Interacciones de los medicamentos

Santiago Cullar Rodrguez Antonio Blanes Jimnez M del Buensuceso Fernndez del Pozo

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INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

Interacciones de los medicamentos

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Santiago Cullar Rodrguez Doctor en Farmacia Responsable del Departamento Tcnico del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa Coordinador de la revista Panorama Actual del Medicamento Vocal del Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano (CODEM) de la Agencia Espaola del Medicamento Vocal del Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Veterinario (CODEMVET) de la Agencia Espaola del Medicamento Miembro de la Comisin de Especialidades Farmacuticas Publicitarias de la Agencia Espaola del Medicamento Miembro de la Sociedad Espaola de Farmacologa

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a Farmacoterapia implica el manejo de sustancias de actividad farmacolgica probada en condiciones controladas; sin embargo, el efecto farmacolgico es un proceso dinmico que no origina siempre la misma respuesta en todos los casos, dado que existe una amplia variabilidad interindividual e intraindividual, amn de otros factores: administracin simultnea de otros frmacos, consumo de alimentos, existencia de situaciones patolgicas o disfunciones orgnicas, edad, estado hormonal, horario de administracin, etc. La administracin conjunta de dos o ms medicamentos puede implicar una complicacin importante que afecta a las condiciones de partida del paciente y a su tratamiento farmacolgico. La irrupcin de un segundo medicamento en el tratamiento de un paciente puede producir unos resultados que no se esperan y casi nunca se desean. De acuerdo con lo anterior, en este captulo estudiaremos cul es la relevancia clnica de las interacciones, analizando los factores que afectan al desarrollo de las mismas y profundizando en el papel del farmacutico en la deteccin y manejo de interacciones, y cmo reducir el riesgo de que stas se produzcan. Para poder realizar adecuadamente lo anterior, es imprescindible hacer una correcta interpretacin de la informacin sobre interacciones y conocer cules son los principales mecanismos implicados. El captulo se completa con la concisa pero sistemtica evaluacin clnica de las interacciones por grupos teraputicos, haciendo especial nfasis en los grupos de frmacos ms problemticos desde esta perspectiva. Por ltimo, se incluye un anlisis de las interacciones con los alimentos, con el alcohol y con el tabaco, finalizando con dos casos clnicos comentados en los que se pueden visualizar de forma real algunos de los conceptos tericos desarrollados en el captulo.

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1. CONCEPTO DE INTERACCIN FARMACOLGICA

Son numerosas las definiciones que se han propuesto y que pueden encontrarse en la literatura cientfica. Una bien sencilla se formula de la siguiente forma: Se produce una interaccin cuando los efectos de dos o ms medicamentos son modificados por otro frmaco o por alimentos, bebidas o productos qumicos presentes en el medio ambiente. Esta definicin concuerda con la utilizada por la Organizacin Farmacutica Profesional Espaola desde finales de los aos 70, cuando decidi crear una base de datos de interacciones de medicamentos. Actualmente, la base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa contiene(1) informacin acerca de ms de 9.100 interacciones entre medicamentos. Segn esto, una interaccin farmacolgica se puede definir(2,3), como cualquier alteracin, en el sentido que sea, de la respuesta previsible a la accin de un frmaco, que sea consecuencia de la accin concurrente en el organismo de otra sustancia qumica no producida por el mismo. En esta definicin caben las interacciones producidas entre dos o ms medicamentos, as como aqullas desarrolladas entre un medicamento y productos tan diversos como alimentos, pesticidas o cualquier otra sustancia susceptible de estar en contacto directo con el ser humano (tabaco, alcohol, etc.). Por el contrario, se excluyen del captulo de interacciones farmacolgicas las modificaciones producidas por los medicamentos en los resultados obtenidos en los anlisis clnicos (interferencias analticas), la inactivacin de frmacos por procesos fsicos y/o qumicos previos a su administracin (incompatibilidades farmacotcnicas). Generalmente, el resultado de este proceso se traduce en la alteracin de la eficacia o del perfil de toxicidad de uno o de los restantes medicamentos implicados, pudiendo resultar peligroso al incrementar la intensidad de los efectos adversos o al reducir su eficacia teraputica. No obstante, en algunas ocasiones, el resultado pue-

de ser utilizado con fines teraputicos, como ocurre con el probenecid y los antibiticos betalactmicos, o la asociacin de diurticos con betabloqueantes. Aun as, tales combinaciones no producen los mismos efectos en todos los pacientes e incluso pueden resultar contraproducentes en algunos casos.

2. RELEVANCIA CLNICA DE LAS INTERACCIONES

La frecuencia y las consecuencias clnicas derivadas de la produccin de una interaccin farmacolgica varan notablemente segn una amplia diversidad de factores, de los que quizs el ms importante sea el entorno clnico del paciente: ambulatorio u hospitalario; en este ltimo es mucho ms habitual la polifarmacia. Asimismo, los pacientes hospitalarios se hallan generalmente en condiciones fisiopatolgicas mucho ms comprometidas que los pacientes ambulatorios, por lo que las consecuencias clnicas de las interacciones son tambin, habitualmente, ms importantes. No obstante, el control clnico realizado en un medio hospitalario tambin suele ser ms estrecho que en el ambulatorio, lo que permite detectar, prevenir o paliar los efectos de muchas de las posibles interacciones. Adems, la prescripcin de medicamentos est ms centralizada; de hecho, en la mayora de los casos slo hay un prescriptor. Como se ha indicado, es importante tener en cuenta que las interacciones farmacolgicas pueden manifestarse de diversas formas, aunque quiz las ms evidentes son las que se traducen en manifestaciones txicas o patolgicas clnicamente constatables. Las que conducen a fracasos teraputicos son extremadamente difciles de evidenciar en clnica, incluso a travs de estudios epidemiolgicos retrospectivos rigurosos. Los estudios prospectivos slo tienen un carcter orientativo y permiten prevenir interacciones, pero no constatar las que se han producido. Sea como fuere, el campo de las interacciones farmacolgicas queda claramente inmerso en el

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captulo de los efectos adversos, en el sentido que una parte significativa de estos ltimos tiene su origen en las interacciones farmacolgicas. Ya nadie cuestiona la extremada importancia clnica de los efectos adversos de los medicamentos. Un reciente estudio retrospectivo(4), que cubre el ltimo tercio del siglo XX en Estados Unidos, ha analizado la incidencia de los efectos adversos graves o mortales en pacientes hospitalarios asociados a los medicamentos. Los autores del estudio excluyeron los errores en la administracin de medicamentos, el incumplimiento teraputico, las sobredosis, el abuso de medicamentos, los fracasos teraputicos y las reacciones adversas de origen dudoso. Por desgracia, los resultados son espectaculares, indicando una incidencia global del 6,7% de los pacientes hospitalizados con efectos adversos graves y del 0,32% para los efectos adversos con desenlace fatal. Esto supone que los efectos adversos de medicamentos se encuentran entre el 4 y el 6 puesto en el ranking de causas de muerte. En trminos absolutos anuales, esto significa que ms de dos millones de pacientes experimentaron reacciones adversas graves a los medicamentos y que ms de cien mil murieron por esta causa en Estados Unidos. Otro estudio(5), no menos interesante que el anterior, ha encontrado que la frecuencia de hospitalizaciones como consecuencia de efectos adversos asociados especficamente a interacciones farmacolgicas vara entre el 0 y el 2,8%. Habida cuenta que con los datos manejados, hasta el 20% de las hospitalizaciones podran ser consecuencia de las interacciones farmacolgicas, tambin se ha estudiado(6) en qu medida los tratamientos impuestos a los pacientes a los que se da el alta hospitalaria incluyen interacciones clnicamente relevantes.

RECUERDE G Una interaccin farmacolgica

implica una alteracin, en el sentido que sea, de la respuesta previsible a la accin de un medicamento, que sea consecuencia de la accin concurrente en el organismo de otra sustancia qumica no producida por el mismo.

G Las interacciones farmacolgicas pueden manifestarse de diversas formas, aunque las ms evidentes son las que se traducen en manifestaciones txicas o patolgicas clnicamente constatables. Las que conducen a fracasos teraputicos son extremadamente difciles de evidenciar en clnica, incluso a travs de estudios epidemiolgicos retrospectivos rigurosos.

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El estudio en cuestin analiz a un grupo de 100 pacientes hospitalizados (61 hombres y 39 mujeres), con una media de edad de 62 aos y con una duracin media de la estancia hospitalaria de 9,2 das. En el momento del alta hospitalaria, cada paciente estaba recibiendo una media de 3,5 medicamentos. La mitad de los pacientes estaban recibiendo tratamientos con potenciales interacciones farmacolgicas, de los que un 5% podran ser clnicamente graves y un 42% moderadas. La frecuencia de interacciones fue mayor cuanto ms edad tenan los pacientes. Que las interacciones son un problema clnicamente muy serio es una cuestin que ha sido asumida de forma clara por la industria farmacutica. En un estudio(7) realizado sobre casi 300

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nuevos medicamentos comercializados entre 1987 y 1997, se comprob un fuerte aumento (casi el doble) de los estudios de interacciones realizados por las propias compaas durante los ltimos cinco aos del periodo estudiado. A pesar de que la relevancia clnica de las interacciones ha sido ms o menos contrastada en medios hospitalarios, no ocurre lo mismo en medios ambulatorios, donde abundan las estimaciones tericas ms que los estudios rigurosos (por otra parte, mucho ms complicados que en los medios hospitalarios). Por este motivo, consideramos especialmente ilustrativo un estudio(8) realizado en Suecia en el que se investigaron las potenciales interacciones farmacolgicas en el total de las prescripciones dispensadas en todas las farmacias de Suecia (885) a lo largo de un mes (enero de 1999). De las 962.013 prescripciones dispensadas por las farmacias suecas en ese mes, 130.765 (13,6%) incluan al menos una interaccin potencial. Tras clasificar las interacciones por su importancia clnica, se estableci una frecuencia de: Interacciones clnicamente relevantes que pueden modificar el efecto de uno de los frmacos, pero que eran susceptibles ser controladas mediante un ajuste de la dosificacin: 8,1% de las prescripciones. Interacciones clnicamente relevantes que podran tener graves consecuencias clnicas, podran suprimir el efecto de uno de los frma-

cos o la modificacin del efecto producida sera difcil de controlar mediante un ajuste de la dosificacin: 1,4% del total de las prescripciones. Esto supone que el porcentaje de interacciones clnicamente relevantes detectadas en este estudio se sita en torno a un 9,5% del conjunto de prescripciones dispensadas en las farmacias suecas en el periodo estudiado. Sin embargo, se ha apuntado una horquilla extremadamente amplia de frecuencias. En este sentido, hay autores(9) que afirman, tras revisar una literatura cientfica que cubre ms 370.000 pacientes, que entre un 2,2% y un 70,3% de los pacientes pueden experimentar potenciales interacciones farmacolgicas. Por lo que se refiere al porcentaje de pacientes que experimenta algn sntoma atribuible a los efectos de una interaccin, se cita un valor en torno al 11%. La extremada diversidad de los resultados registrados en los diferentes estudios manejados reflejan, a su vez, condiciones y pacientes muy diferentes; de ah que sea fundamental conocer cules son los factores que contribuyen a la aparicin de interacciones y las consecuencias clnicas de estas ltimas.

den clasificarse en dos grandes grupos, segn estn ligados a la teraputica o al propio paciente.

3.1. Factores teraputicos

Entre los factores ligados a la teraputica, los ms destacados son el entorno clnico, la actividad farmacolgica mltiple de los frmacos empleados, la prescripcin mltiple de medicamentos, la automedicacin, el incumplimiento teraputico y el empleo de alcohol, de tabaco o de sustancias farmacolgicas de abuso. Entorno clnico: el entorno clnico, ambulatorio u hospitalario, resulta determinante; as, el paciente ambulatorio suele estar afectado por un menor nmero de patologas que, adems, suelen ser menos graves, por lo que las interacciones, en caso de producirse, suelen tener repercusiones clnicas menos severas. Tambin utiliza menos medicamentos conjuntamente, con lo que el riesgo de interacciones es menor. Sin embargo, el paciente ambulatorio est menos controlado clnicamente que el hospitalario. Actividad farmacolgica: la actividad farmacolgica mltiple de los frmacos empleados determina la capacidad para influir sobre diversos sistemas orgnicos, potenciando as el riesgo de poder interactuar con otros medicamentos. Son numerosos los medicamentos capaces de actuar sobre diversos tipos de receptores biolgicos, as como de afectar al funcionamiento de mecanismos orgnicos de absorcin, distribucin o eliminacin de sustancias. Los frmacos que presentan un margen teraputico ms estrecho, as como aquellos que tienen curvas dosisefecto con pendiente ms pronunciada o metabolismo saturable, tienen una mayor tendencia a provocar efectos adversos clnicamente relevantes en el momento de producirse una interaccin. Tipo de prescripcin: la prescripcin mltiple de medicamentos viene determinada por la frecuente condicin de precisar la atencin de diversos mdicos especialistas, adems del mdico general o de familia y del farmacutico. La descoordinacin en la prescripcin de medicamentos es frecuente en el medio ambulatorio.

3. FACTORES QUE AFECTAN A LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Los factores que afectan a la frecuencia y gravedad de las interacciones farmacolgicas pue-

NOTAS
Un 13,6% de todas las prescripciones de medicamentos dispensadas en todas las farmacias de Suecia a lo largo de un mes (enero 1999) incluan al menos una interaccin potencial, siendo un 9,5% clnicamente relevantes. De stas, 1 de cada 6 correspondieron a interacciones que podran tener graves consecuencias clnicas, podran suprimir el efecto de uno de los frmacos o la modificacin del efecto sera difcil de controlar mediante un ajuste de la dosificacin (1,4% del total de las prescripciones).

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La automedicacin no controlada por el farmacutico implica un cierto nivel de descontrol clnico, agravado por el hecho de que, con frecuencia, el paciente no identifica determinados frmacos de uso comn (analgsicos, antitrmicos, anestsicos locales, etc.) como medicamentos y, por ello, suele dejar de tomar ciertas medidas de precaucin, como es informar a su mdico o farmacutico de tal consumo. Incumplimiento teraputico: cuantificado en diversos estudios entre un 40% y un 60%; en trmino medio (con amplias variaciones en grupos de pacientes y de tratamientos), el incumplimiento teraputico se traduce en que el paciente no toma la suficiente cantidad de medicamento. Pero en ocasiones puede ocurrir lo contrario, incrementando por s mismo las dosis empleadas. Administracin del medicamento: los factores dependientes de la va y del tiempo de administracin determinan la posibilidad de coincidencia de los frmacos o sus efectos y, por consiguiente, de su potencial interaccin. Consumo de otros productos: el empleo de tabaco, de alcohol o de sustancias de abuso supone la aparicin de nuevas vas de alteracin de las condiciones orgnicas en las que ha de actuar un medicamento dado que, adems, podra interactuar directamente con aquellas sustancias. De todos los factores teraputicos que afectan a las interacciones, posiblemente el entorno clnico sea uno de los ms relevantes. En muchos pases, incluyendo los que disponen de un sistema global de salud pblica, se producen importantes desajustes entre el seguimiento mdico de los pacientes que pasan del entorno ambulatorio al hospitalario y viceversa. Un estudio(10) realizado en Alemania investig el riesgo de potenciales interacciones en un conjunto de 169 pacientes que fueron hospitalizados con enfermedad coronaria o EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crnica). Para ello, se analizaron las prescripciones de medicamentos de cada uno en tres momentos diferentes: hospitalizacin, alta mdica del hospital y tres meses despus del alta mdica. Los resultados de este estudio mostraron que el nmero de medicamentos administrados a cada paciente, as como el nmero de interaccio-

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nes clnicamente relevantes, era mayor durante el periodo de hospitalizacin que antes de la misma (periodo pre-admisin), volviendo a descender una vez que el paciente era dado de alta. En cualquier caso, y como era de prever, el nmero de potenciales interacciones crece exponencialmente con el nmero de medicamentos administrados a cada paciente. Concretamente, los porcentajes de pacientes con potenciales interacciones en su tratamiento fueron del 56% antes de su ingreso en el hospital, 60% durante la hospitalizacin y 61% tres meses despus de la salida del hospital. Sin embargo, el nmero medio de interacciones por paciente fue de 2,8 antes de la hospitalizacin, 2,7 durante la misma y 2,4 despus del alta hospitalaria. Estos resultados adquieren una especial trascendencia, dado que cerca del 70% de las interacciones detectadas requirieron atencin clnica, e incluso hasta un 2% pudieron haber tenido consecuencias mortales para el paciente. Del restante 30%, un 11% no tuvieron importancia clnica significativa e incluso un 19% tuvo consecuencias teraputicas positivas.

3.2. Factores relacionados con el paciente

Los factores ligados a los propios pacientes pueden ser interindividuales e intraindividuales. Entre los primeros cabe citar la edad, la presencia concomitante de obesidad y otras varias enfermedades, y las derivadas de la farmacogentica. Por su parte, entre las variables intraindividuales, las ms importantes son las derivadas de la cronofarmacocintica. Las llamadas constantes farmacocinticas de los frmacos son, en realidad, valores promediados, que muchas veces no hacen ms que encubrir acusadas variaciones interindividuales de diferentes parmetros. Esta extrema variabilidad afecta a un elevado nmero de medicamentos, incluso en poblaciones homogneas de pacientes y aun en un mismo paciente (variaciones intraindividuales), segn su ciclo fisiolgico diario (ritmo circadiano).

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Edad: la edad, como parmetro indicativo del grado de madurez funcional o de degeneracin orgnica, constituye un aspecto absolutamente determinante en los aspectos farmacocinticos de las personas. As, en la distribucin orgnica se aprecian, por ejemplo, importantes diferencias en los nios con relacin a los adultos. Esto se debe a la distinta proporcin de agua, especialmente a nivel extracelular (donde se distribuyen de forma mayoritaria los medicamentos). En los nios pequeos, el grado de unin a las protenas plasmticas es inferior que en los adultos, y tambin en los nios menores de tres aos la funcin renal est limitada, por lo que las interacciones en el mbito de excrecin urinaria pueden ser ms problemticas que en los adultos. Por su parte, los ancianos presentan niveles ms bajos de albmina plasmtica, y sus capacidades de aclaramiento renal y heptico estn mermadas; adems, el anciano tiene disminuida su capacidad de homeostasis, y padece con mayor frecuencia enfermedades crnicas, lo que a su vez induce a la utilizacin de numerosos medicamentos (polifarmacia) y frecuentemente es un incumplidor del tratamiento por diversos motivos. Todo ello hace que se trate de un individuo especialmente predispuesto a las interacciones. Condicin patolgica: existe un buen nmero de alteraciones patolgicas (quemaduras, hepatitis, insuficiencia cardiaca, etc.) susceptibles de reducir los niveles de albmina plasmtica, incrementando con ello los riesgos de interaccin por desplazamiento de los puntos de fijacin de ciertos frmacos a la albmina. Asimismo, determinados cuadros pueden alterar la capacidad eliminadora del hgado o de los riones. Los factores que modifican el metabolismo, el consumo de tabaco o de alcohol, el hipotiroidismo o la fibrosis qustica, pueden incrementar o disminuir el efecto de ciertos frmacos. En esta misma lnea, cualquier enfermedad que afecte al equilibrio electroltico y de fluidos tambin puede alterar los niveles de litio, pudiendo dar lugar bien a cuadros txicos, bien a una prdida de su eficacia teraputica antimanaca.

Obesidad: la obesidad es un estado patolgico en s mismo. Sin tener en cuenta otras consideraciones, su importancia desde el punto de vista de las interacciones se debe a que las personas obesas presentan volmenes de distribucin y periodos de eliminacin de medicamentos mucho mayores. Esto es especialmente relevante en lo que se refiere a los medicamentos ms lipoflicos (como son la mayora de los frmacos empleados en Neurologa, en Psiquiatra y en otras muchas reas). Farmacogentica: muchas de las capacidades metablicas estn condicionadas por factores genticos, y eso mismo ocurre con la sensibilidad a determinados medicamentos (por dficit o exceso, o por modificaciones moleculares especficas de ciertos tipos de receptores). No obstante, con carcter general, las peculiaridades farmacogenticas suelen estar referidas a la ausencia o actividad deficiente de una o varias enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos. Las diferencias en el metabolismo de un mismo frmaco por pacientes con determinantes genticos diversos, pueden alcanzar valores capaces de inducir efectos clnicamente diferenciables. Un ejemplo tpico de esto ltimo se refiere a la capacidad acetiladora (lenta o rpida) de ciertos frmacos como la isoniazida, que vara extraordinariamente entre diferentes poblaciones y razas (casi el 100% de los egipcios son acetiladores rpidos, mientras que cerca del 100% de la poblacin esquimal est formada por acetiladores lentos). Los acetiladores lentos requerirn ms tiempo para metabolizar los frmacos que sufren procesos de acetilacin y tienden a ser ms susceptibles a los efectos adversos asociados a estos frmacos que presentan igualmente mayor riesgo de interacciones. Las caractersticas farmacogenticas pueden provocar que una interaccin, terica-

mente posible, pase clnicamente desapercibida o se convierta en un serio problema de salud. En este sentido, por ejemplo, el zumo de pomelo puede inhibir el metabolismo de la terfenadina, pero el riesgo de que tal interaccin llegue a provocar problemas cardiotxicos (arritmias con alargamiento del segmento QT del electrocardiograma) es mnimo para la mayora de las personas. Cronofarmacocintica: las variaciones fisiolgicas experimentadas a lo largo del da (niveles sricos de cortisol, entre otros) determi-

RECUERDE G Los momentos del tratamiento

en los que existe un mayor riesgo de que se manifeste una interaccin son el comienzo y el final del uso de un medicamento.

G No todas las repercusiones clnicas de las interacciones tienen una evolucin rpida. El tiempo preciso para que se establezca una interaccin o se manifieste puede variar enormemente. Hay casos en los que transcurren varias semanas antes de que haya manifestaciones clnicas observables, mientras que en otros casos son inmediatas.

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nan los llamados ritmos circadianos y pueden alterar significativamente los perfiles de las curvas de niveles plasmticos de un mismo medicamento, administrado en las mismas condiciones (salvo la hora) y en un mismo paciente. Como es obvio, si las diferencias son lo suficientemente acusadas, esto podra determinar variaciones significativas en la intensidad y duracin de los efectos farmacolgicos.

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3.3. Evolucin temporal de las interacciones farmacolgicas

Cundo es ms probable que se produzca una interaccin? Los momentos del tratamiento en los que existe un mayor riesgo de que se manifieste una interaccin son el comienzo y el final del uso de un medicamento, por lo que supone de cambio radical de las condiciones teraputicas. Sin embargo, la evolucin en el tiempo de una interaccin puede variar, como ya se ha indicado, segn los factores teraputicos y personales y, en especial, segn la dosis, la va de administracin, la actividad de los metabolitos (los frmacos con metabolitos activos presentan un mayor riesgo de complicaciones de este tipo) y la semivida de eliminacin. En este sentido, conviene recordar que los efectos de algunos frmacos, como la amiodarona o el etretinato, pueden persistir durante varias semanas (o incluso meses) tras la suspensin del tratamiento. El mecanismo de la interaccin afecta tambin de forma notable a la evolucin de la interaccin a lo largo del tiempo. Por ejemplo, los inhibidores enzimticos suelen producir sus efectos de forma rpida y, con frecuencia, conducen al desarrollo de interacciones incluso durante el primer da de tratamiento conjunto (con el otro frmaco, sobre cuyo metabolismo acta). Por el contrario, los inductores enzimticos suelen requerir entre una y cuatro semanas para provocar interacciones farmacocinticamente relevantes. Finalmente, la evolucin temporal de las interacciones resulta impredecible en aquellos casos en los que el paciente utiliza los medicamentos a demanda; es decir, con una frecuencia y unas dosis variables segn sus necesidades (analgsicos, antiinflamatorios, etc.).

4. INTERPRETACIN DE LA INFORMACIN SOBRE INTERACCIONES

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El hecho de que una interaccin haya sido descrita en una revista cientfica no supone que

los resultados constituyan una verdad irrebatible o sean generalizables al resto de la poblacin o al grupo farmacolgico. La evaluacin del grado de representatividad de un caso clnico aislado o de un ensayo clnico sistematizado es una cuestin compleja. Todo lo que ataa al apartado de efectos adversos de los medicamentos, y las interacciones son una parte de ello, requiere unos sistemas de confirmacin cientfica que estn estrechamente limitados por cuestiones ticas. Es moralmente inaceptable realizar ningn estudio cuyo objetivo sea reproducir el dao farmacolgico a un paciente o buscar deliberadamente un fracaso teraputico. Sin embargo, existen mtodos indirectos que permiten evaluar las situaciones y extraer conclusiones. Entre ellos, quizs los dos mtodos ms eficaces son: Estudios retrospectivos: anlisis epidemiolgicos cruzados con datos de consumo de medicamentos. Estudios postcomercializacin o postmarketing, que permiten hacer un seguimiento estrecho y selectivo a los nuevos medicamentos. Estudios prospectivos: realizados mediante modelos cinticos y dinmicos, tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, es muy importante evitar extrapolar directamente los resultados obtenidos en un modelo experimental a los seres humanos. Este tipo de estudios slo tiene un carcter orientativo. Desde una perspectiva clnica, son diversos los motivos que pueden dificultar la deteccin de una interaccin: Las manifestaciones clnicas de la interaccin pueden pasar desapercibidas o ser confundidas con los efectos adversos inducidos por un determinado frmaco. La evolucin y las consecuencias clnicas pueden ser muy variables, segn los medicamentos empleados y las caractersticas del paciente en el que se produce la interaccin, de acuerdo a los factores antes mencionados. No todas las repercusiones clnicas de las interacciones tienen una evolucin rpida. El tiempo preciso para que se establezca una interaccin o se manifieste puede variar enorme-

mente. Hay casos en los que transcurren varias semanas antes de que haya manifestaciones clnicas observables. En ocasiones, las consecuencias clnicas de una interaccin slo se detectan cuando uno de los dos frmacos deja de administrarse al paciente. Las dosis empleadas son determinantes en una buena proporcin de casos para la aparicin y la gravedad de las consecuencias clnicas. Una especial mencin merece la interpretacin de la ausencia de datos clnicos, ya que ello no supone que la misma no pueda llegar a producirse. Aunque los nuevos frmacos que actualmente se estn autorizando incluyen en su documentacin estudios de interacciones (al menos con los grupos de medicamentos potencialmente de mayor riesgo), la ausencia de datos slo puede ser interpretada como tal y, por tanto, debemos abstenernos de extraer conclusiones de esta situacin. Es frecuente la ausencia de datos en el caso de: Frmacos antiguos o poco utilizados. Frmacos demasiado modernos. Normalmente, hay pocos datos disponibles sobre los medicamentos recin comercializados. Se debe tener en cuenta que el nmero de pacientes que han utilizado un medicamento durante la fase previa a su autorizacin comercial es generalmente pequeo (menos de mil, en muchos casos) y adems en unas condiciones muy controladas (lo que reduce el riesgo real de interacciones). Esto ha provocado que algunos medicamentos, como por ejemplo el mibefradilo (1998), tuvieran que ser retirados del mercado poco despus de su comercializacin, debido a la elevada incidencia de interacciones clnicamente importantes.

RECUERDE G El hecho de que una interaccin

haya sido descrita en una revista cientfica no supone que los resultados constituyan una verdad irrebatible o sean generalizables al resto de la poblacin. La representatividad de una caso clnico aislado o de un ensayo clnico sistematizado es una cuestin compleja.

G La ausencia de datos clnicos

slo debe interpretarse como tal y no deben extraerse conclusiones de esta circunstancia. Es frecuente la falta de informacin en el caso de: - Frmacos muy antiguos o poco utilizados - Frmacos demasiado modernos - Publicacin de informacin en medios muy restringidos

Publicacin en revistas o libros de circulacin restringida (por motivos lingsticos o editoriales).

5. CMO REDUCIR EL RIESGO DE INTERACCIN?

Uno de los aspectos de mayor relevancia clnica para la Atencin Farmacutica es la deteccin y prevencin de interacciones entre medicamentos. La mejor forma de reducir el riesgo de interacciones farmacolgicas hasta niveles aceptables es saber reconocer las situaciones potencialmente peligrosas e individualizar los tratamientos. En trminos prcticos, se pueden sugerir una serie de medidas capaces de reducir

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ATENCIN FARMACUTICA Recomendaciones para la prevencin de las interacciones

Conocer el historial farmacolgico del paciente, incluidos los frmacos usados en automedicacin Analizar las propiedades farmacolgicas y farmacocinticas bsicas de los medicamentos utilizados por el paciente Evitar, en la medida de lo posible, las terapias farmacolgicas complejas Controlar, sobre todo, los medicamentos recientemente comercializados Identificar los distintos factores de riesgo de los pacientes (edad, enfermedades crnicas, hbitos dietticos, etc.) Individualizar el tratamiento para cada paciente, en especial, en lo relacionado con la dosificacin Promocionar la educacin farmacolgica del paciente (dosis, forma adecuada de administracin, respuesta normal al frmaco, etc.), instndole a comunicar reacciones anmalas Controlar si la respuesta al tratamiento es la esperada

la probabilidad de que se produzca una interaccin o hacer que las consecuencias de esta ltima, en el caso de que se produzca, sean menos relevantes desde una perspectiva clnica. Las ms importantes son: Analizar las propiedades farmacolgicas y farmacocinticas bsicas de los medicamentos utilizados por el paciente. Por ejemplo, cuando se usan frmacos con elevada pendiente de su curva dosis-respuesta o con estrecho intervalo teraputico, como la fenitona, el verapamilo o la teofilina, una leve modificacin puede tener graves consecuencias. Se debe considerar especialmente el carcter inductor (como la rifampicina) o inhibidor enzimtico (como la cimetidina) de los medicamentos. Existen diversos grupos farmacolgicos (anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales, antiepilpticos, xantinas, etc.) que, por sus propiedades farmacolgicas, son susceptibles de producir numerosas interacciones. Evitar, en la medida de lo posible, las terapias farmacolgicas complejas, utilizando el menor

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nmero posible de medicamentos. Se debe revisar con frecuencia la totalidad del tratamiento que sigue el paciente y considerar la posibilidad de suspender medicamentos innecesarios. Es importante controlar la utilizacin de medicamentos recientemente comercializados. En algunos pases, los laboratorios comercializadores de especialidades farmacuticas con nuevos frmacos (menos de tres aos en el mercado) estn obligados a incluir ciertos smbolos especiales en el envase exterior, para identificar fcilmente tal condicin y poner sobre aviso al farmacutico. Conocer el historial farmacolgico del paciente, incluidos los frmacos usados en automedicacin. Esto constituye un elemento esencial de la Atencin Farmacutica. Identificar los distintos factores de riesgo de los pacientes, mencionados en epgrafes anteriores. Es especialmente importante para los ancianos y las personas con enfermedades crnicas que impliquen disfunciones orgnicas graves (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, renal o heptica).

Individualizar el tratamiento para cada paciente, en especial, en lo referido a la dosificacin. Promocionar la educacin farmacolgica del paciente, haciendo especial hincapi en la necesidad del control del consumo de medicamentos, y los riesgos que implica la prdida de tal control. ste es uno de los motivos importantes, entre otros muchos, por los que es sanitariamente importante que la automedicacin se produzca con el asesoramiento de un profesional farmacutico. Monitorizar el tratamiento de acuerdo con los medios disponibles. Cuando la respuesta no coincida con la esperada, hay que considerar la posibilidad de que exista una interaccin farmacolgica. La determinacin de los niveles sricos de algunos medicamentos facilita este tipo de seguimiento, aunque su prctica suele estar circunscrita a mbitos hospitalarios.

RECUERDE G La mejor forma de reducir el

riesgo de interacciones farmacolgicas hasta niveles aceptables es saber reconocer las situaciones potencialmente peligrosas e individualizar los tratamientos.

G La deteccin de interacciones y,
en general, el control farmacoteraputico, constituyen ejemplos evidentes que ilustran la diferencia existente entre dispensacin y suministro de medicamentos.

6. EL PAPEL DEL FARMACUTICO EN LA DETECCIN Y MANEJO DE INTERACCIONES. SISTEMAS INFORMTICOS DE DETECCIN

La deteccin de interacciones y, en general, el control farmacoteraputico, constituyen ejemplos evidentes que ilustran la diferencia existente entre dispensacin y suministro de medicamentos. La capacidad de los mdicos y farmacuticos para detectar y prevenir interacciones farmacolgicas, por s mismos o con ayuda de herramientas informticas (bases de datos y programas), ha sido evaluada en algunos estudios amplios realizados en estos ltimos aos, utilizando metodologas diversas de evaluacin. En un amplio trabajo, Weideman y cols.(11) realizaron un simulacro creando una serie de perfiles farmacolgicos (de 2 a 16 frmacos) a partir de

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una seleccin de 16 frmacos. Cada uno de ellos contena un cierto nmero de interacciones consideradas clnicamente como moderadamente o muy importantes por The Drug Therapy Screening System. Cada perfil farmacolgico fue entregado a un conjunto de farmacuticos, a los que se les dej una hora para evaluar el perfil de las parejas de medicamentos capaces de producir potencialmente una interaccin. Los resultados obtenidos mostraron que los farmacuticos detectaron el 66% de las interacciones entre perfiles de dos medicamentos, el 34% de las correspondientes a los perfiles de cuatro medicamentos, el 20% de los de 8 y el 17% de los de 16. Ninguno fue capaz de detectar todas las interacciones existentes en los perfiles de 8 y 16 frmacos. Este estudio no slo permite comprobar que la capacidad personal de los profesionales es limitada, sino que pudo observarse que los aos de actividad profesional, y especialmente la formacin continuada, estn estrechamente relacionados con la capacidad de deteccin de interacciones por los farmacuticos. Entre las conclusiones del estudio mencionado se inclua, obviamente, que el empleo de sistemas informa-

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tizados es un elemento muy importante para fortalecer la capacidad de deteccin de interacciones por los equipos farmacuticos. En lnea con este tipo de argumentos, se ha evaluado el impacto que ha tenido la progresiva informatizacin de las oficinas de farmacia sobre la deteccin de interacciones. En este sentido, un reciente trabajo realizado por Halkin y colaboradores(12) ha evaluado de forma retrospectiva el efecto de la prescripcin y dispensacin on line durante tres periodos de seis meses, entre 1998 y 1999, con diferente nivel de informatizacin de las oficinas de farmacia y de los consultorios mdicos de un sistema de seguros sanitarios en Estados Unidos. En el primer periodo, el sistema informtico slo estaba disponible en el 40% de las farmacias; en el segundo estaba activo en el 90% de las farmacias y en el 50% de los consultorios mdicos, y en el tercero estaban informatizadas el 95% de las farmacias y el 90% de los consultorios mdicos. Los datos ofrecidos por este amplio estudio, que incluye datos sobre 775.000 pacientes, 5.500 mdicos y 572 farmacias, indican que la dispensacin de prescripciones conteniendo interacciones farmacolgicas fue reducida en un 21% y en un 68% en los periodos segundo y tercero, con relacin al primero. Curiosamente, aunque slo un 19-25% de los mdicos hicieron prescripciones con interacciones, el 85% de estos ltimos repitieron su comportamiento tras ser advertidos de su error. Con datos como estos ltimos se pone de manifiesto que los sistemas informticos de ayuda a la prescripcin y la dispensacin de medicamentos constituyen una herramienta de primer orden para prevenir errores en la utilizacin de medicamentos. Pero ello conduce a una cuestin adicional, como son el establecimiento de criterios cientficos slidos para el desarrollo, la configuracin, utilizacin y evaluacin de los sistemas infor-

mticos de ayuda. Por lo que se refiere a los sistemas informticos de deteccin de interacciones, su eficacia y su enorme capacidad de procesado de informacin (en especial para generar combinaciones y analizarlas de forma muy rpida) ha sido puesta de manifiesto en diversos trabajos. Uno de estos ltimos, llevado a cabo por Del Fiol y colaboradores(13), estudi uno de estos programas evaluando mediante un estudio retrospectivo un conjunto de ms de 37.000 prescripciones. El programa fue capaz de detectar ms de 10.000 recetas (un 27% del total) que contenan una o ms interacciones, de las cuales un 6,4% eran clnicamente muy importantes. Si importante es detectar interacciones en la prctica clnica habitual, tanto ms lo es en situaciones de emergencia mdica, en las que la capacidad de reaccin est muy limitada. Un trabajo de Langdorf y cols.(14) han evaluado de forma retrospectiva 276 historiales de emergencias mdicas, comparando la eficacia de un sistema informtico frente a un departamento mdico en urgencias y la de un mdico experto, en la deteccin de potenciales interacciones de medicamentos. Los resultados del estudio indican que el 17% de los pacientes analizados tuvieron interacciones, de las que un 25% fueron calificadas

RECUERDE G El conocimiento de los mecanismos responsables de las interacciones es indispensable para poder interpretar, prevenir o tratar cada una de las conocidas. Pero, adems, este conocimiento permite predecir en determinados casos y con un cierto grado de fiabilidad la existencia de interacciones no descritas con anterioridad.

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como clnicamente significativas. Los datos de sensibilidad, especificidad, as como los valores predictivos positivos y negativos fueron, respectivamente, del 14%, 58%, 6% y 23% para el Departamento de Urgencias; mientras que los correspondientes valores para el mdico experto fueron del 25%, 86%, 26% y 85%. Aunque los resultados del mdico experto fueron estadsticamente mejores que los del departamento de Figura 1. Mecanismos implicados en las interacciones. F: frmaco urgencias mdicas, este estuabsorbido; FT: frmaco en tejidos; FR: frmaco unido al receptor; dio permiti comprobar que FP: frmaco plasmtico; Fu: frmaco en orina; M: metabolitos. la utilizacin de sistemas informticos constituye una valiosa ayuda, especialmente 1. Transporte del frmaco por el organismo considerando la continua incorporacin de nue(factores farmacocinticos): engloba los fenvos medicamentos y la descripcin de nuevas menos que van desde el ingreso del frmaco en interacciones farmacolgicas. el organismo hasta su eliminacin definitiva. Los eventos que ms especficamente suelen estar implicados en las interacciones son: 7. MECANISMOS IMPLICADOS Liberacin: el frmaco debe ser liberado de EN LAS INTERACCIONES la forma farmacutica para ejercer su accin. Actualmente se desconocen los motivos por Absorcin: cantidad absorbida y velocidad los que se producen algunas de las interacciode absorcin. nes descritas en la prctica clnica; sin embar Distribucin: movimiento del frmaco actigo, en un creciente nmero de casos se han vo al lugar de accin, a otros tejidos o permaestablecido los mecanismos que determinan su nencia en la sangre en forma latente (unido a desarrollo. protenas plasmticas). El conocimiento de esos mecanismos res Eliminacin: desaparicin paulatina del frponsables de las interacciones se hace indismaco. El organismo utiliza dos tipos genricos de pensable para poder interpretar, prevenir y/o mtodos: tratar cada una de las conocidas. Pero, adems, - Fsico: excrecin, conjuntamente con los este conocimiento permite predecir en determiproductos de excrecin del organismo (orina, nados casos y con un cierto grado de fiabilidad heces, sudor, etc.). la existencia de interacciones no descritas con - Qumico: transformacin del frmaco anterioridad. mediante reacciones qumicas, realizadas en Bsicamente, los factores que determinan la rganos y tejidos especializados (hgado, intestiactividad biolgica de un medicamento son los no...). mismos que estn implicados en la gnesis de 2. Efectos del frmaco sobre el organismo una interaccin, y pueden ser catalogados en dos (factores farmacodinmicos): referidos a los grupos (Figura 1). efectos biolgicos de cada medicamento, no

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de los siguientes efectos (Figura 2): Aumento o reduccin de la cantidad total de frmaco absorbida. Un aumento o una disminucin de la fraccin absorbida (F) equivale a la administracin de una dosis superior o inferior a la necesaria, con lo que esto implica. Aumento o reduccin de la velocidad de absorcin. Si la velocidad es muy reducida puede ocurrir que: Figura 2. Curvas de niveles plasmticos. FD: fraccin dosis absor- No se alcancen los nivebida; Ka: constante de absorcin; CV: compartimento vascular; K: les plasmticos teraputicos constante de eliminacin; E: eliminacin. (antiepilpticos, antiinfecciosos). - Se retrase la aparicin del efecto teraputico (analgsicos, hipnticos, etc.). - La formulacin acte, de hecho, como si fuera de liberacin retardada, prolongando el efecto durante ms tiempo del preciso (hipnticos, relajantes, etc.). Existen numerosas maneras por las que se pueden modificar la velocidad y la cantidad de absorcin (Figura 3). La absorcin a travs de la mucosa digestiva se produce mayoritaFigura 3. Interacciones de la absorcin digestiva. riamente mediante un simple proceso de difusin pasiva para muchos frmacos, la cual depende fundamentalmente de slo en relacin a su utilidad teraputica sino a la cantidad de frmaco que se encuentra en forma la globalidad de las acciones. no ionizada (slo las sustancias no ionizadas pueden atravesar barreras biolgicas). La absorcin de estos frmacos depender, por consiguiente, de su pKa, de su liposolubili7.1. Interacciones farmacocinticas dad, del pH del medio (gstrico o intestinal) y de otros factores asociados con la formulacin del 7.1.1. Interacciones en la absorcin medicamento. Para la mayora de los medicaLas interacciones que se producen durante la mentos administrados por va oral, el proceso fase de absorcin conducen, al menos, a alguno determinante para su absorcin es la difusin,

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que depende bsicamente del pH del medio (puede ser alterado por numerosos frmacos). Por ejemplo, la alteracin del pH gstrico producido por un antisecretor gstrico (cimetidina, omeprazol, etc.) conducir a una reduccin de la absorcin del ketoconazol, como consecuencia de la reduccin de su solubilidad en el medio gstrico menos cido. Los medicamentos que influyen en la velocidad de vaciamiento gstrico son capaces de afectar tambin a la velocidad o intensidad de absorcin de los frmacos que son absorbidos fundamentalmente en la parte superior del intestino delgado. Los anticolinrgicos estn entre los frmacos capaces de reducir la motilidad gstrica y son muchos los medicamentos que poseen actividad anticolinrgica (determinados antiespasmdicos, antihistamnicos, antidepresivos tricclicos, antiarrtmicos, etc.). En este sentido, es tpico el efecto de los antidepresivos tricclicos sobre la absorcin de la levodopa. El carbn micronizado (activado), utilizado en ocasiones para adsorber frmacos en cuadros de sobredosis, tambin puede afectar a la absorcin de medicamentos administrados en dosis teraputicas. Ciertas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden producir compuestos de coordinacin (complejos) muy insolubles e inabsorbibles con determinados frmacos (tetraciclinas, fluoroquinolonas, etc.), reduciendo de forma muy marcada la absorcin oral de stos. De igual manera, la resinas de intercambio inico (colestiramina, etc.), pueden ligarse en la luz intestinal a diversos frmacos, como la digoxina, limitando la absorcin digestiva de esta ltima. En determinadas situaciones, dos frmacos pueden interaccionar directamente entre s en el intestino, inactivndose uno o ambos. Muchos medicamentos muestran un grado de absorcin inferior al normal cuando se administran conjuntamente con los alimentos. Normalmente, esto no tiene demasiadas repercusiones, salvo en casos en los que el frmaco en cuestin tenga un margen teraputico estrecho. El tipo de alimentos tambin puede influir en el grado y velocidad de absorcin de determinados frmacos, tal y como ocurre con las grasas y ciertos

medicamentos muy lipfilos (griseofulvina), que pueden experimentar un notable incremento de la absorcin. En algunas ocasiones pueden existir ciertos procesos metablicos, para algunos frmacos, a nivel de la pared intestinal que pueden ser alterados por otros frmacos. Se han descrito numerosos casos en los que determinados frmacos inducen una reduccin de la absorcin de determinados componentes de la dieta, especialmente vitaminas. Tambin puede ocurrir que algunos de los nutrientes afecten a la actividad farmacolgica de ciertos medicamentos (como la vitamina K y los anticoagulantes cumarnicos). Finalmente, no se debe olvidar la posibilidad de que otras vas de absorcin, adems de la digestiva, puedan verse alteradas por la accin de otros frmacos o sustancias de uso comn. Es el caso de la reduccin de absorcin intradrmica de insulina por efecto de la vasoconstriccin perifrica inducida por el tabaco.

7.1.2. Interacciones en la distribucin

La distribucin de los frmacos en el organismo depende bsicamente de cuatro factores: Afinidad relativa del frmaco hacia los tejidos y la sangre. Flujo sanguneo en cada punto del organismo. Grado de unin del frmaco a las protenas presentes en el plasma sanguneo. Existencia de procesos especficos de transporte activo. De todos ellos, el implicado con ms frecuencia en los mecanismos de interaccin farmacolgica es el relativo a la unin de los frmacos con las protenas plasmticas (especialmente, albmina). Una misma molcula de albmina puede estar unida a varias molculas de un mismo frmaco o de varios diferentes; sin embargo, los puntos o zonas de la molcula de albmina capaces de mantener uniones con los frmacos son limitados y, en presencia de varios tipos diferentes, se puede establecer una competicin entre los diversos frmacos, siendo desplazados aqullos con menor afinidad por la albmina.

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Figura 4. Desplazamiento de frmacos de las protenas plasmticas.

Esto provoca un incremento de los niveles de frmaco libre en sangre (Figura 4), que es la forma farmacolgica y toxicolgicamente activa del medicamento, adems de ser la nica eliminable (la fraccin ligada a las protenas no es metabolizada ni excretada). Este tipo de interacciones slo tiene importancia clnica para aquellos frmacos que presenten un elevado grado de unin a protenas plasmticas (por encima del 90%), ya que en ellos cualquier pequeo desplazamiento de la albmina plasmtica se traduce en un brusco incremento de la fraccin libre. Como ejemplo de esto ltimo basta indicar que, en un frmaco que tenga un grado de unin a protenas plasmticas del 95%, un simple desplazamiento del 5% de la fraccin unida a la albmina supone un incremento del 100% (se pasa del 5 al 10%) en los niveles plasmticos de frmaco libre (activo). No obstante, este desplazamiento de las molculas de frmaco a partir de los puntos de fijacin a las protenas plasmticas slo incrementar de forma significativa el nmero de molculas libre si la mayor parte del frmaco libre se encuentra en el plasma sanguneo y no en los tejidos (fuera

de la sangre). Por ello, previsiblemente este mecanismo de interaccin afectar, en trminos clnicamente significativos, slo a los medicamentos que presenten un bajo volumen aparente de distribucin (Vd), tal como ocurre con anticoagulantes orales o algunas sulfonilureas antidiabticas (como tolbutamida). En ocasiones, algunos productos endgenos pueden competir con los frmacos por sus uniones a la albmina. As, un brusco incremento de la concentracin de cidos grasos libres en sangre (provocada por la activacin de una lipasa, inducida por heparina) podra desplazar al diazepam de sus uniones proteicas, provocando de esta forma un notable incremento de la actividad sedante de este ltimo frmaco.

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7.1.3. Interacciones en la excrecin

Muchos frmacos son excretados sin modificar, y la forma ms comn es por la orina, mediante el filtro renal. Existen tres procesos implicados en la excrecin urinaria de los frmacos (Figura 5):

Filtracin glomerular: es un proceso por el que la fraccin de frmaco presente en la sangre, no unido a las protenas plasmticas, es filtrado en los glomrulos renales. Por consiguiente, aquellos frmacos con bajo grado de unin a las protenas plasmticas podran ver afectado su grado de eliminacin urinaria por accin de otros que afecten al flujo sanguneo renal (llega ms o menos sangre y, por tanto, se filtra y elimina ms o menos frmaco). Reabsorcin tubular: una Figura 5. Mecanismos de excrecin urinaria de frmacos. vez filtrado el frmaco, ste se concentra progresivamente en la orina (al reabsorberse el agua a lo largo de la nefrona). Este proceso, conocido como transporte activo Por ello, se establece un gradiente de concentra(porque necesita el aporte de energa), tiene dos cin (del frmaco) entre orina y sangre. Si el frmodalidades, segn sean cidos o bases. Dado que maco est predominantemente sin ionizar ser el nmero de mecanismos es muy limitado, es capaz de atravesar el epitelio tubular, siendo reabrazonable considerar la posibilidad de que dos sussorbido (pasando de nuevo al torrente sanguneo) tancias diferentes puedan competir entre s por un de una forma pasiva (por simple difusin). El gramismo mecanismo excretor, haciendo que uno de do de ionizacin que presente el frmaco en la oriellos quede retenido en el organismo (Figura 6). na es decisivo para el proceso. Cualquier cambio en el pH de la orina puede determinar una variacin (aumento o disminucin) del grado de ionizacin del frmaco, facilitando o reduciendo su 7.1.4. Interacciones en la reabsorcin tubular. En resumen, la orina alcalina eliminacin qumica tiende a disminuir la reabsorcin, incrementando Muchos frmacos, especialmente aqullos la retencin de los frmacos de carcter cido, ms lipfilos, necesitan ser transformados qumientras que la orina cida tiende a hacer lo promicamente para hacerlos ms hidrosolubles y pio con los frmacos de naturaleza bsica. En la ms fcilmente eliminables por el organismo prctica, este efecto slo tiene significacin clni(generalmente, con la orina). Aunque el metaboca cuando la constante de disociacin del frmaco lismo, entendido como la modificacin qumica (pKa) est comprendida entre 3 y 7,5 para las sustancias de carcter cido, y entre 7,5 y 10,5 para de un medicamento -generalmente por la accin aqullas de carcter bsico. Los frmacos cidos o de una o ms enzimas-, puede producirse prctibases dbiles, como los salicilatos o la quinidina, camente en todos los rganos y tejidos del orgaexperimentan interacciones de este tipo. nismo, es en el hgado donde tiene lugar casi Secrecin tubular: muchos medicamentos son siempre este tipo de procesos. transportados por molculas especficas desde la La mayora de las enzimas o sistemas enzisangre hasta el interior de los tbulos urinarios. mticos se encuentran situados en las membra-

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- Genotipos. Se marcan con un nmero (CYP2D6). Entre las isoenzimas CYP actualmente identificadas, las implicadas ms intensamente en el metabolismo de medicamentos son la CYP1, CYP2 y CYP3, cuyas subfamilias y genotipos aglutinan aproximadamente al 72% del conjunto de isoenzimas del citocromo P450. Cuando dos o ms frmacos que utilizan la misma va metablica se administran conjuntamente, pueden producir una saturacin del sistema enzimtico, lo que supone una reduccin de la velocidad de eliminacin de uno o varios de los frmacos y, consecuentemente, una acumulacin de los mismos. En la Tabla 1 se indican algunos ejemplos de frmacos potencialmente afectados por este mecanismo de interaccin (la tabla no pretende Figura 6. Competicin por un mismo mecanismo de secrecin tubuser exhaustiva). lar activa. Las transformaciones no enzimticas son realizadas mediante reacciones de connas del retculo endoplsmico de los hepatocijugacin, formando derivados glucurnidos, sultos. La actividad enzimtica a este nivel se fatos, etc. encuentra normalmente disminuida en nios Induccin enzimtica: existe un cierto pequeos (menores de 3 aos) y en ancianos. nmero de medicamentos (entre ellos destacan Las enzimas microsomales hepticas, denola rifampicina y el alcohol) capaces de actuar minadas tambin como oxidasas de funcin sobre los hepatocitos, incrementando el tamao mixta, son un grupo de enzimas estructuralmeny el contenido enzimtico del retculo endoplste relacionadas y que reciben colectivamente la mico y, derivado de ello, potenciando la tasa de denominacin de isoenzimas del citocromo metabolismo de todos aquellos frmacos que P450 (CYP). utilizan esta va como forma mayoritaria de eliEstas enzimas se clasifican en: minacin. En definitiva, lo que se produce es - Familias. Se especifican por un nmero (por una rpida reduccin de los niveles plasmticos ejemplo, CYP2). del frmaco metabolizado y, con ello, de su efi- Subfamilias. Se indican por una letra cacia teraputica. Algunos frmacos son capaces (CYP2D). de autoinducir tan intensamente su propio meta-

TABLA 1

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES DE ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450 (CYP) Sustratos enzimticos

1A2 Ciclobenzaprina Clozapina Fluvoxamina Imipramina Mexiletina Propranolol Riluzol Tacrina Teofillina

2C19 Amitriptilina Ciclofosfamida Clomipramina Diazepam Fenitona Imipramina Lansoprazol Nelfinavir Omeprazol Pantoprazol Progesterona

2C9 Celecoxib Diclofenac Fenitona Flurbiprofeno Glipizida Ibuprofeno Irbesartn Losartn Naproxeno Piroxicam Sulfametoxazol Tamoxifeno Tolbutamida Torsemida Valsartn Warfarina

2D6 Amitriptilina Clomipramina Codena Desipramina Dextrometorfano Flecainida Haloperidol Imipramina Metoprolol Nortriptilina Ondansetrn Oxicodona Paroxetina Propafenona Propranolol Risperidona Timolol Tioridazina Tramadol

2E1 Clorzoxazona Enflurano Etanol Halotano Isoflurano Paracetamol

3A Alprazolam Astemizol Atorvastatina Buspirona Carbamazepina Cerivastatina Ciclosporina Cisaprida Claritromicina Clorfenamina Diazepam Diltiazem Eritromicina Felodipina Haloperidol Indinavir Lovastatina Metadona Midazolam Nifedipina Nisoldipina Nitrendipina Quinidina Ritonavir Saquinavir Sildenafilo Simvastatina Tacrolimo Trazodona Triazolam Verapamilo Vincristina

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bolismo (clotrimazol), lo que impide su uso sistmico. Inhibicin enzimtica: supone un bloqueo, casi siempre selectivo, de determinadas enzimas o de cofactores enzimticos implicados en el metabolismo de determinados frmacos. El efecto supone una acumulacin orgnica de estos ltimos, con riesgo de intoxicacin. El citocromo P450 es bloqueado selectivamente (aunque con diferente intensidad y duracin) por cimetidina, ciprofloxacina, omeprazol y otros medicamentos, afectando al metabolismo de un gran nmero de

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frmacos. En algunos casos, la inhibicin enzimtica afecta muy selectivamente a sistemas especficos, como la xantina oxidasa implicada en la produccin de cido rico (objetivo farmacolgico del alopurinol), pero tambin en el metabolismo de ciertos citostticos (azatioprina, mercaptopurina).

7.2. Interacciones farmacodinmicas

Una vez que un frmaco y/o sus metabolitos farmacolgicamente activos llegan hasta el

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TABLA 1. Cont.

SUSTRATOS, INHIBIDORES E INDUCTORES DE ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450 (CYP) Inhibidores enzimticos

llos casos de potenciacin de los efectos (farmacolgicos y toxicolgicos) a travs de mecanismos independientes entre s.

1A2 Cimetidina Ciprofloxacino Fluvoxamina Ticlopidina

2C19 Cimetidina Fluoxetina Fluvoxamina Ketoconazol Lansoprazol Omeprazol Ticlopidina

2C9 Amiodarona Fluconazol Fluoxetina Isoniazida Ticlopidina Zafirlukast

2D6 Amiodarona Cimetidina Clomipramina Clorfenamina Fluoxetina Haloperidol Metadona Mibefradilo Paroxetina Quinidina Ritonavir Sertralina

2E1 Disulfiramo

3A Amiodarona Cimetidina Claritromicina Eritromicina Indinavir Itraconazol Ketoconazol Mibefradilo Nefazodona Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Troleandomicina Zumo de pomelo

8. EVALUACIN CLNICA DE LAS INTERACCIONES POR GRUPOS TERAPUTICOS

A continuacin, se presenta un resumen de algunas de las principales interacciones registradas en la prctica clnica. Es obvio que no pretende ser un listado exhaustivo, sino ms bien ofrecer una visin general de los problemas ms frecuentes que se pueden encontrar dentro de cada grupo teraputico y aportar algunos casos clnicos recogidos en la literatura mdica. Estos ltimos pueden servir de ejemplo acerca de la potencial gravedad a que pueden dar lugar este tipo de interacciones y de la vigilancia que se hace necesaria sobre ellas. No se han incluido las referencias bibliogrficas especficas de estos ltimos casos clnicos descritos debido a su elevado nmero pero, en caso de inters, pueden ser localizadas en la base de datos del Consejo General(1).

sufren aclaramiento heptico (por ejemplo, benzodiazepinas, clozapina). Adems, reduce el flujo sanguneo heptico e incrementa el pH gstrico. Otros anti-H2 no tienen un efecto inhibidor metablico tan marcado, por lo que son preferibles en pacientes polimedicados. El omeprazol tambin se comporta como un inhibidor enzimtico, por lo que puede provocar el aumento de los niveles plasmticos de muchos frmacos (por ejemplo, las benzodiazepinas, la carbazepina o la ciclosporina).

8.1.2. Antiemticos
Las ortopramidas (metoclopramida, cleboprida, cinitaprida, cisaprida...) incrementan la motilidad intestinal alterando la absorcin de otros frmacos. Su accin sobre el esfnter esofgico inferior y la motilidad intestinal es contraria a la de los anticolinrgicos. Algunas de ellas poseen efectos antidopaminrgicos (salvo cinitaprida y cisaprida), por lo que podrn reducir la eficacia de los dopaminrgicos (levodopa, bromocriptina...), o potenciar la de otros antidopaminrgicos (fenotiazinas, etc.). Mencin especial merece la toxicidad(15) que se puede desencadenar al administrar cisaprida con frmacos capaces de disminuir su eliminacin. Se han observado arritmias cardiacas graves, tales como taquicardia ventricular, fibrilacin auricular, torsades de pointes y prolongacin del intervalo QT en pacientes que estaban tomando cisaprida con frmacos inhibidores del citocromo P450 3A4. En este sentido se describen en la literatura cientfica casos como el de un paciente de 30 aos que experiment episodios de arritmia tras la administracin concomitante de cisaprida y eritromicina. El paciente experiment dos episodios de arritmias ventriculares con torsades de pointes. El primer episodio ocurri mientras el paciente reciba eritromicina IV 1 g/6 h adems de cisaprida oral 10 mg/6 h. El segundo episodio ocurri dos das despus de la retirada de eritromicina, pero an en tratamiento con cisaprida. Despus

Inductores enzimticos 1A2 Tabaco (humo) 2C19 Rifampicina 2C9 Fenobarbital Rifampicina Isoniazida 2D6 2E1 Etanol (crnico) 3A Carbamazepina Dexametasona Fenitona Prednisona Rifabutina Rifampicina Ritonavir Troglitazona

8.1. Aparato digestivo y metabolismo 8.1.1. Antiulcerosos

receptor biolgico o el rea donde ejerce su efecto, puede ocurrir que un segundo medicamento altere el efecto farmacolgico del primero. Algunas de las vas bsicas en que esto puede suceder son: Antagonismo competitivo por un mismo receptor biolgico: constituye la forma ms obvia de interaccin. Es el caso de frmacos con efectos opuestos (agonismo-antagonismo) o, incluso, con efectos similares pero con diferente afinidad hacia un mismo receptor (agonismo o antagonismo parcial). Antagonismo no competitivo (alteracin del funcionamiento de un receptor): determinados medicamentos producen alteraciones del entorno bioqumico de ciertos receptores,

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modulando su respuesta a la accin de otros medicamentos. Es el caso tpico de los diurticos de alto techo (que producen deplecin de potasio) y los cardiotnicos digitlicos (que actan sobre la bomba sodio-potasio de las clulas miocrdicas). Alteracin de la respuesta de un receptor: producida, en algunas ocasiones, por un bloqueo o induccin de enzimas metabolizadoras especficas en el lugar mismo de la accin (colinesterasa, MAO, etc.), por una disminucin o potenciacin de la sntesis de determinados mensajeros o transmisores qumicos, o por un bloqueo o facilitacin de la captacin de los mismos. Efectos directos sobre los rganos, los tejidos o bien las clulas efectoras: se trata de aque-

Los anticidos reducen la absorcin de numerosos frmacos mediante la formacin de complejos no absorbibles. Los anticidos magnsicos son ms susceptibles de interaccionar. El incremento del pH gstrico puede condicionar la absorcin de otros frmacos; muchas de las interacciones de este grupo se evitan espaciando la administracin de los medicamentos 2 o 3 horas. Por su parte, el bicarbonato sdico alcaliniza la orina, pudiendo interferir con la excrecin renal de muchos frmacos; aumentando la reabsorcin de bases e incrementando la eliminacin de cidos. La cimetidina es un potente inhibidor del metabolismo heptico y por ello puede incrementar la accin y toxicidad de muchos frmacos que

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RECUERDE G La cimetidina es un potente inhibidor del metabolismo heptico y por ello puede incrementar la accin y la toxicidad de un elevado nmero de frmacos eliminados a travs del metabolismo heptico. Otros antiH2 no tienen un efecto inhibidor metablico tan marcado, por lo que son preferibles, en general, en pacientes polimedicados.

cusiones para posibles patologas presentes.

8.2. Sangre y rganos hematopoyticos 8.2.1. Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios

Es importante tener en cuenta que los anticoagulantes orales presentan un estrecho margen teraputico. Existe riesgo de incremento del efecto (hemorragias) por varios mecanismos: desplazamiento de las protenas plasmticas, inhibicin enzimtica, potenciacin del efecto (antiagregantes/AINE) o disminucin del mismo (dando lugar a trombosis), induccin enzimtica (rifampicina) o antagonismo farmacolgico (vitamina K). El gran nmero de posibles interacciones por los mecanismos citados y la potencial gravedad de su resultado hacen que estos frmacos deban estar sometidos a un estrecho control teraputico. Por su parte, la heparina favorece la liberacin de lipoproteinlipasa, por lo que puede alterar la respuesta esperada de ciertos hipolipoproteinemiantes.

8.1.4. Antianmicos

de la retirada de cisaprida, el paciente no volvi a experimentar episodios de arritmia.

8.1.3. Antiespasmdicos
En general, los anticolinrgicos disminuyen el peristaltismo intestinal, alterando la absorcin de otros frmacos. Su accin es contraria a la de las ortopramidas sobre el esfnter esofgico inferior y la motilidad intestinal, como ya se ha indicado. Debe prestarse una especial atencin a la adicin de efectos anticolinrgicos cuando se administran a otros principios activos y/o grupos teraputicos que presentan este mismo perfil: antidepresivos tricclicos, ciertos antihistamnicos, etc., pudiendo aparecer alteraciones tales como taquicardia, midriasis, visin borrosa, retencin urinaria, etc. Esta interaccin puede ser difcil de detectar debido a que muchas de las consecuencias clnicas a las que puede dar lugar pueden ser interpretadas como efectos adversos inevitables del tratamiento. Sin embargo, un incremento del bloqueo colinrgico debe ser sopesado en determinadas circunstancias y muy especialmente en pacientes ancianos, ya que la potenciacin de los efectos anticolinrgicos puede manifestarse con especial intensidad y reper-

Los anticidos disminuyen la absorcin de las sales de hierro. A su vez, stas pueden reducir la absorcin de otros frmacos por formacin de complejos poco solubles. Podemos citar un estudio controlado sobre 5 sujetos sanos a los que se administr doxiciclina (200 mg, oral), metaciclina (300 mg, oral), oxitetraciclina (500 mg, oral) o tetraciclina (500 mg, oral). La administracin conjunta de hierro produjo una reduccin del 50% de la concentracin mxima plasmtica para la tetraciclina y oxitetraciclina. Con la doxiciclina y metaciclina, el efecto sobre los niveles plasmticos (Cmx) fue una reduccin superior al 80%.

mayora de estas interacciones pueden evitarse con la administracin de la resina dos horas despus del otro medicamento. Los fibratos no deben ser asociados a inhibidores de la HMG-CoA reductasa por el riesgo de elevacin de la creatin fosfocinasa (CPK), siendo especialmente grave el riesgo de potenciar la toxicidad (miopatas) y posible desarrollo de rabdomiolisis, lo que desaconseja su utilizacin conjunta. Esta ltima interaccin ha dado lugar a la retirada del mercado de la cerivastatina, tras haberse confirmado la gravedad de la interaccin con gemfibrozilo. En estudios epidemiolgicos se confirm que tras la administracin de una dosis nica de 200 g de cerivastatina, su concentracin plasmtica se ve marcadamente afectada por la administracin previa o simultnea de 600 mg de gemfibrozilo 2 veces al da, obtenindose un incremento medio 4 veces superior del AUC. El uso concomitante de gemfibrozilo y cerivastatina aumenta el riesgo de rabdomiolisis. La gravedad y el nmero de casos aparecidos han dado lugar a la suspensin de la comercializacin de cerivastatina.

8.1.5. Antidiabticos
En general, el alcohol potencia los efectos hipoglucemiantes de los antidiabticos. Las interacciones ms comunes con este grupo de frmacos son aquellas que dan lugar a aumento o disminucin de los niveles sanguneos de glucosa, con la consiguiente prdida del control de la enfermedad. Adems, algunos de ellos presentan una accin inhibidora de la aldehdo deshidrogenasa, por lo que se debe prestar atencin al consumo de bebidas alcohlicas. Puede haber una potenciacin del efecto hipoglucemiante por otras sustancias (salicilatos, inhibidores enzimticos) y disminucin de la eficacia por hiperglucemiantes (corticosteroides, nifedipina, diurticos, simpaticomimticos...) (Tabla 2). Muchos de ellos presentan una alta tasa de unin a protenas plasmticas, lo que aumenta el riesgo de interacciones por desplazamiento de las mismas. Con las biguanidas es preciso poner atencin al riesgo de acidosis lctica (solas o con alcohol).

8.2.2. Hipocolesterolemiantes y antiaterosclerticos

Las resinas de intercambio inico (colestiramina, colestipol) reducen intensamente la absorcin de muchos frmacos importantes. La

8.3. Aparato cardiovascular 8.3.1. Cardiotnicos

Los cardiotnicos digitlicos (digoxina, metildigoxina) presentan un estrecho margen teraputi-

TABLA 2 Hipoglucemiantes Alcohol Antidiabticos orales Betabloqueantes Disopiramida Guanetidina Insulina Salicilatos Hiperglucemiantes

SUSTANCIAS QUE AFECTAN A LA GLUCEMIA

FORMACIN CONTINUADA

Amiodarona Antidepresivos tricclicos Catecolaminas Cimetidina Clofibrato Clonidina Clortalidona Corticosteroides

FORMACIN CONTINUADA

Danazol Diazxido Estrgenos Fenitona Fenotiazinas Furosemida Glucagn Haloperidol

Hormona crecimiento Indometacina Isoniazida Isoproterenol Levodopa Litio, carbonato Nifedipina Tiazidas

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CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

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co; pequeos cambios en sus niveles plasmticos pueden ocasionar una digitalizacin inadecuada o riesgo de toxicidad. Adems, debe prestarse una especial atencin a la dependencia decisiva de los niveles sanguneos de potasio, ya que la hiperkalemia produce reduccin de la eficacia cardiotnica, en tanto que la hipokalemia se asocia con cuadros de toxicidad digitlica (Tabla 3). La digoxina presenta una cintica de absorcin muy compleja y, por tanto, los trastornos del tiempo de trnsito gastrointestinal van a afectar a su absorcin. Por idntica causa, los antibiticos de amplio espectro, al modificar la flora intestinal, pueden alterar la absorcin del cardiotnico. En este sentido, puede citarse el caso de un paciente con insuficiencia cardaca tratado con digitoxina, enalaprilo y furosemida, que fue ingresado en el hospital debido a la presencia de nuseas y bradicardia tras 4 das de haber comenzado un tratamiento con azitromicina. Los niveles plasmticos de digitoxina haban aumentado de 15-25 nmol/l a 44 nmol/l. Los anticolinrgicos pueden incrementar la absorcin de la digoxina al disminuir el peristaltismo intestinal. Por el contrario, las ortopramidas y, en general, los procinticos pueden disminuir su absorcin por incrementar el peristaltismo intestinal. En esta lnea, podemos citar un estudio realizado sobre 11 pacientes que estaban bajo terapia con digoxina (formulada para una disgregacin lenta en el instestino), en el que se apreci que tras un tratamiento de metoclopramida (30 mg/da, 10 das, va oral) los niveles plasmticos del cardiotnico se redujeron en un 36%. TABLA 3

8.3.2. Antiarrtmicos
En general, debe mantenerse una especial precaucin con la asociacin de antiarrtmicos, por la posible reduccin del automatismo y contraccin cardaca. La amiodarona puede provocar interacciones por varios mecanismos. Puede desplazar a algunos frmacos de sus uniones a protenas plasmticas, provocando intoxicaciones. En la literatura existen casos referenciados sobre este mecanismo de interaccin, como el de un estudio realizado sobre 7 pacientes que estaban bajo tratamiento con digoxina , a los que se les comenz a administrar amiodarona (200 mg/da), como tratamiento frente a arritmias refractarias atriales o supraventriculares. A los pocos das, la dosis de amiodarona se increment hasta 600 mg/da, observndose una elevacin media del 69% de los niveles plasmticos de digoxina. Como consecuencia de ello, 4 pacientes presentaron sntomas de intoxicacin por digoxina. Pero, adems, la amiodarona inhibe el metabolismo heptico de anticoagulantes y fenitona, con el consiguiente riesgo de acumulacin en el organismo. Tambin tiene efectos aditivos con otros antiarrtmicos (procainamida, disopiramida, flecainida, etc.). Por otro lado, junto a betabloqueantes se potencia la bradicardia y la depresin miocrdica. La disopiramida presenta una actividad hipoglucemiante intrnseca y adems tiene intensos efectos anticolinrgicos. La lidocana presenta un elevado metabolismo de primer

paso, por lo que puede interaccionar con frmacos que compartan su misma ruta metablica. Finalmente, la quinidina tambin tiene una marcada actividad anticolinrgica intrnseca. Por ello, se debe tener una especial precaucin con la asociacin con otros antiarrtmicos, por la posible reduccin del automatismo y la contraccin cardiaca.

RECUERDE G Los anticoagulantes orales presentan un estrecho margen teraputico. Puede producirse un incremento del efecto (hemorragias) a travs de varios mecanismos: desplazamiento de las protenas plasmticas, inhibicin enzimtica, potenciacin del efecto (antiagregantes/AINEs) o disminucin del mismo (dando lugar a trombosis), por induccin enzimtica (rifampicina) o antagonismo farmacolgico (vitamina K). El elevado nmero de posibles interacciones y la potencial gravedad de su resultado hacen que deban estar sometidos a un estrecho control teraputico.

8.3.3. Antagonistas del calcio

La nifedipina y otras dihidropiridinas presentan un riesgo especial de depresin cardiaca al administrarlas junto a betabloqueantes. Adems, se ven afectadas por inhibidores e inductores enzimticos. Por su parte, los aspectos cinticos ms relevantes del verapamilo, en cuanto a interacciones, son que su toxicidad es incrementada frecuentemente por la asociacin con otros medicamentos, en parte porque es afectado por inhibidores e inductores enzimticos y que l mismo tiene un comportamiento de inhibidor enzimtico.

G Los fibratos no deben ser asociados a inhibidores de la HMG-CoA reductasa por el riesgo de elevacin de la creatin fosfocinasa (CPK), siendo especialmente grave el riesgo de potenciar la toxicidad (miopatas) y posible desarrollo de rabdomiolisis, lo que hace desaconsejable su utilizacin conjunta.

8.3.4. Antihipertensivos
En general, todos los antihipertensivos ven reducida su eficacia si se emplean junto a antiinflamatorios no esterodicos (AINE), fundamentalmente en el tratamiento crnico y a dosis antiinflamatorias, por la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, y junto a corticosteroides por la retencin hidrosalina. La metildopa puede potenciar la toxicidad de algunos medicamentos, sobre todo de los psicotropos, ya que en su metabolizacin da lugar a falsos neurotransmisores, cuyo efecto farmacolgico se suma al propio de los psicotropos.

FRMACOS Y SITUACIONES QUE AFECTAN A LA POTASEMIA

Frmacos que producen hipopotasemia Aldosterona Anfotericina B Carbenoxolona Corticoides Diurticos Estrgenos Salbutamol Suxametonio Teofilina Tiazidas

FORMACIN CONTINUADA
Amilorida Espironolactona Insuficiencia renal crnica Triamtereno

Frmacos y situaciones que producen hiperpotasemia

FORMACIN CONTINUADA

Los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA) pueden ver aumentado su efecto hipotensor por los anestsicos, dopaminrgicos, nitratos, diurticos y los alfa y betabloqueantes. Adems, presentan riesgo de hiperkalemia con AINE, ciclosporina, diurticos ahorradores de potasio y sales de potasio. En este caso tambin debemos tener en cuenta que los AINE utilizados a altas dosis antagonizan el efecto hipotensor de los IECA e incrementan el riesgo de dao renal.

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CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

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Los bloqueantes alfa-1 (prazosina, terazosina, etc.) no deben ser asociados entre ellos ni junto a otros vasodilatadores, ante el riesgo de una posible hipotensin ortosttica.

8.3.5. Diurticos
Debe guardarse la misma precaucin que en el caso anterior, ya que la asociacin con AINE puede reducir la filtracin glomerular por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. La acetazolamida alcaliniza la orina, pudiendo reducir la excrecin renal de frmacos alcalinos y aumentar la de los cidos. Los diurticos del asa (furosemida, bumetanida, piretanida) presentan riesgos de hiperuricemia, hipokalemia, hipermagnesiuria, hipercalciuria y nefrotoxicidad, que pueden ser potenciadas por la administracin conjunta con otros frmacos. Sirva como ejemplo un estudio realizado sobre un amplio grupo de pacientes, donde se analiz la nefro y la ototoxicidad de la asociacin entre antibiticos aminoglucosdicos y furosemida, observndose nefrotoxicidad en el 20% de los pacientes bajo terapia conjunta y en el 17,1% de aquellos en los que no se administr furosemida. En cuanto a la ototoxicidad, apareci en el 21,7% bajo terapia conjunta y en el 23,5% de los no tratados con furosemida. Los diurticos tiazdicos (hidroclorotiazida, etc.) son similares a los anteriores aunque, como excepcin, producen hipercalcemia. Tienen efectos metablicos importantes (hipokalemiantes, hiperglucemiantes, hiperuricemiantes...). Por ltimo, los diurticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno) presentan un especial riesgo de hiperkalemia al administrarlos junto a sales de potasio, IECA...

de intenso metabolismo heptico (propranolol, metoprolol, etc.). El atenolol y el acebutolol presentan un menor ndice de interacciones. Algunas de las ms significativas tienen lugar con: Antidiabticos: antagonismo farmacolgico con prdida de los efectos hipoglucemiante e hipotensor. Antimigraosos (ergotamina): posible adicin (o incluso sinergismo) de sus efectos vasoconstrictores con riesgo de necrosis en las extremidades. Antipsicticos: bloqueo mutuo del metabolismo heptico con varias fenotiazinas y benzodiazepinas. Teofilina: aumento de los niveles plasmticos de teofilina. Anticoagulantes orales: potenciacin de la accin anticoagulante. Antiinflamatorios: antagonizan el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes.

de antibiticos de amplio espectro, sobre todo por va oral, que pueden provocar la reduccin de la eficacia anticonceptiva como reflejan diversos estudios como el que describe un buen nmero de casos de embarazo en mujeres bajo tratamiento con anticonceptivos orales, que haban estado tomando conjuntamente ampicilina por va oral. Hay que tener en cuenta que el contenido estrognico de los anticonceptivos antagoniza el efecto antihipertensivo de los IECA. Los inductores enzimticos (rifampicina, fenitona, fenobarbital, etc.), disminuyen la semivida de los estrgenos y, por tanto, su efecto, por lo que pueden producirse embarazos inesperados. Como ejemplo de esta interaccin podemos citar un estudio en el que se describieron 17 casos de embarazo en mujeres que estaban tomando conjuntamente anticonceptivos orales y rifampicina.

farmacodinmica, con riesgo de toxicidad con cardiotnicos o de potenciacin de la hipopotasemia con diurticos tiazdicos u otros hipokalemiantes (estrgenos, anfotericina B, diurticos del asa).

8.5.2.Terapia tiroidea
Las hormonas tiroideas presentan pocas pero importantes interacciones con cardiotnicos digitlicos, anticoagulantes, fenitona, etc. Producen interacciones por induccin enzimtica. En este sentido, se han descrito varios casos de prdida de eficacia de la digoxina en pacientes que estaban siendo tratados con hormonas tiroideas. Asimismo, se describen casos donde fue preciso un aumento de la dosis de digoxina para prevenir la aparicin de recadas en arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca congestiva.

8.4. Productos genitourinarios y hormonas sexuales 8.4.1. Antiinfecciosos ginecolgicos

La administracin sistmica de metronidazol presenta un riesgo de acumulacin de acetaldehdo con aparicin de efecto antabs (rubefaccin, rigidez de cuello, etc.) si se consumen bebidas alcohlicas. El miconazol presenta una alta tasa de unin a protenas plasmticas, por lo que se debern guardar precauciones con los frmacos que tambin tengan una alta unin a protenas plasmticas, incluso con formas de administracin tpicas.

8.5.Terapia hormonal 8.5.1. Corticosteroides

En general, no se deben asociar con otros antiinflamatorios, ni varios corticosteroides entre s. Pueden presentar interacciones a varios niveles: Por su metabolismo heptico, los corticoides sern susceptibles de interaccionar con los frmacos que posean propiedades inductoras (rifampicina, barbitricos, antiepilpticos) o inhibidoras enzimticas (cimetidina, isoniazida). Sin embargo, las principales interacciones en las que se ven implicados los corticoides estn relacionadas con sus propias acciones farmacolgicas. Dado su carcter hiperglucemiante, tienden a reducir la eficacia de los antidiabticos . Cuando se administren junto a otros frmacos con propiedades hiperglucemiantes habr riesgo de aparicin de cuadros hiperglucmicos (diurticos tiazdicos, nifedipina, catecolaminas, etc.). La hipopotasemia ligada a los corticoides tambin puede ser susceptible de interaccin

8.6.Terapia antiinfecciosa, va general 8.6.1. Antibacterianos

Las tetraciclinas producen numerosas interacciones a nivel de absorcin en el tracto digestivo, debido a su capacidad de formar complejos no absorbibles con iones metlicos (calcio, hierro, etc.). Adems, pueden potenciar el efecto de los anticoagulantes orales por la posible reduccin de la produccin de vitamina K por la flora intestinal. Las penicilinas son susceptibles de desarrollar un antagonismo con antibacterianos con efecto bacteriosttico, como cloranfenicol, sulfamidas o tetraciclinas. El empleo por va oral de antibiticos de amplio espectro, como amoxicilina, puede reducir los niveles de los anticonceptivos orales. Determinadas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona) pueden interaccionar con el alcohol produciendo efecto antabs, como recoge un estudio publicado en el que se registr la aparicin de reacciones este tipo en 4 de 5

8.3.6. Betabloqueantes

FORMACIN CONTINUADA

8.4.2. Hormonas sexuales

Pueden presentar mltiples interacciones. Son ms susceptibles de interaccionar aquellos

Los anticonceptivos orales pueden ser objeto de mltiples interacciones por diversos mecanismos. En este sentido, los estrgenos pueden reducir el metabolismo heptico de otros frmacos provocando intoxicaciones. Igualmente, se debe prestar atencin al empleo

FORMACIN CONTINUADA

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CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

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pacientes a los que se haba administrado cefoperazona, despus de haber ingerido 15-20 ml de cerveza. La eritromicina y algunos otros macrlidos pueden inhibir el metabolismo heptico de numerosos medicamentos, incrementando la toxicidad de stos. Hay que considerar especialmente la posible interaccin con los antihistamnicos H1 terfenadina y astemizol, ante el riesgo de arritmias cardacas. La gravedad de esta interaccin la podemos observar en casos como el siguiente, en el que se administr terfenadina (60 mg/12 h) a 9 voluntarios sanos durante una semana, antes de iniciar la administracin de eritromicina (500 mg/8 h). Tras ello, todos los sujetos experimentaron un importante aumento (107%) de la concentracin srica del principal metabolito de terfenadina; en todos ellos, los datos electrocardiogrficos revelaron modificaciones en el intervalo Q-T y en el complejo ST-V. Las fluoroquinolonas pueden presentar interacciones a diferentes niveles: Inhibicin enzimtica: nicamente las 4oxoquinolonas (enoxacina, ciprofloxacina, pefloxacina). Posible potenciacin del efecto de los anticoagulantes orales por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. Inhibicin de la absorcin oral (formacin de complejos inabsorbibles) con anticidos. Potenciacin de los efectos centrales por AINE. Posible reduccin de la accin bactericida por la asociacin con antibacterianos inhibidores de la sntesis proteica o del ARN bacteriano. Los aminoglucsidos son susceptibles de provocar numerosas interacciones, sobre todo con frmacos ototxicos y nefrotxicos (anfotericina, colistina, citostticos, diurticos del asa). En el captulo se cita un caso clnico de esta interaccin (ver diurticos del asa). La rifampicina es un potente inductor enzimtico que produce reduccin de la semivida de eliminacin de numerosos medicamentos con metabolismo heptico, con la prdida consiguiente de eficacia.

8.6.2. Antifngicos (sistmicos)

El ketoconazol y el itraconazol presentan una absorcin muy sensible a la modificacin del pH gstrico. Su absorcin es disminuida por los anticidos y otros antiulcerosos (por ejemplo, antihistamnicos H2, omeprazol, etc.). El pH gstrico no modifica la absorcin del fluconazol. Son inhibidores del metabolismo heptico de muchos frmacos, lo que puede ocasionar intoxicaciones por stos (por ejemplo, sulfonilureas antidiabticas, astemizol, terfenadina, ciclosporina, quinidina, teofilina). Un ejemplo de esta posible interaccin lo encontramos en un estudio que recoga el caso de 9 sujetos sanos a los que se administr itraconazol (200 mg/12 h) o placebo, y despus de la cuarta dosis, una dosis de quinidina (100 mg). Se registr un aumento en las concentraciones plasmticas mximas, la semivida plasmtica y el rea bajo curva de quinidina del 160%, 160% y 240%, respectivamente. Se produjo tambin una prolongacin del intervalo QT, que fue mayor en aquellos que recibieron itraconazol que en el grupo control.

con riesgo de aumentar su efecto y/o toxicidad (antiarrtmicos, antagonistas del calcio, inmunosupresores, etc.). Adems, se ha observado in vivo que algunos de estos frmacos son capaces de inducir su propio metabolismo y aumentar la biotransformacin de ellos mismos y de otros frmacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronizacin. Esto podra producir una disminucin de las concentraciones plasmticas y un descenso potencial de la eficacia de medicamentos que se administran conjuntamente (anticonceptivos orales). Algunos de los inhibidores de la transcriptasa inversa, nuclesidos y no nuclesidos (zidovudina, nevirapina, efavirenz, etc.) pueden provocar un aumento de los niveles plasmticos del antiviral y una posible potenciacin de su toxicidad.

por el mismo mecanismo de secrecin tubular activa mediada por un transportador comn y esto aumenta el riesgo de acumulacin y toxicidad.

8.8. Inmunomoduladores 8.8.1. Inmunomoduladores

Los interferones pueden potenciar el efecto de otros frmacos que presenten metabolismo heptico (anticoagulantes, teofilina, zidovudina). Pueden afectar a las funciones del SNC, por lo que es posible una interaccin si se administran simultneamente psicofrmacos. Tambin pueden potenciar los efectos neurotxicos, hematotxicos o cardiotxicos de otros medicamentos administrados previa o simultneamente.

8.6.4. Antituberculosos
No se debe olvidar que la isoniazida es un potente inhibidor enzimtico, por lo que afecta al metabolismo de numerosos frmacos, pudiendo llegar a provocar intoxicaciones; adems, tiene efecto hiperglucemiante, que puede antagonizar la eficacia de los antidiabticos.

8.8.2. Inmunosupresores
La ciclosporina es un frmaco muy sensible al efecto inductor o inhibidor enzimtico heptico de otros medicamentos. En uno de los mltiples estudios que recogen interacciones provocadas por la ciclosporina, se analizaron los historiales clnicos de cinco pacientes a los que se haba sometido a trasplante renal, y que haban sido tratados con ciclosporina conjuntamente con verapamilo. En todos ellos se observ que cuando se administraba el verapamilo (120-360 mg/da, oral), los niveles plasmticos de ciclosporina aumentaban en un 175% en trmino medio, con el consiguiente riesgo de desarrollo de nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Otros agentes inmunosupresores, como sirolimus o tacrolimus son susceptibles de provocar importantes interacciones.

8.6.3. Antivirales
ste es un grupo en constante expansin en los ltimos aos y cuyas posibles interacciones deben ser tenidas en cuenta, pues se trata en muchos casos de interacciones de potencial gravedad. Los pacientes con SIDA son uno de los grupos donde debera realizarse un seguimiento sistemtico y riguroso para detectar la posibilidad de interacciones. El aciclovir y algunos derivados, como el famciclovir, pueden llegar a aumentar la neurotoxicidad al administrarse conjuntamente con zidovudina. Los inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir, etc.) son inhibidores de la isoforma CYP3A del citocromo P450 y en menor proporcin de la CYP2D6. Pueden producir un aumento de las concentraciones plasmticas de los frmacos que se metabolizan por estas isoformas,

8.7. Citostticos
Todos ellos son potencialmente peligrosos, debido a su toxicidad intrnseca. Como ejemplo de ello puede sealarse la interaccin entre ciclofosfamida y alopurinol. Esta interaccin fue descrita en un estudio retrospectivo en el que incluy a un grupo de 58 pacientes que estaban bajo terapia con ciclofosfamida. Se apreci una depresin de la mdula sea en el 57,7% de aquellos pacientes que, adems, estaban tomando alopurinol; por el contrario, en los en que slo se administraba ciclofosfamida, la incidencia fue del 18,8%. El metotrexato es otro frmaco habitualmente implicado en interacciones clnicamente importantes. Se debe evitar en asociacin con antiinflamatorios no esterodicos, ya que compiten

FORMACIN CONTINUADA

FORMACIN CONTINUADA

8.9. Aparato locomotor 8.9.1. Antiinflamatorios

Casi todos los antiinflamatorios inhiben la sntesis de prostaglandinas a nivel renal, disminuyendo el efecto de los antihipertensivos (betablo-

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queantes, IECA y diurticos) y reduciendo la excrecin de algunos frmacos (litio, metotrexato). Los antiinflamatorios, especialmente la fenilbutazona, pueden desplazar a otros frmacos de su unin a protenas plasmticas (por ejemplo, anticoagulantes orales, sulfonilureas antidiabticas). En cualquier caso, es importante tener en cuenta que se debe evitar la asociacin de dos o ms AINE, ya que no se mejora su eficacia y s se incrementan los efectos adversos. Igualmente, es preciso considerar que los anticidos no reducen el potencial efecto ulcerognico, ni las molestias gstricas asociadas al consumo de antiinflamatorios. Se debe tener en cuenta, no obstante, que el riesgo de interacciones es menor (pero no nulo) cuando los antiinflamatorios se usan a pequeas dosis o de forma espordica.

macos que utilizan esta va para su metabolismo (mercaptopurina, azatioprina, teofilina...). La asociacin del alopurinol con captoprilo o con aminopenicilinas (amoxicilina, etc.) incrementa la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. El mecanismo de la interaccin es desconocido, pero no se descarta que pase por la formacin de complejos qumicos con un elevado poder inmunognico. Esta hiptesis est en lnea con el hecho de que esta interaccin no haya sido descrita con enalaprilo o lisinoprilo, lo que sugiere que se trata de un fenmeno qumicamente especfico. El probenecid inhibe, de forma competitiva, la excrecin renal de mltiples medicamentos de carcter cido (antibiticos betalactmicos, AINE, metotrexato, etc.), con el consiguiente riesgo de intoxicacin.

que la posibilidad de que se produzcan interacciones con estos frmacos es menor cuando se utilizan a dosis bajas, como analgsicos. El paracetamol se metaboliza a nivel heptico, dando lugar a metabolitos hepatotxicos, por lo que la administracin de inductores enzimticos puede dar lugar a manifestaciones txicas. Rifampicina , anticonceptivos orales o fenobarbital pueden disminuir el efecto de paracetamol.

RECUERDE G La rifampicina es un potente

inductor enzimtico que produce reduccin de la semivida de eliminacin de numerosos frmacos con metabolismo heptico, con la consiguiente prdida de eficacia.

G Son destacables los efectos

inductores o inhibidores enzimticos de la mayora de los antiepilpticos, modificando, por tanto, la semivida de eliminacin de otros frmacos.

8.10.3. Antiepilpticos
Son destacables los efectos inductor o inhibidor enzimtico de la mayora de los antiepilpticos, modificando, por tanto, la semivida de eliminacin de otros frmacos. Carbamazepina: fundamentalmente, inductor enzimtico. Fenitona: puede actuar como inductor o como inhibidor enzimtico, modificando la semivida de eliminacin de otros frmacos. Fenobarbital: potente inductor enzimtico. cido valproico: suele actuar como inhibidor enzimtico, habindose descrito numerosas interacciones con otros antiepilpticos y frmacos en general.

8.9.2. Miorrelajantes
Las interacciones que afectan a este grupo de frmacos son de especial importancia, ya que su administracin se da en circunstancias normalmente graves (ciruga, estado epilptico, etc.) donde, adems, suelen existir tratamientos concomitantes, por lo que las consecuencias de la posible interaccin pueden tener una gran importancia clnica. Atencin al riesgo de parlisis respiratoria y cardiotoxicidad. Un ejemplo de esta situacin la podemos apreciar en un estudio en el que se describe a dos enfermos que recibieron suxametonio como relajante muscular quirrgico. A los 15 minutos de finalizar sta, y ya recuperado de la anestesia, uno de los enfermos recibi 3,5 g de neomicina por va intraperitoneal y el otro 2 g de estreptomicina poco antes de suturar la herida. Diez minutos despus de la instilacin, se produjo parada respiratoria en ambos casos.

8.10. Sistema Nervioso Central 8.10.1. Analgsicos opiceos

El dextropropoxifeno es un inhibidor enzimtico, por lo que puede provocar acumulaciones txicas de varios frmacos. Otros opiceos como metadona, morfina o petidina, pueden ver incrementado su efecto por la inhibicin de su metabolismo heptico. Un caso curioso de interaccin lo constituye el de la petidina con el fenobarbital, en la que se produce un efecto inverso al esperado debido a la produccin del metabolito txico norpetidina, de elevada toxicidad. Este efecto est descrito en la literatura cientfica como el del caso de una mujer que vena siendo tratada satisfactoriamente con petidina, y que mostr una prolongada sedacin con otras manifestaciones txicas nerviosas cuando se le instaur una terapia profilctica antiepilptica a base de 120 mg de fenobarbital.

8.10.4. Antipsicticos
Las fenotiazinas (clorpromazina, perfenazina, etc.) presentan mltiples interacciones por diferentes mecanismos de accin. La mayora de las interacciones son de tipo farmacodinmico, es decir, la mayora representan efecto aditivo sobre la sedacin, a los efectos antidopaminrgicos, anticolinrgicos o bloqueantes alfa adrenrgicos que presentan estos frmacos y que pueden verse potenciados por la administracin conjunta de otros con propiedades similares. Las interacciones ms llamativas son las relativas al efecto

8.9.3. Antigotosos

FORMACIN CONTINUADA

8.10.2. Analgsicos no opiceos

FORMACIN CONTINUADA

El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa, por lo que produce acumulacin de los fr-

Las caractersticas bsicas de los salicilatos ya han sido descritas. Es importante recordar

anticolinrgico que se traduce en estreimiento, retencin urinaria y sncope. En general, el uso con antidepresivos debe realizarse con precaucin. Las fenotiazinas no deben emplearse con frmacos que prolonguen el intervalo QT del electrocardiograma. Las fenotiazinas pueden presentar tambin interacciones a nivel de absorcin. As, anticidos, cimetidina o anticolinrgicos pueden disminuir la absorcin de fenotiazinas. Algunos inductores enzimticos como carbamazepina, fenobarbital o fenitona pueden disminuir los niveles plasmticos de antipsicticos. Las sales de litio deben ser usadas con cuidado, especialmente cuando se asocien con bicarbonato sdico y las dietas hiposdicas. Otros muchos medicamentos producen acumulacin del litio. Atencin a los antiinflamatorios y diurticos. Sirva como ejemplo un estudio realizado sobre 3 pacientes y 4 voluntarios sanos, en el que la administracin conjunta de carbonato de litio e indometacina (150 mg/da) dio lugar a un incremento medio del 43% en los niveles plasmticos de litio, tras un periodo de tratamiento conjunto de 7 das. En uno de los 3 pacientes se observaron sntomas de intoxicacin por litio.

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CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

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RECUERDE G La sobredosis con astemizol,

terfenadina y algunos otros frmacos de este grupo alarga el intervalo QT del electrocardiograma y puede producir torsades de pointes y otros cuadros arrtmicos, a veces graves. Se debe tener especial precaucin en pacientes con trastornos del ritmo cardiaco o sometidos a tratamiento con frmacos que puedan provocar la acumulacin del antihistamnico por interferencia con la metabolizacin por la va del citocromo P450.

xetina y placebo no tuvo diferencias con el grupo de placebo y placebo.

8.10.6. Antidepresivos

8.10.5. Hipnticos y ansiolticos

Entre las benzodiazepinas, aqullas de metabolismo heptico (diazepam, alprazolam, clordiazepxido, bromazepam, etc.) son susceptibles de interaccionar con inductores e inhibidores enzimticos, potenciando sus efectos secundarios, principalmente los neurolgicos. Ahora bien, no son susceptibles de interaccionar por este mecanismo el lorazepam, oxazepam y temazepam. Ejemplos de esta interaccin estn descritos abundantemente en la bibliografa, como el siguiente caso en el que se realiz un estudio a doble ciego sobre 80 voluntarios sanos, se les administr un rgimen de 4 das, de alprazolam (1 mg/da), fluoxetina (60 mg/da), ambos o un placebo. La administracin conjunta de alprazolam y fluoxetina dio lugar a un aumento del 30% en los niveles sricos de alprazolam. La incidencia e intensidad de las alteraciones psicomotrices fue significativamente superior en el grupo tratado con la asociacin que en el grupo tratado con alprazolam y placebo. El grupo tratado con fluo-

Los antidepresivos tricclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, etc.) son capaces de provocar numerosas interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas; debe prestarse una especial atencin a su asociacin con anticolinrgicos, debido al riesgo de efectos aditivos (cardiotoxicidad, estreimiento, retencin urinaria, etc.). Los nuevos antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, etc.), poseen menos efectos anticolinrgicos (o incluso estn exentos). Los IMAO (fenelzina, tranilcipromina, etc.) son responsables de mltiples interacciones tendentes a incrementar la toxicidad de otros medicamentos. Atencin especial a las reacciones hipertensivas por inhibicin del metabolismo de las catecolaminas. Como ejemplo de esta interaccin se cita un caso clnico en el que a 3 pacientes que estaban tomando tranilcipromina les fueron administrados 50 mg de fenilpropanolamina, a lo que respondieron con una ligera elevacin de la presin sangunea sistlica. La misma dosis fue administrada 20-30 das despus del comienzo de la terapia con IMAO, producindose rpidamente un importante incremento de la presin sangunea, acompaado de un intenso dolor de cabeza.

se conoce que inducen el metabolismo (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitona) o inhiben el metabolismo (por ejemplo, fluoxetina), pues pueden afectar su eficacia y seguridad clnica. De este ltimo caso, se puede citar un caso clnico de posible interaccin en un paciente que tras haber retirado la administracin de fluoxetina (60 mg/da) empez a recibir al da siguiente un tratamiento con bupropin 75 mg primero y 100 mg despus, cada 8 horas. A los 10 das el paciente experiment ansiedad y a los 12 das, mioclona. A los 14 das presentaba una gran agitacin, con sntomas psicticos, alucinaciones y delirios. El paciente volvi a la normalidad a los 6 das de haber retirado bupropin.

con frmacos que puedan provocar la acumulacin del antihistamnico por interferencia con la metabolizacin por la va del citocromo P450. Esto ha sido descrito ampliamente en clnica y se trata de una interaccin realmente importante.

9. INTERACCIONES CON LOS ALIMENTOS

Los alimentos se componen de la asociacin de distintos principios inmediatos: protenas, lpidos, hidratos de carbono, vitaminas y minerales, y agua, que van a ser liberados y absorbidos o eliminados por el organismo. Una vez digerido el alimento (procesado por las enzimas gastrointestinales hasta sus elementos bsicos), los componentes absorbidos se incorporan a diferentes rutas metablicas, que permitirn la asimilacin de los mismos al organismo facilitando tanto la obtencin de energa como la de elementos estructurales para la renovacin celular. Entre estos componentes bsicos encontramos sustancias que ejercen a su vez una accin farmacolgica (5hidroxitriptamina en pia y pltano, dihidroxifenilalanina en las habas, tiramina en quesos e hgado). Tampoco podemos olvidar la presencia de aditivos (conservantes, edulcorantes, etc.) y contaminantes (insecticidas, abonos, etc.).

8.11. Aparato respiratorio 8.11.1. Rinolgicos

Los vasoconstrictores adrenrgicos pueden interaccionar produciendo importantes reacciones hipertensivas y otras manifestaciones. Atencin a la asociacin con IMAO.

8.11.2. Antiasmticos
La teofilina tiene un estrecho margen teraputico. Numerosos inductores/inhibidores enzimticos modifican su semivida de eliminacin.

RECUERDE G Riesgo de interacciones alimento-medicamento: - Ingesta simultnea con las comidas - Modificaciones significativas de la dieta - Variacin rpida de peso - Dficit nutricional - Patologas - Edad

8.11.3. Antihistamnicos de uso sistmico

La sobredosis con astemizol , terfenadina, y algunos otros frmacos de este grupo alarga el intervalo QT del electrocardiograma y puede producir torsades de pointes y otros cuadros arrtmicos, a veces graves. Se debe tener precaucin en pacientes con trastornos del ritmo cardaco, o sometidos a tratamiento

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8.10.7. Otros medicamentos para el SNC

Entre los frmacos utilizados en deshabituacin del tabaco, el bupropin se metaboliza ampliamente a nivel heptico, por lo que se deber guardar precauciones cuando se administre conjuntamente con medicamentos de los que

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Podemos considerar tres tipos de relaciones entre los medicamentos y los alimentos: a) Interacciones alimento-medicamento: cuando el alimento o la dieta afectan a la absorcin, distribucin y accin de los frmacos. b) Interacciones medicamento-alimento: cuando los frmacos afectan al aprovechamiento de los nutrientes y, por tanto, al estado nutricional. c) Influencia del estado nutricional sobre la distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. La desnutricin y la malnutricin (obesidad) interfieren en la farmacocintica de los frmacos. Al hablar de interacciones alimento-medicamento vamos a considerar aquellas situaciones en las que la ingesta simultnea, o muy prxima en el tiempo, puede dar lugar ya sea a la prdida de eficacia o a la aparicin de efectos txicos. Son muchos los factores que afectan a la aparicin de interacciones entre frmacos y alimentos. Estos factores pueden depender del: Medicamento: dosis, frecuencia de administracin, consumo conjunto con alimentos, vida media de eliminacin del frmaco, o Individuo: estado nutricional, edad, suplementos dietticos, composicin corporal, etc. Afortunadamente, muchas de las interacciones alimento-medicamento resultan relativamente inocuas. Los frmacos con un margen teraputico amplio se disean generalmente para dar lugar a niveles plasmticos superiores a los requeridos para su eficacia teraputica. Sin embargo, en el caso de los frmacos con un rango teraputico estrecho (por ejemplo fenitona o teofilina) o en aquellos que requieren un control exhaustivo de la dosificacin (por ejemplo, los anticoagulantes orales), este tipo de interacciones puede cobrar especial importancia. La probabilidad de inducir este tipo de interacciones aumenta si los frmacos se toman en las comidas, o si los pacientes realizan cambios importantes en la composicin de su dieta, si pierden o ganan mucho peso en un corto periodo de tiempo, o si toman grandes cantidades de suplementos dietticos.

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Por otra parte, los alimentos nos proporcionan elementos indispensables al organismo que no puede generar per se (algunos aminocidos, cidos grasos o vitaminas). No podemos olvidar que la deficiencia en alguno de estos elementos conduce a situaciones patolgicas. En estas situaciones especiales, el riesgo de interaccin se hace an mayor. Este es el caso de los pacientes alcohlicos, ya que su dieta suele ser muy pobre. En los pacientes con insuficiencia heptica o renal, enfermedad inflamatoria crnica intestinal (EICI), celiaqua, etc., que por s solas conducen a situaciones de deficiencia, el riesgo de interaccin est igualmente incrementado. Por tanto, la gravedad de estas interacciones difiere de un paciente a otro y entre distintos grupos de pacientes. En los bebs y en los nios tienen mayor peligro debido a la relativa ineficacia de las enzimas que metabolizan los frmacos y a su imperfecta funcin renal. No existen evaluaciones acerca de la incidencia de interacciones alimento-medicamento en nios; sin embargo, parece obvio que los nios con enfermedades crnicas y sometidos a polimedicacin son ms susceptibles de padecerlas. La deteccin de posibles interacciones es difcil, por ese motivo, el profesional sanitario debera aconsejar acerca de las posibles interacciones en casos concretos, y recomendar las pertinentes modificaciones sobre la dieta. En los ancianos hay varias circunstancias que acentan la gravedad de estas interacciones: la prdida de eficacia funcional, desnutricin, enfermedad, polimedicacin o el consumo crnico de medicamentos. En el anciano es ms frecuente que en cualquier otro paciente la polimedicacin (y no siempre bajo prescripcin). Por otra parte, la cintica de algunos frmacos es algo diferente, ya que en el paciente anciano existe una tendencia a la acumulacin de algunas sustancias, que puede verse acentuada por otros trastornos como la insuficiencia renal. Esto hace al anciano ms susceptible de padecer efectos indeseables. En el anciano se incrementarn las interacciones con el alcohol. El uso continuado de diurticos o cortisona, que producen hipopotasemia,

aumenta la toxicidad de los digitlicos. Las deficiencias vitamnicas facilitan las reacciones adversas a medicamentos. En trminos generales, las interacciones alimento medicamento pueden afectar la farmacocintica de un medicamento a cualquier nivel: liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo o eliminacin. Al ingerir los alimentos se inducen modificaciones fisiolgicas en el aparato digestivo (variaciones de pH, modificacin de la motilidad a lo largo del tracto gastrointestinal, etc.), que pueden afectar de forma significativa tanto a la liberacin del principio activo de un medicamento en formas farmacuticas de administracin oral, como a la absorcin del mismo, pudiendo facilitar la formacin de complejos insolubles y otros fenmenos. Algunos componentes de los alimentos pueden comportarse como inductores o inhibidores de enzimas implicadas en la metabolizacin de los frmacos, otros pueden favorecer la formacin de complejos insolubles, etc. (Tabla 4). Las alteraciones del pH urinario variarn igualmente las condiciones de eliminacin de los frmacos con aclaramiento renal. La proporcin en que se encuentran los principios inmediatos en la dieta modifica la flora intestinal y, por tanto, su capacidad de metabolizar ciertos frmacos. Los hbitos dietticos van a afectar a la capacidad de biotransformacin de la dotacin enzimtica del individuo. Las dietas hiperproteicas inducen un incremento del metabolismos oxidativo al aumentar el contenido de enzimas del citocromo P450 en los microsomas hepticos. Este fenmeno se asocia, adems, a un incremento del peso del hgado. En definitiva, este tipo de dieta da lugar a un fenmeno de induccin enzimtica similar al observado con rifampicina o fenobarbital.

Por su parte, las dietas hipoproteicas pueden reducir el flujo renal plasmtico y el aclaramiento de creatinina, por tanto, puede observarse una reduccin de la excrecin renal de algunos frmacos. Las dietas vegetarianas pueden afectar en este sentido al metabolismo de los frmacos si no tienen un contenido proteico suficiente; adems, se ha observado un aumento del pH urinario. Las dietas ricas en carbohidratos, por el contrario, disminuyen el metabolismo oxidativo al reducir la sntesis del citocromo P450. Tambin disminuyen la sntesis de -aminolevulnico sintasa (enzima que controla la velocidad de sntesis del hemo). Algunos componentes de las crucferas (repollo, coles de bruselas) tambin incrementan las reacciones de oxidacin y glucuronizacin. En sentido contrario actuara el zumo de pomelo. Las metilxantinas (cafena, teofilina y teobromina) son capaces de modificar algunos procesos metablicos, incluyendo los de las propias metilxantinas. Adems, ejercen numerosas

RECUERDE G Es importante considerar la relacin existente entre los medicamentos y la dieta, sobre todo en: - Interacciones alimento-medicamento: cuando el alimento o la dieta afectan al frmaco. - Interacciones medicamento-alimento: cuando los frmacos afectan al aprovechamiento de los nutrientes y, por tanto, al estado nutricional. - Influencia del estado nutricional sobre la disposicin de los frmacos. Por ejemplo, la desnutricin o la obesidad interfieren en los procesos de absorcin, distribucin y accin de los medicamentos.

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TABLA 4 Constituyentes Vitamina K Tiramina Alimentos alcalinizantes Calcio Hierro

CONSTITUYENTES DE LOS ALIMENTOS IMPLICADOS EN INTERACCIONES

TABLA 5

EJEMPLOS DE INTERFERENCIAS MUTUAS ENTRE MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS

Alimentos Hgado, coliflor, col, espinacas, lechuga, esprragos, aceites vegetales Quesos curados, pats, chocolate, vino, cerveza, ahumados, hgado, embutidos Productos lcteos, frutos secos Productos lcteos, frutos secos, berros, cacao, caviar, moluscos, salvado, verduras Cacao, legumbres, hgado, caviar, mejillones, ostras, morcilla de sangre, kiwi, espinacas, salvado Carne, huevos, pescado Patatas, pastas, pan, repostera Grasas y aceites Patatas, soja, maz, hgado, pescado, guisantes Frutos secos, lentejas, judas, cacao, cereales, hgado, huevos Sal de mesa, encurtidos, aceitunas, embutidos, precocinados Caf, cacao, t, chocolate Productos edulcorados Aditivo antiespumante (aceite de fritura, salmuera, mermeladas)

Tipo de interaccin Antagonismo farmacodinmico con los anticoagulantes orales Incorporacin de aminas que potencien el efecto de los IMAO. Serotoninrgico Aumentan o disminuyen la excrecin de frmacos. Pueden afectar a la liberacin Formacin de complejos insolubles con algunos frmacos Formacin de complejos insolubles con algunos frmacos Induccin del metabolismo oxidativo Disminucin del metabolismo oxidativo Aumento de la absorcin de frmacos liposolubles Reduce el efecto de la L-dopa Formacin de complejos insolubles con algunos frmacos Aumenta la retencin de lquidos, la excrecin de litio y potasio Excitantes del SNC, diurticas, broncodilatadoras, taquicardizantes Formacin de complejos insolubles con algunos frmacos Disminuye la absorcin de algunos frmacos

Modificacin de la absorcin y utilizacin de nutrientes por los medicamentos

El empleo continuado de laxantes que contienen parafina lquida induce una deficiencia de carotenos y vitaminas liposolubles, que se disuelven en el disolvente no absorbible. Los anticidos a dosis altas y usados de forma continuada inducen deficiencia de tiamina, ya que sta se destruye al elevar el pH. Al destruir la flora intestinal, los antiinfecciosos impiden la sntesis de vitamina K, dificultan la absorcin de vitamina B12 y probablemente disminuyen el ndice de utilizacin del cido flico. Algunos antiepilpticos (fenitona, primidona, fenobarbital) parecen obstaculizar la utilizacin de vitamina B12 y cido flico, dando lugar a hipofolihemias. IMAO y tiramina: los IMAO tienen poca accin sobre las catecolaminas naturales ya que la COMT y la recaptacin son las principales vas de inactivacin a nivel perifrico. Sin embargo, los IMAO potencian los efectos cardiovasculares de feniletilaminas simples del tipo de la tiramina en que la ausencia de grupos fenlicos impide la alquilacin por la COMT, por lo que la ingesta de alimentos ricos en tiramina junto con IMAO desencadena crisis hipertensivas que pueden ser fatales. La tiramina de los alimentos es inactivada por la MAO de la pared intestinal durante el proceso de absorcin y por la MAO heptica si es absorbida. Si no se inactiva pasa a la circulacin y alcanza las terminaciones nerviosas liberando catecolaminas y ejerciendo as un efecto presor.

Protenas Carbohidratos Lpidos Vitamina B6 (piridoxina) Fosfatos y fitatos Cloruro sdico Metilxantinas Ciclamato sdico Dimetilpolisiloxano (simeticona)

Modificacin de respuesta a los medicamentos por la presencia de sustancias farmacolgicamente activas en los alimentos

acciones fisiolgicas que pueden interferir la accin de algunos frmacos. Por ejemplo, la cafena aumenta la excrecin de vitaminas hidrosolubles (B y C), incrementa la secrecin

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de cido gstrico y pepsina, aumenta el metabolismo basal, estimula el sistema nervioso central, ejerce un efecto cronotrpico sobre el msculo cardaco, puede provocar arritmias en

algunos sujetos, y un efecto relajante sobre el msculo liso bronquial, favorece la diuresis y la excrecin de calcio y aumenta la presin. La sal comn aumenta la retencin de lquidos y favorece el incremento de la presin arterial. En este caso, debe considerarse que el paciente suele asociar la restriccin de sal a no aadirla a su comida, olvidando que muchos alimentos elaborados, embutidos, encurtidos, aceitunas, presentan un elevado contenido de cloruro sdico. Los procesos de elaboracin de los alimentos tambin pueden favorecer la aparicin de interacciones. El asado a la brasa sobre carbn vegetal favorece el depsito sobre la carne de hidrocarburos aromticos policclicos con una elevada capacidad inductora sobre la oxidacin y la glucuronizacin. El abuso de este tipo de procedimiento puede inducir en el sujeto una

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aceleracin de los procesos metablicos similar a la observada en los individuos fumadores. En definitiva, los alimentos pueden afectar la respuesta de los frmacos, mientras que los medicamentos pueden afectar a la absorcin y utilizacin de nutrientes. En la Tabla 5 se indican algunos ejemplos de ello. Algunos medicamentos pueden afectar al sentido del gusto y/o al apetito (Tabla 6), afectando con ello de forma indirecta al estado nutricional. Diversos tranquilizantes, la cortisona y los antialrgicos aumentan el apetito. Los digitlicos y los antiinflamatorios pueden llevar a una prdida del apetito. Varios diurticos, algunos tranquilizantes y los anticoagulantes tienden a provocar un aumento de la glucosa en sangre. La aspirina y los barbitricos pueden disminuir la glucemia.

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caso, las condiciones de consumo, crnico u ocasional, y la cantidad consumida, adems de la particular susceptibilidad individual al alco Isoniazida Anfetaminas hol, son los factores que van a Lidocana Antineoplsicos determinar en mayor medida su sig Lincomicina Captoprilo nificacin clnica. Litio, carbonato Clofibrato El alcohol etlico o etanol, que Meticilina Colchicina se consume bajo forma de bebidas Metotrexato Digoxina alcohlicas, se obtiene por fermen Metronidazol Diurticos tiazdicos tacin anaerobia de los hidratos de Penicilamina Espironolactona carbono. Se entiende por grado Pirimetamina Fenitona alcohlico el porcentaje (V/V) de Potasio, suplementos Furosemida alcohol puro que contiene una Sulfasalazina Griseofulvina bebida. Por medios naturales las Hidralazina concentraciones alcohlicas alcanzadas no superan generalmente los 16; mediante destilacin se alcanEl estado nutricional puede verse afectado zan concentraciones superiores (Figura 7). por el uso crnico de medicamentos que disminuyen el apetito. Por otra parte, los medicamentos que alteran las concentraciones plasmticas 10.1. Absorcin del alcohol de electrolitos y minerales, pueden hacer neceEl etanol se absorbe mayoritariamente (80%) sario el uso de suplementos nutricionales. en la mucosa intestinal, aunque una parte (20%) es absorbida por la mucosa gstrica. Es una sustancia hidrosoluble y pasa al torrente sanguneo 10. INTERACCIONES rpidamente, distribuyndose en los tejidos en CON EL ALCOHOL proporcin al contenido de stos en agua. El Al hablar de interacciones de los medicamenvolumen aparente de distribucin (VD) es de tos con el alcohol conviene resaltar que, en este 0,56 l/kg. TABLA 6
FRMACOS QUE AFECTAN AL GUSTO O AL APETITO

Para entender fcilmente cules son los parmetros cinticos del alcohol; baste indicar que tras la ingestin de 30 ml de whisky (40), el organismo absorbe aproximadamente 10 ml de alcohol, la alcoholemia a que da lugar depender no slo de los gramos de alcohol ingeridos, sino tambin de las caractersticas individuales del consumidor (fundamentalmente su peso); en este caso, en un sujeto de 75 kg podemos encontrar una alcoholemia a la media hora de 0,3 g/l.

Figura 8. Metabolismo del alcohol.

10.2. Metabolizacin del alcohol

Existen varias rutas metablicas implicadas en el metabolismo del alcohol en el organismo. Una pequea fraccin va a ser metabolizada en varios tejidos (la mucosa gstrica, el pulmn, cerebro, etc.) y otra fraccin se eliminar inalterada con el aliento, el sudor y la orina. Sin embargo, la metabolizacin del alcohol se lleva a cabo mayoritariamente (90-98%) en el hgado, a cargo de dos sistemas: la alcohol deshidrogenasa, una enzima rpidamente saturable localizada en las mitocondrias y el citoplasma del hepatocito, que es responsable de la oxidacin del 80% del alcohol absorbido, y el sistema de oxidacin microsomal (citocromo P450). El consumo crnico de alcohol ejerce un efecto inductor sobre las enzimas hepticas y, por tanto, va a afectar al metabolismo de la mayora de los medicamentos. La alcohol deshidrogenasa transforma el alcohol en acetaldehdo, que la aldehdo deshidrogenasa transformar a su vez en cido actico (Figura 8). La velocidad con que es metabolizado el alcohol es lenta, comparada con la absorcin, lo que conduce a su acumulacin y al incremento de los niveles plasmticos. En este sentido, un

hombre de 75 kg de peso es capaz de metabolizar 14,8 ml de etanol por hora (35,4 cl de cerveza, 177 ml de vino o 44,5 ml de licor). Entre los factores que afectan a la absorcin y el metabolismo pueden citarse la presencia de alimento en el estmago e intestino, el sexo del sujeto y la cantidad de enzimas metabolizantes de que dispone.

10.3. Efectos farmacolgicos del etanol

El etanol ejerce una accin depresora sobre el Sistema Nervioso, dependiente de la ingesta. En pequeas cantidades, se produce una depresin a nivel cortical, que se manifiesta como relajacin y desinhibicin. Sin embargo, en altas cantidades, accede a niveles ms profundos, con lo que disminuye progresivamente la capacidad manual y la concentracin hasta que alcanzando un nivel suficiente de intoxicacin se produce una depresin respiratoria. El alcohol en cantidades moderadas, ejerce una accin vasodilatadora a nivel perifrico, sin modificar la presin arterial. nicamente en grandes cantidades provoca la depresin de los centros vasomotores del bulbo. Su efecto vasodilatador perifrico justifica que, en algunas ocasiones, se recurra a las bebidas alcohlicas para aliviar la sensacin de fro. Sin embargo,

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Figura 7. Grado alcohlico de algunas bebidas.

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una ingesta elevada por este motivo puede resultar mortal, ya que el alcohol deprime el centro regulador de la temperatura y si el individuo no es consciente de su situacin (y no se abriga), se va a producir una prdida de calor corporal que conduzca a la muerte por hipotermia. Sus efectos sobre el aparato digestivo son igualmente dependientes del tipo de consumo. En pequeas cantidades estimula las secreciones, mientras que en altas cantidades provoca la irritacin de las mucosas, aclorhidria y disminucin de la absorcin de protenas y otros nutrientes. La ingesta elevada de alcohol afecta a la funcin renal aumentando la diuresis al inhibir la ADH. Asimismo, el alcohol afecta al metabolismo. Ejerce un efecto inhibidor sobre la gluconeognesis; por este motivo, los pacientes tratados con antidiabticos orales o insulina no deben nunca ingerir alcohol en ayunas. Tambin aumenta la sntesis de triglicridos, disminuye la actividad del ciclo de Krebs y la oxidacin de cidos grasos. El consumo crnico de alcohol va a afectar a la funcin heptica, incrementando su funcin enzimtica. El consumo crnico elevado puede conducir a manifestaciones patolgicas severas: cirrosis heptica, alteraciones estructurales de la fibra muscular y alteraciones del equilibrio hormonal que pueden conducir a una atrofia testicular e incluso del nervio ptico.

RECUERDE G Entre los factores que determinan

la importancia clnica de las interacciones con el alcohol, los ms importantes son la cantidad ingerida, la situacin de consumo crnico, la dotacin enzimtica del sujeto, la existencia de enfermedades concomitantes y la ingesta de alimento.

dficit. Se ha descrito un aumento poco significativo de la absorcin de hierro.

10.5. Factores que determinan la importancia clnica de las interacciones con el alcohol
Aunque resulta ms fcil generalizar y se suele hablar en trminos absolutos de la necesidad de evitar el alcohol asociado a medicamentos, debemos saber que la significacin clnica de las interacciones depender de: Cantidad ingerida. Situacin de consumo crnico, ya que va a modificar la dotacin enzimtica del sujeto. Dotacin enzimtica del sujeto: las mujeres tienen una dotacin enzimtica diferente a la de los hombres y su capacidad de metabolizacin del alcohol es menor. Tambin algunas razas (asiticos) presentan una variante de aldehdo deshidrogenasa, lo que las hace ser ms susceptibles a los efectos del alcohol. Existencia de enfermedades concomitantes. La existencia de una patologa puede afectar al metabolismo del alcohol, hacer al sujeto ms susceptible a sus efectos adversos y, obviamente, incrementar el riesgo de interacciones con otros medicamentos. La ingestin de alimento va a ralentizar la absorcin del alcohol y, por tanto, disminuir los niveles plasmticos del mismo.

G El trmino efecto antabs se

emplea en Farmacologa para describir el cuadro de intolerancia al alcohol que se manifiesta en caso de inhibicin de la aldehdo deshidrogenasa. Antabs es el nombre de la especialidad farmacutica con que se comercializ por primera vez el disulfiram.

10.4. Efectos sobre los nutrientes

El consumo de alcohol puede llegar a afectar al estado nutricional del individuo. Obviamente, sus efectos sobre los nutrientes no llegarn a ser clnicamente significativos mas que en situaciones de consumo crnico elevado, a menos que

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exista una patologa en el individuo por la que sea ms sensible a estos efectos, por ejemplo la diabetes. El alcohol aporta, aunque vacas de contenido, un elevado nmero de caloras, y ello va a provocar la disminucin de la ingesta y un efecto anorexgeno, va a retrasar la absorcin de los carbohidratos, lo que unido a su efecto inhibidor de la gluconeognesis se traduce en un efecto hipoglucemiante. Reduce la sntesis proteica, disminuye la secrecin biliar (por lo que se produce esteatorrea), y va a afectar a la disponibilidad de diversas vitaminas y minerales. Puede provocar la deplecin de folatos y de vitamina K, aumenta las necesidades de niacina, disminuye la capacidad de almacenamiento heptico de la vitamina A, aumenta la eliminacin de las vitaminas B1 y B6, C y D y disminuye la absorcin de la vitamina B12, calcio y zinc, lo que puede traducirse en una situacin de

10.6.Tipos de interacciones alcohol-medicamentos 10.6.1. Interacciones farmacocinticas

Las interacciones farmacocinticas se manifestarn como aumento o disminucin de los niveles plasmticos del frmaco o el alcohol, que darn lugar a manifestaciones txicas o bien a la prdida de eficacia del medicamento. Una de las interacciones farmacocinticas ms significativas del alcohol se produce con los inhibidores de la aldehdo deshidrogenasa. Esta inte-

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raccin se aprovech para desarrollar una alternativa para la deshabituacin alcohlica: el disulfiram. El consumo concomitante conjunto de alcohol e inhibidores de la aldehdo deshidrogenasa conduce al incremento de los niveles de acetaldehdo en sangre, provocando la aparicin de nuseas, vasodilatacin, vmitos, sudoracin, etc. Con dosis muy altas de alcohol puede llegar a producir arritmias, hipotensin y colapso. Por este motivo, el tratamiento con disulfiram se utiliza como condicionamiento para evitar el consumo de alcohol por parte de pacientes alcohlicos bien predispuestos hacia la deshabituacin. El denominado efecto disulfiram o, ms comnmente antabs, se caracteriza por la aparicin de: Vasodilatacin en cara, cuello y trax. Disnea, nusea y vmitos. Sensacin de pulsacin en cabeza y nuca. Taquicardia, sudoracin y confusin mental. Otros inhibidores de la aldehdo deshidrogenasa y que pueden dar lugar a este fenmeno: Antidiabticos orales (sulfonilureas): clorpropamida. Cefalosporinas: cefoperazona, cefamandol. Nitroimidazoles: ornidazol, tinidazol, metronidazol. Isoniazida. Adems, hay medicamentos que pueden aumentar la absorcin del alcohol: los anticolinrgicos, los antiulcerosos (antisecretores gstricos) y ortopramidas (metoclopramida, etc.). El alcohol es capaz de influir a su vez en la farmacocintica de algunos medicamentos. En general, son diferentes los efectos que se observan en ingestin crnica y aguda, ya que es comn la inhibicin del metabolismo en ingestin aguda, mientras que su induccin es la situacin ms frecuente en ingestin crnica. El incremento de la funcin metablica inducido por el alcohol conduce a la prdida de eficacia de algunos frmacos, buen ejemplo de ello es la fenitona. Este caso deber tenerse en cuenta sobre todo en casos de deshabituacin, ya que la normalizacin de la funcin heptica puede llevar a hacer txicas las dosis que antes no lo

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eran. Los efectos de la induccin enzimtica pueden en otros casos, como es el del paracetamol, incrementar la toxicidad heptica del frmaco. El paracetamol, tras su metabolizacin heptica, da lugar a un metabolito txico que suele pasar desapercibido, incluso en casos de sobredosificacin y en asociacin con alcohol. Sin embargo, en sujetos alcohlicos en los que la funcin heptica est alterada, la administracin de dosis altas de paracetamol puede provocar un efecto txico sobre el hgado que se suma al producido por el alcohol.

10.6.2. Interacciones farmacodinmicas

Son fundamentalmente relativas a los efectos depresores sobre el SNC. Los analgsicos opioides (dextropropoxifeno) administrados a dosis teraputicas conjuntamente con pequeas cantidades de alcohol pueden provocar una prdida de capacidad psquica y de reflejos. El consumo de altas cantidades de narcticos es incompatible con el de bebidas alcohlicas. El alcohol potencia los efectos depresores sobre el sistema nervioso central de los analgsicos narcticos. Cuando los valores plasmticos de alcohol son superiores a 500 mg/100 ml, se puede llegar al estado de coma y, con frecuencia, a la muerte. En la administracin conjunta con antipsicticos (fenotiazinas) se van a potenciar los efectos depresores de ambos agentes y en personas susceptibles pueden producirse sntomas extrapiramidales. Otros frmacos con los que se puede presentar una potenciacin de los efectos depresores del alcohol, con alteracin de la coordinacin psicomotriz, son la fenilbutazona o las sales de litio. Con los antihistamnicos puede producirse igualmente una alteracin significativa de la funcin motora o mental, aunque la incidencia y gravedad de esta interaccin es muy variable. Las benzodiazepinas actan potenciando el efecto del GABA, como neurotransmisor inhibi-

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torio. Por su parte, el alcohol ejerce un efecto depresor generalizado, potenciando as la accin de las benzodiazepinas; algunos autores sugieren que tambin mejora su absorcin. La asociacin con ansiolticos (meprobamato) puede aumentar el efecto depresor de ambos sobre el sistema nervioso central, que se manifiesta como una prdida de la capacidad mental. Tambin se observan alteraciones psicomotoras con antidepresivos tricclicos. Se han propuesto 2 tipos de mecanismos: a) Inhibicin por parte del alcohol del metabolismo de los antidepresivos tricclicos. b) El efecto anticolinrgico de los antidepresivos tricclicos puede retrasar el vaciamiento gstrico, aumentando la absorcin del alcohol. Pero adems de sus efectos depresores sobre el SNC, el alcohol puede potenciar la toxicidad de muchos medicamentos, de acuerdo con sus efectos farmacolgicos ya descritos. La asociacin con analgsicos no opioides (salicilatos) potencia su efecto ulcerognico. El alcohol potencia el efecto hipoglucemiante y la acidosis lctica asociada a las biguanidas, al inhibir la gluconeognesis heptica, aumentar la respuesta de las clulas beta y favorecer la conversin de pirvico en lctico. En la asociacin con antianginosos (nitroglicerina) puede potenciarse el efecto vasodilatador con riesgo de hipotensin. Tambin puede aumentar la hepatotoxicidad de los medicamentos, como el anticanceroso metotrexato. Con antiparkinsonianos (bromocriptina) puede aumentar la incidencia y severidad de los efectos secundarios de la bromocriptina, por aumento de la sensibilidad de los receptores dopaminrgicos al frmaco. El alcohol puede potenciar el efecto de los anticoagulantes orales (cumarinas). Se sugieren para esta interaccin 2 mecanismos, que incluso pueden producirse a la vez: a) Disminucin de los factores de coagulacin II, VII y X. b) Estimulacin de las enzimas hepticas necesarias para el metabolismo de la warfarina.

11. INTERACCIONES CON EL TABACO 11.1. Principales componentes del humo del tabaco
El humo del tabaco tiene una composicin muy compleja. Sin embargo, hay una serie de elementos que guardan una especial relacin con la patologa asociada al tabaquismo: La nicotina es la sustancia responsable tanto de la adiccin como de la dependencia fsica del fumador. Entre los gases producidos en la combustin del tabaco encontramos monxido de carbono (relacionado con las alteraciones vasculares, induce hipoxia y policitemia) y nitrosaminas, xidos de nitrgeno, acetaldehdo y cianuro de hidrgeno (cancergenos y citotxicos). El alquitrn contiene hidrocarburos aromticos policclicos. Estas sustancias son agentes irritantes y carcingenos y se relacionan con el desarrollo de la bronquitis crnica, enfisema y cncer. Es importante ser consciente de que estos elementos ejercen per se una accin farmacolgica, que puede ser responsable de modificar la accin de otros farmacos, esto es, de provocar interacciones con los medicamentos.

Aumento de la actividad cortical. Relajacin (sobre todo en situacin de estrs). Efectos endocrinos y metablicos: Incrementa: endorfinas, ACTH, GH, PRL, catecolaminas, cortisol y vasopresina.

11.1.2. Efectos metablicos del humo del tabaco

Algunos componentes del humo del tabaco actan como inductores de isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2) (Tabla 7). Es importante recordar que el citocromo P450 es el responsable de la metabolizacin de numerosos frmacos. En concreto, la isoenzima CYP1A2 metaboliza: clozapina, ciclobenzaprina, fluvoxamina, imipramina, mexiletina, propranolol, riluzol, tacrina y teofilina.

11.2.Tipos de interacciones con el tabaco 11.2.1. Interacciones farmacocinticas debidas a su potencial de induccin enzimtica
Debido a la capacidad inductora enzimtica de los hidrocarburos policclicos del tabaco, el

11.1.1. Efectos de la nicotina

Sobre el sistema cardiovascular: Aumenta la concentracin de adrenalina y noradrenalina. Aumenta la frecuencia cardiaca y la presin arterial (10 cigarrillos/da). Vasoconstriccin cutnea, venoconstriccin sistmica y aumento del flujo sanguneo muscular. Aumento de LDL y descenso de HDL. Hipercoagulabilidad sangunea. Sobre el SNC: Placer, disminucin de la clera y la tensin.

TABLA 7

COMPONENTES DEL HUMO DEL TABACO CON EFECTO INDUCTOR ENZIMTICO

Marcado Hidrocarburos aromticos policclicos 3,4-benzopireno 3,4-benzofluorano Antraceno Fluorantraceno Benzoantraceno Criseno

Moderado Nicotina Cadmio Pesticidas (derivados polihalogenados)

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fumador presenta un metabolismo heptico acelerado de algunos farmacos (Tabla 8). Normalmente, esta interaccin conduce a la reduccin o incluso a la prdida de la actividad teraputica del medicamento afectado.

TABLA 8

FRMACOS SUSCEPTIBLES A LA INDUCCIN ENZIMTICA DEL TABACO

Casos Prcticos
INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

11.2.2. Farmacodinmicas

Se ha demostrado que el tabaco potencia los efectos adversos cardiovasculares de los anticonceptivos orales. En el caso de los antagonistas H 2 (cimetidina y ranitidina), a la reduccin de los niveles plasmticos del frmaco y la consiguiente prdida de eficacia se asocia el propio efecto ulcerognico del tabaco. El tabaco induce un aumento en la produccin de catecolaminas que provoca a su vez un fenmeno de vasoconstriccin perifrica que puede dificultar la absorcin de frmacos como la insulina. En 2 estudios realizados sobre pacientes diabticos insulino dependientes y fumadores, se registr un aumento en las necesidades de insulina del 15-20% (y hasta un 30% en el caso de grandes fumadores) respecto a los no fumadores, que se relacion con un descenso de la absorcin de insulina.

Analgsicos opioides (dextropropoxifeno) Antidepresivos tricclicos (amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina) Antihistamnicos H2 (cimetidina y ranitidina) Inhibidores de la proteasa (ritonavir) Benzodiazepinas (alprazolam, clorazepato, clordiazepxido, diazepam, lorazepam, oxazepam) Fenilbutazona Fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina) Flecainida Haloperidol Propranolol Tacrina Teofilina

Caso n 1
Una mujer casada, de 38 aos, fumadora y con historial epilptico, est siguiendo actualmente un tratamiento prescrito por su neurlogo, consistente en fenitona (200 mg/12 h), carbamazepina (400 mg/12 h) y valproato sdico (1 g/12 h). A pesar del tratamiento, que ha sido cambiado en diversas ocasiones, la paciente presenta ocasionalmente (cada dos meses, en trmino medio) crisis epilpticas parciales complejas. Por este hecho y por el riesgo teratognico de la propia medicacin, el neurlogo le recomienda que evite quedarse embarazada. Por ello, y tras consultar con un gineclogo, le prescribe Microgynon (levonorgestrel 150 g + etinilestradiol 30 g). La paciente comenz a tomar regularmente el anticonceptivo el quinto da de su ciclo menstrual. Seis semanas despus, la paciente decide practicar una prueba de embarazo, dado que no ha tenido la menstruacin en esas seis semanas. El resultado de la prueba indica que, en efecto, la paciente est embarazada. Varios frmacos antiepilpticos, y entre ellos la fenitona y la carbamazepina, pueden comportarse tanto como inhibidores y como inductores enzimticos. Esto quiere decir que son capaces de interferir con diversos frmacos, entre ellos los anticonceptivos hormonales, especialmente con aquellas preparaciones con un bajo contenido hormonal, como es el caso del Microgynon. El efecto inductor de la carbamazepina y de la fenitona es susceptible de incrementar la sntesis de la globulina transportadora de hormonas sexuales. Como consecuencia de ello, puede producirse una reduccin significativa de los niveles sanguneos libres

Adems de reducir los niveles plasmticos de algunos antihipertensivos (propranolol, labetalol, metoprolol -que sufren metabolizacin heptica-), el tabaco ejerce efectos antagnicos a los mismos (aumento del ritmo cardiaco y la presin sangunea y empeoramiento de la isquemia miocrdica). Los efectos del tabaco sobre el perfil lipdico (aumenta los valores de colesterol total y LDL, reduciendo los de HDL) contrarrestan el efecto farmacolgico de los hipolipemiantes.

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(slo la fraccin hormonal no ligada a las protenas plasmticas es biolgicamente activa, como ocurre con los frmacos) de etinilestradiol y de levonorgestrel. Adems, el efecto inductor de tales antiepilpticos tambin puede manifestarse con un incremento de la tasa de metabolismo heptico de la fraccin libre estrognica. En definitiva, esto puede derivar en una prdida de la eficacia anticonceptiva, sobre todo si, como se ha indicado, se emplean preparados hormonales con baja dosificacin estrognica. Esta interaccin ha sido descrita en un buen nmero de casos clnicos, en pacientes tratadas con fenitona, primidona, fenobarbital, carbamazepina o incluso con oxcarbazepina (el metabolito activo de la carbamazepina). Aunque tericamente esta interaccin podra ser evitada utilizando preparados con un mayor contenido hormonal, no es una solucin demasiado satisfactoria por varios motivos: No se conoce una relacin directa entre el efecto inductor de los frmacos antiepilpticos y la dosis necesaria de hormonas (especialmente del componente estrognico) para contrarrestarlo. Las mujeres mayores de 35 aos, especialmente si son fumadoras, presentan un mayor riesgo de complicaciones tromboemblicas asociadas a los anticonceptivos hormonales, especialmente con elevado contenido estrognico. Se han citados algunos casos en los que el empleo de anticonceptivos con alto contenido estrognico se ha asociado a crisis epilpticas en pacientes tratadas con fenitona. Bien es cierto que esto ha sido objeto de controversia. Todo lo anterior indica claramente que la mejor opcin anticonceptiva en este tipo de

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pacientes pasa por la utilizacin de mtodos no hormonales (preservativos, DIU, etc.) y que las pacientes en edad frtil que manten-

gan relaciones sexuales y que estn sometidas a un tratamiento antiepilptico deben ser muy informadas sobre esta problemtica.

Caso n 2
Un paciente con historial de depresin, estabilizado desde haca 10 semanas con fluoxetina (20 mg/12 h), inici un tratamiento de deshabituacin del tabaquismo. Para ello, se le precribi Zyntabac (bupropin), con una dosis inicial de 150 mg al da durante los seis primeros das, aumentando a partir de entonces a 150 mg/12 h. A los 10 das de tratamiento con bupropin, el paciente comenz a experimentar una fuerte ansiedad y a los 12 das, movimientos musculares incontrolados. Dos das despus presentaba una intensa agitacin, con sntomas psicticos, alucinaciones y delirios, lo que oblig a su hospitalizacin. Tras suspender la administracin de bupropin, el paciente se recuper completamente al cabo de seis das. Parece tratarse de un caso tpico de interaccin entre fluoxetina y bupropin. Esta es una interaccin muy compleja, en la que probablemente se acoplan varios mecanismos, tanto farmacocinticos como farmacodinmicos. El bupropin es un antidepresivo que fue autorizado por la Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, en diciembre de 1985. Sin embargo, fue retirado del mercado norteamericano, debido a la deteccin de cuadros convulsivos relacionados con el medicamento. El frmaco fue reintroducido en ese pas en julio de 1989, como agente antidepresivo, y en marzo de 1997 recibi la aprobacin oficial para su uso en los tratamientos de deshabituacin tabquica. En Espaa fue registrado en el ao 2000. El bupropin es un antidepresivo estructuralmente relacionado con las anfetaminas y, en especial con la anfepramona, posiblemen-

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te el derivado anfetamnico con menor potencia neuroexcitadora. Sin embargo, y a pesar de su aparente relacin estructural, el bupropin no puede ser considerado como un derivado anfetamnico y su farmacologa se asemeja ms a los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de neurotransmisores. Acta como un inhibidor relativamente selectivo de la recaptacin de dopamina y de serotonina. Tiene efectos anticolinrgicos significativos, pero carece de efectos inhibidores de las MAO (monoamino oxidasas). As pues, el bupropin presenta un mecanismo de accin superponible con el de la fluoxetina, en la medida de que ambos inhiben la recaptacin neuronal de serotonina. Si bien es cierto que bupropin tiene un efecto ms marcado que la fluoxetina sobre la recaptacin de dopamina, el perfil bioqumico de ambos frmacos es bastante parecido. Y, de hecho, la fluoxetina ha sido estudiada tambin en la deshabituacin del tabaquismo, aunque con resultados dispares. Por todo lo dicho, y atenindonos a los sntomas descritos en este caso clnico, parece probable que se haya producido un cuadro del sndrome serotonrgico , por acumulacin sinptica de serotonina a nivel del sistema nervioso central. Por si este mecanismo no explicase enteramente la interaccin, hay que considerar que tanto la fluoxetina como el bupropin son inhibidores enzimticos y es muy probable que exista algn tipo de interaccin farmacocintica entre ambos que conduzca a una acumulacin de, al menos, uno de estos frmacos en el organismo del paciente. En efecto, ambos frmacos son susceptibles de inhibir varios isoenzimas del citocromo P450 (CYP), un grupo de enzimas microsomales hepticas estructuralmente relacionadas, denominadas tambin como oxidasas

de funcin mixta. Concretamente, tanto fluoxetina como el bupropin bloquean varios genotipos de la familia CYP 2. Estudios in vitro indican que el bupropin es metabolizado a su principal metabolito activo, el hidroxibupropin, principalmente por isoenzimas de la familia CYP 2 (especialmente la CYP 2B6). A su vez, tanto el bupropin como el hidroxibupropin son inhibidores de la CYP 2D6. En este sentido, en un estudio farmacocintico realizado en humanos, la inhibicin de la CYP 2D6 por el bupropin estuvo presente durante por lo menos 7 das tras administrar

la ltima dosis del frmaco. Por su parte, la fluoxetina es un potente inhibidor de los isoenzimas de la familia CYP 2, especialmente 2C19, 2C9 y 2D6. En definitiva, un paciente depresivo bajo tratamiento con fluoxetina que quiera someterse a un tratamiento de deshabituacin tabquica no es un candidato idneo para el empleo de bupropin. Posiblemente, la mejor alternativa farmacolgica para facilitar el abandono del tabaquismo en este paciente sea el empleo de nicotina, bajo cualquiera de las formas disponibles (parches, chicles, comprimidos o aerosol nasal).

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12. BIBLIOGRAFA
1. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos . Base de datos del medicamento (BOT). Madrid, mayo 2002. http://www.portalfarma.com 2. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos . Manual de Interacciones de los Medicamentos. 3 edicin. Madrid, 1989. 3. Cullar S, Nez M, Raposo C. Interacciones de los Medicamentos. En: Plan Nacional de Formacin Continuada en Farmacologa y Farmacoterapia, Mdulo 1: Conceptos generales en Farmacologa. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Madrid, 1996: 68-96. 4. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279 (15): 1200-1205. 5. Jankel CA, Fitterman LK. Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions. Drug Saf 1993; 9 (1): 51-9. 6. Bonetti PO, Hartmann K, Kuhn M, Reinhart WH, Wieland T. Potential drug interactions and number of prescription drugs with special instructions at hospital discharge. Schweiz Rundsch Med Prax 2000; 89 (5): 182-189. 7. Marroum PJ, Uppoor RS, Parmelee T, Ajayi F, Burnett A, Yuan R, Svadjian R, Lesko LJ, Balian JD. In vivo drug-drug interaction studies, a survey of all new molecular entities approved from 1987 to 1997. Clin Pharmacol Ther 2000; 68 (3): 280-285.

8. Merlo J, Liedholm H, Lindblad U, et al. Prescriptions with potential drug interactions dispensed at Swedish pharmacies in January 1999: cross sectional study. BMJ 2001; 323: 427-428. 9. Jankel CA, Speedie SM. Detecting drug interactions: a review of the literature. Ann Pharmacother 1990; 24: 982-989. 10. Kohler GI, Bode-Boger SM, Busse R, Hoopmann M, Welte T, Boger RH. Drug-drug interactions in medical patients: effects of in hospital treatment and relation to multiple drug use. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38 (11): 504-513. 11. Weideman RA, Bernstein IH, McKinney WP. Pharmacist recognition of potential drug interactions. Am J Health Syst Pharm 1999; 56 (15): 1524-1529. 12. Halkin H, Katzir I, Kurman I, Jan J, Malkin BB. Preventing drug interactions by online prescription screening in community pharmacies and medical practices. Clin Pharmacol Ther 2001; 69 (4): 260-265. 13. Del Fiol G, Rocha BH, Nohama P. Design, implementation and evaluation of a clinical decision support system to prevent adverse drug events. Stud Health Technol Inform 2000; 77: 740-744. 14. Langdorf MI, Fox JC, Marwah RS, Montague BJ, Hart MM. Physician versus computer knowledge of potential drug interactions in the emergency department. Acad Emerg Med 2000; 7 (11): 1321-1329. 15. Agencia Espaola del Medicamento. Comunicacin sobre riesgos de medicamentos. Ref: 2001/06. 2 de julio de 2001. Cerivastatina: modificacin urgente de ficha tcnica y prospecto.

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