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signals (DAMPs) attivit della alpha-N-acetylgalactosaminidase nella immuno-neuropatogenesi delle Sindromi immuno-neuro tossiche correlati a xenobiotici ambientali ( endocrine disruptor, metalli pesanti, particolato ultrafine , micotossine)
ABSTRACT
The aim of this study is to contribute to the knowledge on bio-molecular mechanisms of environmental endocrine disruptors and heavy metals on neuro-immune-endocrine interactions: the nervous and immune systems use a common chemical language for intra and inter-system communication. There is an evidence that cytokines, peptide hormones and neurotransmitters, are present in the brain, endocrine and immune systems that act on a common repertoire of receptors in the three systems.
Recent research led to the concept that through the sharing of ligands and receptors the immune system could serve as a sixth sense: this theory claims that immune responses are triggered by danger signals, or alarm signals, endogenous molecules released by tissue and cell damage.
The danger model suggests that damaged or dying cells release endogenous molecules called damage/danger-associated molecular patterns (DAMPs) that activate the immune system in a fashion analogous to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Environmental factors, (ozone, atmosphere particulate matter, long-lived reactive oxygen intermediate, pentachlorophenol, ionizing radiation, and toluene, mycotoxin) are trigger Toll-like receptor 4 Activation of the TLR4 pathways may cause chronic inflammation and increased production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) and oxidative and nitrosative stress. DAMP molecules, including HMGB-1 heat-shock proteins (HSPs), uric acid, altered matrix proteins, and S100 proteins , these endogenous or self-molecules function in normal cell homeostasis but are also recognized as danger signals when released into the extracellular space exposing hydrophobic portions of the molecules that are normally hidden in healthy living cells.
Endogenous alarmins and exogenous PAMPs convey a similar message and elicit similar responses : DAMPs are recognized by pattern recognition receptors (PRRs) such as Toll-like receptor (TLR) and receptor for advanced glycation end products (RAGE). DAMPs also induce the phosphorylation of various intracellular proteins and activate NF-kappaB signaling. This induces an inflammatory response via cytokine production and activation of macrophages and dendritic cells. Endogenous danger signals are raised during damage of self structures, by oxidative stress.
Danger hypothesis imply an important role of reactive metabolites in the pathogenesis of Chemical hypersensitivity ; reactive metabolites have been identified for most drugs associated with hypersensitivity ,deficit of Xenobiotics metabolism in immune cells are associated with oxidative stress, adduct formation and toxicity creating danger signals for antigen presenting cells.
Evidence is accumulating that damage-associated molecular patterns (DAMPs) are secreted from cells in response to trauma injury mechanical forces, excessive heat , cold, toxic poisons, withdrawal of oxygen and nutrients, environmental factors, ozone, atmosphere particulate matter, reactive oxygen intermediate, pentachlorophenol, ionizing radiation, toluene mycotoxin, Impact of chlorophenols on microbiota. Consideration of the immune system as a sensory system helps in the establishment of a logical basis for connections between activation and function of receptor cells. This may help in a new interpretation of many unexplained, complex condition neuro-immuno-endocrinologic syndrome as Fibromyalgia syndrome, multiple chemical sensitivity syndrome, myalgic encephalomyelitis, food intolerance , Drug hypersensitivity reactions, Endometriosis ,gulf war, Unspecified respiratory condition due to chemicals, gases, fumes and vapours , Autism Spectrum Disorders.
This syndrome ,which represents a social emergency, a silent pandemic, share common etiopathogenetic bases : combines metabolic and genetic, epigenetic factors, is featured by mitochondrial oxidative stress, secondary mitochondrial dysfunction, high levels of heavy metals, altered toxicokinetic ,homeostasis of intra-and intercellular communication between neuro-endocrine- immune-system ( immune -limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal systems.)
Epigenetic alteration: xenobiotics interferes at different levels of gene expression regulation: Transcriptional/ Post Transcriptional control: interference with the metabolic pathways of nuclear receptors, such as those for steroid hormones, retinoic acid aryl receptor (AHR).
Effect of the toxic metal ions, aluminium nickel mercury on the actin and tubulin cytoskeleton , interfere with Axonal transport mediated by motor proteins: motor proteins kinesin and dynein control anterograde and retrograde mitochondrial transport.
Mitochondrial dynamics and transport have emerged as key factors in the regulation of neuronal differentiation and survival and synaptic function. Modulation Inhibition of brain protein kinase C by heavy metals (lead cadmium) , Protein kinase C (PKC) is an important enzyme in mediating cellular signal transduction and neuronal plasticity, homeostatic relationship between neurons and glial cells.
Knowledge of the molecular alterations underlying can lead to the future prospects in terms of therapeutic strategies
IPOTESI ETIOPATOGENETICHE
myalgic encephalomyelitis
intolleranza a xenobiotici ambientali classificabile come disturbo respiratorio non chimici ,gas fumi vapori (ICD 10 J 68.9 )
interessante dal lato scientifico se non ci trovassimo di fronte ad una sindrome fortemente disabilitante. Dalla revisione della letteratura emerge un sottodimensionamento della problematica delle malattie ambientali. Gi nel 1977 Gerstner HB documentava intossicazioni croniche di mercurio nelluomo e negli animali,
alcuni con caratteri di vere e proprie epidemia da esposizioni professionali e ambientali, tali eventi non
venivano correttamente diagnosticate per mesi o anni, i motivi di questi ritardi includevano la malattia Clinical toxicology of mercury.Gerstner HB, Huff JE. Toxicol Environ Health. 1977 Jan Non raro che tali sindromi vengono frettolosamente etichettate come sindromi somatiformi. la insorgenza insidiosa, lindeterminatezza delle manifestazioni iniziali e la scarsa familiarit dei Medici con
Vi sono numerosi dati a sostegno dellipotesi di una etiologia immuno-neuro tossica I sintomi neurologici sono prevalenti in tale sindrome, da qui alcuni studi che la inquadrano come psicosomatica, il quadro si complica perch modelli animali
Med Hypotheses. 2001 Common etiology of posttraumatic stress disorder, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and multiple chemical sensitivity via elevated nitric oxide/peroxynitrite.Pall ML. Friedman MJ.Neurobiological sensitization models of post-traumatic stress disorder: their possible relevance to multiple chemical sensitivity syndrome. Toxicol Ind Health. 1994
i meccanismi di risposta
agli stressors psichici e chimici sono sostanzialmente simili come dimostrato da studi su
Le sorprendenti analogie tra TDS e MCS suggeriscono che potrebbe essere possibile
STUDI SU
DI
SENSIBILIZZAZIONE DEL SISTEMA OLFACTORY-LIMBIC NEURAL POTREBBERO AVERE VALORE NEL CHIARIRE I MECCANISMI FISIOPATOGENETICI E DEFINIRE BIOMARKERS SENSIBILI E SPECIFICI:
SCAND J PSYCHOL. 2002 SENSITIZATION AS A MECHANISM FOR MULTIPLE CHEMICAL SENSITIVITY: RELATIONSHIP TO EVOLUTIONARY THEORY.SORG BA, NEWLIN D ANN N Y ACAD SCI. 2001 REPEATED FORMALDEHYDE EFFECTS IN AN ANIMAL MODEL FOR MULTIPLE CHEMICAL SENSITIVITY.SORG BA, TSCHIRGI ML, SWINDELL S, CHEN L, FANG J BRAIN RES. 2001 EXPOSURE TO REPEATED LOW-LEVEL FORMALDEHYDE IN RATS INCREASES BASAL CORTICOSTERONE LEVELS AND ENHANCES THE CORTICOSTERONE RESPONSE TO SUBSEQUENT
TALI STUDI INDICANO CHE BASSI LIVELLI DI ESPOSIZIONE A SOSTANZE CHIMICHE PRODUCONO
NEI RODITORI CAMBIAMENTI COMPORTAMENTALI SIMILI A QUELLI OSSERVATI NEI PAZIENTI CON
formaldeide ripetute nei ratti. esposizione chimica nei ratti pu produrre plasticit neuronale che si manifesta come una maggiore sensibilit ai farmaci
limbic system
risultati indicano che l'esposizione chimica ripetuta a basso livello produce maggiore sensibilit alle sostanze chimiche , sonno alterato e affaticamento
Ann N Y Acad Sci. 2001 Repeated formaldehyde effects in an animal model for multiple chemical sensitivity.Sorg BA, Tschirgi ML, Swindell S, Chen L, Fang J.
Toxicol Ind Health. 1994Timedependent sensitization in animals: a possible model of multiple chemical sensitivity in humans.Antelman SM.
Neuropsychopharmacology. 1998 Repeated low-level formaldehyde exposure produces cross-sensitization to cocaine: possible relevance to chemical sensitivity in humans.Sorg BA, Willis JR, See RE, Hopkins B, Westberg HH.
la
correlazione tra diversi dati di epidemiologia molecolare, studi in vivo e in vitro aggravamento della sindrome immuno-
una esposizione acuta come ad esempio una fuoriuscita massiva di sostanze chimiche esposizione prolungata a sostanze chimiche a livelli bassi.
Toxicol Lett. 2008 Detection of low-level environmental chemical allergy by a long-term sensitization method.Fukuyama T, Ueda H, Hayashi K, Tajima Y, Shuto Y, Saito TR, Harada T, Kosaka T.
Toxicol Ind Health. 1999 Behavioral sensitization after repeated formaldehyde exposure in rats Sorg
BA, Hochstatter T.
composti
micotossine
INTERFERENTI ENDOCRINI
principali IE sono:
diversi pesticidi e fitofarmaci e biocidi : Insetticidi organoclorurati: ddt, aldrina, dieldrina,endrina epatacloro, clordanoi, Erbicidi: triazine, fenossiacetici. Fungicidi : esaclorobenzene , procimidone ,azoli fenarimol imidazoli, triazoli vinclozolin .
Rodenticidi
insetticidici organofosforici : Clorpirifos , diazinone, dimethoate fenathion,malation Carbammati EBCD ( etilenbisditiocarbamati) Diossine furani ,policlorobifenili-PBCs bisfenolo A , ftalati (plastificanti) , i ritardanti di fiamma polibromurati ,, acido perfluorooctanico (PFOS) e suoi sali; pentacolorofenolo Fitoestrogeni (isoflavoni, lignani curcumina Composti agrozootecnici (anabolizzanti) a questi bisogna aggiungere anche se non vengono annoverati fra i classici interferenti endocrini
esabromobifenile lindano alfa-esaclorocicloesano beta-esaclorocicloesano ,pentaclorobenzene attualmente al vaglio di un comitato scientifico la proposta di inserire nella Convenzione altre tre sostanze: paraffine clorurate a catena corta endosulfano esabromociclododecano (HBCDD)
bioaccumulo di xenobiotici e metalli pesanti con maggiore suscettibilit e tossicit agli stessi
Alterazioni di meccanismi epigenetici -gli xenobiotici interferiscono sulla omeostasi della espressione genica a vari livelli: trascrizionale, post traduzionale
IL SISTEMA IMMUNITARIO PU ESSERE CONSIDERATO UN ORGANO DI SENSO INTERCETTA STIMOLI NON COGNITIVI ESTERNI E INTERNI
SNSI: il cervello monitorizzacontinuamente lattivit del SI, oltre ad innervare tutti gli organi linfodi giunzioni neuro-immunitarie
SISN: linfociti, macrofagi e altre cellule immunitarie presentano recettori per i principali neurotrasmettitori e neuropeptidi, oltre a secernere neurormoni e sostanze attive sul sistema nervoso linfocita=cellula neuroendocrina la risposta allantigene fortemente condizionata dal SN e dal SE e che la sua attivit dipende dallambiente neuroendocrino in cui avviene la risposta immunitaria
integrato
Tale modello pu portare a una nuova interpretazione e comprensione di alcuni fenomeni immunologici.
modelli molecolari associati ai patogeni e segnali di allarme dei tessuti appartengono ad un sistema di allarme evolutivamente antico le porzioni idrofobiche di molecole biologiche, quando esposti, agiscono come segnali universali di danni per avviare l'immunit
SISTEMA NERVOSO E IMMUNITARIO COSTITUISCONO UNA RETE FUNZIONALE DIFFUSA COSTITUISCONO I DUE PRINCIPALI SISTEMI ADATTATIVI PER MANTENERE L'OMEOSTASI.
Due sistemi di canalizzazione dei principali sono coinvolti in questo cross-talk: l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) il sistema nervoso simpatico (SNS)
noradrenergica.
Sotto stimolazione, la NE liberata dai terminali nervosi simpatici in questi organi. le cellule immunitarie bersaglio esprimono adrenorecettori.
linfoidi.
Attraverso questo meccanismo, per via sistemica, catecolamine endogene possono causare una
soppressione selettiva di risposte Th1 predominio dell'immunit umorale. D'altra parte, in certe risposte locali, e in certe condizioni, le catecolamine possono aumentare le risposte immunitarie regionali, attraverso l'induzione di IL-1, TNF-alfa, e principalmente IL-8. l'attivazione di SNS durante una risposta immunitaria pu essere finalizzato a localizzare la risposta infiammatoria, bench a livello sistemico pu sopprimere risposte Th1, e cos a immunit cellulare e uno spostamento verso Th2
Gli effetti immunomodulatori delle catecolamine e il ruolo della SNS sono importanti nei modelli sperimentali di malattie autoimmuni, fibromialgia e sindrome da affaticamento cronico.
SISTEMI SENSORIALI CONSENTONO LA RICEZIONE CONTINUA, L'ELABORAZIONE E L'ANALISI DELLE INFORMAZIONI TRASMESSE DAI RECETTORI DOPO LA STIMOLAZIONE FISICA E CHIMICA DALL'AMBIENTE ESTERNO E INTERNO DELL'ORGANISMO. GENERALMENTE, TUTTI I SISTEMI SENSORIALI SONO CARATTERIZZATI DA ELEVATA SENSIBILIT
Sistema immunitario
L'organizzazione strutturale del sistema immunitario
organi sensoriali
Recettori sensoriali; Percorsi di informazione; Reti neuronali per percepire ed
codifica
in
trasporto
con
delle
le
informazioni,
del
elaborazione
complesso di
MECCANISMO MOLECOLARI DI MEMORIA NEI NEURONI E CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO SISTEMA IMMUNITARIO E NERVOSO CONDIVIDONO SIMILITUDINI MOLECOLARI E FUNZIONALI.
UNA DELLE CARATTERISTICHE PI COMPLESSE E IMPORTANTI DI ENTRAMBI SISTEMI NERVOSO E IMMUNITARIO LA LORO MEMORIZZAZIONE DEI DATI E LA CAPACIT DI RECUPERO OGNI NEURONE RICEVE DATI DA MIGLIAIA DI CONNESSIONI SINAPTICHE.
LE CELLULE B E T COMPLESSIT
dopaminergico,
noradrenergico,
la cascata delle citochine pu essere attivata da processi neuronali. disturbi della memoria e deficit cognitivo correlati a IL-2 TNF-alfa, IL-6, sui disturbi depressivi. In sintesi la difesa immunitaria una priorit per la sopravvivenza come le altre informazioni sensoriali promuove cambiamenti comportamentali e fisiologici: i prodotti del sistema immunitario possono causare cambiamenti psicologici e comportamentali che riducano al minimo il dispendio energetico necessario per le esigenze di mobilitazione immunitario, come umore depresso (Capuron et al, 2004. ; Wright et al. , 2005 ), letargia ( Swiergiel & Dunn, 2007 ), e diminuisce l'interazione sociale e l'appetito ( Dantzer et al., 2008
Il sistema immunitario e chemiostesia Il pi importante dei sistemi di difesa chimicamente sensibili del corpo il sistema immunitario Sebbene la maggior parte chemorecezione nel sistema immunitario in forma di segnalazione umorale o-cellula cellula ( Kalish 1995 ), alcuni componenti della risposta immunitaria coinvolgono stretta interazione con recettori chemiosensoriali dei nervi cutanei e viscerali che contribuiscono alla chemiostesia. L'evidenza che SCC (cellule nasali chemiosensoriali) nella mucosa nasale in grado di rilevare lattoni acil-omoserina ( Tizzano et al . 2010 ), un nuovo e interessante esempio di tale interazione.
Il tratto respiratorio superiore continuamente aggredito da polveri nocive e xenobiotici . La rilevazione di tali sostanze irritanti dal nervo trigemino evoca riflessi
proteine multifunzionali. Attraverso la loro interazione con diverse proteine all'interno delle cellule effettrici sono coinvolti nella regolazione di una variet di processi cellulari
recente studio suggerisce che cellule immunitarie che esprimono la S100 fungono da neuro-immunitaria cross-talker in organi linfatici
La proteina S100B prodotta principalmente da astrociti in CNS, la sua maggiore espressione - cos come quella di proteina acidica fibrillare gliale (GFAP) rappresenta un segno distintivo di attivazione astrocitica
studio ha dimostrato per la prima volta che le fibre nervose derivate da SCG ganglio cervicale superiore innervano solo le cellule nei linfonodi cervicali che esprimono s100
Dimostrata una struttura sinaptica tra le terminazioni nervose e le cellule bersaglio Sci Rep. 2013 S100 cells: A new neuroimmune cross-talkers in lymph organs 1 Jinyu Huang, Chunfang Zhu
+
GLI XENOBIOTICI IN UN SOGGETTO SUSCETTIBILE INTERFERISCONO A DIVERSI LIVELLI DI CONTROLLO DELLESPRESSIONE GENICA: Vi una crescente evidenza della rilevanza dei meccanismi epigenetici nella
organismi viventi
definizione di fenomeno epigenetico (Ptashne e Gann , 2002) "un cambiamento nello stato
di espressione di un gene che non implica una mutazione , ma che comunque ereditato (
dopo la divisione cellulare ) in assenza del segnale ( o evento) che ha avviato questo cambiamento
la epigenetica spiega come Lambiente induce cambiamenti cellulari che si trasmettono alle
cellule figlie (memoria cellulare) anche in assenza della condizione ambientale che le ha
Per spiegare la epigenetica in maniera semplice facciamo un esempio tratto dal lavoro Epigenetic regulation in Drosophila.Lyko F, Beisel C, Marhold J, Paro RCurr Top Microbiol Immunol. 2006 il moscerino della frutta ha gli occhi bianchi. Se la temperatura alla quale sono allevati gli embrioni (di norma 25 C) portata per breve tempo a 37 C, i moscerini che si sviluppano hanno gli occhi rossi. I figli di questi moscerini hanno anchessi gli occhi rossi. il fatto sorprendente che il gene, cio il DNA, che codifica il fattore colore degli occhi rimasto tale e quale come era nei moscerini con gli occhi bianchi. non stata modificata la sequenza del dna
Si avuto un cambiamento epigenetico che a livello molecolare consiste nella metilazione del DNA, modificazione degli istoni , il pathway dei piccoli RNA non codificanti. Si tratta, quindi, di processi dinamici in grado di rispondere ai segnali estrinseci di natura xeno biotica (es. abitudini alimentari, stili di vita) e a quelli intrinseci dellorganismo. le proteine istoniche che avvolgono il DNA se disattivare i geni. acetilate o metilate esse possono attivare o
questa serie dinterazioni e modificazioni apporteranno alle cellule una memoria degli
accadimenti che sar ereditata anche dalle linee cellulari successive se di tipo mitotico interessa lindividuo se lazione tossica coinvolge la linea germinale ( tipo meiotico) viene trasmesso a livello transgenerazionale.
Controllo trascrizionale
interferenza con le vie metaboliche dei recettori nucleari, come i quelli per gli ormoni steroidei, per lacido retinoico recettore arilico (ahr) (Puga A, Ma C, Marlowe JL. Biochem Pharmacol. 2009 Feb The aryl hydrocarbon receptor cross-talks with multiple signal transduction pathways).
Lazione del TCDD(2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-diossina) sono mediate dai recettori dellAh(Aryl Hydrocarbon Receptor) Una volta determinato il legame la trascrizione avviene tramite lAhR Nuclear Translocator (ARNT), qui avviene il legame con il DNA, Attivazione della trascrizione CY P-450 viene ad essere coinvolto Crescita, differenziazione, infiammazione (Whitlock JP, 1990, Annu Rev Pharmacol 30) CYP17 e CYP19 L.Cobellis Fertil Steril epub ahed of print 2008
Il controllo trascrizionale nel sistema nervoso e anche sotto il controllo della famiglia p53, che coinvolge I geni TP53, TP63, TP73. Questo avviene sia durante lo sviluppo che sotto stress esogeni quail sostanze tossiche ambientali e professionali che potrebbero portare allinsorgenza di fenomeni tossicologici e tumorali (Melino G. The Sirens song (Concept: apoptosis). Nature. 2001. 412:23.) (Melino G, De Laurenzi V, Vousden KH. p73: friend or foe in tumorigenesis. Nature Review Cancer. 2002. 2: 605-615.).
controllo trascrizionale di geni coinvolti nel sistema nervoso, microRNA (miR) che a loro volta inibiscono varie proteine nei neuroni (Hooper C, Meimaridou E, Tavassoli M, Melino G, Lovestone S, Killick R.p53 is upregulated in Alzheimer's disease and induces tau phosphorylation in HEK293a cells. Neurosci Lett. 2007 May) (Hooper C., K
llick R., Tavassoli M., Melino G., Lovestone S. TAp73a induces tau phosphorylation in HEK293a cells via a transcription-dependent mechanism. Neurosci. Lett. 2006;401:3034.).
lespressione di p73 e p63 e regolata farmocologicamente,e dalla esposizione a sostanze professionali e ambientale quali ad esempio bisfenolo A,Ftalati, diossine, policlorobifenili (PCBs), idrocarburi poliaromatici (PAHs),furani, fenoli stirene pesticidi organo clorurati e biocidi arsenico mercurio cadmio e altri metalli pesanti.
VDR
Controllo post-traduzionale
Inibizione attivit enzimatiche folding
ma
anche molti solventi organici come il tricloroetilene fenoli possono inibire l'ALA deidratasi ( J Mori, K, Fujishiro K, Inoue N. UOEH. 1988 Inhibition of delta-
Koizumi
of delta-
La conseguenza dell inibizione della l'ALA deidratasi una ridotta sintesi delleme con conseguente
Sia in vitro e in vivo modelli sperimentali hanno mostrato che la variazione dell epigenoma pu portare alla comparsa di cloni di cellule T autoreattivi contro epitopi della sostanza bianca con conseguente infiammazione.
La individuazione delle e basi epigenetiche di MS di particolare importanza nella ricerca di implicazioni terapeutiche, come rappresentato dagli effetti benefici di tricostatina A, un inibitore della deacetilasi, in modelli murini MS .
MA.
Eur Neurol. 2010;63 Apoptosis of oligodendrocytes and post-translational modifications of myelin basic
protein in multiple sclerosis: possible role for the early stages of multiple sclerosis.Artemiadis
AK, Anagnostouli MC.
PROTEIN KINASE C
Fosforilazione della tirosina un mezzo fondamentale di trasduzione del segnale nel sistema immunitario.
Crit Rev Immunol. 2009Tyrosine phosphorylation in immune cells: direct and indirect effects on
toll-like receptor-induced proinflammatory cytokine production.Johnson P, Cross JL.
La
proteina
chinasi
un
enzima
che
modifica
cambiando lattivit
le chinasi sono noti per regolare la maggior parte delle vie cellulari, soprattutto quelli coinvolti nella trasduzuione del
segnale
Le proteine chinasi sono organizzare in reti complesse di vie di segnalazioniche coordinano lattivit della cellula trasmettere segnali Molti dei segnali extracellulari devono essere integrati e a
PROCESSO DI INTEGRAZIONE
FATTORI DI SUSCETTIBILIT
CATALASI
L'acqua ossigenata proveniente dall'azione della SOD e dai mitocondri viene eliminata dall'efficientissimo sistema della catalasi (oltre 40.000 cicli/secondo), una eme-proteina che catalizza la scissione del perossido d'idrogeno in acqua e ossigeno. H2O2 + H2O2 H2O + O2
POLIMORFISMI GENETICI: FORME ALLELICHE DIVERSE DI UNA STESSA SEQUENZA PRESENTI IN PI DELL1% DEGLI INDIVIDUI DI UNA POPOLAZIONE POLIMORFISMI A SINGOLO NUCLEOTIDE : CAMBIAMENTI DI UNA BASE
metallotioneine
Zeliha Kayaalt , Vugar Aliyev, Tlin Sylemezolu The potential effect of metallothionein 2A 5 A/G single nucleotide polymorphismon blood cadmium, lead, zinc and copper levels Toxicology and Applied Pharmacology 2011 Metallotioneine (MT) sono piccole proteine (6-7 kDa) 60 aminoacidi. di circa
Associatione di VDR, ALAD, HFE, e MT genotipi con livelli e tossicit da piombo portatori omozigoti ed eterozigoti di mutazione HFE accumulano pi piombo Keson Theppeang, MHS, Brian S. Schwartz, MD, Associations of Patella Lead With Polymorphisms in the Vitamin D Receptor,-Aminolevulinic Acid Dehydratase and Endothelial Nitric Oxide Synthase Genes J Occup Environ Med. 2004
sono presenti in quattro isoforme (MT1-MT4) A causa del loro alto contenuto di cisteina regolano l'omeostasi del metallo, l'omeostasi soprattutto zinco e la protezione contro lo stress ossidativo. Ci permette l'adattamento ad una varietdi stress chimici, funzioni neuroprotettivi di MT1, MT2, MT3 . Le concentrazioni citotossiche di cadmio mercurio causano laumento dellespressione genica delle metallotioneine (Scudiero et al., 1998; 2000; Sato e Kondoh, 2002), e delle heat shock proteins (Schroder et al., 1999; Somji et al., 1999), MT1 and MT2 sono direttamente inducibili in neuroni , astrocytes, in rat lung tissue, and human kidney ( mRNA level) elevati livelli di metallotioneine mRNA sono indicative di aumento tissutale dei livelli di cadmio e altri metalli pesanti alluminio ,piombo ,mercurio) MT1- and MT2-knockout mice show altered mercury distribution in target organs and higher susceptibility to neurobehavioral effects following mercury exposure
Genetic background of lead and mercury metabolism in agroup of medical students in Austria Claudia Gundacker KarlJ.Wittmann, Martina Kukuckova, Gunter Komarnicki , Imrich Hikkel , Martin Gencik Environmental Research 109 (2009)
Il recettore della vitamina D (VDR), il d-aminolevulinico deidratasi (ALAD) e la (HFE) emocromatosi gene sono potenziali candidati geni di suscettibilit, perch svolgono un ruolo significativo nella diffusione e distrizione del piombo nel corpo. Il polimorfismo VDR ha mostrato di influenzare l'accumulo di piombo nelle ossa
Associatione di polimorfismi di GST, GCLC,( gamma-glutamylcysteine sintetasi) and MT con livelli e tossicocinetica del mercurio
GST, GCLC, and MT polymorphisms and mercury toxicokinetics Claudia Gundacker , Martin Gencik Markus Hengstschlager The relevance of the individual genetic background for the toxicokinetics of two significant neurodevelopmental toxicants: Mercury and lead Mutation Research2010
regione
olfattiva
primaria"
(corteccia
piriforme,
orbitofrontale, e il cervelletto)
Neuroni nocicettivi del nervo trigemino sono attivati da sostanze chimiche classificate come irritanti, tra inquinanti atmosferici, ammoniaca, etanolo e altri alcoli, acido acetico, anidride carbonica, mentolo, capsaicina, e altri
A. Peters B Veronesi translocation and potential neurological effect of fine e ultrafibne particles ; Ghantous H Dencker L Gabrielsson J Danielsson BRG Bergman K Accumulation and Turnover of Metabolites of Toluene and Xylene in Nasal Mucosa and Olfactory Bulb in the Mouse Pharmacology and Toxicology, 1990 ; Henriksson J Tialve H uptake of cobalt from the nasal mucosa into the brain via olfactory pathways in rats Toxicol Lett. 2003
PIOMBO
Caduta Impero Romano
non solo per il trattamento dellacqua, ma anche perch usato come dolcificante (sali)
1759 in GB colica del Devonshire
al Pb Franklin contenitori
Tossiciocinetica Nelluomo, lemivita di eliminazione di: 30-40 gg dal sangue e dai tessuti molli
ALA
difetto di ALA-deidratsi
Porfiria epatica acuta
Porfobilinogeno PIOMBO
difetto di Uroporfirinogeno sintetasi
Porfiria acuta intermittente
Protoporfirina
Il Pb si accumula nellosso
Il polimorfismo VDR influenza quindi laccumulo di Pb nelle ossa. La vitamina D pu influenzare lassorbimento e la distribuzione del Pb, il genotipo BB pu essere associato con un maggiore assorbimento di Pb o con la suscettibilit agli effetti tossici.
Uroporfirinogeno
difetto di Uroporfirinogeno decarbossilasi
Porfiria epatica cronica (Porfiria cutanea tarda)
Protoporfirinogeno
difetto di Coproporfirinogeno ossidasi
Coproporfiria ereditaria
Coproporfirinogeno
Emocromatosi S65C
Un aumentato assorbimento di Pb stato associato con un deficit di Fe; Curiosamente, soggetti affetti da emocromatosi possono essere a rischio di aumentato assorbimento di Pb come se fossero sideropenici. Il difetto o lassenza del gene HFE pu portare ad una aumentata espressione del
Alcuni studi suggeriscono vi sia una differente suscettibilit agli effetti a lungo
termine del piombo sul sistema nervoso centrale. Tali effetti sono maggiori in soggetti con almeno un allele 4.
Lallele Asp associato con una riduzione dei livelli di NO sierico. Studi in pazienti con ipertensione essenziale hanno dimostrato un incremento nella frequenza dellallele Asp con riduzione della produzione di NO. La combinazione di allele Asp ed esposizione a Pb pu causare un
aumentato
rischio
di
danno
renale
causato
dal
metallo
(vasocostrizione)
2.rilascio di citocromo c,
3.attivazione delle caspasi
4.Il Pb rompe lomeostasi del Ca; in concentrazioni nM induce il rilascio mitocondriale del Ca, evento che d inizio allapoptosi.
5.Il Pb causa alterata sintesi delleme (accumulo di ALA) con effetti rilevanti sulla trasmissione sinaptica del cervello 6.Sostituendo il Ca, influenza il 2 messaggero. La calmodulina, attivata dal Ca, stimola i canali del K a concentrazioni nM; il Pb sostituisce il Ca nellattivazione della calmodulina e ne pu ridurre lattivit. Ne consegue unalterata omeostasi intracellulare del Ca con effetti sui processi Ca-mediati. 7.il Pb influenza i canali presinaptici del Ca coinvolti nel rilascio dei neurotrasmettitori e attivando la PKC incrementa il pool di vescicole rilasciabili. 8.sostituendosi allo Zn, pu agire come tossico del neurosviluppo. Spiazzando lo Zn pu alterare la regolazione della trascrizione genetica che avviene tramite proteine Zn-legate che si attaccano a specifiche sequenze del DNA
all'apprendimento e alla memoria Proteina chinasi C (PKC) un enzima importante nel mediare la trasduzione del segnale cellulare e la plasticit neuronale. Concentrazioni estremamente basse (range
picomolare) di Pb + + sono stati segnalati per attivare PKC parzialmente purificata da cervello di ratto (Markovac e Goldstein, 1988). Pb + + risultato essere un potente inibitore per tutti e tre i sottotipi di PKC (tipo I, II e III) Murakami K, Feng G, Chen SG.
IL PIOMBO ALTERA I PROCESSI CELLULARI DI CALCIO-MEDIATE E PU SIMULARE IL CALCIO NEL LEGAME DI PROTEINE REGOLATRICI
L'inibizione da piombo dei sottotipi chinasi C nel cervello . Murakami K , G Feng , Chen SG . J Pharmacol Exp There. febbraio 1993
Proteina chinasi C (PKC) un enzima importante nel mediare la trasduzione del segnale
cellulare e plasticit neuronale. LA PKC richiede calcio e fosfolipidi, in particolare fosfatidilserina (PS) per la sua attivazione Concentrazioni estremamente basse (range picomolari) di Pb + + sono stati segnalati per
L OLFATTO DIPENDE DA RECETTORI COLLEGATI A PROTEINE G LA DESENSIBILIZZAZIONE DI TALI RECETTORI DIPENDE DALLA fosforilazione del recettore da parte di chinasi
(PVC); nelle barre di controllo della fissione nucleare (elevato assorbimento di neutroni)
La sua chimica simile a quella dello Zn
La vita media del metallo nelluomo molto alta (10-30 anni) e il suo accumulo pu essere molto
importante, anche per ingestioni modeste. La dose letale 350 mg Nel 1950 si ebbe una intossicazione collettiva dovuta al consumo di riso contaminato con H2O di irrigazione avente un contenuto elevato di Cd (associata ad una dieta
deficiente di Ca)
Il Cd, una volta ingerito, entra rapidamente nel sangue, dove si complessa con lalbumina del plasma.
Med Hypotheses. 2012 Could cadmium be responsible for some of the neurological signs and symptoms of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome.Pacini S, Fiore MG, Magherini S, Morucci G, Branca JJ, Gulisano M, Ruggiero M.
MERCURIO
A differenza di Zn e Cd, Hg forma composti organometallici (RHgX e R2Hg), stabili in ambiente naturale e pericolosamente tossici. Il metilmercurio(II), MeHg+, ha causato uno dei casi pi importanti di intossicazione di composti metallici (baia di Minamata, 1953-60), come risultato della discarica di residui industriali di una fabbrica che usava HgCl2 e HgSO4 quali catalizzatori per la produzione di cloruro di vinile e acetaldeide. Pi recentemente (1972, Iraq) luso di farina contaminata con fungicidi organomercurici usati per trattare il grano destinato alla semina caus il ricovero in ospedale di 6350 persone (459 morirono). In passato HgCl2 era usato come disinfettante o lassativo (Hg2Cl2)
Jensen (1969) osserv per la prima volta che batteri anaerobici che si sviluppano in sedimenti marini o lacustri possono
generare derivati organomercurici attraverso un processo di biometilazione del metallo.
composti che funzionano abitualmente come agenti metilanti in vivo: la metilcobalamina (MeCbl)
TOSSICIT ALLUMINIO
Braydich-Stolle LK, Speshock JL, Castle A, Smith M, Murdock RC, Hussain SM.nanosized aluminum altered immune function. . ACS Nano. 2010 Synzynys BI, Sharetski AN, Kharlamova OV.Immunotoxicity of aluminum chloride Gig Sanit. 2004 .Lima PD, Leite DS, Vasconcellos MC, Cavalcanti BC Genotoxic effects of aluminum chloride in cultured human lymphocytes treated in different phases of cell cycle. Food Chem Toxicol. 2007
INALAZIONE DI MANGANESE:
MODELLO DI MALATTIA DI PARKINSON NEI RATTI.
Diffusion Tensor Image (DTI) based tract rendering of fibers crossing through the Pallidum as defined by the Harvard-Oxford Subcortical Atlas. From PK Douglas Doctoral Dissertation, 2010
contaminazione Indoor dell'aria da Stachybotrys chartarum cresciuta in edifici danneggiato dall'acqua causa immunosoppressione nella mucosa nasale, che porta a una diminuzione della conta dei neutrofili e dei livelli di fattore alfa tnf 'attivazione di JAK / STAT potrebbe essere un mediatore fondamentale apoptosi in per indurre la in risposta risposta infiammatoria a e macrofagi tricoteceni.
LI
trichothecenes : deoxynivalenol , satratoxin G e H , T-2 toxin , roridins ochratoxin A atranones, fumonisin B1 aflatoxins B gliotoxin zearalenone anticorpi anti muffe e micotossine ( ELISA).
BIOMARKERS NEUROTOSSICIT
glial fibrillary acidic protein (GFAP) neurofilament proteins (NFs) ( LIVELLI NEL SIERO)
S-100 B protein (dosaggio NEL SIERO E NELLE URINE ) neuron-specific enolase (NSE) NEL SIERO
LYME NEUROBORRELIOSI
Borrelia Elispot-LTT CD3-/CD57+Cells
EPIGENETICA E GLICOMICA
I carboidrati Oltre alle normali funzioni strutturali(es. cellulosa) e di immagazzinamento di energia chimica(es. amido, amilosio, glucosio, ecc.)sono responsabili della comunicazione inter-cellulare e svolgono un ruolo cruciale nel riconoscimento cellulare Recentemente ML, Lebrilla CB. si assistito a un interesse scientifico per la glicomica glicoproteomica :il profilo dei glicani rappresentano
marcatori sensibili per diverse malattia. Curr Opin Chem Biol. 2009 Glycomics and disease markers.An HJ, Kronewitter SR, de Leoz
Numerose evidenze
mostrano il legame tra l'epigenetica e glicomica Glycoconj J. 2013 Genomics and epigenomics of the human
glycome.Zoldo V, Novokmet M, Beeheli I, Lauc G. Quasi tutte le proteine secrete, oltre a numerose proteine intracellulari sono glicosilate, numerose proteine dipendono per il corretto funzionamento dalla glicosilazione, le glicoproteine sono fondamentali nelle funzioni i relative alla comunicazione cellula-cellula ( sistema neuro immunitario)
Bioessays. 1999 Protein glycosylation in development and disease.Dennis JW, Granovsky M, Warren CE
la funzione di IgG pu essere completamente modificato con l'aggiunta o la rimozione di un singolo residuo monosaccaride .
GcMAF
la proteina Gc deglosilata non pu essere convertita in MAF portando a immunosoppressione. la Siero proteine vitamina D3-binding (proteina Gc) il precursore per il principale fattore di attivazione dei macrofagi ( MAF ).
IL fattore di attivazione macrofagica siero (MAF) prodotto da una serie di reazioni di glicosilazione eseguita dal B- cellule e T-cellule
Il GcMAF una glicoproteina cellulare di segnalazione che attiva i macrofagi. Attivando macrofagi, GcMAF innesca una cascata che attiva l'intero sistema immunitario.
non
pu
essere
convertita
in
MAF
portando
la Nagalase escreta dalle cellule tumorali ,cellule infettate da virus (HIV, epatite B, epatite C, influenza, herpes, virus di EpsteinBarr, ed altri
il siero di pazienti con HIV presentano elevati livelli alfa-N-acetilgalattosaminidasi (Nagalase), che deglycoslia la proteina Gc
L'attivit del precursore proteico di siero Gc ridotta in tutti i pazienti infette da virus influenzali.
Questi paziente presentano elevati livelli di alfa-N-acetilgalattosaminidasi (Nagalase) che deglycosila la proteina
la sostituzione del deficit GcMAF ripristina drammaticamente la funzione immunitaria, di fatto aggirando il blocco da Nagalase.
effetti del DBP-MAF indipendenti di stimolazione dei macrofagi includono l'inibizione di angiogenesi
Effects of Cadmium and vitamin D binding protein-derived macrophage activating factor (DBP-MAF) in human breast
cancer cells Massimo Gulisano, Tiziana Punzi, Gabriele Morucci, Marco Ruggiero
Anticancer Res. 2012 Effects of vitamin D-binding protein-derived macrophage-activating factor on human breast cancer cells.Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M.
Plasticit neuronale
Propriet degli elementi che costituiscono un circuito neuronale di modificare il proprio assetto anatomo-funzionale in risposta a degli stimuli plasticit neuronale : Apprendimento e memoria riorganizzazione di un circuito dopo un insulto
ramificazioni dendritiche connessioni assonali forma e numero delle spine dendritiche numero e funzione delle sinapsi
EFFETTO
GABA SULLA BIOSINTESI DEI NEUROSTEROIDI GLI STUDI CONDOTTI NEGLI ULTIMI DIECI ANNI HANNO DIMOSTRATO CHE LA BIOSINTESI DEI NEUROSTEROIDI FINEMENTE REGOLATA DA NEUROTRASMETTITORI (MELATONINA, GABA), ORMONI IPOFISARI (PROLATTINA), E NEUROPEPTIDI VARI (ODN, TTN, AVT, MT, NPY)
DEL
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI DEI RADIONUCLIDI EFFETTI SUL SISTEMA NERVOSO IPPOCAMPO SISTEMA LIMBICO
le concentrazioni di diversi inquinanti, radioattivi e non, tra cui l'uranio, cesio , cadmio e cobalto, sono aumentati nel corso degli ultimi decenni. cambiamenti comportamentali sembrano essere l'ideale per valutare gli effetti degli inquinanti sulle popolazioni animali la contaminazione da uranio cronica associata ad alterazioni del comportamento e disturbi mentali negli esseri umani, e deficit cognitivi nei ratti Esposizione di uranio in ratti ha mostrato effetti negativi su diversi parametri comportamentali, prodotto anche lo stress ossidativo del cervello. Esposizione all 'uranio modifica anche il comportamento alimentare di bivalvi e il comportamento riproduttivo dei pesci.
Gli studi sugli effetti dell'incidente di Chernobyl dimostra che l'irradiazione cronica di 137Cs induce malattie del sistema nervoso e disturbi mentali negli esseri umani che portano ad un aumento dei suicidi, cos come la modifica dei siti di nidificazione preferiti, ridotto successo nella cova e fecondit negli uccelli
capacit spaziali di memoria di lavoro e questo effetto stata correlato con bioaccumulo di uranio nell'ippocampo,
Ann Biol Clin (Paris). 2009 Uranium: properties and biological effects after internal contamination Souidi M, Tissandie E, Racine R, Ben Soussan H, Rouas C, Grignard E, Dublineau
Dati sui cadmio radioattivi non sono disponibili in letteratura, ma gli effetti della
sua forma metallica sono stati ben studiati. Il cadmio provoca ritardo mentale e
alterazioni psicomotorie in popolazioni esposte e aumenta l'ansia nei ratti, che
il sistema nervoso il miglior target per gli effetti tossici di molti metali come arsenico ,uranio piombo
mercurio cadmio boro (Stohs SJ, Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions Free Radic
Biol Med.).
larsenico neurotossico si accumula nel fegato, milza, nel tessuto nervoso, le basi chimiche della tossicit
dovuto alla grande affinit della As trivalente con lo zolfo Larsenico si lega ai gruppi SH dellacido lipoico presente in enzimi quali la piruvato deidrogenasi . ossoglutarato deidrogenasi quindi Inibisce il ciclo
di Krebs (Bergquist ER, Fischer RJ, Sugden KD, Martin BD. Inhibition by methylated organo-arsenicals of the
respiratory 2-oxo-acid dehydrogenases. J Organomet Chem. 2009).
Molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da disaccoppiante della fosforilazione ossidativa inibiscono la ANT
Gli xenobiotici tessutali (per il fenomeno del bioaccumolo), lo stress ossidativo inibiscono lattivit della ADP_ATP translocator
Myhill S, Booth NE, McLaren-Howard JChronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med. 2009; Free Radic Biol Med. 1995 Chen JJ, Bertrand H, Yu BP.Inhibition of adenine nucleotide translocator by lipid peroxidation products. Free Radic Biol Med. 1995; Vieira HL, Belzacq AS, Haouzi D, Bernassola F The adenine nucleotide translocator: a target of nitric oxide, peroxynitrite, and 4-hydroxynonenal. Oncogene. 2001 )
Molti metalli solventi dinitrofenolo ,clorofenoli stirene agiscono da disaccoppiante della fosforilazione ossidativa
(
ATP SINTASE
IS MYELIN A MITOCHONDRION?
Sebbene cervello rappresenta solo il 2-3% del peso corporeo, consuma il 20% di ossigeno totale del corpo, e il 25% di glucosio corporeo totale. In alcuni lavori mediante saggi biochimici, analisi Western Blot, microscopia confocale laser, vengono presentate prove che le vescicle di mielina (IMV) sono in grado di consumare O (2) e produrre ATP attraverso il funzionamento di un gradiente di protoni attraverso le loro membrane.
. Il complesso dei dati suggerisce che guaina mielinica pu essere il sito di assorbimento di ossigeno e il metabolismo aerobico per gli assoni.
Int J Biochem Cell Biol. 2009 JulEvidence for aerobic ATP synthesis in isolated myelin vesicles.Ravera S, Panfoli I, Calzia D, Aluigi MG, Bianchini P, Diaspro A, Mancardi G, Morelli A. university of Genova
I mitocondri viaggiano lungo gli assoni e dendriti per la fornitura di energia per terminazioni nervose per la normale comunicazione neurale, poi tornano indietro al corpo cellulare
Calkins MJ, Manczak M, Mao P, Shirendeb U, Reddy PH.Impaired mitochondrial biogenesis, defective axonal transport of mitochondria, abnormal mitochondrial dynamics and synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease. Hum Mol Genet. 2011 Sep
Crescenti evidenze suggeriscono che le anomalie mitocondriale giocano un ruolo importante nella patogenesi dell'Alzheimer
Diversi altri studi trovato un aumento della produzione di radicali liberi, perossidazione lipidica, danno ossidativo del DNA, proteine danno ossidativo, riduzione della produzione di ATP, e diminuzione della vitalit cellulare nel cervello di pazienti AD rispetto a quelli di pari et soggetti di controllo
(Devi L, Prabhu BM, Galati DF, Avadhani NG, Anandatheerthavarada HK. Accumulation of amyloid precursor protein in the mitochondrial import channels of human Alzheimers disease brain is associated with mitochondrial dysfunction. J Neurosci. 2006)
La Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) una malattia progressiva morte del motoneurone il asporto assonale rientra nei meccanismi patogenetici della SLA. Danno mitocondriale pu essere considerato come un unico il punto finale della neuro-degenerazione, (Barber e Shaw, 2010)
AXONAL TRANSPORT
Motori molecolari proteine motrici che si muovono lungo i microtubuli siono ler chinesine e dineine
Topi transgenici con sovraespressione della proteina disaccoppiamento 1 (UCP1), un potente disaccoppiatore mitocondriale determina degenerazione assonale patologia del motoneurone (Dupuis et al., 2009) dovuto a difetti nei sistemi di trasporto assonale.
Il trasporto assonale anterogrado mediata da proteine kinesina, mentre il trasporto retrogrado utilizza la dineina-dynactine
PROTEIN WALKING
TUBULIN ACTIN
neuroinfiammazione
espressione e funzione di MTS (placche amiloidi e
gliosi)
Mediators Inflamm. 2009Metallothioneine come
J, Vak M, Hidalgo J
Microbiota intestinale ha un ruolo nella maturazione postnatale del sistema immunitario ,ha una serie di attivit
metaboliche che includono effetti sulla digestione del cibo e la produzione di una serie di sostanze biologicamente
attive. svolge un ruolo importante nello sviluppo e la regolazione dei sistemi neuroendocrini, come l'asse ipotalamoipofisi-surrene. ipoattivit dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, iperattivit simpatica e vagale tono basso, anomalie immunitarie, infiammazione e risposte umorali.
Neuromolecular Med. 2011 Chronic dichlorvos exposure: microglial activation, proinflammatory cytokines and damage to nigrostriataldopaminergic syste m.Binukumar BK, Bal A, Gill KD.
Neurotoxicol Teratol. 2010 Chronic exposure to low levels of inorganic arsenic causes alterations in locomotor activity and in the expressionof dopaminergic and antioxidant systems in the albino rat Rodrguez VM, Limn-Pacheco JH, Carrizales L, Mendoza-Trejo MS, Giordano M.
Sugano M.
Neurochem Int. 2003 Jan.Effects of 5-aminolevulinic acid on the glutamatergicneurotransmission Emanuelli T, Pagel FW, Porcincula LO, Souza D Diverse classi di pesticidi
interferiscono con la
neurotrasmissione GABA-mediata
SOSTANZE CHIMICHE
ALTERANO CIRCUITI DI ANSIA E PAURA NEL CERVELLO MODELLI ANIMALI PER LA MCS
Brain Res. 2004 Repeated low level formaldehyde exposure produces enhanced fear conditioning to odor in male, but not female, rats.
Gamma-hexachlorocyclohexane (lindane) un pesticide che produce effetti a lungo termine sulla paura o ansia per il suo target sul GABA (A) recettore nel cervello.
questi studi hanno esplorato un potenziale modello animale per la MCS. Gli effetti dell'esposizione ripetuta lindano sul comportamento paura condizionata stata esaminata nel maschio adulto ratti Sprague-Dawley.
negli animali sono stati somministrati lindano (intraperitoneale) per i 3 giorni / settimana (1, 2 o 5 mg) o di 5 giorni / settimana (2 mg) pi di 2 settimane, e 18 giorni dopo sono stati esaminati per i livelli di ansia il pretrattamento con lindano diminuisce l'estinzione del condizionamento alla paura questo effetto persisteva durante il test dopo18 giorni
I risultati indicano che l'esposizione ripetuta lindano a basso livello pu produrre cambiamenti duraturi in ansia-correlati circuiti neurali. Questo suggerisce che i sintomi odore-triggered associati a un evento avversiva possono persistere nei pazienti con MCS a causa della capacit di alcune sostanze chimiche per alterare paura o ansia circuiti nel cervello.
Toxicology. 2006 Low level lindane exposure alters extinction of conditioned fear in rats.Cloutier S, Forquer MR, Sorg BA.
Lumache acquatiche da siti minerari si sono evoluti per rilevare ed evitare i metalli pesanti. le lumache sono in grado di persistere perch hanno sviluppato la capacit di ridurre al minimo la loro esposizione a metalli evitando attivamente metalli nel loro ambiente
Arch Environ Contam Toxicol. 2004 Aquatic snails from mining sites have evolved to detect and avoid heavy metals.Lefcort H, Abbott DP, Cleary DA, Howell E, Keller NC, Smith MM.
cronica ripetuta a bassa intensit di stimolazione potrebbe provocare kindling dell'asse limbico-ipotalamico-pituitario. Kindling potrebbe verificarsi anche per la stimolazione ad alta intensit dell'asse limbico-ipotalamico-pituitario. Una volta che questo sistema eccitato pu sostenere un alto livello di eccitazione con minimo stimolo esterno e alla fine questo potrebbe portare a ipocortisolismo. Attivit di sequestro pu estendersi alle strutture adiacenti dell'asse limbicoipotalamico-pituitaria nel cervello, che potrebbe essere responsabile dei sintomi diversi che si verificano tra i pazienti con ME / CF
Neurosci Med. 2011 An Etiological Model for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Leonard A. Jason,* Matthew Sorenson, Nicole Porter, and Natalie Belkairous
l'eccitabilit neuronale e la
suscettibilit alle crisi epilettiche in diversi modelli animali. Szasz et al. (1999 , 2002) l'esposizione di ratti a bassi livelli di metilmercurio durante la gestazione e il periodo di allattamento adulti a crisi epilettiche e facilitato aumentano
Neurotoxicology.
proconvulsant
1993
effect
amygdala
of the
kindling
in
immature
rats:
organophosphate
insecticide-
chlorpyrifos.Wurpel JN, Hirt PC, Bidanset JH. Azioni proconvulsivanti degli insetticidi idrocarburi clorurati, endosulfan nei ratti maschi
significativamente la suscettibilit degli animali giovani e propagazione dell'attivit epilettica effetto del MeHg sulle funzioni GABAergici Effetti del rubidium or cesium other alkali metals on Glutamic acid and GABA
Lindano e endosulfan
Chaudhuri A, Condon BR, Gow JW, Brennan D, Hadley DM. Proton magnetic resonance spectroscopy of basal ganglia in chronic fatigue syndrome. Neuroreport. 2003 ;
Chaudhuri A, Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in chronic fatigue syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;
TRANSCRANIAL SONOGRAPHY
J IiME. 6 (1): 23-28, 2012. Transcranial sonography in the diagnosis, followup and treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Ruggiero M, Fiore MG, Magherini, S, Esposito S, Morucci G, Gulisano M and Pacini S.
La nostra paura pi profonda non di essere inadeguati. La nostra paura pi profonda, di essere potenti oltre ogni limite. E' la nostra luce, non la nostra ombra, a spaventarci di pi. Ci domandiamo: " Chi sono io per essere brillante, pieno di talento, favoloso? " In realt chi sei tu per NON esserlo? Siamo figli di Dio. Il nostro giocare in piccolo, non serve al mondo. Non c' nulla di illuminato nello sminuire se stessi cosicch gli altri non si sentano insicuri intorno a noi. Siamo tutti nati per risplendere,come fanno i bambini. Siamo nati per rendere manifesta la gloria di Dio che dentro di noi. Non solo in alcuni di noi: in ognuno di noi. E quando permettiamo alla nostra luce di risplendere, inconsapevolmente diamo agli altri la possibilit di fare lo stesso. E quando ci liberiamo dalle nostre paure, la nostra presenza automaticamente libera gli altri.
Marianne Williamson