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Objetivos
COMO AS DROGAS AGEM???
Identificar os alvos celulares de ao das drogas; Compreender as relaes quantitativas da ligao da droga ao receptor (conceitos de agonismo x antagonismo); Avanar no entendimento de como as drogas induzem efeitos celulares.
Farmacodinmica
Farmacocintica: o que o organismo faz com o frmaco Farmacodinmica: o que o frmaco faz com o organismo Qual o mecanismo de ao? Qual o efeito bioqumico e fisiolgico?
Farmacocintica
Frmaco Farmacodinmica
Organismo
Farmacodinmica
FRMACO
?
EFEITO
Entender o mecanismo de ao pode permitir o desenvolvimento de novos frmacos.
Paul Elrlich 1909 O efeito das drogas resulta de sua interao com substncias receptivas existentes na superfcie da clula.
Resposta ao frmaco
Conceito de Receptor
Receptor: qualquer componente da clula ou organismo com o qual o frmaco se combina para conduzir ao efeito.
Receptores
Especificidade dos frmacos: Capacidade de se ligar a determinados alvos.
0%
10%
50%
80%
90%
100%
Interaes frmaco-receptor
Curva dose-resposta
100 Resposta mxima
Resposta %
50
Interaes frmaco-receptor
Interaes frmaco-receptor
Banho de rgo isolado
Mantido a 37oC Incubado em meio fisiolgico Conectado a transdutor de fora isomtrico e a sistema de captao de dados
Objetivo: Medir a variao de fora realizada pelo rgo isolado (vasos ou tecidos) em resposta a aplicao de drogas.
12
Relaxado
Contrado
Interaes frmaco-receptor
Curva concentrao-resposta
100
Emax
Resposta %
50
EC50
0
Concentrao do agonista
Resposta cumulativa do tecido adio de droga com atividade agonista.
Interaes frmaco-receptor
Curva concentrao-resposta em escala logartmica
100
Emax
Resposta %
50
EC50
0
Potncia
Interaes frmaco-receptor
100 Resposta %
Emax
Resposta % Agonista A (Pleno)
100 Agonista A
Emax
Agonista C 50
50
Agonista B (parcial)
EC50A=EC50B
[log Agonista]
EC50A
EC50C
[log Agonista]
Interaes frmaco-receptor
Emax
50
Agonista D
EC50A EC50D
[log Agonista]
Interaes frmaco-receptor
Emax
Agonista pleno (MAIOR EFICCIA)
100
Resposta %
[log Agonista]
Interaes frmaco-receptor
Traquia de cobaia trio esquerdo de rato
*
trio esquerdo Estado de gato inativado trio esquerdo de cobaia
R*
Estado ativado
Comparao entre as curvas de concentrao-resposta para aes mediadas por um agonista -adrenrgico pleno (isoprenalina; ) ou parcial (prenalterol; ) sobre diferentes tecidos. (Kenakin and Beek, J. Pharmacol. Exp. Ther. 213, 306-413, 1980)
Interaes frmaco-receptor
A resposta de um agonista pleno pode ser deslocada para a direita por um agonista parcial
100
Agonista pleno
Agonista pleno na presena de agonista parcial
Resposta (%)
50
0
10-10
10-8
10-6
10-4
Teoria da Ocupao: Clark (1937) A ocupao dos receptores seria proporcional ao efeito observado.
Receptores de reserva
O efeito mximo pode ser obtido com o agonista ocupando apenas uma pequena proporo dos receptores.
Interaes frmaco-receptor
Antagonista
Agonista
(Competio)
Resposta
Interaes frmaco-receptor
Interaes frmaco-receptor
Antagonismo
Competitivo: h competio entre o antagonista e o agonista pelo stio de ligao no receptor. Competitivo Reversvel Competitivo Irreversvel
No competitivo: o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que induz ao efeito ou se liga a outro stio modificando a ligao ao agonista.
Antagonismo competitivo
Pode ser superado com o da concentrao do agonista.
100
Agonista
Resposta (%)
50
10
0
10-10 10-8 10-6 10-4 10-2
Concentrao do agonista
Antagonismo competitivo
No pode ser superado com o da concentrao do agonista.
100
Agonista
Resposta (%)
0 1
50
10
0
10-10 10-8 10-6
Concentrao do antagonista
100
10-4
Concentrao do agonista
Antagonismo no competitivo
100
Agonista
0 1
Resposta (%)
50
10
Concentrao do antagonista
100
0
10-10 10-8 10-6 10-4
Concentrao do agonista
ndice teraputico
Janela teraputica
100
Resposta (%)
50
Janela teraputica
100
0 Concentrao do agonista
(Penicilina)
Resposta (%)
50
0
Concentrao do agonista
(Varfarina, ltio)
ndice teraputico
Diminui a percepo da dor Efeito Morfina Controle da dor Depresso respiratria Depresso respiratria Overdose de morfina
Dose
Efeito
Dose
??
Tipos de Receptores
Sinal intracelular
Efeito
Canais Inicos regulados por ligantes Receptores Acoplados Protena G Receptores Enzimticos (ligados a quinase) Receptores Nucleares
Tipos de Receptores
Canais Inicos Regulados por Ligantes
ons
Recepotres ionotrpicos
ons
Tipos de Receptores
Canal inico regulado por ligante
Receptor nicotnico
1 ms 50.000 ons Na+
Receptor nicotnico
=acetilcolina Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+
Na+
Receptor GABAA
GABA
Picrotoxina Barbitricos Exterior Esterides Benzodiazepnicos
Interior
Tipos de Receptores
Receptor ocupado N
exterior
interior
C
GDP
GDP
GTP
GTP hidrolisado N Protenas alvo ocupadas N Alvo 1
Alvo 2
GDP+ P
Segundo mensageiros C C
Segundo mensageiros:
1- AMP cclico (Via de ao da Adenilil ciclase)
Adenilil ciclase
exterior
Ca2+
interior
GDP
+
C
Gs
ATP
cAMP
Ca2+
Ca+
Adenilil ciclase
exterior
C
x
GDP
interior
Gi
ATP cAMP
K+
Respostas celulares
Enzima alvo
Gi
Gs
43
Lipase (inativa)
Aumento da liplise
Lipase (ativa)
(exemplo de modulao diferenciada atravs da ativao do mesmo tipo de receptor em diferentes tecidos)
Glicognio
44 Glicose-1-fosfato
Segundo mensageiros:
2- Trifosfato de Inositol e diacilglicerol (Fosfolipase C)
exterior
interior
Gq
PIP2
+
IP3
DAG
PKC
Respostas celulares
IP3R
Ca+2
Ca+2
IP3R
Ca+2
Ca+2 Ca+2
Retculo Endoplasmtico
Receptores
Protena G
Enzimas alvo
Guanilil ciclase
Adenilil ciclase
Fosfolipase C
Segundo mensageiros
c GMP
cAMP
IP3
DAG
[Ca2+]i
Protenas quinase
PKG
PKA
PKC
Efetores
Protenas contrteis
Canais inicos
47
Dessensibilizao de Receptores
A administrao repetida ou contnua de uma droga
Receptor dessensibilizado
No responde a ligao do frmaco (perda do acoplamento a protena G) Sofre internalizao
Reciclagem
Degradao
GDP
P P Arre P P Arre
GRK
INTERNALIZAO
P P Arre
RECICLAGEM
-GRK: kinase de receptores acoplados a protena G --Arre: -arrestina
DEGRADAO
49
Receptor B2
-arrestina
Sobreposio
Controle
50
INATIVO
ATIVO
DESSENSIBILIZADO
51
Tipos de Receptores
Receptores Ligados a Quinase
Domnio de ligao
Domnio Cataltico
52
Tipos de Receptores
Receptores Nucleares
Domnio de ligao Domnio de ligao ao DNA
Receptores Nucleares
Quiz 1
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s): A. Se 10 mg do frmaco A produzem a mesma resposta que 100 mg do frmaco B, o frmaco A mais eficaz que o frmaco B. B. Quanto maior a eficcia, maior a potncia do frmaco. C. Na seleo de um frmaco, a potncia em geral mais til do que a eficcia. D. O antagonismo competitivo reversvel aumenta a EC50. E. Variaes na resposta a um frmaco entre pessoas diferentes ocorre mais provavelmente com frmacos que tm ndice teraputico amplo.
Quiz 2
Se considerada a escala de tempo para alcanar um efeito celular, a resposta mais rpida e mais lenta respectivamente ser mediada por qual tipo de receptores: A. B. C. D. Um receptor acoplado a protena G e um canal inico Um canal inico e um receptor nuclear Um receptor nuclear e um receptor ligado a quinase Um receptor ligado a quinase e um receptor acoplado a protena G. E. Um receptor acoplado a protena G e um receptor nuclear.
Quiz 3
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s): A. Todo agonista de receptores acoplados a protena G deve mediar efeitos estimulatrios. B. A fosforilzao intracelular de receptores acoplados a protena G necessria para sua ativao. C. A dessensibilizao de receptores ocorre mediante excesso de agonista e pode envolver internalizao do receptor mediada pela arrestina. D. O DAG e o IP3 so os segundo mensageiros predominantes na via dos receptores acoplados a protena Gs. E. Tanto os receptores acoplados a protena Gs quanto os acoplados a protena Gi atuam via ativao da adenilil ciclase. F. Um antagonista de canal inico regulado por ligante deve levar a inibio de efeitos celulares.
Quiz 4
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s): A. Quanto maior a EC50 de um agonista maior sua potncia. B. Um antagonista pode ter alta afinidade pelo receptor mas sua eficcia vai depender do modo que ele se combina com o receptor. C. Agonistas plenos tem maior EC50 que os agonistas parciais. D. Frmacos com janela teraputica mais ampla so mais seguros. E. Os agonistas parciais podem ser usados clinicamente porque aumentam o efeito dos agonistas plenos fisiolgicos.