Ig E

Allergne Phospholipase A2

Allergologie
1

PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES

CIBLES DES THRAPEUTIQUES 1 Corticodes 2 AINS, Aspirine 3 Inhibiteurs de la lipo-oxygnase 4 Antagonistes des rcepteurs
aux leucotrines

Allergies : toujours plus

Pr Andr Pradalier, Dr Denis Vincent (Hpital Louis Mourier, Colombes)
Alors que la frquence des allergies continue augmenter, la recherche sefforce de suivre le rythme, non sans succs, comme en tmoignent les dcouvertes dans le domaine de la gntique, de la physiopathologie ou de la thrapeutique.
HISTAMINE et autres mdiateurs prforms

PAF

ACIDE ARACHIDONIQUE Cyclooxygnase 2 Lipooxygnase

neutropnies aprs greffe de moelle ou chimiothrapie, serait responsable de la production mdullaire et de la maturation des osinophiles, de leur recrutement et de leur activation dans les tissus.
G Ltude de ces phnomnes est facilite par la cration des souris knock-out ( qui il manque un seul gne) et des souris SCID (dpourvues dimmunit) qui sont trs utiles en recherche fondamentale.

Attention au latex
Lallergie au latex est en pleine expansion. Elle se rencontre de plus en plus chez les personnels de sant utilisant du matriel en latex, et notamment des gants talqus. Elle se dveloppe en dehors des personnels de sant avec lutilisation de gants de mnage et de prservatifs. Sept allergnes du latex ont t identifis. Il est possible damliorer le mode de fabrication des objets en latex afin den diminuer lallergnicit.

laires spcifiques. Le premier antagoniste des rcepteurs des leucotrines a obtenu son AMM en France lors du premier semestre de 1998. Il sagit du montlukast (Singulair). Ce mdicament est indiqu dans les asthmes lgers modrs, en addition la corticothrapie inhale quand celle-ci ne suffit pas quilibrer le patient.
G Une avance thrapeutique intressante est aussi reprsente par lapparition de bta-2 mimtiques daction prolonge. La voie inhale sest enrichie du salmtrol (Serevent) et du formotrol (Foradil), indiqus dans le traitement de fond de lasthme, en association avec les corticodes inhals. Ils permettent, en particulier, de mieux contrler les crises nocturnes et lasthme deffort. Par ailleurs le premier bta-2 mimtique de longue dure daction (24 heures), administr per os en monoprise, a fait rcemment son apparition. Il sagit du bambutrol (Oxol). G Il faut enfin rappeler que ces dernires annes ont vu le dveloppement de nouveaux systmes dinhalation dclenchs par linspiration, permettant dviter les problmes de coordination mainpoumons. Il existe maintenant les systmes Turbuhaler (poudre), Ventodisk (poudre), Diskus (poudre), et Autohaler (arosol). Et, toujours pour faciliter le traitement de lasthme chez lenfant, des chambres dinhalations pour nourrissons et enfants sont apparues, avec les systmes Babyhaler et Nes Spacer. Elles permettent dadministrer facilement des bta-2 mimtiques et des corticodes inhals, de manire efficace et quasiment sans effet secondaire.

ARN m PROSTAGLANDINES LEUCOTRIENES

Des pneumallergnes identifis et doss

CYTOKINES

PG D2

l est classique de dire, avec Blumenthal et Bousquet, que laugmentation de frquence de lallergie en gnral a t de 50 100 % tous les ans au cours des vingt dernires annes.
G Cette augmentation semble

Des sensibilisations in utero

A propos de linstallation de lallergie, il ne faut pas oublier de citer les tudes suggrant le rle de la sensibilisation in utero. Ainsi, Szepfalusi et al. (Clin Exp Allergy 1997, 27,28) ont montr que les sensibilisations in utero aux protines du lait de vache (lactalbumine, lactoglobuline, casine, srum albumine) sont courantes. De mme, il semble bien que des nouveau-ns puissent avoir t sensibiliss in utero par des allergnes polliniques inhals par la mre pendant la grossesse. Ce fait a t dmontr par ltude de la ractivit des lymphocytes de nouveau-ns, isols partir de la veine ombilicale et mis au contact dallergnes du pollen de bouleau ou de phole, et par la corrlation des rponses lymphocytaires obtenues avec lexposition maternelle ces pollens. Ces tudes, quil faudra confirmer, devraient entraner un suivi particulier de ces enfants pour tablir une ventuelle corrlation entre la capacit de sensibilisation in utero des pneumallergnes ou des trophallergnes et le risque de dvelopper plus tard une allergie ces mmes molcules.

Contraction des muscles lisses bronchiques, dme des muqueuses, scrtion de mucus
4

LT C4 LT D4 LT B4

Chimiotactisme
Prostaglandines et leucotrines, mdiateurs de linflammation, sont fabriqus par les cellules inflammatoires partir de lacide arachidonique, form sous laction de la phospholipase A2. Ces mdiateurs jouent un rle central dans lasthme, quil sagisse de la rponse immdiate ou de la rponse retarde une stimulation antignique. Ils sont aujourdhui la cible de certaines thrapeutiques.

Lapplication de techniques de gnie gntique ltude des allergnes a permis de caractriser et didentifier certains dentre eux de manire beaucoup plus prcise que les mthodes de purification conventionnelles. Ainsi, le classement des allergnes en familles dallergnes a beaucoup progress, avec sa consquence directe reprsente par une meilleure comprhension des sensibilisations et des allergies croises. De trs nombreux travaux ont port sur les pneumallergnes et leur caractrisation dans notre environnement. Il est en effet possible de mesurer la quantit de quelques allergnes dans lair.
G Par exemple, la concentration dallergne majeur Fel d1 est trs leve dans les habits des propritaires de chat. Les allergnes majeurs du chien Can f1 et Can f2 ont pu tre caractriss et clons, de mme que lallergne majeur du cheval Equ c1. Ces allergnes animaux appartiennent la famille des lipocalines nouvellement dcrite. G Une corrlation positive a t

Laction des corticodes mieux connue

G Sur le plan thrapeutique, de nombreux travaux ont permis davancer dans la connaissance de lallergie mdicamenteuse, notamment aux pnicillines, avec la dmonstration du rle important de la chane latrale dans les allergies aux pnicillines et cphalosporines. G Le mode daction des corticodes est lui aussi mieux connu. Pour la premire fois, une rduction de laffinit du rcepteur des glucocorticodes a t note in vivo chez les asthmatiques au pollen lors de la saison pollinique. Ce fait a t retrouv in vitro en prsence du mme allergne pollinique ou dallergne de chat. Cette diminution daffinit du rcepteur aux glucocorticodes est inhibe par lutilisation danticorps anti-IL2 ou anti-IL4, dmontrant ainsi le rle des cytokines dans cet tat. Ces cytokines sont en effet largement libres par les cellules mononucles circulantes, en prsence de lallergne auquel le patient est sensible. A contrario, les corticodes jouent un rle dans linhibition de la production des cytokines mastocytaires (notamment dans lexpression du TNF alpha), dans la rduction du nombre des mastocytes intra-parenchymateux, dans la diminution de la liaison des lymphocytes lendothlium et dans la diminution de ladhrence intercellulaire.

dabord rattacher aux modifications du mode de vie : vie de plus en plus citadine, pollution automobile, pollution atmosphrique dorigine industrielle, conomies dnergie entranant une moindre ventilation des habitations, qui favorise le dveloppement des acariens et des blattes, augmentation du nombre et de la diversit des animaux au domicile des patients, changements alimentaires (modification de nos habitudes avec apparition dans nos assiettes de nombreux aliments exotiques), modifications des technologies agro-alimentaires (multiplication des composs entrant dans la fabrication des prparations alimentaires industrielles) (1), enfin apparition de nouveaux mdicaments.
G Depuis quelques annes est ap-

Rcepteur Cellule cible

cente chez les enfants sans antcdent familial dallergie, de 9 % pour un parent, un frre ou une sur allergique, de 16 % si les deux parents sont allergiques, de 18 % si plus de deux parents au premier degr sont allergiques (Told et al., Arch Dis Child 1992, 67 : 10-18). Selon les groupes et les phnotypes tudis, lexpression de lasthme ou de lallergie dpend pour 40 80 % de lhrdit, et le terrain influe sur la svrit des manifestations et les symptmes rencontrs au sein dune mme famille.
G Lquipe de Cookson a continu ses recherches sur lensemble du gnome humain. Six rgions particulires lies aux facteurs de lallergie ont t identifies sur six chromosomes diffrents. Sur le chromosome 4, le marqueur D4S 426, li lhyper-ractivit bronchique. Sur le chromosome 6, le D6S 276, li au taux dosinophiles. Sur le chromosome 7, un marqueur li lhyper-ractivit bronchique. Sur le chromosome 11, le gne du rcepteur R1 au fragment Fc des IgE, li latopie et lhyper-ractivit bronchique. Sur le chromosome 13, le D13S 153, li latopie. Enfin, sur le chromosome 16, le D16S 289, li au taux dIgE totales.

On a pu dernirement confirmer la relation chromosome 5 q31-33 dune part, atopie, taux dIgE totales et hyper-ractivit bronchique dautre part. De mme ont t confirmes la relation entre allles HLA-DR du chromosome 6 et rponse IgE spcifique, ainsi que la relation entre chromosome 11 q12-13 dune part, atopie et asthme dautre part.
G Par ailleurs, lIL-4 joue dans

Physiopathologie : les molcules de lallergie

G Les molcules dadhrence ont une part importante dans lexplication du dclenchement de linflammation allergique. Exprimes lors du processus allergique par les cellules pithliales et endothliales, elles favorisent ladhrence des osinophiles aux parois vasculaires, donc leur migration vers le foyer inflammatoire. Ces molcules sont, par exemple, retrouves au niveau bronchique dans lasthme. Des anticorps anti-molcules dadhrence pourraient donc tre une voie davenir pour le traitement de lallergie. G Dautres molcules conjuguent leurs actions pour dclencher et entretenir linflammation. Ainsi les chimiokines sont responsables du chimiotactisme des cellules de linflammation. Enfin, les cytokines, connues maintenant au nombre de 16 (de linterleukine 1 linterleukine 16) livrent peu peu leurs secrets. LIL-4 (nous y reviendrons) et lIL13 sont particulirement impliques dans la synthse des IgE. Le GMCSF, cytokine dj utilise comme mdicament pour la correction des

parue lhypothse que la rarfaction des infections bactriennes et lamlioration de lhygine conduisent au dveloppement de latopie en modifiant lquilibre lymphocytaire TH1/TH2 en faveur des TH2, que lon sait impliqus dans les phnomnes allergiques. Ce dsquilibre de la balance TH1/TH2 est dailleurs un mcanisme gnral commun aux phnomnes danaphylaxie. Venant corroborer ces donnes, des tudes ont retrouv un excs de lymphocytes TH2 au dtriment des TH1 dans le liquide de lavage bronchoalvolaire de patients prsentant un asthme allergique.

Sur la piste des dterminants gntiques

Ces dernires annes, nos connaissances sur lallergie ont notamment progress dans le domaine de la gntique. De nombreuses tudes ont confirm le rle de lhrdit dans lasthme et lallergie sous ses diffrentes formes.
G La prvalence de lasthme est de 6 % dans une tude allemande r-

lallergie un rle important : elle dclenche la production des IgE par les lymphocytes B et lexpression de molcules dadhrence par les cellules endothliales (ce qui permet le chimiotactisme des osinophiles et surtout entrane la transformation des lymphocytes T0 en TH2, augmentant ainsi la production dIL-4). Ces notions ont incit Khurana-Herschey (N Engl J Med 1997, 337 : 720) rechercher une anomalie de la chane alpha du rcepteur pour lIL-4. Il a trouv ce niveau une substitution en arginine de la glutamine en position 576, qui augmente lexpression du CD 23 sur la membrane du mastocyte. Lallle mutant responsable a t retrouv chez les 3 patients tests ayant un syndrome hyper-IgE et chez 50 % des patients ayant une dermatite atopique svre, mais elle ntait prsente que chez 15 % des tmoins non atopiques.
A.I.M. 1998 N 51

retrouve entre lintensit des symptmes de rhinite ou dasthme et la quantit dacariens prsents dans lair de la maison de certains asthmatiques. Cest le cas en particulier pour Der p 1 (antigne majeur de lacarien Dermatophagodes pteronyssinus) et Der f 1 (antigne majeur de lacarien Dermatophagodes farinae). Le seuil de sensibilisation aux acariens a t tabli 2 mg dallergne par gramme de poussire, et le seuil dapparition des symptmes dasthme ou de rhinite 10 mg dallergne par gramme de poussire.
G Les allergnes polliniques ne sont pas oublis puisque des techniques ont t dveloppes pour les doser dans lair lors de la saison pollinique. Ce calendrier pollinique, consultable en temps rel par les praticiens, est dun intrt clinique certain.

Citons enfin une avance qui touche les personnes qui ont fait, ou qui sont susceptibles de dclencher un choc anaphylactique (par exemple alimentaire ou au venin dhymnoptre). Ladrnaline en coffret portable et prte lemploi (Anahelp), seul traitement du choc anaphylactique, administrer en urgence ds les premiers symptmes, est maintenant rembourse par la Scurit Sociale. I
(1) Une structure originale dtude de lallergie alimentaire a t cre linstigation du Pr Monneret-Vautrin. Il sagit du CICBAA (Cercle dinvestigation clinique et biologique en allergie alimentaire). Cet organisme a mis sur pied une banque de donnes concernant les allergnes alimentaires, dont le nombre ne fait que progresser

De nouveaux mdicaments
G Une innovation thrapeutique notable est issue de la recherche pour le dveloppement des antileucotrines. Les leucotrines sont des mdiateurs de linflammation particulirement impliqus dans lasthme bronchique. Les antileucotrines visent donc inhiber la production de leucotrines, ou empcher leur liaison avec leurs rcepteurs cellu-

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

N 51 1998 A.I.M.

Biologie molculaire

LADN nest pas tout

Dr Pierre Sonigo (Institut Cochin de Gntique Molculaire, Paris)
La qute du Graal de la carte gntique napportera pas les solutions tous les problmes pathologiques Mieux vaudra se tourner vers ltude des relations de lorganisme et de son environnement.

n collgue pdiatre, trs attach la pratique clinique, me confiait rcemment : Si a continue, il ne sera plus ncessaire de recevoir ni dexaminer les patients. Ils pourront nous expdier leur ADN par la poste. Ce sera largement suffisant pour tablir le diagnostic et les indications de thrapie gnique. Grce cette dernire, on pourra leur renvoyer un ADN guri . Cette rflexion, pleine dhumour autant que dinquitude, traduit bien le fait que la biologie molculaire a envahi le champ scientifique et cr les techniques les plus prometteuses de la mdecine de demain, pour le diagnostic comme pour le traitement. Beaucoup de voix se sont leves, juste titre, pour mettre en garde contre les dangers thiques de cette mdecine des gnes . Mais ne faut-il pas dabord se demander si ces objectifs sont solidement fonds et ralisables dun point de vue purement scientifique ?

partir de la squence de son gne. plus forte raison, malgr les progrs raliss, il reste difficile de trouver les fondements molculaires de lhomostasie (touchant la glycmie, la pression artrielle, etc.) dans des mcanismes de rgulation gntique (sils existent !). En revanche, on peroit beaucoup mieux comment lADN a organis les programmes de recherche ! En effet, les thories de la gntique molculaire nous pargnent bien des errances intellectuelles. Quelle que soit la question pose, celle-ci peut se rsumer un problme de gnes ou dinteractions de ceux-ci. En caricaturant peine, il est actuellement postul que pour tout phnomne, normal ou pathologique, il doit exister un ou plusieurs gnes responsables. Soit cest le gne luimme qui est altr, soit il est impliqu dans une interaction anormale. Au niveau du public, cette simplification est aggrave par les mdias, qui prfrent prsenter les progrs scientifiques rcents comme des dcouvertes spectaculaires sexpliquant simplement ( On a dcouvert le gne de la folie ! ) que comme ce quils sont en ralit : des observations techniques pointues, dont seul le recul du temps permettra de mesurer la porte relle et le potentiel dapplications mdicales.

de connatre lensemble des interactions dans lesquelles est implique une protine donne. Le catalogue de ces interactions tant tabli, la cristallographie aux rayons X doit permettre de visualiser au niveau atomique les formes des protines dintrt mdical et de modliser les mdicaments susceptibles dinterfrer avec ces cibles. La thorie est claire et lapproche toute trace : on comprend lengouement actuel pour ces travaux.

Le gnome attend son Champollion

La question prend la mme forme en ce qui concerne linterprtation des squences gntiques. Le gnome humain est un mot de trois milliards de lettres crit dun alphabet ne comportant que des A, des T, des G et des C. Il sera trs difficile de lire ce genre de texte couramment, mme avec laide doutils informatiques trs efficaces. Cela signifie-t-il que nous ne savons pas encore lire les gnes, ce qui justifierait dapprofondir le travail dans la ligne actuelle ? Ou cela veut-il dire que trs peu de choses y sont indiques, ou encore que ce que nous y voyons ne relve pas de la lecture, ce qui justifierait dengager une autre approche exprimentale ? En 1987, Walter Gilbert, prix Nobel et promoteur du programme Gnome Humain, avait crit : le squenage reprsentera un pas monumental dans ltude de la biologie humaine. Ce sera une ultime rponse au commandement Connaistoi toi-mme . Deux ans auparavant, en 1985, javais particip au dchiffrage de la squence gntique complte du virus du sida, organisme extrmement simple, mme en comparaison dune seule de nos cellules. Le gnome du VIH est trois cent mille fois plus petit que celui que contient chacune de nos cellules. On y dnombre peine plus dune douzaine de gnes. Depuis 1985, un trs grand nombre de laboratoires se sont consacrs ltude de ces gnes viraux. Pourtant, treize ans plus tard, on ne connat clairement la fonction que de la moiti dentre eux ! De plus, les mcanismes physiopathologiques qui aboutissent au sida sont encore lobjet de multiples controverses. Un tel constat nous invite une grande modestie : les propos de Walter Gilbert ne sont plus tenus par personne. Nous apprhendons mieux aujourdhui ce que nous pouvons rellement attendre des grands programmes danalyse gntique : un outil de recherche indispensable, un champ dexploration fascinant, mais pas une connaissance absolue.

Les difficults de la thrapie gnique

Lautre application mdicale correspondant cette recherche fondamentale est la thrapie gnique (AIM 38). Si les processus normaux et pathologiques prennent naissance au niveau des gnes, il est en effet trs logique denvisager une intervention directe ce niveau afin de contrler ces processus. De grands espoirs et de gros moyens ont donc aussi t investis dans les recherches en thrapie gnique. Malheureusement, la thrapie gnique a t incapable de faire la preuve dune efficacit gnrale et durable, dans aucun des essais mens lheure actuelle. Les succs remports lont t lchelle locale et pour une priode transitoire (injections dADN de facteur de croissance vasculaire dans les membres infrieurs ou le myocarde, par exemple). Les meilleurs spcialistes reconnaissent que le chemin de la thrapie gnique des affections gntiques est long et pav dobstacles. Ces obstacles sont-ils purement techniques et pourront-ils tre surmonts par lamlioration des procds de transfert de gnes ? Ou relvent-ils dune erreur dans notre conception du programme gntique et des possibilits de reprogrammation des organismes ? La greffe de gnes capable de modifier une bactrie ou un ovule de souris pourra-t-elle affecter un organisme multicellulaire adulte ?

Linfluence de lADN sur la recherche est mieux connue que sur la physiologie
Pour la biologie molculaire, le vivant prend naissance au niveau des gnes : ainsi, lADN de nos cellules serait porteur dun programme capable de construire et dorganiser toutes les grandes fonctions de notre corps. Cependant, il faut bien reconnatre qu lheure actuelle, la faon dont lADN rgle les fonctions physiologiques reste en grande partie mystrieuse. Le seul lment clairement tabli du fonctionnement des gnes concerne la correspondance entre la squence de lADN et la structure primaire des protines. Cette correspondance, qui attribue un groupe de trois nuclotides de lADN (triplet ou codon) un acide amin des protines, est le seul code gntique que nous comprenons clairement. Mais nous sommes encore bien incapables de prdire la structure tridimensionnelle, la fonction ou la rpartition dans lorganisme dune protine
N 51 1998 A.I.M.

La carte gntique a-t-elle rponse tout ?

En consquence, le programme ultime de la biologie molculaire consiste aujourdhui lucider la carte gntique complte des organismes, identifier chacune des protines produites, et, pour certains, faire le catalogue des interactions dans lesquelles chacune de ces protines est implique. Il se trouve que, mme si la quantit de travail ncessaire pour raliser ce programme est norme, la technologie qui permettra de laccomplir est disponible : le squenage permet de lire le contenu des gnes, et dautres techniques, comme celle des doubles hybrides par exemple, permettent

La capside virale est dgrade par les enzymes cellulaires et lADN viral pntre dans le noyau

1b

1c LADN viral est transcrit en ARN messager Le gne est incorpor lADN de la cellule cible, puis transcrit en ARNm.

2b

Le virus modifi, portant le gne manquant ou dfectueux, pntre dans la cellule

1a

Les ribosomes fabriquent la protine code par lARNm

Les liposomes sont des microvsicules lipidiques pouvant transporter des substances actives, ici un gne. Ils pntrent dans la cellule par endocytose ou fusion.

2a

LA THERAPIE GENIQUE CONSISTE A TRANSFERER UN GENE SAIN DANS LES CELLULES D'UN SUJET DONT CE MEME GENE EST ALTERE. Les maladies hrditaires en sont lindication principale. Mais on peut aussi transfrer un gne capable de produire une molcule d'intrt mdical dont l'administration exogne est problmatique : gne d'une cytokine immunostimulante ou gne suicide codant pour une substance toxique destine dtruire des cellules cancreuses. La thrapie gnique utilise principalement des vecteurs viraux (1, gauche de lillustration), mais un certain nombre de travaux (2, droite) utilisent des liposomes.

Vers une mdecine cologique

Si lADN ne contient pas un programme, comme le soulignent un nombre croissant dauteurs, que peutil bien contenir alors, tant donn son rle incontestable en tant que vecteur de lhrdit ? Sans prtendre rpondre cette question, voquons quelques pistes. Aprs stre nourrie de la mtaphore de la machine, puis de celle de lordinateur, aux poques marques par ces objets, la biologie pourrait se tourner vers limage plus actuelle des grands quilibres et des cosystmes . Dans ce contexte, lorganisme nest plus le fruit dun programme qui en contiendrait limage finale, ce qui nest pas sans rappeler les anciennes thories des homoncules, image r-

duite de notre organisme cach au sein de lembryon. Lorganisme rsulterait plutt dun quilibre construit de manire dynamique partir du rpertoire dingrdients procurs par les gnes. Le terme consacr est celui dauto-organisation. Un exemple naf peut illustrer ce type de phnomnes. Cest lhistoire de la fiente doiseau qui construit une prairie : la premire fiente permet lherbe de pousser, lherbe nourrit les insectes, qui nourrissent plus doiseaux, qui produisent plus de fientes, qui font pousser plus dherbe, qui nourrit plus dinsectes, etc. On obtient finalement partir dune srie de matires premires (oiseaux, herbes, insectes, sol) un systme parfaitement organis et interactif dont la structure finale nest code nulle part : inutile de chercher localiser et squencer le gnome de lensemble !

Une telle conception de lorganisme pourrait fonder une approche cologique de la mdecine. La mdecine classique limine les insectes-maladies laide de DDT-mdicaments. La mdecine cologique comprendra que lexcs dinsectes est une consquence de la dforestation qui a rduit lhabitat des oiseaux mangeurs dinsectes. Elle produira des oiseaux ou, mieux, replantera des arbres. Un premier pas vient dtre franchi dans cette direction depuis que lon a compris limportance de langiognse en cancrologie. On ralise maintenant que lextension dun cancer nest pas lie une caractristique de la cellule cancreuse ellemme, mais plutt aux proprits de prolifration de lendothlium vasculaire non cancreux. Vaisseaux et cancer sont en symbiose : le vaisseau vient se nourrir autour des cellules cancreuses et, ce faisant, tel le

lombric dans le terreau, lare. La nourriture du vaisseau nen est que plus abondante, ce qui permet la tumeur et son lit vasculaire de grossir dautant mieux (voir AIM 49). Ces ides nouvelles pourraient ancrer dans une science plus rigoureuse des notions rpandues mais peu exploitables, comme celle des interactions avec lenvironnement, ou encore les notions dquilibre global souvent invoques par des mdecines traditionnelles comme lacupuncture. Ecologie, acupuncture et biologie molculaire rconcilies pour fonder la mdecine de demain ? Laventure vaut certainement dtre tente. I
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

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Cancrologie

4
Cellules tumorales (cancer in situ)

Les cellules tumorales passent alors dans les vaisseaux et peuvent se dissminer

Il ny a plus de cancers incurables

Pr Michel Marty (Hpital St Louis, Paris)
Sans que lon en ait encore bien conscience, dans le grand public et mme parmi les mdecins, la cancrologie de cette fin de sicle a fait dnormes progrs dans tous les domaines.
1

Passage de cellules tumorales dans les no-vaisseaux

5
Enzymes lytiques Rupture de la basale Cellules invasives No-vaisseaux tumoraux Facteurs angiogniques

pour tout recommencer dans un autre organe.

Membrane basale Molcules dadhrence (intgrines) Les cellules cancreuses adhrent la basale pour la traverser.

Elles scrtent des enzymes pour se frayer un passage.

Circulation de cellules tumorales dans le sang

Elles mettent des facteurs angiogniques pour crer un systme dirrigation. Amarrage au niveau dun autre organe

Dbut de la prolifration mtastatique

La connaissance des MECANISMES DE DISSEMINATION DES METASTASES (cidessus) permet de concevoir des mdicaments capables de les bloquer. Les travaux les plus avancs ciblent langiogense (tape 3).

Lsion paritale et traverse du vaisseau

inq ans, cinq points qui montrent combien la cancrologie a volu au cours de cette priode.

Moins de cancers !
Premier point, pidmiologique. Contre toute attente, depuis 1990, lincidence totale des cancers a baiss aux Etats-Unis, et depuis 1993, la France suit la mme volution.

quels le patient pourra tre mis en garde. Surtout, la comprhension du mcanisme daction de certains gnes permet denvisager des interventions pharmacologiques de type prventif, en reconstituant la fonction dun gne dficient par exemple.
G Les mcanismes qui font que la cellule cancreuse va chapper son environnement sont multiples et les progrs pour les comprendre spectaculaires. Mise en vidence de la production et de la rception par la cellule tumorale de facteurs de croissance qui sont ensuite canaliss dans la cellule par des signaux de transduction. Comprhension de la faon dont les divisions cellulaires se rgulent pour permettre ou non les rparations des acides nucliques. Connaissance non pas de lapoptose, mais des voies apoptotiques (actuellement, au moins trois diffrentes sont connues). Connaissance des mcanismes expliquant comment une cellule tumorale peut ragir comme antigne vis--vis de son environnement, grignoter les tissus de voisinage pour sinfiltrer dans un tissu, ou crer des no-vaisseaux pour assurer sa survie. Toutes ces dcouvertes sont des cibles pharmacologiques potentielles dont personne navait encore ide il y a quelques annes.

que la normale, de dtecter des tumeurs infrieures 10 mm avec une sensibilit exceptionnelle. La mthode est pour linstant trs coteuse. Seuls deux appareils sont utiliss exprimentalement en France (contre 15 en Hollande et 40 en Allemagne), mais cette technique sera certainement trs importante dans lavenir car elle permet, avec un seul examen correspondant une sorte de scintigraphie, de faire un bilan complet dextension, un bilan post-thrapeutique ou une recherche de lsions occultes.
G Lendoscopie virtuelle par scanner tridimensionnel permet, grce des images recomposes en informatique partir de coupes fines faites au scanner, de visualiser lintrieur de la trache et des bronches en allant plus loin que le fibroscope. Cette mthode non invasive donne des images remarquables. Elle sera particulirement intressante pour explorer les voies digestives dont on connat le risque potentiel de contamination par le fibroscope. G Enfin, lIRM tridimensionnelle permet ce jour la meilleure visualisation des voies biliaires.

tique mdicale qui conduit faire des diagnostics nettement plus prcoces, en relation avec une meilleure formation des mdecins. Cest vrai en particulier pour le cancer du sein, avec pour corollaire des taux de gurison beaucoup plus levs : 15 % des cancers du sein diagnostiqus actuellement ont une esprance de gurison de plus de 95 %, contre 3 % il y a vingt ans, avec des gestes chirurgicaux et une radiothrapie plus simples. On observe la mme volution, mais plus progressive, dans les cancers coliques et dans les cancers cutans, o les tumeurs sont adresses par les gnralistes aux dermatologues un stade bien plus prcoce. Malheureusement, ce nest pas vrai dans tous les domaines. Le diagnostic prcoce des cancers ORL nest pas suffisamment fait en raison de la population risque concerne, alcoolo-tabagique, mdiocrement mdicalise. De mme, on note un retard au diagnostic chez les sujets gs, souvent insuffisamment mdicaliss, ce qui entrane la dcouverte du cancer un stade plus avanc, plus difficile traiter.

arodigestives suprieures permet de contrler localement la tumeur en vitant plus de 60 % des interventions mutilantes. Le taux de survie est galement plus lev. Cela avait dj t prouv dans les cancers colorectaux, les cancers bronchiques et les cancers du sein.
G En chirurgie, trois domaines ont connu des progrs significatifs. Grce aux progrs des techniques chirurgicales et de lanesthsie, des cancers inoprables, en particulier en raison du terrain, sont devenus oprables . Il ny a plus aucune raison de priver par exemple des personnes ges de certaines interventions sous prtexte de leur ge. Dans certaines localisations, des tumeurs juges inoprables le deviennent aprs radio- et/ou chimiothrapie. La chirurgie gagne ainsi une place importante et obtient des taux importants de longue survie pour des formes considres comme incurables il y a peu dannes. Ainsi, prcdemment, aucune chirurgie ntait propose dans les cancers digestifs avec mtastases hpatiques multiples. Or, si on obtient une bonne rponse la chimiothrapie, la rsection des tumeurs rsiduelles permet dobtenir de longues survies sans rechute pour ces cancers jugs jusqualors totalement incurables. La chirurgie rparatrice, avec lapport croissant de biomatriaux, permet de reconstituer de faon spectaculaire lappareil ou la fonction en cas de chirurgie mutilante invitable (reconstitution dos, remplacement duretres par des tuyaux en Gore-Tex). G En radiothrapie, de grands

Les oncognes montrent la voie dune prvention

Le deuxime point concerne les progrs considrables effectus dans la recherche fondamentale, en particulier dans la connaissance des mcanismes de la cancrisation.
G La caractrisation de gnes de prdisposition aux cancers a permis de diffrencier : dune part des gnes pntrance trs forte (probabilit suprieure 80 % pour les porteurs de la mutation de dvelopper un cancer : cest le cas pour les gnes de prdisposition aux cancers coliques sur polypose familiale, aux cancers familiaux du sein ou de lovaire, et aux cancers multiples familiaux) ; dautre part, des gnes qui servent rparer les modifications de lADN, et dont on a montr que la mutation prdisposait certains cancers, mais avec une pntrance beaucoup moins forte, car lie aux facteurs denvironnement. A terme, on peut esprer pouvoir identifier des populations risque trs lev de cancers et dautres risque moins lev, mais sensibles certains facteurs denvironnement, contre les-

permet, en couplant un scanner avec un simulateur et une source de radiothrapie, de faire une simulation des champs radiothrapiques et dobtenir une dosimtrie dune trs grande prcision. On peut dessiner maintenant des champs qui cernent lorgane sans utiliser de caches sur lindividu. Cette radiothrapie conformationnelle permet daugmenter les doses sur la tumeur tout en conservant une irradiation acceptable pour les organes sains de voisinage, donc daugmenter lefficacit sans augmenter la toxicit.
G Les traitements mdicaux ont connu le plus grand essor au cours de ces cinq dernires annes. De nouveaux produits de chimiothrapie classique ont fait leur apparition : les taxanes, les inhibiteurs de la topo-isomrase 1, les inhibiteurs mixtes topo 1/topo 2, les nouveaux agents anti-mtaboliques. Ils ont chacun des activits intressantes et ouvrent la voie des associations donnant des niveaux defficacit encore jamais atteints. Les taxanes associs aux anthracyclines permettent dobtenir dans certains cancers du sein volus des taux de rponse autour de 95 %. Le 5FU associ lirinotcan ou loxaliplatine double les taux de rponse dans les cancers colorectaux volus. Dautres classes de mdicaments, non cytotoxiques, se sont dveloppes. Des anticorps monoclonaux humaniss peuvent tre utiliss dans le traitement de certains lymphomes et de cancers du sein et de lovaire, en complment la chimiothrapie. Dune manire plus prospective, des produits vont jouer sur la relation de la cellule tumorale

Des images rvlatrices

Le troisime point concerne les progrs des mthodes diagnostiques (actuelles et futures), en particulier au plan de limagerie.
G La tomographie dmission

Mais quels que soient les progrs des mthodes diagnostiques en cancrologie, on ne pourra jamais se passer de lexamen histologique qui donne laspect des cellules et du tissu, indispensable au choix des protocoles thrapeutiques.

Thrapeutique : du nouveau dans tous les domaines

Enfin, cinquime point, celui des progrs thrapeutiques.
G Premier constat : lactivit des traitements multi-modalits est maintenant parfaitement dmontre et bien valide. On a montr trs rcemment que la chimioradiothrapie simultane des cancers des voies

son environnement. Cest le cas des inhibiteurs des enzymes qui permettent la cellule tumorale denvahir les tissus environnants, des modificateurs du comportement biologique de la cellule tumorale (certains produits sont actuellement en phase 3), ou encore des inhibiteurs de langiogense dont trois molcules (autres que langiostatine et lendostatine) sont en tude clinique depuis trois ans. Enfin, la connaissance des mcanismes de la rponse immunitaire de la cellule tumorale permet dimaginer des manipulations dans le but de renforcer les dfenses immunitaires de lorganisme contre les cellules cancreuses. Des essais thrapeutiques sont mis en place : manipulation des cellules dendritiques (cellules de prsentation antignique), charges de peptides simulant les antignes de la tumeur ; ou renforcement soit de la prsentation des antignes tumoraux aux lymphocytes T spcifiques, soit du nombre ou de lintensit de la rponse de ces lymphocytes T. Limmunothrapie spcifique est en cours dtude chez lhomme, avec des rsultats intressants dans les mlanomes malins.
G Finalement, grce aux progrs spectaculaires faits en matire de dpistage, de diagnostic prcoce et de thrapeutique, on peut dire quen 1998, il nexiste plus un seul cancer inaccessible un traitement. Pour des cancers diagnostiqus suffisamment tt et traits efficacement, les taux de gurison sont actuellement autour de 60 65 %.

Laugmentation de ces taux ne va faire que samplifier. Des mthodes moins invasives, des traitements moins toxiques, donns par comprims, vont permettre dans un avenir proche de toucher des populations ayant actuellement moins accs aux soins, comme celle des sujets gs.
G Reste amliorer encore la qualit des soins par une augmentation des structures de cancrologie et une meilleure formation des mdecins gnralistes. Ceux-ci seront, dans les annes venir, amens prendre activement en charge des patients cancreux, ce qui sera facilit par la mise en place de rseaux et par la liaison informatique avec les centres anticancreux. I

Diagnostics plus prcoces, gurisons plus nombreuses

Le quatrime point est la constatation dun changement dans la pra-

positonique permet, en visualisant une activit mtabolique plus leve

progrs ont aussi t raliss, avec la dosimtrie tridimensionnelle qui

N 51 1998 A.I.M.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1998 N 51

Cardiologie

Cinq ans de progrs bass sur des preuves

Pr Jean-Paul Bounhoure (Toulouse)
De limagerie linsuffisance cardiaque en passant par la prvention, ces cinq dernires annes ont vu dans tous les domaines des innovations enthousiasmantes.

eu de disciplines mdicales jouissent chaque anne autant que la Cardiologie des progrs de la recherche technologique et pharmacologique. Les cardiologues font bien des envieux : chaque congrs, chaque grande runion regroupe aux Etats-Unis ou en Europe des milliers de cardiologues et apporte son lot dinnovations spectaculaires, de molcules efficaces, de rsultats de grands essais contrls qui vont changer nos habitudes dans lexploration et la prise en charge des patients qui nous sont confis. Ces bonds en avant touchent aussi bien le large ventail de nos techniques dexploration que de nos possibilits thrapeutiques. Depuis cinq ans, des progrs sont survenus dans les diffrents bras de notre grande discipline. Quels sont les faits les plus marquants qui semblent reprsenter des progrs essentiels ?

complexes en rduisant les risques de la procdure. Surtout, les stents ont pris une place essentielle. Les amliorations du traitement anti-thrombotique lies aux travaux des quipes franaises facilitent leur emploi. Sils nont pas encore rgl le problme de la restnose, ils apparaissent comme un progrs indniable : limplantation dendoprothses la phase aigu de linfarctus, dont les rsultats ont t valus par divers essais, est possible avec un faible taux de complications. G Linterventionnel ne concerne pas que la maladie coronaire et la pathologie valvulaire mitrale. En rythmologie, les techniques ablatives se sont imposes en quelques annes et nos choix thrapeutiques dans diverses arythmies ont t changs par les progrs, les facilits et linnocuit des ablations . Non seulement elles simposent dans les tachycardies, les rentres intra-nodales, mais elles donnent dexcellents rsultats dans les flutters auriculaires. Le taux de dcs est quasiment nul, la morbidit est trs faible, les rcidives sont rares. Dans la prvention des morts subites, les espoirs soulevs par la nouvelle gnration des dfibrillateurs implantables ont t confirms par les essais MADIT et AVID. Les dfibrillateurs sont miniaturiss, leurs performances diagnostiques et thrapeutiques varies, ils savrent fiables et seul leur prix limite leur utilisation.

Une imagerie toujours plus fine

G Dans le domaine des explorations, limagerie cardiovasculaire ne cesse de progresser, de samliorer, facilitant notre tache quotidienne. Limagerie non invasive prend une place croissante et ses perfectionnements tendent rgulirement le champ de ses applications. Trois techniques ont largement progress et sont devenues essentielles dans lexploration de nos patients. Lchocardiographie transsophagienne (ETO) et la mise au point de sondes Multiplan ont affin lexploration des cardiopathies valvulaires et des prothses. La dtection du matriel thrombotique dans loreillette et lauricule gauche dans laorte est aujourdhui possible. LETO est la base de lexploration des dissections aortiques, des endocardites bactriennes, des accidents

Anvrisme de laorte sous-rnale (bilan pr-opratoire). Traitement 3D de limagerie acquise par scanner.
Photo : Dr G. Leblanc (CMC de lEurope, 78 Le Port-Marly et Hpital Lariboisire, Paris). Voir larticle des Drs G. Leblanc, Y. Laffy et C. Michel, AIM 36, 1997.

vasculaires crbraux. Cest une technique quotidiennement pratique, bien supporte, un outil performant. De mme, quoiqu un moindre degr, lchocardiographie de stress renforce lexploration des cardiopathies ischmiques et complte notre panoplie dans la dtection de la maladie coronaire. Toutefois, mme si cette technique, dans des mains exprimentes, est trs fructueuse, il faut souhaiter la gnralisation rapide des moyens permettant la reconnaissance du contour endocardique et lanalyse informatise des modifications de la cintique segmentaire. Le scanner faisceau dlectrons permet la tomodensitomtrie rapide. La recherche de lsions aortiques, de thromboses intracardiaques, de tumeurs du cur et du pricarde est largement facilite. Dans le do-

maine de lembolie pulmonaire, le scanner spiral semble une technique performante, facile raliser, moins dangereuse que langiographie et possdant une bonne fiabilit.

Stents et dfibrillateurs : traiter de lintrieur

G Depuis quinze ans, lessor de la Cardiologie Interventionnelle ne cesse de se confirmer. Les progrs techniques considrables en angioplastie ont permis llargissement de ses indications, lamlioration des rsultats, la diminution des complications. Le matriel a progress, sa miniaturisation, les amliorations des guides et des ballons facilitent labord des stnoses

Les statines et la prvention

G Depuis quelques annes, les cardiologues sintressent heureusement la prvention et lessor des statines, leur efficacit doivent les inciA.I.M. 1998 N 51

Physiopathologie de linsuffisance cardiaque et points dimpact des traitements vise neuro-hormonale

INSUFFISANCE CARDIAQUE

Perfusion tissulaire

Aggravation

Activation du systme sympathique Catcholamines

Activation du SRA Angiotensine Scrtion daldostrone

Prcharge Postcharge

Consommation O2 Remplissage VG
Effet arythmogne

Frquence cardiaque

Down regulation des rcepteurs bta Effet toxique sur les cardiomyocytes Rcepteurs Rcepteurs AT

Vasoconstriction Hypervolmie
Cibles de leffet btabloquant du carvdilol Cibles de leffet antiradicalaire du carvdilol Cibles de leffet alphabloquant du carvdilol Cibles des IEC Cibles des inhibiteurs des rcepteurs de langiotensine

ter sorienter vers la prvention primaire et secondaire. Les diffrentes tudes contrles, comportant de trs larges effectifs, ont confirm lintrt des diffrentes statines non seulement dans la rduction des concentrations des diffrents lipides athrognes, mais sur les vnements cliniques de la maladie coronaire, infarctus, angor instable, mortalit. Ces rsultats essentiels doivent changer nos comportements et nous encourager la prvention. G Dans le domaine des antithrombotiques, en quelques annes, les hparines de bas poids molculaire se sont imposes non seulement en prvention, mais aussi dans le traitement de la maladie thrombo-embolique et de langor instable. Les mdicaments bloquant les rcepteurs membranaires GP IIb/III a et ltape ultime de lagrgation plaquettaire apparaissent puissants et efficaces. Si labciximab (Reopro) simpose actuellement dans les angioplasties
N 51 1998 A.I.M.

risque, chez les patients atteints dangor instable rfractaire avec thrombus intracoronaire, le lamifiban, le tirofiban, lIntegreline, en cours de dveloppement, semblent prometteurs. De multiples tudes sont en cours pour prciser lintrt ventuel de cette classe pharmacologique en complment de la thrombolyse et de langioplastie au stade aigu de linfarctus. Nous attendons avec impatience des molcules actives par voie orale.

Les rvolutions de linsuffisance cardiaque

G Dans le domaine si tendu de lInsuffisance Cardiaque, plusieurs constatations se dgagent. Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) sont devenus et demeurent un traitement essentiel. Le point important est actuellement la confirmation de lintrt des doses

leves si lon veut obtenir un effet significatif sur la rduction de la mortalit. La place des antagonistes des rcepteurs de langiotensine II , probablement importante, est encore mal dfinie. Les rsultats des essais en cours sont attendus avec impatience. Le carvdilol semble bien confirmer les espoirs quil avait soulevs, mais linstauration du traitement nest pas facile et on doit se plier aux rgles strictes fixes par lAMM. Les indications typiques sont les I.C. modres, stabilises depuis plusieurs semaines par le traitement classique, mais conservant une atteinte grave de la fonction ventriculaire. Les formes ischmiques, les cardiomyopathies, les I.C. de lhypertension artrielle semblent tirer un bnfice gal du traitement. Les patients qui supportent llvation progressive des doses sont nettement amliors aprs un dlai de deux trois mois. On attend les rsultats complets de CIBIS II avec intrt, lessai ayant

t interrompu, une rduction significative de mortalit sous bisoprolol ayant t dmontre lanalyse intermdiaire. G La Cardiologie est une discipline enthousiasmante. Chaque anne, Actualits Innovations Mdecine fait un bilan prcis et des mises au point succinctes sur les progrs et les faits nouveaux. Comme pour lensemble de la thrapeutique, les traitements cardiologiques doivent se conformer aux rgles de prescription dictes par les rsultats des grands essais contrls et respecter une mdecine base sur les preuves . Cest le gage du progrs et la recherche de la scurit. I

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

Hpato-Gastro-Entrologie
Mucus

ULCEROGENESE

Il ny a pas qu Helicobacter
Pr Marc-Andr Bigard (CHU de Nancy)
Une bactrie, deux virus Gastro-Entrologie ou Pathologie Infectieuse ? En fait, lactualit de ces dernires annes en Gastro donne un bon exemple de la ncessaire intrication des spcialits
Produits bactriens Protines de surface Protines Cag A (60 % des souches)

Helicobacter pylori

Agression bactrienne

Produits cytotoxiques

es cinq dernires annes, Helicobacter pylori et le virus de lhpatite C se sont partag la vedette sur la grande scne de lhpato-gastro-entrologie. La vaccination contre lhpatite B sest largie des personnes risques lensemble de la population. Et les travaux mens sur le reflux gastro-sophagien ont fait voluer la thrapeutique, tant mdicale que chirurgicale.

+
Cellule G productrice de gastrine HYPERSCRTION
DE GASTRINE

Lipopolysaccharides Cytokines Composants bactriens IL-8

Enzymes protolytiques

LSIONS MUQUEUSES

Mucus

Cellule D productrice de somatostatine Lymphocyte T Cytokines Anticorps Macrophages

Raction inflammatoire
Chmotaxines, PAF Monocytes IL-1, TNF, IL-8 Polynuclaires neutrophiles Radicaux libres O2 Leucotrines (LTB4) RECRUTEMENT DE POLYNUCLAIRES ET DE MONOCYTES HLA-DR Mdiateurs (histamine)

La rvolution Helicobacter
De 1993 1998, cest sans conteste Helicobacter pylori qui a motiv le plus de recherches et de communications scientifiques en gastro-entrologie. Par exemple, sur les 4 500 travaux prsents au Congrs amricain de Gastro-Entrologie de mai 1998, plus de 600 concernaient cette bactrie. Ces travaux activement mens stendent de la science fondamentale la clinique la plus basique.
G En France, la prise en charge de

Epithlium gastrique

IL-2R

Plasmocyte

Lymphocyte B

longtemps et ont pu susciter lapparition de souches rsistantes dHp.

G La recherche a galement port

lulcre par radication dH. pylori est rellement entre dans la pratique en 1995, la suite de la Confrence de Consensus qui recommandait la trithrapie de 7 jours : inhibiteur de la pompe protons (ou anti-H2) et deux antibiotiques. Il sagissait dune transformation radicale du traitement de la maladie ulcreuse gastrique et duodnale. Ce traitement est maintenant facilit par les conditionnements de 14 glules ou comprims proposs par les laboratoires pharmaceutiques. En 1995, les grandes tudes menes en Allemagne, en Angleterre et en Europe du Nord avaient constat une radication dH. pylori denviron 90 % sous trithrapie de 7 jours. Depuis, les tudes internationales ont observ un chiffre bien infrieur, descendant en France vers 70 75 %. Cette diffrence peut sexpliquer par la consommation dantibiotiques trs diffrente en France, o les macrolides sont largement utiliss depuis

sur dautres indications de ce traitement. On sait ainsi depuis les annes 1992-1993 que lradication dHp peut gurir le lymphome du MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissu) de bas grade de malignit. Linfection H. pylori est en effet responsable de lapparition de nodules lymphodes (normalement absents de lestomac) qui peuvent dgnrer en lymphome. Lorsque ce lymphome est limit, pas encore extensif en profondeur (cas le plus frquent), il rpond la trithrapie de 7 14 jours. Les trois IPP (omprazole, lansoprazole, pantoprazole), la clarithromycine et lamoxicilline ont ainsi obtenu lAMM dans lradication dH. pylori.
G En revanche, la dyspepsie non ulcreuse ne semble pas tre une indication de ce traitement. Responsable de symptmes digestifs hauts sans cause vidente (absence de lsion endoscopique ou de lithiase vsiculaire, ou existence danomalies mineures que lon ne

peut tenir pour responsables hernie hiatale par exemple), cette affection concerne un moment ou un autre 20 % de la population franaise. Il sagit de troubles fonctionnels probablement multifactoriels mais encore mal connus, qui atteignent plus volontiers les sujets jeunes. Or 30 % de la population adulte est infecte par H. pylori en France. Il tait donc tentant dexpliquer lun par lautre, mais sil apparat que les sujets souffrant de lestomac sont un peu plus frquemment infects, les rsultats des tudes randomises en double insu menes depuis 1995 restent contradictoires et nencouragent pas le traitement systmatique de ces dyspepsies par la trithrapie.
G Prvenir le risque dulcre sous traitement par AINS au long cours ne semble pas non plus tre une indication de lradication dH. pylori. Les travaux de ces dernires annes nont pas dmontr de bnfice important, sauf peut-tre chez les patients qui nont encore jamais consomm dAINS. Le risque des AINS persiste aprs lradication dH. pylori.

RPONSE
LYMPHOCYTAIRE

RPONSE HUMORALE
SYSTMIQUE

Capillaire sanguin

Mastocytes

LE ROLE ULCEROGENE DH. PYLORI ENFIN REVELE. Helicobacter pylori tait rest inaperu durant des sicles, camoufl dans le mucus gastrique. Puis, en quelques annes, son existence et son rle dans lulcrogense ont t dcouverts, et en ont fait une vedette de la Gastro-Entrologie mondiale. On sait aujourdhui que des produits bactriens dclenchent une raction inflamma-

toire locale avec rponse lymphocytaire et recrutement de polynuclaires. Les consquences de cette raction, combines aux effets de cytotoxiques bactriens, provoquent une hypergastrinmie et des lsions muqueuses responsables de lulcrogense. Abrviations : HLA-DR : antignes de classe II du systme majeur dhistocompatibilit, IL : interleukine, PAF : facteur activateur des plaquettes, TNF : facteur ncrosant des tumeurs.

G Sur le plan fondamental, le gnome dHp est compltement squenc depuis aot 1997. Il sagit dun atout majeur, car cette connaissance du gnome permet dune part de mieux cerner la transmission de la bactrie, de lautre denvisager de nouveaux moyens de la combattre (gnomique). On sest en effet aperu quH. pylori disposait de multiples systmes dadaptation au milieu gastrique alors quil ntait pas arm pour survivre dans le milieu ambiant, ce qui explique

pourquoi il ne colonise ni le sol ni leau. La recherche sapplique maintenant mettre en vidence les squences du gnome qui codent pour les protines indispensables la survie dHp et sur lesquelles il pourrait devenir possible dagir. Lobjectif est de mettre au point de nouvelles armes, pas forcment antibiotiques, en tout cas destines lutter plus spcifiquement contre H. pylori . De mme, cette tude fine des protines devrait aboutir au dveloppement dun vaccin.
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Hpatite C : 70 80 % de chronicisation
G Lpidmiologie de lhpatite C a volu ces dernires annes. Le virus a t dcouvert en 1989, les tests permettant de mettre en vidence les anticorps anti-VHC datent quant eux de 1990. Ils ont permis de constater que 98 99 % des hpatites post-transfusionnelles relevaient du virus C. Depuis huit ans que ces hpatites peuvent tre pr-

venues, la proportion de toxicomanes a augment parmi les sujets infects. Si le risque de contracter une hpatite post-transfusionnelle est aujourdhui minime (1 2 cas sur 1 million de transfusions), il persiste en revanche un fort pourcentage de patients (40 % environ) dont lorigine de lhpatite C est encore inconnue. Les transmissions sexuelle et materno-ftale restant trs rares, il semblerait que cette contamination soit nosocomiale, encore mal cerne, loccasion dune effraction san-

guine (prise de sang, msothrapie, acupuncture, endoscopie digestive, soins dentaires). Un pour cent de la population franaise hberge le virus C (soit prs de 600 000 Franais). Le risque de passage la chronicit est denviron 70 80 % en cas dhpatite C (contre 0 % en cas dhpatite A et 10 % en cas dhpatite B) avec volution possible vers la cirrhose, qui fait le lit du cancer du foie. Ces cirrhoses C sont le plus souvent compenses et retrouves la

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Protine transmembranaire

ARN monocatnaire (10 000 nuclotides)

Enveloppe

Protine de nuclocapside

Le virus de lhpatite C (VHC) provoque rarement une hpatite aigu grave, mais cette infection passe la chronicit dans 70 80 % des cas, avec le risque de cirrhose et de cancer qui en rsulte.

biopsie (sauf, bien sr, chez les patients qui abusent de lalcool), ce qui laisse le temps au cancer du foie de se dvelopper.
G Pour la prise en charge des pa-

tients, deux points mritent dtre souligns. 1. Linfection par le virus C contre-indique la consommation dalcool car la toxicit de celui-ci sajoute celle du virus, avec augmentation du risque de passage la cirrhose. 2. La cirrhose constitue doit tre surveille tous les 3 4 mois par une chographie et un dosage de lalpha fto-protine, afin de dpister lapparition dun cancer du foie un stade curable par la chirurgie dexrse ou la transplantation.
G Le traitement de lhpatite C repose actuellement sur linterfron alpha, seul mdicament dtenir lAMM dans cette indication. Les deux protocoles existants (6 millions dunits pendant 6 mois suivis de 3 millions dunits pendant 6 mois, ou 3 millions dunits pendant 18 mois) sont defficacit quivalente : 20 % des patients bnficient dune rponse prolonge avec normalisation des transaminases et disparition de la rplication virale. Cette rponse dpend du gnotype du virus C, de la charge virale et de ltat du foie. Elle varie de 5 % pour le gnotype 1 (le plus frquemment rencontr chez les patients infects aprs transfusion) 35 % pour le gnotype 3 (chez les toxicomanes). Plus il existe de copies de virus dans le sang, moins le patient rpond. Enfin, cette rponse est bien meilleure (50 %) lorsque linfection est rcente ; elle est mdiocre (moins de 5 %) en cas de cirrhose.

1. Les patients rpondeurs-rechuteurs (ARN du VHC indcelable sous interfron, mais qui rapparat un deux mois aprs larrt du traitement) rpondent trs bien cette association : 47 % contre 5 % avec linterfron seul. 2. Chez les patients nafs (jamais traits), une grande srie prsente en mai de cette anne a dmontr que lassociation en premire intention doublait la proportion de rpondeurs, qui passe de 20 40 %. 3. Chez les patients non rpondeurs linterfron, cette association parat ne rien apporter. Une autre so-

G Actuellement, les efforts doivent surtout porter sur la rduction de la transmission nosocomiale. Il faut considrer chaque patient comme un porteur du virus C. Les directives de la DGS concernant la dsinfection des endoscopes vont dans ce sens. Elles imposent un couvillonnage immdiat du matriel pour empcher la formation de bouchons protiques dans les canaux biopsie, un trempage dans un dtergent suivi dune dsinfection de vingt minutes dans le glutaraldhyde 2 %. Cette circulaire sapplique la dsinfection manuelle, mais des machines qui effectuent le cycle complet en 30 minutes sont de plus en plus utilises.

G Sur le plan thrapeutique, nous disposons maintenant, en plus de linterfron, de la lamivudine (3TC, Epivir). Cet analogue nuclosidique utilis contre le VIH est galement actif sur le virus B et trs utile chez les patients atteints dhpatite chronique en attente dune transplantation (sous le rgime de lautorisation temporaire dutilisation, nominative)

Reflux gastrosophagien : doses faibles et chirurgie clioscopique

G Ces cinq dernires annes, le traitement du reflux gastro-sophagien a beaucoup volu, avec lapparition des inhibiteurs de la pompe protons (IPP) demi-dose (par rapport celle utilise dans lulcre) : lansoprazole 15 mg et omprazole 10 mg, et celle des anti-H2 faiblement doss (cimtidine 200 mg et ranitidine 75 mg). La reconnaissance par lAgence du Mdicament de leur dlivrance sans endoscopie pralable, comme traitement symptomatique, sur des priodes de 4 6 semaines ventuellement renouvelables, a permis aux mdecins gnralistes de prendre en charge des symptmes de reflux chez les patients dnus de facteurs de risque (gs de moins de 45 ans, qui ne prsentent ni vomissements sanglants ni amaigrissement). G Par ailleurs, la chirurgie clioscopique sest dveloppe. La reconstruction de la rgion, selon une intervention de type Nissen, se trouve facilite par la clioscopie, puisque les optiques sont places au contact intime du cardia. La dure dhospitalisation est plus courte quaprs une intervention classique et les douleurs post-opratoires moindres. Lvaluation de cette chirurgie reste cependant en cours, car la disparition des symptmes de reflux saccompagne dans certains cas de lapparition de squelles : digestion plus difficile ou plus lente, diarrhe si les pneumogastriques ont t endommags Le reflux chronique du sujet jeune qui ne souhaite pas prendre des mdicaments toute sa vie est son indication la plus approprie. I
K. Sherman/PHOTOTAKE/CNRI

Hpatite B : une extension logique de la vaccination

G Ces cinq dernires annes, la vaccination sest largie des personnes risque lensemble de la population, dmarche motive par le fait quil existe un trs bon vaccin, effi-

La clio-chirurgie en gastro-entrologie a vu son domaine dapplication slargir rgulirement. Dernire extension : le traitement du R.G.O. rebelle.

lution devra donc leur tre propos (autre molcule, trithrapie)

G Il apparat que le traitement de lhpatite C suit le mme chemin que celui de linfection par le VIH : la bithrapie se profile (lAMM de lassociation interfron-ribavirine est attendue pour la fin de lanne), la trithrapie va probablement simposer chez certains patients, les traitements se prolonger On nespre pas de vaccin dans limmdiat car comme le VIH, le VHC mute beaucoup.

Les tudes de ces dernires annes (rsultats publis en juin 1998) ont essentiellement port sur lefficacit de lassociation interfron-ribavirine.

cace et bien tolr. La France est le seul pays o certaines rserves vaccinales ont t mises, chez les sujets atteints de sclrose en plaque ou ayant des antcdents familiaux de SEP. La vaccination des enfants ds la naissance est logique : aucun risque de SEP, qui est une maladie de ladulte jeune ; efficacit maximale (plus de 99,9 %) dans cette population, tandis quelle diminue avec lge ; si le nourrisson na videmment pas de risques sexuels, la stratgie vaccinale concerne la vie entire.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

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Gyncologie

Cancers de la femme : une chirurgie plus limite

Pr Roland Taurelle (Hpital Boucicaut, Paris)
En gyncologie, ces cinq dernires annes ont notamment t marques par lamlioration des traitements des divers cancers de la femme. Ils sont aujourdhui mieux tolrs, pour des rsultats qui samliorent.
Gca/CNRI

Cancers du sein : les moyens dtre plus conservateurs

Le traitement des cancers du sein a beaucoup volu en cinq ans, allant notamment vers des attitudes plus conservatrices grce aux nouvelles techniques de diagnostic et de surveillance et aux nouveaux lments pronostiques.
G Les microbiopsies du sein aprs reprage strotaxique permettent maintenant deffectuer de vritables prlvements histologiques sans intervention chirurgicale. Bien suprieures la cytoponction, elles reprsentent un vrai progrs, en particulier dans les lsions infracliniques o elles favorisent le choix des thrapeutiques sans avoir rpter les interventions. Cest le cas pour les microcalcifications des cancers intragalactophoriques, ou encore dans les tumeurs multicentriques avec foyers distance. G LIRM et lchodoppler du Cette IRM (coupe sagittale) montre un volumineux cancer du sein. Mais cette remarquable technique peut tre trs utile pour le dpistage de microtumeurs.

thrapie vaginale aux consquences difficiles vivre le plus souvent. Certaines quipes proposent, en cas de lsion au stade I B petit col, une intervention par voie vaginale conservant le corps de lutrus : trachlectomie (ablation du col) largie, toujours associe une lymphadnectomie clio-chirurgicale.
G Ces dernires annes ont en effet t marques par le dveloppement de la cliochirurgie, notamment pour les lymphadnectomies. Cette technique est trs intressante dans les cancers oprs par voie basse : vrifier ltat des ganglions ou les supprimer ne ncessite plus une laparotomie, ce qui constitue un trs grand progrs, surtout en cas de radiothrapie adjuvante. G Le typage viral la recherche dun oncogne agressif (HPV 16, HPV 18) et la cytomtrie en flux, qui tmoigne de lactivit mitotique, peuvent permettre dorienter certains traitements susceptibles dassurer une meilleure prvention. Lapplication aux dysplasies cervicales de bas grade parait assez sduisante. G Une nouvelle technique dans le dpistage des cancers du col, lanalyse automatique en couche mince en milieu liquide, constitue un progrs notable dans lanalyse des frottis cervicaux (actuellement entre 20 et 30 % de faux ngatifs en moyenne). Lanalyse assiste par ordinateur et la possibilit de relecture grce cette technique dite monocouche permettent un contrle qualit jusque-l inexistant.

qui reprsente une nette amlioration de la qualit de vie des femmes concernes.
G Les nouveaux marqueurs tumoraux, facteurs de croissance, facteurs de langiognse, mutation de la P53, sont venus complter avec grand intrt le tableau des lments pronostiques. G Lhormonothrapie a profit ces dernires annes de nouvelles molcules prometteuses. Les drivs du tamoxifne sont aussi efficaces mais assurent une protection vasculaire et osseuse. Les anti-aromatases priphriques sont trs actives sur les rcepteurs estrogniques, mais sans action centrale et bien tolres. Ces dernires sadressent plutt aux femmes haut risque mtastatique ou en rcidive distance. G Un tabou doit voluer : celui de linterdiction du traitement hormonal substitutif (THS) aprs cancer du sein. Quoiquavec beaucoup de prudence, car on manque encore de recul, la question doit tre pose : en effet, il ne semble pas que le THS augmente le risque mtastatique. Par contre, le risque cardiovasculaire et ostoporotique chez les femmes mnopauses prcocement est lui trs prsent, autant que les signes fonctionnels lis la mnopause ellemme. Des tudes sont en cours pour tenter dvaluer la balance entre les

risques dgnratifs dune mnopause non traite et les risques de rechute jusqu prsent non prouvs en cas destrognothrapie chez une femme traite pour cancer du sein.

Cancers de lutrus : dveloppement de la cliochirurgie

La prise en charge des cancers de lutrus a elle aussi volu depuis cinq ans.
G Dans les cancers du col, la chimiothrapie associe la radiothrapie, encore appele radiochimiothrapie concomitante, a fait la preuve de son activit par elle-mme, avec potentialisation des effets de la physiothrapie. Dans les cas de cancers inoprables demble (cancer type I B gros col avec infiltration massive, ou stade II distal et mme III), la rgression tumorale peut tre spectaculaire, autorisant une intervention radicale secondaire avec un gain de survie et une meilleure qualit de vie. G En ce qui concerne les cancers invasifs du col chez la femme jeune (stade I ou II proximaux), on a tendance pratiquer de plus en plus une chirurgie demble sans curiethrapie pralable, et en conservant les ovaires. On vite ainsi la curie-

sein se rvlent trs intressants comme moyens de surveillance des cancers. Ils permettent notamment de reprer de faon fiable les zones dhypervascularisation. Ils sont trs utiles chez les femmes ayant conserv leur sein sous traitement no-adjuvant ; au moment de lvaluation de fin de traitement, quand il faut dfinir la conduite tenir ; mais aussi aprs traitement chirurgical conservateur, si la clinique ou limagerie font craindre une rcidive alors que les biopsies ne sont pas concluantes.
G La lymphadnectomie axil-

laire systmatique est-elle vraiment utile ? Le sujet est trs discut, en particulier devant un cancer peu volutif et de faible volume, car les complications lies au curage ganglionnaire ne sont pas anodines. On propose actuellement de supprimer le premier ganglion de la chane concerne, dit ganglion sentinelle, et de sarrter l sil est sain, ce

Cancers de lovaire : grossesse possible aprs traitement

Dans les cancers de lovaire, ce sont les attitudes chirurgicales qui ont volu.
G Toutes les quipes insistent sur labsolue ncessit du curage

A.I.M. 1998 N 51

Du ct de lobsttrique
G Les annes 1993-1998 ont vu G Paralllement aux progrs de la de nouveaux progrs de la proPMA, la contraception a elle aussi cration mdicale assiste (PMA) volu et notamment la technique de lIcsi Le progrs le plus marquant a (intracytoplasmic sperm injection), sans doute t larrive en Europe qui consiste injecter directement (mais non, pour linstant, en France) le spermatozode dans lovocyte. des implants contraceptifs. Tandis que le taux des grossesses Le Norplant est un implant de ldbutantes est de 20 22 % avec la vonorgestrel libration prolonge Fiv, il atteint les 25 % avec lIcsi, (sur 5 ans). Il supprime la ncessit taux comparable la fertilit natud'acqurir un rflexe contraceptif quorelle des couples normaux. LIcsi tidien et en cas de problme (saignepeut non seulement rsoudre cerment), son ablation immdiate est postains problmes de strilit mascusible. Par rapport aux injections Fcondation in vitro par line, mais aussi les checs rpts dactate de mdroxyprogestrone-remicro-injection de spermatozodes de Fiv. Toutes les publications sur tard (qui ont rendu de grands services dans le cytoplasme de lovule. le sujet saccordent sur le fait que mais ntaient efficaces que 12 13 La pipette arrive au centre de lovule cette mthode naugmente pas le semaines, sans possibilit d'interrupet va y dposer le spermatozode. risque de malformations ftales, tion du traitement pendant cette pqui reste identique celui de la poriode), il sagit dun apport majeur. pulation normale. Lidentification du caryotype parenLImplanon est un implant de ktodsogestrel, plus tal est toutefois demande avant lintervention. simple insrer et dont la dure daction sera seulement Par ailleurs, grce lutilisation des spermatides, de 2 3 ans ce qui est un avantage, car cinq ans est lazoospermie excrtoire ou mme scrtoire nest plus une dure excessive pour nombre de jeunes femmes. De un obstacle la fertilit, puisquon parvient maintenant plus, le cot annuel tant le mme, celui de la mise en congeler, aprs recueil par biopsie testiculaire, les cel- place est moindre. lules souches des spermatozodes, qui sont ensuite inAux Etats-Unis, premiers utilisateurs, on a dabord jectes dans lovule par Icsi. pens que cette nouvelle mthode sadresserait des Mais la mise en uvre de ces considrables progrs femmes ayant dj des enfants et souhaitant tre tranrclame beaucoup de sagesse et de raison ! quilles pendant cinq ans. En ralit, le Norplant a suscit un vif engouement chez les jeunes femmes de 20 ans ! G Grce aux travaux de Nicholads Londres Le sida a ralenti le dveloppement des mthodes (1992), le dpistage antnatal de la trisomie 21 est maintenant facilit par lassociation de deux tech- contraceptives orales (en France au moins). Attention : niques moins invasives que lamniocentse. La me- une femme qui abandonne la pilule pour sobliger sure chographique de lpaisseur de la nuque du f- utiliser le prservatif doit tre consciente quelle ne tus 11 ou 12 semaines damnorrhe permet le bnficie plus du mme indice de Pearl, lidal tant dpistage de 77 % des trisomies 21. Normalement, ce videmment dassocier les deux. moment de la gestation, la clart nuquale doit tre infrieure 2,5 ou 3 mm. Le dosage dans le sang maG La mdicalisation du traitement des grossesses ternel, entre la 15me et la 18me semaine damnorrhe, extra-utrines entre dans les murs. On sait aujourde trois marqueurs assez anciens : lHCG (appel do- dhui que les injections intratubaires ou intramusculaires rnavant test de lHT21), lestriol libre et lalpha-fto- de mthotrexate sont aussi efficaces que la cliochiprotine, permet avec une bonne sensibilit et une bonne rurgie, avec un cot bien infrieur. I spcificit lestimation du risque trisomique. Un risque Dr F. S. (d'aprs des textes du Pr Taurelle lev ( partir de 1/250) est une indication lamnioet du Dr Lalau-Kraly) centse, seul examen capable de confirmer ou non le diagnostic de trisomie.
ARFIV/CNRI

lombo-aortique, qui doit faire partie intgrante de lacte chirurgical. Celui-ci recourt classiquement la laparotomie, permettant au pralable une stadification la plus complte. Cependant, certaines quipes particulirement entranes proposent, dans les stades I ou en cas de mauvaise surprise lexamen extemporan dune tumeur en apparence bnigne, un traitement clio-chirurgical, mais les rsultats nen sont pas encore valus.
G Dans les cancers pithliaux, la chirurgie dintervalle occupe une place maintenant non ngligeable. Aprs une premire intervention incomplte, suivie de deux ou trois cycles de chimiothrapie, seconde intervention, trois mois aprs la premire. Certaines tumeurs peuvent ainsi devenir extirpables, permettant une exrse macroscopiquement satisfaisante. G Les traitements conservateurs sont beaucoup plus souvent proposs, en particulier chez la femme jeune qui dsire un enfant. Devant une tumeur de lovaire au stade 1 A, on pratique une exrse localise partielle (suppression de lovaire et de la trompe du ct malade, possible en cliochirurgie), puis on laisse la femme vivre une grossesse, sous surveillance, en gardant toute la possibilit dune intervention radicale aprs la naissance.

Endomtriose : tout dpend de lge de la maladie

Dans le domaine de ladnomyose et de lendomtriose, la chirurgie conventionnelle garde toute sa place.
G Concernant les mtrorragies de la femme la quarantaine, lhystroscopie opratoire est en pleine gloire, pourtant elle a ses limites. En effet, les rsections endomtriales de ladnomyose nenlvent que la partie superficielle de la muqueuse, ce qui expose aux rcidives. Dans ce cas, lhystrectomie reste le seul vritable traitement, il faut savoir en convaincre les patientes. La thermocoagulation, alternative la rsection endomtriale, permet de dtruire la muqueuse utrine en chauffant 80 un ballonnet introduit dans lutrus, mais elle cote cher. Des essais sont en cours actuellement. Les meilleures indications de ces techniques sont bien entendu les mtrorragies fonctionnelles. G Pour ce qui est de lendom-

monosensible, on peut essayer un traitement mdical. Sil sagit dune endomtriose invtre avec fibrose extensive, responsable de douleurs permanentes et invalidantes, le seul traitement reste la chirurgie, toujours difficile, quelle quen soit la technique. Elle va permettre de sectionner le tissu fibreux qui sest constitu entre le vagin et le rectum, et de rsquer les ligaments suspenseurs atteints par le processus, responsables de la symptomatologie douloureuse.

pas le prolapsus gnital. Elle doit tre complte par une suspension de lutrus ou du vagin qui peut tre pratique en mme temps, toujours sous clioscopie.

Imagerie : les progrs des chographies

Les progrs de limagerie ont permis damliorer le dpistage des cancers, mais aussi dautres pathologies de lovaire et de lendomtre.
G LEVAC, ou chographie avec accentuation du contraste par injection de srum physiologique, permet de mettre en vidence de trs belles images de polypes et fibromes sous-muqueux, plus rapidement quavec une hystrographie. G Lchodoppler, dont on a vu lintrt dans les cancers du sein, per-

met de calculer lpaisseur de la muqueuse endomtriale, mais surtout danalyser lendomtre, le myomtre, les ovaires et leur vascularisation dans le mme temps. Une hypertrophie de lendomtre suprieure 10 mm constitue un facteur de risque et, si elle est associe une vascularisation anormale retrouve au doppler, une vrification hystroscopique simpose. Ces techniques relativement simples et surtout rapides en mme temps que peu invasives reprsentent un trs grand progrs, condition toutefois dune excellente qualit la fois de lappareillage et de lchographiste. I

Prolapsus : la clio value

La cliochirurgie sest galement empare du traitement chirurgical du prolapsus, avec des rsultats encore en valuation. Il est certain cependant que la colpopexie rtro-pubienne sous coelioscopie est une intervention incomplte, puisquelle ne traite

triose externe, la vraie, lattitude thrapeutique est trs diffrente selon le stade volutif de la maladie. Sil sagit dune endomtriose volutive jeune , encore relativement horN 51 1998 A.I.M.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

Maladies infectieuses

Infectiologie : la menace des rsistances

Pr Claude Carbon (Hpital Bichat-Claude-Bernard, Paris)
Depuis quelques annes, linfectiologie sest trouve confronte la menace du VIH, contre lequel des points importants (si non dcisifs) ont t marqus, mais aussi la crainte dune pidmie dencphalopathie spongiforme d'origine bovine, et surtout la monte des rsistances bactriennes aux antibiotiques.

Pneumocoque (en bas gauche), VIH (au centre, en bleu, la surface dun lymphocyte) ou Helicobacter pylori ( droite) : trois vedettes de la pathologie infectieuse ces dernires annes. Tous trois ne posent pas les mmes problmes de rsistance aux anti-infectieux, mais ce risque doit dans tous les cas tre prsent lesprit du prescripteur.

De nouveaux antibiotiques ne pas gaspiller

G Les nouveaux mdicaments sont en fait des adaptations de molcules existantes pour amliorer leur spectre et retrouver une activit perdue ou en gagner une nouvelle. La recherche de nouvelles classes capables datteindre de nouvelles cibles ne sest pas pour linstant montr fructueuse. La classe des cphalosporines a vu lapparition dune quatrime gnration, avec la cefpirone et le cefpime. Leur spectre est tendu au Pseudomonas et aux entrobactries. Indiques dans les infections nosocomiales, elles ne doivent pas tre administres en premire intention. Il faut les rserver la deuxime intention, aprs lecture attentive de lantibiogramme. Dans la classe des carbapnmes, le mropnme est une nouvelle molcule mieux tolre que limipnme, rserver au traitement des infections svres. Les connaissances sur la pharmacocintique des macrolides ont beaucoup progress. Avec lazithromycine, la dirithromycine, la clarithromycine, nous avons des mdicaments dots dune demi-vie prolonge, ce qui peut permettre un traitement court et parfois en une prise quotidienne des infections courantes.

Pneumocoques/BSIP

n matire dantibiothrapie antibactrienne, ces dernires annes nont pas vu de rvolution majeure. Les nouvelles molcules commercialises ou en voie de ltre font partie de familles dj connues.

Malheureusement, ces molcules se heurtent des rsistances croises avec la vieille rythromycine. Drivs des macrolides, les ktolides sont destins au traitement des pneumocoques et des streptocoques rsistants aux macrolides. Leur dveloppement actuel est prometteur, mais nen est qu son dbut. Pour les fluoroquinolones, les travaux rcents ont permis de mieux connatre les relations structure-effet et structure-pharmacocintique. Les nouvelles molcules sont mieux tolres, utilisables en une seule prise par jour et par voie orale comme par voie intraveineuse. Elles sont aussi plus actives sur les cocci Gram positif. Il sagit dun gain notable mais limit. En revanche, il existe un risque que lutilisation sans cesse croissante des fluoroquinolones et mme des quinolones de premire gnration ne compromette lactivit de cette famille dantibiotiques. Ce risque sest dj concrtis en Espagne, o lactivit des fluoroquinolones sur les colibacilles a nettement diminu. Le Synercid est une synergistine (molcule forme par la combinaison de deux molcules synergiques). Il est actif notamment sur les entrocoques (en dehors dE. fcalis), sur les pneumocoques rsistants aux macrolides et sur certains staphylocoques. Son utilisation devrait tre intressante dans certaines circonstances. Le choix devra tre fait en fonction de lantibiogramme, et en se souvenant que leffet dun mdicament in vivo peut diffrer de celui observ in vitro ! Enfin, les oxazolidinones constituent une nouvelle classe, active notamment sur les cocci Gram positif. Mais il est encore trop tt pour en dire davantage.

trop longtemps. Il faut informer les praticiens de l'volution des sensibilits, des situations o il est possible dattendre avant de traiter par antibiotiques, et surtout de la ncessit dutiliser des posologies suffisantes et de ne pas prolonger indment une antibiothrapie. G En virologie (en dehors de la lutte contre le VIH), certaines molcules ont pu tre perfectionnes. Le famciclovir et le valaciclovir sont des drivs de laciclovir dont la pharmacocintique est mieux adapte et facilite le traitement prolong par voie orale, indiqu notamment dans lherps gnital. Cependant, il existe des variants rsistants des herps virus (HSV et VZV). Et lon sait que ces molcules ne rsolvent pas les problmes de rsistance parfois rencontrs chez les immunodprims. Cest pourquoi il faut tre prudent et viter leur utilisation trop large. Ainsi, ces mdicaments ne doivent pas tre prescrits dans les varicelles non compliques. Par ailleurs, il est exact quils peuvent permettre de diminuer la frquence des squelles douloureuses du zona, mais le traitement ne doit pas tre systmatique. Lindication sera pose en fonction des facteurs de risque (ge du patient, localisation de lruption, intensit de la douleur pendant la phase ruptive). Dans lherps aussi, il faut savoir limiter lutilisation de ces molcules par voie gnrale. Mme dans lherps gnital rcidivant, le traitement ne doit pas tre permanent.

Rsistances : le gros des soucis est en ville

G Le dveloppement des rsistances bactriennes aux antibiotiques est toujours inquitant. Fort heureusement, lhpital, la situation ne sest pas aggrave. Il est assez satisfaisant de noter que peu peu, les divers tablissements se dotent des moyens de lutter efficacement pour prvenir la diffusion des infections nosocomiales. Il faut dire que la prise de conscience du danger des rsistances microbiennes est sans doute plus facile quen ville ! En effet, le gros des soucis vient de la ville. De nombreuses rsistances apparaissent, chez les pneumocoques et les Hmophilus, mais aussi chez les mningocoques, les sta-

phylocoques, les entrobactries, les salmonelles Plutt quesprer lapparition de nouvelles molcules, il faudrait diffuser dans le corps mdical, mais aussi dans le grand public, les rgles de lusage optimal des antibiotiques actuellement disponibles. Il ne sagit pas l de lobservation des RMO, et encore moins de la prescription des gnriques : ne confondons pas les versants conomique et micro-cologique de la lutte contre les infections ! Il faut en ralit mieux cerner lpidmiologie des rsistances et mieux valuer les pratiques dantibiothrapie pour comprendre les causes de surconsommation. Nous avons ainsi constat que lapparition des rsistances tait souvent lie lutilisation de trop faibles posologies (souvent par crainte deffets secondaires) pendant
A.I.M. 1998 N 51

Loptimisme soulev ce moment est un peu retomb aujourdhui, mais les progrs ont t trs grands. La thrapeutique actuelle ne parat pas capable dradiquer le virus, mais de contrler la maladie long terme si lobservance est bonne. La diminution de la mortalit nest pas due exclusivement la trithrapie, mais un perfectionnement de la prise en charge dans son ensemble. Par ailleurs, ce perfectionnement ne se traduit pas seulement par une diminution de la mortalit, mais aussi par une amlioration de la qualit de vie de patients. Pour le proche avenir, se pose maintenant le problme des rsistances. On le sait, toute interruption de la trithrapie se traduit par une rascension de la charge virale. Selon certains auteurs, il est cependant possible de contrler indfiniment la maladie, condition que lobservance du traitement permette de maintenir une charge virale indtectable. Faut-il donc traiter en permanence ? Quel sera dans ce cas la tolrance (trs) long terme de la trithrapie ? On pourrait constater des complications encore insouponnes. On a dj dcouvert le problme de lhypertriglycridmie sous antiprotase, qui pourrait devenir dautant plus proccupante que les patients vont prendre de lge (ventualit auparavant exclue !).

: Dr D. Kunkel/Phototake/CNRI CNRI

dencphalopathie de Creutzfeld-Jakob qui a t dcrite chez une quinzaine de patients. Nanmoins, chaque mois qui passe sans apparition de nouveaux cas permet desprer que le risque dpidmie explosive ne se concrtisera pas. G La pratique quotidienne pourrait tre modifie par lapparition des techniques de diagnostic rapide, grce des techniques de biologie molculaire, de lespce bactrienne en cause et des rsistances ventuelles. A long terme, partir dun prlvement simple, le gnraliste pourrait savoir en vingt minutes devant quelle bactrie il se trouve et quel est son antibiogramme. Il serait ds lors possible dassurer le diagnostic microbiologique et de choisir coup sr la thrapeutique initiale.

Vache folle : moins dinquitudes

G Ces dernires annes ont t marques par la crainte de voir la transmission lhomme de lencphalopathie spongiforme bovine. Il est encore difficile pour linstant de bien comprendre les relations ventuelles entre la consommation de viande de buf et la nouvelle forme

physiopathologiques en infectiologie. Cest ainsi que des maladies qui ntaient pas considres comme dorigine infectieuse sont aujourdhui rattaches une tiologie bactrienne (ulcre, voire cancer de lestomac, lis Helicobacter pylori) ou une tiologie virale (cancer du col li au Papillomavirus, cancer du foie li au VHB ou au VHC). Et voici que plusieurs germes, et en particulier les Chlamydia, sont considrs comme des responsables potentiels de la maladie athromateuse. Il existe dj des lments assez probants pour lancer de vastes essais thrapeutiques, notamment chez des patients haut risque coronarien. I

VIH : de nouvelles questions se posent

G Le traitement de linfection par le VIH a incontestablement t marqu par lapparition des antiprotases et lintroduction de la trithrapie.
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De nouvelles maladies infectieuses

G Enfin, ces dernires annes ont vu lapparition de nouvelles notions

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Neurologie

Un grand cru pour la Neuro

Pr Jean-Marc Orgogozo avec la participation du Pr Franois Tison et du Dr Ccile Marchal (Hpital Pellegrin-Tripode, Bordeaux)
Larrive des premiers anti-alzheimriens dignes de ce nom est certainement linnovation la plus marquante de ces cinq annes de Neurologie. Mais ce nest pas la seule, loin de l ! Neuroprotecteurs, anti-pileptiques, traitements du Parkinson et de la SEP Ces cinq annes ont t bonnes pour la Neurologie.

G Les stimulations crbrales profondes ont progressivement supplant la chirurgie strotaxique. Parce quelles provoquent une inhibition rversible (et non une destruction) de la cible anatomique vise, ces stimulations peuvent tre appliques des structures crbrales quon nosait pas dtruire auparavant, comme le noyau sous-thalamique. Elles trouvent donc leur indication aux stades tardifs de la maladie, chez les patients relativement jeunes et en

bon tat gnral, qui ne bnficient plus de larsenal mdicamenteux.

Migraine : les triptans

Parmi les progrs rcents, rappelons surtout le sumatriptan. Ce premier agoniste 5HT1 a reprsent une grande avance dans le traitement de lalgie vasculaire de la face et des migraines rfractaires. Ses inconvnients (cot lev et risque cardiovasculaire

chez les coronariens) ont encourag la mise au point de drivs injectables ou oraux, actuellement en cours de dveloppement ou dj disponibles (zolmitriptan).

des pousses de sclrose en plaques. Les rsultats sont trs intressants, mais avec un recul encore limit. Linterfron bta devrait tre autoris assez rapidement dans les formes progressives de SEP. I

SEP : linterfron bta

Deux formes dinterfron bta injectables par voie sous-cutane ou intramusculaire sont dsormais disponibles pour le traitement prventif
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

ans le domaine de la neurologie, les grands progrs de ces cinq dernires annes ont essentiellement concern le traitement daffections relativement frquentes : Alzheimer, pilepsie, migraine, Parkinson et accidents vasculaires crbraux.

cours, pour tenter de freiner lvolution de la maladie ou de prvenir son apparition.

AVC : des neuroprotecteurs lessai

Dans le domaine des accidents vasculaires crbraux aussi (AVC), les progrs apparaissent majeurs, mme sils sont moins rapides.
G Concernant les infarctus crbraux aigus, de nombreux mdicaments neuroprotecteurs destins protger les zones ischmies ont t tests. Aprs un certain nombre dchecs, les espoirs reposent aujourdhui sur divers produits en cours de dveloppement dans cette indication, dont le piractam, un agoniste de la glycine, la citicoline et le magnsium. G La recherche se poursuit par ailleurs de faon trs active avec les fibrinolytiques, depuis la parution fin 1995 du premier article montrant leur efficacit thrapeutique dans linfarctus crbral la phase aigu. Il sagissait du premier exemple dtude franchement positive, sans subdivision en sous groupes ni autre condition. Elle utilisait le tPA (Tissue Plaminogen Activator), administr faibles doses dans les trois heures suivant linstallation de linfarctus. Cependant, cause de limportance de ses risques hmorragiques, ce produit nest actuellement autoris dans cette indication quaux Etats-Unis et au Canada. Il est mme contre-indiqu en France en cas dAVC rcent ! Une nouvelle tude sur le tPA se termine en Europe, et son rsultat sera dterminant. G Les travaux concernant la pr-

Maladie dAlzheimer : enfin des mdicaments (relativement) efficaces

G Aprs des dcennies de nihilisme thrapeutique, est apparu en 1994 le premier traitement de la maladie dAlzheimer : la tacrine. Jusque-l, cette affection tait, dans la classification de lOMS, dfinie par son incurabilit ( maladie progressive et dvolution inluctable ) et la question de son traitement ne se posait mme pas. Malgr quelques difficults demploi lies sa relative hpatotoxicit (surveillance biologique bimensuelle des transaminases), la tacrine a permis labandon de cette dfinition et ouvert la voie la thrapeutique symptomatique. Elle a t suivie par le donpzil , autoris en France depuis avril 1998, non hpatotoxique et dadministration plus aise, en une seule prise par jour. La rivastigmine, actuellement en cours denregistrement, sera disponible dici lautomne, tandis que le dossier denregistrement du mtrifonate, qui prsente galement les avantages dune faible hpatotoxicit et dune administration unique quotidienne, a dores et dj t soumis la FDA et lAgence du Mdicament. Tous ces mdicaments possdent le mme mcanisme daction. Ce sont des inhibiteurs de lactylcholine estrase, qui pallient linsuffisance du systme cholinergique en permettant lactylcholine libre lors de la transmission synaptique dexercer une action plus prolonge donc plus importante. G Paralllement cette approche

myocarde et/ou des complications de lartrite des membres infrieurs. Ainsi le clopidogrel (driv de la ticlopidine, au moins aussi puissant et avec moins deffets secondaires) et lassociation daspirine faible dose (50 mg) et de dipyridamole retard (200 mg) (plus efficace que laspirine ou le dipyridamole prescrits seuls) ont tous les deux obtenu leur autorisation de mise sur le march.

Citons galement, pour le traitement des pilepsies partielles, la tiagabine, qui a rcemment obtenu son AMM, et loxcarbazpine, dont lAMM est attendue en France.
G Les autres progrs du traitement

ACo A

Le boom des anti-pileptiques

G Ces cinq dernires annes ont vu se dvelopper plus de nouveaux anti-pileptiques que dans toute lhistoire de la mdecine ! Ces produits reprsentent dimportants progrs, dans les pilepsies rfractaires notamment, quelles soient sous forme gnralise ou partielle. Ils permettent galement de traiter les patients avec autant ou plus defficacit et moins deffets secondaires que les antipileptiques antrieurement utiliss. La lamotrigine est un nouveau traitement de lpilepsie gnralise, plutt psychostimulant et qui ne provoque pas de prise de poids. Sa mise au point permet la prescription dune bithrapie rationnelle, car il potentialise lefficacit de la dpakine. Le topiramate savre trs efficace dans les pilepsies partielles, mais il doit tre administr de faon lentement progressive cause de ses effets sur le systme nerveux central. La gabapentine est trs bien supporte et peut donc tre utilise chez les patients gs ou fragiles atteints dpilepsie partielle. Le felbamate na quune indication : le syndrome de Lennox-Gastaut, en surveillant tous les quinze jours la numration formule sanguine et le bilan hpatique Le vigabatrin, qui a obtenu lAMM en 1992, reste un mdicament de rfrence dans les pilepsies partielles. Ses indications se sont rcemment largies aux spasmes infantiles (syndrome de West et sclrose tubreuse de Bourneville).

de lpilepsie concernent la chirurgie. Les techniques chirurgicales de trans-section sous-piales sont un procd dorigine amricaine qui prsente lavantage dtre utilisable dans les zones fonctionnelles. Elles permettent dobtenir une rduction du nombre de crises, voire leur disparition, sans gnrer de dficit neurologique. Par ailleurs, la stimulation vagale est de plus en plus utilise. Il sagit dune intervention simple et bien tolre qui permet de rduire denviron 50 % le nombre des crises.

La choline est recapte par le neurone prsynaptique par un mcanisme actif (High Affinity Choline Uptake HACU), qui fait intervenir le sodium extracellulaire.

HACU

Lactylcholine (ACh) est synthtise partir de lactyl coenzyme A (ACoA) et de la choline sous linfluence de la choline actyl-transfrase (ChAT). Cette enzyme dtache lactyl de lACoA et le lie la choline pour former lACh.

Choline

ChA transfrase

ACh

Maladie de Parkinson : nouveaux mdicaments et stimulation crbrale profonde

G Ces cinq dernires annes, de nouveaux agonistes dopaminergiques ont t mis la disposition des cliniciens, possdant chacun un profil un peu diffrent, ce qui a permis daffiner le traitement de la maladie de Parkinson. Lutilisation de ces agonistes est devenue de surcrot plus rationnelle, en particulier chez le sujet jeune. Une apomorphine sous-cutane, qui peut tre dlivre de faon continue laide dune pompe portable dans les stades tardifs de la maladie, sajoute aux quatre molcules administrables per os (piribdil, lisuride, bromocriptine, ropinirole). G Aprs les inhibiteurs de la pre-

2
Choline

Une fois libre dans la fente synaptique, la moiti environ de lACh est tout de suite mtabolise en choline et actate par lactylcholinestrase avant dagir sur les sites post-synaptiques.

Lactylcholinestrase, qui dgrade lactylcholine, est la cible des traitements actuels de lAlzheimer. Rcepteurs cholinergiques (muscariniques ou nicotiniques)

symptomatique, dautres dveloppements thrapeutiques sont en

vention des accidents cardio-vasculaires ont connu davantage de succs puisquaprs laspirine et la ticlopidine, de nouveaux mdicaments sont maintenant disponibles dans la prvention secondaire des infarctus crbraux, des infarctus du

mire enzyme de dgradation de la dopamine, la monoamine oxydase B, sont ensuite apparus les inhibiteurs de la seconde enzyme, la catcholO-mthyl transfrase. La pntration de la L-dopa au niveau du cerveau, ainsi que sa concentration et sa dure de sjour lintrieur du cerveau sen trouvent grandement augmentes.
A.I.M. 1998 N 51 N 51 1998 A.I.M.

METABOLISME DE LACETYLCHOLINE ET MALADIE DALZHEIMER Lactylcholine est la clef de nombreux mcanismes de neurotransmission essentiels aux fonctions cognitives. Son dficit est la premire consquence de la maladie dAlzheimer. Les traitements de la maladie actuellement disponibles (tacrine et donpzil) visent prserver le plus longtemps possible son activit en inhibant ses enzymes de dgradation (actylcholinestrase).

Mdecine nuclaire

Les bonnes surprises de la mdecine nuclaire

Pr Jean-Nol Talbot, Hpital Tenon, Paris
Souvent peu connus du praticien gnraliste, les apports de la mdecine nuclaire au diagnostic comme au traitement, dj nombreux, se multiplient avec les perfectionnements du matriel et des techniques. Gageons que certaines vous surprendront.

l apparat que ces cinq dernires annes ont t caractrises en mdecine nuclaire (en particulier dans les techniques in vivo) par une acclration marque de linnovation. Celle-ci a touch les machines, les molcules radiopharmaceutiques et les indications de certains examens et radiopharmaceutiques qui existaient dj.

et en face postrieure, avec une diminution de moiti de la dure de lexamen. Certaines gamma-camras ont pris, chez plusieurs fabricants, des allures de scanneur de TDM, avec un tunnel central, le patient restant gnralement plus accessible et bien moins impressionn que par les machines dIRM.
G Toujours dans le but de raccourcir la dure de lexamen sans nuire la qualit de limage, des innovations au niveau de la gammacamra ont vis plus spcifiquement la scintigraphie du myocarde, qui reprsente le tiers des examens de certains centres. Des gamma-camras ddies cur ont t proposes, avec, pour certaines, deux dtecteurs angle droit pouvant effectuer le mouvement de rotation ncessaire la tomoscintigraphie. Cette mthode de positionnement des dtecteurs na pas tard stendre aux camras gnralistes. Des collimateurs en ventail, spcialement dessins pour privilgier lactivit cardiaque, ont t galement mis au point, ainsi que dautres pour lexploration du cerveau.

Des machines plus performantes pour des examens plus courts

Si le principe mme de la gamma-camra (ou camra scintillation) nest pas (encore) remis en cause, laspect de nos machines et leurs performances ont beaucoup chang.
G La tomoscintigraphie, dj pratique en routine au dbut de la dcennie dans lexploration du cerveau et du myocarde, a conquis des positions solides dans dautres explorations. Citons parmi elles : la tomoscintigraphie du squelette, en particulier du rachis, la tomoscintigraphie du poumon, pratique dans certains centres en cas de suspicion dembolie, la tomoscintigraphie au gallium, dans le bilan dextension et lvaluation post-thrapeutique du lymphome. G Pour raliser une tomoscintigraphie, il est ncessaire de faire tourner le dtecteur autour du patient. Il est clair que disposer de plusieurs dtecteurs rduit langle parcourir par chacun, donc la dure de lexamen. On a donc vu se gnraliser les gamma-camras multidtecteurs, essentiellement double-tte. Cette configuration permet en outre de raliser les images planaires du corps entier simultanment en face antrieure

Radiopharmaceutiques : le FDG dpiste les tissus cancreux

G Mais linnovation dans le domaine des camras a aussi t porte par lexplosion de la demande des scintigraphies effectues laide dun radiopharmaceutique, pourtant dj connu depuis plus dune dcennie : le fluorodsoxyglucose ou FDG. Cet analogue du glucose permet la ralisation dimages refltant la consommation du glucose au niveau des tissus (si lon excepte larbre urinaire, o il sagit dlimination). Les applications en routine clinique ne dpassaient pas, au dbut de la dcennie,

La thyrode est un classique de la mdecine nuclaire (en haut, adnome toxique du lobe gauche, nodule chaud rvl par le Tc-99m). Mais la scintigraphie sattaque tous les jours de nouveaux organes, comme le cur (au centre, reconstruction tridimensionnelle dimages de perfusion myocardique, montrant ltendue dune zone ischmique deffort et sa reperfusion au repos) ou le poumon (en bas, scinti de ventilation chez un bronchitique chronique).

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Centre Jean Perrin/Clermont-Ferrand/CNRI

Pr Talbot, Hpital Tenon

Centre Jean Perrin/Clermont-Ferrand/CNRI

quelques centres trs spcialiss (lAMM du FDG est seulement en cours actuellement), en particulier en cardiologie et en neurologie : sa dtection ncessitait alors une camra ddie, onreuse et de champ dimage rduit. Mais la dmonstration de lefficacit remarquable de ce radiopharmaceutique pour dceler le tissu cancreux a tout boulevers. Il existe en effet une augmentation du transport intracellulaire du glucose et de la glycolyse dans la grande majorit des tumeurs malignes. Les machines ddies (spcifiques), dites camras TEP , ont t dotes dune facult dexamen du corps entier (rejoignant en cela les gamma-camras classiques) et des modles cliniques dun prix plus abordable ont t conus. Inversement, plusieurs constructeurs ont plus rcemment quip les camras scintillation double-tte traditionnelles des cristaux de dtection et des circuits lectroniques permettant de dtecter le FDG (camras dites TEDC). Depuis un an, les camras TEDC, comme celle dont nous sommes quips, ont permis de faire dcouvrir la scintigraphie au FDG de nombreux praticiens franais : cancrologues cliniciens, radiothrapeutes, pneumologues, gyncologues, chirurgiens
G Les indications potentielles

sont trs vastes, puisque le type histologique du cancer nintervient pas et que, pour chaque cancer, plusieurs applications sont possibles : caractrisation dun nodule en tant que tumeur maligne, estimation pronostique de son caractre agressif, bilan dextension initial, rponse au traitement (radiothrapie, chimiothrapie voir fig. 1, caractre complet dune ablation chirurgicale), recherche de rcidive (en particulier devant llvation de la concentration circulante dun marqueur tumoral), recherche de cellules malignes viables au sein de masses apparemment squellaires. Il reste donc beaucoup dindications valuer, mais certaines sont maintenant valides sur plusieurs centaines de patients (et ont t reconnues comme telles lors dune confrence de consensus tenue en septembre 1997 en Allemagne).

teurs de positrons nous amne aux nouvelles indications pour des radiopharmaceutiques dj commercialiss il y a cinq ans. Parmi eux, pour rester dans la recherche des tumeurs, citons le MIBI. Le MIBI marqu au 99mTc tait au dbut de la dcennie rserv lexploration de la perfusion myocardique, concurrenant en cela le thallium 201. Son caractre de traceur des cellules mtaboliquement actives (potentiel mitochondrial) a permis de dvelopper durant ces cinq ans deux nouvelles indications qui viennent dtre reconnues en France par une AMM : laide la dtection du cancer primitif du sein et la localisation des adnomes parathyrodiens. En cas de tumeur mammaire palpable ou de dcouverte mammographique, la scintigraphie au MIBI ne doit pas tre systmatique. En revanche, elle constitue une aide par exemple en cas de seins denses, dj oprs, ou de prothse mammaire : lhyperfixation au MIBI est trs suspecte de cancer. Quant la localisation des adnomes parathyrodiens en cas dhyperparathyrodie dmontre biologiquement, si lopportunit de la scintigraphie au MIBI est discute avant la premire intervention chirurgicale, son apport est dmontr en cas de rcidive aprs chirurgie ou dantcdents de chirurgie du cou. Deux agents techntis partageant les indications cardiaques du MIBI, le ttrofosmin et le Q12, ont rcemment reu leur AMM.
G Du ct des anticorps monoclonaux radiomarqus utiliss in vivo, linnovation sest poursuivie. Un seul dentre eux, lanticorps anti-myosine cardiaque, avait lAMM en France il y a cinq ans. Afin dviter lapparition danticorps anti-souris (HAMA) la suite de lexamen, on a depuis propos les anticorps intacts, puis les fragments Fab (moins immunognes et cintique de fixation plus rapide) et tout rcemment, des fragments danticorps obtenus sur des cultures dorigine humaine. Si lapport des anticorps radiomarqus reste valuer pour le diagnostic face au FDG, voire au MIBI, la radio-immunothrapie, correspondant un renouveau de la radiothrapie interne, apparat prometteuse, par exemple dans le cancer colorectal ou le lymphome. Le radionuclide thrapeutique, dont lobjectif est de tuer la cellule maligne, volue, liode 131 tant peu peu remplac par des isotopes du rhnium par exemple. Certaines molcules introduites rcemment gardent cependant liode 131 comme agent thrapeutique, car liode est un de leurs composants, tel le lipiodol-I 131 (disponible en injection intra-artrielle pour le traitement par radiothrapie interne des hpatocarcinomes) ou la

Figure 1 : Scintigraphie au (F-18)-FDG en ORL : coupes dans les 3 plans. Une adnopathie suspecte sous-digastrique (bien visible, gauche) fait pratiquer lexamen qui met en vidence, dans dautres plans de coupe, la tumeur primitive de la vallcule droite, inconnue jusqualors (clich de droite).

Figure 2 : Scintigraphie au (F-18)-FDG en ORL ; images tridimensionnelles (comme si lon tournait autour du patient). A gauche : fixation du radiopharmaceutique sur la tumeur de la vallcule et les adnopathies sous-digastriques et jugulo-carotidiennes droites. A droite : rponse tumorale favorable aprs deux mois de chimiothrapie.

MIBG-I 131 ( forte dose dans la radiothrapie interne de certaines tumeurs neuro-endocrines). Pour le diagnostic dextension ou de rcidive des tumeurs neuroendocrines, un analogue de la somatostatine marqu lindium 111 est venu complter larsenal diagnostique, en particulier dans les tumeurs gastro-entro-pancratiques. A plus forte dose, cet analogue est essay en thrapeutique. Toujours dans le cadre thrapeutique, on a vu larrive sur le march de radiopharmaceutiques pour le traitement palliatif des douleurs osseuses mtastatiques : le strontium, puis un ttraphosphonate marqu au samarium. Lefficacit de ce traitement par injection unique est observe dans environ trois cas sur quatre, et elle est parfois spectaculaire (dans environ un quart des cas). Elle persiste plusieurs semaines.

bules blancs, un anticorps monoclonal antigranulocytes, vient dobtenir lAMM.

G Parmi les nouveaux radiopharmaceutiques qui ont obtenu leur AMM durant cette priode et que nous navons pas encore cits, notons un agent technti pour limage de la perfusion crbrale, lECD. Les caractristiques de ce dernier produit permettent entre autres de le garder prt pour linjecter lors dune crise dpilepsie, ce qui permet de localiser certains foyers pileptognes. G Pour faciliter ltude de la ventilation pulmonaire, en particulier dans la dtection de lembolie pulmonaire, o la scintigraphie reste lexamen non invasif de premire ligne, on dispose dsormais, outre le xnon radioactif, soit dune fume de carbone marque au Tc, aux particules plus fines que les arosols classiques, soit de krypton radioactif, qui permet de raliser simultanment les images de ventilation et de perfusion, mais reste onreux.

Des marqueurs dtectent linfection et les foyers de rectocolite ou dpilepsie

G Dans la dtection de linfection et de linflammation, le marquage (ex vivo) des leucocytes par lHMPAO technti a reu une AMM ; cette technique permet en particulier de dceler linfection des prothses orthopdiques et de faire le bilan dextension et dagressivit des maladies inflammatoires intestinales (maladie de Crohn, rectocolite). Un nouveau venu dans le marquage ( in vivo cette fois) des glo-

le MIBI aide dceler des cancers du sein, et dautres cancers sont traits par radio-immunothrapie
G Cette explosion de lintrt pour la dtection des radionuclides met-

De nombreuses autres amliorations de nos matriels sont prvues et de nombreux radiopharmaceutiques sont en cours de dveloppement. Certains feront sans doute lobjet de cette chronique lanne prochaine, traduisant la vitalit de notre spcialit. I

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

N 51 1998 A.I.M.

Hpital Tenon, Paris

Hpital Tenon, Paris

ORL

Le scanner a considrablement amlior lexploration des sinus (ici, TDM, coupe axiale, sinus maxillaires normaux).

Les facettes de lO.R.L.

Pr Pierre Bonfils (Hpital Boucicaut, Paris)
Les principaux changements survenus en Oto-RhinoLaryngologie depuis cinq ans ne sont pas des rvolutions, mais plutt la poursuite dvolutions commences auparavant, et qui suivent leur cours.

Chimiothrapie exclusive en cancrologie cervico-faciale

Dveloppe depuis une dizaine dannes dans le traitement des cancers ORL, la chimiothrapie associant cisplatine et 5 fluoro-uracile, nagure uniquement noadjuvante, tend aujourdhui devenir un traitement exclusif, ou associ la radiothrapie. Une rgression clinique et radiologique complte est observe chez 30 % des patients au terme de trois cures (6 jours de perfusion toutes les 3 semaines). La ralisation de deux cures supplmentaires permet alors ces patients dchapper une chirurgie traumatisante et mutilante (laryngectomie, buccopharyngectomie), qui saccompagne encore dun taux de mortalit non ngligeable. Lefficacit de cette chimiothrapie exclusive est dautant plus grande que la tumeur traite est de petite taille. Cette chimiothrapie est actuellement de plus en plus souvent ralise en ambulatoire grce la mise en place de systmes daccs veineux implantables. Elle constitue une amlioration considrable tant en terme de confort du patient que de cot de sant publique. La surveillance dans les suites doit malgr tout rester trs stricte et impose une consultation par mois pendant deux ans.

meilleure qualit tant sur le plan fonctionnel questhtique.

Loto-mission provoque dpiste la surdit du nourrisson

On le sait, le diagnostic tardif dune surdit expose les enfants des troubles dacquisition du langage et un retard scolaire souvent irrmdiables. Jusqualors, le dpistage de la surdit en priode nonatale reposait essentiellement sur lutilisation de mthodes comportementales qui ne permettaient de dpister que des surdits bilatrales et profondes, ignorant la plupart des autres. Lapparition rcente dun nouveau test, lotomission provoque, constitue une avance majeure dans le dpistage des surdits de lenfant. L o t o - m i s s i o n p r ovo q u e consiste placer, dans loreille de lenfant, une petite sonde munie dun metteur et dun microphone rcepteur. Lmetteur produit un son bref, selon une large gamme de frquence, crant au niveau des osselets et du tympan des vibrations qui se propagent loreille interne. En rponse, les cellules cilies externes (prioritairement atteintes dans les surdits nonatales) gnrent de lnergie qui gagne loreille externe et cre des vibrations tympaniques enregistres par le microphone rcepteur. Labsence denregistrement signe une pathologie des cellules cilies externes. Rapide (moins de 2 minutes pour les deux oreilles), objectif et physiologique, ce test trs sensible dpiste, ds les premiers jours de vie, des surdits de plus de 30 dB (seuil audel duquel la surdit est invalidante). Reconnue par une confrence de consensus du NIH (National Institute of Health), loto-mission provoque permet de dpister une surdit chez 1 enfant sur 700, contre 1 sur 2 000 avec les mthodes comportementales. Si le terme figure dsormais dans chaque carnet de sant de lenfant la rubrique dpistage de surdit , le test nest malheureusement pas encore suffisamment pratiqu dans les maternits, dont seules quelques-unes sont quipes du matriel ncessaire. Le cot de celui-ci,

150 000 francs environ, peut apparatre lev, mais le diagnostic prcoce de surdit ne constitue-t-il pas un enjeu considrable ?

GJLP/CNRI

Les prothses auditives sadaptent

Les prothses auditives sont aujourdhui mieux acceptes par les malentendants, grce aux nombreux perfectionnements qui y ont t apports ces dernires annes. Ces prothses numriques sont dotes de possibilits de rglage multiples pour filtrer des frquences de faon illimite et de systmes damplification directionnelle permettant de cibler la parole de linterlocuteur, qui ainsi nest plus noye dans le bruit de fond ambiant. Ces nouvelles prothses sont donc beaucoup plus performantes que les anciennes. Elles sont galement plus onreuses, mais possdent une plus longue dure de vie, car elles sadaptent lvolution de la surdit.

niques, qui regroupent rhinites et sinusites chroniques, a bnfici ces dernires annes du dveloppement du scanner de la face (avec pratique de coupes axiales et coronales sans injection de produit de contraste), dont le pouvoir diagnostique est multipli par 100 par rapport aux clichs radiographiques standards, ainsi que de lendoscopie des fosses nasales, devenue aujourdhui un geste de routine en consultation dORL. Grce cet examen, ralis laide dun endoscope de petit diamtre (4 mm), il est possible dexplorer toutes les parois de la cavit nasale, jusquaux choannes et au cavum.
G Il est donc dsormais plus facile de diffrencier les deux entits pathologiques que sont en fait les rhinites (allergiques et non allergiques) et les sinusites. Cette prcision diagnostique permet de choisir la thrapeutique adapte la pathologie considre. Ainsi, dans les sinusites antrieures de la face, qui concernent les sinus frontaux et/ou les sinus maxillaires et/ou les cellules ethmodales antrieures, le traitement, qui consiste lever lobstacle, est le plus souvent chirurgical. Grce la vidochirurgie endoscopique, le chirurgien gagne par les voies naturelles les sinus atteints, quil nettoie de faon beaucoup moins traumatisante que ne le permet la classique intervention de Caldwell-Luc. Les pansinusites affectent tous les sinus, mais prfrentiellement les sinus ethmodaux antrieurs et postrieurs, dont les voies de drainage sont diffrentes. Le problme est ici li une maladie de la muqueuse, le plus souvent une polypose naso-sinusienne . Le traitement, essentiellement mdical, repose sur une corticothrapie par spray nasal, efficace dans 70 % des cas. En cas de recours la chirurgie, le geste pratiqu est la nasalisation ethmodale. I

Otoneurochirurgie contre nvralgie faciale

Lotoneurochirurgie apparat quasiment miraculeuse dans le traitement de la nvralgie du V trijumeau lorsque celle-ci rsulte dun conflit neurovasculaire au niveau de langle ponto-crebelleux. Une fois le diagnostic tabli par examen IRM et tests lectriques, le geste chirurgical consiste sparer lartre du nerf. Cette chirurgie de prcision ncessite bien sr une pratique exprimente de la part de loprateur. Elle permet de traiter dfinitivement (95 % de gurisons) des nvralgies faciales idiopathiques trs invalidantes et rebelles toute autre thrapeutique.

Reconstruction du pharynx aprs chirurgie cancrologique

La chirurgie des cancers des voies arodigestives suprieures, lorsquelle reste le seul recours, bnficie aujourdhui de lapport des techniques de la chirurgie reconstructive par lambeaux musculo-cutans et lambeaux libres. Cette chirurgie, encore rare mais en plein dveloppement, utilise des lambeaux prlevs au niveau de la face antrieure de lavantbras ou du jjunum. Outre le fait quelle autorise des rsections plus larges (pharyngectomies circulaires), cette chirurgie lourde permet des rparations de

Les dysfonctionnements rhino-sinusiens chroniques

G Lapproche des dysfonctionnements rhino-sinusiens chro-

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

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Pdiatrie

Des enfants encore mieux soigns

Dr Jean-Louis Salomon (C.H. Franois-Quesnay, Mantes-la-Jolie)
La pdiatrie profite, parfois avec un certain dcalage, des progrs faits dans les autres branches de la mdecine. Mais elle nest pas sans connatre ses volutions propres.

DR

e nombreux progrs pdiatriques ont marqu ces dernires annes, commencer par la victoire obtenue sur la mort subite du nourrisson. Les vaccinations concernent de plus en plus dagents infectieux ; la bithrapie (en antnatal) et la trithrapie ensuite, devraient pouvoir faire reculer le sida de lenfant ; la prise en charge en nonatalogie ne cesse de se perfectionner. Deux points noirs cependant : la recrudescence de lasthme dans les pays dvelopps et la rsistance du pneumocoque aux antibiotiques.

au Japon, sa prescription reste limite en France aux enfants susceptibles de subir une immunodpression thrapeutique grave ; contre le rotavirus : mis au point dans les pays scandinaves, il prsente lavantage dviter les formes graves et les hospitalisations pour gastro-entrite aigu en priode pidmique.

La rsistance du pneumocoque
Aprs de nombreuses annes de controverses et de changements de position (au propre !), le couchage dorsal du nourrisson sest finalement impos. Cest sans doute lune des mesures de prvention la fois les plus efficaces et les moins coteuses de lhistoire de la Mdecine ! G Lincidence des pneumocoques rsistants la pnicilline est en constante augmentation. Leur cible privilgie en France est actuellement loreille, puisquils sont responsables dotites rsistantes dans 80 voire 90 % des cas (toutes souches confondues). Il sagit donc dun problme de sant publique majeur : comment traiter sans aggraver ce phnomne ni prendre de risques inconsidrs, car lutilisation des antibiotiques a permis de voir disparatre les complications graves des otites dantan. La dernire innovation en date consiste proposer, chez les enfants susceptibles de porter un pneumocoque rsistant la pnicilline (vivant en collectivit, dans une promiscuit importante et ayant reu des antibiotiques dans les semaines prcdentes), une injection unique de ceftriaxone, cphalosporine de troisime gnration, en monothrapie et en monodose. Cette thrapeutique est valide par rapport une cure standard damoxicilline-acide clavulanique (Augmentin). Les implications dun tel protocole mritent rflexion, ne serait-ce qu cause du possible risque de drive dutilisation. Dautant que cette injection unique ne gurit pas plus vite dans le temps. Elle demande le mme dlai que lAugmentin standard pour obtenir le mme rsultat.

Mort subite inexplique du nourrisson : la victoire du couchage dorsal

Une grande victoire a t obtenue ces cinq dernires annes sur la mort subite du nourrisson, grce aux nouvelles recommandations de couchage en position dorsale. Une rduction denviron deux tiers des cas a t observe chez les enfants gs de plus dun mois, les morts subites prcoces nayant en revanche pas t influences par cette mesure, probablement parce quelles relvent de mcanismes diffrents. Ces prcautions de positionnement de lenfant endormi ont t valides scientifiquement, lors dexpriences menes sur lanimal : le couchage ventral, surtout sur une literie molle, favorise lintoxication des nourrissons par loxyde de carbone quils exhalent. Lincidence des accidents par fausse route na pas augment depuis que ces mesures sont appliques, au point que le couchage dorsal est recommand mme aux enfants at-

teints de reflux gastro-sophagien. Dautres moyens (orthostatisme dorsal, paississement et fragmentation des repas) permettent aujourdhui de se passer de la position proclive, qui est devenue une prescription mdicale dexception.

Des vaccinations tous azimuts

G Ces dernires annes ont vu se confirmer la disparition des infections invasives Haemophilus, grce au vaccin maintenant largement utilis en France. La mise au point du Pentacoq et du PentHIbest, formules pentavalentes qui ont simplifi ladministration et amlior la compliance, est un pas supplmentaire vers des vaccins encore plus polyvalents, puisque sont maintenant attendus les hexavalents, qui associeront galement lhpatite B. G Lextension de la vaccination contre lhpatite B est lautre point important de ces cinq dernires annes. Dabord cible sur les adoles-

cents, elle est maintenant recommande chez le nourrisson. Le volume de linjection a t minimis, le dosage antignique diminu, le protocole sest simplifi : on peut aujourdhui facilement associer ce vaccin au DTCP (diphtrie, ttanos, coqueluche, polio). En cas de retard, le calendrier des trois injections un mois dintervalle avec rappel un an plus tard peut tre remplac par celui de deux injections spares dun mois, avec un rappel six mois.
G La mise au point du vaccin anticoquelucheux acellulaire est un autre progrs. Le vaccin cellulaire franais, parfaitement immunogne et protecteur, provoque souvent lapparition de ractions locales et gnrales, et exceptionnellement de manifestations neurologiques, que ce nouveau vaccin acellulaire peut viter. Trs utilis dans dautres pays, il est aujourdhui propos en France dans le cadre du rappel. G Ces dernires annes ont vu fleurir dautres vaccins, dapplication plus ou moins immdiate : contre la varicelle : dvelopp

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La multiplication des asthmatiques

G La recrudescence de lasthme est constate dans tous les pays dvelopps. Sil paraissait tentant dincriminer la pollution atmosphrique, il reste impossible de dmontrer que celle-ci cre de nouveaux cas. Inutile donc de paniquer la population chaque fois que le taux de NO ou de SO2 slve ! G La responsabilit de ces polluants dans le dclenchement des crises chez lasthmatique semble indiscutable, mais la pollution domestique parat plus inquitante. Le confinement des appartements modernes favorise une hygromtrie leve, qui sied au dveloppement des acariens. Le tabagisme passif, dorigine maternelle, influence probablement, et ce ds la vie intra-utrine, le dveloppement pulmonaire de lenfant venir. Aprs la naissance, il est srement gnrateur de crises dasthme chez les asthmatiques. G Sur le plan thrapeutique, de

Halte la transmission mre-enfant du VIH

Le premier protocole AZT a permis de diminuer de 20 5 % le risque de transmission materno-ftale du VIH. Ce pourcentage peut encore baisser, grce aux nouveaux protocoles en cours, qui associent AZT et 3TC, et au fait que les mres sont de mieux en mieux traites. Chez lenfant aussi, lvolution thrapeutique suit le schma optimal quest la trithrapie, associant deux nuclosidiques et une antiprotase. Il reste cependant beaucoup dincertitudes sur les effets long terme de ces produits, nuclosidiques surtout. Ces progrs ont t favoriss par une amlioration de la galnique pdiatrique, la mise disposition des produits sous forme de sirop, de comprims dispersibles et la multiplication de leurs AMM en pdiatrie.

La nonatalogie arrive maturit

G Ces dernires annes, signalons les progrs de la prise en charge thrapeutique du nouveau-n, notamment dans les dtresses respiratoires nonatales . Lvolution sest faite vers une ventilation artificielle de moins en moins agressive, grce aux ventilations nasales, sur tube ou au masque, aux ventilations en hypercapnie ou en haute frquence. Lensemble de ces moyens a permis une diminution de la morbidit respiratoire et la prise en charge denfants de plus petit poids de naissance. Ces progrs purement techniques ont t associs lutilisation de deux nouveaux produits : le NO, gaz utilis pour diminuer la vasoconstric-

Les progrs de la ranimation nonatale permettent de prendre en charge efficacement des enfants toujours plus jeunes et plus petits. Surfactant artificiel et NO ne sont que les plus rcents progrs effectus dans ce domaine.

meilleurs produits sont maintenant disponibles, en terme de galnique, de varit et dadaptabilit lenfant. Pour exemple, le dveloppement des chambres dinhalation chez le toutpetit. Ces cinq dernires annes ont galement vu apparatre les bta 2 mimtiques de longue action (inhals ou per os) et les antileucotrines, qui commencent tre utiliss en pdiatrie et prsentent lavantage de sadministrer par voie orale. La prcision des stratgies thrapeutiques, tablies lors de consensus internationaux et concernant tant le traitement de la crise que la gradation du traitement de fond, traduit leffort dune rflexion globale et internationale.

tion pulmonaire, et le surfactant, inject dans les voies respiratoires par la sonde dintubation pour compenser le dficit ou laltration du surfactant du nourrisson. Les indications de la ventilation liquide aux perfluorocarbones restent prciser.
G Autre progrs marquant : le traitement de lanmie du prmatur par lrythropotine recombinante, qui permet dviter les transfusions sanguines.

cace, malgr des incertitudes long terme lies au fait quil sagit dun antimitotique.
G En cardiologie : la mise en vidence de lexistence chez lenfant du syndrome du QT long (voir histogramme) impose la ncessit de pratiquer systmatiquement un ECG devant tout malaise de lenfant. G En neurologie : le dmembrement de plus en plus fin des pilepsies de lenfant et notamment du nourrisson devrait favoriser une meilleure utilisation des antipileptiques. Citons galement larrive en pdiatrie de nouvelles molcules : le vigabatrin, par exemple, prescrit en premire intention dans les spasmes infantiles (syndrome de West et sclrose tubreuse de Bourneville). G En gntique : les dcouvertes sont quasi quotidiennes en gntique et en biologie molculaire, quelles concernent des maladies purement mtaboliques ou des associations syndromiques particulires. G Dans toutes les spcialits

Dautres progrs
G En gastro-entrologie : la responsabilit dH. pylori dans lulcre gastrique et duodnal de lenfant est maintenant bien tablie ; les protocoles thrapeutiques dradication sont au point. G En endocrinologie :

580 560 540 520 500

Lallongement de lintervalle QT pourrait favoriser la mort subite du nourrisson (peut-tre en augmentant le risque darythmie ventriculaire). De fait, une tude de Schartz et al. (N. Eng. J. Med., 1998 ; 338 : 170914) montre que le QTc moyen des nourrissons dcds de mort subite est plus long que celui des autres.

480 460 440 420 400 380 360 340

Les indications du traitement par lhormone de croissance (GH recombinante) ont t prcises : dficit en hormone de croissance, syndrome de Turner, retard de croissance intra-utrin. Les modalits comprennent ladministration de doses optimales demble pour obtenir le maximum de gain. Les objectifs trs stricts du traitement du diabte insulinodpendant de lenfant sont remis en question. Les protocoles actuels sont effectivement responsables dhypoglycmies rptes (notamment nocturnes), qui nuisent au dveloppement intellectuel.
G En hmatologie : le traitement prophylactique par lhydroxyure des formes douloureuses de drpanocytose homozygote savre trs effi-

On assiste une nette amlioration de la prise en charge de lenfant dans les tablissements de soins : lutte contre la douleur : pommade Emla, NO2, morphiniques ; lutte contre les infections nosocomiales : mise en place dun inter-CLIN pdiatrique sur la rgion Ile-de-France. I

QTc (msec)

Vivants 1 an (n = 9 725)

Dcds dautres causes (n = 10)

Dcds de SMSN (n = 24)

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

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Angiophlbologie

Insuffisance veineuse : des traitements moins agressifs

Dr Frdric Vin (Paris)
Les techniques thrapeutiques en Angiophlbologie font lobjet dune permanente remise en question qui conduit des progrs rguliers. Cette jeune spcialit a dj une longue histoire.
F. Vin

Injection sclrosante de la saphne interne sous contrle choguid.

et anniversaire dAIM nous donne loccasion de revenir brivement sur lhistoire de lAngiophlbologie.

Un peu dHistoire
Les troubles veineux et trophiques des membres infrieurs sont connus depuis lAntiquit. Les premires thrapeutiques utilisaient la mise en place de bandages ou la cautrisation au fer rouge (!). A la fin du XIXe sicle, avec la seringue de Pravaz, les mdecins purent traiter les varices par injection. Vers 1913, Virchow dcrivit la smiologie de la thrombose veineuse profonde et ses facteurs de risque. Dans les annes 1940, lAmricain Mayo dveloppa la technique du stripping (veinage) avec une tige mtallique. Paralllement, lcole franaise de Phlbologie dveloppa la technique de la sclrothrapie par injection chimique capable, en brlant la paroi, de raliser une fibrose et/ou une sclrose. En 1947, linitiative de R. Tournay, fut cre la Socit Franaise de Phlbologie. En 1950 eut lieu la premire runion de lUnion Internationale de Phlbologie. Les congrs successifs permettent aux spcialistes de confronter leurs expriences et de prsenter de nouvelles techniques dinvestigation et de traitement. Ces dernires annes ont t marques par de nombreux progrs, de limagerie la thrapeutique.

G A ct des mthodes ultrasonographiques, les techniques endoscopiques se sont galement dveloppes. Les fibres optiques de plus petit calibre peuvent tre introduites dans le systme veineux. Cest ainsi que la description des valvules et la localisation des perforantes ont t ralises. G Linformatisation de la radiologie et la numrisation des images permettent dobtenir des images en 3D tout en vitant linjection dune quantit importante de produit de contraste. G La radiologie interventionnelle sapplique galement au systme veineux. Il est possible aujourdhui de dilater par ballonnet une stnose veineuse post-radique par exemple.

dispositifs dinterruption, dont la probabilit de permabilit long terme est plus leve.

Etiologie de linsuffisance veineuse : des thories discuter

G Dans le domaine de linsuffisance veineuse superficielle, la dsorganisation structurale de la mdia reste encore quelque peu mystrieuse. Latteinte des fibres de collagne, la perte de la structure architecturale de la paroi et le pelotonnement des fibres musculaires ont t dcrits par Niebes. Mais la prsence de protoglycanes et denzymes lysosomiales nexplique pas linstallation de la maladie variqueuse. Existe-t-il une atteinte primitive des cellules endothliales, ou bien lanoxie tissulaire dcrite par J. Remacle est-elle lorigine de la dysplasie veineuse ? G Dans le domaine de la microcirculation, Merlen et Curri ont publi de nombreux travaux sur lunit histo-angique. Plusieurs quipes anglaises : Browse et Burnand, Dormandy, Scurr et Coleridge-Smith ont tent dexpliquer lapparition des troubles trophiques, que ce soit dans le cadre de lulcre de jambe ou de lhypodermite. La thorie des manchons de fibrine pricapillaire qui feraient obstacle la diffusion de loxygne dans les tissus semble moins dactualits. Par contre, le trapping (pigeage) des globules blancs avec libration de radicaux libres et les facteurs de linflammation expliquerait la souffrance tissulaire.

G La phlbectomie ambulatoire a galement volu grce Muller. Ralise sous anesthsie locale au cabinet du praticien, elle permet dliminer par micro-incisions le rseau variqueux pathologique. Lveinage saphne peut se faire sous anesthsie pridurale ou locale avec de petites incisions et une hospitalisation de courte dure. Lveinage sur fils dcrit par Van Derstricht entrane moins dhmatome. G La technique 3S (section-sclrothrapie des saphnes), ne en 1992, rencontre beaucoup de succs la suite des rsultats publis aprs trois ans de suivi des patients. Ralise galement en ambulatoire sous anesthsie locale, elle associe la phlbectomie et la sclrothrapie, supprimant les zones de reflux, les troncs saphniens et les varices collatrales. G Dautres techniques sont en cours dvaluation : le clip endo-saphne de Van Cleef ainsi quun processus dlectrocoagulation endoluminale, le VNUS. G Dans lulcre de jambe, la ligature des perforantes par voie endoscopique est une technique rcente, moins invalidante que la ligature chirurgicale par incision verticale du tiers infrieur de la jambe. La cicatrisation est obtenue plus rapidement, avec moins de rcidives. G Quelles que soit les techniques utilises, la maladie veineuse reste une maladie chronique et volutive. Les rcidives aprs traitement sont frquentes. Elles taient connues avec la sclrothrapie, elles sont plus importantes que lon ne pensait aprs chirurgie (jusqu 30 50 % 5 ans). M. Perrin, Prsident de la Socit Franaise de Phlbologie, a organis une confrence internationale pour tudier les causes possibles : erreur technique, traitement incomplet ou volution de la maladie ?

Les thrombophilies familiales

G Les thromboses veineuses profondes post-opratoires et post-partum taient facilement expliques par le dcubitus, la stase et les mauvaises conditions hmodynamiques. Chez un patient ambulatoire, ltiologie restait souvent mystrieuse et la recherche dun cancer la suite des travaux de Virchow tait souvent systmatique, au prix dexamens complmentaires lourds et coteux. La dcouverte des thrombophilies familiales explique un grand nombre de thromboses veineuses avec antcdents familiaux. Le dficit en antithrombine III, protine C, protine S, la rsistance de la protine C active, la mutation du facteur V et du facteur II mais aussi lexistence danticorps anticardiolipide ou dune homocystinmie sont lorigine de thromboses veineuses profondes et/ou superficielles. G Autre progrs dans le domaine des thromboses veineuses profondes : seule la chirurgie avec mise en place dun clip cave permettait dviter lembolie pulmonaire fatale. Ce clip tait frquemment compliqu dune thrombose secondaire. Les premiers filtres cave de Greenfield et de Mobin-Udin ont t amliors, avec de nouveaux

Imagerie : des ultrasons lendoscopie

G Avec lcho-doppler puls, il fut possible de dcrire exactement lanatomie du systme veineux et dtablir une cartographie des varices. Les donnes de ces investigations ont pu tre corrles aux constatations anatomiques per-opratoires. Lcho-doppler couleur a permis daffiner lhmodynamique et de mieux localiser les perforantes incontinentes ainsi que les diffrentes communications entre le systme profond et le systme superficiel.

Lactualit de la sclrothrapie
G Le diagnostic tant tabli plus prcocement et avec plus de prcision, les mthodes thrapeutiques sont devenues de moins en moins agressives. La sclrothrapie est plus que jamais dactualit avec la possibilit dinjecter des veines sous contrle cho-guid.

Bien des travaux restent mener pour expliquer la maladie veineuse des membres infrieurs, qui met rarement en jeu le pronostic vital (en dehors du risque thrombo-embolique), mais dont le retentissement socio-conomique est trs important. I

N 51 1998 A.I.M.

Pneumologie

Toujours le tabac
Pr Grard Huchon (Hpital Ambroise Par, Boulogne)

Le grand public commence admettre la gravit du risque tabagique et son comportement volue dans le bon sens. Cest peut-tre la meilleure nouvelle de ces cinq annes de pneumologie, mais ce nest certes pas la seule.
Les inquitudes du public ont tendance se porter davantage sur un facteur de risque certes rel, mais concernant en ralit peu de monde, comme lamiante (ci-dessus, asbestose pleurale : plaques pleurales calcifies chez un travailleur de lamiante) En revanche, le risque de pneumonie mortelle due un pneumocoque rsistant (ci-dessus, pneumonie franche lobaire aigu) est certainement sous-valu !

es cinq dernires annes ont t caractrises par une prise de conscience croissante, dans le grand public, de limportance des facteurs de risque respiratoires. Linsuffisance respiratoire chronique et la pneumonie restent des problmes de sant publique sur lesquels les autorits rflchissent activement. Les thrapeutiques inhales se perfectionnent, la tuberculose ninquite plus autant que par le pass et les complications respiratoires lies au sida tendent se rarfier.

Il nen reste pas moins que de plus en plus dadolescentes fument et que ceux et celles qui vont fumer commencent de plus en plus jeunes. Cependant, globalement, la consommation tabagique a tendance baisser et laugmentation du cot du tabac va dans ce sens, en dcourageant les jeunes consommateurs sensibles au facteur conomique.
G Lamiante

Facteurs de risque respiratoire : linquitude du public

G Le tabac

Un sens aigu du facteur de risque quest le tabagisme commence se faire jour dans le grand public, avec comme corollaires une meilleure vigilance, mais aussi une sgrgation peut-tre exagre. Ces cinq dernires annes ont en effet vu se mettre en place une lgislation de plus en plus contraignante et apparatre un changement sensible de comportement des individus. Des substituts nicotiniques sont maintenant proposs, dans le contexte dune prise en charge du sevrage tabagique qui tend se structurer et sorganiser de faon sans doute plus raliste. Louverture de consultations daide au sevrage, en insistant sur le fait quil ny a pas de miracle dans ce domaine, a permis de commencer faire rgresser un bon nombre dapproches charlatanesques . Le parcours personnel que reprsente le sevrage tabagique est un peu mieux compris.

Lorsquune grande population est expose un risque, mme statistiquement minime, le nombre de sujets malades peut finir par devenir important. Cest le cas de lexposition lamiante. Certains sujets trs exposs finissent effectivement par tre lobjet de complications respiratoires graves (cancers pleuraux), malgr un risque dont lamplitude nest pas majeure. Lamiante est interdite depuis deux ans, mais le dflocage reste une entreprise difficile et possiblement dangereuse.
G La pollution atmosphrique

dasthmatiques. Selon les dernires estimations, la pollution atmosphrique, qui semble dcompenser ces affections, serait responsable de 2 000 dcs prmaturs par an. Mais sil faut donc srement lutter contre la pollution urbaine, ses consquences sur la sant nont cependant pas de commune mesure avec celles du tabagisme. La dramatisation des effets de la pollution qui suscite nombre dinquitudes, empche les personnes ges de sortir ou les mamans de conduire leurs enfants au square, na pas lieu dtre, ds lors que ces sujets fument et que leurs appartements sen trouvent plus pollus que les carrefours des centresvilles ! Les effets du tabagisme passif sont quant eux chiffrables long terme : on les estime deux cent cancers du poumon par an en France.

notamment des tabagiques, mais aussi des mdecins gnralistes, qui trop souvent banalisent les premiers symptmes (toux, expectoration matinale) de leurs patients fumeurs. Or, on admet que 50 % des fumeurs dvelopperont une bronchite chronique et que 10 % dvelopperont une insuffisance respiratoire. Sans compter les autres complications du tabagisme : maladies cardio-vasculaires et cancers (ORL, de loesophage, des voies digestives, broncho-pulmonaires ou urinaires)
G Par ailleurs, il parat important de mieux codifier lutilisation des diffrentes thrapeutiques (oxygnothrapie, bronchodilatateurs, corticostrodes...) chez les bronchopathes chroniques, en insistant sur les mfaits de la sdentarisation. Le dconditionnement musculaire favorise en effet le mtabolisme anarobie, lequel libre de lacide lactique. Cette acidose stimule les chmorcepteurs, ce qui renforce la dyspne. La prise de conscience progressive de limportance potentielle de cette approche thrapeutique nouvelle quest le rentranement lexercice devrait amliorer bon nombre dinsuffisants respiratoires mme si cette stratgie ne fait pas partie des priorits hospitalires. G La transplantation pulmonaire, sur laquelle avaient t fonds des espoirs extraordinaires, savre au bout du compte dcevante. Dune part cause de la pnurie progressive en greffons, de lautre parce que les progrs, en terme de survie, ne se rvlent pas faramineux : 3 ou 4 ans, rares sont les sries qui font tat de plus de 50 % de survie. Ce, cause de la mortalit pri-opratoire, qui a

cess de diminuer, mais surtout de la survenue distance dune complication redoutable, la bronchiolite, varit de rejet de greffe qui se manifeste par un rtrcissement progressif des voies ariennes priphriques.
G Cest pourquoi les centres chirurgicaux qui pratiquaient la transplantation sorientent de plus en plus vers la chirurgie de rduction pulmonaire. Cette mthode, qui consiste retirer les zones demphysme responsables de la compression du poumon sain, des organes adjacents et de la distension thoracique, saccompagne en effet chez certains grands emphysmateux dune amlioration symptomatique nette.

talit de la pneumonie. Il sagit donc dun problme la fois mdical et conomique, sur lequel rflchissent activement les autorits scientifiques et administratives. Lavenir devrait voir se dvelopper des tudes conomiques, afin dapprcier les avantages et inconvnients de certaines stratgies par rapport dautres. Les progrs thrapeutiques de ces dernires annes concernent de nouveaux macrolides, actifs sur la plupart des germes incrimins (intracellulaires, Haemophilus) bien que peu actifs sur le pneumocoque, et les nouvelles quinolones qui se profilent.

tuts (gaz verts), ou de systmes poudres de tailles varies.

Sida : moins de pneumocystoses

Lvolution thrapeutique a boulevers le cours des choses avec la gnralisation des trithrapies utilisant les antiprotases. Les complications respiratoires dues au sida sont donc devenues assez rares. Les pneumocystoses encore observes atteignent le plus souvent des sropositifs qui signorent.

ment, la frquence de la tuberculose continue de diminuer en France. De surcrot, le nombre de tuberculoses rsistantes reste extrmement faible. Cette rgression de la maladie peut sexpliquer par la diminution en nombre des deux populations les plus particulirement exposes : disparition des sujets gs infects dans lenfance et gurison des jeunes marginaux, grce aux mesures prises en leur faveur : sensibilisation du corps mdical, dlivrance gratuite des mdicaments et ractivation des dispensaires. I

Pneumonies : attention au pneumocoque

Les pneumonies restent une grande cause de mortalit dans le monde, mme dans les pays dvelopps et surtout parmi les sujets trs jeunes ou gs. Leur diagnostic nest pas ais, ce qui explique la tendance des mdecins de ville prescrire des antibiotiques au moindre doute. Cette large prescription non seulement cote trs cher, mais aussi favorise lapparition de rsistances. Rappelons que la France est le premier pays dEurope en ce qui concerne le taux de rsistance du pneumocoque aux macrolides et aux aminopnicillines. Cette antibiothrapie largement prescrite prvient nanmoins bon nombre de complications et donc dhospitalisations, dautant que le traitement prcoce diminue, on le sait, la mortalit globale : tout retard de prise en charge augmente le risque de morN 51 1998 A.I.M.

Thrapeutiques inhales : 5 millions de Franais

Aujourdhui, en France, cinq millions de malades au moins (2,5 millions dasthmatiques et 2,5 millions de BPCO) utilisent des thrapeutiques inhales avec des arosols doseurs. De nouveaux cortico-strodes sont apparus, qui pourraient avoir dans lasthme une efficacit plus grande que les prcdents. Les thrapeutiques longue dure daction sont un vritable progrs, car elles amliorent lobservance. Aprs la mise au point des bta 2 mimtiques longue dure daction, sont attendus les anticholinergiques longue dure daction. A cause de leurs inconvnients (altration de la couche dozone et participation leffet de serre responsable du rchauffement de latmosphre), les arosols doseurs qui utilisaient les CFC sont progressivement abandonns au profit darosols-doseurs utilisant des substi-

Tuberculose : la rgression continue

La moiti des cas dclars de tuberculose se rencontrent encore en Ile-de-France, mme si, globaleLes produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

BPCO : tenter de prvenir linsuffisance respiratoire chronique

La prise en charge des sujets atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive, BPCO (affection lie au tabagisme pour sa plus grande part), a bnfici dun bon nombre de progrs durant ces cinq dernires annes, notamment des recommandations dictes par la Socit de Pneumologie de Langue Franaise.
G Il semble dabord ncessaire dessayer didentifier la maladie bronchique un stade plus prcoce, afin dencourager un arrt plus prcoce du tabagisme. Cela passe par une sensibilisation du grand public,

Ce sujet, combien mdiatique, est loccasion de remettre les diffrents risques respiratoires leur place respective. Entre, dune part, les effets de la pollution atmosphrique, essentiellement lie la circulation automobile dans les grandes villes, et, dautre part, les inconvnients du tabagisme, il ny a pas de comparaison possible ! Les effets de la pollution atmosphrique sur la sant sont difficiles valuer. Certains pics ont t associs de lgers symptmes (irritation des voies ariennes, des yeux, du nez) et une augmentation du nombre des hospitalisations dinsuffisants respiratoires chroniques et

Les chambres dinhalation (ici le Nes Spacer) facilitent les traitements inhals chez le jeune enfant. Le nombre prescrit de bouffes de mdicament est pralablement pulvris dans lappareil laide de larosol doseur.

A.I.M. 1998 N 51

DR

A. POL-CNRI

CNRI

Psychiatrie

Quand la Psy sallie la Biologie

Dr Siegfried Peretti (CHU de Strasbourg)
La psychiatrie sest ouverte ces dernires annes la neuroradiologie, la neuropsychologie exprimentale, au concept de la qualit de vie Elle doit aussi rechercher un rapport cot/efficacit favorable, notamment dans la rhabilitation des patients svrement handicaps. Les volutions les plus marques ont t observes dans le domaine des schizophrnies.

De nouveaux outils dtude du psychisme

G Contrairement la TEP qui a atteint certaines limites, lIRM fonctionnelle est maintenant capable de localiser des modifications du signal pendant lactivit mentale (formation dimages mentales ou idation). Elle permet denregistrer plus aisment des activations discrtes, comme par exemple celles de la partie infrieure du lobe frontal (rgion suppose tre une zone associative pour le langage) pendant lpreuve de gnration de mots, ou celles de laire de Broca et du cortex visuel dans une preuve de lecture de mots isols. On peut ainsi voir comment le cerveau entend ! G Des recherches plus fondamentales, menes notamment dans le domaine cognitif, permettent, en utilisant les outils de la psychologie exprimentale, dapprhender les dsordres cognitifs des pathologies psychiatriques et par l, de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau normal. Cest en particulier le cas dans la dpression et la schizophrnie.

S.P.L./COSMOS

tonine et de la noradrnaline (IRSN), qui sont actifs la fois sur laxe noradrnergique et sur laxe srotoninergique. Ils savrent aussi efficaces que les antidpresseurs tricycliques et bnficient dune bonne tolrance. Les premiers apparus dans cette classe sont le milnacipran (Ixel) et la venlafaxine (Effexor).
G Par ailleurs, la dysthymie, les cyclothymies, les troubles de ladaptation avec humeur dpressive sont de plus en plus considrs comme relis la dpression. On peut ds lors envisager leur traitement par les antidpresseurs. Cette TEP a t prise chez un schizophrne pendant des hallucinations : le patient croyait voir des visages lui parler. Or, la TEP montre (zones orange) une activit temporale (auditive) et occipitale (visuelle), objectivant la ralit (pour le patient !) des hallucinations. G De mme, les nouvelles donnes saccordent sur lefficacit des antidpresseurs rcents dans le trouble panique. Il sagit en particulier des inhibiteurs du recaptage de la srotonine. La paroxtine (Deroxat) et le citalopram (Seropram) ont dailleurs obtenu lAMM dans cette indication.

La dpression, flau du prochain sicle ?

G Des tudes pidmiologiques amricaines (New York) ont abouti la conclusion que prs de 15 % de lensemble des incapacits sont dues des troubles mentaux spcifiques , au quatrime rang des-

quelles figurent les dpressions majeures unipolaires. Par extrapolation, en lan 2020, les dpressions majeures unipolaires occuperaient le deuxime rang. Les dpressions engendreront des besoins croissants en sant publique, la grande enqute amricaine longitudinale prospective sur la dpression, dbute en 1974, a montr que la tendance la chronicisation de cette pathologie tait loin dtre anecdotique. En effet, plus de 50 % des dprims sont en rmission aprs 6 mois de traitement, 70 % aprs un an, 81 % aprs 2 ans et 88 % 5 ans dvolution. Plus dun patient sur dix restera donc dprim durant plus de 5 ans ! Les sujets en rmission ne sont pas pour autant labri : le risque de rcidive est trs lev, estim entre 15 et 22 % sur un an. Enfin, en cas de comorbidit avec dautres affections

psychiatriques, le taux de rechute pour la dpression slve 67 % ! Ces donnes devraient relancer le dbat sur la ncessit dun traitement antidpresseur au long cours et dun suivi psychothrapique long terme chez ces patients.
G Dpression et schizophrnie sont frquemment associes. Des chiffres particulirement frappants ont t publis dans tous les pays. Ces donnes relancent lide dassocier chez ces patients un traitement antidpresseur au traitement antipsychotique. Elles conduisent aussi poser la question de leffet antidpresseur des nouveaux antipsychotiques. G Parmi les antidpresseurs, une nouvelle classe est apparue : les inhibiteurs du recaptage de la sro-

La schizophrnie visible lIRM ?

Des tudes associant limagerie de rsonance magntique, le PETscan et la neuropsychologie exprimentale sefforcent aujourdhui dtablir des corrlations entre symptmes schizophrniques et anomalies biologiques.
G En particulier, les troubles cognitifs, comme laltration du traitement de linformation contextuelle chez le schizophrne, peuvent tre relis certaines anomalies obser-

A.I.M. 1998 N 51

limagerie moderne et la gntique vont probablement permettre de la considrer comme une entit kalidoscopique, tant au plan diagnostique quvolutif. On pourra mettre en uvre des programmes adapts de rhabilitation pour des patients qui sont peut-tre proches en ce qui concerne les symptmes productifs ou dficitaires, mais qui diffrent pour dautres variables primordiales, cognitives, neuromorphologiques et peut-tre neurobiologiques.

nalien, traduite par une absence de freinage au test la dexamthasone, serait associe une faible rponse aux neuroleptiques. Des facteurs pharmacocintiques lis une disparit dans la biodisponibilit individuelle de certains mdicaments seraient associs une mauvaise rponse au traitement. Ainsi, un taux plasmatique lev du mtabolite rduit de lhalopridol serait rvlateur dune rponse thrapeutique faible.
G Enfin, il faut insister sur linfluence sur le pronostic de la prcocit de la prise en charge chimiothrapique. Les tudes les plus rcentes (Wadington, 1995) ont montr que la prcocit du traitement est un facteur pronostique essentiel, tant pour lvolution des symptmes ngatifs et des difficults cognitives que pour celle des symptmes positifs dlirants.

WELLCOM/S.P.L./COSMOS

Neuroleptiques : limpact des atypiques

TEP prises chez un schizophrne (en haut) et chez un tmoin, montrant les deux hmisphres crbraux de lextrieur. Les zones actives sur ces clichs sont celles mises en uvre par le fait de parler. Chez le tmoin, il sagit surtout des aires prfrontales et motrices. Chez le schizophrne, le gyrus temporal est galement activ. G Selon lhypothse dopaminergique de la schizophrnie, les neuroleptiques classiques bloquent les rcepteurs dopaminergiques D2. Ces dernires annes ont vu lapparition des nouveaux neuroleptiques, dits atypiques , ou antipsychotiques : rispridone (Risperdal), clozapine (Leponex) et olanzapine, qui paraissent agir aussi sur dautres systmes de neurotransmetteurs, srotoninergique et glutamatergique notamment. Les nouveaux neuroleptiques apparaissent plus efficaces que les neuroleptiques classiques sur les symptmes ngatifs, mme si il existe des formes rsistantes. Mais les neuroleptiques atypiques semblent aussi mieux prserver les fonctions cognitives , notamment la mmoire et les performances aux tests des fonctions frontales pour la rispridone, le temps de raction et le dbit verbal pour la clozapine.

ves par lIRM en coupes fines au niveau de certaines parties du cerveau et notamment de lhippocampe, qui pourraient expliquer les troubles cliniques. Reste tablir la cause de ces anomalies architectoniques crbrales (virose, hypoxie nonatale, dfaut gntique ?).
G Lexistence dans la schizophrnie dun dysfonctionnement dopaminergique (hyperfonctionnement responsable des symptmes dlirants dits productifs dans les formes paranodes, hypofonctionnement dans les formes dficitaires) est bien dmontre. Il semble que les symptmes dficitaires primaires sont associs une diminution de lactivit dopaminergique msocorticale et une augmentation de lactivit noradrnergique crbrale. Ces tudes renforcent lhypothse selon laquelle les patients dficitaires sont bien diffrents des patients trs dlirants (paranodes).

de laffectivit), et une plus grande rsistance la thrapeutique neuroleptique. Les symptmes ngatifs avec perte dautonomie, dficit de contact relationnel professionnel et affectif, seraient prcoces, saggravant assez rapidement pendant les cinq premires annes. Par la suite, le syndrome dficitaire reste stable, avec un appauvrissement gnral et invalidit long terme, do un lourd cot socio-conomique.
G Les troubles cognitifs , responsables dune grande part du handicap social, sont surtout au premier plan chez les patients institutionnaliss, probablement diffrents du point de vue diagnostique. Ces troubles sont en gnral indpendants des symptmes dlirants ou dficitaires, ce qui peut paratre surprenant mais rvle probablement lexistence dun deuxime niveau pathologique, cognitif. Les patients les plus atteints en terme de troubles de la mmoire de travail et de lenteur sont les plus handicaps sur le plan socioprofessionnel. Au contraire, les patients qui peuvent entrer dans des programmes de rhabilitation, organiss par des structures comme les Centres dAide par le Travail, sont parfois susceptibles daccomplir des tches professionnelles dans la socit actuelle. Ce sont probablement des patients diffrents au plan cognitif. G Une approche multidimensionnelle apparat donc la plus adapte lheure actuelle pour comprendre cette pathologie complexe, difficilement prise en charge par une approche univoque, quest la schizophrnie. Lutilisation doutils emprunts la neuropsychologie exprimentale,

Les tats post-traumatiques, modles de psychose

Les expriences traumatisantes psychologiques svres peuvent entraner des tats psychotiques dlirants aigus, subaigus et mme chroniques. Le fameux PTSD (Post Traumatic Stress Disorder des Amricains, nvrose post-traumatique des auteurs franais) pourrait dans certains cas se manifester par des tats psychotiques. Les classifications des troubles mentaux tels que le D.S.M. ou la classification de lOMS reconnaissent que face un stress extrme, lindividu peut prsenter une raction psychotique plus ou moins prolonge. Ltude de ces modles pathologiques permettrait den savoir davantage sur la gense des tats psychotiques en observant leffet sur le psychisme dun trauma pass.

Traiter tt est plus efficace

G Autre innovation rcente : il semble actuellement quil soit possible de prvoir la sensibilit ou la rsistance au traitement neuroleptique. Selon Murray, les facteurs de rsistance au traitement seraient : le sexe masculin, des antcdents familiaux lourds, un quotient intellectuel bas et un largissement de la scissure sylvienne en radioimagerie. A linverse, la survenue dvnements de vie difficiles avant le dveloppement patent des troubles psychotiques et la prservation des capacits dinvestissement socio-affectif seraient de bon pronostic. Au plan neuro-endocrinien, un bas taux de prolactine prdirait la rechute chez les patients rpondeurs (la prolactine est augmente par les neuroleptiques). Une mauvaise ractivit de laxe hypothalamo-hypophysaire et surr-

Il y a des schizophrnies
Si les symptmes dlirants (ou productifs) de la schizophrnie sont les plus spectaculaires, lattention se tourne davantage aujourdhui vers les symptmes dficitaires et les troubles cognitifs.
G La forme dficitaire de la schizophrnie est de plus en plus souvent qualifie de pathologie frontale. Elle associe des troubles des fonctions frontales (difficults dabstraction, de planification, de rsolution de problmes squentiels et de traitement dinformations varies, lenteur, relative indiffrence et troubles

Les premiers anti-Alzheimer

En conclusion, et bien quils intressent en premier lieu les neurologues, il faut voquer ici la tacrine (Cognex) et le donpzil (Aricept). Ces inhibiteurs de la cholinestrase, premiers vrais traitements de la maladie dAlzheimer, constituent aussi un espoir important pour les psychiatres qui ont en charge bon nombre de ces patients, souvent un stade avanc. I
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

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Rhumatologie

La rhumatologie claire par la gntique

Pr Jean-Marie Le Parc (Hpital Ambroise Par, Boulogne)
Il existe dans de nombreuses affections rhumatologiques des lments qui laissent souponner la responsabilit dun facteur gntique. Les recherches en ce sens se poursuivent, tandis quen gnral, la comprhension de la physiopathologie de ces maladies progresse rgulirement.

omme lensemble des spcialits, la Rhumatologie bnficie des progrs des sciences fondamentales, mme si les questions qui se posent dans ce domaine sont encore loin dtre rsolues.

P.R. : de nombreux gnes en cause, des traitements combiner

G La gntique de la polyarthrite rhumatode est dune extrme complexit. Actuellement, la liaison la plus connue se fait avec HLA DR4. Cependant, cette liaison est variable selon les populations europennes et sobserve dans dautres rhumatismes inflammatoires. Ltude des soustypes DR parat plus intressante, car elle permet de mettre en vidence des indicateurs gntiques de svrit dune polyarthrite rhumatode dbutante. Par ailleurs, lintervention de plusieurs gnes en dehors du systme HLA est probable. Lintervention de tels gnes est confirme par deux tudes, lune japonaise et lautre franaise, dirige par F. Cornlis (Hpital Lariboisire, Paris). Ces quipes ont mis en vidence un ou plusieurs loci de susceptibilit pour la PR, correspondant des gnes qui rgulent lexpression des rcepteurs cellulaires des lymphocytes T impliqus dans lauto-immunit. Ces notions sont importantes au moins deux titres. Elles confirment la grande htrognit de la polyarthrite rhumatode, elles sont susceptibles de permettre linstitution trs prcoce dun traitement de fond. G Actuellement encore, lvaluation de lvolutivit de la maladie manque de prcision : chelles moyennement sensibles, index biologiques pas toujours fiables, index radiographiques standards trop subtils pour tre largement utiliss. Mais dici peu de temps, les techniques de mesure par IRM du volume du tissu synovial inflammatoire et de sa variation sous traitement seront une mthode objective de mesure en volume fiable et atraumatique.

G Les annes 96-97 ont vu la mise au point puis le dveloppement chez lhomme dune thrapie gnique de la PR, avec linterleukine 1 recombinante et avec lantiTNF (Tumor Necrosis Factor). Les rsultats prliminaires semblent intressants. Dautres voies de recherche en thrapie gnique se dveloppent actuellement ; elles utilisent des cytokines anti-inflammatoires dont le gne serait transfect au sein mme du tissu synovial malade et qui seraient ainsi administres in situ. G Dans les polyarthrites rfractaires, rebelles ou rsistant un traitement de fond, une combinaison de deux ou trois traitements de fond (mthotrexate, ciclosporine et/ou hydroxychloroquine) a permis de rcuprer une efficacit dans des situations extrmement svres, tout en tant bien tolre. G Enfin, on a assist ces dernires annes au retour de lutilisation raisonne de la corticothrapie. Une tude a montr que la corticothrapie faible dose (7,5 mg/j) en monothrapie se comportait comme un traitement de fond, rejoignant en cela les observations des cliniciens.

Une forme gntique darthrose

G On connat mieux les mcanismes physiopathologiques de larthrose. Les modles exprimentaux sont de plus en plus fiables et les voies de linflammation sont biologiquement bien diffrencies de celles mises en jeu dans la PR. On peut concevoir maintenant un concept inflammation de larthrose et inflammation de larthrite , et imaginer des thrapeutiques locales partir danti-cytokines spcifiques. G Dans larthrose des doigts, on a obtenu la confirmation gntique dune impression clinique. En effet, ltude dune population de jumeaux homozygotes et htrozygotes par rapport la population gnrale permet dobserver une liaison familiale gntique trs forte dans cette pathologie, avec une des mutations sur les collagnes de type 1.

SIU/Peter Arnold. Inc/CNRI

Derrire le tableau bien connu de la polyarthrite rhumatode (ici, rosion des mtacarpes chez une femme de 44 ans), on dcouvre des susceptibilits gntiques dune extrme complexit. La solution de ces problmes pourrait dboucher sur la mise en route prcoce dun traitement de fond.

A.I.M. 1998 N 51

Est-ce la prsentation par HLA-B27 qui provoque la maladie ?

Peptide prsent

2m

Lymphocyte T CD8+

HLA-B27

Peptide arthritogne driv dHLA-B27

Molcule dHLA-B27 Protolyse CMH II MECANISMES POSSIBLES DES AFFECTIONS ASSOCIEES A HLA-B27 COMME LA SPONDYLARTHRITE. HLA-B27 est une des protines codes par les gnes du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH), situs sur le chromosome 6. Elle fait partie des protines du CMH de classe I, charges de prsenter la surface de la cellule (en association avec une 2 microglobuline) les antignes de lorganisme lintention des lymphocytes T CD8+ (alors que celles du CMH II prsentent aux lymphocytes CD4+ les antignes exognes, bactriens notamment). Il est possible que la prsentation des antignes par HLA-B27 dclenche une affection inflammatoire. Ce phnomne a t observ chez le rat transgnique (dessin de gauche). Selon dautres travaux, effectus chez la souris transgnique, la dgradation de HLAB27 dans la cellule produirait un peptide arthritogne, dont la prsentation aux lymphocytes CD4+ par le CMH II dclencherait la maladie (dessin de droite). (Cf. S. Behar et S. Porcelli, AIM 42, 1997) Lymphocyte T CD4+

Assemblage Molcules du CMH II

Ou est-ce la prsentation de HLA-B27 ?

Arthrites ractionnelles : notions nouvelles

Le concept darthrite ractionnelle est en train de se modifier. Initialement, on pensait quun contact bactrien chez un sujet prdispos (porteur du groupe HLA B27) favorisait une altration de la rponse immune, dclenchant des ractions auto-immunes au niveau des membranes synoviales. En fait, ltude systmatique de tissus synoviaux de sujets ayant fait des arthrites ractionnelles, par exemple Chlamydiae, a montr que ces tissus contenaient des fragments de Chlamydiae antigniques viables (dtects par PCR, polymerase chain reaction), ce qui veut dire que la synoviale ellemme ragit au contact bactrien ou viral. Les consquences seraient intressantes en pratique, car dans une arthrite ractionnelle post-dysentrique ou post-vnrienne, la mise trs prcoce au traitement antibiotique pourrait raccourcir la symptomatologie.

des parties gnitales. Lexpression de la maladie chez ces animaux est dautant plus svre que les portes sont leves dans des conditions non aseptiques, montrant le rle favorisant des facteurs denvironnement.
G Chez lhomme, les facteurs denvironnement interviennent dans 30 % des cas, les plus suspects tant les antignes bactriens. Mais tous ces facteurs sont loin dtre connus.

Lombalgies chroniques : une tiologie psychosociale !

G Un courant trs fort se dessine

bral malade et de la physio-pathologie des douleurs. A loccasion de pousses douloureuses, il a t montr quil existait une vritable inflammation avec scrtion de substances inflammatoires au sein du disque et des structures environnantes. Paralllement ont t mises en vidence au sein des structures pridiscales des terminaisons nerveuses nociceptives susceptibles dtre lorigine de stimulation nociceptives chroniques. Celles-ci expliqueraient le passage la chronicit de certaines lombalgies au dcours dune pousse aigu.

minants de la masse osseuse du sujet jeune (entre 15 et 20 ans) qui puisse tre prdictifs du risque futur dostoporose. Ces donnes ne font pas encore lunanimit, mais sont une voie de recherche trs intressante.
G En thrapeutique, les biphosphonates de 3e gnration ont montr leur efficacit en prouvant quils taient capables daugmenter trs significativement la masse osseuse et de prvenir fractures des corps vertbraux et du col du fmur. G Concernant les facteurs prdisposant lostoporose, on avait coutume de retenir les facteurs intrinsques que sont la masse osseuse et le vieillissement, et les facteurs extrinsques tels que la corticothrapie au long cours ou la prise dalcool. De trs nombreux travaux ont fait tat dun troisime groupe, celui des facteurs prdisposant aux chutes des personnes ges : troubles visuels (cataracte), faiblesse musculaire des membres infrieurs, hypothyrodie, prise dhypnotiques ou de benzodiazpines, sols glissants Traiter lostoporose cest bien, prvenir la chute serait aussi fondamental. Ces constatations de bon sens demandent lapplication de mesures de prvention de masse, touchant tous les sujets de plus de 75 ans, qui se rvlent coteuses et beaucoup plus difficiles mettre en place quil ny parait. Et cela passera obligatoirement par une valorisation du rle de la mdecine gnrale. I

afin de tenter de classer les lombalgies en groupes homognes, uniquement sur des critres cliniques.
G Des tudes bien faites sur les

Ostoporose : penser prvenir les chutes

En matire dostoporose, trois faits ont marqu ces dernires annes ; lun est issu de la recherche, lautre est thrapeutique et le troisime essentiellement clinique.
G Des tudes australiennes ont montr que dans les ostoporoses familiales, on retrouvait au sein du tissu osseux une anomalie des rcepteurs la vitamine D (VDR), expliquant ainsi la faible amplitude du pic de masse osseuse observ la fin de ladolescence, malgr une vitaminothrapie prventive. Les sujets porteurs dun dficit homozygote des rcepteurs VDR ont une ostoporose de ladulte statistiquement plus svre, explique par une acquisition moindre de masse osseuse ladolescence. Lamplitude du pic de masse osseuse pourrait-elle tre prdictive du risque ostoporotique ? Il semble bien en effet quil existe des dter-

Spondylarthropathies : le rle dHLA B27

G La liaison HLA B27 et spondylarthrite est relle : 97 % des malades sont porteurs de ce marqueur, dautres secteurs du systme HLA devant vraisemblablement confrer une susceptibilit la maladie. Ltude de souris transgniques B27, souches de souris homozygotes pour B27, confirme le rle jou par HLA B27. Ces souris dveloppent une maladie complte, avec atteinte rhumatismale, inflammation intestinale, lsions psoriasiformes et lsions

lombalgies, dont le but au dpart ntait pas de rechercher des causalits directes, ont montr de faon formelle que dans la chronicit des lombalgies, deux facteurs interviennent le plus souvent : les troubles psychiatriques, y compris les troubles dpressifs, et linsatisfaction au travail. Cela, quel que soit le pays occidental tudi. Ces intressantes donnes devraient avoir comme consquences cliniques de restreindre la part de limagerie dans la prise en charge du patient lombalgique. En termes de diagnostic et de pronostic, limagerie ne doit tre utilise quen dernier recours dans les lombalgies communes.
G Des progrs ont t raliss

dans la comprhension des altrations biochimiques du disque inter-vert-

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

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Pharmacologie

La mutation des concepts annonce une rvolution

Pr Jean-Robert Rapin (Centre Europen de Bioprospective, Rouen)
Pauvre enseignant de Pharmacologie, qui a d en cinq ans rviser la plupart des chapitres de son cours, tant lvolution et les innovations sont marquantes. Car, plus encore que de nouvelles molcules, ce sont les approches conceptuelles qui ont chang do, sans trop se tromper, la prvision dune rvolution encore plus importante dans les annes venir.

de toxicologie alternative. La plupart des techniques sont au point, mais devront tre analyses par comparaison aux mthodes rglementaires actuelles. Ce nest quune question de temps. Pour le pharmacologue, les mthodes de biologie molculaire sont maintenant bien entres dans les murs. Ces travaux ont dj eu une srie de consquences importantes.
G Le classement des rcepteurs doit aujourdhui se faire en fonction non seulement des capacits de liaison des agonistes ou antagonistes, mais surtout en fonction des mcanismes de leur synthse naturelle (expression gnique). Tout ce que lon a appris avant 1990 est compltement revoir ! De plus, de nouveaux rcepteurs ont t dcouverts, et de nouveaux mdiateurs (AIM sen est souvent fait lcho). Citons les rcepteurs aux endothlines, molcules qui provoquent une vasodilatation brve couple au NO, suivie dune vasoconstriction prolonge responsable dune lvation tensionnelle. Les recherches portent sur les antagonistes des endothlines et sur les inhibiteurs de la NO synthase. Un autre exemple nous est fourni par les rcepteurs langiotensine et le dveloppement dantagonistes spcifiques. G De nouveaux modles pharmacologiques animaux ont t mis au point. Ce sont les rats et souris transgniques qui sont lhonneur. Il sagit de reproduire, en modifiant lexpression dun ou de plusieurs gnes, une pathologie proche voire identique celle observe chez

lHomme. La transgnse permet galement dexprimer le gne humain en laissant en place le gne murin. Par ailleurs, lpigntique, qui tudie les modifications de lexpression des gnes par lenvironnement et la nutrition, se dveloppe, ce qui me parat important pour la mdecine du futur.
G Des mthodes dtude alternatives in vitro et ex vivo se dveloppent. L o il fallait encore, il y a peu, des dizaines danimaux et beaucoup de temps, les mthodes de culture de cellules spcifiques, si possible dorigine humaine, permettent de rpondre trs vite quant lefficacit dune molcule, et en outre denvisager des mcanismes daction. Lautomatisation est de rgle. On tudie maintenant jusqu cent types de rcepteurs simultanment, avec diffrentes concentrations de produits. De plus, les mthodes dimagerie avec des analyseurs analogiques dimages permettent de visualiser en peu de temps la localisation des molcules au niveau des organes. Et les dlais de contact entre le prlvement et le film radio, nagure de 6 mois ou plus, sont maintenant ramens 24 ou 48 heures (grce notamment aux travaux nobliss de Georges Charpak). Toujours le souci du gain de temps.

certaine frustration, qui devrait disparatre trs prochainement. Pour linstant, les nouveaux mdicaments vraiment innovants sont rares. On a surtout vu ces dernires annes fleurir les gnriques, dont le nombre par DCI (jusqu quinze dans certains cas) nest malheureusement toujours pas limit. Par ailleurs, de nombreuses reformulations galniques ont multipli les mdicaments utilisables en une prise unique par 24 heures, ce qui permet une meilleure observance des traitements. En dehors des nouvelles classes de mdicaments cres partir de lidentification de nouveaux rcepteurs identifis, et qui sont voques dans les autres chapitres de ce numro spcial, de nouvelles voies se sont fait jour en thrapeutique.
G La thrapie gnique

assurer une transfection efficace mais qui ne doit pas tre ni toxique, ni antignique.
G Les anticorps monoclonaux humaniss Ils ont de nombreuses applications, en particulier en transplantation dorganes, et donnent de nombreux espoirs, comme le traitement de la maladie de Crohn. Lamlioration de la qualit des produits (on ne conserve que la partie de lanticorps provenant de gnes humains et non reconnue comme trangre par notre systme immunitaire) et la recherche de vecteurs spcifiques (endosomes ou autres) devraient permettre lutilisation des anticorps monoclonaux dans le traitement de nombreuses autres maladies (cancers du poumon ou de lovaire, leucmie aigu mylocytaire). G Les oligonuclotides antisens Ils sont dj en dveloppement dans de nombreuses indications. Ce sont des squences complmentaires et antiparallles la squence dun ARN messager. Leur hybridation avec lARN messager normal empche sa traduction.

a pharmacologie, par dfinition science du mdicament allant des tudes exprimentales chez les animaux jusquaux tudes cliniques chez lhomme, sest enrichie considrablement avec le dveloppement de la biologie molculaire et de la gntique. Au point quil a fallu redfinir nos classifications en fonction de ces donnes nouvelles. Quelles richesses, quels dveloppements extraordinaires qui font peur au pharmacologue gnraliste que je suis, qui se sent toujours dpass par des spcialistes de plus en plus pointus ! Et pourtant, comme en mdecine praticienne, la vue densemble doit toujours tre prsente lesprit : le risque de lhyperspcialisation est de passer sans la voir ct dune dcouverte fondamentale. Nagure, les chimistes devaient inventer dix mille molcules pour obtenir, aprs les essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques, un unique mdicament, et la dure de ces tudes tait de lordre de dix quinze ans. Deux problmes se posaient : la faible rentabilit de la recherche et la brivet de la protection du brevet aprs la mise sur le march (ce qui pose maintenant un problme avec le dveloppement, certes souhaitable, des gnriques). Les nouveaux concepts ns des avances en sciences fondamentales vont bouleverser ce tableau.

ner les facteurs de risque, aussi bien cologiques (au sens scientifique du mot) que gntiques. La connaissance quasi complte du gnome humain et de ses variantes permet (ou permettra sous peu) de prdire le risque de dvelopper une maladie mme parmi les plus banales. Un jour assez proche viendra o une cartographie gntique de chaque individu pourra permettre dviter le dveloppement de certaines affections uniquement par la suppression du facteur dclenchant. Par exemple, le diabte non insulinodpendant ou les hypertriglycridmies seront soigns par la simple hygine de vie et notamment par une nutrition adapte applique aux individus porteurs des gnes de vulnrabilit la maladie. Cest par cette voie que de relles conomies de sant seront ralises, sans contrainte pour le corps mdical, qui retrouvera tout son rle de prescripteur sans crainte de peser sur les comptes sociaux !

Quand une telle prvention nest pas possible, la connaissance du gnome permettra de connatre exactement les altrations favorisant la maladie, et par consquent les caractristiques des mdicaments idaux. Au lieu de cribler des milliers de molcules avec lespoir de trouver dans cette botte de foin laiguille en or, on aura dj une slection de produits potentiellement efficace, facilitant le choix de la molcule mdicamenteuse. Enfin, la recherche ne se dirigera plus vers les mmes molcules. En fonction de la cible seront labors des produits proches de substances naturelles fabriques par lorganisme, comme les ligands de tel ou tel rcepteur. La boucle sera boucle : pendant un sicle, on a essay dextraire des plantes leurs principes actifs, puis de les copier en chimie organique. Maintenant, connaissant la cible, on va synthtiser des molcules qui auraient pu exister (ou qui

existent effectivement) dans lorganisme. Le dveloppement de cette recherche passe par llaboration de substances comme les polypeptides, rendue possible par lapparition de nouveaux concepts de chimie, comme celui de la chimie combinatoire, qui permet de rechercher la meilleure formule dun polypeptide en synthtisant simultanment des dizaines de drivs.

Etudes prcliniques : cultures de cellules humaines et animaux transgniques

Il fallait aussi gagner du temps dans les tudes obligatoires de toxicologie et de pharmacologie, sans compromettre leur fiabilit. Dans ces domaines, lvolution est considrable. On parle de toxicognomie,

Les retombes cliniques sont pour demain

Comme toujours, les avances en Pharmacologie se rpercutent assez tardivement en Clinique, do une

Cette mthode consiste introduire un gne humain chez un malade afin dexprimer une protine absente (en raison dune mutation), ou de moduler lexpression dune protine existante. Les maladies graves conscutives la mutation dun seul gne sont les premires cibles de cette approche thrapeutique : cest bien sr le cas de la mucoviscidose. Mais la cancrologie devrait tre le domaine principal dapplication de la thrapie gnique. De nombreux protocoles sont lessai (dans les glioblastomes par exemple), avec en particulier lutilisation de gnes suicides qui gnrent au niveau de la tumeur une toxine, un rpresseur de loncogne ou une surexpression dun facteur de contrle (p 53). Le problme actuel est le vecteur, qui doit

Consensus oui, normalisation non

Toutes ces dcouvertes ont permis une meilleure connaissance des maladies et dj les rsultats cliniques sont prometteurs. Les Confrences de Consensus, qui ont prolifr depuis cinq ans, ont tenu compte de ces progrs. Lexistence de ces Confrences est dailleurs en soit une excellente chose, condition quelles sachent se renouveler et voluer dans leurs recommandations. Faute de quoi leurs prescriptions risqueraient dimposer une normalisation qui ne serait quun obstacle au progrs. Lavenir passera par lutilisation concomitante de stratgies classiques et de thrapeutiques rvolutionnaires. Les polythrapies anticancreuses, antidiabtiques ou antihypertensives et la trithrapie contre le VIH ont dj montr leur efficacit. A quand les polythrapies de lAlzheimer, de la sclrose en plaques et des autres maladies ? Pour bientt, il faut lesprer. I

Les antisens sont un des espoirs

Un oligonuclotide antisens est un court fragment d'ADN (une vingtaine de nuclotides) produit par synthse chimique et capable de s'associer un gne donn.

thrapeutiques des prochaines annes

ADN

Une recherche mieux cible

Les longs ttonnements dune recherche livre au hasard de la chance ou dune intuition gniale ne sont plus de mise. Pour gagner du temps, il faut viser une cible bien dfinie. Cest ce niveau que les avances sont les plus spectaculaires. Les maladies sont mieux connues et leurs marqueurs biologiques sont dcels. En particulier, les tudes pidmiologiques permettent de cer-

ARNm ARNm

Protine

Anti-ARN Ribosome La lecture de lARN messager par les ribosomes est une tape cl de la fabrication des protines. La fabrication dune protine peut tre excdentaire, comme cest le cas de lADN MeTase ou de la protine kinase A dans de nombreux cancers. Il est possible de bloquer la fabrication excessive dune protine en empchant la lecture de lARNm grce un brin dARN antisens correspondant lARNm de la protine vise.

Blocage de la synthse protique

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

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N 51 1998 A.I.M.