Projecto tutorial

Doença
De Alzheimer

Sónia Cláudia Leal Cardoso

1.º Ano da Licenciatura

em Bioquímica

2005/2006
 Doença de Alzheimer

Trabalho realizado no âmbito do projecto tutorial do curso

de Bioquímica do Instituto Superior de Ciências da Saúde
do Norte.

-2-
 Doença de Alzheimer

Resumo

Este trabalho apresenta uma sucinta abordagem sobre a Doença de Alzheimer,

forma mais comum de demência. Aborda não só os sintomas, os sinais e as causas da
doença mas, também, a genética e as novas perspectivas de diagnóstico em Portugal.
Incide, ainda, sobre possíveis tratamentos apesar de a Doença de Alzheimer ainda
não ter cura.

Índice
pág.
Resumo 2
Introdução 3
Sintomas, sinais e causas 4
Novelos neurofibrilares e placas senis 5
Genética 8
Portugal: novas perspectivas de diagnóstico 10
Tratamento 11
Conclusão 12
Bibliografia 13

-3-
 Doença de Alzheimer

Introdução

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença degenerativa do cérebro, caracterizada

por uma perda das faculdades cognitivas superiores, manifestando-se inicialmente por
alterações da memória episódica.
A base histopatológica da DA foi descrita pela primeira vez pelo neuropatologista
alemão Alois Alzheimer (Figura 1) em 1906, que verificou a existência de novelos
neurofibrilares, hoje associados à mutação da proteína tau, no interior dos
neurotúbulos (Figura 2), juntamente com placas senis, hoje identificadas como
agregados de proteína beta-amilóide. Estas duas evidências patológicas, num doente
com severas perturbações neurocognitivas, e na ausência de evidência de
compromisso ou lesão intra-vascular, permitiram a Alois Alzheimer caracterizar este
quadro clínico como distinto de outras patologias orgânicas do cérebro, vindo Emil
Kraepelin a dar o nome de Alzheimer à doença por ele estudada pela primeira vez,
combinando os resultados histológicos com a descrição clínica.
A doença de Alzheimer é uma forma de demência. A demência caracteriza-se por
um declínio geral em todas as áreas da actividade mental, não sendo uma
característica apenas da velhice nem sequer um destino inelutável.

Figura 1. Alois Alzheimer

[http://F:Alzheimer.htm]

Figura 2. Placas senis e novelos

neurofibrilares na DA. (a)Placas de
amilóide. (b)Novelos neurofibrilares. [de
LaFerla & Oddo, 2005]

-4-
 Doença de Alzheimer

Sintomas, sinais e causas

A expressão clínica da DA caracteriza-se pela progressiva decadência das funções

cognitivas e por uma grave redução da autonomia pessoal e da adequação do
comportamento.
Os sintomas não são iguais em todas as pessoas e, frequentemente, são
influenciados pela personalidade, o estado físico, o grau de cultura e o estilo de vida
(www.pfizer.pt/saude/nerv_alz_dossier.php). A perda de neurónios é o principal
acontecimento neuropatolofisiológico subjacente aos sintomas da DA.
As sinais da doença de Alzheimer são, geralmente, perda da memória de factos
recentes, dificuldade na execução das actividades domésticas e manuais, problemas
em encontrar a palavra certa, desorientação, alteração da capacidade de apreciação e
raciocínio, dificuldade em fazer contas, colocar as coisas nos sítios errados, alterações
do comportamento e alterações do temperamento e perda de iniciativa.
Esta doença cujas causas são pouco conhecidas, afecta as células cerebrais e tem
agravamento progressivo, provocando a diminuição das faculdades cognitivas (Figura
3).

Figura 3. Aspectos macroscópicos comparativos da

neuropatologia da DA. Do lado esquerdo um individuo normal e
do lado direito um individuo com DA. O indivíduo com
Alzheimer apresenta uma densa acumulação de proteína β-
amilóide, circundada por um anel formado de partículas de
neurónios anormais.
[http://www.neuropatologia.pt]

-5-
 Doença de Alzheimer

Novelos neurofibrilares e placas senis

As alterações que a DA provoca, nomeadamente a perda de memória e de

capacidade de comunicação com o exterior, devem-se à degeneração e morte dos
neurónios do córtex, do sistema límbico, do hipocampo e de outras regiões do cérebro.
No tecido danificado observam-se dois tipos de depósitos proteicos: um
extracelular, as placas de amilóide, e outro intracelular, os novelos neurofibrilares.
Os novelos neurofibrilares foram descritos originalmente por Alois Alzheimer na
sua primeira paciente August D. (Figura 4 e 5) que deu origem e base neuropatológica
para a DA.

Figura 5. August D.
[http://www.alzheimermed.pt]

Figura 4. Novelos neurofibrilares.

[http://www.neuropatologia.pt]

-6-
 Doença de Alzheimer

Novelos neurofibrilares são alterações intracelulares verificadas no citoplasma dos

neurónios e, segundo a análise bioquímica, formam-se pela acumulação de uma
proteína denominada Tau cuja função é de estabilizar os microtúbulos dos axónios
(estruturas responsáveis pela formação e manutenção dos contactos interneuronais).
Essas funções são alteradas quando a proteína tau é modificada pela adição anormal
de fósforo no processo de fosforilação. Assim sendo o substrato básico dos novelos
neurofibrilares é a proteína tau hiperfosforilada.
Na doença de Alzheimer geralmente encontramos os novelos neurofibrilares nos
neurónios do córtex cerebral sendo muito numerosos e mais comuns nas estruturas do
lobo temporal como o hipocampo e amígdala. Nos neurónios piramidais do córtex
cerebral têm, frequentemente, o formato de “chama de vela”.
As placas senis (Figura 6) são compostas pela proteína β-amilóide.

Figura 6. Placas neuríticas.

[http://www.neuropatologia.pt]

-7-
 Doença de Alzheimer

A proteína β-amilóide surge quando a respectiva proteína percursora, a APP se

divide (Figura 7). A APP é dividida primeira pela β-secretase e, posteriormente, pela γ-
secretase. A γ -secretase divide o APP em AICD (domínio intracelular da APP) e, em
β-amilóide. A β-amilóide (Aβ) forma fibrilas de amilóide que se acumulam
extracelularmente e formam as placas senis.

APP

sAPPβ
β-secretase

Aβ
γ-secretase Região
Membrana celular Extracelular

Região
AICD Intracelular

Figura 7. Formação da proteína β-amilóide.

[adaptada de Sam Gandy, 2005]

-8-
 Doença de Alzheimer

Genética

Vários estudos demonstraram que o risco para a DA aumenta em familiares

indicando que esta doença tem uma forte componente genética.
Já estão identificados pelo menos quatro genes que parecem conferir o risco
hereditário para a DA (Tabela 1).

Tabela 1: Genes e proteínas envolvidas na Doença de Alzheimer

Gene Proteína Cromossoma

APOE4 Apolipoproteína E 19

Proteína percursora da
APP β-amilóide 21

Présenilina 1 Présenilina 1 14

Présenilina 2 Présenilina 2 1

Um factor de risco para a DA são as alterações no gene que codifica a

apolipoproteina E, APOE, cujo gene se localiza no cromossoma 19 e que tem três
alelos principais: ε2, ε3, ε4. Estes alelos codificam as isoformas de APOE designadas
por APOE2, APOE3 e APOE4, distintas entre si pelo conteúdo de cisteína e arginina
(http://F:alzheimermed.htm). Por um lado a APOE2 parece ser um factor de protecção
enquanto a APOE4 é um factor de risco.

-9-
 Doença de Alzheimer

As mutações no gene precursor da proteína β-amilóide (Figura 8), β-APP, no

cromossoma 21, estão directamente relacionadas com a formação de placas senis.
O peptido β-amilóide induz disfunção sináptica e a activação de células da glia,
conduzindo à perda neuronal selectiva (Mestrado em biologia celular da Universidade
de Coimbra).

Figura 8. Proteína β-amilóide

[http://www.neuropatologia.pt]

A présenilina 1, PS1, cujo gene está mapeado no cromossoma 14, e a présenilina 2,

PS2, cujo gene se situa no cromossoma 1, são bastante semelhantes entre si.

- 10 -
 Doença de Alzheimer

Portugal: novas perspectivas de diagnóstico

Em Portugal, um dos locais onde decorrem as investigações relacionadas com a DA

é no Centro de Neurociências de Coimbra, localizado na Faculdade de Medicina da
Universidade de Coimbra. Neste centro trabalham vários investigadores com os
objectivos de compreender como funciona o cérebro e, esclarecer de que modos se
desenvolvem algumas doenças do Sistema nervoso central (Health in the Century: a
vision from the European Youth).
O grupo de Neurociências do Centro de Biologia Molecular da Universidade de
Aveiro (equipa nacional envolvida no projecto) uniu-se a mais 17 entidades
internacionais (europeias e norte-americanas) para criar um “chip” de diagnóstico para
a DA (file://F:\PUBLICO_PT.htm).

- 11 -
 Doença de Alzheimer

Tratamento

O tratamento visa confortar o doente e retardar o máximo possível a evolução da

doença. Algumas drogas são úteis no início da doença mas sua dose deve ser
personalizada.
Actualmente, esta forma de demência é tratada com novos medicamentos, como a
tacrina e a rivastigmina, que melhoram a qualidade de vida dos pacientes.
Um medicamento com o nome de donepezilo pode inverter os efeitos da DA nos
pacientes mais gravemente afectados, segundo um estudo publicado pela revista
médica britânica “The Lancet”. Os autores afirmam que o donepezilo pode melhorar as
faculdades cognitivas e conservar essas funções nos pacientes afectados por
Alzheimer grave (www.cienciahoje.pt/index.php? oid=2754&op=all).
Há uma máxima na medicina que diz que uma doença pode ser intratável mas o
paciente não.

- 12 -
 Doença de Alzheimer

Conclusão

Podemos concluir que a doença de Alzheimer é uma doença que provoca

deficiência cognitiva afectando, principalmente, a memória necessária para reter novas
informações.
Estão identificados pelo menos quatro genes que parecem conferir o risco
hereditário: APOE (cromossoma 19), beta-amilóide (cromossoma 21), Présenilina 1
(cromossoma 14) e Présenilina 2 (cromossoma 1).
As características clínicas da DA podem variar significativamente de pessoa para
pessoa, com um início dissimulado que dificulta o diagnóstico. Porém, como a
evolução é crónica e progressiva, é indispensável uma identificação correcta e
precoce da doença nas primeiras fases, a fim de permitir tratar os doentes e lhes
prolongar a autonomia.
Ainda não foi encontrada uma cura mas existem várias formas de tratamento que
podem amenizar os sintomas da DA.

- 13 -
 Doença de Alzheimer

Bibliografia

• Gandy Sam (2005). The role of cerebral amyloid β accumulation in common

forms of Alzheimer disease. Science in medicine; 115.
• La Ferla FM and Oddo S. (2005). Alzheimer’s disease Aβ, tau and synaptic
dysfunction. Trends in Molecular Medicine; 11.
• Selkoe, Dennis J., MD (2004). Alzheimer Disease: Mechanistic
Understanding Predicts Novel Therapies. American College of Physicians;
140.
• Selkoe, Dennis J. (2002). Deciphering the genesis and fate of amyloid β-
protein yields novel therapies for Alzheimer disease. The Journal of Clinical
Investigation; 110.
• Selkoe, Dennis J. (2000). The genetics and molecular pathology of
Alzheimer’s disease: Roles of Amyloid and the Presenilins. Neurologic
clinics; 18.

Sites da internet:

• www.abcdasaude.pt
• www.neuropatologia.pt
• www.pfizer.pt/saude/nerv_alz_dossier.php
• www.wikipédia.pt
• file://F:\Alzheimermed.htm
• Health in the XXI Century: a vision from the European Youth

- 14 -
Doença de Alzheimer

- 15 -