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Revisiones - Ictericia y colestasis

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Publicacin digital de la 1ra Ctedra de Clnica Mdica y Teraputica y la Carrera de Posgrado de especializacin en Clnica Mdica Facultad de Ciencias Mdicas - Universidad Nacional de Rosario Rosario - Santa Fe - Repblica Argentina

Revisiones

Ictericia y colestasis
Autores: Poles, Natalia; Virga, Eliana; Variego, Mara; Arosio, Andrea; Schllibaum rica; Baldom, Federico; Siccardi, Mariana; Piombino, Diego; Celentano, Andrs; Cera, Domingo.
Hospital de Emergencias Dr. Clemente lvarez. Rosario. Santa Fe. Argentina

ICTERICIA
El trmino ictericia se utiliza para describir la coloracin amarillenta de la piel, membranas mucosas y fluidos corporales, como resultado de un aumento de la bilirrubinemia mayor a 2,5 mg%, con el posterior depsito de los pigmentos biliares en los tejidos ricos en elastina (piel, escleras, ntima de los vasos, ligamentos). Con respecto a la definicin expuesta, son necesarias algunas precisiones: Una coloracin amarillenta aislada de la piel, sobre todo palmas y plantas, sin afectar la regin escleral, no debe denominarse ictericia. Esto puede observarse en la carotenodermia (ingesta de gran cantidad de zanahorias, naranjas, tomates) y en pacientes tratados con clorhidrato de quinacrina o atebrina o en contacto con dinitrofenol o cido pcrico. En estados de hiperbilirrubinemia de larga duracin la piel adopta un aspecto verdoso debido al depsito de biliverdina. El trmino subictericia es utilizado para describir una ictericia de bajo grado que se manifiesta solo en las escleras con valores de bilirrubina mayores a 1,8 mg%. La evolucin de la ictericia sigue un curso ms lento que las correspondientes variaciones de los niveles plasmticos de bilirrubina.

Fisiopatologa: El metabolismo de la bilirrubina tiene lugar en tres fases: pre-heptica, intraheptica y post-heptica. Una disfuncin en cualquiera de estas fases puede llevar a ictericia. Fase pre-heptica: el cuerpo humano produce alrededor de 4 mg/kg de bilirrubina por da del metabolismo del grupo hemo. Aproximadamente un 80% del hemo proviene del catabolismo de los glbulos rojos y el restante 20% resulta de eritropoyesis inefectiva, degradacin de mioglobina y citocromos. La bilirrubina es transportada desde el plasma al hgado para conjugacin y excrecin. Fase intraheptica: la bilirrubina no conjugada es insoluble en agua pero soluble en grasas. Por lo tanto, puede atravesar fcilmente la barrera hemato-enceflica o la placenta. En el hepatocito la bilirrubina no conjugada es conjugada por la enzima glucuronosiltransferasa de uridinfosfato (UDP-glucuronil transferasa), siendo entonces soluble en la bilis. Fase post-heptica: una vez soluble en bilis, la bilirrubina es transportada a travs de los conductos biliares y cstico hacia la vescula biliar, donde se deposita o pasa al duodeno a travs de la ampolla de Vater. Dentro del intestino, parte de la bilirrubina es excretada con las heces

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mientras que el resto es metabolizado por la flora intestinal en urobilingenos que luego son reabsorbidos. La mayora de los urobilingenos son filtrados de la sangre por los riones y excretados en la orina. Un pequeo porcentaje de los urobilingenos es reabsorbido en los intestinos y excretados en la bilis.

Medicin de la bilirrubina srica: Los trminos Bilirrubina Directa e Indirecta se basan en el mtodo originalmente descripto por van den Bergh en 1913 a travs del cual se la adiciona a la muestra reactantes diazo (cido diazosulfanlico) observndose una rpida reaccin de la fraccin conjugada de la bilirrubina al cido. La bilirrubina srica total es la cantidad de este pigmento que reacciona luego de aadir un acelerador a la muestra (alcohol). La fraccin indirecta es la diferencia entre la bilirrubina total y la directa. Medido por este mtodo la concentracin de bilirrubina srica es de 1 mg%, hasta un 30% del total puede corresponder a la fraccin directa. Junto con la determinacin de la bilirrubina conjugada y no conjugada, tambin se puede detectar en plasma la Bilirrubina Delta. En adultos con colestasis prolongada, especialmente si se acompaa de falla renal, una fraccin de la bilirrubina conjugada reacciona de forma covalente con la albmina srica. Este nuevo compuesto se designa Bilirrubina Delta y se une de forma irreversible a la albmina, por lo que no puede ser filtrada por los glomrulos y su vida media refleja la de la albmina (14 das). Clnicamente se manifiesta por hiperbilirrubinemia conjugada persistente en ausencia de bilirrubinuria. Medicin de bilirrubina en orina: La bilirrubina unida a la albmina (indirecta) no se filtra en el rin y no se halla en orina. La forma conjugada se filtra en el glomrulo y la mayor parte de ella se reabsorbe en el tbulo proximal; una pequea parte se elimina por la orina. Toda la bilirrubina que se detecta en orina es conjugada. La presencia de bilirrubinuria indica hepatopata. La prueba de la tira reactiva en orina proporciona la misma informacin que el fraccionamiento de la bilirrubina en el suero. En pacientes con colestasis prolongada la prueba puede ser falsamente negativa debido a la presencia de Bilirrubina Delta. Enfoque del paciente con ictericia: La bilirrubina srica es el resultado de un equilibrio entre el paso a la sangre de la bilirrubina recin formada y la eliminacin de ese pigmento por el sistema hepatobiliar. La hiperbilirrubinemia puede deberse a: Aumento de la produccin de bilirrubina Disminucin de la eliminacin heptica (captacin, conjugacin, excrecin) Regurgitacin de la bilirrubina directa o indirecta por los hepatocitos o por los conductos biliares lesionados Anamnesis: Debe investigarse la exposicin anterior a agentes qumicos, medicamentos, transfusiones, tatuajes, adiccin a alcohol o drogas, viajes recientes, practicas sexuales, contacto con otras personas con ictericia y exposicin laboral a hepatotoxinas. Es importante adems conocer la duracin de la ictericia y la existencia de otros sntomas como artralgias, mialgias, exantemas, anorexia, prdida de peso, dolores abdominales, fiebre, prurito y alteraciones de la orina. Examen fsico: Se debe evaluar el estado nutricional del paciente. La atrofia muscular es signo de enfermedades prolongadas como cncer de pncreas, cirrosis, etctera. La presencia de araas vasculares, circulacin venosa abdominal en cabeza de medusa, ginecomastia y atrofia testicular son estigmas de hepatopata crnica. El eritema palmar, la contractura de Dupuytren y la hipertrofia parotdea son indicadores de alcoholismo crnico. El hallazgo de tumefaccin del ganglio supraclavicular izquierdo (Ganglio de Virchow) o la aparicin de un ndulo peri umbilical (Ndulo de la hermana Mara Jos) indicaran una neoplasia abdominal.
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La ingurgitacin yugular sugiere congestin heptica por insuficiencia cardaca congestiva. En la cirrosis avanzada puede observarse derrame pleural derecho sin ascitis clnicamente evidente. Se debe explorar la presencia de hepatoesplenomegalia y signos clnicos de ascitis. El dolor intenso y la interrupcin de la inspiracin a la palpacin profunda del hipocondrio derecho (Signo de Murphy) sugiere colecistitis aguda o colangitis. El prurito, los xantelasmas y la esteatorrea orientan hacia colestasis; el primero puede estar presenta an en ausencia de ictericia, o precedindola durante das e incluso meses. En la ictericia de origen hepatocelular se destacan la afectacin del estado general y los signos de falla heptica. Ante un paciente con ictericia, en primera instancia se debe determinar la fraccin predominante y establecer la presencia o ausencia de otras alteraciones bioqumicas de la funcin heptica.

Aumento aislado de la bilirrubina (figura 1): 1) Ante la presencia de hiperbilirrubinemia aislada con predominio de la fraccin indirecta (directa < 30%) se debe descartar: Frmacos como rifampicina, sulfonamidas, salicilatos, contrastes radiolgicos, etc., que suelen provocar una hiperbilirrubinemia leve de resolucin espontnea en uno o dos das. Hemlisis de cualquier causa, la cual se acompaa de un incremento en la produccin de bilirrubina; cuando se supera la capacidad heptica de captacin y conjugacin, se produce una hiperbilirrubinemia en la que predomina la fraccin conjugada, que raras veces supera los 5 mg%, excepto en casos de hemlisis severas. Las transfusiones de grandes volmenes de hemates, cuya vida media est reducida, o la reabsorcin de grandes hematomas, pueden causar ictericia. La eritropoyesis ineficaz, observada en las deficiencias de cobalamina y folato, provoca un incremento de la bilirrubina no conjugada con anemia e hipersideremia pero sin disminucin de la vida media eritrocitaria. Alteraciones hereditarias en el metabolismo de la bilirrubina: El Sndrome de Crigler-Najjar tipo I es una enfermedad autonmica recesiva debida a mutacin homocigota del gen que codifica la glucuronosiltransferasa de uridinfosfato (UDPGT) que hace que la actividad de esta enzima sea nula. Cursa con importante ictericia con hiperbilirrubinemia indirecta mayor a 20 mg% desde el nacimiento, causando la muerte en la lactancia o en la infancia por encefalopata. La biopsia heptica es normal y puede ser tratado con fototerapia y plasmafresis mientras se espera el trasplante heptico. Los inductores enzimticos son ineficaces. El Sndrome de Crigler-Najjar tipo II es ms frecuente, las mutaciones del gen de la UDPGT disminuyen pero no anulan por completo la actividad de la enzima, cuya actividad puede potenciarse con la administracin de fenobarbital y fototerapia. A pesar de la intensa ictericia (6-25 mg%) los pacientes suelen alcanzar la edad adulta. El Sndrome de Gilbert est dado por un defecto autonmico recesivo que afecta al 2-7% de la poblacin de EEUU. Se asocia a una mutacin homocigota del gen de la UDPGT disminuyendo la actividad de esta enzima en un 30-50% de lo normal. Se manifiesta por una ligera hiperbilirrubinemia indirecta crnica intermitente (2-4 mg%) que aumenta con el ayuno, el stress, el ejercicio, las menstruaciones y enfermedades intercurrentes. La sobrevida no difiere de la poblacin general y no requiere tratamiento. La hiperbilirrubinemia conjugada o directa se encuentra en dos trastornos hereditarios poco frecuentes: el Sndrome de Dubin-Johnson y el Sndrome de Rotor. Ambos son alteraciones autosmicas recesivas en las que existe una excrecin defectuosa de la bilirrubina en los conductos biliares. Clnicamente se manifiestan con ictericia asintomtica (2-5 mg%) durante el segundo decenio de la vida, pudiendo aumentar con el stress, el embarazo, anticonceptivos orales e infecciones. El pronstico es muy bueno y no requiere tratamiento.

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Anamnesis Exploracin fsica Est de lab: bilirrubina y sus fracciones, GOT,GPT,FAL,Albumina.

Aumento aislado de bilirrubina Hiperbilirubinemia Indirecta, (Directa<30%)

Hiperbilirubinemia Directa ( > 30%)

Con signos de hemlisis

Sin signos de hemlisis

Trastornos hereditarios: Sme Dubin-Johnson, Sme deRotor.

Enf hemoliticas congenitas y adquiridas Transfusiones Reabsorcion de hematoma Eritropoyesis ineficaz

Frmacos: rifampicina, sulfonamidas Salicilatos, contrastes radiolgicos. Trastornos hereditarios: Sme Gilbert, Sme Criger -Najjar

Figura 1: Enfoque Clnico de paciente con aumento aislado de Bilirrubina

Incremento de la bilirrubina srica acompaado de otras anomalas de las pruebas hepticas: Entre los pacientes con hiperbilirrubinemia conjugada con alteraciones de otras pruebas hepticas pueden dividirse en los afectados por un proceso hepatocelular primario y los que presentan colestasis intra o extraheptica. Perfil hepatocelular: Las enfermedades hepatocelulares que pueden producir ictericia son las hepatitis virales, la toxicidad por frmacos o agentes ambientales, el alcohol y la cirrosis de cualquier causa en fase terminal. En adultos jvenes debe pensarse en la enfermedad de Wilson. La hepatitis autoinmune predomina en mujeres jvenes o de mediana edad. La hepatitis alcohlica por lo comn tiene un cociente ASAT/ALAT de 2:1. La ASAT rara vez supera 300 U/L. En cambio las hepatitis virales y txicas, suficientemente graves como para producir ictericia suelen tener valores de transaminasas superiores a 500 U/L, y cifras de ALAT mayores o iguales que las de ASAT. Aunque en ambos casos pueden detectarse aumentos de transaminasas menores de ochos veces por encima de lo normal, los valores superiores a 25 o ms de observan principalmente en las enfermedades hepatocelulares agudas. Las lesiones causadas por frmacos pueden ser previsibles o no previsibles. Las primeras ocurren en todas las personas con dosis txicas del frmaco en cuestin. El ejemplo clsico es el paracetamol. Muchos frmacos pueden causar lesiones idiosincrsicas, las cuales son independientes de las dosis y se dan en una minora de pacientes. Dentro de los txicos ambientales se destacan el cloruro de vinilo, preparados herbarios que contienen alcaloides de pirrilodina y setas de Amanita Phalloides. Perfil colesttico:

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Cuando los hallazgos sugieren colestasis, el siguiente paso indicado es la realizacin de una ecografa. La presencia de dilatacin de la va biliar (colestasis extraheptica) puede deberse a causas benignas: coledocolitiasis, colangitis litisica o alitisica, parasitosis (equinococosis, fasciola, scaris), adenopatas (sarcoidosis, tuberculosis), pancreatitis aguda o crnica, retraccin fibrosa secundaria a traumatismo (quirrgico o colangitis), causas malignas (cncer de pncreas, tumor de la ampolla de Vater, colangiocarcinoma, carcinoma de vescula, adenopatas metastsicas, linfomas). Pueden ser necesarias la colangiopancreatografa por resonancia magntica, colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE), la tomografa computada o la colangiografa transparietoheptica para arribar al diagnstico. La colestasis intraheptica (colestasis con ausencia de dilatacin de la va biliar) puede estar ocasionada por frmacos (esteroides anabolizantes, anticonceptivos orales y sales de oro); esta suele ser reversible con la suspensin del mismo, aunque puede tardar meses. Otras causas posibles son las hepatitis por virus A (VHA), citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB), la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria, colestasis recurrente benigna, colestasis del embarazo, nutricin parenteral total, postoperatorio, entre otros. Para su estudio pueden ser tiles los mtodos serolgicos (anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos, serologa para VHA, CMV y VEB); ante la negatividad de los mismos deber recurrirse a la CPRE y la biopsia heptica.
Anamnesis Exploracin fsica Est de lab: bilirrubina y sus fracciones, GOT,GPT,FAL,Albumina.

Aumento de bilirrubina y de otros parmetros hepticos Perfil colesttico: nivel de FAL que no guarda proporcin con TGP/GOT Ecografa 1. Serologa vrica: IgM VHA, Ag de superficie VHB, Ac para el ncleo VHB, ARN VHC 2. Frmacos: paracetamol, isoniazida. 3. Ceruloplasmina 4. ANA, LKM, SMA, PxE 5. ICC, alcohol, cirrosis, hepatitis crnica persistente, hipertiroidismo Conductos dilatados: colestasis extraheptica Sin dilatacin de los conductos: Colestasis intraheptica Serologa: AMA, VHA, CMV, VEB Frmacos

Perfil hepatocelular: elevacin de GTP y GOT que guarda proporcin con el nivel de FAL

TAC TAC CPER CPRE COLANGIO-RMI

(-)
Ms estudios virolgicos: CMV, VEB, ac VHD, IgM VHE

(-)
CPER y Biopsia heptica

AMA (+) Biopsia heptica

Biopsia heptica

Figura 2: Enfoque clnico de pacientes con aumento de bilirrubina asociado a otros parmetros hepticos. COLESTASIS

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COLESTASIS
Definicin: Es el impedimento parcial o total para la llegada de bilis al duodeno, ya sea por incapacidad para su formacin o para su flujo, causado por una gran variedad de enfermedades cuyas manifestaciones clnicas, analticas y anatomopatolgicas pueden ser parecidas. La principal caracterstica bioqumica es el aumento srico de los cidos biliares, en combinacin con aumento de fosfatasa alcalina (FA), gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) y 5 Nucleotidasa (5 NT) (enzimas marcadoras de colestasis). Esta disfuncin en el metabolismo de los cidos biliares, a menudo se acompaa de alteracin en el metabolismo de la bilirrubina (ictericia). Los sntomas y signos clnicos de la colestasis derivan de la acumulacin de sustancias que son habitualmente excretadas en la bilis, en el hgado, la sangre y otros tejidos, y de la mala absorcin de grasas y vitaminas liposolubles por disminucin de cidos biliares en el intestino delgado. Clasificacin: segn la localizacin de la alteracin al flujo biliar: A - EXTRAHEPATICA 1. Benignas 2. Malignas B - INTRAHEPATICA 1. Obstructiva: 2. No Obstructiva Etiopatogenia: - A - EXTRAHEPATICA (obstructiva) La obstruccin al flujo biliar puede ser consecuencia de: 1- Obstruccin intraluminal, 2- Enfermedad obliterante de las paredes de los conductos biliares, 3- Compresin extrnseca Esta forma de colestasis puede darse de modo agudo o progresivo; puede ser transitoria o persistente y presentarse como una obstruccin incompleta o completa con ictericia. 1. BENIGNAS o Litiasis o Estenosis benigna post quirrgica o Tumores benignos de la va biliar principal o Quiste de coldoco o Disfuncin del esfnter de Oddi o Parsitos (hidatidosis scaris fasciola) o Ulcera duodenal penetrante o Pancreatitis crnica o Quiste pancretico o Mucosa gstrica heterotpica o Actinomicosis o Divertculo duodenal o Hemobilia o Atresia conductos biliares 2. MALIGNAS o Carcinoma de cabeza de pncreas o Carcinoma de vescula biliar o Carcinoma de ampolla de Vater o Carcinoma de la va biliar principal o Compresin de la va biliar por ganglios neoplsicos y/o linfomas

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- B INTRAHEPATICA 1. INTRAHEPATICA OBSTRUCTIVA Esta forma de colestasis deriva de una obstruccin permanente o temporaria de los conductos biliares intrahepticos, originada por procesos difusos que comprometen el parnquima heptico, o por procesos localizados en los conductos de mayor calibre. o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o Procesos hepticos focales Adenomas Hemangiomas Quistes Tumores Abscesos Enfermedad de Hodgkin Parsitos Hepatolitiasis Enfermedad de Caroli Fibrosis heptica congnita Procesos diseminados Sarcoidosis Tuberculosis Otras granulomatosis Mucoviscidosis Infiltracin heptica Leucemia Amiloidosis Enfermedades por depsito Esteatosis heptica Procesos inflamatorios de los conductos Colangitis esclerosante Cirrosis biliar primaria Colangitis bacteriana Colangitis autoinmune Colangiofibromatosis Otros Hemobilia Enfermedad injerto contra husped (transplante de mdula sea) Rechazo crnico de injerto tras transplante heptico Sndrome de Alagille Sndrome de Zellweger

2. INTRAHEPATICA NO OBSTRUCTIVA Son procesos multifactoriales. Los factores que causas colestasis intaheptica desencadenan disfunciones bioqumicas y/o dao en estructuras subcelulares con cambios en el metabolismo de los cidos biliares. Adems se cree que existe una predisposicin gentica asociada a la influencia de la raza y los hbitos (drogas, alcohol, frmacos, etc.) Los mecanismos de las alteraciones que llevan a la colestasis se basan en diferentes factores etiopatognicos. Una simple causa de colestasis generalmente altera varios subprocesos en el metabolismo de los cidos biliares, los que a su vez pueden gatillar mecanismos colestticos adicionales. Tales desrdenes resultan en un dao a las estructuras celulares y biliares, ocasionando una mayor disfuncin e incrementando la colestasis. Dichos mecanismos patognicos actuando sinrgicamente, establecen un crculo vicioso que culmina en la condicin colesttica final. Existen causas genticas y adquiridas.
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GENETICAS En varias formas de colestasis determinadas genticamente, la ictericia es el primer signo de enfermedad. De todas formas, en la mayora de los casos, la colestasis pronunciada es la principal caracterstica del cuadro clnico. o Enfermedades primarias (Enfermedad de Wilson, Hemocromatosis, Galactosemia, Dficit de Alfa 1-antitripsina, Tirosinemia, Hepatitis neonatal idioptica, Enfermedad de Niemann-Pick, Enfermedad de Gaucher, Intolerancia a la fructosa, etc.). Deben sospecharse en nios y adultos jvenes con colestasis. o Colestasis intraheptica benigna recurrente o Colestasis intraheptica familiar progresiva (Sndrome de Byler) o Colestasis intraheptica recurrente en el embarazo o Sndrome de Alagille o Desrdenes en la biosntesis de cidos biliares (por Ej.: Sndrome de Zellweger) ADQUIRIDAS o Alcohol. Es la causa ms frecuente de colestasis. La ictericia se encuentra en algunos casos, y es generalmente un signo de enfermedad severa) o Hepatitis viral aguda (A, B, E, C) se acompaa de colestasis en 5-20% de los casos. Es ms frecuente en las formas severas y en mujeres jvenes. o Hepatitis autoinmune o Infecciones bacterianas parasitarias micticas virales con hepatitis concomitante (virus hepatitis A (VHA), virus hepatitis E (VHE), citomegalovirus (CMV), virus Epstein Barr (VEB), coxackie, rubola, HIV, parvovirus B 19, virus herpes simple (VHS) tipos 1,2 y 4, y ECHO virus tipos 9,11,14 y 19) . o Sndrome de Budd-Chiari o Qumicos o Hepatitis crnica o Cirrosis o Endotoxinas o Hgado graso o Hepatitis de clulas gigantes o Hipertiroidismo o Isquemia o Medicamentos o Sndromes paraneoplsicos o Nutricin parenteral o Colestasis post operatoria o Colangitis esclerosante o Cirrosis biliar primaria o Falla ventricular derecha. Se asocia a ictericia en el 10-20 % o Sepsis o Amiloidosis heptica; se acompaa de hepatomegalia anictrica

Diagnstico 1-Anamnesis: Se debe realizar un interrogatorio minucioso, rescatando informacin que ayude a recabar causas de colestasis intra y/o extraheptica. Interrogar acerca de medicacin, tratamiento hormonal, qumicos (ocupacin, hobbies, casa y jardn), alcohol, homeopticos, cosmticos, etc.; tambin investigar sntomas como fiebre, artralgias, prurito y cambios en la coloracin de la orina y la materia fecal. 2-Hallazgos clnicos: - Fatiga: ocurre en 65-68 % de los pacientes con colestasis crnica. En aproximadamente la mitad de ellos es referida como el sntoma ms molesto.

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- Ictericia: no necesariamente acompaa la colestasis. Se ve en cuadros obstructivos con colestasis severa y prolongada. - Prurito: puede ocurrir en estadios muy tempranos, a veces siendo el primer signo de colestasis. Es ms pronunciado en la noche y en el clima fro. Con el curso de la enfermedad se puede transformar en doloroso. Se acompaa de lesiones epiteliales por rascado. La teora tradicional propone a los cidos biliares como mediadores del prurito, sin embargo no se ha demostrado una asociacin directa. Actualmente se sugiere la participacin de los sistemas opioide, serotoninrgico y de cannabinoides endgenos en la gnesis del mismo. - Xantelasmas y xantomas: aparecen como resultado de un catabolismo deteriorado y excrecin disminuida del colesterol. Son ms frecuentes en colestasis crnicas, nicamente cuando los niveles de colesterol sricos son mayores a 400 y persisten por perodos mayores a 3 meses. -Malestar abdominal: el dficit de bilis en la materia fecal produce disturbios en la flora bacteriana con alteracin en la digestin y absorcin de grasas, lo que produce meteorismo, distensin abdominal, disminucin del apetito, intolerancia a comidas grasas, nuseas y vmitos. - Esteatorrea y diarrea: la esteatorrea biliar se caracteriza por materia fecal abundante (Mayor a 200 gr./24 horas) con aumento de la excrecin de grasas (mayor a 7 gr./24 horas), se presenta en colestasis prolongadas. La esteatorrea se acompaa de diarrea. La ausencia de bilis en materia fecal causa acolia. - Malabsorcin: la esteatorrea y diarrea causan malabsorcin con la consiguiente prdida de peso y sntomas relacionados con el dficit de vitaminas liposolubles (A-D-E-K), Vitamina A: piel seca y atrfica, xeroftalmia. Vitamina E: ataxia cerebral, degeneracin retinal, neuromiopata. Vitamina K: coagulopata, ditesis hemorrgica. Vitamina D: disminucin de la absorcin de calcio. - Osteopata: se manifiesta ms frecuentemente con osteoporosis. La patogenia es compleja, interviniendo factores como prdida intestinal de calcio y absorcin reducida de calcio por dficit de vitamina D. La vitamina D se puede examinar determinando el nivel srico de 25-OH-colecalciferol. Dolores musculares y seos son frecuentes, principalmente en tobillos y muecas. 3-Laboratorio: - Dosaje de cidos biliares: se producen en el hgado y son excretados en el intestino, donde son precisos para la digestin y absorcin de los lpidos. La elevacin de los niveles sricos de los cidos biliares es un marcador especfico, pero no sensible de enfermedad hepatobiliar. El nivel srico puede exceder los 300 umol/l (valor normal 1-6 umol/l). Los niveles de cidos biliares individuales no son tiles en el diagnstico diferencial de las enfermedades hepticas. - Fosfatasa alcalina: se encuentra presente en una gran variedad de tejidos del organismo, como las membranas canaliculares de los hepatocitos, leucocitos, huesos, rin, intestino y placenta. La mayor parte reconoce un origen seo (termolbil, representa 58-67%) y heptico (termoestable, representa del 25-33%). La elevacin concomitante de otras enzimas hepticas como 5-NT y GGT, ayuda a establecer el origen heptico de la elevacin de la FA. Es uno de los ms importantes marcadores de colestasis, si bien un valor normal no excluye el diagnstico. Los niveles sricos de la FA se encuentran elevados habitualmente en la obstruccin biliar, lesiones ocupantes de espacio o enfermedades infiltrativas del hgado, as como en las situaciones que motiven colestasis intrahepticas (cirrosis biliar 1, colangitis esclerosante 1, colestasis inducida por frmacos). Puede observarse una FA anormalmente baja en la hipofosfatemia hereditaria, en pacientes con dficit de cinc y magnesio, anemia perniciosa, hipotiroidismo, caquexia y anticoagulacin. El grado de elevacin de la FA no diferencia la localizacin o causa de la colestasis. - Gamaglutamiltranspeptidasa: se encuentra en la membrana de la mayora de las clulas con funcin secretoria o absortiva, en el rin, hgado, bazo, pulmones, cerebro, intestino, corazn, prstata y, en menor cantidad, en linfocitos, granulocitos y eritrocitos. La actividad de la enzima en el rin es 10 veces mayor que en el hgado, sin embargo la GGT srica presenta un origen principalmente hepatobiliar. El principal valor de la determinacin de los niveles de GGT es excluir enfermedades seas que causen aumento de la FA. Se observa aumento del valor srico en la mayora de las enfermedades hepatobiliares, pero la mayor elevacin ocurre en la infiltracin heptica por clulas neoplsicas, obstruccin biliar intra o extraheptica y enfermedad heptica alcohlica. Mltiples drogas tambin provocan aumento de GGT. - 5 nucleotidasa: se encuentra en muchos rganos incluyendo hgado, intestino, cerebro, vasos sanguneos y pncreas. El aumento de esta enzima ocurre predominantemente en enfermedades hepatobiliares y tumores (principalmente con metstasis). Se ha sugerido que la 5-NT es un reflejo de la proliferacin ductal. Es tan sensible, pero ms especfica que la FA en el estudio de las enfermedades hepatobiliares.
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- Bilirrubina: La ictericia no necesariamente acompaa a la colestasis. En las enfermedades asociadas con colestasis intra y extraheptica se produce una elevacin tanto de la fraccin conjugada como no conjugada. - Albmina srica: se encuentra reducida en la enfermedad crnica. Como la vida media de la albmina es relativamente prolongada (20 das), en la enfermedad aguda los niveles sricos pueden ser normales. - Lpidos sricos: el colesterol se sintetiza en el hgado por lo cual los pacientes con enfermedad heptica avanzada pueden tener niveles de colesterol muy bajos; en cuadros de colestasis grave y prolongada, los lpidos sricos totales aumentan paralelamente al colesterol en especial las lipoprotenas beta. - Transaminasas (aspartato y alanina-aminotransferasa): la elevacin de stas indica lesin y necrosis hepatocelular. Un incremento marcado de las mismas puede orientar hacia una patologa hepatocelular aguda (vrica, inducida por drogas o isqumica). - Cobre: se encuentra aumentado, ya que el 80% se excreta por va biliar. En casos de colestasis prolongada el cobre se deposita en otros rganos (por ejemplo formando anillo de Kayser Fleischer en la crnea). El cobre retenido no es txico. - Colinesterasa: est disminuida en colestasis prolongada por alteracin en la capacidad de sntesis de las clulas hepticas. - Laboratorio especfico: para el diagnstico etiolgico. Serologas para VHB, VHC, proteinograma por electroforesis, dosaje de inmunoglobulinas, alfa-feto protena (AFP), Ac. Anti msculo liso, Ac. Antimitocondriales, Ac. Antinucleares (FAN), Ac. anti citoplasma de neutrfilos (ANCA), etc. - Tiempo de Quick: en colestasis con deficiencia de vitamina K puede estar prolongado, acompaado por alteracin en factores de coagulacin dependientas de la vitamina K. No es posible diferenciar entre ictericia intraheptica y extraheptica con los hallazgos de laboratorio ya que el diagnstico diferencial se basa fundamentalmente en mtodos de diagnstico por imgenes. 4-Diagnstico por imgenes: - Ecografa: Diferencia causas intra de extra hepticas en el 90% de los casos. Es el primer mtodo de imgenes en el sndrome colesttico. Rpido, seguro, efectivo, barato, transportable. Permite apreciar la dilatacin de la va biliar en ms del 95 % de los casos de colestasis obstructiva extraheptica y, adems, detectar el lugar de obstruccin en el 80 % de los casos y su causa en el 40 %; asimismo permite diagnosticar clculos biliares (sensibilidad de 55-95 % y especificidad de 71-96 %). - Ecografa endoscpica: Aporta gran informacin sobre la etiologa de las obstrucciones de las regiones periampular, adenopatas del hilio heptico y peri pancreticas con mayor sensibilidad que la ecografa convencional. - Colangiografia por Resonancia magntica: Es un tcnica no invasiva que permite visualizar conductos biliares y pancreticos, proporcionando imgenes de alta calidad. Su precisin para la patologa biliar habitual es similar a la de la colangiografa instrumental, aunque carece de su capacidad de intervencin. Es uno de los mtodos diagnsticos de eleccin para evaluar patologa de la va biliar. - Tomografa computada: Es menos sensible que la ecografa para detectar litiasis vesicular o canalicular, pero es superior para localizar la obstruccin por compresin extrnseca de la va biliar. Su utilizacin en el diagnostico diferencial de colestasis se reserva para los casos en que la ecografa es tcnicamente inadecuada y cuando se sospecha una neoplasia. No es transportable, emite radiaciones ionizantes y, asociado al uso de contraste endovenoso, pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad y nefrotoxicidad. - Colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE): 95 % de sensibilidad y especificidad para la deteccin de clculos. Permite detectar lugar y naturaleza de la obstruccin. Invasivo. Como mtodo diagnstico qued reemplazado por los dems mtodos por imgenes (ecografa, colangio-RMI, TAC). Su utilidad fundamental asienta en la teraputica (papilotoma, extraccin de clculos, colocacin de drenajes biliares). - Colangiografia transparietoheptica (CTPH): Equiparable a CPRE en cuanto a eficacia diagnstica, pero adems ofrece posibilidad de realizar drenaje biliar. - Resonancia magntica por imgenes (RMI): tiene mayor sensibilidad para el diagnstico de imgenes nodulares hepticas que la TAC. Algunas patologa difusas como la hemocromatosis y la esteatosis son diagnosticadas con alta especificidad. -Otras exploraciones: Debe realizarse BIOPSIA HEPATICA slo cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa o colestasis intraheptica de etiologa no clara; su utilidad es mxima en la hepatitis alcohlica, la hepatitis
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crnica, la cirrosis biliar primaria y en las enfermedades sistmicas que afectan el hgado (amiloidosis, sarcoidosis, etc.). Tambin es til en hepatopatas por frmacos. Antes de realizar una biopsia heptica debe descartarse la obstruccin biliar extraheptica, porque entraa el riesgo de peritonitis biliar. Si se detecta una masa heptica o pancretica, puede estar indicado su estudio etiolgico por medio de puncin bajo control ecogrfico o de TAC para estudio anatomopatolgico. Raras veces est indicada la LAPAROTOMIA que no sea para realizar un tratamiento previamente diseado. La LAPAROSCOPIA ha sido casi completamente sustituida por las tcnicas de imagen. ACTITUD DIAGNOSTICA ANTE UNA ENFERMEDAD COLESTASICA El primer paso es la elaboracin de una correcta historia clnica, recogiendo todos los antecedentes personales y familiares de inters, tratamientos farmacolgicos, incluyendo el uso de hierbas medicinales y abuso de alcohol, as como antecedentes epidemiolgicos de riesgo para hepatitis virales. Realizar un examen fsico completo y obtener un laboratorio general con enzimas hepticas, bilirrubina y tiempo de protrombina. El siguiente paso ser la realizacin de una ECOGRAFIA ABDOMINAL, en el caso de detectar dilatacin de la va biliar, si hay obstruccin biliar con sospecha de neoplasia, deber realizarse una Tomografa axial computada o una CPRM (colagio-RMI). Por el contrario, si hay alta sospecha es litiasis de la va biliar, se debe completar el estudio mediante CPRE. Si no existen datos de imagen patolgica biliar extraheptica, la orientacin diagnostica inicial, deber establecerse en base a los datos obtenidos de la anamnesis. Ante situaciones especificas como embarazo (hiperemesis grvdica colestasis intraheptica del embarazo), trasplante heptico o de mdula sea, Nutricin parenteral total, o SIDA, se debern sospechar las situaciones patolgicas ms frecuentemente relacionadas con estas condiciones. Si existe consumo de medicacin hepatotxica, se recomienda la suspensin de la misma y realizar un control posterior. En caso de no existir antecedentes, hallazgos del examen fsico orientadores y no observarse imagen de obstruccin biliar extraheptica, las siguientes investigaciones deben incluir un laboratorio completo con serologas virales y luego un screening de autoanticuerpos no rgano especficos: ANA (Ac. Antinucleares), AMA (Ac- antimitocondriales) y ASMA (Ac. Anti msculo liso). Tambin debe considerarse perfil frrico, cobre y alfa 1 antitripsina.

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Sospecha de Colestasis FA elevada GGT elevada Bilirrubina+/- - Prurito +/-

Ecografa

Obstruccin biliar Sospecha de litiasis Sospecha de Neoplasia ColangioRMI o TAC Confirma diagnstic o

No Obstruccin biliar

Alta CPRE

Baja
ColangioRMI o CPRE

Situaciones especficas: Infancia Embarazo TMO TH NPT SIDA

SI
Ca de Pncreas Tumor periampular Ca. De vas biliares Ca de vescula Adenomegalias Otras

NO
CPRE

Serologa para hepatitis virales Evaluar toxicidad por frmacos

Si es negativo: Obtener AMA/ANA

AMA+/ANA-

AMA+/ANA+

AMA-/ANA-

AMA-/ANA+

Probable CBP Valorar PBH

Descartar CBP/HAI Superposicin. Valorar PBH Normal


Valorar PBH CEP de pequeos ductos Dcutopenia idioptica del adulto Hepatitis virales Frmacos Enfermedades sistmicas Sepsis - Sarcoidosis Linfoma - Amiloidosis

Colangiografa

Valorar PBH y Colangiograf a Probable colangiopata Anormal autoinmune Probable CEP HAI Colangitis esclerosante 2 Colangitis asociada al SIDA

Grfico 1: Algoritmo diagnstico ante la sospecha de Colestasis.


FA: fosfatasa alcalina; GGT: gamaglutamil-transpeptidasa; CPRE: Colangiopancreatografia retrgrada endoscpica; ColangioRMI: Colangiografa por Resonancia magntica; TAC: Tomografa axial computada; TMO: trasplante de mdula sea; TH: Trasplante heptico NPT: Nutricin parenteral total; PBH: puncin biopsia heptica; CEP: Colangitis esclerosante primaria AMA: Ac.- antimitocondriales; ANA: Ac. Antinucleares; HAI: Hepatitis autoinmune.

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La existencia de AMA positivos a un ttulo mayor de 1/80 en una mujer de edad media con datos clnicos de colestasis, orienta al diagnstico de cirrosis biliar primaria (CBP). En la mayora de los casos el diagnstico se realiza por el hallazgo casual de un aumento de la Fosfatasa alcalina. Si los AMA y los ANA son negativos, estar indicada la realizacin de una CPRM o CPRE para descartar la existencia de colangitis esclerosante primaria (CEP). Si la colangiografa es patolgica, el primer diagnostico a considerar es el de CEP. Existen adems otras entidades menos frecuentes que deben ser descartadas ante una colangiografa patolgica con cambios similares a CEP, como la Colangitis Esclerosante Secundaria y la Colangiopata asociada a HIV. Si durante el estudio, tanto los autoanticuerpos como la colangiografa son negativos, los hallazgos de biopsia heptica pueden orientarnos hacia una CEP de pequeos ductos o una ductopenia idioptica del adulto. El diagnstico diferencial tambin incluir otros trastornos como hepatotoxicidad por frmacos, colestasis intraheptica recurrente benigna, linfoma, sarcoidosis, amiloidosis, etc. En el caso de una colangiografa normal y ANA /ASMA positivos se debe considerar la biopsia heptica ante la sospecha de una colangitis autoinmune o una CBP AMA negativos. En el grfico 1, se presenta un algoritmo diagnstico para el paciente con sospecha de colestasis. Manejo del prurito Cada una de las entidades que producen colestasis merece un manejo y/o tratamiento especfico. Nos referiremos al manejo del prurito, el cual puede ser un sntoma presente en todas las situaciones. El prurito es el sntoma ms comn en patologas dermatolgicas; pero tambin puede ser complicacin de otros desrdenes como enfermedades malignas no dermatolgicas, colestasis y uremia. Como resultado de la colestasis, los pruritgenos se acumulan en el plasma, induciendo el sntoma. El prurito leve puede responder al tratamiento con colestiramina 4-16 gr./da va oral; esta resina de intercambio aninico secuestra las sales biliares intestinales e inespecficamente sustancias pruritgenas que son eliminadas con las heces interrumpiendo su circulacin enteroheptica. Colestipol y colesevalam forman parte del grupo de las resinas de intercambio aninico. La rifampicina es un enzimo-inductor, aumenta la sulfoxidacin de los cidos biliares y por lo tanto su eliminacin renal, aumenta el metabolismo de sustancias pruritognicas, compite con los cidos biliares por la captacin heptica y minimiza la toxicidad de los cidos biliares sobre el hepatocito. Se utiliza en Dosis de 300-600 mg/da. Es el frmaco de eleccin de los pacientes que no responden a la colestiramina. El beneficio del uso de antihistamnicos (difenhidramina endovenosa u oral) para el manejo del prurito se basa en el efecto sedante. Los antagonistas opioides como la naloxona endovenosa a dosis de 0,2 ug/kg/min por 24hs y la naltrexona oral a dosis de 50 ug/da, tambin pueden ser efectivos. El uso de antagonistas serotoninrgicos como el ondansentrn (4-8 mg endovenoso) en el tratamiento del prurito en la colestasis ha sido reportado con un efecto levemente superior al del placebo. Otras terapias como fototerapia con luz ultravioleta (UV-B), plasmafresis a grandes volmenes y andrgenos como la metiltestosterona, no se recomiendan para el prurito que no responde a frmacos convencionales. El transplante heptico est indicado en los casos de prurito incapacitante que no responde a otras medidas. cido Ursodesoxiclico El cido ursodesoxiclico o ursodiol es un frmaco muy beneficioso para los pacientes con cirrosis biliar primaria, en particular cuando estn en los estadios I y II. Dosis de 13 a 15 mg/kg/da estn asociadas a una mejora significativa de la supervivencia sin trasplante y mejoras clnica y bioqumica. Adems, un estudio de la Clnica Mayo ha demostrado que la administracin crnica del cido ursodesoxiclico (por ms de 6 aos) retrasa de forma significativa la progresin del deterioro histolgico. El cido ursodesoxiclico es muy bien tolerado, incluso durante largos perodos, aunque puede producir un ligero aumento de peso Se han utilizado una serie de frmacos en combinacin con el cido ursodesoxiclico, como el metotrexate, la colchicina, la S-adenosilmetiona (SAMe), el sulindac o la budesonida, aunque slo la asociacin de cido ursodesoxiclico + budesonida fue superior al cido ursodesoxiclico + placebo. En un estudio piloto, la administracin de sulindac (100 a 300 mg/da) y cido ursodesoxiclico durante un ao mejor ligeramente la histologa heptica de 12 pacientes tratados con la combinacin en comparacin con el placebo. Recientemente se han publicado varios estudios en los que el cido ursodesoxiclico fue administrado con fenofibrato o bezafibrato, dos derivados del cido fbrico que se utilizan en el tratamiento de las hiperlipidemias. Aunque el nmero de pacientes en estos estudios es limitado y la
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duracin de los estudios pequea, parece ser que la combinacin de cido ursodesoxiclico y bezafibrato (600 mg + 400 mg/da respectivamente) o de cido ursodesoxiclico y fenofibrato (600 mg + 100 mg/da, respectivamente) pueden ser consideradas como alternativas interesantes cuando el cido ursodesoxiclico slo no es suficiente para detener la progresin de la enfermedad.

Algunas causas especficas de colestasis Colestasis intraheptica del embarazo Trastorno autonmico dominante. Se presenta en el 2 o 3er trimestre del embarazo y mejora espontneamente en las 2 semanas posteriores al parto. El pronstico materno es bueno, sin embargo, acarrea alto riego de parto prematuro, distress respiratorio y muerte fetal sbita. Su prevalencia es baja, menor al 1% en la mayora de los pases, alcanzando las mayores prevalencias en Chile (27 %) y Bolivia (14 %). Clnica: El sntoma fundamental es el prurito, que puede tornarse intolerable. Predomina en palmas y plantas y es ms irritante durante la noche. La ictericia ocurre raramente (10 a 20 %), con predominio de bilirrubina directa. Las infecciones del tracto urinario podran ser un factor precipitante. Determinaciones de laboratorio: La caracterstica principal es la elevacin de los cidos biliares. Los niveles de transaminasas se pueden elevar hasta 1000 unidades o ms. La FA no es un parmetro confiable ya que habitualmente se encuentra elevada durante el embarazo. El nivel de GGT puede ser normal o levemente elevado. Fisiopatologa: Intervienen factores genticos, hormonales y ambientales que alteran la formacin y excrecin de cidos biliares. Tratamiento: El cido ursodesoxiclico (1g/da) mejora el prurito y los test de funcin heptica. Los hallazgos actuales sugieren fuertemente que no es txico para el feto y es particularmente til en colestasis severa o pacientes con historia de muerte fetal. Hidroxicina y colestiramina son alternativas para el alivio sintomtico. La recurrencia en embarazos posteriores es del 60 al 70%. Colestasis intraheptica recurrente benigna Proceso caracterizado por episodios repetidos, autolimitados, de prurito severo e ictericia de algunas semanas a meses de duracin. Los ataques se asocian a elevada morbilidad y son infrecuentes el dao heptico progresivo y la cirrosis Epidemiologa: En ms de la mitad de los casos est presente la historia familiar de colestasis. La mayora de las crisis son espordicas. El primer ataque ocurre entre los 10 y los 20 aos. La duracin y la frecuencia varan de persona a persona, pero habitualmente duran 3 meses aproximadamente. Signos y sntomas: El prurito precede a la ictericia por 2 a 4 semanas. Otros sntomas incluyen malestar, irritabilidad, nuseas, vmitos, y anorexia. Puede haber esteatorrea por malabsorcin y anorexia con importante prdida de peso durante los perodos prolongados de colestasis, as como coagulopata y complicaciones hemorrgicas secundarias a dficit de vitamina K por malabsorcin. La mejora del apetito es un anuncio de la resolucin del ataque. sta es seguida de una sbita y completa resolucin del prurito y resolucin gradual de la ictericia. La mayora estn asintomticos durante los ataques, algunos experimentan perodos de malestar, prurito moderado, hipocolia y coluria. Hallazgos de Laboratorio: El prurito es seguido 2 a 4 semanas despus de un incremento en los niveles de FA y subsecuentemente por un incremento en los niveles de bilirrubina que puede exceder 10 veces el valor normal. Los niveles de transaminasas son cercanos a lo normal. Los niveles de GGT se mantienen normales. Se observa prolongacin del tiempo de protrombina (TP) e hipoalbuminemia durante ataques prolongados. Histologa heptica: La colestasis centrolobulillar con ligero infiltrado inflamatorio en espacio porta es el cambio histolgico ms prominente visto durante los ataques. Criterios Diagnsticos: 1) Por lo menos 2 episodios de ictericia separados por intervalos libres de sntomas con duracin de varios meses a aos.

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2) Valores de laboratorio compatibles con colestasis intraheptica. 3) GGT normal o levemente elevada. 4) Prurito severo secundario a colestasis. 5) Histologa heptica que demuestre colestasis centrolobulillar. 6) Conductos biliares extra e intrahepticos normales por colangiografa. 7) Ausencia de factores conocidos asociados con colestasis (drogas, embarazo). Defecto gentico: Desorden autosmico recesivo hereditario. El gen defectivo (ATP8B1) est localizado en el brazo largo del cromosoma 18. La protena que codifica (FIC1) est presente en tejidos epiteliales. Evaluacin diagnstica: Primer episodio: Estudios serolgicos para descartar hepatitis viral aguda y crnica. Estudios serolgicos para descartar otras causas de enfermedades hepticas crnicas. Discontinuar el uso de medicaciones que pueden causar colestasis. Estudio ultrasonogrfico para descartar dilatacin de conductos biliares. Imagen del rbol biliar con CPRE o colangio-RMI para descartar colangitis esclerosante y otras causas de estenosis de los conductos biliares. Biopsia heptica. Considerar colestasis intraheptica recurrente benigna. Dejar que el episodio resuelva espontneamente. Segundo episodio: IDEM Medir GGT. Realizar biopsia heptica si no fue realizada durante el primer episodio. Sospechar fuertemente el diagnstico de colestasis intraheptica recurrente benigna. Dejar que el episodio resuelva espontneamente. Realizar biopsia heptica durante el perodo asintomtico. Medir cidos biliares en materia fecal durante un perodo asintomtico. Tratamiento: Del prurito, la malabsorcin de grasas y prevencin de futuros ataques con cido ursodesoxiclico en dosis de 13 15 mg/kg/da. Toxicidad heptica inducida por drogas La toxicidad inducida por drogas ocasiona casos de fallo heptico agudo, menos frecuentemente puede ocasionar hepatopata crnica y cirrosis; y excepcionalmente carcinoma hepatocelular. Fisiopatologa: - Hepatotoxicidad intrnseca: por efecto hepatotxico directo del txico o sus metabolitos. Mecanismo predecible y dosis dependiente. Ejemplo: tetracloruro de carbono, acetaminofen. - Hepatotoxicidad idiosincrsica: por respuestas de hipersensibilidad como resultado de la estimulacin del sistema inmune por un metabolito del frmaco; la exposicin repetida al mismo frmaco ocasiona una recurrencia temprana de la reaccin; y por hepatotoxicidad metablica que ocurre en pacientes susceptibles como resultado de un aclaramiento alterado del frmaco o por la produccin acelerada de metabolitos hepatotxicos (por ejemplo isoniazida, ketoconazol). Mecanismos de lesin: - lesin hepatocelular: destruccin de clulas hepticas - lesin colestsica: lesin del sistema biliar - mixta hepatocelular y colestsica El dao colestsico puede ocurrir con casi todos los medicamentos, aunque los agentes antimicrobianos estn particularmente predispuestos a causar ste tipo de enfermedad heptica. Clnica: Es una enfermedad aguda que resuelve puntualmente cuando se retira el agente agresor. Se presenta con ictericia, prurito, anorexia, malestar, nuseas, fatiga, dolor o disconfort abdominal. Puede haber manifestaciones sistmicas que sugieren hipersensibilidad (fiebre, rash o eosinofilia). Algunas drogas pueden producir colestasis crnica con ictericia prolongada y cambios que remedan cirrosis biliar primaria con xantomas, melanodermia y prurito. El sndrome de colestasis crnica causada por injuria aguda con prdida de conductos biliares interlobulares es conocido como sndrome de evanescencia de conductos biliares.
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Diagnstico: - Sospecha clnica - Relacin temporal de la toxicidad heptica inducida por frmacos con el inicio de la exposicin a la sustancia concreta - Anomalas bioqumicas: elevacin de transaminasas (lesin hepatocelular), elevacin de FA y bilirrubina directa (lesin colestsica), ambas (lesin mixta) - Resolucin de la lesin tras la suspensin del frmaco - En ocasiones se requiere la biopsia heptica Tratamiento: Suspensin del frmaco causal e institucin de medidas de soporte. Colestasis causada por drogas especficas Agentes antimicrobianos: Son ms propensos a causar injuria colestsica que otra clase de medicamentos. Los ms comnmente reportados en colestasis aguda son eritromicina y amoxicilina clavulnico. Algunos agentes como ciprofloxacina, tetraciclinas, tiabendazol, trimetropima-sulfametoxazol son asociados con colestasis crnica, principalmente sndrome de evanescencia de conductos biliares. Eritromicina: La incidencia es del 2 %. Los sntomas generalmente ocurren entre 5 y 20 das despus de la exposicin. Los individuos que fueron tratados previamente con eritromicina pueden desarrollar ictericia ms rpidamente. Se observa hipersensibilidad como mecanismo de lesin con eosinofilia en el 60 % de los casos. La ictericia usualmente subsiste por 2 a 5 semanas luego de que se discontinua el uso de la droga, pero la recuperacin completa a veces requiere 3 meses o ms. Las enzimas hepticas se mantienen alteradas hasta 6 meses y en algunos casos con injuria crnica severa con ductopenia persistente. Amoxicilina-clavulnico: los individuos afectados ms frecuentemente son aosos con una media de 60 aos de edad. Los hombres son ms susceptibles que las mujeres. Perodo de latencia menor de 4 semanas antes de la aparicin de la ictericia. La recuperacin luego de que la droga se suspende ocurre en 1 a 8 semanas pero se puede prolongar a 16 semanas. Marcadores de hipersensibilidad en 30 a 60 % de los pacientes sugieren mecanismo alrgico de lesin. Quinolonas: Pueden producir ictericia generalmente despus de un perodo de latencia de algunos das. Se puede asociar con rash o eosinofilia sugiriendo como mecanismo de injuria la hipersensibilidad. Muchos pacientes tienen colestasis autolimitada con aclaracin de la ictericia en algunas semanas. Trimetroprima-sulfametoxazol: Posible reaccin inmunoalrgica. La lesin heptica incluye hepatitis colestsica y hepatocelular, necrosis heptica e insuficiencia heptica fulminante. El riesgo de reaccin de hipersensibilidad est aumentado en pacientes HIV positivos; esta reaccin ocurre en el 70 % de estos pacientes comparado con el 3 % en la poblacin general. Nitrofurantona: Se asocia con lesin colestsica y hepatocelular y tpicamente con hepatitis crnica. Se observa fiebre, rash y eosinofilia por hipersensibilidad. La ictericia y las alteraciones bioqumicas resuelven en 1 o 2 meses luego de la suspensin. Anablicos: Causan ictericia los que tienen un grupo alquilo en posicin C17. La ictericia requiere 6 meses para aclararse. Estrgenos: La ictericia por anticonceptivos orales es rara; cuando se ve ocurre durante los 2 primeros meses de uso. Los niveles de bilirrubina permanecen por debajo de 10 mg/dl en la mayora de los casos, con niveles de GGT normales. Los valores de transaminasas pueden estar elevados hasta 3 veces su valor normal. Una vez suspendido el frmaco, la ictericia desaparece generalmente en 1 mes y en algunos hasta 3 meses o ms. Clorpromazina: La ictericia generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento y es precedida por anorexia, nuseas, vmitos, fiebre, mialgias y dolor en abdomen superior. En algunos casos aparece prurito. Bilirrubina de 5 a 15 mg/dl con FA elevada 10 a 12 veces y transaminasas ms de 8 veces el valor normal. Hipercolesterolemia entre 300 y 800 mg/dl. En el 50% de los casos se observa elevacin asintomtica de transaminasas y FA. Marcadores de hipersensibilidad como fiebre y eosinofilia se presentan en el 70 % de los afectados. La susceptibilidad a la ictericia est aumentada en individuos con defecto de la sulfoxidacin. La recuperacin se produce entre 2 a 8 semanas despus de la suspensin de clorpromazina. Diclofenac: La elevacin de los niveles de transaminasas ocurre en 15 al 20 % de los individuos asintomticos, pero solo un mnimo porcentaje de stos desarrolla manifestaciones clnicas. El dao generalmente es hepatocelular semejando una hepatitis viral sin evidencias de hipersensibilidad; slo en el 25 % de los casos se observa lesin colesttica. Cuando se suspende el frmaco, la recuperacin ocurre rpidamente.
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Inhibidores de la COX-2: Los niveles de transaminasas se pueden elevar hasta 8 veces el valor normal y junto con los niveles de FA se normalizan cuando se discontina el frmaco. Antiulcerosos: Cimetidina, famotidina y ranitidina son implicados en colestasis e ictericia hepatocelular. La ictericia aparece 2 semanas luego del comienzo de la terapia con ranitidina. Cuando el tratamiento es discontinuado el prurito empeora y la elevacin de la bilirrubina progresa hasta niveles de 30 mg/dl. Los pacientes mejoran en las siguientes 4 semanas. Agentes inmunosupresores: Ciclosporina: No presenta una patente histolgica predominante. Azatioprina: Produce colestasis intraheptica y lesin hepatocelular variable. Las lesiones asociadas con su uso incluyen peliosis heptica, congestin sinusoidal e hiperplasia nodular regenerativa. 6-mercaptopurina: Produce colestasis intraheptica y dao hepatocelular. La mayora de los episodios descriptos ocurren luego de ms de 30 das de comenzado el tratamiento. Los sntomas que indican hipersensibilidad estn generalmente ausentes. Colestasis por nutricin parenteral total (NPT) Hipoglucemiantes orales: Se asocian con severa reaccin de hipersensibilidad generalizada clorpropamida, tolbutamida, tolazamida y glibenclamida. Colestasis crnica fue descripta con tolbutamida y tolazamida. Terapia antiretroviral: Del 5 al 15 % de los pacientes que comienzan con terapia antiretroviral experimentan elevacin de las enzimas hepticas. Algunas drogas usadas para el tratamiento de infeccin por HIV son potencialmente hepatotxicas aunque la lesin colestsica es rara. Entre los pacientes tratados con inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR) la elevacin transitoria de las transaminasas es la alteracin ms frecuente. Zidovudina es la que ms a menudo se asocia con injuria hepatocelular. En aproximadamente 5 % de los pacientes tratados con inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR) ocurre hepatitis aguda asociada con rash y sndrome de Steven-Johnson. El uso de inhibidores de la proteasa (IP) puede producir incremento de los niveles de bilirrubina e ictericia. Heparina: Ocurre elevacin de la FA sin ictericia 10 a 28 das despus de iniciada la terapia y se normaliza dentro de las 4 semanas de discontinuar el uso. Otros frmacos que producen colestasis:
Tetraciclinas. Ampicilina. Clindamicina. Rifampicina. Terbinafine. Itraconazol. Griseofulvina. Tiabendazol: Azitromicina, claritromicina. Cefalosporinas Haloperidol. Carbamazepina Fenitona. Imipramina, Amitriptilina. Benzodiazepinas Clordiazepxido. Fluoxetina. Sertralina. Ibuprofeno. Indometacina. Meloxicam. Piroxicam. Benoxaprofeno Infliximab Sales de oro Propoxifeno Warfarina. Ticlopidina. Captopril. Clopidogrel. Estatinas. Tiazidas. Alfa-metildopa

Colestasis y HIV Muchas de las complicaciones hepticas pueden deberse a la alta prevalencia de coinfeccin con Virus de la hepatitis B (VHB) y virus de hepatitis C (VHC) o con el uso significativo de alcohol, pero otras condiciones nicas de la poblacin HIV como la hepatotoxicidad descripta para la terapia antiretroviral, infecciones oportunistas y enfermedades malignas contribuyen a perjudicar la calidad de vida y requieren evaluacin y manejo apropiado. Etiologa: a) Drogas: Producen hepatotoxicidad en 6 al 10 %. INTR: Producen toxicidad mitocondrial. Se observa 6 meses luego de iniciada la terapia y se manifiesta con acidosis lctica, aumento de LDH, amilasa, lipasa y enzimas hepticas. La ms implicada es Zalcitabina.
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Revisiones - Ictericia y colestasis

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INNTR: Por reaccin inmuno-mediada. La mayor parte durante las primeras 4 semanas. Adems de la elevacin de las enzimas hepticas se pueden observar cambios clnicos de hipersensibilidad como leucocitosis, aumento de los niveles de Ig E y eosinofilia. La ms involucrada es Nevirapina. IP: 10 % de los pacientes tratados desarrollan hepatotoxicidad. Produce aumento de transaminasas, algunos desarrollan ictericia, prurito, dolor abdominal, fiebre y vmitos. El ms hepatotxico es Ritonavir. b) Antimicrobianos: Macrlidos: Claritromicina y Azitromicina usados como profilaxis para micobacterias atpicas. Trimetroprima-sulfametoxazol y pentamidina usados como profilaxis de Pneumocystis jiroveci. Antimicticos fundamentalmente Ketoconazol. Agentes antituberculosos: Isoniazida, Pirazinamida y Rifampicina son hepatotxicos. c) Infecciones: Angiomatosis bacilar: con menos de 200 CD4. Micobacterias atpicas: con menos de 50 CD4, en el contexto de enfermedad sistmica. Tuberculosis. Hongos: Criptococosis, Histoplasmosis y Coccidioidomicosis. d) Neoplasias: Sarcoma de Kaposi secundario a metstasis hepticas en el 33 a 40 %. Linfomas: Con menos de 200 CD4. Linfoma no hodgkin es ms frecuente que el Linfoma de hodgkin. e) Enfermedades del rbol biliar: Colecistitis alitisica: Con menos de 500 CD4. Es una enfermedad no infecciosa, patgenos oportunistas pueden estar implicados en la patognesis en la poblacin HIV (Citomegalovirus, Criptosporidium, Microsporidium, MAC, Ciclospora, Pneumocystis jiroveci e Isospora). Colangiopata por HIV: Papilitis por HIV.
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