MEDECINE/SCIENCES 2003 ; 19 : 827-33

> Le diabte de type 2 - maladie de lhomostasie du glucose - est un problme majeur de sant publique, qui se caractrise par deux anomalies majeures: une perturbation de la scrtion des hormones pancratiques (diminution quantitative et qualitative - phase prcoce, pulsatilit de la scrtion dinsuline, augmentation de la scrtion de glucagon), et une perturbation des effets de linsuline sur ses tissus cibles (insulinorsistance). Les anomalies de laction de linsuline sur les tissus cibles se traduisent par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hpatique de glucose. Elles sont lies des dfauts multiples dans les mcanismes de signalisation par le rcepteur de linsuline et dans des tapes rgulatrices du mtabolisme du glucose (transport, enzymes cls de la synthse de glycogne ou de loxydation mitochondriale du glucose). Ces dfauts post-rcepteurs sont amplifis par la prsence dune concentration augmente dacides gras libres. Les mcanismes impliqus dans les effets diabtognes des acides gras libres sont analyss dans cet article. En effet, les concentrations leves dacides gras libres plasmatiques contribuent la diminution de lutilisation musculaire de glucose (principalement par lattnuation de la transmission du signal insulinique) et laugmentation de la production hpatique (stimulation de la noglucogense par lapport de co-facteurs tels que lactyl-CoA, lATP et le NADH). Lexposition chronique des concentrations leves dacides gras entrane une accumulation dacyl-CoA dans les cellules du pancras qui se traduit par la disparition de 50% de ces cellules par apoptose (phnomne de lipotoxicit). <

Jean Girard

Les acides gras libres (AGL) sont les substrats nergtiques majeurs dun trs grand nombre de tissus (muscles, cur, foie, cortex rnal), particulirement pendant les priodes interprandiales [1]. La concentration en AGL est augmente tout au long du nycthmre chez les sujets diabtiques de type 2 (Figure 1) [2], ce qui a conduit lide que lhyperglycmie chez les diabtiques de type 2 pourraient tre en partie lie lexcs dAGL circulants. Il y a une quarantaine dannes, Sir Philip Randle et ses collaborateurs ont dmontr, partir dexpriences ralises in vitro sur le cur de rat isol et perfus, lexistence dun cycle glucose-acides gras [3]. Dans ces expriences, une augmentation de la concentration des AGL dans le milieu de perfusion conduisait une rduction du captage et de lutilisation du glucose par le myocarde. Ils avaient ensuite gnralis ces observations au muscle squelettique, et suggr quun excs dAGL pourrait in vivo contribuer la diminution de lutilisation du glucose et au dveloppement du diabte de type 2 [4]. Quelques annes plus tard, il a t dmontr que les acides gras provenant de lhydrolyse des triglycrides intracellulaires pourraient tre aussi importants
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Institut Cochin, Cnrs UMR 8104, Inserm U.567, Universit Paris V, Dpartement dEndocrinologie, 24, rue du Faubourg SaintJacques, 75014 Paris, France. girard@cochin.inserm.fr

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SYNTHSE

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Rle des acides gras libres dans la scrtion et laction de linsuline : mcanismes de la lipotoxicit

pour le cycle glucose-acides gras que les acides gras provenant de la circulation sanguine [5]. Enfin, loxydation des AGL dans le foie fournit des co-facteurs (ATP, NADH, actyl-CoA) ncessaires certaines tapes cls de la noglucogense, conduisant une production accrue de glucose par le foie [6, 7]. Cet aspect est rsum sur la Figure 2 et ne sera pas abord plus avant dans cet article. Plus rcemment, il a t dmontr que les acides gras intervenaient dans la rgulation de la scrtion dinsuline par les cellules des lots de Langerhans [8]. La notion dinterrelation entre le mtabolisme du glucose et le mtabolisme des acides gras a ainsi t tendue au foie et aux cellules des lots de Langerhans. Ces dernires annes, il est apparu, dune part, que les mcanismes biochimiques initialement proposs pour expliquer le rle des AGL dans le cycle glucose-acides gras taient en partie errons et, dautre part, que les AGL ntaient pas seulement des carburants nergtiques de la cellule, mais servaient galement de molcules de signalisation. En effet, les AGL contrlent lexpression dun certain nombre de gnes et, lorsquil sont chroniquement prsents en excs dans la cellule, sont lorigine dune lipotoxicit [9, 10]. Cet article a pour objectif de faire le point sur les connaissances actuelles quant au rle des acides gras dans la physiopathologie du diabte de type 2.

Reformulation des mcanismes biochimiques lorigine du cycle glucose-acides-gras

Dans sa description initiale, le cycle glucose-acides gras postulait que loxydation excessive dacides gras dans le muscle conduisait une augmentation des rapports ATP/ADP et actyl-CoA/CoA, qui inhibent la pyruvate dshydrognase, lentre de lactyl-CoA driv du pyruvate dans la mitochondrie (Figure 2) et loxydation du glucose. Cela reste exact. En revanche, P.J. Randle et al. postulaient dans leur modle que loxydation accrue des acides gras produisait galement une augmentation du citrate mitochondrial, en raison de lafflux dactylCoA et de laugmentation de lATP et du NADH. Le citrate en excs passait alors dans le cytosol (via un transporteur localis dans la membrane mitochondriale) o il entranait une inhibition allostrique de la phosphofructokinase (Figure 3), conduisant une augmentation de fructose-6-phosphate et de glucose-6phosphate. Laccumulation de glucose-6-phosphate provoquait une inhibition allostrique de lhexokinase, conduisant une augmentation de la concentration intracellulaire en glucose et linhibition de son transport vers lintrieur de la cellule (Figure 3) (le transport de glucose des muscles est un transport facilit

Figure 1. Variation des concentrations plasmatiques en acides gras libres (AGL) chez des sujets souffrant dun diabte de type 2 et chez des sujets tmoins. La concentration en AGL est augmente tout au long du nycthmre chez les sujets diabtiques de type 2, ce qui pourrait tre lorigine des anomalies du mtabolisme glucidique chez ces patients (daprs [2]). Figure 2. Rle des acides gras dans la rgulation de la noglucogense hpatique. Loxydation des AGL dans le foie ( droite) fournit des co-facteurs (ATP, NADH, actyl-CoA) ncessaires des tapes cls de la noglucogense, conduisant une production accrue de glucose par le foie ( gauche) (daprs [6]).
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Les acides gras sont des substrats nergtiques majeurs de la cellule des lots de Langerhans [17, 18]; ils stimulent linsulinoscrtion en prsence de concentrations normales ou leves de glucose sanguin. Les effets insulinoscrteurs des acides gras sont nanmoins faibles par rapport leur contribution au mtabolisme oxydatif des cellules . Les acides gras utiliss par les cellules ont plusieurs origines: les acides gras libres circulants, les acides gras contenus dans les lipoprotines circulantes (les cellules possdent des rcepteurs des LDL qui leur permettent de capter les lipoprotines circulantes [19]) et les acides gras contenus dans les triglycrides stocks dans la cellule . Des expriences rcentes ont montr une dualit des effets des acides gras sur la cellule : lexposition court terme (quelques heures) aux AGL potentialise la scrtion dinsuline en rponse au glucose, tandis que lexposition long terme (plusieurs jours) inhibe la scrtion dinsuline en rponse au glucose. In vivo, la scrtion rapide dinsuline en rponse au glucose est la mme chez le rat nourri ou jeun, alors que la scrtion tardive est diminue chez le rat nourri. Lune des diffrences entre les deux groupes danimaux est que la concentration en AGL est beaucoup plus leve chez le rat jeun [20]. Si lon injecte un agent antilipolytique (acide nicotinique) au rat jeun, afin de diminuer la concentration en AGL avant la perfusion de glucose, la scrtion tarFigure 3. Le cycle glucose-acides gras de Randle. Laccumulation de citrate, dive dinsuline en rponse au glucose est supprime. en inhibant la phosphofructokinase, entranerait une augmentation de fruc- Si la concentration en AGL est maintenue par perfutose-6-phosphate et de glucose-6-phosphate (G-6-P). Cette accumulation de sion de triglycrides et dhparine, la scrtion dinglucose-6-phosphate inhiberait lhexokinase, conduisant laugmentation du suline en rponse au glucose est restaure. Leffet glucose intracellulaire et linhibition du transport de glucose (le transport de potentialisateur court terme des acides gras sur glucose des muscles est un transport facilit, dans le sens du gradient de linsulinoscrtion en rponse au glucose est probaconcentration). Glut: transporteur de glucose; HK: hexokinase; PKF: phospho- blement d une augmentation de la concentration dacyl-CoA dans le cytosol. En effet, ceux-ci stimufructo-kinase; PDH: pyruvate dshydrognase (daprs [3]).
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dans le sens du gradient de concentration). Il vient en fait dtre tabli - en mesurant par rsonance magntique nuclaire la concentration de ces mtabolites dans le muscle expos des concentrations leves dacides gras - que certains des mcanismes proposs par P.J. Randle et al. sont inexacts. En effet, les concentrations de glucose-6-phosphate et de glucose sont en ralit diminues dans le muscle expos des concentrations leves dacides gras. Une nouvelle proposition a alors t faite pour expliquer le cycle de Randle, qui suggre que lexcs dacides gras perturbe les mcanismes de la transmission du signal insulinique [11] (Figure 4). Selon cette hypothse, laugmentation des AGL dans le muscle conduirait laccumulation de certains de leurs mtabolites, tels que lacyl-CoA et le diacylglycrol. Ceux-ci activent la protine kinase C, une srine/thronine kinase active par le diacylglycrol [12], qui phosphoryle le substrat majeur du rcepteur de linsuline (IRS) sur des rsidus srine-thronine, et inhibe ainsi sa capacit de recrutement et dactivation de la phosphatidylinositol 3kinase (PI3 kinase) [13, 14]. La voie de transduction du signal insulinique est donc diminue, ce qui conduit une rduction du transport de glucose. Le mme type de mcanisme existe dans le foie, qui conduit une inhibition de la glycolyse; la rsistance linsuline entrane en effet une inactivation (phosphorylation) des enzymes cls (phosphofructo-2 kinase et pyruvate

kinase) de la glycolyse, avec pour corollaire une activation de la noglucogense. Cette hypothse a t taye par des tudes rcentes ralises chez des souris dpourvues de tissu adipeux. Celles-ci sont trs insulinorsistantes en raison dun dfaut de signalisation insulinique dans les muscles et dans le foie, et prsentent une accumulation de triglycrides dans ces tissus [15]. La transplantation dun tissu adipeux chez ces souris corrige toutes ces anomalies [16], ce qui suggre que linsulinorsistance observe dans le diabte de type 2, mais aussi dans lobsit et les lipodystrophies, a pour origine une altration de la rpartition des AGL entre les adipocytes, le foie et les muscles ().

Les acides gras libres sont des substrats normaux des cellules des ilts de Langerhans

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() m/s 1999, n10, p. 1187 et 2001, n3, p.381

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lent lexocytose, soit directement, soit aprs forma- Lipotoxicit et tiologie du diabte de type 2 tion de diacylglycrol, un stimulateur de la protine kinase C (PKC) [8]. Bien quil existe une certaine Il existe dans le diabte de type 2 une perte de la precontroverse ce sujet [8], lexposition prolonge des mire phase de linsulinoscrtion, une disparition des lots de Langerhans aux acides gras induit gnrale- oscillations scrtoires, une scrtion retarde et ment in vivo une diminution de la scrtion dinsuline rduite dinsuline en rponse au repas et une augmenen rponse au glucose [21, 22]. En revanche, les tation de la scrtion de pro-insuline. Les acides gras tudes ralises in vitro montrent clairement que sont considrs comme des facteurs importants partilexposition prolonge des lots de Langerhans aux cipant ltiologie du diabte de type 2 [24, 25]. acides gras entrane une inhibition de la scrtion Le dveloppement du diabte chez le rat ZDF (Zucker tardive dinsuline en rponse au glucose par le pan- diabetic fatty) prsente de nombreuses analogies avec cras isol et perfus [8]. le diabte de type 2 observ chez lhomme [26]. Les Plusieurs hypothses ont t avances pour expliquer rats ZDF deviennent obses en raison dune mutation ce rle inhibiteur des acides gras sur linsulinoscrtion (fa) dans le domaine extracellulaire du rcepteur de la en rponse au glucose. La premire est en relation avec leptine. ltat homozygote, ils prsentent progressile fait que les acyl-CoA stimulent le canal K+ dpen- vement une insulinorsistance et une intolrance au dant de lATP en se liant la protine Kir6.2 qui forme glucose entre 3 et 8 semaines, et deviennent vritablele pore du canal. Laccumulation des acyl-CoA dans la ment diabtiques entre 8 et 10 semaines (). Les rats cellule , en rponse une exposition chronique des htrozygotes ne prsentent ni insulinorsistance, ni () m/s concentrations leves dacides gras, empcherait intolrance au glucose, et ne deviennent jamais diab1999, n8-9, ainsi la fermeture du canal K+ dpendant de lATP et tiques. Lapparition du diabte saccompagne dune p.1060 contribuerait une perte de sensibilit de la cellule hypertrophie des lots de Langerhans et dune perte de au glucose. La seconde hypothse est en relation avec la scrtion dinsuline en rponse au glucose [8, 10, une modification de lexpression de gnes contrlant le 27]. Par la suite, et malgr des capacits prolifratives mtabolisme du glucose ou des acides gras : lexposition in vitro plus leves, la masse de cellules est rduite de 50%, dlots de Langerhans ou de cellules des concentrations lves suggrant une augmentation de lapoptose [28]. Une dacides gras entrane une diminution de lexpression du transporteur volution similaire est observe dans un autre modle de glucose GLUT2, de la glucokinase, du facteur de transcription IDX- de rat prsentant une hypertriglycridmie et un dia1 (islet-duodenum-homeobox-1) et de lactyl-CoA carboxylase (et bte de type 2, le rat OLETF (Otsuka Long-Evans Tokudonc du malonyl-CoA) [23], ainsi quune augmentation de lexpres- shima fatty) [29]. sion de la carnitine palmitoyltransfrase I (CPT-I), enzyme contrlant lentre des acides gras longue chane dans la mitochondrie [8] (). Cela aboutit une diminution du mtabolisme du glucose dans les lots et une augmentation de loxydation des acides gras, rduisant ainsi la concentration des acyl-CoA cytoplasmiques. La troisime hypothse permettant dexpliquer linhibition de linsulinoscrtion par les AGL est en relation avec un effet dcouplant des acides gras sur la mitochondrie. Lexposition prolonge des lots de Langerhans aux acides gras entrane les signes classiques du dcouplage mitochondrial: augmentation de la respiration, diminution du potentiel membranaire et de la synthse dATP, gonflement de la mitochondrie. Ce dcouplage est probablement par- Figure 4. La reformulation des mcanismes biochimiques lorigine du cycle glucosetiellement responsable de linhibition de linsulinos- acides gras dans les annes 2000. Lexcs dacides gras libres dans le muscle crtion en rponse au glucose (lATP tant ncessaire entrane une inhibition des mcanismes de la transmission du signal insulinique. Lacla fermeture du canal K+ dpendant de lATP). On cumulation de mtabolites drivs de ces acides gras libres (acyl-CoA et diacylglycobserve galement une augmentation de la production rol) conduit une activation de la protine kinase C ( droite) qui, en phosphorylant de radicaux libres (ROS, reactive oxygen species) [8], un rsidu srine (Ser) du substrat majeur du rcepteur de linsuline (IRS), entrane qui a probablement une importance dans les phno- une diminution du recrutement de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3 kinase) et donc une rduction du transport de glucose ( gauche) (daprs [11]). mnes dapoptose dcrits plus loin.
() m/s 1998, n2, p.206

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La chronologie du phnomne de lipotoxicit serait la suivante: le contenu lev en lipides entranerait une augmentation de la synthse de cramide, lexcs de palmitoyl-CoA se condensant la srine pour former un cramide (un driv de sphingosine et un prcurseur des sphingolipides). Le cramide augmenterait ensuite lexpression de la forme inductible de la mono-oxygnase synthase (iNOS), ce qui se traduirait par une surproduction de NO et le dclenchement de lapoptose. Plusieurs arguments exprimentaux sont en faveur de ce mcanisme: ce scnario peut tre reproduit en traitant les lots de Langerhans de rats ZDF prdiabtiques avec un C2-cramide ; les effets apoptotiques sont entirement bloqus par des inhibiteurs de la synthse de cramide (fumonisine B1) et de NO (nicotinamide, aminoguanidine). Le NO et le peroxynitrite (produit de raction de NO et des ions superoxydes) ont pour cible la mitochondrie: le NO, en se fixant au site de liaison de loxygne sur la cytochrome C oxydase, est un inhibiteur puissant, mais rversible, de la chane respiratoire. On observe ensuite une ouverture du pore de permabilit de transition (MTP), ce qui entrane une fuite de protons et lhydrolyse de lATP (dcouplage des phosphorylations oxydatives). La mitochondrie gonfle et libre du cytochrome C qui active des protases cytoplasmiques, les caspases, responsables dune stimulation de la protolyse et de la destruction des cellules (Figure 6). La surcharge lipidique des lots de Langerhans peut tre prvenue par la restriction calorique et par ladministration dans le pancras dun adnovirus contenant lADNc du rcepteur de la leptine, permettant ainsi de corriger lanomalie du rcepteur de la leptine, ou par ladministration de troglitazone, un agent antidiabtique qui agit en se liant un rcepteur nuclaire de type PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) [8, 10]. Ladministration dans le pancras de ladnovirus contenant lADNc du rcepteur de la leptine restaure lexFigure 5. Effets cytotoxiques des acides gras sur la cellule du pancras endocrine: mcanismes pression du transporteur de glucose par lesquels la troglitazone prvient la cytotoxicit. Laccumulation de triglycrides (TG) dans les GLUT2 et de la glucokinase, ainsi que la lots de Langerhans entranerait une augmentation de la synthse de cramide, lexcs de pal- scrtion dinsuline en rponse au glumitoyl-CoA se condensant la srine pour former un cramide. Celui-ci stimulerait la production cose. Cette administration restaure gade monoxyde dazote (NO), et le dclenchement de lapoptose. La troglitazone, agent hypogly- lement lexpression de Bcl-2 et inhibe cmiant, diminue lexpression des enzymes impliques dans lactivation (acyl-CoA synthtase) lapoptose [8, 10]. Lhypothse selon et lestrification (glycrolphosphate acyltransfrase) des acides gras, do une rduction du laquelle le principal rle de la leptine, contenu en triglycrides des lots de Langerhans. Cette diminution entrane, dune part, une via son rcepteur, serait de contrler le amlioration de linsulinoscrtion en rponse au glucose et, dautre part, une rduction des contenu intracellulaire en triglycrides a phnomnes apoptotiques des cellules (daprs [8]). t avance [10, 31]. Le contenu en triDes quantits considrables de triglycrides saccumulent dans les lots de Langerhans des rats ZDF au dbut de la maladie [8, 10]. Puis, les lots de Langerhans perdent 50% de leurs cellules par apoptose (mort cellulaire programme) [8, 10]. La surcharge en lipides rsulte dune augmentation de la concentration des acides gras libres et des triglycrides circulants, couple une capacit accrue de lipogense (transformation du glucose en acides gras) [8, 10]. Lexpression et lactivit des enzymes de la lipogense est augmente, tandis que celles des enzymes de loxydation des acides gras est diminue [23]. Laccumulation de triglycrides dans les lots de Langerhans est associe de trs nombreuses anomalies : diminution de lexpression du transporteur de glucose GLUT2 et de la scrtion dinsuline, augmentation de la formation de monoxyde dazote (NO) et stimulation de lapoptose. La stimulation de lapoptose est lie la rduction du facteur anti-apoptotique Bcl-2, sans modification du facteur apoptotique Bax. Ce phnomne a t appel lipotoxicit [10, 30]) (Figure 5).
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glycrides des lots de Langerhans peut galement tre rduit en traitant les rats ZDF avec un agent hypoglycmiant, la troglitazone, qui se lie des rcepteurs nuclaires. Le traitement des rats ZDF par la troglitazone diminue lexpression des enzymes impliques dans lactivation (acyl-CoA synthtase) et lestrification (glycrolphosphate acyltransfrase) des acides gras, rduit le contenu des lots en triglycrides, amliore linsulinoscrtion en rponse au glucose [32] et prvient lapoptose [33] (Figure5). Cet effet lipostatique de la troglitazone en fait un agent pharmacologique potentiellement intressant pour ralentir, voire prvenir, le passage des diabtiques de type 2 dun tat dinsulinorsistance compens un tat dinsulinorequrance.

SUMMARY
Contribution of free fatty acids to impairment of insulin secretion and action. Mechanism of -cell lipotoxicity Type 2 diabetes is characterized by two major defects: a dysregulation of pancreatic hormone secretion (quantitative and qualitative - early phase, pulsatility - decrease of insulin secretion, increase in glucagon secretion), and a decrease in insulin action on target tissues (insulin resistance). The defects in insulin action on target tissues are characterized by a decreased in muscle glucose uptake and by an increased hepatic glucose production. These abnomalities are linked to several defects in insulin signaling mechanisms and in several steps regulating glucose metabolism (transport, key enzymes of glycogen synthesis or of mitochondrial oxidation). These postreceptors defects are amplified by the presence of high circulating concentrations of free fatty acids. The mechanisms involved in the diabetogenicity of long-chain fatty acids are reviewed in this paper. Indeed, elevated plasma free fatty acids contribute to decrease muscle glucose uptake (mainly by reducing insulin signaling) and to increase hepatic glucose production (stimulation of gluconeogenesis by providing cofactors such as acetyl-CoA, ATP and NADH). Chronic exposure to high levels of plasma free fatty acids induces accumulation of long-chain acyl-CoA into pancreatic -cells and to the death of 50 % of -cell by apoptosis (lipotoxicity).

Conclusions

Il est clairement tabli que les acides gras sont des substrats nergtiques des cellules des lots de Langerhans, et que les acides gras longue chane potentialisent court terme la scrtion dinsuline en rponse au glucose. Les mcanismes cellulaires de cette potentialisation ne sont pas entirement lucids, mais il semble que laccumulation des acyl-CoA dans le cytosol conduit la production de diacylglycrol et de phospholipides qui stimulent lexocytose des granules dinsuline [27]. Lorsque les lots de Langerhans sont exposs de manire chronique des concentrations leves dacides gras, comme cest le cas chez les sujets prsentant un diabte de type 2, des triglycrides saccumulent dans les cellules et produisent une inhibition de la scrtion dinsuline en rponse au glucose ainsi quune lipotoxicit qui conduit la destruction des cellules par apoptose. lexamen anatomopathologique, la prsence de vsicules lipidiques lintrieur des cellules des lots a t observe chez des diabtiques de type 2, suggrant que la lipotoxicit pourrait rendre compte de la disparition des cellules observe chez les diabtiques de type 2 passant dun tat dinsulinorsistance compens un tat dinsulinorequrance. Lorsque les lots de Langerhans sont exposs de manire chronique des concentrations leves de glucose, un phnomne de glucotoxicit a galement t dcrit [34]. La part relative de la glucotoxicit et de la Figure 6. Mcanismes biochimiques impliqus dans la lipotoxicit. Le monoxyde lipotoxicit dans la perte des cellules na pas t ta- dazote (NO) se fixe sur le site de liaison de loxygne sur la cytochrome C oxyblie, mais il est clair que ces deux mcanismes doivent dase, ce qui entrane une inhibition de la chane respiratoire. Louverture du tre impliqus chez les diabtiques de type 2 exposs pore de permabilit de transition (MTP) saccompagne dun dcouplage des de faon chronique des concentrations leves de phosphorylations oxydatives. La mitochondrie gonfle et libre du cytochrome C glucose et dacides gras [35]. qui active des protases cytoplasmiques, les caspases, responsables de lapoptose des cellules. iNOS: inducible nitric oxide synthase.
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TIRS PART J. Girard

M/S n 8-9, vol. 19, aot-septembre 2003

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