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Sommaire
Cration dun domaine dexcellence en virologie........... 2 Contexte mondial du virus de lhpatite C (VHC) et du virus de limmunodficience humaine (VIH) ............................................. 4 La recherche fondamentale au service de la sant publique 5
- Lunit de recherche : Infection par le virus de l'hpatite C : interaction virus-hte et pathogense . - Lunit de recherche : Pathognie des infections virales persistantes . - Les recherches antrieures en virologie.
Contacts chercheurs : Anne-Marie Aubertin > Tl. 03 90 24 37 44 - An.Aubertin@viro-ulp.u-strasbg.fr Thomas Baumert > thomas.baumert@uniklinik-freiburg.de Jeremy Luban > jl45@columbia.edu Contacts presse : ULP : Agns Villanueva >Tl. 03 90 24 11 35 - agnes.villanueva@adm-ulp.u-strasbg.fr Recherche ULP : Isabel Pellon >Tl. 03 90 24 12 08 - isabelle.pellon@adm-ulp.u-strasbg.fr
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lULP, lANRS, lANR, les HUS et les collectivits territoriales (Conseil rgional dAlsace, Conseil gnral du Bas-Rhin et Communaut urbaine de Strasbourg). Ainsi un domaine dexcellence en virologie et maladies infectieuses sera constitu Strasbourg. Un secteur o il est essentiel de maintenir une recherche de haut niveau compte tenu du nombre dinfections virales mergentes affectant la population humaine et des problmes de sant publique qui en rsultent. Il renforcera le ple Vie et Sant dj bien dvelopp au sein de la Facult de mdecine de lULP et des HUS et, par les nombreuses interactions existantes avec diffrents laboratoires europens et trangers, il conduira lessor de rseaux dexcellence.
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LUnit de recherche : Rplication virale, pathogense et immunit . Elle est ddie au VIH et sera dirige par le docteur en mdecine Jeremy Luban. Il a t professeur associ l'Universit de Columbia New-York et directeur d'un laboratoire de recherche du Dpartement de microbiologie et de mdecine. Il doit sa notorit mondiale son travail de pionnier et aux rsultats trs originaux obtenus sur les facteurs de restriction cellulaires contrlant la rplication du VIH-1, une thmatique en pleine expansion. La cyclophiline A, une protine de la cellule hte que le virus intgrera sa structure fonctionnelle lors de son assemblage, confre un pouvoir infectieux plus important et module lactivit antivirale des facteurs de restriction.
Dans cet esprit, le docteur Luban souhaite approfondir les mcanismes de la rplication du VIH-1 et de la pathogense du virus afin dapprhender les lments et les contrles rgulant non seulement la vie du virus mais aussi celle de la cellule. Pour ce faire, deux axes de recherche seront dvelopps. Dune part, ltude des facteurs cellulaires positifs et ngatifs rgulant la
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rplication du VIH-1 et dautre part le dveloppement de modles exprimentaux ncessaires au programme. Pour le premier axe, il focalisera ses tudes sur une protine prsente dans la cellule hte. Cette protine cellulaire appele TRIM5alpha est un facteur cellulaire de rgulation ngatif de la rplication du virus. Lorsque le virus sintroduit dans la cellule hte, il a besoin de certaines protines cellulaires pour continuer son cycle dinfection. Lors de lentre dans la cellule, la capside du virus est dsorganise pour permettre la rplication du matriel gntique. A cette tape la prsence de TRIM5alpha joue un rle trs important puisquelle peut empcher ce processus de dsorganisation de la capside virale et diminuer ainsi la capacit infectieuse du virus. Lquipe du docteur Luban compte aussi dvelopper et mettre en uvre des criblages gntiques et biochimiques pour tenter didentifier les facteurs cellulaires impliqus dans la rgulation positive ou ngative de la rplication du virus ainsi que dterminer leur importance fonctionnelle. Il sagit galement de comprendre leurs rles dune faon plus gnrale, dans la physiologie de la cellule. Un autre volet de ce premier axe sera orient vers lidentification de nouveaux facteurs ncessaires la production de virions VIH-1, intervenant dans ltape dassemblage de ces nouvelles particules virales. Cest en analysant les dfauts dassemblage des particules dans des cellules de rongeurs que le docteur Luban espre identifier de nouvelles molcules, cibles dune action antivirale. Le deuxime axe de recherche comporte le dveloppement dun modle de rplication du VIH-1 et de pathogense bas sur des souris Rag2-/-/gamma c-/- reconstitues avec des cellules souches hmatopotiques humaines isoles du sang de cordon ombilical. Il sagit de souris avec un dficit du systme immunitaire qui se traduit par un manque de lymphocytes. Ainsi les cellules souches humaines (cellules encore indiffrencies) seront inocules aux souris immunodficiences et elles vont se diffrencier en lymphocytes B et T. Ceci permettra aux chercheurs dutiliser la souris comme modle dinfection et de pathogense pour comprendre les mcanismes de la maladie, valuer la fonction de certaines protines, tester des molcules pouvoir thrapeutique potentiel et poursuivre ltude du mcanisme daction des anticorps neutralisants et de lchappement du virus au contrle exerc par le systme immunitaire. A long terme llucidation des mcanismes de la rplication du virus et dchappement au systme immunitaire chez lhomme, permettra de contribuer au dveloppement de nouveaux mdicaments et vaccins visant contrler le virus.
Les recherches antrieures en virologie. Lunit de recherche Pathognie des infections virales persistantes (UMR-544 Inserm-ULP et EA 3770 ULP), sest consacre depuis plusieurs annes ltude des relations hte virus et la comprhension des mcanismes impliqus dans la gense de pathologies virales, tude mene avec le virus de limmunodficience humaine (VIH) et le virus de lhpatite C (VHC). Les travaux sur le VIH ont dbut en 1987 sous la direction du professeur Kirn en rponse lappel des autorits scientifiques et sanitaires franaises soucieuses de lvolution de lpidmie de sida. Initialement, les principaux axes de recherche ont t centrs sur ltude de nouvelles molcules antivirales capables de bloquer la rplication du VIH et celle de virus opportunistes, et le dveloppement de modles exprimentaux pour des tudes de physiopathologie. Lmergence dun nouvel agent infectieux, le virus de lhpatite C, lextension de cette pidmie et la coinfection de certains patients par les deux virus ont rendu ncessaire le dveloppement de travaux ddis au VHC. Le programme de recherche de lunit relatif au VHC comportait deux volets. Le premier tait centr sur la recherche des cellules cibles susceptibles dtre infectes par le virus. Ainsi des tudes ont t raliss sur des cellules sanguines, des macrophages du foie ou des cellules dendritiques. Suite lidentification des cellules mononucles sanguines comme rservoirs de virus chez les patients chroniquement infects, les travaux se sont focaliss sur les cellules
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dendritiques qui jouent un rle cl dans le dveloppement de la rponse immunitaire. Leur infection par le VHC pourrait tre un des facteurs impliqus dans la persistance du virus. Les fonctions de ces cellules dendritiques ont t tudies avant et aprs transplantation du foie. (signalons que la cirrhose lie lhpatite C est la premire cause de transplantation hpatique en Europe). Le deuxime volet, de nature plus molculaire, a consist construire de nombreux outils biologiques permettant dtudier lentre du virus de lhpatite C dans la cellule de foie humain, alternative ncessaire puisquil nest pas possible, pour le moment, de produire des particules virales infectieuses en cultures cellulaires. Dans un deuxime temps, les travaux ont permis dlucider la structure dune rgion du gnome du virus implique dans la rplication, dtudier les interactions existants entre les diffrentes protines non structurales du virus et les mcanismes de synthse dune protine du virus rcemment dcrite : la protine F. Le programme de recherche de lunit relatif au VIH comportait deux volets. Un premier volet tait reprsent par les travaux, in vitro, sur les mcanismes daction des anticorps neutralisant le virus. Ce sont des anticorps qui abolissent ou diminuent le pouvoir infectieux du virus. Au dbut du cycle dinfection, le virus, grce des protines de son enveloppe, sattache des rcepteurs membranaires spcifiques des cellules cibles. Les recherches effectues ont montr que les anticorps peuvent inhiber cette interaction, la fixation dun anticorps sur la particule virale tant ncessaire mais pas toujours suffisante pour diminuer la capacit dinfection du virus. Un deuxime mode dinhibition peut intervenir dans les cellules prsentatrices dantigne, le VIH complex avec lanticorps y tant dgrad. Ce type de recherche vise caractriser les anticorps qui pourront jouer un rle trs important dans la protection confre par de futurs vaccins. Le deuxime volet consistait dvelopper un modle animal dinfection par des chimres SHIV. Ces chimres sont des virus construits partir des lments gntiques et structurels provenant du virus VIH et du virus VIS (virus simien de limmunodficience). Grce ce modle, les chercheurs ont pu valuer in vivo les proprits de protines du virus et leur contribution lexpression du pouvoir pathogne. Ces SHIV sont utiliss comme virus dpreuve dans les essais pr-cliniques de vaccination par lquipe et les groupes franais et europens impliqus dans la recherche vaccinale.
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soins que sont les hpitaux. Aujourdhui, 85% des 361 laboratoires de recherche Inserm sont implants au sein des Centres hospitalo-universitaires, ou des Centres de lutte contre le cancer, les autres tant situs sur les campus de recherche du CNRS ou encore des instituts Pasteur ou Curie. LInserm tient, par sa politique scientifique, valoriser les connaissances nouvelles. Ainsi lInstitut procde activement au transfert des connaissances nouvelles vers les acteurs conomiques et sociaux qui les transforment en produits ou services utiles la sant. Plus de 485 socits franaises et trangres partenaires de lInserm, entreprises pharmaceutiques, de biotechnologies ou de technologies mdicales collaborent avec les laboratoires de l'Institut au travers plus de 1000 contrats de collaboration de recherche et de transferts de technologies. Contact : severine.ciancia@tolbiac.inserm.fr
Les Hpitaux universitaires de Strasbourg (HUS) La recherche clinique est au centre des priorits dtermines par le projet mdical des HUS. Les Hpitaux universitaires de Strasbourg taient en 2004 promoteurs de 123 essais cliniques. En plus de ces essais directement conduits par des praticiens de ltablissement, les HUS ont particip en 2004, toutes spcialits mdicales confondues, plus de 500 essais promus par des partenaires extrieurs. Les Hpitaux universitaires de Strasbourg accueillent : 12 units Inserm, 10 units ministrielles daccueil, 1 unit CNRS et une unit en cours de labellisation. Ces rsultats sexpliquent notamment par leffort de structuration progressive de la Dlgation la recherche clinique des HUS, qui regroupe diffrentes units fonctionnelles mises la disposition des investigateurs. La Direction de la recherche clinique (DRC). Progressivement toffe, la DRC est charge de la gestion administrative, juridique et financire des projets de recherche clinique. Elle a un rle de soutien des investigateurs tout au long de ltude. Elle remplit galement une triple mission dinformation, de formation et de valorisation et gre les brevets dont les HUS sont propritaires ou co-propritaires (9 brevets en 2004). Le Centre dinvestigation clinique (CIC). En partenariat avec l'Inserm et l'Universit Louis Pasteur, les Hpitaux Universitaires de Strasbourg ont cr en 2000 un Centre d'investigation clinique (CIC) charg dapporter un soutien logistique aux investigateurs dans la ralisation de certains essais cliniques.Il fournit pour cela une assistance technique sous forme de locaux, dquipement et de personnel pour les promoteurs institutionnels et industriels. Il est install lHpital Civil o il offre aujourdhui 3 lits de surveillance permettant lhospitalisation. Dans lavenir, le CIC investira le NHC o 350 m2 lui seront dvolus. Le CIC a une vocation de recherche clinique pluri-thmatique avec toutefois trois axes privilgis de dveloppement : laxe inflammation-infection-immunologie, laxe systme cardio-vasculaire et thrombose, laxe neurosciences, cognition et pathologies sensorielles. LUnit de Coordination de la biologie des essais cliniques (UCBEC). Elle est une interface entre les investigateurs (et/ou les promoteurs de la recherche clinique) et une plate-forme de comptences associant les savoirs-faire des laboratoires danalyses mdicales des HUS et de diffrents laboratoires de recherche. Charge de la coordination de la biologie des essais cliniques (aspects techniques et logistiques), elle assure le suivi pr-analytique, le conditionnement et lexpdition des chantillons. Son rle dinterface entre investigateurs et laboratoires danalyses mdicales se double dune mission de conseil aux investigateurs. Le Centre de ressources biologiques (CRB). Cette tumorothque rassemble, valide et distribue des collections dchantillons biologiques (environ 500 prlvements engrangs chaque anne). Elle permet de concevoir et de dvelopper une base de donne rfrenant les informations cliniques. Contact : Beatrice.Frances@chru-strasbourg.fr