APOPTOSIS

AO DE LA INVERSIN PARA EL DESARROLLO RURAL Y LA SEGURIDAD ALIMENTARIA

UNIVERSIDAD NACIONAL "SAN LUIS GONZAGA" DE ICA

Facultad Farmacia y Bioqumica APOPTOSIS

DOCENTE CURSO ALUMNOS : : FISIOLOGIA II : CAMPOS BERNARDO, KARINA DE LA CRUZ ROMERO, EDWIN ESCOBAR LOPEZ, ALIPIO

CICLO

: IV B

ICA-PERU 2013

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DEDICATORIA
A Dios, por brindarnos la dicha de la salud, bienestar fsico y espiritual. A nuestros padres, como agradecimiento a su esfuerzo, amor y apoyo incondicional, durante

nuestra formacin tanto personal como profesional. A nuestros docentes, por brindarnos su gua y sabidura en el desarrollo de este trabajo.

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INTRODUCCION
La supervivencia de los seres vivos depende del funcionamiento correcto y

coordinado de diferentes tipos celulares. Durante las etapas iniciales del desarrollo, la viabilidad del organismo depende de la seleccin y diferenciacin de las clulas adecuadas en los diferentes tejidos. Ms tarde, el mantenimiento del

organismo requiere una adaptabilidad celular especfica. Por ejemplo, las clulas sanguneas hematolgicos. estn en constante renovacin a partir de precursores

Los linfocitos o las clulas reproductoras se expanden de forma las clulas

rpida en respuesta a necesidades inmediatas. Por el contrario, neurolgicas

presen- tan una limitada capacidad de renovacin y muchas

neuronas sobreviven a lo largo de la vida del individuo. Para cada estirpe celular, el control del nmero de clulas es el resultado de un balan- ce dinmico entre la proliferacin y la muerte celular. La muerte celular puede ocurrir por dos vas

diferentes, necrosis y apoptosis. Entre ambos tipos de muerte existen caractersticas funcionales y morfolgicas que las diferencian y que a la vez son definitorias de cada tipo de muerte celular

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1.- CONCEPTO Y CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DE LA MUERTE CELULAR La necrosis, tambin conocida como muerte celular patolgica, es un proceso que ocurre cuando la clula est expuesta a una injuria en su medio externo Esta muerte celular "accidental" ocurre como respuesta a una gran variedad de condiciones extremas (ej. hipertermia, hipoxia...) o agentes que producen un dao en la membrana plasmtica (complemento, virus...) La necrosis celular se produce cuando la agresin excede a la capacidad de la clula para regenerase y va acompaada de una serie de alteraciones morfolgicas y metablicas que la

caracterizan. Los primeros cambios ocurren en las mitocondrias citoplasmticas, con mnimas modificaciones en el ncleo. Estas alteraciones se siguen de la

disolucin de las organelas y prdida del control de la permeabilidad selectiva de la membrana celular con entrada de fluidos que causa edema celular y vesiculacin y que, finalmente, lleva a la rotura de la membrana plasmtica con salida de

contenido intracelular al espacio extracelular. La liberacin de hidrolasas por la rotura de lisosomas causa una acelerada desintegracin celular que afecta a grupos contiguos de clulas y se acompaa de reaccin inflamatoria en el tejido adyacente en respuesta a la liberacin de restos celulares. En contraste con la necrosis, la apoptosis celular es un modo de muerte celular que ocurre bajo condiciones fisiolgicas y en la cual la propia clula participa de forma activa (lo que ha llevado a denominar este tipo de muerte "suicidio

celular"). La muerte celular por apoptosis se puede dividir en dos fases. En un primer estadio, los mediadores gnicos y bioqumicos intracelulares se activan para intentar reparar los daos celulares. Si este mecanismo falla, se inicia el proceso de muerte celular y se entra en la segunda fase o fase de ejecucin, en la cual, las clulas sufren alteraciones estructurales que conducen a la muer- te. La primera descripcin morfolgica de cambios que ocurren en la clula apopttica asociados con la muerte celular se debe a Kerr et al. 1 nuclear con condensacin de la en 1972 e incluye cambios a nivel cambios en las organelas

cromatina,

intracitoplasmticas y alteraciones a nivel de la membrana celular.

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1.1.- Alteraciones nucleares.

El ncleo de la clula apopttica sufre alteraciones tanto en la cromatina como en la membrana nuclear. La cromatina nuclear se condensa formando unos grumos densos que se desplazan hacia la superficie de la membrana nuclear. La membrana nuclear permanece intacta, aunque se produce una redistribucin de los poros nucleares. Estos cambios se asocian con alteraciones nucleares que son degradadas. Se ha demostrado de protenas en la

afeccin

topoisomerasa, las lamininas o las protenas nucleares reguladoras de la mitosis. 1.2.- Alteraciones de la membrana citoplasmtica.

Si bien la apoptosis se asocia con la falta de afeccin de la membrana citoplasmtica, lo cierto es que la membrana celular se deforma y sufre

numerosos abombamientos, las cisternas del retculo endoplsmico se ensanchan y fusionan, los fosfolpidos de la membrana celular cambian de orientacin y se exponen al exterior y, en los estadios finales, se observan trozos de membrana celular que se rompen formando los denominados cuerpos apoptticos. stos

estn constituidos por restos de citoplasma rodeados de membrana celular y son eliminados al entorno extracelular, donde son endocitados por clulas fagocticas, lo que evita la lesin y la consiguiente respuesta inflamatoria. 1.3.- Alteraciones mitocondriales.

Una de las alteraciones ms tempranas de la clula apopttica es una prdida del potencial transmembrana mitocondrial. Estas alteraciones preceden los

cambios de la superficie celular o la degradacin del ADN. Asimismo, el retculo endoplsmico de estas clulas sufre un ensanchamiento y acaba

desestructurndose.

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2.- MEDIADORES DE LA APOPTOSIS

La fase de ejecucin de la apoptosis est mediada por una familia de proteasas con residuos cistena denominadas caspasas, que parecen ser los mediadores finales de la apoptosis. Numerosas evidencias han demostrado que la inhibicin de las caspasas reduce la apoptosis celular inducida por diferentes estmulos. Pero

quizs, la alteracin celular que con ms frecuencia se ha asocia- do a la apoptosis es el corte del ADN en fragmentos de 180-200 pares de bases (pb) o mltiplos de los mismos que aparecen como resultado de la digestin del ADN por endonucleasas. Este ADN, cuando se analiza mediante electroforesis, aparece como una escalera de bandas que da el clsico patrn de "DNA ladder".

3.- ESTUDIO DE LA APOPTOSIS

Existen numerosas tcnicas que se utilizan de forma habitual en el estudio de la apoptosis. La microscopia ptica y electrnica son dos de las tcnicas ms

clsicas para estudiar este pro- ceso. Debido a la falta de sincrona celular en la que se produce la apoptosis y el hecho de que la clula apopttica es rpidamente fagocitada, los mtodos de estudio basados en criterios morfolgicos resultan

idneos para demostrar el proceso pero son poco tiles a la hora de cuantificar la magnitud del mismo. Junto a estos mtodos, se ha considerado como identificativo de apoptosis el estudio de la fragmento y cuantificar la proporcin de clulas apoptticas. Cada fragmento de ADN tiene una porcin 3OH terminal. Este fragmento terminal puede marcarse (por ejemplo con la ayuda de una desoxinucleotidil transferasa terminal modifica- da), de forma que la cantidad de marcaje es proporcional al grado de fragmentacin del ADN. En la actualidad, la tcnica ms aceptada y estandarizada aprovecha los

cambios de fosfolpidos de membrana que aparecen de forma temprana en clulas apoptticas. Los fosfolpidos de membrana con carga negativa que son expuestos al exterior por la clula apopttica se marcan con molculas conjugadas con fluorocromos y el porcentaje de clulas fluorescentes puede cuantificar- se de forma simple.

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4.- APOPTOSIS Y ENFERMEDAD
De forma simple, las enfermedades en las que la apoptosis se ha implicado pueden dividirse en dos grupos: aquellas en las que hay un incremento en la supervivencia celular (ej. enfermedades asociadas a una inhibicin de la

apoptosis) y aquellas en las que ocurre un incremento en la muerte celular.

5.- ENFERMEDADES ASOCIADAS CON INHIBICIN DE LA APOPTOSIS

En este grupo se incluyen aquellas enfermedades en las que hay una acumulacin excesiva de clulas (cncer, enfermedades autoinmunes). Clsicamente se

pensaba que en estas enfermedades ocurra una acumulacin excesiva de clulas por una proliferacin celular aumentada. En los ltimos aos, el estudio de la apoptosis en estos enfermos ha permitido un nuevo enfoque segn el cual, esta acumulacin celular sera consecuencia de una deficiente apoptosis.

5.1.- Cncer. En un amplio grupo de tumores (tanto tumores slidos como hematolgicos) se ha demostrado que las clulas cancerosas responden de forma anmala a la induccin de apoptosis. Se ha descrito que genes reguladores de ciclo tales como p53, ras o cmyc sufren mutaciones, desactivacin o disregulacin asociadas a la malignizacin tumoral; estos genes tambin modulan la apoptosis de estas clulas. Pero la alteracin de estos genes no es un hecho aislado, sino que otros genes, tales como bcl-2, tambin modifican su expresin en clulas tumorales y, en la actualidad, la expresin de bcl-2 se considera un factor de peor pronstico para cnceres de colon, prstata o el neuroblastoma. Junto a estos trabajos en los que se demuestra una correlacin entre la inhibicin de la

apoptosis y la malignizacin celular, se ha comprobado que un amplio grupo de terapias anti- neoplsicas inducen apoptosis en la clula tumoral.

5.2.- Autoinmunidad. autorreactivos

La muerte

por apoptosis

de clones de linfocitos durante la respuesta

o linfocitos ineficaces

para responder

inmune se ha demostrado fundamental en el desarrollo del sistema inmune. Tanto en modelos murinos como en el hombre se ha demostrado que enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistmico, se asocian con mutaciones en genes (lpr que codifica fas) que hacen a los linfocitos resistentes a la apoptosis.

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5.3.- Infecciones vricas. Ciertos virus (adenovirus o Pox virus) son capaces de inhibir la apoptosis de las clulas infectadas y perpetan, de esta forma, la clula husped. 5.4.- Enfermedades asociadas con incremento de la apoptosis Al igual que ocurra en el caso anterior, un aumento en la apoptosis celular tambin se ha involucrado en la etiopatogenia de diferentes enfermedades.

5.5.- Enfermedades neurodegenerativas,

neurodegenerativas.

Un amplio grupo de enfermedades

entre las que se incluye la enfermedad de Alzheimer, la

enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrfica (ELA) o la retinitis pigmentosa, se asocian con la apoptosis selectiva de neuronas Esta muerte susceptibilidad neuronal parece asociarse con un incremento en la

a la apoptosis que ocurre en estas clulas. Como agentes

inductores de la muerte neuronal se han postulado el estrs oxidativo, defectos mitocondriales o sustancias neurotxicas.

5.6.- Enfermedades hematolgicas. Las clulas hemticas maduras aparecen a partir de precursores hematopoyticos localizados en la mdula sea. La

hematopoyesis y, como consecuencia, la presencia de formas celulares maduras, est regulada por una serie de factores trficos (eritropoyetina, factor estimulante de colonias, citocinas). Pero estos factores no slo inducen la hematopoyesis, sino que tambin son necesarios para mantener con vida a las clulas hemticas maduras. Diferentes trabajos han demostrado que el recambio hematolgico es un proceso dinmico en el que el nmero de formas maduras en sangre perifrica regula la formacin de nuevas clulas. La presencia de factores trficos alterados o en niveles anormales favorecera la acumulacin de formas celulares

inmaduras que no seran reguladas de forma eficaz en sangre perifrica.

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5.7.- Apoptosis en enfermedades

con dao tisular. Clsicamente

se ha

pensado que la muerte por necrosis es la responsable del dao celular que se produce durante la isquemia. En el infarto de miocardio, el dao isqumico renal o el accidente cerebro vascular, las clulas que rodean a la zona celular ocurrira como

isqumica mueren por apoptosis. Esta muerte

consecuencia de las alteraciones en el metabolismo bioqumico celular que acompaa al proceso isqumico. Pero en estas enfermedades, la terapia de

reperfusin tambin induce apoptosis celular, dado que se acompaa de un aumento brusco de radicales xidos que tambin inducir apoptosis en estas clulas.

5.8.- Sida. La enfermedad

asociada

a la infeccin

por el virus

de la

inmunodeficiencia (VIH) se ha definido como un desbalance entre el nmero de linfocitos CD4+ y la capacidad medular para producir nuevas clulas maduras. Las clulas CD4+ de enfermos VIH+ mueren por apoptosis cuando son estimuladas in vitro. Asimismo, la infeccin por VIH de clulas de sujetos sanos induce la

apoptosis de las clulas CD4+. Pero es ms, no slo mueren las clulas infectadas sino que tambin lo hacen clulas no infectadas.

5.9.- Envejecimiento y apoptosis Aun cuando no se puede considerar como una enfermedad, el envejecimiento se asocia con una mayor fragilidad celular que hace que los linfocitos mueran por apoptosis cuando son activa- dos. Esta fragilidad celular parece ser la base de la inmunodeficiencia asociada al envejecimiento. Junto al envejecimiento orgnico, se ha descrito una mayor fragilidad celular en ciertas enfermedades caracterizadas por la estimulacin crnica de estirpes celulares. Para definir este proceso celular se ha acuado el trmino de agotamiento replicativo, el cual hace referencia a que un clon celular puede activarse y proliferar un nmero finito de veces. Si el estmulo contina, las clulas ya no pueden responder y sufren un proceso de apoptosis. En numerosas enfermedades (entre ellas el sida) se ha demostrado agotamiento replicativo de los clones celulares respondedores (CD4+ para el sida), los cuales, tras una fase inicial de respuesta intensa frente al estmulo, mueren por apoptosis.

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5.10.- Apoptosis y alergia Existen evidencias que demuestran que los eosinfilos tienen un papel

importante en la patogenia de la alergia y del asma. La muerte celular por apoptosis de eosinfilos parece colaborar de forma activa en la resolucin de la inflamacin caracterstica del asma bronquial. Igual- mente, la apoptosis de los eosinfilos tambin parece involucrarse en la resolucin de la rinitis y la

dermatitis alrgica. Si bien parece evidente que la apoptosis de los eosinfilos puede desempear un papel relevante en la enfermedad alrgica, hay muy pocos estudios sobre el papel que la apoptosis de otras clulas (linfocitos B, T y macrfagos) puede tener en alergia. Nuestro grupo ha demostrado que los

alergenos Olea europaea y Lollium perenne inducen in vitro apoptosis en linfocitos con fenotipo CD4+ CD45RO+ de individuos alrgicos tratados con

inmunoterapia especfica con los mismos alergenos. La induccin de apoptosis parece estar mediada por un proceso de agotamiento replicativo que podra ser inducida en las clulas CD4+CD45RO+ por el tratamiento inmunoterpico, aun cuando son necesarios nuevos estudios para determinar la implicacin

biolgica de estos resultados

6.- PERPECTIVAS FUTURAS DE LA. APOPTOSIS EN MEDICINA

Aunque son muy numerosos los estudios que demuestran que la apoptosis

celular juega un papel relevante en la etiologa de numerosas enfermedades y que un amplio espectro de agentes farmacolgicos (agentes citotxicos,

hormonas, agentes antiinflamatorios) son efectivos al inducir apoptosis de las clulas diana, parece evidente que el futuro de estos estudios debe ir encaminado tanto a documentar nuevas asociaciones entre apoptosis y enfermedad como a desarrollar nuevas terapias basadas en la modulacin de la apoptosis. En este sentido, enfermedades como el cncer, procesos autoinmunes vricas o infecciones de estos

parece evidente que van a beneficiarse de forma inmediata

trabajos, aun cuando a medio y largo plazo la regulacin de la apoptosis se presenta como una de las armas ms promete- doras en Medicina.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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