FARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS. PRINCIPIOS GENERALES. ANTIBITICOS: Clasificacin, resistencia, seleccin y asociaciones. USO PROFILCTICO.

Procesos Infecciosos: enfermedades producidas por agentes patgenos vivos. Se investiga sobre sustancias que pudieran actuar frente a las infecciones destruyendo o dificultando el desarrollo de estos agentes patgenos. En el siglo XX, el estudio de los frmacos antiinfecciosos ha sido el ms importante. La farmacologa antiinfecciosa se basa en la toxicidad selectiva, es decir, las sustancias que empleamos para el tratamiento de las infecciones son capaces dedestruir o lesionar especficamente los agentes patgenos vivos sin presentar efectos txicos sobre el husped. La teraputica antiinfecciosa comienza con la sntesis de las sulfamidas en 1936, hasta entonces la teraputica antiinfeciosa se basaba en el uso o en la accin de los iones metlicos (por ejemplo el mercurio), estos eran nocivos para el agente infectante pero tambin eran txicos para el organismo humano. La edad de oro del tratamiento antiinfeccioso comenz con la produccin de la penicilina en 1941. Antibitico: son sustancias qumicas producidas por varias especies de microorganismos que suprimen el crecimiento de otros microorganismos y que incluso pueden producir su destruccin. Actualmente el trmino antibitico se ha extendido y se incluyen tambin agentes antibacterianos obtenidos por sntesis qumica, como por ejemplo las sulfamidas o las quinolonas. Antimicrobiano: trmino genrico que define tanto a los componentes obtenidos de forma natural o biosinttica como tambin incluye aquellos obtenidos por sntesis qumica. ACTIVIDAD DE UN FRMACO ANTIINFECCIOSO La actividad la definimos por: ESPECTRO ANTIBACTERIANO: conjunto de agentes patgenos que son aceptados por las concentraciones de antibiticos que se pueden alcanzar en el paciente sin que induzcan toxicidad.

Antibitico de amplio espectro: aquel antibitico que es capaz de influir sobre muchos tipos de bacterias. Ejemplo: tetraciclnas. Antibitico de espectro reducido: aquel antibitico que slo es capaz de influir sobre unos pocos tipos de bacterias. Ejemplo: penicilina. La inmensa mayora acta sobre numerosas bacterias y numerosas bacterias son afectadas por varios antimicrobianos, esto nos lleva a hacer una seleccin del antibitico con el fin del beneficio del paciente.

Actualmente ha aparecido el problema de la resistencia de los microorganismos a los antibiticos. ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Los agentes antimicrobianos se comportan como:

Bactericidas: producen la muerte de los agentes antiinfecciosos.

Beta- lactmicos. Aminoglucsidos. Rifampicina. Vancomicina. Polimisinas. Fosfomicinas. Quinolonas. Nitrofurantoinas. Bacteriostticos: inhiben el crecimiento bacteriano pero el microorganismo permanece viable, de forma que una vez suspendido el antibitico el microorganismo puede volver a recuperarse y volver a multiplicarse. Las bacterias sobreviven pero no se multiplican. La eliminacin de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Tetraciclnas. Cloranfenicol. Macrlidos. Lincosamidas. Sulfamidas. Trimetropil. El hecho de que acten como bactericidas o bacteriostticos depende del mecanismo de accin y adems de:

o o o o o o

La concentracin que se alcanza en el sitio de la infeccin. Tipo de germen. Tiempo de accin. Fase de crecimiento de la bacteria. Ejemplos: Beta- lactmicos, solamente son bactericidas cuando la bacteria se encuentra en fase de crecimiento. Polimisinas, son bactericidas en cualquiera de las fases.

Hay agentes que consideramos bactericidas que en determinadas ocasiones pueden tener efecto bacterioesttico. Concentracin Mnima Inhibitoria (CMI): menor concentracin de antibitico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 horas de incubacin. Concentracin Mnima Bactericida (CMB): menor concentracin de antibitico capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 de incubacin. De acuerdo con estos parmetros se clasifica la sensibilidad de un germen frente a un antibitico en funcin de sus respectivos CMI. OBJETIVO DE LA TERAPUTICA ANTIINFECCIOSA Conseguir una concentracin en tejidos del antibitico que supere a las CMI. Desde el punto de vista clnico se considera que una cepa bacteriana es sensible a un antibitico cuando las infecciones causadas por esta bacteria y tratada con las dosis habituales del antibitico responden satisfactoriamente.

Resistente: cuando es improbable un buen resultado teraputico con las dosis mximas. Moderadamente sensibles: las cepas bacterianas exigen un incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminacin. Junto al factor concentracin vamos a considerar el factor tiempo, es decir, duracin del tiempo de contacto dl antibitico con el germen. Son importantes las propiedades farmacocinticas del antibitico como las constantes de distribucin y eliminacin, estas constantes nos marcarn el ritmo de administracin del antibitico. Es importante tener en cuenta que la inhibicin del crecimiento bacteriano se mantienen durante un tiempo determinado despus de la exposicin del microorganismo al antibitico, este efecto se denomina efecto posantibitico (PAE), se observ poco tiempo despus de haber introducido la penicilina en teraputica antiinfecciosa, se comprob que los estafilococos expuestos a penicilina durante un tiempo y despus transferidos a un medio de cultivo limpio no recuperaban su crecimiento normal hasta que pasaban de 1-3 horas. Para la mayor parte de antibitico de accin bacteriana en el efecto posantibitico est la base para la administracin de antibitico de semivida de eliminacin corta con intervalos de administracin de 12-24 horas. Este efecto parece que se da ms en aquellos antibiticos cuyo mecanismo de accin es la inhibicin de sntesis de protenas bacterianas. CLASIFICACIN (mecanismos de accin): La mayora de los antibiticos actan sobre sistemas enzimticos, estos rigen funciones importantes para las bacterias.

Inhibicin de la sntesis de la pared celular en fases diversas de la sntesis: la pared celular bacteriana contiene un mucopptido denominado peptidoglicano que es inhibido por el antibitico, porque inhibe los sistemas enzimticos que intervienen en la sntesis de peptidoglicano. Se fija a la pared y cuando se divide la bacteria aparecen defectos en la pared. El microorganismo sufre osmoticamente, penetra lquido en su interior y se destruye.

Penicilina. Cefalosporinas. Bacitracina. Fosfomicina. Cicloserina. Vancomicina. Desintegracin de la membrana citoplasmtica, lo que conduce a la desintegracin celular. Polimisinas. Anfotericina B. Nistatina. Esta membrana celular hace que existan sistemas enzimticos vitales para la bacteria, la membrana plasmtica rige la entrada de elementos nutritivos.

Inhibicin de la sntesis de protenas por actuar sobre los ribosomas. Cloranfenicol. Tetraciclnas. Aminoglucsidos. Eritromicina. Lincosamidas. Interferencia en la sntesis y /o metabolismo de los cidos nucleicos. Rifampicina. Quinolonas. Metronidazol. Antiviricos. Antimetabolitos que bloquean la sntesis de cido flico. Sulfamidas. Sulfonas. Pirimetamina. Trimetoprina. RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS A LOS AGENTES ANTIBITICOS Resistencia: es la susceptibilidad disminuida o nula de una cepa bacteriana a un determinado agente bacteriano. Se vio despus del empleo de las sulfamidas y antibiticos y el desarrollo bacteriano a antibiticos, amenaza la salud mundial. Es la principal causa de que hayan

aumentado el nmero de bacterias. Podemos decir que la resistencia es el abuso o mal empleo de los antibiticos.

Resistencia natural: la presenta cada especie de forma primaria. Ejemplo: micobacterio tuberculosis es insensible a las tetraciclnas.

Resistencia adquirida: se produce en especies bacterianas sensibles a un antibitico, se vio que algunas cepas perdan sensibilidad como consecuencia del contacto entre el germen y l antibitico. Resistencia cruzada: aparece simultneamente con el uso de varios antibiticos del mismo grupo con estructura similar. Ejemplo: penicilina (resistente a todas las penicilinas). La resistencia a agentes antimicrobianos puede ser de origen gentico o no gentico:

Origen gentico: dos subgrupos; Cromosmica: debida a mutaciones en la secuencia de nucletidos del cromosoma bacteriano, aparicin tarda, son necesarias varias generaciones para que la bacteria adquiera una resistencia real. Extracromosmica: la ms frecuente, mediada por material gentico extracromosmico, plsmidos y transposones y se transmite fcilmente de una bacteria a otra. Este tipo de resistencia se llama en varios o mltiples escalones. Ejemplo: germen estreptococo neumoniae presentaba sensibilidad a la penicilina. El Estafilococo Aureus es resistente a mltiples antibiticos.

Plsmidos: pequeas partculas de ADN extracromosmicas, se hayan libres en el citoplasma, se replican de forma autnoma. Pueden integrarse dentro del cromosoma bacteriano, esto es su transmisin. Transposones: fragmentos de ADN ms simple e incapaz de replicarse de forma autnoma. Origen no gentico: aquella que depende de las caractersticas metablicas o estructuras de algunos organismos que pueden hacerlo ms resistente. SELECCIN DEL ANTIBITICO Conocer toxicidad y caractersticas. No nos debe extraar que los antibiticos se utilicen de forma incorrecta, esto favorece a la resistencia de las bacterias, disminuye la eficacia teraputica, aumento de la incidencia de efectos adversos, sobreinfeccin. El costo es mayor porque si conocemos muchos los antibiticos las empresas nos venden lo que quieren. Los factores a tener en cuenta a la hora de la eleccin son:

Etiologa de la fiebre: antes de iniciar el tratamiento con antibiticos es necesario saber la etiologa de la fiebre, a veces puede ser una infeccin no tratada con antibiticos como la vrica. Una vez tengamos confirmada la etiologa, debemos mirar datos bacteriolgicos y clnicos. Una vez establecido el diagnostico de aproximacin y esperamos por los resultados bacteriolgicos, iniciamos el tratamiento emprico con el antibitico ms eficaz y menos txico, valorar la posibilidad de usar una asociacin de antibiticos cuando se considere necesario en las infecciones de ciertos rganos. Cuando ya tengamos los datos bacteriolgicos, vemos la posibilidad de cambiar el antibitico. Si la evolucin del paciente no es favorable tambin debemos cambiar el antibitico.

Si el germen es sensible a varios antibiticos, preferentemente usar bactericidas que bacteriostticos, se prefieren antibiticos de espectro reducido, tener en cuenta tambin la toxicidad y precio.

Sitio de infeccin: factor ms importante, condiciona la dosis y la va de administracin. Se debe conseguir que las concentraciones de antibitico en el sitio de la infeccin alcancen como mnimo la CMI para el germen productor de esa infeccin. La concentracin que alcanza un frmaco en un determinado tejido depende de la vascularizacin, liposolubilidad, grado de ionizacin, y si se produce o no la inactivacin por la presencia de pus o fibrina. Tener en cuenta que hay antibiticos que atraviesan mal la barrera hematoenceflica como los beta- lactmicos, los aminoglucsidos, la eritromicina, vancomicina, etc. En la meningitis la permeabilidad de la barrera aumenta y con algunos de estos antibiticos se alcanzan concentraciones teraputicas como la penicilina G y cefalosporina de tercera generacin. A veces es necesario recurrir a la va intratecal o intraventricular por ejemplo con los aminoglucsidos. Atraviesan bien el cloranfenicol, las sulfamidas, isoniacida, rifampicina y cotrimosazol. La penetracin de la barrera es ms fcil en recin nacidos. Edad: influye modificando las caractersticas farmacinticas del antibitico variando la sensibilidad del paciente frente a determinadas acciones txicas del antibitico. La funcin renal con la edad, en el prematuro y recin nacido disminuye, se normaliza entre los 3 y 3 meses y vuelve a disminuir cuando el organismo envejece. Escasa capacidad metablica del recin nacido. Ejemplo: inactiva el cloranfenicol, con dosis habituales se puede desencadenar el sndrome del nio gris. Tambin las sulfamidas pueden competir con la bilirrubina por la bilirrubina plasmtica, pudindose producir hiperbilirrubinemia (ictericia nuclear). Las tetraciclnas, evitarlas en el embarazo, presentan gran afinidad por el tejido seo y el tejido dentario en formacin, por lo que se pueden afectar el crecimiento y desarrollo de estas estructuras de forma irreversible. Evitar tambin en la infancia. La capacidad metablica del hgado esta reducida en el anciano, la hepatotoxicidad a la isoniacida (para la tuberculosis) aumenta con la edad. La edad contribuye a que haya variaciones en la secrecin cida del estmago, estas variaciones condicionan la absorcin de algunos antibiticos que pueden ser inactivados a pH cido. La acidez gstrica es menor en menores de 3 aos, la aclorhidria se eleva a partir de los 40 aos. Si la penicilina G es inactivada por la acidez, la absorcin de este antibitico y otros beta-lactmicos por va oral, puede estar aumentada en nios pequeos y tambin en algunos ancianos.

Embarazo y lactancia: los antimicrobianos atraviesan en mayor o menor grado la barrera placentaria. Las penicilinas, exceptuando la ticarcilina, las cefalosporinas y la eritromicina, no son teratgenas. El metronidazol (flagyl) y la ticarciclina son teratgenas en animales. Las tetraciclinas no deben usarse en el embarazo porque los nios pueden aparecer con dientes amarillos porque estas se unen al esmalte formando un quelato y este quelato puede producir hipoplasia en el esmalte con hoyos y susceptibilidad a las caries. Deben evitarse despus del quinto mes de embarazo y en nios hasta los 7 aos de edad. Los aminoglucsidos pueden llegar a lesionar la funcin auditiva del feto, aunque solamente se ha demostrado para el caso de la estreptomicina, porque esta se administraba a madres con tuberculosis durante un tiempo prolongado. Los antibiticos pasan a la leche, las concentraciones son menores que las

concentraciones del plasma materno, aunque su concentracin sea menor se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y cido nalidisico porque pueden producir procesos hemolticos en aquellos lactantes que presenten un dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, evitar el cloranfenicol y el metronidazol en los lactantes porque pueden producir lesiones neurolgicas.

Funcin renal: si un antibitico es eliminado por el rin y el paciente padece insuficiencia renal existe peligro de sobredosificacin. Para evitar esto, reducimos la dosis o aumentamos el intervalo entre las dosis. Funcin heptica: en el caso de insuficiencia heptica reducir la dosis de antibiticos que se eliminen por va heptica como el cloranfenicol, los macrlidos y las lincosamidas. La semivida de la rifampicina y de la isoniacida est prolongada en pacientes con cirrosis. Peculiaridades idiosincrsicas: son peculiaridades genticas o metablicas que influyen sobre el comportamiento teraputico o txico del antibitico. Ejemplo: la isonicacida tiene tendencia a producir neurotoxicidad. La administracin intramuscular de antibiticos en el enfermos diabticos presenta una menor biodisponibilidad. Factores locales que pueden impedir una adecuada respuesta al tratamiento: Presencia de pus o tejido necrtico, supone una dificultad para que el antibitico alcance la concentracin suficiente en el sitio de la infeccin, en la mayora de los casos se requiere la limpieza de la zona quirrgica. Presencia de algn proceso obstructivo, dificulta la llegada del antibitico al lugar de la infeccin. Presencia de cuerpos extraos, puede contribuir a mantener la infeccin. Presencia de microorganismos anaerobios o grmenes que puedan reducir la actividad de algunos antibiticos. ASOCIACIONES DE ANTIBITICOS Por principio es preferible un nico antibitico para el tratamiento de una infeccin. Las ventajas de utilizar un nico antibitico son:

Se evitan riesgos txicos innecesarios. Se reduce el costo. Disminuye la posible aparicin de resistencias, aunque en casos de resistencia por un solo escaln, puede ocurrir exactamente lo contrario. Ejemplo: tratamiento para la tuberculosis. Situaciones en las que est justificada la asociacin de antibiticos:

Para impedir la aparicin de resistencias a antibiticos: la utilidad de antibiticos en casos de infeccin por micobacterias (tuberculosis o lepra) o micobacterias atpicas. Como teraputica inicial: en pacientes inmunodeprimidos, con infecciones graves, o enfermedades con etiologa desconocida para cubrir ampliamente su espectro. En infecciones mixtas: como infecciones peritoneales, plvicas, accesos cerebrales o infecciones en inmunodeprimidos.

Para reducir la toxicidad: la dosis completa de un antibitico va a producir un efecto txico. Para reducir el riesgo de toxicidad disminuimos la dosis completando su efecto con otro antibitico. Produccin de sinergias: cuando la combinacin de dos antibiticos es mayor que la suma de ambos por separado. Ejemplo: dos antibiticos bactericidas. PROFILAXIS CON ANTIBITICOS Uno de las principales causas el consumo exagerado de antibiticos es su utilizacin con fines profilcticos. El uso excesivo de antibiticos puede causar problemas de creacin de resistencias o toxicidad, tenemos que plantearnos si va a ser til la profilaxis. Nos debemos hacer una idea del consumo de antibiticos profilcticos, del 30 al 50 % de los antibiticos se dan ms bien para evitar ms que para tratar una enfermedad.

Profilaxis quirrgica: prevenir la aparicin de infecciones como consecuencia de una intervencin quirrgica. Ha de hacerse teniendo en cuenta una serie de normas: Si hay un riesgo importante de contaminacin o infeccin postoperatoria. En caso de ciruga limpia y salvo alguna excepcin no est justificada. A la hora de elegir el antibitico se deben tener en cuenta los grmenes que con mayor probabilidad se encuentran en el lugar de la intervencin quirrgica. Es fundamental que en el momento de la IQ existan concentraciones tisulares eficaces del antibitico elegido. El objetivo de la profilaxis es proteger durante la IQ y en el postoperatorio inmediato, la administracin de antibitico debe limitarse al periodo ms breve posible y ms inmediato al comienzo de la IQ. En un IQ larga se recomienda una dosis de antibitico a las 4 horas de la primera dosis. En el caso de ciruga sucia se debe seguir durante 5 o 10 das despus de la IQ. No deben utilizarse profilcticamente los antibiticos ms potentes y ms eficaces en el tratamiento de la profilaxis quirrgica. Es importante que cada hospital tenga protocolos de profilaxis para reducir gastos, evitar resistencias y aumentar la eficacia. Eleccin del antibitico.