COMPLEMENTO C3 y C4

COMPLEMENTO C3 Y C4

I.

Introduccin

Las primeras teoras acerca de la existencia del sistema de Complemento (C) aparecieron en el siglo XIX, mientras se estudiaban los efectos de los anticuerpos contra microorganismos y glbulos rojos. Las descripciones iniciales de Grohmann, Nuttal, Buchner, Pfeiffer e Isayen en relacin con el fenmeno de lisis sealaban que, adems de los cuerpos inmunoespecficos estables al calor (hoy conocido como anticuerpos), se requera la presencia de suero normal, no calentado para la efectiva lisis de los microorganismos.

En 1889, Hans Buchner describi un principio bactericida lbil al calor, en la sangre, el cual fue posteriormente identificado como el sistema de C. En 1894, Jules Bordet trabajando en el laboratorio del Dr. Metchnikoff descubri que la accin bactericida o ltica de la sangre fresca, la cual era destruida por calentamiento, era rpidamente restaurada cuando se aada suero fresco, normal y sin calentar. Entonces, Bordet llamo a esta sustancia Alexina. Paul Ehrlich las llamo das komplement para definirlo como la actividad del suero que completa la accin del anticuerpo. En 1901, Bordet y Gengou desarrollaron el test de fijacin de complemento para medir las reacciones antgeno-anticuerpo.

Ferrata en 1907 reconoci que el complemento era un sistema de mltiples componentes, un complejo de sustancias proteicas de la fraccin de las globulinas presentes en el suero normal de muchas especies animales. Cuando los electrolitos fueron removidos del suero por dilisis contra agua destilada, la fraccin euglobulina de protenas sricas precipito. Una porcin de la actividad del C estaba presente en esa fraccin y una parte en el sobrenadante.
INMUNOLOGA Pgina 1

COMPLEMENTO C3 y C4

Ferrata demostr que las fracciones de la euglobulina y seudoglobulina por separado eran hemolticamente inactivas. La actividad hemoltica se

restauraba cuando las dos fracciones se combinaban. El componente presente en la euglobulina se combinaba con el complejo antgeno-anticuerpo, pero no produca lisis. Por su parte la fraccin soluble no poda combinarse con el complejo antgeno-anticuerpo, a menos que la fraccin euglobulina se agregara al sistema. Fue as como en la literatura de la poca se design a la fraccin euglobulina como la parte media del complemento, en tanto que la otra fraccin fue designada como pieza final de este sistema.

Bordet, hacia 1900, propona que la alexina (hoy conocida como complemento) era un estado coloidal transitorio del suero. Por el contrario Ehrlich pensaba que el C representaba una sustancia especfica, presente el suero, con capacidad de inducir la lisis.

La va clsica de activacin del C fue descrita usando glbulos rojos de carnero sensibilizados con anticuerpos especficos, aadiendo complemento humano o de acures y midiendo la lisis de los glbulos. Adems de la lisis, el C tiene otras funciones y es importante en los mecanismos de amplificacin biolgica que nos confieren resistencia contra agentes infecciosos.

Desde 1954, Pillemer et al. Proponan la existencia de mecanismos de activacin del sistema de C a travs de alguna protena no dependiente de anticuerpos, presente en el suero y que constitua una defensa temprana del husped contra bacterias y virus agresores. Esta protena fue denominada Properdin y en combinacin con iones orgnicos y otros componentes formaban parte de las defensas naturales de la sangre. El Properdin participa, de una manera inespecfica, en varios tipos de reacciones inmunolgicas.

INMUNOLOGA

Pgina 2

COMPLEMENTO C3 y C4

La hiptesis de una va alterna o va del Properdin que nos defiende de los agentes infecciosos y de las neoplasias, apareci a finales de los aos 50, pero solo fue aceptada en los aos 60 con el hallazgo de la existencia de sueros genticamente deficientes en C2 y C4, que sin embargo preservaban el fenmeno de lisis celular. Pareca entonces que cuando las clulas blancas inducan la produccin de anticuerpos fijadores de C, como es el caso de IgG e IgM, la va clsica era activada. Por el contrario la presencia de anticuerpos incapaces de fijar al C por la va clsica, como la IgA o sustancias no relacionadas a IgG e IgM, utilizan la va alterna para activar el sistema e inducir la lisis celular. Ya para los aos 70 la va alterna era aceptada y sus componentes estaban identificados bioqumica e inmunolgicamente. Tambin se tena un esquema de los eventos que ocurren en esta va.

Hoy en da, con ms de un siglo de investigacin se afirma que el C es un sistema complejo de protenas plasmticas o tisulares, que por su mecanismo de accin pertenece a los sistemas enzimticos cuya activacin se produce en forma de cascada, siendo similar al sistema de las cininas y al sistema de la coagulacin. El complemento es el principal mecanismo efector de la inmunidad humoral y tiene un gran poder inflamatorio. En la actualidad se sabe que ms de 30 protenas, presentes en el suero y en la superficie de numerosas clulas, forman parte de este sistema. Debido a que su activacin puede causar inflamacin y dao tisular, su papel en la patognesis de muchas enfermedades es de gran relevancia para la inmunologa clnica.

Las protenas del C cuando se activan desarrollan o favorecen un conjunto de acciones resumidas como: Incremento de la actividad fagocticas. Lisis de clulas blanco susceptibles y de microorganismos patgenos (bacterias o virus). Solubilizacin y eliminacin de complejos inmunolgicos. Regulacin de la produccin de anticuerpos.
INMUNOLOGA Pgina 3

COMPLEMENTO C3 y C4

La activacin del C lleva a la eliminacin de agentes agresores extraos, sin producir, en la mayora de los casos, lesin de los tejidos propios.

II.

Objetivos: 2.1. General 2.2. Especficos

III.

MARCO TERICO.

3.1. DEFINICIN. Es un sistema complejo de alrededor de 30 protenas plasmticas o tisulares presentes en el suero y en la superficie de numerosas clulas, que por su mecanismo de accin pertenece a los sistemas enzimticos cuya activacin se produce en forma de cascada, es el principal mecanismo efector de la inmunidad humoral y tiene un gran poder inflamatorio; su papel en la patognesis es de gran relevancia en la Inmunologa clnica.

Las molculas que integran el sistema del complemento son glicoprotenas con diferentes propiedades fisicoqumicas. Algunas se designan como componentes y se abrevian con la letra C y un nmero: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9. En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su nomenclatura es a base de una letra mayscula: factor B, factor D, factor H, factor P.

El sistema del complemento es diferente del sistema inmune adquirido, ya que no genera anticuerpos especficos que pueden destruir un agente viral en el blanco. El sistema del complemento por lo tanto no necesita ser expuesta a un virus antes de recordar para destruirlo. En su lugar, forma parte del sistema inmune innato del cuerpo que responde a las sustancias extraas muy

INMUNOLOGA

Pgina 4

COMPLEMENTO C3 y C4

rpidamente y puede identificarlos mediante el estudio de las membranas externas de estas clulas y microorganismos extranjeros.

3.2. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO.

A. Lisis de clulas El MAC (Membrana Attack Complex/Complejo de ataque a la membrana) puede lisar bacterias Gram.-negativas, parsitas, virus encapsulados, eritrocitos y clulas nucleadas. Las bacterias Gram.-positivas son bastante resistentes a la accin del complemento.

B. Quimiotaxis. El fragmento C5a muestra una potente actividad quimiotctica sobre neutrfilos, basfilos, eosinfilos y monocitos. El C5a interacciona con receptores especficos (C5aR) presentes en la membrana de los leucocitos y estimula su movimiento

C. Respuesta inflamatoria. Los pequeos fragmentos que resultan del clivaje de componentes del complemento, C3a, C4a y C5a, son llamados anafilotoxinas. Estas se unen a receptores en clulas cebadas y basofilos. La interaccin induce su degranulacin, liberando histamina y otras sustancias farmacolgicamente activas. Estas sustancias aumentan la permeabilidad y vasoconstriccin vascular. As mismo, C3a, C5a y C5b67 inducen monocitos y neutrofilos a adherirse al endotelio para iniciar su extravasacin.

D. Opsonizacin. Los macrfagos y polimorfonucleares neutrfilos presentan en sus membranas receptores (CR1, CR3 y probablemente CR4) capaces de unir la molcula C3b y sus derivados resultantes de la activacin del complemento. De esta forma, si el C3b est fijado sobre la superficie de un germen, los fagocitos pueden conectar con ste mediante los receptores para C3b, facilitndose as, el
INMUNOLOGA Pgina 5

COMPLEMENTO C3 y C4

fenmeno de la fagocitosis. Esta actividad facilitadora de la fagocitosis se denomina opsonizacin. La fagocitosis de microorganismos dependiente de C3b e iC3b es probablemente el mayor mecanismo de defensa frente a las infecciones bacterianas.

E. La neutralizacin de virus. C3b induce la agregacin de partculas virales formando una capa gruesa que bloquea la fijacin de los virus a la clula hospedera. Este agregado puede ser fagocitado mediante la interaccin de receptores del complemento y C3b en clulas fagocticas.

F. Eliminacin de complejos inmunes. Los complejos inmunes (complejos antgeno-anticuerpo circulantes) pueden ser eliminados de la circulacin si el complejo se une a C3b. Los eritrocitos tienen receptores del complemento que interactan con los complejos inmunes cubiertos por C3b y los lleva al hgado y al bazo para su destruccin.

3.3. VAS DE ACTIVACIN DE COMPLEMENTO

3.3.1 VIA ALTERNATIVA Esta va es ms antigua desde el punto de vista evolutivo que la clsica, diferencindose adems de sta en que la va alternativa no necesita anticuerpos para activarse, por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infeccin cuando todava no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos.

Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en presencia de determinados factores se amplifica. Por ello, podemos distinguir dos situaciones para la va alternativa: en estado de reposo y en estado de activacin.

INMUNOLOGA

Pgina 6

COMPLEMENTO C3 y C4

La va alternativa en estado de reposo.

En condiciones normales, en el plasma, el factor C3 se asciende continuamente y de forma lenta, en un proceso que se denomina marcapasos de C3, dando lugar a C3b y quedando as su enlace tioster interno expuesto. Si no se une a la superficie de algn microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina con una molcula de agua, quedando as su enlace tioster hidrolizado y el C3b inactivo. El factor B es equivalente al factor C2 de la va clsica.

El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es perjudicial para el organismo, debido a su baja concentracin. Este factor tiene actividad esterasa de tipo serina y unindose al complejo C3bB rompe a B en una pequea fraccin, Ba, que se libera y en una de mayor peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo (C3bBb). Este complejo, que permanece en la
INMUNOLOGA Pgina 7

COMPLEMENTO C3 y C4

fase fluida, tiene actividad convertasa de C3 de la va alternativa, es decir que puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b, radicando la actividad proteoltica del complejo en la molcula Bb.

El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace ster o amida a las membranas celulares , incluso a las propias, captando ms factor B y amplificando el proceso, lo que permitira la entrada en la va ltica. No obstante, en condiciones normales o de reposo, esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta. Por otra parte, los sistemas de regulacin que se comentarn ms abajo mantienen en un bajo nivel el funcionamiento de este circuito.

INMUNOLOGA

Pgina 8

COMPLEMENTO C3 y C4

Amplificacin de la va alternativa Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parsitos, los mecanismos de regulacin que bloquean la amplificacin en el estado de reposo no funcionan.

El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que acta el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa de C3, siendo Bb la molcula responsable de la actividad proteoltica. Esa convertasa libera ms factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificacin.

El complejo C3bBb3b adems puede actuar sobre C5 (C3bBb3b es la convertasa de C5 de la va alternativa) e iniciar la va ltica que lleva a la lisis de los grmenes. C3b puede unirse a receptores en la membrana de los fagocitos lo que favorece la fagocitosis. Por otra parte el fragmento C3a, por su actividad de anafilotoxina, activa mastocitos y basfilos, induciendo la liberacin de mediadores qumicos por parte de estas clulas, lo que potencia la inflamacin.

La properdina (P) es una protena constituida por 4 subunidades aparentemente idnticas asociadas entre s de manera no covalente. Este factor se une al complejo C3bBb, que es lbil, dando lugar a C3bBbP que es ms estable lo que contribuye a la amplificacin.

Tambin puede amplificar la va alternativa el factor C3b generado en la va clsica, suponiendo este fenmeno un mecanismo de conexin entre ambas vas

El veneno de cobra contiene un factor (CVF, cobra venenom factor) que acta de forma semejante a C3b formando un complejo muy estable CVFBb que puede liberar grandes cantidades de C3b y producir, por agotamiento, una depleccin de C3 del plasma.
INMUNOLOGA Pgina 9

COMPLEMENTO C3 y C4

3.3.2. VIA CLASICA. Se inicia tras la unin Ag-Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3. Los anticuerpos solubles o libres no activan el complemento, solo se activa este sistema cuando se forman complejos antgeno-anticuerpo (Ag-Ac). En el caso de la IgG, que es una Ig monomrica, se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1. En el caso de la IgM, al ser una molcula pentamrica, solo es necesario un complejo Ag-Ac. La unin de la Ig al antgeno, induce un cambio conformacional en los dominios de la regin Fc que permite la unin del factor C1.

A. Factor C1 El factor C1 est compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el momento de la activacin del complemento se unen entre s por enlaces

INMUNOLOGA

Pgina 10

COMPLEMENTO C3 y C4

dependientes del Ca++ formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr2s2).

La molcula C1q es una protena con dos partes bien diferenciadas, globular y fibrilar. Parece ser que en las porciones globulares se encuentran los sitios de combinacin con el anticuerpo con los que se une solo cuando ste est unido al Ag. Las porciones fibrilares poseen una estructura qumica que guarda similitud con el colgeno, con gran cantidad de aminocidos hidroxilados que unen disacridos de glucosa y galactosa. El complejo molecular C1q est integrado por 18 cadenas polipeptdicas organizadas en seis subunidades idnticas. Activacin de C1 La subunidad C1q se fija al anticuerpo en los sitios de unin que son el dominio CH2 de la IgG y el CH3 y/o CH4 de la IgM). Este fenmeno es el primero que ocurre en la activacin mediada por anticuerpos de la va clsica del complemento y es el que pone en marcha la cascada de reacciones subsiguientes. El fragmento C1q va a activar a las dos subunidades C1r, que actuar sobre las dos C1s que, entonces, adquieren actividad de esterasa de tipo serina, responsable de iniciar las fases siguientes.

INMUNOLOGA

Pgina 11

COMPLEMENTO C3 y C4

Para que se produzca la activacin de C1q, ste debe estar unido por su regin globular al menos a dos dominios de distinta fraccin Fc. Esto implica que los anticuerpos, para activar al complemento, han de encontrarse con la disposicin espacial apropiada que permita a C1q acoplarse a varios de ellos al mismo tiempo (complejos Ag-Ac dispersos sobre una superficie celular pueden no llegar a activar el complemento). C1q, por otra parte, solo se une a inmunoglobulinas cuando stas, a su vez, se encuentran unidas a sus antgenos y stos estn integrados en una misma superficie (membrana celular). Este concepto es importante para comprender por qu complejos antgeno-anticuerpo solubles no conectados con membranas, pueden convivir en el suero con los factores del complemento sin llegar a activarlos y que, por el contrario, si se activan cuando tales complejos quedan atrapados sobre algn tejido, originando, en este caso, un proceso inflamatorio localizado.

La activacin de C1q provoca que una molcula de C1r del complejo C1qr2s2 pierda por autocatlisis un trozo de bajo peso molecular, quedando activada.

INMUNOLOGA

Pgina 12

COMPLEMENTO C3 y C4

Esta molcula, a su vez, activa a la otra molcula de C1r. Las dos molculas de C1r atacan a las dos molculas de C1s liberando sendos trozos de bajo peso molecular y dejando expuestos sus dominios catalticos.

La MBP (mannose-binding protein) es una molcula del grupo de las colectinas (protenas con colas de colgeno y dominios globulares de tipo lectina). Esta protena reconoce carbohidratos en distintos grmenes, lo que le permite unirse a ellos y tiene la capacidad de sustituir a C1q en la activacin de C1r y C1s, pudiendo iniciar de esta forma la va clsica. A su vez, la MASP (MBP associated binding protease) es una proteasa de tipo serina que puede sustituir a C1r y C1s en la activacin de la va clsica. Estos resultados han determinado que algunos autores hablen de una tercera va de activacin del complemento: La Va de la Lectina.

INMUNOLOGA

Pgina 13

COMPLEMENTO C3 y C4

Activacin de C4 y C2 C1s del complejo C1q2r2s va a actuar sobre la cadena a de C4 produciendo su escisin en dos molculas, una pequea, C4a, que difunde a la fase fluida y otra mayor, C4b, que se une por enlace covalente de tipo ster o amida (equivalente al del C3b) a la superficie celular. Esta fraccin C4b unida a la membrana, en presencia de iones Mg++, forma un complejo con la fraccin C2. C1s tambin acta sobre C2, provocando la escisin de esta molcula en dos fragmentos, uno menor C2b y otro mayor C2a. Este ltimo se une al C4b para formar el complejo C4b2a (convertasa C3 de la va clsica), que tiene actividad estersica.

Convertasa de C5 de la va clsica El complejo C4b2a, cuyo centro activo se encuentra en el componente C2a, acta sobre la cadena a del factor C3 que se transforma por protelisis en dos fragmentos activos: la anafilotoxina C3a, que pasa al medio lquido, y el fragmento C3b que se une a la membrana celular mediante un enlace de tipo ster o amida. Al complejo formado por C4b2a3b se le denomina convertasa de C5 de la va clsica ya que tiene capacidad de actuar sobre este factor, siendo ste el primer paso de la denominada va ltica

INMUNOLOGA

Pgina 14

COMPLEMENTO C3 y C4

El factor C3b unido a la membrana celular tambin puede ser captado por los fagocitos, que al presentar receptores de membrana para C3b, se facilita de esta forma el proceso de la fagocitosis (opsonizacin).

La anafilotoxina C3a, por otra parte, potencia la inflamacin al inducir la desgranulacin de los basfilos y mastocitos y liberar, por tanto, mediadores de la inflamacin. El incremento de la permeabilidad capilar facilita el acceso al foco de nuevos factores del complemento y de inmunoglobulinas desde la sangre, as como la llegada de fagocitos que son movilizados por la actividad quimiotxica del propio C3a y otros factores quimiotxicos del foco inflamatorio.

3.3.3. La va de las lectinas de unin a manosa en la activacin del complemento: Esta forma de activacin del complemento es parecida a la va alterna en que no necesita la presencia de anticuerpos, de la clase IgG o IgM, pero ocurre por un mecanismo parecido a la va clsica, a travs de la escisin de C4 y C2, para luego formar la convertasa de C3.

La lectina de unin a la manosa (MBL) pertenece a la familia de las colectinas; esta MBL es capaz de unirse a una gran variedad de hidratos de carbono como manosa, N-acetil glucosamina, L-lactosa, entre otros; presentes en la superficie de muchos microorganismos, principalmente: Bifidobacterium, -hemolitico Listeria, Candida grupo A, albicans, Staphylococcus acnes, aureus, Streptococcus Salmonella,

Propionibacterium

Neisseria,

Criptococcus

neoformans, entre otros.

La interaccin entre MBL y el patgeno induce la unin y la activacin de enzimas con actividad proteasa-serina, denominadas serina-proteasas

asociadas a MBL MASP-1 y MASP-2. Al activarse MASP-2 escinde a los componentes C4 y C2, lo que origina la formacin de la convertasa para C3. El resto de la activacin se corresponde con lo descrito para la va clsica, como lo seala este esquema
INMUNOLOGA Pgina 15

COMPLEMENTO C3 y C4

INMUNOLOGA

Pgina 16

COMPLEMENTO C3 y C4

3.3.4. VIA LITICA. FORMACION DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA Las reacciones finales del complemento se encuentran esquematizadas en la Las enzimas convertasas de C5 (C4b2a3b y C3bBb3b), formadas ya sea en la va clsica o en la alternativa, actan fijando el factor C5 a C3b, que es escindido por los factores con actividad esterasa (C2a o Bb) en 2 fragmentos, la anafilotoxina C5a, que pasa al medio fluido y el fragmento C5b de mayor peso molecular que se une no covalentemente a C3b. La fraccin C5b capta C6 y C7 de la fase fluida, formando un complejo estable C5b67 con actividad quimiotxica y capacidad de fijacin a las membranas. Si al complejo C5b67 se une la fraccin C8, C5b678 es ya citoltico, pues el factor C8 modifica su configuracin espacial ofreciendo zonas hidrofbicas que determinan su insercin en la membrana. Este grupo de molculas, adquiere la capacidad de interaccionar con molculas de C9 formando el complejo C5b6789. Las molculas de C9 (en nmero de 1 a 18) sufren cambios en su configuracin, desplegndose y presentando ms zonas hidrofbicas que potencian y aceleran la penetracin de este complejo de ataque a la membrana (MAC, Membrane Attack Complex), dando origen a la formacin de canales hidroflicos, que permiten el libre intercambio de sodio y agua con el exterior de la clula, provocando la consiguiente lisis osmtica de la clula atacada.

INMUNOLOGA

Pgina 17

COMPLEMENTO C3 y C4

C9 es estructuralmente homologo a la perforina, protena liberada por los linfocitos T citotxicos y las clulas NK, y que es tambin responsable de la formacin de poros en la membrana de las clulas diana.

INMUNOLOGA

Pgina 18

COMPLEMENTO C3 y C4

3.4. RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unin de fragmentos de algunos factores del complemento a receptores especficos presentes en la superficie de varios tipos de clulas. Los mejor conocidos son los que tienen como ligando a fragmentos de C3.

A. CR1 (Receptor de complemento tipo 1, CD35). Sus ligandos son los fragmentos C3beta, iC3beta y C4beta. Se encuentra sobre todo en las clulas del sistema fagoctico mononuclear, en los neutrfilos, en los linfocitos T y B y en los eritrocitos. En las clulas fagocitarias facilita la fagocitosis de partculas opsonizadas por sus ligandos. En los eritrocitos facilita su unin a inmunocomplejos opsonizados por C3beta y C4beta. Estos inmunocomplejos son retirados de la superficie de los hemates en el hgado y bazo por los fagocitos. De esta forma los hemates quedan con sus receptores libres para continuar el aclaramiento de inmunocomplejos de la circulacin.

B. CR2 (Receptor de complemento tipo 2, CD21). Sus ligandos son C3b, la forma inactiva de ste, iC3b y sus fragmentos de degradacin C3delta y C3deltagamma. Este receptor se encuentra en los linfocitos B, en las clulas dendrticas foliculares y en algunas clulas epiteliales.

El CR2 se encuentra en las clulas B formando un complejo trimolecular junto con otras dos protenas, CD19 y CD81. Este complejo es el llamado correceptor del linfocito B y enva seales al interior de la clula B que facilitan su respuesta una vez unida al antgeno por su receptor (inmunoglobulina + molculas Ig-alfa e Ig-beta).

En las clulas dendrticas foliculares CR2 sirve para atrapar en los centros germinales complejos Ag-Ac opsonizados por iC3beta o C3deltagamma.

INMUNOLOGA

Pgina 19

COMPLEMENTO C3 y C4

El CR2 es el receptor usado por el virus de Epstein-Barr para invadir a las clulas B.

Este virus es el causante de la enfermedad mononucleosis infecciosa y est relacionado con tumores como el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo.

C. CR3 (Receptor de complemento tipo 3, Mac-1, CD11bCD18). Se encuentra en fagocitos mononucleares, neutrfilos, clulas cebadas y NK. La cadena beta de CR3 (CD18) se encuentra en otras dos molculas (LFA-1 y p150, 95). CR3, LFA-1 y p150, 95 pertenecen a la familia de las integrinas.

El ligando de CR3 es iC3b por lo que participa en la fagocitosis de partculas opsonizadas por este factor. Pero en los fagocitos y neutrfilos se une tambin a ICAM-1. Esta molcula se encuentra en los endotelios por lo que facilita el anclaje de fagocitos a las clulas endoteliales para posteriormente abandonar los vasos por diapdesis.

D. CR4 (CD11cCD18, p150, 95). Su ligando es tambin iC3b y probablemente la funcin de CR4 es similar a la de CR3.

CR4 es abundantemente expresado por las clulas dendrticas por lo que se usa como marcador para identificarlas.

3.5. MECANISMOS DE REGULACIN DEL COMPLEMENTO Dado el potencial lesivo del sistema del complemento, ste se encuentra estrechamente regulado por diversos mecanismos y molculas, cuyo objeto es evitar la lisis de las clulas autlogas. El mecanismo ms simple de regulacin es la baja concentracin y labilidad de muchos de sus factores. No obstante los factores que actan en la regulacin del complemento ejercen su accin en
INMUNOLOGA Pgina 20

COMPLEMENTO C3 y C4

distintos puntos tanto en la va clsica como en la alternativa o ltica, centrndose fundamentalmente en la activacin de C3.

1) Inhibicin de C1 El inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) inhibe la formacin de C3b convertasa de la va clsica por su capacidad de unin a los fragmentos C1r y C1s. En los casos de deficiencia en C1inh (edema angioneurtico hereditario), el C1 activado degrada elevadas cantidades de C2 produciendo un acumulo de C2b. Este factor es degradado anormalmente por plasmina lo que da lugar a C2Kinina que es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular produciendo los edemas caractersticos del cuadro.

2) Inhibicin de C4 El factor C4BP (C4-binding protein) tiene la capacidad de captar C4b facilitando su disociacin del complejo C4b2a e inhibiendo, por tanto, la actividad de convertasa de C3.

El factor I (FI) es una esterasa de tipo serina que circula en forma activada. El C4b disociado es susceptible de ser atacado por el factor I y ser degradado en C4c y C4d.

Los receptores de membrana DAF (factor acelerador de la degradacin) y la MPC (cofactor protenico de membrana) se encuentran ampliamente

distribuidos en clulas inmunes y no inmunes. Tienen la capacidad de inhibir la unin, facilitar la disociacin de C4b y C2a (DAF) o favorecer que el factor C4b pueda ser degradado por el FI (MCP). Estos receptores son de gran importancia en los mecanismos de prevencin de lisis de las clulas autlogas.

3) Inhibicin de C3 La regulacin de C3, al ser ste el factor central en la activacin del complemento, es probablemente el mecanismo de regulacin ms importante.
INMUNOLOGA Pgina 21

COMPLEMENTO C3 y C4

El factor H (FH) es una protena plasmtica homloga a la C4BP que tiene la capacidad de unir C3b en la fase fluida. El Factor I ataca entonces C3b liberando una pequea fraccin C3f y convirtindolo en iC3b. Por otra parte FH tambin promueve la disociacin del complejo C3bBb. Un defecto en este tipo de regulacin acontece en un tipo de glomerulonefritis (membranosa tipo II), en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefrticos) que se une al complejo C3bBb, estabilizndolo y hacindolo resistente a la accin de FH.

Los receptores de membrana CR1, DAF y MCP actan sobre el C3b de forma semejante a su actuacin sobre C4b: inhiben la unin o facilitan la disociacin C3bBb (CR1, DAF) o actan como cofactores del factor I en la degradacin de C3b unido a la membrana (CR1, MCP). En este caso C3b tambin se degrada a iC3b, sobre el que el factor I puede seguir ejerciendo su actividad cataltica originando las fracciones C3c y C3dg.

Todos estos mecanismos inhiben la capacidad de C3b de formar convertasa de C5, as como de que C3b medie la adherencia celular. Sin embargo iC3b s mantiene la capacidad de adherencia a clulas fagocticas por los receptores de estas clulas para iC3b (CR1, CR3 y CR4) (Tabla 13.2).

4) Inhibicin del MAC La protena S (vitronectina) es una glucoprotena plasmtica con capacidad para unirse al complejo C5b67 impidiendo que ste se una a la membrana celular.

CD59 es una protena ampliamente distribuida en las membranas celulares que inhibe la insercin de C9 en el complejo C5b-8.

El factor de restriccin homloga (Homologous Restriction Factor, HRF) tambin est ampliamente distribuido en la membrana de las distintas clulas y presenta una funcin equivalente al CD59.
INMUNOLOGA Pgina 22

COMPLEMENTO C3 y C4

La capacidad de MAC de lisar las clulas puede ser modulada tambin por una protena circulante llamada SP-40,40, esta es un heterodmero que ha sido aislado de complejos solubles C5-9. Podra ser un componente normal de MAC cuyo efecto principal sera controlar la capacidad de MAC de lisar las clulas. El mecanismo de accin de SP-40,40 es desconocido.

De los factores reguladores estudiados DAF (Facilita la disociacin de C4b y 2a), HRF (Inhibe la insercin de C5b-8 y la polimerizacin de C9) y CD59 (Inhibe la insercin de C5b-8 y la polimerizacin de C9), se piensa que actan exclusivamente en la inhibicin de la lisis de las clulas del propio organismo donde asienta.

Estas protenas de membrana se detectan fundamentalmente en eritrocitos y clulas endoteliales que son las clulas que se encuentran en mayor peligro de autolisis por el complemento.

3.6. USO CLNICO El dosaje del complemento puede servir como apoyo diagnstico y seguimiento de la evolucin clnica de una enfermedad. Las valoraciones ms utilizadas son C total, C3 y C4 Tambin puede servir para reconocer la va activada

Los estudios de laboratorio incluyen pruebas para la funcionalidad de la va clsica (CH50) y la va alterna (AH50).

CH50 se basa en la actividad hemoltica utilizando antgenos presentes en glbulos rojos de cordero.

INMUNOLOGA

Pgina 23

COMPLEMENTO C3 y C4

AH50 mide igualmente la actividad hemoltica utilizando un bloqueador de la va clsica

3.7. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

1. C1q, C1r, C1s, C4, C2: El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad auto inmunitaria, lo que significa que el sistema inmunitario del cuerpo ataca por error al tejido sano. Esto lleva a que se presente inflamacin prolongada (crnica). Lupus discoide. Lupus eritematoso discoide (LED). Afecta la piel nicamente. Se caracteriza por manchas rojas, como brotes, que aparecen sobre ambas mejillas y el puente de la nariz, dando la impresin de una mariposa con las alas abiertas.

2. C3: Infecciones pigenas recurrentes

3. C5, C6, C7, C8 Infecciones diseminadas por Neisseria

4. Inh. C1: El angioedema hereditario (AEH) es una rara enfermedad hereditaria caracterizada por tumefacciones recurrentes (edemas) de la piel, las mucosas y los rganos internos, que pueden resultar letales.

INMUNOLOGA

Pgina 24

COMPLEMENTO C3 y C4

3.8. KIT DEL COMPLEMENTO.

INMUNOLOGA

Pgina 25