Professional Documents
Culture Documents
Nuno Correia
12/11/12
Objectivos gerais
Compreender anatomia e fisiologia bsica do sistema imune Compreender a fisiopatologia comum das anomalias que conduzem a doenas de hipersensibilidade, imunodeficincia, e autoimune Compreender a fisiopatologia de doenas imunolgicas e inflamatrias do foro autoimune e reumatolgico
29-12-2012
Sistema Imune
Distino self vs non-self Proteger o hospedeiro de invaso de microorganismos estranhos Defesa de tumores e fenomenos auto-imunes Conhecer componentes e fisiologia da imunidade normal essencial para compreender a patofisiologia das doenas do SI
29-12-2012
Componentes celulares
Fagocitos mononucleares
Papel central na resposta imune Macrfagos tecidulares deriva de monocitos sricos Fagocitose dos antignios> apresentao da linfocitos T Macrfagos activados-> enzimas proteolticas, ROS, metabolitos do acido araquidnico, cAMP, IL1, IL6, IL8, TNF.
Componentes celulares
Linfcitos
Reconhecimento de antigenio Memoria imunolgica Imunidade adaptativa Marcadores CD (clusters of differentiation) Linfocitos B (10-15%) Linfcitos T (75%) Null cells (5-10%)
NK cells:
ligam IgG -> ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) Destruio das clulas infectadas por vrus Destruio de clulas tumorais No tem memoria imunologica No tem restrio histocompatibilidade Regulao da actividade de citocinas
Linf. T
NK cell
29-12-2012
Componentes celulares
Neutrfilos (PMN)
Granulcitos Fagocitose antignio-inespecfica Destruio de partculas estranhas e de organismos Granulos -> ROS; propriedades antimicrobianas Recptores para Ab -> opzonizao atravs do Sistema reticuloendotelial
Componentes celulares
Eosinfilos
Defesa contra parasitas Fagocitose pouco eficiente Funes de modulao da inflamao Na asma: protenas derivadas de eosinfilos , leucotrienos, ROS; citocinas -> leso das vias areas -> potenciao resposta alrgica
29-12-2012
Componentes celulares
Basfilos
Resposta alrgica imediata Resposta alrgica tardia Produzem mediadores inflamatorias:
Histamina Leucotrienos Prostaglandinas PAF (platelet activating factor) Receptores de alta afinidade para IgE -> respostas de hipersensibilidade
Componentes celulares
Epitlio
No mera barreira (imunidade inata) Funes imunolgicas
Apresentao de citocinas e antignios
Ex: GM-CSG, IL-6, IL-8
Epitelicitos
Produo de NO -> vasodilatao e efeitos brondilatores Papel na neurotransmissao Citotoxicidade Frequencia batimento ciliar; secreo mucosa
29-12-2012
Timo
Produo de linfcitos T Diferenciao de clulas T Seleco negativas de clones autoreactivos Apoptose ineficaz -> doenas autoimunes
Bao
Areas de linf T e B Filtro e processamento de antignios
29-12-2012
Actividade neuroimunolgica
Nervos simpticos, parassimpaticos e sensoriais perifericos participam na resposta inflamatoria SNA -> vias reas Neuropeptidos -> tonus vascular, atividade m. Liso, permeabilidade vascular, resistencia vias aereas, quimiotaxia, expressao citocinas, secreo de muco,e tc.
Substancia P Neuropeptido Y CGRP (calcitonin gene related peptide) Peptido intestinal vasoactivo
Mediadores inflamatorios
Cascata do complemento
Protenas plasmaticas que so activadas por complexos imunes ou protenas microbianas Promove opsonizao, fagocitose, citolise microbiana Deficiencias de ccomplementos C1,C4,C2 -> doenas autoimunes Deficiencia de C3 -> risco de infeco Deficiencia de C5-C9 -> infeces recorrentes por Neisseria
29-12-2012
Mediadores inflamatorios
Imunidade inata
Desde nascimento Mobilizao rapida Actividade inespecfica Pele Protenas de fase aguda NK cells Citocinas
29-12-2012
Imunidade adaptativa
Memoria imunolgica Especificade antignica Activao de linfcitos Produo de anticorpos Clulas efectoras
Imunognios
Antignios
Capacidade de reagir com produtos da imunidade adaptativa 10^7 a 10^9 antignios so reconhecidos pelo SI Clulas apresentadoras de antignios Toll-like receptors -> reconhecimento de Ag e activao de respostas especficas
29-12-2012
Resposta imune
Resposta celular
Linfcitos T citotxicos
Resposta humora
Produo de anticorpos em resultado da interao entre Linfocitos B e T
Resposta imune
Resposta celular
Linfcitos T citotxicos
Resposta humoral
Produo de anticorpos em resultado da interao entre Linfocitos B e T
10
29-12-2012
Processamento antignico
Clulas APCs -> processam imunognios -> apresentao do Ag no MHC II
Macrofagos Cels dendriticas (tecido linfoide) Cels Langerhans Kupffer cells (fiagdo) Cels na microglia
Actividade de linfcitos T
Linfcitos T helper (CD4)
Orquestram as celulas imunes e sinais biolgicos Secretam citocinas Subgrupos
TH1 desenvolve-se na presena de IL12 -> infeco contra micrbios; IFNg; TNF beta; imunidade celular e hipersensibilidade Tipo IV TH2 desenvolve-se por IL4, IL5, IL13 -> resposta alergnica a helmintas TH3 regulao e secreo de TGF-beta
Complexos Ag-MHC = epitope Reconhecem Ag- MHC II Ativao cels T depende da coativao de moleculas de adeso
11
29-12-2012
Actividade de linfcitos T
Linfcitos T citotxicas (CD8)
Eliminam targe t cells Reconhecem AgMHC class I Destruio clula alvo
Perfurinas Expresso do ligando Fas-> induo apoptose TNF alfa e linfotoxica
Actividade de linfcitos B
Diferenciao de cels B em plasmcitos
Resposta a IL produzidas pelos linfocitos T Interao LT e LB por meio de CD40 Linfocitos B sintetizam Imunoglobulinas e processam tb antignios que apresentam a linfocitos T CD4
12
29-12-2012
Anticorpos
Imunoglobulinas Regiao variaveis (V) Regio constate (C) 5 classes de isotipos (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) Diferentes funes efectoras
13
29-12-2012
Reaces de hipersensibilidade
Tipo 1
Reaces anafilticas ou hipersensibilidade imediata aps ligao do Ag a IgE pr-formadas na superficie dos mastcios ou basfilos Libertao de mediadores inflamatrios Exemplos:
Choque anafilatico Rinite alrgica Asma alrgica Reaces alrgicas a frmacos
14
29-12-2012
Reaces de hipersensibilidade
Tipo 2
Reaces citotxicas envolvem ligao de IgG ou IgM a Ag nas membranas celulares Activao do S. Complemento Detruio da clula onde o Ag se liga Exemplos:
Anemia hemoltica imune Doena hemoltica Rh do recm-nascido Hipertiroidismo autoimune (Thyroid-stimulating antibodies; TSH-binding inhibitory antibodies) Miastenia gravis (anticorpos contra receptor Ach)
15
29-12-2012
Reaces de hipersensibilidade
Tipo 3
Reaces mediadas por complexos imunes Deposio do complexos Ag-Ab em tecidos ou endotelio vascular -> leso tecidular mediada por imuno-complexos
Activao do complemento Produo de anafilotoxicinas Quimotaxia de PMNM Fagocitose Leso tecidular directa
Exemplos:
Doena do soro Glomerulonefrites Endocardite infecciosa
Reaces de hipersensibilidade
Tipo 4
Reaces de hipersensibilidade tardia Mediao no por anticorpos mas por Linfcitos Exemplos
Teste cutneo da tuberculina Dermatite de contacto
16
29-12-2012
Interferon gama -> inibe sintese de IgE Balano IL4 bs IFNg -> formao de IgE
Reduo de IFNg no cordo umbilical do RN -> atopia clinica aos 12 meses
Hiptese da higiene
Exposio a produtos bacterianos -> shift para resposta Th1 -> reduo do risco de atopia Estudos epidemiologicos: crianas em infantrios e com vrios irmos -> menor risco de atopia e asma
17
29-12-2012
Hipersensibilidade alrgica
Estratgias teraputicas para controlar a produo de IgE Receptores solves de citocinas e Ab mononucleares para neutralizar citocinas nas doenas alrgicas Alvos: IL-4, IL-5, IL-13 ou CD23 (receptor de IgE) Oligonucleotidos de DNA -> shift para resposta Th1 Imunoterapia convencional -> eliminao da resposta Th2 Omalizumab (anti-IgE)-> tb monoclonal humanizado dirigido contra cadeia pesada da IgE
Ex: asma
18
29-12-2012
Rinite alrgica
Modelo fisiopatolgico da doena alrgica mediada por IgE Rinite Aguda
Origem infecciosa Obstruo nasal por corpos estranhos
Rinite crnica
Padro episdico ou contnuo Hipersensibilidade alrgica
Rinite alrgica
Hipersensibilidade imediata tipo 1 a alergenios ambientais Tendencia herdada para produo de IgE para certos alergnios ambientais Manifestaes clnicas
Prurido (nasal, ocular, palatal) Espirros Rinorreia Congesto nasal Edema infra-orbitrio bilateral (allergic shiners)
Testes laboratoriais
Teste in vitro com IgE alergniosespecficas Teste in vivo testes cutneos em indivduos com hx de sintomas e exposio relevantes
19
29-12-2012
20
29-12-2012
Rinite alrgica
Recrutamento de eosinfilos por aco de quimiocinas e molculas de adeso no endotlio (integrinas, selectinas, supergene de imunoglobulinas) Marginao dos leuccitos na microvasculatura Transmigrao dos leuccitos para os tecidos Mediadores solveis inflamatrios -> produo de citocinas e molculas de adeso
Ex: ICAM-1 up-regulated por IL-1, TNF-alfa, LPS
Manifestaes clnicas
Sintomas e sinais
Paroxismos de espirros Prurido do palato, ocular, e nasal Rinorreia aquosa Congesto nasal Sulco nasal transversa Edema infra-orbitrio (allergic shiners) Otite media serosa
Achados laboratoriais
Eosinofilia nasal IgE especfica para antignios
Teste cutneo Teste RAST
21
29-12-2012
Hipersecreo de muco
Excitao de vias parasimpaticas colinricas
Tratamento
Fase inicial
Evio de alergnios Antihistaminicos tpicos ou orais (de segunda gerao)
Fase tardia
Medicamentos tpicos anti-inflamatrios (cromolina nasal; esteroides nasais) Imunoterapia especfica para antignios (hipossensibilizaao)
Eficaz na reduo de sintomas e inflama das vias aereas Promoo resposta Th1 Inibio da resposta Th2
Congesto nasal
Resposta tardia Rinite alergica perenial Facies adenoide Sintomas no so mediados por histamina Simpaticomimeticos-> vasocontrio por estimulo de receptores alfa Descongestionantes nasais
Risco de rinite medicamentosa
22
29-12-2012
Testes in vitro
Quantifica de IgE especficas para antignios no soro Correlao 70-80% com testes cutneos
23
29-12-2012
Crianas
Ex: Otoscopia; TAC seios; Rx craniano Tx: antibiticos; antihistaminicos; descongestionantes; corticoides intranasais
24
29-12-2012
IMUNODEFICINCIAS
SIDA
Imunodeficincia mais comum mundialmente Infeco por retrovrus -> disfuno de Th CD4+, infeces oportunistas e neoplasias RNA viral -> transcriptase reversa viral -> DNAds -> genoma -> trascripo genes virais-> replicao viral Transmisso por fluidos corporais, contacto sexual e perinatal
25
29-12-2012
26
29-12-2012
Seroconverso -> periodo de latncia Ganglios linfticos -> centros de replicao viral silenciosa (estadio assintomatico) Declinio de CD4, inverso do ratio normal CD4:CD8
Susceptibilidade e evoluo
Factores genticos, respostas citotxicas, carga viral e virulencia Evoluo da forma sublinica:
70% -> SIDA aos 10 anos 10% -> progresso rpida para SIDA aos 5 anos 20% -> long term nonprogressors
27
29-12-2012
FISIOPATOLOGIA DA SIDA
Entrada na clula dependente de 2 co-receptors nos Linf T e monocitos/macrofagos Expressao viral de gp120 -> ligao a CD4 Tropismo tecidular Pequena percentagem de individuos com alelos no funcionais para o receptor CCR5->> alta resistencia a infeco VIH Reduo de Linf T CD4 Aumento de Linf T CD8 Proliferao virica > defesas -> imunosupreeso -> progresso da doena Disfuno de Linf B -> hipergamaglobulinemia sem resposta especfica.
FISIOPATOLOGIA DA SIDA
Quantificao da carga viral PCR RNA do VIH Declnio de CD4 destruio directa de cels CD4 destruio autoimune de cels T infectados Depleo por fuso e formao de cels gigantes multinucleadas (formo do sinccio) induo de apoptose Correlao directa entre cels T CD4 e risco de infeces oportunistas
28
29-12-2012
Manifestaes clnicas
Infeces bacterianas, vricas, protozoaricas, e fngicas Sintomas inespecficos:
Febre Suores nocturnos Perda de peso Anorexia, nauseas, vomitos, diarreia caquexia
29
29-12-2012
Infeco pulmonar
Pneumonia por PJ
Pneumocystis jiroveci -> 75% dos casos Febre, tosse, dispneia, hipoxemia Exame da expectorao com colorao especfica LBA; Biopsia transbronquial por fibra ptica Complicaes -> pneumotorax; insuf resp grave; reaces adversas a frmacos
Chest radiograph of an HIV-infected patient, CD4 count of <200 cells/L, revealing bilateral, predominantly central, granular opacities and 3 thinwalled air-containing cysts (pneumatoceles) (arrows). This combination of findings is strongly suggestive of Pneumocystis jiroveci pneumonia, which was microscopically confirmed by examination of bronchoalveolar lavage fluid.
30
29-12-2012
Outras infeces
S. pneumoniae H. Influenza Micobacterias (MT, MAC) Fungos C. Neoformans H. Capsulatum C. immitis
Tuberculose /micobacteriose
Risco de reactivao 5-10% ao ano Atraso no diagnstico por anergia ao teste da tuberculina Emergencia de multirresistencias aos antibacilares MAC patogenio menos virulento que MT Sintomas: febre, perda de peso, anemia
31
29-12-2012
Candidose oral
Candidose oral (Candida) e leucoplasia pilosa (viurs EB -> correlao com infeco HIV Candidose oral -> candidose esophagica -> dor substernal + disfagia
Enterocolite infecciosa
Diarreia, febre, dor abdominal Agentes: MAC, protozrios (Cryptosporidium; Giardia lamblia; entamoeba histolytica; HIV, etc). Gastropatia associada HIV Mal-absoro associada a HIV
32
29-12-2012
Leses cutneas
Infecciosas (vricas; bacterianas; fngicas) Neoplsicas Inespecficas HSV -> lesoes orais e perianais; se envolve esfago ou pulmo -> definio de SIDA Dermatite seborreica: Pityrosporoum ovale; Candida albuncas, dermatfitos, etc) Foliculite, furunculose, impetigo bulhosos > Staphylococcus -> risco de sepsis
Angiomatose bacilar -> lesoes endoteliais de proliferao vascular semelhante a tumor (Bartonella quintana; Bartonella henselae)
33
29-12-2012
Atingimento SNC
Infeces e neoplasias Toxoplasmose
LOEs Cefaleias Alteraes do estado mental Convulses Deficites neurolgicos focais
Criptococos
Meningite
Cefaleias; febre 90% dos casos -> teste serologico + para Cryptococcus neoformans
Atingimento SNC
Complexo de demencia da SIDA (ate 50% dos casos)
Alterao do estado mental Alteraes cognitivas Alterao de memria de curto prazo Atraso funo motora Alt da personalidade Flutaes de demencia
Neurossfilis Encefalite por CMV Encefalite por HSV Linfoma Leucoencefalopatia multifocal progressiva -> desmielinizao associada a virus JC
34
29-12-2012
Masc. 44 a. HIV +. Hemianopsia E. h 2 meses. Monoplegia de membro inferior E, perda de fora muscular no membro superior E. TC rea hipodensa parieto occipital D. Quadro clnico com piora progressiva
Em ambos hemisfrios, nas regies parieto-occipitais, com predomnio D, observam-se leses de limites imprecisos nos centros semiovais, com hiposinal em T1 e hipersinal em T2, estendendo-se at a parede ventricular e englobando a medular dos giros. D, h foco de maior alongamento de T1 e T2, provavelmente representando rea de maior destruio da substncia branca. No h impregnao por contraste paramagntico.
Atingimento SNP
Polineuropatias motoras, sensitivas, inflamatrias 33% -> parestesias Desmielinizao inflamatoria tipo GuillainBarr que surge antes da imunodeficiencia clinicamente aparente
Boa resposta a plasmaferese
35
29-12-2012
Sarcoma de Kaposi
Cancro mais comum em doentes com VIH 15-20% dos casos Lesoes cutaneas ou viscerais disseminadas Associao com Herpes virus humano 8 Lesoes nodulares violaceas ou lesoes orais indolores Localizaes: pulmo (infiltrados bilaterais, derrames pleurais), Gg, figado, GI (hemorragia aguda ou cronica)
36
29-12-2012
Linfoma no-Hodkgin
Agressivo em doentes com VIH Linfomas de celulas B de alto grau Disseminao rapida Afectao do SNC (local primrio ou local extranodal de doena disseminada)
Outras neoplasias
Displasia anal; Carcinomas de cels escamosas
Infeco por HPV Homens homosexuais
37
29-12-2012
Outras complicaes
Artrites Miopatias Sindromes Gis Disfuno das supra-renais e tiroide Citopenias hematolgicas Nefropatias
38