Principios generales de la teraputica antimicrobiana

Dra. LILLIAM CORDIS JACKSON,1 Dr. LOONEY ANDRS MACHADO REYES2 y Dra. MARA LILLIAM HAMILTON CORDIS3 RESUMEN Se revisan las generalidades de la teraputica antimicrobiana. Se sealan los diferentes mecanismos de accin y las clasificaciones que ms se utilizan de estos frmacos. Adems, se revisan los mecanismos de resistencia de los antibiticos y se resumen las manifestaciones de toxicidad ms frecuentes de los antibiticos de mayor uso. Descriptores DeCS: ANTIBIOTICOS/uso teraputico; AGENTES ANTIINFECCIOSOS/uso teraputico; ANTIBIOTICOS/historia; AGENTES INFECCIOSOS/historia; RESISTENCIA MICROBIANA A LAS DROGAS/fisiologa; ANTIBIOTICOS/clasificacin. INTRODUCCIN El uso de los agentes antimicrobianos en la teraputica de las enfermedades infecciosas, ha constituido un acontecimiento sin precedentes, porque la curacin y control de las infecciones permiti modificar favorablemente el panorama de la morbilidad y mortalidad del adulto, en el que estas afecciones ocupan el primer lugar entre las causas de muerte. El desarrollo de la antibioticoterapia en la actualidad, permite un eficaz tratamiento de infecciones bacterianas agudas y algunas enfermedades crnicas, como la tuberculosis, pues los nuevos antibiticos resultan alentadores para el control de enfermedades virales e infecciones parasitarias y micticas. El desarrollo alcanzado por la microbiologa en nuestros das, ha permitido identificar otros tipos de microorganismos e infecciones, por lo que se hace necesario el uso de nuevos frmacos para su tratamiento. El empleo de agentes farmacolgicos en el tratamiento de infecciones comienza cuando los chinos hace ms de 2 500 aos, utilizaron la cscara enmohecida de la soja en el tratamiento de carbuncos, fornculos e infecciones similares.1 En el ao 1877 Pasteur y Joubert reconocen las potencialidades clnicas de los microorganismos como agentes teraputicos.2 Ehrlich fue el primero en formular los principios de la toxicidad selectiva y en reconocer las relaciones qumicas especficas entre los parsitos y los medicamentos, el desarrollo de resistencia a medicamentos en los parsitos y el papel de la teraputica combinada para combatir dicha

resistencia. Los experimentos de Ehrlich en la primera dcada de este siglo condujeron al descubrimiento de las arsfenaminas, primer triunfo importante de la quimioterapia planeada.2 La era moderna de la teraputica antimicrobiana se inicia en 1934 con la descripcin de Dogmak de la efectividad de la primera sulfonamida en el tratamiento de las infecciones experimentales por estreptococos.2 La llamada "Edad de Oro" de los antibiticos comienza en 1941 con la produccin de la penicilina a gran escala y su utilizacin con buenos resultados en ensayos clnicos.1 En la actualidad se calcula que aproximadamente el 40 % de todos los pacientes hospitalizados reciben tratamiento con antimicrobianos, por lo que en la ltimas dcadas se han obtenido numerosos compuestos de esta ndole, los que resultan de utilidad incuestionable, sin embargo, su amplio uso fomenta el aumento de la resistencia de los grmenes, lo que crea una necesidad cada vez mayor de nuevas drogas, y se encarece el tratamiento.3-5 En este sentido, resulta imprescindible para nuestro trabajo diario, conocer los criterios farmacolgicos y microbiolgicos que permitan el uso ms racional de estos compuestos. Es propsito de este artculo esbozar los principios generales que rigen el uso de los agentes antimicrobianos especficamente los antibiticos. CONCEPTO Los antibiticos son sustancias qumicas producidas por diferentes especies de microorganismos (bacterias, hongos, actinomicetos) o sintetizados por mtodos de laboratorio, suprimen el crecimiento de otros microorganismos y pueden eventualmente destruirlos. Estos compuestos difieren marcadamente en sus propiedades fsicas, qumicas y farmacolgicas, as como en su mecanismo de accin y espectro antimicrobiano.2,6,7 Con frecuencia se han utilizado de manera indistinta los trminos antibitico, antimicrobiano y quimioterpico para designar sustancias qumicas definidas con actividad contra microorganismos especficos, como ya sealamos, el antibitico es una sustancia producida en la naturaleza por microorganismos vivos o sintetizada en el laboratorio, por lo que se considera un producto de la evolucin y puede conferir una ventaja selectiva a quienes los producen en un ecosistema especfico. Desde el punto de vista tcnico, los antibiticos difieren de los quimioterpicos en que estos ltimos son productos de sntesis qumica, aunque algunos como las sulfonamidas tienen actividad antibacteriana, por lo

que se ha propuesto el trmino Aantimicrobiano@ para describir a todas las sustancias con esta actividad, ya sean naturales o de origen sinttico.7,8 CLASIFICACIN Y MECANISMO DE ACCIN En la prctica diaria, las clasificaciones que ms se utilizan son las que se basan en la accin del antibitico sobre la bacteria, las que los clasifica segn su mecanismo de accin, y al tener en cuenta la coloracin de Gram y las que los agrupa segn su estructura qumica.6,7 Segn el efecto que ejerzan sobre la bacteria pueden ser (tabla 1): Tabla 1. Clasificacin de los antibiticos segn su efecto bacteriano
Bactericidas Penicilinas Cefalosporinas Bacteriostticos Tetraciclinas Eritromicina

Aminoglucsidos Sulfonamida Rifampicina Quinolonas Monobactmicos Polimixinas Novobiocina Cloranfenicol

a. Bacteriostticos: aqullos que inhiben la multiplicacin bacteriana, la cual se reanuda una vez que se suspende el tratamiento.2 b. Bactericidas: poseen la propiedad de destruir la bacteria, su accin es teraputica irreversible. Estas designaciones de bacteriosttico o bactericida pueden variar segn el tipo de microorganismo: la penicilina G suele ser bactericida para cocos grampositivos, pero slo es bacteriosttico contra enterococos (Strep tococus faecalis), en tanto que el cloranfenicol suele ser bacteriosttico, incluso a concentraciones muy altas, pero puede ser bactericida contra Hemophilus Influenzae.8 La clasificacin que se basa en el mecanismo de accin de los antibiticos, resulta de gran utilidad, sobre todo si hay que utilizar simultneamente varios agentes. Segn su mecanismo de accin, los antibiticos se clasifican como sigue (fig. 1, tabla 2):

FIG. 1. Mecanismos de accin de los distintos antimicrobianos. TABLA 2. Clasificacin de los antibiticos segn su mecanismo de accin sobre la estructura bacteriana
I. Inhibicin de la sntesis de la pared celular Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Fosfomicina Tercoplanina Bacitracina II. Lesin en la permeabilidad de la membrana celular Poliomixinas Colistinas Nistatina Anfotericn B III. Inhibicin de la sntesis proteica Cloranfenicol Tetraciclina Aminoglucsidos Lincomicinas Eritromicina IV. Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos Quinolonas Sulfonamidas Rifampicina Trimetropn

1. Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared celular. Las bacterias son microorganismos hiperosmolares con respecto a los tejidos y al lquido intersticial de los mamferos, por tanto, para mantener su integridad cuando infectan al hombre, necesitan una pared celular rgida. La inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana tiene habitualmente un efecto bactericida.1 La estructura de la pared celular es un polmero denominado peptidoglicano, cuya sntesis se divide en 3 etapas principales, cada una de stas es inhibida por un grupo de antibiticos diferentes. En la primera etapa se forma el UDP-N-acetil-munamil-pentapptido en el citoplasma bacteriano.2,6 En la segunda etapa, se polimerizan el UDP-Nacetil-muramil-pentepptido y la N-acetilglucosamina que son transportados a travs de la membrana citoplasmtica y se unen al punto de crecimiento de la pared bacteriana. Esta fase es inhibida por antibiticos como la vancomicina y la bacitracina.6,7 Por ltimo, las cadenas de peptidoglicano, una vez fuera de la clula, quedan entrelazadas transversalmente y dan lugar a la formacin de un polmero tridimensional, esta etapa, tambin conocida como reaccin de transpeptidacin es inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas.9-11 2. Antibiticos que ejercen su accin a travs de la membrana celular y afectan su permeabilidad. La membrana citoplasmtica es fundamental para la regulacin del medio intracelular de la bacteria.6 Esta membrana tiene estructura diferente para las bacterias y los hongos y puede lesionarse por algunos productos, de esta forma se obtiene una actividad antimicrobiana selectiva;1 antibiticos como polimixina, pristanamicina y anfotericn B poseen esta accin. Las polimixinas, tienen una afinidad especial para los receptores de polifosfatos situados en la membrana celular de las bacterias, producen toxinas, que si bien es letal para la bacteria, no es txico para el hombre.12 3. Frmacos que inhiben la sntesis proteica (es decir, inhibicin de la traduccin y transcripcin del material gentico). Algunos antibiticos (cloranfenicol, lincomicina, aminoglucsidos y las tetraciclinas) son capaces de inhibir la sntesis de las protenas en las bacterias.12 El ribosoma bacteriano ms pequeo que el de los ma mferos, consta de 2 subunidades denominadas 50s y 30s; el antibitico se une a los ribosomas bacterianos y bloquean la accin del RNA mensajero, este bloqueo en ocasiones es reversible. En el caso de los aminoglucsidos, stos se unen a la subunidad ribosomal 30s y producen la acumulacin de complejos iniciales de la sntesis proteica, lectura errnea del cdigo RNAm y produccin de poli pptidos anormales que se comportan como bactericidas.70

4. Inhibicin de la sntesis de los cidos nucleicos. Las fluoroquinolonas, sulfonamidas, rifampicn, novobiocn y los nitroimidazoles actan por este mecanismo al inhibir de forma selectiva, la enzima RNA polimerasa dependiente del DNA, lo cual cataliza la transcripcin de la informacin gentica contenida en el RNA mensajero y se convierte as en un potente bactericida.11,13,14 Mediante el mtodo de tincin de Gram, las bacterias pueden clasificarse en grampositivas y gramnega tivas (tabla 3). La naturaleza qumica de la pared celular bacteriana permite regir sus propiedades de tincin, por lo que pueden dividirse las bacterias en dos subgrupos en dependencia de la coloracin que adopte el microorganismo, al ponerse en contacto con determinados colorantes: aqullos que retienen el colorante y permanecen de color azul despus de ser tratados con alcohol, se clasifican como grampositivos; ejemplos de ellos son: el estafilococo, estreptococos, corynebacterium. Las bacterias que se decoloran completamente con el alcohol y despus se colorean en rojo por la safranina, son identificadas como gramnegativas; ejemplos de ellas son: las Neisseria meningitidis y la Escherichia Coli.2,7,14 TABLA 3. Clasificacin de los grmenes segn coloracin de Gram
Grampositivos Staphylococcus aureus Streptococcus hemoltico (A,B,C,G) Neisseria gonorrhoeae Gramnegativos Neisseria meningitidis

Streptococcus Grupo viridans Acinetobacter Streptococcus bovis Enterococcus Streptococcus pneumoniae Bacillus anthracis Corynebacterium diphteriae Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Brucella Campylobacter fetus Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Legionella pneumophila Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhis Serratia marcescens Shigella

Bacteroides fragilis Yersinia pestis

Por ltimo, los antibiticos pueden clasificarse segn su composicin qumica (tabla 4). En el orden prctico esta clasificacin es de utilidad sobre todo a la hora de seleccionar el antibitico o las combinaciones que de ellos se deben emplear, cuando se trata de infecciones polimicrobianas.15-17 TABLA 4. Clasificacin de los antibiticos segn su composicin qumica
I. Penicilinas I. Grupo Benzilpenicilinas Penicilina procana Penicilina benzatnica Penicilina benetamine con clemizol II. Grupo (se absorben por va oral, parecidas al primer grupo) Azidocilln Fenoximetilpenicilina Fenoxietilpenicilina Fenoxipropilpenicilina III. Grupo (Meticilln resistente) A Penicilinas isoxazlicas Cloxacilln Dicloxacilln Flucloxacilln Oxacilln B C IV. Grupo Penicilinas de amplio espectro Meticilln Nafcilln - Ampicilln Hetacilln Melampicilln - steres del Ampicilln Bacampicilina Levampicilina Pivampicilina Talompicilina - Ampicilln como componente Amoxacilina

Cicloxicilina Epicilina Mecilina Pivmecilina V. Grupo Penicilina activa contra Pseudomonas aeruginosa - Ureidopenicilina Apalcilina Azlocillina Mezlocillina Piperacillina - Carboxipenicilina Carbenicilina Caxfecilian Carindacilina Ticarcilina Sulbenicilina VI. Grupo Penicilina resistente a los Temocilina Betalactamasas II. Cefalosporina (*) I. Grupo Cefazaflur (1ra G.) Cefazolina (1ra G.) Ceforadine (1ra G.) Ceftezole (1ra G.) Cefasetrile (1ra G.) Cefaloridine (1ra G.) Cefalotina (1ra G.) Cefaprn (1ra G.) II. Grupo Cefaclor (1ra G.) Cefadroxil (1ra G.) Cefatrizine (1ra G.) Cefroxadine (1ra Foramidocilina

G.) Cefalexn (1ra G.) Cefaloglicn (1ra G.) Cefaridine (1ra G.) III. Grupo Cefamandole (2da G.) Cefbuperazone (2da G.) Cefmetazole (2da G.) Cefodizime (2da G.) Cefonicid (2da G.) Cefotetn (3ra G.) Cefotiam (2da G.) Cefoxitn (2da G.) Cefuroxime (2da G.) IV. Grupo Cefepime (4ta G.) Cefetamet (3ra G.) Cefmenoxime (3ra G.) Cefodizime (3ra G.) Cefotaxime (3ra G.) Cefpirome (4ta G.) Cefpodoxime (3ra G.) Ceftazidime (3ra G.) Ceftizoxime (3ra G.) Ceftriaxone (3ra G.) Latamoxef (3ra G.) V. Grupo Cefixime (3ra G.) Ceftibutn (3ra G.)

VI. Grupo

Cefoperzona (3ra G.) Cefpimizole (3ra G.) Cefpiramide (3ra G.) Cefsulodn (3ra G.)

III Betalactmicos

Carbapenems

Imipenem Imipenem + Cilastatn Meropenem Thienamicim

Monobactmicos

Aztreonam Carumonn Tigemonn

Inhibidores de las betalactamasas

Amoxacilina + cido clavulnico Ampicilln + Subbactom Ticarcilina + cido clavulnico Piperacilina + Tazobactam cido halopenicilnico

IV. Macrlidos

Azitromicina Claritromicina Eritromicina Josamicina Kitasamicina Midecamicina Miocamicina Micinamicina Oleandomicina

Rosaramicina Roxitromicina Spiramicina V. Tetraciclinas Clortetraciclina Clomocicline Demeclocicline Doxicicline Limecicline Metacicline Minocidine Oxitetraciclina Rolitetraciclina Tetraciclina VI. Cloranfenicol Cloranfenicol Tianfenicol VII. Estreptomicina Amminoglucsid os Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Dibekacina Habekacina Isapemacina Kasugamicina Netilmicina Paramomicina Spectinomicina Trospectomicina Dihidroestreptomici na

VIII. Sulfonamidas

Para usos generales Sulfatiazol (han disminuido su uso por altos efectos Sulfadiazine colaterales, el que ms se emplea es la Sulfadimidine B.P. triplesulfa) Triplesulfa

Sulfa con compuestos altamente solubles (alcanzan grandes concentraciones en orina, principal uso en tratamiento de infecciones urinarias)

Sulfafurazole Sulfametizole Sulfasonidine

Compuestos de baja Talilsulfatiazol solubilidad Succinilsulfatiazol Sulfaguanidine Sulfaloxante de Calcio Compuestos de larga y media actividad Sulfametoxazole

Sulfametoxipiridozi ne Sulfadimetoxine Sulfadoxine Sulfametopiracine Sulfonamidas tpicas Sulfasolazine Sulfadiazina de Plata Mafenide IX. Lincosamidas Lincomicina Clindamicina X. Antibiticos pptidos Ciclopptidos Bacitracina

Gramicidina Polimixina Sulfato de colistina Sulfometate de colistina Polimixn B Depsipptidos Glicopptidos Pristinamicina Daptomicina Telcoplamina Vancomicina XI. Metronidazole Nitroimidazole y Nitrotiazoles Metronidazol Omidazol Tinidazol Niridazol XII. Quinolonas 4 Quinolonas Acrosoxacn Cinoxacn cido nalidxico cido oxolnico cido pipemdico Fluoroquinolona Amifloxacn Ciprofloxacina Difloxacina Enoxicina Fleroxacina Flumequine Lomefloxacina Norfloxacina Ofloxacina Pefloxacina Temafloxacina XIII. Rifamicina Rifabutn Rifampicina Rifampicina sdica

Rifapentine Rifaximen XIV. Agentes antimicobacterias cido paraminosaliclico Capreomicina Clofazimina Dapsone Etambutol Etionamida Isoniazida Pirazinamida Tiacetazona Tiambutosine Viomicina XV. Diaminopirimidinas Diaminopirimidas en combinacin con sulfa Co-Trimazine Co-Trimoxazole Pirimetamine Trimetropn XVI. Agentes Antimicticos Azoles Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Miconazol Flucitosine, 5Fluorocitosine Griseofulvina Macrlido polinico Anfotericn B Otros Agentes XVII. Antivirales Adamantanes Terbinafine Amantadina Rimantadina Isoprinosine Interferones Nuclesidos Interfern Aciclovir

Ganciclovir Idoxuridine Ribavirn Trifluxidine Vidaradine Zidovudine Compuestos en desarrollo con limitacin clnica Bezimidozole Hidoxibentilbenzimidoz ole Enviroxine Agentes Quelantes B-Diketone cido Fosfnico Foscarnet cido Fosfonactico Agentes Inmunomoduladores Imutiol Thimopentn Interferones inductores Ampligen Pirimidinones Nuclesidos Arabinsidos Citarabine Vidarabine monofosfato Dideoxinuclesido anlogo 2' 3' Dideoxicitidine 2' 3' Dideoxyinosine 2' Deoxyribosides E-5 (2-Bromovinyl) 2' Deoxiciridine Nuclesidos con

sustitucin del azcar Fluoroiodoaracitosine 2' Fluoro B5-Metilaran Thiosemicarbazones Methisazone Agentes miscelneos Rifabutn Antiminiotungstate Catanospermine CD-4-anlogo Aliogopptidos y pptido T Sulfato de polisacrido

(*) I Grupo: Compuestos parenterales de moderada actividad antimi crobiana y resistencia al stafilococos meticilln resistente, hidrolizado por una amplia variedad de betalactamasas. II Grupo: Compuestos orales de moderada actividad antibacteriana de resistencia al stafilococo y moderada resistencia a algunas enterobacterias de betalactamasas. III Grupo: Compuestos parenterales de moderada actividad antimi crobiana resistentes a un amplio rango de betalactamasas. IV Grupo: Compuestos parenterales con una actividad antimicrobiana potente y resistencia a un amplio rango de betalactamasas. V Grupo: Compuestos orales con una potente actividad antibac teriana y resistencia a un amplio rango de belactamasas. VI Grupo: Compuestos parenterales con una moderada actividad ente robacterias, pero activas contra pseudomonas aeruginosa, con resistencia a un amplio rango de betalactamasas. INTERACCIONES DE LOS ANTIBITICOS

Las interacciones de los antibiticos sobre los grmenes pueden producir: sinergismo, adicin, competencia, antagonismo y el llamado efecto posantibitico.9,18 SINERGISMO Cuando la accin bacteriana y/o bacteriosttica de 2 o ms antibiticos es mayor, que la que se obtiene con cada una de las drogas utilizadas individualmente.18 Son sinrgicas las combinaciones que actan a diferentes niveles de la estructura bacteriana, por ejemplo penicilinas y aminoglucsidos, las primeras inhiben la sntesis de la pared celular mientras que los aminoglucsidos, inhiben la sntesis proteica.16 ADICIN Cuando el efecto de una combinacin de medicamentos es igual al que se produce con cada uno de los medicamentos utilizados individualmente; un efecto aditivo eficaz puede lograrse combinando 2 betalactmicos (carbenicilln y cefalotn).19 COMPETENCIA La competencia se establece cuando se utilizan 2 antibiticos y uno de ellos es ms eficaz que los 2 juntos, constituye un ejemplo clsico, la asociacin de penicilina y cloranfenicol.6 ANTAGONISMO Este fenmeno se produce cuando el efecto de una droga contrarresta el de la otra. El ejemplo de antagonismo ms frecuente entre 2 antibiticos se refiere a la combinacin de un bactericida activo en la pared celular (penicilina) con un bacterosttico potente que inhiba la sntesis proteica (tetraciclina), porque para que los medicamentos tipo penicilinas ejerzan su efecto mortal, es necesario que las clulas estn en crecimiento.5,6,8 EFECTO POSANTIBITICO El seguimiento de la cintica de crecimiento de microorganismos expuestos a la accin de antimicrobianos permite comprobar la persistencia en la inhibicin del crecimiento bacteriano de los supervivientes en un medio libre de antibiticos. Este efecto posantibitico es variable en su duracin en dependencia, adems, del microorganismo de que se trate.18 Prcticamente, todos los antibiticos desarrollan esta condicin frente a los grampositivos, as por ejemplo, las quinolonas y los aminoglucsidos inducen

un efecto posantibitico, tanto para los grampositivos como para los gramnegativos.9,12,20 El efecto posantibitico significa que aun cuando no se erradiquen los grmenes, stos no proliferan nuevamente durante varias horas despus de exponerlos a una concentracin por encima de la concentracin mnima inhibidora. Se ha demostrado adems que en la fase de exposicin posantibitica, los microorganismos son ms sensibles a la destruccin por los leucocitos.6 MECANISMO DE RESISTENCIA A LOS ANTIBITICOS La resistencia de las bacterias a los antibiticos es un problema que se ha ido complicando, sobre todo en las ltimas dcadas, porque a medida que se han ido sintetizando nuevos antimicrobianos, han ido surgiendo cepas resistentes a los mismos.21,22 Se entiende por resistencia, el mecanismo a travs del cual, la bacteria puede disminuir o inactivar la accin de los agentes antimicrobianos.23 Debe tenerse en cuenta que si bien la resistencia mi crobiana y resistencia clnica (fracaso teraputico) estn ntimamente relacionados, no son la misma cosa: la primera se refiere a la respuesta que desarrollan los patgenos susceptibles a las diferentes concentraciones de antibiticos mientras que la segunda, se refiere a la ineficiencia teraputica, aun cuando las concentraciones del antimicrobiano sean correctas: las mismas dependen de factores extrabacterianos (seleccin inadecuada del antibitico) o del husped (neutropenia, cuerpos extraos, etc.)22,24 La resistencia bacteriana puede ser: a. natural: cuando es una propiedad especfica de algunas bacterias. b. adquirida: cuando se produce una mutacin cromo smica o la bacteria adquiere un plsmido de resistencia, es decir, un fragmento estracromosmico de DNA portador de genes que modifican la resistencia al antibitico. La informacin gentica presente en algunos plsmidos, es un factor importante en la patogenicidad o la invasividad de las bacterias, en la velocidad de aparicin de cepas patgenas o invasivas resistentes a las drogas antimicrobianas y en la evolucin del cuadro clnico.25,26 MECANISMO DE RESISTENCIA Los mecanismos de resistencia a los antibiticos pueden clasificarse en 3 grupos.27,28

DISMINUCIN DE LA PERMEABILIDAD En estos casos el antibitico no puede penetrar la superficie bacteriana y alcanzar el ncleo celular, es sta la forma ms frecuente de resistencia natural.6,21 La permeabilidad de la pared celular est determinada por la naturaleza de sta. En las bacterias grampositivas, esta pared usualmente no es una barrera que impide la penetracin de los antibiticos; sin embargo, en las gramnegativas, representa una barrera difcil de vencer y que vara segn las diferentes especies; as por ejemplo, la pared celular es ms permeable en algunas especies de Neisseria y H. influenzae, que la Escherichia coli, P. aeruginosa y Proteus indolpo sitivo.21 En la Escherichia coli y otras bacterias entricas, una protena especfica (PORINS) impide la entrada de antibiticos hidrfilos con un peso molecular de hasta 650 daltons.21 Ejemplos de resistencia por disminucin de la permeabilidad son la resistencia de los bacilos gramnegativos a la penicilina G, la eritromicina, la clindamicina y la vancomicina, as como la resistencia de los estreptococos, P. aeruginosa y otras bacterias anaerobias a los aminoglucsidos.21,25 MODIFICACIN O INACTIVACIN DEL ANTIBITICO La modificacin o inactivacin del antibitico, es el mecanismo ms comn de resistencia adquirida y est determinado en gran medida por la produccin de enzimas: las betalactamasas.6,20,23 Las betalactamasas representan un grupo diferente de enzimas producidas por grmenes grampositivos, gramnegativos aerobios y anaerobios capaces de hidrolizar el anillo betalactmico e inactivar el antibitico correspondiente.18,23 Abraham y Cham, en 1940, publicaron los primeros informes en relacin con su mecanismo de accin. Se ha demostrado que constituye un factor importante de resistencia de grmenes como Staphylococcus aureus,H. influenzae, N. gonorreae, Bacteroides fragilis y algunas enterobacterias.18,23,25 La informacin gentica para la sntesis de estas enzimas puede estar contenida en un cromosoma o en un plsmido y su produccin puede ser una caracterstica del germen (tasa de produccin constante), aunque tambin la misma puede ser inducida en presencia de un sustrato apropiado.21,22

Richmond y Sykes27 dividieron estas enzimas en 5 grupos (I B V) basados en el perfil de su sustrato y en la respuesta a los inhibidores enzimticos. En la prctica los ms importantes son los grupos I y III. El grupo I es producido en una cantidad significativa en presencia del antibitico, codificado por los genes del cromosoma y universalmente distribuidos entre las cepas de las enterobacterias; estas betalactamasas son las responsables de la resistencia de cepas de bacilos gramnegativos nosocomiales a las cefalosporinas.21,29,30 Las betalactamasas del grupo III son enzimas de un alto espectro activas contra penicilinas y cefalosporinas y casi siempre codificadas por plsmidos; este grupo incluye el TEM betalactamasa que se encuentra presente en las enterobacterias, H. influenzae y N. gonorreae.29 Entre las bacterias anaerobias que producen beta lactamasas merece citarse el Bacteroides fragilis, el cual produce una cefalosporinasa capaz de ser inactivada por el cido clavulnico 21. Como se conoce el cido clavulnico y el sulbactam son capaces de inhibir las betalactamasas, fundamentalmente, aqullas mediadas por plsmidos cuando se combinan con algunos antibiticos, amoxicilln, ticarcilina, ampicilln y otros.21,25,28 Recientemente se han identificado algunas cepas de betalactamasas que pueden hidrolizar los nuevos betalactmicos; en este grupo se incluyen enzimas mediadas por plsmidos aislados de cepas de Klepsiella pneumonae que pueden hidrolizar la cefotaxina y otras cefalosporinas de tercera generacin, as como el aztreonam 27,29,31 y enzimas mediadas por cromosomas presentes en cepas de xantomas ( pseudomonas ) maltophia, as como Enterobacter cloacae, Serratia marcense y Bacteroides fragilis, capaces de hidrolizar el imipenem y el meropenem. 29 ALTERACIONES DEL SITIO DONDE LOS ANTIBITICOS EJERCEN SU ACCIN Estos mecanismos de resistencia se refieren a las modificaciones producidas en la estructura o paso metablico sobre los que ejercen su accin, bien por incremento de la concentracin de una sustancia competitiva, o por modificacin de las diferentes estructuras bacterianas alternas. 7,18 La tolerancia, si bien no es considerada propiamente un mecanismo de resistencia, puede en la prctica comportarse como tal. La tolerancia se define como la existencia de una CBM muy superior a la CTM y se atribuye a la seleccin de mutantes deficientes en sistemas autolticos. Probablemente, las dosis altas destinadas a conseguir niveles muy superiores a la CIM del microorganismo reduzcan la seleccin de estas subpoblaciones, por lo que,

cuando se sospecha la existencia de sta es necesario prolongar el tiempo de duracin del tratamiento.8,18 CRITERIOS PARA LA UTILIZACIN DE LOS ANTIBITICOS El objetivo fundamental del tratamiento antimicrobiano es destruir o inhibir el crecimiento de un patgeno infectante sin causar dao al husped, por lo que debe existir una interaccin entre el husped infectado, el microorganismo y el antibitico que se utiliza. 2,9 Es necesario tener en cuenta adems, que las bacterias durante el tratamiento, pueden cambiar sus propiedades patognicas hacia el husped, y desarrollar mecanismos de resistencia. Los aspectos ms importantes a tener en cuenta a la hora de seleccionar el antibitico adecuado son: 1. Identificacin y sensibilidad del germen para seleccionar el antibitico. 2. Reconocimiento de los factores que dependen del husped y que son capaces de modificar la eficacia teraputica. 3. Vas de administracin, dosis, costos y complicaciones del tratamiento antimicrobiano.9,14,18 Antes de iniciar el tratamiento es aconsejable identificar al germen infectante, pero en casi todas las circunstancias, no ser posible disponer de la comprobacin del cultivo y de pruebas in vitro , de sensibilidad antimicrobiana , cuando menos por unos das. 1,8 En las situaciones en que sea posible, podemos auxiliarnos de pruebas simples como la tincin de Gram, la cual puede brindar una orientacin inicial para la seleccin del antibitico; hacemos nfasis en este proceder de fcil realizacin, bajo costo y probada confiabilidad, el cual con frecuencia no es utilizado.6,25 Otras tcnicas y procederes con las que se pueden identificar el germen se describen con precisin en esta publicacin en el captulo correspondiente. Existen algunas caractersticas del husped que deben tenerse en cuenta a la hora de elegir el antibitico. La edad es un factor fundamental, puesto que las edades lmites plantean situaciones particulares, as por ejemplo en los individuos de la tercera edad, las infecciones sobre todo bacterianas son muy graves y se complican con frecuencia; adems, en este grupo el diagnstico de infeccin bacteriana puede ser ms difcil que en el adulto joven y no debe olvidarse a la hora de iniciar la teraputica, que la toxicidad particular de algunos antibiticos puede ser ms elevada en el anciano, ejemplo de esto son la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglucsidos y el aumento de riesgo de la sobrecarga

de volumen al emplear antibiticos que contienen abundante sodio (ticarcilina, carbamicina).18,32 Las alteraciones genticas y del metabolismo pueden interferir en los efectos teraputicos de algunos antibiticos. El dficit de glucosa G fosfato deshidrogenasa, puede condicionar la aparicin de episodios de hemlisis ante una situacin de sobrecarga oxidativa en individuos sometidos a tratamiento con cloranfenicol y sulfamidas.6 Se conoce que en pacientes diabticos a los cuales se asocia una vasculopata no es recomendable utilizar la va intramuscular para administrar antibiticos, sobre todo si la teraputica debe prolongarse por ms de 7 das, adems, se ha comprobado que algunos antibiticos como el cloranfenicol pueden potenciar el efecto de los hipoglicemiantes orales.8,14 Hay infecciones donde la penetracin del antibitico al foco sptico es dudosa y aunque los grmenes proliferan a una velocidad menor, se hacen mas difciles de destruir, tal es el caso de las endocarditis bacterianas y las osteomielitis.9,25 En las infecciones relacionadas con obstruccin de vas urinarias, respiratorias o biliares, la penetracin antimicrobiana a estas zonas es pobre, lo que sucede tambin en presencia de cuerpos extraos (sondas, vlvulas protsicas) y abscesos donde las bacterias proliferan lentamente y el antibitico puede ser destruido por enzimas elaboradas por los microorganismos.9,33 El paso de un medicamento al LCR no slo se relaciona con el frmaco en s, sino tambin con el grado de inflamacin menngea. Los compuestos liposolubles como el cloranfenicol, isoniacida, rifampicina, sulfonamidas y metronidazol llegan bien al LCR. Los aminoglucsidos, anfotericina B y polimixinas, no se difunden en LCR aun cuando hay inflamacin. Las cefalosporinas, vancomicina y tetraciclina tienen una buena difusin solamente en presencia de inflamacin menngea (fig. 2).

FIG. 2. Medicamentos que atraviesan la barrera hematoenceflica placentaria y la leche materna. Prcticamente todos los antibiticos atraviesan la barrera placentaria, por lo que deben administrarse con mucha precaucin durante el embarazo y la lactancia. La figura 2 ilustra las complicaciones que producen los diferentes antimicrobianos al pasar la barrera placentaria o excretarse por la leche materna. Cuando los mecanismos de defensa del husped estn ndemnes, la respuesta al tratamiento antimicrobiano es la misma, independientemente de que el antibitico usado tenga actividad bactericida o bacteriosttica,6,9 en caso de existir trastornos en dichos mecanismos, el control de la sepsis depende en gran medida del tipo de actividad antimicrobiana.18 En enfermedades tales como la drepanocitemia, neoplasias, diabetes mellitus, alcoholismo, trasplantes de rganos, sndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc. la sepsis es un hecho temido y esperado de extraordinaria gravedad, adems, estos enfermos en ocasiones son sometidos a antibioticoterapia profilctica, que los predispone a superinfecciones con microorganismos resistentes y a sepsis nosocomiales de muy difcil control. Los grmenes gramnegativos, los hongos, algunos protozoos (Pneumocystis carim) y algunos virus son los que infectan a estos pacientes con ms frecuencia.35,36 Las alteraciones de la funcin renal y heptica influyen de manera decisiva sobre el empleo de estos frmacos. La mayora de los antibiticos de uso comn se eliminan sobre todo por el rin; algunas excepciones incluyen la eritromicina y el cloranfenicol.18 Las concentraciones suelen ser ms altas en orina y bilis que en suero, por lo que en la insuficiencia renal y heptica es necesario hacer ajustes posolgicos. En el rin, los factores de los cuales depende la excrecin del antibitico son: el flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular y el transporte transtubular, as por ejemplo los aminoglucsidos se eliminan por la filtracin glomerular y las penicilinas por secrecin tubular activa.8,18 Varios de los antibiticos de uso ms frecuente, se metabolizan en el hgado y se excretan por la bilis; tal es el caso de las sulfonamidas, el cloranfenicol y la tetraciclina, por lo que debe tambin ajustarse la dosis o no administrarse cuando existe una hepatopata aguda o crnica.19 La seleccin del antibitico, las vas de administracin y las dosis a utilizar estn en dependencia tambin de la severidad de la infeccin del estado del enfermo. Se prefiere la va parenteral para las sepsis graves, pacientes crticos

cuando se requiere niveles teraputicos del frmaco en sangre y tejidos profundos; tambin se prefiere la va parenteral cuando la absorcin oral o intramuscular es deficiente, tambin cuan do el tratamiento debe prolongarse ms de 2 sema nas.15 En las tablas 5 y 6 se exponen los antibiticos que ms se utilizan en la prctica diaria, as como sus dosis, vas de administracin y grmenes a los que son sensibles. TABLA 5. Grmenes ms frecuentes e infecciones y drogas seleccionadas en la teraputica
Germen I. Cocos y bacilos grampositivos Staphilococcus aureus a) Metilcillina sensible PSRP (*) ej. Temocilln Cefalosporinas de 1ra. G, vancomicina, eritromicina Clindamicina b) Meticillina resistente - Staphilococcus epidermides - Streptococcus A,B,C,G,F - Streptococcus pheumoniae Penicilina G Mltiples drogas son efectivas, quinolonas, fluoroquilonas Vancomicina + gentamicina Rifampicina + vancomicina Vancomicina Vancomicina Penicilina G-V Betalactmicos, eritromicina Tercoplanina Timenti, Unacyn, Imipenem, augmentn Droga de 1ra opcin Alternativa teraputica Tambin efectivos

ciprofloxina pefloxacina c. Fusdico, rifampicina, sulfaprim PSRP

- Enterococcus

Penicilina G Ampicillina + gentamicina

Ampicillina

- Bacilos grampositivos Bacilos anthracis Clostridium tetani Ciprofloxacina o doxiciclina Metronidazol Penicilina G, eritromicina Doxicilina Imipenem

Clostridium perfringens

Clindamicina + penicilina G

Doxiciclina

Eritromicina, cloranfenicol, cefoxitina penicilinas antipseudomonas, imipenem Bacitracina (V.O.) Clindamicina, rifampicina Eritromicina, penicilina G (alta dosis) Aminoglucsidos antipseudomonas

Clostridium difficile Metronidazol (V.O.) Corynebacterium diphteriae Listeria monocytogenes Eritromicina Ampicilln

Vancomicina (V.O.) Penicilina G Sulfaprim

II. Cocos y bacilos gramnegativos - Neisseria meningitidis Penicilina G Ceftriaxone Cefuroxima, cefotaxima, doxiciclina Sulfonamidas (algunas cepas) Cloranfenicol (profilctico) - Neisseria gonorrhoeae - Bacilos gramnmegativos Bacteroides Enterobacter Imipenem o + Timentn, penicilinas ciprofloxacina antipseudomonas + Aminoglucsidos antipseudomonas Penicilinas + Inhibidores de be+ talactamasas, Cefalosporinas 3ra G, fluoroquinolonas Ceftriaxone, cefixime Metronidazol Ofloxacina, ciprofloxacina, spectinomicina Clindamicina Karamicina

Cefoxitina, imipenem, timentn Piperacilina B Tazobactan, unacyn Cefalosporinas 4ta. G

Escherichia coli

Sulfaprim, aminoglucsidos, nitrofurantonas Imipenem (dependiendo del sitio de infeccin) Klebsiella pneumoneae Cefalosporina 3ra G Aminoglucsidos o ciprofloxacina antipseudomonas Penicilinas antipseudomonas Imipenem, aztreonam Timentn, unacyn Proteus mirabilis Ampicilln Sulfaprim Augmentn, cefalosporinas 1ra., 2da, 3ra. G

Indol Proteus Indol + (Providencia, Vulgari, Morganis) Providencia stuarti

Imipenem, aztreonam.

Cefalosporinas 3ra Aminoglucsidos G, fluoroquinolonas antipseudomonas Amikacina, ciprofloxacina, cefalosporinas 3ra G Sulfaprim

Imipenem, aztreonam

Penicilinas antipseudomonas + amikacina Imipenem

Salmonella typhi

Acitromicina, ceftriazone, cefoperazona Amikacina, cefalosporinas 3ra G, imipenem, Fluoroquinolonas

Cloranfenicol, amoxacilln, sulfaprim Aztreonam -

Serratia marcescens

Shigella

Fluoroquinolonas

Sulfaprim, ampicilln (resistente - en Latinoamerica y Medio Oriente) Ciprofloxacina

Yersinia enterocoltica

Cefalosporina 3ra G, Aminoglucsidos antipseudomonas Imipenem,

Acinetobacter

Se reporta 5 %

fluoroquinolonas + amicacina Ceftaxidima

resistencia a imipenem e incre mento de la resistencia a la amikacina y fluoroquinolonas Doxiciclina, sulfaprim, cloranfenicol

Brucellas

Doxiciclina + gentamicina Doxiciclina + rifampicina

Gardnerella vaginalis Haemophilus influenzae - Meningitis Epiglotitis y otras infecciones graves

Metronidazol

Clindamicina

Cefotaxime Ceftriaxone

Sulfaprim Imipenem Ciprofloxacina Anpicilln (no productor de betalactamasas)

Cloranfenicol

- Infecciones no graves

Argumentn, cefalosporinas orales de 2da y 3ra G Sulfaprim, azitromicina, claritromicina, unacyn

Legionella pneumophila - Otros grmenes Mycoplasmas pneumoniae Leptospira Treponema pallidum Chlamydias

Eritromicina + rifampicina

Azitromicina, claritromicina

Sulfaprim,pefloxacino, ciprofloxacino

Eritromicina, azitromicina Penicilina G, doxiciclina Penicilina G

Claritromicina Tetraciclina, eritromicina, cloranfenicol Eritromicina

Doxicilina -

Doxiciclina

Aztromicn,

pneumoneae Chlamydias trachomatis Acitromicina, doxiciclina Ofloxacina, eritromicina Fluoroquinolonas Ciprofloxacino, cefalosporinas 4ta G timentn Aztreonan

claritromicina Ciprofloxacina Aminoglsidos antipseudomonas -

Citrobacter freundi Imipenen Pseudomona aeruginosa Penicilinas antipseudomonas Cefalosporinas 3ra G antipseudomonas, Imipenem, trobamicina Pseudomona cepacea Vibrion cholerae Campilobacter jejuni Sulfaprim, imipenem, ciprofloxacina Doxiciclina, fluoroquinolonas Fluoroquinolonas

Minociclina, cloranfenicol Sulfaprim Eritromicina

Habitualmente resistente a los aminoglucsidos Clindamicina, doxiciclina

Nota: (*) Penicilina semisinttica resistente penicilinasa TABLA 6. Nuevos antimicrobianos, dosis y vas de administracin
Antimicrobianos Penicilinas 2da G Penicilinas 3ra G Nafcilln Unasyn (ampicilln +sulbactn) Augmentn (amoxillina + cido clavulnico) Penicilinas 4ta G Ticarcillina Dosis 2 g c/4 h 1,5 a 3g c/6 h 0,25 a 0,5 g c/8 h Oral 3 g c/4 h ev im-ev im-ev im-ev im-ev im-ev Vas de administracin ev im-ev

Timetn (ticarcillina 3,1 g c/4 a 6/h + cido clavulnico) Amdinocilln (Coactn) Penicilinas 5ta G Piperacilln Azlocilln Penicilinas 6ta. G Temocilln 10 mg x kg c/6 h 3,4 g c/6 h 3,4 g c/6h 1!2 g c 12 h

Cefalosporinas 2da G

Cefoxitn (mefoxn) 2 a 4 g c/8 h Cefomandole (mandol) 2 g c/4 h 2 g c/4 h 1 g c/8 h 4 g c/8 h

im-ev im-ev im-ev im-ev im-ev im-ev im-ev im-ev

Cefalosporinas 3ra G.

Cefotaxime (clarofn) Ceftriazone (rocephn) Ceftizoxime (cefizox)

Ceftazidime (Fortaz) 1-2 g c/8 a 12 h Cefalosporinas 4ta G. Aminoglucsidos Cefepime Amikacina 1-2 g c/8 h 15 mg x Kg x da (dosis nica diluida o fraccionada en 2 dosis diarias) Dibekacina Netilmicina Carbapenems Imipenem!cilastin (primaxn) Meropenem Monobactmicos Quinolonas Aztreonam (azactam) Ciprofloxacn 1 mg x Kg c/8 a 12 h

im-ev

4-7,5 mg x Kg x da im-ev c/8 a 12 h 50 mg x Kg x da (dosis mxima) 1-2 g hasta 4 g diaria en 3 o 4 dosis) 1-2 g c/6 a 8 h hasta ev 8g 500-750 mg c/12 h 200-300 mg c/12 h Oral ev Oral Oral ev

Norfloxacn (noroxn) Enoxacn

400 mg/da 200-400 mg c/12 h

Las manifestaciones de toxicidad ms frecuentes de los antibiticos comnmente utilizados, se resumen en la tabla 7. TABLA 7. Complicaciones producidas por el uso de diferentes antibiticos

Antibiticos I. Penicilinas

Toxicidad Alergia-rash maculopapular, urticaria vesicular, dermatitis por contacto, eritema multiforme, sndrome Henoch-Schonlein, sndrome Stevens-Johnson, vasculitis. Nuseas Vmitos Diarreas Penicilina antiestafilococos Nefrotoxicidad Nefritis intersticial Fiebre, rash, hematuria y eosinofilia Penicilina antipseudomonas Ditesis plaquetaria Hipersensibilidad Nefrotoxicidad

II.

Cefalosporinas

III.

Betalactmicos monobactmicos

Flebitis o molestias en el sitio de la infeccin Alergia-erupcin leve, nuseas, vmitos y diarreas Incremento transitorio de los niveles de transaminasa y fosfatasa alcalina

Betalactmicos carbapenems Convulsiones Nuseas Vmitos Diarreas Alergia-erupciones IV. Macrlidos Flebitis Hepatitis colestsica (si se usa el estolato de eritromicina) Fiebre medicamentosa Exantemas

V.

Tetraciclinas

Hipersensibilidad Fotosensibilidad Hepatotoxicidad Diabetes inspida renal (si se usa democlociclina) Nuseas, vmitos Papiledema en el adulto

VI. VII.

Cloranfenicol Aminoglucsidos

Depresin de la mdula sea Ototoxicidad Nefrotoxicidad Bloqueo neuromuscular Alergia (rash)

VIII.

Sulfonamidas

Hipersensibilidad Necrlisis txica epidmica Sndrome Steven-Johnson Exacerba el lupus eritematoso sistmico

IX.

Lincosamidas

Enterocolitis seudomembranosa (por Clostridium difficile) Anafilaxia Leucopenia

X.

Antibiticos pptidos polimixinas

Parestesias Bloqueo neuromuscular Convulsiones

Antibiticos pptidos glicopptidos

Hipersensibilidad Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad Ototoxicidad Hipotensin

XI.

Metronidazole

Hepatotoxicidad Gusto metlico en la boca

Anorexia Vmitos Polineuritis Crecimiento excesivo de candidas XII. Quinolonas Nuseas Vmitos Convulsiones Rash Insomnio Eleva enzimas hepticas Leucopenia y Neutropenia Anemia Toxicidad del SNC

Se seala que durante el tratamiento antimicrobiano pueden presentarse sangramientos, los cuales se producen por diferentes mecanismos, tales como: interferencia con la vitamina K, trastornos de la funcin plaquetaria e hipoprotrombinemia.19 Los glicopptidos, especficamente la tecloplamina puede producir un cuadro de trombocitopenia importante que desaparece cuando se suspende el tratamiento.37 Algunos antibiticos orales (cloranfenicol, tetraciclina, neomicn) deprimen la flora intestinal encargada de sintetizar la vitamina K, y pueden producirse sangramientos. El metronidazol y sus congneres, cuando se administran conjuntamente con anticonceptivos orales, por un mecanismo de competencia desplazan en parte los derivados de cumarnicos fijados en la albmina plasmtica y pueden tambin provocar hemorragia.25 Un aspecto de suma importancia en el tratamiento, es el referido a los costos. Cualquier tratamiento con antibiticos de amplio espectro resulta extremadamente caro, pues a los mismos se le aaden adems, los gastos de hospitalizacin; lo que obliga la aplicacin de un ajuste racional, sin perjudicar la calidad de la atencin mdica. Las ventajas y desventajas de las combinaciones de antibiticos y el uso profilctico de la antibioticoterapia son aspectos polmicos. En el caso de las combinaciones, stas tienen indicaciones precisas como son la bacteriemia polimicrobiana, pacientes crticos donde no se conoce el germen productor de

la sepsis, infecciones nosocomiales graves y cuando es necesario reducir toxicidad y resistencia.25 Para la antibioticoterapia profilctica deben preferirse antibiticos de bajo costo y toxicidad bien respaldados por una poltica antimicrobiana racional. ALGUNAS RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LOS ANTIBITICOS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Siempre que sea posible utilizar un solo antibitico. No usar antibiticos de la misma familia. En casos de sepsis graves usar bactericidas. Trabajar en estrecha y activa colaboracin con el laboratorio de Microbiologa. No utilizar antibiticos sin conocer su toxicidad. No utilizar antibiticos de alta toxicidad en pacientes ambulatorios. Si en el cultivo, el germen es sensible a una droga especfica que hemos utilizado ya y la respuesta clnica es satisfactoria, puede valorarse con el mismo rgimen de tratamiento. El ltimo antibitico que aparece en el mercado no es necesariamente el mejor.

8.

SUMMARY Authors made a review of antimicrobial therapeutics. Different action mechanisms, and more used classifications of these drugs are detailed. In addition, antibiotic resistance mechanisms are analysed. Toxicity manifestations, more frequent of widely used antibiotics, are summarized. Subject headings: ANTIBIOTICS/therapeutics use; ANTI-INFECTIVE AGENT/therapeutic use; ANTIBIOTICS/history; ANTI-INFECTIVE AGENTS/history; MICROBIAN RESISTANCE TO DRUGS/physiology; ANTIBIOTICS/classification.