. Estos se encuentran en la piel, tejido celular subcutneo, en msculos, articulaciones y vsceras. De acuerdo al tipo de estimulo y al grosor de su fibra se distinguen dos tipos principales de nociceptores: los mecanorreceptores A, de alto umbral, denominado tambin nociceptor especfico; y los nociceptores C polimodales. Los mecanorreceptores de alto umbral son los primeros en reclutarse respondiendo ante estmulos nxicos mecnicos. Sin embargo, si previamente son sensibilizados por calor pueden responder tambin a estmulos qumicos o trmicos. Estos son los responsables del dolor epicrtico o primer dolor, el que dura solo el tiempo que es mantenido el estmulo doloroso agudo. Los nociceptores polimodales, filogeneticamente ms antiguos, responden ante estmulos nxicos y no nxicos, presentando una amplia respuesta ante estmulos mecnicos, qumicos, y trmicos. Son los responsables del dolor protoptico o segundo dolor, aquel que persiste ms all del trmino del estmulo doloroso agudo, est asociado adems con el aspecto afectivo-motivacional. Tambin son receptores perifricos especficos los mecanorreceptores de bajo umbral o A encargados de conducir sensaciones de tacto y presin. Tanto los mecanorreceptores como los receptores polimodales contienen Lglutamato como neurotransmisor, adems los nociceptores polimodales contienen una variedad de neuropptidos, tales como: sustancia P, pptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC) (21), somatostatina, pptido intestinal vasoactivo (PIV), colecistocinina, ocitocina, galanina, y angiotensina II (17,18). La activacin de nociceptores puede ser en forma directa a travs de sustancias qumicas como la bradicinina, serotonina, histamina, iones potasio, pH cido, acetilcolina, y enzimas proteolticas. Sin embargo stos pueden ser sensibilizados por

medio de prostaglandinas y sustancia P, las cuales facilitan la accin de los aminocidos excitatorios (AAE) en la sinapsis. Una vez producida la depolarizacin del terminal el impulso se propaga ortodrmicamente hacia la segunda neurona donde se libera gran cantidad de glutamato, el que activar receptores N-metil D-Aspartato (NMDA). En esta segunda neurona tambin se encuentran receptores no NMDA como Kainato y Quiscualato, y receptores GABA (cido g-aminobutirico) (1). A nivel del asta dorsal se distinguen bsicamente tres tipos de neuronas de segundo orden. Brevemente, neurona nociceptiva especifica (NS) o clase 3 (22), concentrada principalmente en la lmina I de Rexed, que recibe input exclusivamente desde aferentes primarias de alto umbral (fibras A y C) y responden a estmulos nocivos; la neurona de rango dinmico amplio (WDR), multirreceptiva o clase 2, concentrada en las lminas II y III (22), segn otros en la IV, V y VII, que recibe input desde aferentes primarios de alto y bajo umbral (A, C y A) y responden a estmulos nocivos y no nocivos; neurona de bajo umbral (LT) o clase 1, que recibe input exclusivamente desde mecanorreceptores sensitivos de bajo umbral (A) (23,24), sta se subdivide en dos grupos: neurona mecanorreceptiva de bajo umbral (LTM), localizada en todas las lminas excepto la I, y que responde slo a estmulos producidos por tacto, movimiento de pelo y otros tipos de estimulacin tctil inocua; neurona termorreceptiva de bajo umbral (LTT), localizada en las lminas superficiales del asta dorsal, y son excitadas por estimulacin termal inocua. Adems de las neuronas mencionadas, en las lminas II y III, tambin denominada sustancia gelatinosa de Rolando, existen una alta densidad de interneuronas muy pequeas que cumpliran una funcin modulatoria del dolor a nivel medular. No obstante la modulacin del impulso doloroso tambin puede ser descendente, proveniente de centros superiores, que actan, en las laminas I, II, IV, V, VI y X (25). Una vez realizada la sinapsis con la neurona de segundo orden, la informacin se proyecta rostralmente a travs de dos sistemas: Sistema de columna dorsallemnisco medial y el Sistema Anterolateral (formado por los haces espinotalmicos).Del total de axones que ascienden hacia el tlamo, la informacin conducida por WDR constituye el 50%, aquella transmitida por las NS un 30%, un 10% proviene de la estimulacin de tejidos profundos, y un 2% de la conduccin de informacin desde estmulos tctiles inocuos (21). El sistema de columna dorsal lemnisco medial (CDLM) est formado por fibras mielinizadas gruesas, constituyendo su principal caracterstica el alto grado de rapidez y localizacin del estmulo (sensacin epicrtica). El sistema anterolateral est formado por fibras mielinizadas pequeas, conduce la informacin que no requiere de un alto grado de especializacin respecto a tiempo y espacio. Sin embargo, ste tiene la capacidad de transmitir un gran espectro de modalidades sensoriales (temperatura, dolor, sensaciones tctiles gruesas), a diferencia del sistema anterior que slo conduce sensaciones mecnicas (vibracin, sensaciones de posicin, sensaciones de presin y tacto)(26,27,28). De esta forma los sistemas anterolaterales estaran involucrando un componente afectivo ms intenso y por lo tanto una mayor participacin del sistema neurovegetativo (sensibilidad protoptica), adems estn ms relacionados con el estado interno del cuerpo y su recuperacin ser ms rpida en caso de lesin. Aunque comnmente se asume que los sistemas CDLM y sistemas anterolaterales formaran la dicotoma somatosensorial epicrtica y protoptica respectivamente, estos conceptos no estn totalmente esclarecidos por lo que deben ser evaluados cautelosamente (26).

Los sistemas anterolaterales estn formados por tres tractos o subsistemas: (1) tracto espinotalmico (neoespinotalmico y paleoespinotalmico), (2) tracto espinoreticulotalmico y (3) espinomesenceflico (26,28). El tracto espinotalmico es el que conduce los impulsos dolorosos hacia el encfalo, se compone de axones de neuronas nociceptivos especificas y de rango dinmico amplio ubicadas en las lminas I - V y VII. La transmisin se realiza a travs de dos vas : Neoespinotalmica: Es el ms lateral de los sistemas anterolaterales caracterizndose por su rpida conduccin y su proyeccin directa hacia el tlamo. Vinculado con la transmisin del dolor rpido agudo y topogrficamente bien localizado, conduce aferencias provenientes de fibras A. Sus impulsos son conducidos al complejo ventro basal del tlamo (ncleo ventral posterior y ventral postero lateral), desde donde se proyectan hacia corteza sensorial en las reas SI y SII y a otras reas basales del encfalo (26,27,28). Importante resulta destacar que el complejo ventrobasal de tlamo es un sitio de confluencia para el tracto neoespinotalmico y el sistema CDLM. Paleoespinotalmica: Es medial a la anterior, de conduccin ms lenta, y con varios relevos sinpticos en la formacin reticular del tronco enceflico, est relacionado con el dolor lento-crnico, difuso y pobremente localizado, conduce aferencias provenientes de fibras C. Se proyecta bilateralmente hacia los ncleos intralaminares del tlamo, principalmente paracentral y central lateral, desde donde se proyecta la informacin en forma difusa a la corteza y no a reas somatosensoriales especificas. Destacan sus conexiones con la corteza prefrontal y las conexiones de estas con el sistema lmbico otorgando as el carcter cognoscitivo a la experiencia dolorosa (carcter afectivo-emocional) (26). El tracto espino-reticulotlamico asciende por el cuadrante anterolateral de la medula terminando en la formacin reticular bulboprotuberancial, mesenceflica y sustancia gris periacueductal. Aunque no hay acuerdo en el sitio de origen de este tracto se han implicado a fibras provenientes de las lminas VII y VIII (26). Se distinguen en este tracto dos grupos: Grupo bulboprotuberancial y grupo mesenceflico. El primero termina en ncleos de la protuberancia y en los ncleos gigantocelularis, reticular protuberancial caudalis y oralis, paragigantocelularis y el ncleo subcoeruleus; en el bulbo destaca la conexin con el ncleo magnus del rafe. El segundo se proyecta hacia la sustancia gris periacueductal (21). Posteriormente ambos grupos se dirigen al tlamo, desde all las neuronas de las reas laterales se dirigen hacia la corteza somatosensorial primaria entregando la localizacin y caracterizacin del dolor, mientras que las neuronas que parten de las porciones mediales e intralaminares del tlamo se dirigen hacia el gyrus cingulado anterior el cual est involucrado en el carcter afectivo emocional del dolor.

MODULACIN DEL DOLOR As como existen sistemas ascendentes de conduccin del estmulo nociceptivo, tambin existen sistemas descendentes, segmentarios y perifricos que modulan el input nociceptivo. El nivel primario de modulacin sobre la actividad nociceptiva no est supeditado slo a la existencia de nociceptores, ya que el estmulo doloroso puede activar mltiples receptores perifricos, incluidos mecanorreceptores mielinizados de

bajo umbral que bajo condiciones particulares participan en la conduccin de estmulos dolorosos. De igual modo los nociceptores perifricos pueden alterar su comportamiento, disminuyendo sus umbrales de excitacin, fenmeno que conduce a estados alterados de sensibilidad como la alodinia e hiperalgesia (fenmenos que se discutirn ms adelante). Importante resulta destacar el rol del proceso inflamatorio dentro de los fenmenos de modulacin del dolor a nivel perifrico, as como la presencia de una serie de sustancias qumicas derivadas de l. A nivel perifrico los sistemas modulatorios, por lo tanto, desempean un papel amplificador del estmulo doloroso, es decir, tienen un rol permisivo del input nociceptivo. (21,28). El segundo nivel de modulacin del dolor se produce a nivel segmentario, descrito clsicamente por Melzack y Wall en la Teora de Control de Entrada. Segn sta el asta dorsal sera el escenario de interaccin entre diferentes input aferentes provenientes de la periferia, de forma que un input proveniente de un mecanorreceptor de bajo umbral es capaz de activar a una interneurona inhibitoria la que impide la transmisin del impulso doloroso proveniente de un aferente nociceptivo (cierre de la compuerta). Aun no estn claros los mediadores qumicos involucrados en el proceso inhibitorio a nivel segmentario, no obstante sustancias como la glicina y el GABA son vinculadas en estos procesos (28). El tercer nivel modulatorio y el ms complejo a la vez, est representado por los sistemas descendentes provenientes principalmente del tronco del encfalo (sustancia gris periacueductal del mesencfalo, ncleo magno del rafe). La sustancia gris periacueductal y la regin periventricular del tercer ventrculo reciben aferencias desde regiones cerebrales relacionadas con funciones sensoriales, emocionales motivacionales y de atencin, iniciando as la cascada descendente hacia los ncleos bulbares, destacando los ncleos de la regin rostral y ventromedial, de estos los ms importantes son el ncleo magno del rafe y la formacin reticular ventral, la que comprende a su vez el ncleo reticular gigantocelular y paragigantocelular, los cuales dan origen a la va final comn de los controles descendentes modulando tanto excitatoria como inhibitoriamente la transmisin nociceptiva a nivel medular. En la regin rostral y ventromedial del bulbo existen dos sistemas de control reciproco, los sistemas de clulas on y off. Los que funcionan en forma alterna, de manera tal que el sistema on es facilitador de la transmisin nociceptiva, mientras que el sistema off tiene influencia inhibitoria sobre la misma (28). Se ha descrito tambin un control inhibitorio difuso (CIDN) de origen supramedular, especificamente en la regin caudal del bulbo raquideo, destacando el rol que juega el ncleo reticularis dorsalis. Su accin radica en constituir un verdadero filtro que inhibe los grupos de neuronas convergentes que no estn involucradas en el estmulo doloroso. Es decir, extraen la seal nociceptiva de la actividad somestsica basal. Los CIDN son activados por accin de los input nociceptivos que se dirigen hacia los centros superiores. De este modo si aumenta la informacin somestsica por una depresin de los CIDN el efecto obtenido ser analgsico. Este mecanismo permite explicar el fenmeno llamado contrairritacin o contraestimulacin, donde un dolor es capaz de disminuir otro (28). Otro mecanismo modulatorio lo constituye la participacin del sistema opioide endgeno. Gracias a los estudios de John Hughes y Hans Kosterlitz (28), se encontr la presencia de opioides en el interior del cerebro. Estos se agrupan en familias, todas derivadas de las ms importantes sustancias opiaceas como: Beta-endorfina, Metionina- encefalina, Leucina-encefalina, Dinorfina y Alfa-neoendorfina.

Es importante destacar que las neuronas de la SGP, mdula rostro ventral y neuronas de las lminas I y II especialmente, contienen Encefalina y Dinorfina. Los opioides disminuyen la duracin del potencial de accin de la neurona sensitiva, probablemente por disminucin del influjo de Calcio; hiperpolarizan la membrana de las neuronas del asta dorsal por activacin de la conductancia del potasio. Tambin pueden ejercer su accin postsinpticamente sobre las neuronas del asta dorsal inhibiendo la actividad nociceptiva.

EL PUZZLE DE LA ALODINIA El trmino alodinia significa dolor provocado por un estmulo que normalmente no lo provocara (2). Segn esta definicin seran los estmulos de bajo umbral los que produciran el dolor. Sin embargo a este respecto surgen numerosas interrogantes. Si el estimulo tctil es transmitido por mecanorreceptores de bajo umbral (fibras A) que normalmente no conducen estmulos nocivos, cmo stos pueden ser interpretado como dolor? Si se piensa que las responsables de este fenmeno son las neuronas WDR (multirreceptivas) que sufriran un proceso de sensibilizacin, cmo stas que normalmente conducen estmulos mecnicos inocuos pueden ahora, despus de segundos (experiencias con capsaicina), cambiar sus propiedades receptivas? Por qu ante una injuria perifrica se ponen en marcha mecanismos neurofisiolgicos diferentes en zonas de HP1 y HP2? La mayora de los estudios sobre alodinia han concentrado su atencin en procesos a nivel del asta dorsal del cordn espinal, especficamente en eventos postsinpticos descuidando los presinpticos (24). Se ha demostrado que la estimulacin tctil de la zona de alodinia provoca vasodilatacin localizada, adems del dolor, que no podra ser mediada por excitacin simptica debido a su carcter especifico y localizado (24). Cervero (24) propone que existira una relacin entre la presencia de alodinia y el aumento de volumen localizado, seala que el bloqueo de fibras gruesas A elimina la alodinia y la vasodilatacin. Por lo que esta vasodilatacin no sera mediada por nociceptores, es decir no habra reflejo de axn (conduccin antidrmica de neuropptidos vasoactivos como la sustancia P (SP) (40), o el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)). El sugiere que estas observaciones responderan a dos posibles mecanismos: (1) una efapsis entre mecanorreptores de bajo umbral y nociceptores ya sea a nivel perifrico, en el ganglio de la raz dorsal (GRD), o en el cordn espinal. (2) una interaccin presinptica en el cordn espinal entre los diferentes aferentes primarios. Luego de una injuria perifrica se produce la sensibilizacin de nociceptores perifricos, lo que conduce a: (A) presentacin de reflejo de axn en el sitio de la injuria, (B) descarga sostenida en aferentes nociceptivas. Situaciones que conduciran a perpetuacin del dolor. El modelo propuesto por Cervero es que la descarga aferente converge, entre otras, a las interneuronas espinales que median la unin presinptica entre mecanorreceptores de bajo umbral y nociceptores. Producto de la descarga aumentada y continua que conducen estas neuronas se incrementa su excitabilidad, de manera que cuando son estimuladas por input desde mecanorreceptores de bajo umbral desde reas alrededor del tejido injuriado ellas producen una ms intensa depolarizacin del aferente primario nociceptivo (PAD) el que es capaz de generar actividad peak. Esta actividad podra ser conducida antidrmicamente por

nociceptores como reflejo de raz dorsal (DDR) y por lo tanto evocar descargas en reas de HP2, y tambin podra ser conducida ortodrmicamente para activar la neurona de segundo orden que normalmente conduce dolor. Ver fig 3.

I n j u r ia

C ord n e s p in a l

N H i p e r a lg e s i a p r im a r ia

N LT

N H ip e r a lg e s ia s e c u n d a r ia

+ N

En trminos generales la neurona WDR ha sido considerada responsable en la interpretacin de dolor frente a estmulos mecnicos de baja intensidad. Sin embargo Woolf y col.(23) proponen adems la participacin de la neurona NS. Ellos sealan que un probable mecanismo de alodinia sera la cada del umbral de neuronas NS (HT), presentes en las capas superficiales del asta dorsal, a niveles de neuronas WDR o LT. De esta manera las neuronas NS se comportaran, frente a una injuria perifrica, como receptivas a input mediados por mecanorreceptores de bajo umbral, luego de un proceso de sensibilizacin central. Por lo tanto sugieren que tanto una sensibilizacin de neuronas WDR como NS pueden mediar el dolor provocado por tacto (23). Por otra parte la alodinia tambin podra estar relacionada con una disfuncin neuronal central asociada a aminocidos excitatorios (AAE). Brevemente, se ha sugerido que la alodinia estara mediada por excitotoxicidad a AAE, especficamente debido a la activacin de receptores NMDA (N metil D-Aspatato) por glutamato, ya que el pretratamiento con antagonistas NMDA previene el desarrollo de alodinia. Tambin se ha sugerido que la alodinia de corta duracin estara mediada por una perdida de inhibicin espinal GABA-rgica, mientras que la alodinia crnica sera debida a una disfuncin del sistema opioide endgeno. Mucha de la actividad aferente est regulada en el cordn espinal por clulas GABA-rgicas, principalmente por inhibicin presinptica sobre input desde aferentes primarias A y C. Se piensa que las interneuronas inhibitorias GABA estaran involucradas en la depolarizacin de aferente primaria (PAD), el cual es un importante mecanismo que reduce la transmisin dolorosa desde aferentes primarios en el cordn espinal a travs de inhibicin post sinptica. Por lo tanto la perdida de

control inhibitorio GABA evitar que se lleve a efecto la PAD, lo que llevara finalmente al desarrollo de dolor neuroptico. Se sugiere como posible causante de disfuncin GABA la excitotoxicidad del glutamato que acta en receptores NMDA luego de una injuria de nervio perifrico. Es decir una depolarizacin aumentada en los sitios de receptores NMDA, sta conducira a excitotoxicidad de AAE resultando en disfuncin celular y prdida de los mecanismos inhibitorios. Lo que a su vez traer como consecuencia expansin de los campos receptivos e hiperexcitabilidad que conducir a incremento del dolor percibido. Para la alodinia crnica se sugiere un mecanismo en el cual estara involucrada el neuropptido colecistokinina (CCK). En este plano se ha documentado un efecto antagnico opiaceo de la CCK. Luego de la axotoma de nervio perifrico se ha observado una sobrerregulacin del ARNm para CCK en el ganglio de la raz dorsal y para el receptor CCK-B (el receptor CCK-A estara presente en tejido perifrico mientras que el receptor CCK-B en el SNC). Lo que sugiere una hiperactividad de CCK que llevara a inhibicin del sistema opioide endgeno y por lo tanto a dolor.

EL ROL DE LA INFLAMACIN Desde los estudios de Lewis acerca de la intervencin de factores de origen nervioso en la mediacin del dolor, han surgido trminos como inflamacin neurognica o hiperalgesia inflamatoria que buscan explicar la participacin del SN en el proceso inflamatorio, o bien la participacin del proceso inflamatorio en el fenmeno del dolor. Numerosos estudios evidencian la vasodilatacin y extravasacin plasmtica producto de una actividad antidrmica de aferentes perifricos. Lo que demuestra la dualidad de funciones de los aferentes primarios, cuales son: transmitir el input sensorial, y liberar neuromediadores de inflamacin perifrica en el tejido daado. Las articulaciones distales, las cuales tienen mayor riesgo de desarrollar artritis, estn ms densamente inervadas por aferentes nociceptivas. En ratas se ha demostrado que estas articulaciones de alto riesgo tienen umbrales nociceptivos disminuidos y mayores concentraciones de sustancia P en relacin a articulaciones de bajo riesgo. Estas observaciones fundamentan la hiptesis que las modificaciones de los niveles de sustancia P en articulaciones podra alterar la severidad de la artritis en ellas. Probablemente el factor proinflamatorio liberado desde aferentes primarios ms estudiado sea el undecapptido sustancia P (40) (ms de un 90% de la SP sintetizada en las clulas del ganglio de la raz dorsal es transportada desde el cuerpo celular a los terminales perifricos). De los neuropptidos descubiertos recientemente las dos taquicininas, neurokinina A y neurokinina B, y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) son de particular inters en el estudio de la inflamacin neurognica. Las neurokininas A y B estn qumicamente relacionadas con la SP, y tienen similares propiedades fisiolgicas. Cada una produce vasodilatacin e incremento de la permeabilidad vascular. Contrariamente el CGRP es varias veces ms potente que SP como vasodilatador, pero no produce aumento de la permeabilidad vascular tan potente como ella. Tambin se ha sugerido la participacin del SNS como factor contribuyente a la inflamacin neurognica (34). Principalmente debido a los resultados observados

luego de simpatectoma en ratas, los que muestran reduccin en la base lineal de la extravasacin plasmtica, reduccin del edema e inflamacin, as como disminucin de la severidad en articulaciones de ratas mostrada radiogrficamente. Una posible explicacin para la reduccin en artritis producida por simpatectoma es una disminucin en la facilitacin de interacciones perifricas entre aferentes nociceptivos y neuronas eferentes simpticas (34,41). Tambin se postula que la activacin de aferentes nociceptivos activa a nivel espinal un reflejo que incrementa marcadamente la actividad de los eferentes simpticos post ganglionares (34). El dao tisular normalmente da origen a signos claros de inflamacin: dolor, edema, eritema, calor, y perdida de funcin. La hiperalgesia (HP) producida por tal dao se caracteriza por un aumento de la sensibilidad para estmulos nocivos supraumbral y un umbral disminuido, tal que estmulos inocuos son sentidos ahora como dolorosos, denominndose este fenmeno HP inflamatoria. Si la HP ocurre en el sitio de la lesin se llama HP primaria, si aparece tambin en los alrededores de tal zona, HP secundaria (10). Habitualmente se sealan a mecanismos neurales perifricos como sensibilizacin de nociceptores (mecanocalricos mielinizados (A) y nociceptores polimodales amielnicos (C)), o formacin de neuromas como los factores fisiopatolgicos luego de la lesin. Sin embargo aparentemente tambin juega un rol importante el sistema nervioso central. Recientes estudios en humanos han entregado evidencia que la activacin de aferentes mielinizadas de dimetro grueso median alguna forma de hiperalgesia mecnica luego de la inflamacin e injuria neural (10). El dolor producido por estimulo mecnico inocuo ha sido llamado alodinia mecnica. La HP tambin puede tener su origen en el dao de nervio periferico producto de un trauma, infeccin, o enfermedad metablica, en este caso hablamos de HP neuroptica (HPN). Se ha sugerido que la HP mecnica secundaria puede involucrar activacin de aferentes no nociceptivas, y posibles alteraciones en el procesamiento en el SNC. Existe tambin una alteracin del input perifrico al SNC luego de la injuria del nervio. Cuando un nervio es daado los axones comienzan el rebrote y forman un neuroma. El rebrote neural emite descargas espontaneas que responden a estmulos mecnicos, trmicos, y qumicos. Es posible que sensaciones parestsicas y disestsicas desde neuromas estn tambin producidas por actividad espontanea desde axones originalmente conectados a mecanoreceptores de bajo umbral. Un puzle inexplicado es el hallazgo que estmulos mecnicos inocuos, activando mecanorreceptores de bajo umbral intactos, puedan producir dolor en neuropatas perifricas. Al parecer la HP inflamatoria y neuroptica pueden ser evocadas por estmulos mecnicos inocuos. Torebjrk y colegas (10) muestran que los nociceptores amielnicos en el sitio de la HP primaria luego de la inyeccin de capsaicina fueron sensibilizados mientras que las del sitio de la HP secundaria fueron normales. Ellos localizaron los campos receptivos de las fibras mecanoreceptivas que responden a estmulos mecnicos dbiles. La estimulacin elctrica de estas fibras evoc sensaciones tctiles proyectadas a las zonas de los campos receptivos. Cuando la HP secundaria invadi su campo receptivo luego de la inyeccin de capsaicina, la estimulacin elctrica de estos aferentes mielinizados gruesos produjo dolor mientras la HP a estmulo natural estuvo presente. Estos hallazgos indican que la HP secundaria luego de la inyeccin de capsaicina es mediada por input desde fibras mielinizadas gruesas y est asociada a plasticidad neuronal y alteraciones en el

procesamiento central del input mecanorreceptivo. No se descarta que la HP mecnica en la zona de inyeccin de capsaicina pueda estar relacionada a sensibilizacin de nociceptores amielnicos. La HP neuroptica parece tambin estar mediada por input desde aferentes amielnicos. Se sugiere que alteraciones en el procesamiento neuronal central se produce luego de la injuria nerviosa conduciendo a hiperexcitabilidad central en el cual input mecanorreceptivo de bajo umbral ahora produce dolor. La HPN evocada por estimulacin tctil puede ser, tambin, mediada por sensibilizacin de nociceptores amielnicos en algunos pacientes. Por lo tanto los mismos sntomas pueden ser producidos por diferentes mecanismos neuropticos en pacientes diferentes. Asociada a la HP hay un agrandamiento de los campos receptivos, apariencia de campos receptivos discontinuos, y un incremento en la actividad espontnea de las neuronas de la lamina I del asta dorsal espinal que responden exclusivamente a estmulo nxico (neuronas nociceptivas especficas, NS). La estimulacin elctrica de fibras C tambin produce una expansin de los campos receptivos de las neuronas de la lamina I. En un estudio experimental en ratas con poliartritis se report un agrandamiento de los campos receptivos y un incremento en actividad espontnea, y adems una disminucin en el umbral a estmulo mecnico de neuronas NS y WDR (WDR; neuronas que responden a estmulo mecnico dbil, pero mximamente activadas por estimulo nocivo). La expansin de los campos receptivos de los dos tipos comunes de neuronas nociceptivas en el asta dorsal ,puede conducir a aumentar el nmero de neuronas activadas por un estmulo aplicado en la zona hiperalgsica. El incremento de la frecuencia de la descarga puede finalmente ser percibido como dolor ms intenso. Las manipulaciones experimentales confirman que los campos receptivos expandidos luego de la inflamacin involucran alteracin de los mecanismos de procesamiento central en el cordn espinal (24). Los input persistentes desde la periferia en el sitio de la injuria inician un proceso que conduce a hiperexcitabilidad prolongada del asta dorsal espinal el cual probablemente es mantenido por input perifricos o por mecanismos dentro del asta dorsal espinal propiamente tal. Por lo tanto la respuesta de las neuronas del asta dorsal exhiben considerable plasticidad y son muy dependientes de input previos. Luego de injuria nerviosa perifrica tambin hay una expansin de los campos receptivos de neuronas WDR y NS. La ms probable explicacin para hiperexcitabilidad y expansin de campos receptivos de neuronas del asta dorsal luego de inflamacin o injuria neural involucra, entre otras, un incremento en la eficacia sinptica de input excitatorios o una liberacin de input inhibitorios (desinhibicin), resultando en un incremento en la excitacin del asta dorsal. La organizacin de los campos receptivos de la mdula y neuronas del asta dorsal est determinada por la convergencia de input excitatorios e inhibitorios desde aferentes nociceptivos y no nociceptivos, circuito excitatorio local del asta dorsal, neuronas inhibitorias, e input descendentes desde sitios supraespinales. El incremento de la excitabilidad (windup) de neuronas nociceptivas del asta dorsal puede ser producido por estimulacin de fibras amielnicas y es bloqueado por antagonista NMDA. Por lo tanto el incremento del input nociceptivo en el asta dorsal luego de inflamacin tisular o injuria neural podra producir una hiperexcitabilidad la cual es dependiente de la facilitacin de input aminocidos excitatorios por SP y CGRP y posiblemente otros neuropptidos. Input excitatorios dbiles, inefectivos, en dendritas distales estaran facilitados durante tales depolarizaciones. Input subliminal

alcanzaran umbrales para excitacin resultando en expansin de las neuronas de los campos receptivos. Es claro que un incremento en el input nociceptivo toma lugar luego de HP inflamatoria, por lo que parece razonable asumir que la injuria nerviosa perifrica resulte en altas frecuencias de descargas desde aferentes nociceptivos. Ya que la transeccin nerviosa produce una alta frecuencia de descarga neural. La transeccin neural perifrica tambin conduce a una reduccin en el potencial y depolarizacin del aferente primario, y una perdida de mecanismos de inhibicin segmental. Por lo que una perdida de los mecanismos de inhibicin tambin resulta en una hiperexcitabilidad del asta dorsal. Un importante hallazgo en HP inflamatoria y neuroptica es un incremento en los niveles del pptido opioide, dinorfina, en el cordn espinal. Este incremento es localizado en el segmento del asta dorsal que recibe inervacin desde el territorio inflamado o nervio daado. Se ha propuesto que una accin de la dinorfina en el cordn espinal es aumentar la depolarizacin en sitios de receptores NMDA. El incremento de la excitacin inducido por dinorfina resulta en una potencializacin de los reflejos evocados por estimulacin de fibras amielnicas, presumiblemente conducentes a expansin de campos receptivos. La excesiva depolarizacin, sin embargo, resulta en una excitotoxicidad a AAE y disfuncin neuronal, que conducen probablemente a muerte celular. Las neuronas ms sensibles a esta neurotoxicidad son los pequeos circuitos neuronales locales, los cuales probablemente son inhibitorios. La funcin anormal de neuronas del circuito local inhibitorio podran conducir a una perdida de los mecanismos en el asta dorsal espinal. En resumen, la secuencia de eventos que puede ocurrir luego de una inflamacin tisular perifrica o injuria neural es: Una descarga neuronal nociceptiva desde la periferia iniciara la secuencia y conducira a una depolarizacin incrementada en los sitios de receptores NMDA, facilitados por liberacin de neuropptidos como SP, CGRP y dinorfina. Esta hiperexcitabilidad, si es exagerada, podra conducir a excesiva depolarizacin y excitotoxicidad de EAA resultando en disfuncin celular y perdida de mecanismos inhibitorios. Esto podra resultar en una expansin de los campos receptivos e hiperexcitabilidad conducente a incremento en el dolor percibido. En hiperalgesia inflamatoria los cambios centrales podran ser mantenidos por el continuo incremento en la actividad neuronal perifrica nociceptiva. La actividad neuronal perifrica no nociceptiva que causa posteriormente depolarizacin de las neuronas centrales puede contribuir a la mantencin del dolor. Sin embargo, el procesamiento central alterado es reversible en HP inflamatoria, y cuando cesa la incrementada actividad perifrica nociceptiva el dolor es eliminado. Los input no nociceptivos originados desde neuromas y GRD podran contribuir a mantener el estado doloroso. Ahora bien, con la disfuncin celular mantenida que conduce a muerte celular, se alcanza un estado donde la excitabilidad alterada en el sistema nervioso central puede continuar sin input perifrico, y el dolor neuroptico puede ser mantenido slo por los cambios centrales.

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