10irp04 Argu Diabete Type 2

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2
149]]
RECOMMANDATION DE BONNE PRATIQUE

Mthode Recommandations pour la pratique clinique
ARGUMENTAIRE Janvier 2013
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
1
Les recommandations de bonne pratique (RBP) sont dfinies dans le champ de la sant comme des propositions dveloppes mthodiquement pour aider le praticien et le patient rechercher les soins les plus appropris dans des circonstances cliniques donnes. Les RBP sont des synthses rigoureuses de ltat de lart et des donnes de la science un temps donn, dcrites dans largumentaire scientifique. Elles ne sauraient dispenser le professionnel de sant de faire preuve de discernement dans sa prise en charge du patient, qui doit tre celle quil estime la plus approprie, en fonction de ses propres constatations. Cette recommandation de bonne pratique a t labore selon la mthode rsume en annexes 1 et 2. Elle est prcisment dcrite dans le guide mthodologique de la HAS disponible sur son site :
laboration de recommandations de bonne pratique Mthode Recommandations pour la pratique clinique
Grade des recommandations Preuve scientifique tablie Fonde sur des tudes de fort niveau de preuve (niveau de preuve 1) : essais comparatifs randomiss de forte puissance et sans biais majeur ou mta-analyse dessais comparatifs randomiss, analyse de dcision base sur des tudes bien menes. Prsomption scientifique Fonde sur une prsomption scientifique fournie par des tudes de niveau intermdiaire de preuve (niveau de preuve 2), comme des essais comparatifs randomiss de faible puissance, des tudes comparatives non randomises bien menes, des tudes de cohorte. Faible niveau de preuve Fonde sur des tudes de moindre niveau de preuve, comme des tudes castmoins (niveau de preuve 3), des tudes rtrospectives, des sries de cas, des tudes comparatives comportant des biais importants (niveau de preuve 4). Accord dexperts En labsence dtudes, les recommandations sont fondes sur un accord entre experts du groupe de travail, aprs consultation du groupe de lecture. Labsence de gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter engager des tudes complmentaires.
AE
Les recommandations et synthse des recommandations sont tlchargeables sur www.has-sante.fr Haute Autorit de Sant
Service Documentation Information des publics

2, avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX Tl. : +33 (0)1 55 93 70 00 - Fax : +33 (0)1 55 93 74 00
Ce document a t valid par le Collge de la Haute Autorit de Sant en janvier 2013 Haute Autorit de Sant 2013. HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
2
Sommaire
Abrviations ...........................................................................................................................10 Argumentaire ..........................................................................................................................11 1
1.1 1.2 1.3 1.4
Introduction ...................................................................................................................11
Objectifs ...........................................................................................................................................11 Population concerne.......................................................................................................................12 Professionnels concerns ................................................................................................................12 Une recommandation fonde sur un critre defficience..................................................................12
pidmiologie et cot du diabte de type 2 en France........................................................14 1

1.1 1.2
Prsentation de ltude ENTRED .................................................................................14

Mthode ...........................................................................................................................................14 Rsultats ..........................................................................................................................................15
2 3 4
4.1 4.2
Prvalence du diabte ..................................................................................................15 Caractristiques des patients diabtiques ..................................................................16 Prise en charge du diabte...........................................................................................17
Suivi du diabte................................................................................................................................17 Traitement mdicamenteux..............................................................................................................18 4.2.1 Donnes de ltude ENTRED...........................................................................................18 4.2.2 Donnes de la base LPD Cegedim Strategic Data ..........................................................19 4.2.3 Autres tudes publies .....................................................................................................21
5 6 7
7.1 7.2 7.3
Donnes chez les diabtiques de 65 ans et plus ........................................................21 Qualit de vie des diabtiques .....................................................................................22 Cot des soins du diabte............................................................................................22
tude ENTRED ................................................................................................................................22 Donnes de lAssurance maladie.....................................................................................................23 Rapports de lInspection gnrale des affaires sociales..................................................................23
Quels objectifs glycmiques cibles ? ...................................................................................24 1

1.1
Chez le patient diabtique de type 2 ............................................................................24

Recommandations internationales...................................................................................................24 1.1.1 NICE .................................................................................................................................24 1.1.2 SIGN.................................................................................................................................24 1.1.3 Recommandations de lADA 2012 ...................................................................................25 Synthse des donnes NICE et SIGN .............................................................................................25 1.2.1 Prsentation des principales tudes ................................................................................25 1.2.2 Rsultats de ces principales tudes.................................................................................26 Donnes nouvelles...........................................................................................................................30 1.3.1 Sur la mortalit .................................................................................................................30 1.3.2 Sur les vnements cardio-vasculaires............................................................................32 1.3.3 Sur la survenue dvnements microvasculaires.............................................................33 1.3.4 Sur les hypoglycmies .....................................................................................................33 Conclusion........................................................................................................................................34 Avis du groupe de travail..................................................................................................................34 Recommandations ...........................................................................................................................34 HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
3
1.2
1.3
1.4 1.5 1.6
2
2.1 2.2
Chez les patients gs..................................................................................................35

Dfinitions.........................................................................................................................................35 Recommandations ...........................................................................................................................36 2.2.1 ADA 2012 .........................................................................................................................36 2.2.2 Groupe francophone Diabto-Griatrie ......................................................................36 Donnes nouvelles...........................................................................................................................36 Conclusion........................................................................................................................................37 Avis du groupe de travail..................................................................................................................37 Recommandations ...........................................................................................................................37
2.3 2.4 2.5 2.6
3
3.1 3.2
Patients prsentant des antcdents cardio-vasculaires ..........................................38

Recommandations existantes ..........................................................................................................38 tudes ..............................................................................................................................................38 3.2.1 Patients insuffisants coronariens stables .........................................................................38 3.2.2 Patients insuffisants coronariens aigus ............................................................................38 Avis du groupe de travail..................................................................................................................39 Recommandations ...........................................................................................................................39
3.3 3.4
4
4.1 4.2
Patients insuffisants rnaux chroniques.....................................................................39

Recommandations existantes ..........................................................................................................40 4.1.1 Synthse des donnes de SIGN ......................................................................................40 Donnes nouvelles...........................................................................................................................40 4.2.1 Patients insuffisants rnaux non dialyss ........................................................................40 4.2.2 Patients insuffisants rnaux hmodialyss ......................................................................40 Conclusion........................................................................................................................................41 Avis du groupe de travail..................................................................................................................41 Recommandations ...........................................................................................................................41
4.3 4.4 4.5
5
5.1
Patientes enceintes prsentant un diabte de type 2 .................................................42

Recommandations internationales...................................................................................................42 5.1.1 SIGN.................................................................................................................................42 5.1.2 Nice ..................................................................................................................................42 5.1.3 ADA 2012 .........................................................................................................................42 5.1.4 Idf......................................................................................................................................43 Synthse des donnes de SIGN et de Nice ....................................................................................43 5.2.1 Programmation de la grossesse et contraception............................................................43 5.2.2 Objectifs glycmiques durant la grossesse......................................................................43 5.2.3 Concernant le risque de malformations congnitales ......................................................44 5.2.4 Concernant le risque de fausses couches .......................................................................44 5.2.5 Macrosomie ftale, accouchement prmatur, mort in utero et nonatale ....................44 Donnes nouvelles...........................................................................................................................44 Conclusion........................................................................................................................................45 Avis du groupe de travail..................................................................................................................45 Recommandations ...........................................................................................................................46
5.2
5.3 5.4 5.5 5.6
Traitement mdicamenteux du contrle glycmique...........................................................47 Efficacit et tolrance des diffrentes molcules en monothrapie...................................50 1
1.1
Metformine.....................................................................................................................50
Efficacit et tolrance de la metformine contre placebo ..................................................................50 1.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................50 1.1.2 Donnes nouvelles sur la metformine contre placebo .....................................................51 Comparaison de la metformine avec les molcules dans la mme classe .....................................53 Comparaison de la metformine avec les molcules de classes diffrentes ....................................53
1.2 1.3
4
1.3.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................53 1.3.2 Donnes nouvelles sur la metformine compare avec les molcules de classe diffrente ..........................................................................................................................................54
2
2.1
Sulfamides hypoglycmiants .......................................................................................57

Efficacit et tolrance des sulfamides hypoglycmiants contre placebo .........................................58 2.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................58 2.1.2 Donnes nouvelles sur les sulfamides hypoglycmiants contre placebo ........................58 Comparaison des sulfamides hypoglycmiants avec les molcules dans la mme classe ............58 2.2.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................58 2.2.2 Donnes nouvelles comparant les sulfamides hypoglycmiants avec les molcules dans la mme classe .........................................................................................................................59 Comparaison des sulfamides hypoglycmiants avec les molcules de classes diffrentes ...........59 2.3.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................59 2.3.2 Donnes nouvelles sur les sulfamides hypoglycmiants compars aux molcules de classes diffrentes .............................................................................................................................60
2.2
2.3
3
3.1
Glinides (Mglitinides) ..................................................................................................60

Efficacit et tolrance des glinides contre placebo ..........................................................................61 3.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................61 3.1.2 Donnes nouvelles sur les glinides contre placebo .........................................................61 Comparaison des glinides avec les molcules dans la mme classe .............................................61 Comparaison des glinides avec les molcules de classes diffrentes ............................................62 3.3.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................62 3.3.2 Donnes nouvelles sur les glinides compars aux molcules de classes diffrentes.....62
3.2 3.3
4
4.1
Inhibiteurs des alpha-glucosidases.............................................................................62

Efficacit et tolrance des inhibiteurs des alpha-glucosidases contre placebo ...............................63 4.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................63 4.1.2 Donnes nouvelles sur les Inhibiteurs des alphaglucosidases contre placebo ...............63 Comparaison des inhibiteurs des alpha-glucosidases avec les molcules dans la mme classe ..63 Comparaison des inhibiteurs des alpha-glucosidases avec les molcules de classes diffrentes .64 4.3.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................64 4.3.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs des alpha-glucosidases compars aux molcules de classes diffrentes.......................................................................................................64
4.2 4.3
5 6
6.1
Pioglitazone ...................................................................................................................65 Inhibiteurs de DPP-4 .....................................................................................................65

Efficacit et tolrance des inhibiteurs de DPP-4 contre placebo .....................................................68 6.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................68 6.1.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs de DPP-4 contre placebo ....................................69 Comparaison des inhibiteurs de DPP-4 avec les molcules dans la mme classe ........................72 6.2.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................72 6.2.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs de DPP-4 compars aux molcules dans la mme classe......................................................................................................................................72 Comparaison des inhibiteurs de DPP-4 avec les molcules de classes diffrentes .......................72
6.2
6.3
5
6.3.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................72 6.3.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs de DPP-4 compars aux molcules de classes diffrentes 73
7
7.1
Analogues du GLP-1 .....................................................................................................84

Efficacit et tolrance des analogues du GLP-1 contre placebo .....................................................85 7.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................85 7.1.2 Donnes nouvelles sur les analogues du GLP-1 contre placebo ....................................86 Comparaison des analogues du GLP-1 avec les molcules dans la mme classe ........................93 7.2.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009. ...............................................................................................................................93 7.2.2 Donnes nouvelles sur les analogues du GLP-1 compares aux molcules dans la mme classe......................................................................................................................................93 Comparaison des analogues du GLP-1 avec les molcules de classes diffrentes .......................94 7.3.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................94 7.3.2 Donnes nouvelles sur les analogues du GLP-1 compares aux molcules de classes diffrentes ..........................................................................................................................................94
7.2
7.3
8
8.1
Insulines ........................................................................................................................97
Efficacit et tolrance des insulines contre placebo ........................................................................98 8.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................98 8.1.2 Donnes nouvelles sur les insulines compares au placebo ..........................................98 Comparaison des insulines avec les molcules dans la mme classe ...........................................98 8.2.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................98 8.2.2 Donnes nouvelles sur les insulines compares aux molcules dans la mme classe ..99 Comparaison des insulines avec les molcules de classes diffrentes ..........................................102 8.3.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ................................................................................................................................102 8.3.2 Donnes nouvelles sur des insulines compares aux molcules de classes diffrentes102
8.2
8.3
Efficacit et tolrance des associations mdicamenteuses ...............................................103 1 Bithrapies.....................................................................................................................103
1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ..................................................................................................................................................103 1.1.1 Association de la metformine avec d'autres antidiabtiques ...........................................103 1.1.2 Association des sulfamides hypoglycmiants (SU) avec d'autres antidiabtiques..........104 1.1.3 Association des inhibiteurs de DPP-4 avec d'autres antidiabtiques ..............................104 1.1.4 Association des agonistes de GLP-1 avec d'autres antidiabtiques ...............................105 1.1.5 Association des insulines avec d'autres antidiabtiques .................................................105 1.2 Donnes nouvelles sur les associations mdicamenteuses en bithrapie......................................106 1.2.1 Mta-analyse et revue systmatique................................................................................106 1.2.2 tudes contrles randomises sur les associations de mdicaments en bithrapie.....112
Trithrapies....................................................................................................................151
2.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009 ..................................................................................................................................................152 2.2 Donnes nouvelles sur les associations de mdicaments en trithrapie ........................................153 2.2.1 Association de la metformine et des sulfamides hypoglycmiants avec dautres antidiabtiques...................................................................................................................................153 2.2.2 Association des inhibiteurs de DPP-4 avec d'autres antidiabtiques ..............................154 2.2.3 Association des agonistes du GLP-1 avec d'autres antidiabtiques ...............................155 2.2.4 Association de linsuline avec d'autres antidiabtiques ...................................................160 HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
6
2.2.5
Intensification du traitement .............................................................................................179
Efficience, prfrences, qualit de vie et cot associs aux traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2...................................................184 1 Analyse de la littrature conomique relative lefficience des traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2...................................................184
1.1 Donnes par classe thrapeutique ..................................................................................................186 1.1.1 Metformine........................................................................................................................186 1.1.2 Inhibiteurs de lalpha-glucosidase ....................................................................................186 1.1.3 Sulfamides et glinides ......................................................................................................186 1.1.4 Inhibiteurs de la DPP-4 ....................................................................................................187 1.1.5 Analogues du GLP-1 ........................................................................................................187 1.1.6 Insuline .............................................................................................................................189 Donnes par stade de traitement.....................................................................................................190 1.2.1 Bithrapie .........................................................................................................................191 1.2.2 Trithrapie ........................................................................................................................191 1.2.3 Limites des modlisations de la CADTH ..........................................................................191 Traitements squentiels ...................................................................................................................192 Conclusion de lanalyse de la littrature...........................................................................................192 1.4.1 Enseignements issus des tudes.....................................................................................192 1.4.2 Recommandations fondes sur un critre defficience ....................................................193
1.2
1.3 1.4
2 Analyse de la littrature portant sur les prfrences des patients et sur la qualit de vie associes aux traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 .....................................................................................................................................212
2.1 2.2 valuation des prfrences des patients .........................................................................................212 valuation de la qualit de vie et de la satisfaction des patients.....................................................212
3
3.1 3.2 3.3
Cot des traitements pharmacologiques ....................................................................217

Calcul de cot journalier par prsentation .......................................................................................217 Calcul de cot journalier par molcule .............................................................................................217 Calcul de cot journalier par classe .................................................................................................217
Synthse des donnes...........................................................................................................222 1 2 3 4 5 6 7 8 Metformine.....................................................................................................................222 Sulfamides hypoglycmiants .......................................................................................223 Repaglinide....................................................................................................................224 Inhibiteurs des alphaglucosidases ..............................................................................225 Pioglitazone ...................................................................................................................225 Inhibiteurs de la DPP-4 .................................................................................................226 Analogues du GLP1 ......................................................................................................228 Insuline ..........................................................................................................................229
Efficacit et tolrance des mdicaments dans les sous-groupes de patients...................230 1 Patients gs (> 75 ans)................................................................................................230
7
2 3 4
4.1 4.2
Patients prsentant des antcdents cardio-vasculaires ..........................................232 Patients insuffisants rnaux chroniques.....................................................................242 Patientes atteintes dun diabte de type 2 et enceintes .............................................246
Recommandations internationales...................................................................................................246 Recommandations franaises..........................................................................................................248 4.2.1 CNGOF sur le diabte gestationnel (2010) ......................................................................248 4.2.2 Prise en charge de la grossesse au cours du diabte de type 1 (rfrentiel de la socit francophone de diabtologie) (2010) ....................................................................................248 Donnes nouvelles...........................................................................................................................249
4.3
Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du patient diabtique de type 2 .......250 1

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7
Mthode dlaboration de la stratgie .........................................................................250

Contexte ...........................................................................................................................................250 Objectif .............................................................................................................................................250 Constats ...........................................................................................................................................250 valuation envisage .......................................................................................................................251 valuation ralise ...........................................................................................................................251 Avis du groupe de travail..................................................................................................................252 Position des experts ADA/EASD 2012.............................................................................................252
2
2.1 2.2 2.3 2.4
Patients prsentant un diabte de type 2 (cas gnral) .............................................253

Monothrapie ...................................................................................................................................254 Bithrapie .........................................................................................................................................255 Trithrapie ........................................................................................................................................256 Linsulinothrapie .............................................................................................................................257
3 4 5 6
Patients de plus de 75 ans............................................................................................258 Patients ayant un antcdent cardio-vasculaire .........................................................259 Patients ayant une insuffisance rnale chronique......................................................260 Patientes enceintes ou envisageant de ltre..............................................................262
7 Efficience des recommandations sur le traitement mdicamenteux de lhyperglycmie dans le diabte de type 2 ...........................................................................263
7.1 7.2 Donnes de la littrature ..................................................................................................................263 Rapport de lInspection gnrale des affaires sociales....................................................................270
Place de lautosurveillance glycmique chez le diabtique de type 2................................271 1

1.1 1.2 1.3
Recommandations internationales ..............................................................................271

SIGN.................................................................................................................................................271 NICE .................................................................................................................................................271 Synthse de largumentaire de SIGN et NICE.................................................................................272 1.3.1 Donnes des mta-analyses et revues systmatiques....................................................272 1.3.2 Donnes des essais randomiss .....................................................................................273
2
2.1 2.2
Donnes nouvelles........................................................................................................273
Donnes des mta-analyses et revues systmatiques....................................................................273 Donnes des essais randomiss .....................................................................................................279
Conclusion.....................................................................................................................283
8
4 Analyse de la littrature conomique et de qualit de vie, relative lautosurveillance glycmique associe aux traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 ...................................................................................283
4.1 4.2 Synthse du rapport dvaluation.....................................................................................................283 Donnes nouvelles...........................................................................................................................284 4.2.1 tudes de cot..................................................................................................................284 4.2.2 Qualit de vie....................................................................................................................285 4.2.3 Efficience ..........................................................................................................................285
5 6
Avis du groupe de travail..............................................................................................289 Recommandations ........................................................................................................289
Annexe 1. Mthode de travail ................................................................................................292 Annexe 2. Gestion des conflits dintrts et modalits de composition du groupe de travail .....................................................................................................................................295 Annexe 3. Recherche documentaire .....................................................................................296 Annexe 4. Actions ou recherches futures ............................................................................306 Annexe 5. Correspondance glycmies/HbA1c .....................................................................307 Annexe 6. Mthodologie des tudes de mesure des prfrences et de la qualit de vie..308 Annexe 7. Extrait de lavis de la Commission de la transparence de trajenta du 20 juin 2012 .....................................................................................................................................310 Rfrences bibliographiques ................................................................................................311 Participants.............................................................................................................................329 Fiche descriptive ....................................................................................................................331
9
Abrviations
En vue de faciliter la lecture du texte, les abrviations et acronymes utiliss sont explicits cidessous (tableau 1). Tableau 1. Abrviations les plus courantes
Abrviation
ADA ADO AFSSAPS AMM ANSM ASG ASMR DMS DMP ECR HbA1c HR IC IMC NICE NS RR SIGN SH SMR UKPDS American Diabetes Association Antidiabtique oral Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant Autorisation de mise sur le march Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant Autosurveillance glycmique Amlioration du service mdical rendu Diffrence moyenne standardise Diffrence moyenne pondre Essai contrl randomis Hmoglobine glyque Hazard Ratio Intervalle de confiance Indice de masse corporelle National Institute for Health and Clinical Excellence Non significatif Risque relatif Scottish Intercollegiate Guidelines Network Sulfamides hypoglycmiants Service mdical rendu United Kingdom Prospective Diabetes Study
Libell
10
Argumentaire
1 Introduction
La HAS a inscrit son programme de travail 2009 llaboration de recommandations de bonne pratique sur la stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2, en intgrant un critre defficience sur saisine de la Direction de la Scurit Sociale (DSS) et la Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CnamTS). La Socit Francophone de Diabtologie (SFD, ex-ALFEDIAM) avait galement saisi la HAS sur la surveillance et le traitement du diabte du sujet g de plus de 65 ans. La dfinition de nouvelles recommandations est devenue ncessaire du fait de lapparition de nouvelles molcules (inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 et analogues du GLP1), du retrait du march de la rosiglitazone (Avandia, Avandamet) et de la publication des essais cliniques dintensification du contrle glycemique (ACCORD, ADVANCE, VADT). Le diabte est une affection mtabolique, caractrise par une hyperglycmie chronique lie une dficience soit de laction de linsuline (insulinorsistance), soit de la scrtion dinsuline, soit des deux. Le diabte est dfini par : une glycmie suprieure 1,26 g/l (7,0 mmol/l) aprs un jene de 8 heures et vrifie deux reprises ; ou la prsence de symptmes de diabte (polyurie, polydipsie, amaigrissement) associe une glycmie (sur plasma veineux) suprieure ou gale 2 g/l (11,1 mmol/L) ; ou une glycmie (sur plama veineux) suprieure ou gale 2 g/l (11,1 mmol/l) 2 heures aprs une charge orale de 75 g de glucose (critres proposs par lOrganisation Mondiale de la Sant). Le diabte de type 2 provoque des complications microvasculaires (rtinopathie, nphropathie et neuropathie) et macrovasculaires (infarctus du myocarde, artrite et accident vasculaire crbral). Lobjectif du traitement du patient atteint dun diabte de type 2 est de rduire la morbi-mortalit.
1.1 Objectifs
Lobjectif de ce travail est damliorer la qualit de la prise en charge des patients adultes atteints dun diabte de type 2 ; seul le contrle glycmique est abord dans cette recommandation. Cette recommandation vise dfinir : des objectifs glycmiques cibles ; une stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique ; la place de lautosurveillance glycmique. Les recommandations rpondent aux deux premires questions chez le patient diabtique de type 2 et chez des sous-groupes particuliers de patients : patients gs (> 75 ans) ; patients haut risque cardio-vasculaire ; patients insuffisants rnaux chroniques ; patientes atteintes dun diabte de type 2 et enceintes.
11
La recommandation labore est fonde sur les recommandations du NICE de 2008, sur la prise en charge du diabte (1) complte par celles sur les nouveaux agents thrapeutiques de 2009 (2) et celles du SIGN de 2010 (3). Une recherche documentaire complmentaire de 2009 (date de la fin de recherche documentaire de la recommandation du SIGN) 2011 a t ralise.
1.2 Population concerne

Ces recommandations concernent les patients adultes atteints dun diabte de type 2, y compris la femme enceinte qui avait un diabte de type 2 au pralable. Cette RBP nabordera pas : le diabte gestationnel ; le traitement prventif du diabte de type 2 ; le traitement des facteurs de risque associs ; le traitement des complications du diabte de type 2 ; lducation thrapeutique du patient et les rgles hygino-dittiques ; le cas du patient diabtique devant tre pont/subir une chirurgie.
1.3 Professionnels concerns

Ces recommandations sont destines aux mdecins gnralistes, aux diabtologues/endocrinologues, griatres, infirmires et autres professionnels de sant prenant en charge les patients atteints dun diabte de type 2.
1.4 Une recommandation fonde sur un critre defficience

Lefficience correspond la mise en regard des rsultats de sant obtenus avec les moyens mobiliss pour y parvenir. Des interventions sont values selon un critre defficience lorsque lon compare les rsultats de sant et les cots de chaque intervention. Les stratgies sont ensuite classes selon leur efficience, de faon favoriser la stratgie qui permet dobtenir le rsultat de sant le plus important pour un cot donn ou qui permet de consacrer le cot le plus faible pour obtenir un rsultat de sant attendu. Le diabte est une maladie chronique, dont les complications moyen et long terme altrent la qualit de vie et rduisent la dure de vie, une valuation conomique doit donc tre mene en retenant comme critre de jugement le cot/QALY, dans lequel le QALY est la pondration de la dure de vie par un score de prfrence1, conformment au document Choix mthodologiques pour lvaluation conomique la HAS (4). Le diabte est une maladie chronique dont le traitement un moment donn vise prvenir la survenue de complications long terme ; lobservation directe de leffet du traitement sur le critre final de morbi-mortalit est difficile, car il supposerait une observation longue dun nombre important de patients. Le contrle de lHbA1c constitue un indicateur intermdiaire prdictif de la survenue des complications, que le traitement valu vise amliorer court et moyen terme. Compte tenu de ces lments, le recours la modlisation est ncessaire pour extrapoler les cots de prise en charge et leffet du traitement sur la morbi-mortalit de diffrentes stratgies thrapeutiques partir de donnes comparatives de plus court terme.
La pondration par le score de prfrence permet de rduire le poids dune anne de vie lorsque celle-ci est passe dans un moins bon tat de sant ; le coefficient de pondration correspond lapprciation dune population gnrale (non malade) de la dgradation de qualit de vie dans un tat de sant donn (par exemple en cas de complication du diabte ou lors dun pisode dhypoglycmie). La pondration est applique toute la priode au cours de laquelle ltat de sant est dgrad.
12
De faon schmatique, une modlisation simule et dcompte, pour chaque intervention value, anne aprs anne, dune part les rsultats de sant, sous forme dannes de vie, pondres par la qualit de vie (QALYs/Quality Adjusted Life Years) pendant la priode2 et, dautre part, les ressources consommes les cots pour obtenir cet tat de sant. Ainsi, les rsultats de sant intgrent la survenue des vnements et leurs consquences (complications du diabte ou effets indsirables des traitements), qui se manifestent par un poids moins important de la dure de vie lorsque celle-ci est vcue en moins bonne sant ou par un nombre dannes de vie moins important en cas de dcs. Tous les cots de la prise en charge sont intgrs dans lvaluation : ceux du traitement du diabte, ceux de la prise en charge des complications, ceux de la prise en charge des effets indsirables du traitement. Les rsultats de sant et les cots sont cumuls pour chaque stratgie sur la priode considre (en gnral, jusqu la fin de la vie des diabtiques). Les stratgies qui sont plus coteuses et moins efficaces que dautres stratgies sont dites domines . Pour les stratgies non domines, des ratios sont calculs pour mesurer le cot/QALY , cest--dire la quantit de ressources ncessaires pour obtenir lquivalent dune anne de vie en bonne sant. Les stratgies sont classes selon leur rapport cot par rsultat de sant. Lorsquune recommandation est fonde sur un critre defficience, les stratgies domines ne sont pas recommandes, car elles sont plus coteuses et gnrent un rsultat de sant infrieur dautres stratgies. Dans les pays dans lesquels il existe un seuil dacceptabilit, les stratgies dont le cot par QALY est au-del du seuil (cest--dire pour lesquelles il faut dpenser une somme juge excessive, non acceptable, pour gagner lquivalent dune anne de vie en bonne sant) ne sont pas recommandes. Une telle simulation ncessite dune part dtre capable de reprsenter lhistoire naturelle de la maladie, cest--dire la survenue des vnements en fonction des caractristiques du patient (ge, sexe, taux dHbA1c, facteurs de risque, etc.) et, dautre part, de simuler leffet dun traitement sur lhistoire naturelle de la maladie (par exemple, un traitement qui diminue le taux dHbA1c de x % va rduire lincidence annuelle de chacune des complications de y %). Une fois cette premire difficult surmonte, le modle doit galement pouvoir tenir compte techniquement des effets parfois fins des traitements lchelle du modle (par exemple, la survenue dune hypoglycmie ponctuelle suite la prise dun traitement particulier). Enfin, les paramtres du modle doivent pouvoir tre documents afin destimer au mieux les consquences des stratgies (ex. : caractristiques des patients, incidence des vnements en fonction des caractristiques des patients et des traitements mis en uvre, pondration des dures de vie en fonction des tats de sant et documentation des cots).
La pondration peut tre ajuste pour tenir compte dvnements de courte dure (ex. : une hypoglycmie), ou dtats de sant permanents (ex. : la ccit).
13
pidmiologie et cot du diabte de type 2 en France

Cette partie a pour objectif de situer les recommandations dans leur contexte, et nest pas mobilise en tant que telle pour tablir les recommandations. Cette prsentation gnrale ne sappuie pas sur une analyse exhaustive de la littrature et, seuls les principaux rsultats des articles analyss sont prsents. Le lecteur est invit consulter les publications cites, en accs libre, pour plus de dtails. Sauf mention contraire, notamment pour la mesure de la prvalence, les donnes de ce chapitre sont issues de ltude ENTRED ( chantillon national tmoin reprsentatif des personnes diabtiques ) 200720103.
1 Prsentation de ltude ENTRED

1.1 Mthode
Cette tude fait suite une premire tude mene en 20012003 selon la mme mthodologie. Les objectifs de cette tude sont de dcrire : ltat de sant de personnes diabtiques, traites par mdicaments pour le diabte ; leur parcours de soins (consultations mdicales de gnralistes et/ou spcialistes, consultations paramdicales, hospitalisations) ; la qualit des soins quelles reoivent ; les dmarches ducatives entreprises (conseils/formations concernant le diabte en gnral ou la nutrition, lactivit physique, lautosurveillance glycmique, etc.) ; leur vcu et leurs besoins en matire dinformation et dducation ; leur qualit de vie ; leurs caractristiques socio-conomiques ; le cot du diabte. Ltude ENTRED 2007-2010 porte sur un chantillon alatoire de 10 705 personnes diabtiques traites par mdicaments antidiabtiques, compos dadultes diabtiques vivant en mtropole ou domicilis lle de la Runion, en Martinique, en Guadeloupe ou en Guyane, ainsi que des enfants diabtiques gs de moins de 18 ans domicilis en mtropole ou dans ces mmes dpartements doutre-mer. Ltude ENTRED Mtropole porte sur environ 9 000 adultes bnficiaires de la Cnamts ou du RSI et ayant bnfici dau moins trois remboursements de mdicaments antidiabtiques et/ou dinsuline au cours des 12 derniers mois4 (5). Les personnes tires au sort sont sollicites par le mdecin conseil qui prsente lenqute, et recueille laccord des participants et ventuellement les caractristiques des non-participants. Les participants lenqute reoivent ensuite un auto-questionnaire dtaill dans lequel sont notamment demandes les coordonnes de leur mdecin-soignant (mdecin gnraliste ou diabtologue). Les mdecins soignants identifis sont ensuite contacts pour remplir galement un questionnaire. Une analyse de la consommation de soins, des hospitalisations et de la mortalit est mene en parallle pour chaque participant ltude. Le recueil des donnes
3
http://www.invs.sante.fr/entred/ consult le 14 fvrier 2011. Une publication prsentant la mthode de ltude ENTRED est annonce sur le site de lINVS. 4 Ce critre constitue la dfinition du patient diabtique trait dans ltude ENTRED ; les patients traits par mesures hygino-dittiques seules ou non traits sont donc exclus de ltude.
14
de ltude a dbut en septembre 2007 pour une dure de 3 ans, et les analyses, notamment concernant la mortalit, sont poursuivies au-del de la priode dtude.
1.2 Rsultats
Ltude ENTRED a finalement port sur 9 781 adultes dont 8 926 domicilis en mtropole, parmi lesquels 7 989 taient affilis la CNAMTS et 937 au RSI (317 commerants, 298 artisans et 322 libraux) (6). Le taux de participation a t de 47 % pour lenqute tlphonique, de 48 % pour lenqute postale et de 38 % pour les deux enqutes. Un questionnaire mdecin-soignant tait disponible pour 28 % de lchantillon total. Les caractristiques des patients et mdecins non rpondants peuvent tre consultes dans la publication originale. Le diabte de type 1 tait dfini par un diagnostic avant 45 ans et un traitement par insuline dans les deux annes suivant le diagnostic.
2 Prvalence du diabte
Une analyse de lexhaustivit des remboursements de soins du rgime gnral dassurance maladie en 2007, extrapole la population de la France entire au 1er janvier 2008, a permis de mesurer la prvalence du diabte trait, selon la dfinition retenue pour ltude ENTRED (7)5. Selon cette tude, la prvalence du diabte trait tait en 2007 de 3,95 %, soit 2,5 millions de patients diabtiques traits. Lge moyen des personnes traites tait de 64,8 ans (cart-type : 13,8 ans). La prvalence tait trs variable selon lge : 0,4 % avant 45 ans, 5,8 % entre 45 et 64 ans, 13,3 % entre 65 et 74 ans et 13,4 % partir de 75 ans, et ge gal, selon le sexe : 4,7 % pour les hommes et 3,3 % pour les femmes. Les rgions doutre-mer se distinguent de la mtropole dune part par une prvalence plus leve, suprieure 6 % dans tous les dpartements, et dautre part par un sur-risque fminin, avec une prvalence systmatiquement plus forte pour les femmes que pour les hommes. En mtropole, les prvalences les plus leves sont constates dans le Nord et le Nord-Est, alors que lOuest, et dans une moindre mesure le Sud-Ouest, prsentent les prvalences les plus faibles. Les prvalences intrargionales sont relativement homognes, lexception de lle-de-France et de la rgion Paca, dans lesquelles la Seine-Saint-Denis (5,1 %), le ValdOise (4,5 %) et les Bouches-du-Rhne (4,3 %) prsentent une prvalence nettement plus forte que les autres dpartements de la rgion. Bien que les tudes de prvalence prcdentes aient t menes selon des mthodes lgrement diffrentes, les auteurs estiment que la prvalence du diabte a augment de faon plus rapide que prvue ces dernires annes, en particulier dans les dpartements forte prvalence ; cette volution serait la consquence dune augmentation du surpoids et de lobsit. Les auteurs estiment galement que la prise en compte des diabtiques non traits (diabte connu non trait par mdicament ou diabte mconnu) pourrait augmenter jusqu 40 % la prvalence du diabte chez les 18-74 ans. Une analyse des mmes donnes pour lanne 2009 (8) a port la prvalence du diabte trait de 3,95 % 4,4 % en 2009, soit 2,9 millions de personne, avec une rpartition comparable 2007 selon lge : prvalence de 0,4 % avant 45 ans, 6,3 % entre 45 et 64 ans 14,2 % entre 65 et 74 ans et 14,8 % partir de 75 ans, et le sexe : prvalence de 6,3 % pour les hommes et 4,5 % pour les femmes. Les donnes de 2009 confirment galement les disparits gographiques identifies en 2007.
Cette dfinition ne permet pas de distinguer le diabte de type 1 du diabte de type 2, en labsence dinformations complmentaires.
15
Selon ltude Nationale Nutrition Sant ralise en 2006 sur 3 115 adultes6 en France mtropolitaine, la prvalence chez les adultes de 18 74 ans de lhyperglycmie jeun et/ou des traitements antidiabtiques (oraux ou insuline), slevait 4,7 % [3,4-6,0], sans diffrence statistiquement significative entre les hommes et les femmes (9). Parmi les adultes de 18 74 ans, 1,3 % [0,7-2,0] avaient une hyperglycmie jeun et ntaient pas traits par traitement antidiabtique.
3 Caractristiques des patients diabtiques

Selon les rsultats de ltude ENTRED, lge moyen des diabtiques traits tait de 65 ans en 2007, 26 % des patients avaient 75 ans ou plus, et les hommes reprsentaient 54 % des patients traits (6). Pour 84 % des patients, les soins taient pris en charge 100 % dans le cadre de lALD et 6 % des patients taient assurs par la couverture maladie universelle (CMU). Les revenus des diabtiques taient infrieurs ceux de la population gnrale, quel que soit lge avant 75 ans. Le diabte de type 2 touchait 91,9 % des patients soit 2,2 millions de personnes ; 5,6 % des patients avaient un diabte de type 1 et 2,5 % avaient un autre type de diabte ou un diabte non class. Pour le diabte de type 2, lanciennet moyenne de la maladie tait de 11 ans ; pour 67 % des diabtiques, le diabte avait t dcouvert loccasion dun dpistage (suite des symptmes vocateurs pour 18 % dentre eux et loccasion dune complication pour 15 % dentre eux). partir des donnes dclares par les patients, lindice de masse corporelle (IMC) moyen tait de 29,5 kg/m ; 39 % des diabtiques avaient un IMC compris entre 25 et 29 kg/m et 41 % avaient un IMC suprieur ou gal 30 kg/m ; la part des diabtiques en surpoids ou obses a augment entre les tudes ENTRED 2001 et 2007. Selon les donnes dclares par les mdecins, le niveau moyen dHbA1c tait de 7,1 % dans le diabte de type 2 ; 41 % des patients avaient une HbA1c suprieure 7 % et 15 % des patients avaient un taux suprieur 8 %. Chez les diabtiques de type 2, la pression artrielle moyenne tait de 134/77 mmHg (sd = 0,3/0,2) et 14 % des diabtiques de type 2 se situaient sous le seuil de 130/80 mmHg ; le taux moyen de cholestrol LDL tait estim 1,06 g/l (sd = 0,01), celui du cholestrol HDL 0,52 g/l (sd = 0,004) et des triglycrides 1,52 g/l (sd = 0,02) ; le risque cardio-vasculaire global tait trs lev pour 59 % des patients, lev pour 26 % dentre eux, modr pour 14 % dentre eux et faible pour 1 % dentre eux ; 13 % des diabtiques de type 2 dclaraient fumer actuellement. Daprs les donnes dclares par les patients, 16,7 % dentre eux avaient eu un angor ou un infarctus du myocarde et 13,9 % une revascularisation coronaire, 3,9 % avaient perdu la vue dun il et 16,6 % avaient reu un traitement ophtalmologique par laser, 9,9 % souffraient de mal perforant plantaire et 1,5 % avaient t amputs, 3,0 % taient traits par dialyse ou avait reu une greffe rnale. Daprs les donnes dclares par les mdecins, 6,3 % des patients souffraient dinsuffisance cardiaque, et 5,0 % avaient eu un accident vasculaire crbral.
Daprs le rapport de ltude prsent en 2007, les analyses biologiques permettant lidentification dune hyperglycmie jeun ont t ralises pour les trois quarts des adultes constituant lchantillon.
16
4 Prise en charge du diabte

4.1 Suivi du diabte
Une publication dENTRED a analys les donnes 2007 de prise en charge des patients adultes diabtiques de type 2 affilis au rgime gnral (n = 3 467) (10). En moyenne, les patients ont t vus neuf fois dans lanne par le mdecin gnraliste et 67 % dentre eux ont vu leur mdecin au moins six fois. linverse, 10 % des patients ont vu un endocrinologue ; ce taux passe 12 % si lon tient compte des sjours hospitaliers (dans les services dendocrinologie, diabtologie, nutrition) (10). Daprs les donnes dclares par les patients, 20 % dentre eux ont eu une consultation de dittique au cours de lanne, et 23 % une consultation par un podologue/pdicure ; 2,5 % des patients ont dclar faire partie dun rseau de sant. Daprs les donnes de remboursement, 44 % des patients ont ralis les trois dosages de lHbA1c recommands dans lanne (hors hospitalisation), et 90 % des patients ont eu au moins un dosage dans lanne (96 % des patients si lon considre deux annes conscutives). Un dosage des lipides a t ralis chez 76 % des patients (72 % pour le LDL-cholestrol). Le dosage de la cratininmie a t ralis chez 83 % des patients ; 39 % des patients ont eu un lectrocardiogramme ou une consultation de cardiologie ; environ 50 % une consultation dophtalmologie (55 % si lon considre tous les actes opthalmologiques), et 38 % des soins dentaires. Environ 2 % des patients ont bnfici de tous les examens de suivi recommands, et un peu plus de 12 % ont eu les trois dosages de lHbA1c, la consultation ophtalmologique et llectrocardiogramme ou la consultation de cardiologie dans lanne. Le suivi des patients diabtiques est meilleur en 2007 quil ntait en 2001-2003, ce qui est illustr par la figure ci-dessous (10).
17
Source : Robert J, Roudier C, Poutignat N, Fagot-Campagna A, Weill A, Rudnichi A, et al. Prise en charge des personnes diabtiques de type 2 en France en 2007 et tendances par rapport 2001. BEH 2009;(42-43):455-60
4.2 Traitement mdicamenteux

4.2.1 Donnes de ltude ENTRED
Cette mme publication a analys le traitement pharmacologique des diabtiques au cours du dernier trimestre de ltude7 (10). Concernant le contrle glycmique par antidiabtique oral, 41 % des patients taient traits par monothrapie, 32 % par bithrapie et 8 % par trois ou plus antidiabtiques oraux. Linsuline tait prescrite chez un peu plus de 19 % des patients (pour 11 % des patients en association avec un traitement oral et pour 9 % seule). Concernant les classes thrapeutiques, 62 % ont t traits par biguanide, 49 % par sulfamides, 13 % par glitazones, 9 % par inhibiteurs de lalpha-glucosidase et 8 % par glinides.
Ces donnes ne concernent que les patients traits pharmacologiquement pour le diabte, ltude exclut les diabtiques non traits par mdicament.
18
Par ailleurs, 75 % des patients ont t rembourss dun traitement antihypertenseur, 59 % dun traitement hypolipmiant et 40 % dun traitement antithrombotique (78 % des patients ayant des antcdents de complication cardio-vasculaire). Une tude complmentaire, mene sur les donnes 2009 du seul rgime gnral de lassurance maladie (8) indique que 25,1 % des patients traits lont t par insuline (25,2 % en 2007). Respectivement 76,1 %, 51,6 % et 35,4 % ont t traits par mdicaments de lhypertension artrielle, statines et antiagrgants plaquettaires (respectivement 75,2 %, 47,1 % et 33,1 % en 2007).
4.2.2 Donnes de la base LPD Cegedim Strategic Data

Afin de documenter le contexte du projet, une analyse des pratiques de prescription en mdecine gnrale chez les patients diabtiques de type 2 sur la priode 2009-2010 a t ralise. Les donnes prsentes ont t extrapoles partir du panel Longitudinal Patient Data Cegedim Strategic Data (CSD) en mdecine gnrale : elles permettent de suivre une cohorte de patients. Lobservatoire des mdecins constituant le panel CSD, tltransmet de faon volontaire via un logiciel ad hoc un extrait anonyme et cod des dossiers mdicaux des patients venus en consultation. Cet observatoire est constitu de 1 200 mdecins gnralistes (MG). Cela permet de recueillir et danalyser longitudinalement une cohorte de 2,6 millions de patients. La reprsentativit des mdecins de lobservatoire permet de procder des extrapolations nationales.
Traitement en cours
Pour lanne 2010, la rpartition des traitements de lensemble des patients diabtiques de type 2 est indique dans le graphique ci-dessous.
Dernire ordonnance tous diabtiques de type 2 - 2010

quadrithrapie et plus sans traitement 2% total trithrapie 13% mdicamenteux 12% 7% Sans traitement mdicamenteux Sulfamides Biguanides IAG Glinides 11% total monothrapie 45% 27% 2% 1% 1% 1% 2% DPP4 Insuline basale seule autre monothrapie Sulfamides + Biguanides Biguanides + DPP4 Biguanides + Glitazones 11% autre bithrapie Sulfamides + Biguanides + Glitazones Sulfamides + Biguanides + DPP4 autre trithrapie Quadrithrapie et +
4% 2% 8% total bithrapie 29% 2% 7%
Par rapport aux mmes donnes en 2009, on constate : une croissance trs forte des inhibiteurs de la DPP-4, en monothrapie (non remboursable), en bithrapie, en association la metformine et en trithrapie et une croissance modre des traitements en monothrapie par metformine ; une rduction du nombre de patients sans traitement mdicamenteux, des monothrapies par sulfamides et des bithrapies metformine + sulfamides ; la rduction de la part des glitazones, explique par le retrait du march au cours de lanne 2010.
19
2009 2010 388 999 12,94 % 373 032 11,76 % 373 644 12,43 % 343 547 10,83 % 780 023 25,94 % 839 369 26,46 % 48 278 1,61 % 46 629 1,47 % 64 574 2,15 % 65 092 2,05 % 20 300 0,68 % 43 568 1,37 % 28 448 0,95 % 30 756 0,97 % 52 658 1,75 % 51 811 1,63 % 404 071 13,44 % 360 692 11,37 % 112 852 3,75 % 233 192 7,35 % 97 638 3,25 % 60 995 1,92 % 255 423 8,50 % 261 593 8,25 % 81 012 2,69 % 53 930 1,70 % 56 850 1,89 % 129 478 4,08 % 196 454 6,53 % 218 732 6,89 % 45 452 1,51 % 60 005 1,89 % 3 006 676 100,00 % 3 172 422 100,00 % Les thrapies reprsentant moins de 1 % des ordonnances ont t regroupes par ligne de traitement (mono, bi ou trithrapies).
Dernire ordonnance tous DT2 Sans traitement mdicamenteux Sulfamides Biguanides IAG Glinides DPP4 Insuline basale seule Autre monothrapie Sulfamides + Biguanides Biguanides + DPP4 Biguanides + Glitazones autre bithrapie Sulfamides + Biguanides + Glitazones Sulfamides + Biguanides + DPP4 Autre trithrapie Quadrithrapie et +
Initiation de traitement
Une analyse spcifique a t ralise chez les patients diabtiques nouvellement diagnostiqus. Linitiation de traitement tait ralise en 2010, selon la rpartition dcrite dans le schma cidessous.
Nouveau diagnostic tous diabtiques de type 2 - 2010

total bithrapie 8% 1% 1% 1% 2% sans traitement mdicamenteux 41% total monothrapie 48% 37% 6% 3% 3% 2% sans traitement mdicamenteux Sulfamides Biguanides IAG Glinides DPP4 autre monothrapie Sulfamides + Biguanides Biguanides + DPP4 autre bithrapie trithrapie et plus trithrapie et plus 2%
Par rapport aux mmes donnes en 2009, on constate : une croissance trs forte des inhibiteurs de la DPP-4 en monothrapie (non remboursable), et en bithrapie, et une croissance modre des traitements en monothrapie par metformine ; une rduction du nombre de patients sans traitement mdicamenteux et des monothrapies par sulfamides.
20
2009 2010 160 517 45,37 % 157 314 41,45 % 25 340 7,16 % 24 021 6,33 % 123 496 34,91 % 137 297 36,18 % 9 279 2,62 % 8 054 2,12 % 4 239 1,20 % 4 993 1,32 % 1 931 0,55 % 5 275 1,39 % 3 061 0,87 % 4 003 1,05 % 10 362 2,93 % 11 257 2,97 % 3 627 1,03 % 10 739 2,83 % 7 583 2,14 % 9 185 2,42 % 4 333 1,22 % 7 348 1,94 % 353 768 100,00 % 379 485 100,00 % Les thrapies reprsentant moins de 1 % des ordonnances ont t regroupes par ligne de traitement (mono, bi ou trithrapies).
Ordonnance nouveaux diagnostics DT2 Sans traitement mdicamenteux Sulfamides Biguanides IAG Glinides DPP4 Autre monothrapie Sulfamides + Biguanides Biguanides + DPP4 Autre bithrapie Trithrapie et plus
4.2.3 Autres tudes publies

Ltude DIAttitude, ralise en partenariat par la Socit francophone du diabte et finance par Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca, a analys les pratiques dintensification du traitement en cas dcart lobjectif des patients diabtiques, partir des donnes du panel de mdecins gnralistes CSD LPD (CEGEDIM) (11,12). Lcart lobjectif tait dfini par deux dosages successifs du taux dHbA1c suprieurs la valeur recommande par la HAS et lAfssaps en 20068. Dans le premire partie de ltude, parmi les 3 118 patients du panel requrant une intensification (18 % des patients), respectivement 65 %, 31 % et 4 % taient en monothrapie, bithrapie et trithrapie ; le traitement de 1 212 (39 %) des patients a t intensifi aprs le second dosage lev, en augmentant la posologie (57 %), augmentant le nombre de mdicaments (35 %) ou en changeant de traitement dune autre faon (8 %). 12 mois aprs le deuxime dosage dHbA1c suprieur lobjectif recommand, le traitement avait t intensifi pour 59 % des patients. Les auteurs ont identifi que lintensification tait dautant plus ralise que le patient tait jeune ou avec un taux dHbA1c lev (suprieur 9 %). Le dtail des traitements utiliss et les taux dHbA1c successifs ntaient pas dcrits dans la publication, ce qui en limite linterprtation (11). Dans la seconde partie de ltude, qui ne portait pas sur le mme chantillon mais sur un chantillon de patients proche de celui dENTRED selon les auteurs, les mdecins gnralistes ont t interrogs sur les motifs de non-intensification malgr un cart lobjectif. Les arguments avancs taient : un taux dHbA1c satisfaisant (53 %), une priorit donne au renforcement des mesures hygino-dittiques (20 %), le report du changement de traitement la visite suivante (11 %), une rduction du taux dHbA1c (7 %) ou une priorit mdicale autre que le diabte (6 %) (12).
5 Donnes chez les diabtiques de 65 ans et plus

Une analyse dENTRED a t ralise chez les diabtiques de type 2 de 65 ans et plus, sur les donnes 2001 et 20079 (13). Dans cette tude, 55 % des patients taient des hommes (63 % pour les 65-69 ans et 49 % pour les 80 ans et plus). Le niveau moyen de lHbA1C tait de 7,1 %, et la pression artrielle moyenne tait de 135/76 mmHg ; plus des trois quarts des patients taient en surpoids ou obses. Au cours de lanne coule, 47 % des patients avaient eu au moins trois dosages de lHbA1C, 75 % avaient ralis un dosage des lipides et 87 % avaient ralis un dosage de la cratininmie ; 44 % des patients avaient eu une
8 9
Les situations de traitement en cours dajustement ou dintensification taient exclues. Sauf mention contraire, les donnes de 2007 sont prsentes ici.
21
consultation par un cardiologue ou un lectrocardiogramme, 54 % une consultation ophtalmologique et 29 % une consultation podologique. Au cours des trois derniers mois, 44 % des patients avaient t traits par un seul antidiabtique oral, 34 % par au moins deux antidiabtiques oraux, 10 % par antidiabtique(s) oral(aux) et insuline, et 10 % par insuline seule ; 83 % des patients prenaient un traitement antihypertenseur, 49 % un traitement antithrombotique et 40 % un antiagrgant plaquettaire.
6 Qualit de vie des diabtiques

Une publication dENTRED a analys la qualit de vie des patients diabtiques de type 2, adultes en France mtropolitaine en 2007, laide de lchelle gnrique SF-12 (14). La dimension physique (fonctionnement et limitations physiques, douleur physique) et la dimension mentale (limitation motionnelle, sant mentale, vitalit, fonctionnement social et perception) ont t analyses pour 2 832 adultes, et une analyse multivarie a t ralise afin didentifier les facteurs associs la qualit de vie. Le dtail de la mthodologie peut tre consult dans la publication originale. Pour des scores variant thoriquement de 0 (qualit de vie la pire) 100 (qualit de vie la meilleure), le score mental moyen tait 42,9 [42,5-43,3], et le score physique moyen de 40,9 [40,5-41,3]. Les scores taient plus faibles pour les femmes que pour les hommes ; le score mental ntait pas modifi avec lge tandis que le score physique diminuait avec lge. Un score mental faible tait associ de faon indpendante avec un revenu jug insuffisant, lexistence dune complication macrovasculaire, la survenue dhypoglycmies svres, la dpendance pour les activits instrumentales, le soutien social peru comme insuffisant et une HbA1c comprise entre 8 et 10 %. Un score physique faible tait associ de faon indpendante un revenu jug insuffisant, lobsit, lexistence dune complication macrovasculaire, la dpendance pour les activits instrumentales, une hospitalisation au cours de lanne prcdente et le soutien social peru comme insuffisant10 (14). Selon les auteurs, les scores de qualit de vie des diabtiques taient infrieurs ceux mesurs avec les mmes outils en population gnrale.
7 Cot des soins du diabte

7.1 tude ENTRED
Le cot des soins du diabte a t estim partir des donnes dENTRED, sur lchantillon des adultes diabtiques de type 2 vivant en mtropole, ayant accept lanalyse de leurs donnes dhospitalisation et pour lesquels le questionnaire mdecin tait disponible (n = 2 901) (15). Les cots portaient sur le remboursement des soins ambulatoires (honoraires mdicaux, kinsithrapie, soins infirmiers, biologie, pharmacie, dispositifs mdicaux, transport et autres dpenses de mdecine de ville) et des soins hospitaliers (hospitalisation en tablissement publics ou privs anciennement sous dotation globale et tablissements privs, y compris les honoraires). La mthodologie dtaille peut tre consulte dans la publication originale. Tous diabtiques confondus, le remboursement moyen annuel tait estim en 2007 5 300 euros par personne (4 890 euros pour les diabtiques de type 2) ; 10 % des patients concentraient 50 % des remboursements et un tiers concentraient 80 % des remboursements, ce qui correspond un remboursement moyen infrieur 600 euros pour le 1er dcile et respectivement de 9 300 et 25 000 euros pour les 9e et 10e dciles. Le
10
La valeur de la dernire HbA1c ntait pas corrle au score de qualit de vie de la dimension physique.
22
montant des remboursements augmentait avec lge, atteignant 8 700 euros chez les personnes de 85 ans et plus. Le montant total extrapol tous les rgimes de lAssurance maladie et la France entire des remboursements aux personnes diabtiques traites pharmacologiquement tait estim 12,5 milliards deuros en 2007. Lhpital reprsentait le plus gros poste de dpenses, soit 37 % des dpenses totales (4,7 milliards deuros en 2007). Les mdicaments reprsentaient 27 % des dpenses totales (3,4 milliards deuros), suivis des soins infirmiers (8,4 %), des honoraires mdicaux (7,8 %), des dispositifs mdicaux (7,7 %), des transports (2,9 %), de la biologie (2,8 %) et des dentistes (1,0 %). Une analyse multivarie a montr un montant de remboursement plus lev pour les patients les plus gs, dont le diabte tait ancien, avec des complications micro ou macrovasculaires, avec des comorbidits majeures ou traits par insuline.
7.2 Donnes de lAssurance maladie

Une publication de lassurance maladie (16) prsente un tat des lieux sur les mdicaments remboursables en 2009. Cette publication est fonde sur les donnes du rgime gnral en France mtropolitaine hors sections locales mutualistes, soit environ 80 % des mdicaments rembourss. Concernant le traitement mdicamenteux du diabte, le montant rembours des antidiabtiques a augment de 5,9 % en 2009 par rapport 2008 pour atteindre 716,9 millions deuros. La croissance du nombre de prescriptions (+4,9 %) correspond dune part lvolution de la maladie et dautre part un effet de structure11 trs lev (+7,7 %), partiellement compens par des baisses de prix (-4,5 %), le dveloppement des gnriques (-1,6 %) et les conditionnements trimestriels (-1, %). Leffet structure est principalement li au dveloppement des analogues du GLP-1, des inhibiteurs de la DPP-4 et des associations fixes base de ces classes thrapeutiques. Parmi les insulines, le dveloppement des analogues lents de linsuline explique galement la croissance des dpenses.
7.3 Rapports de lInspection gnrale des affaires sociales

Dans un rapport sur l valuation de la prise en charge du diabte publi en avril 2012, lInspection gnrale des affaires sociales estime que les nouveaux mdicaments antidiabtiques (glitazones, inhibiteurs de la DPP-4 et analogues du GLP-1) reprsentent 15 % des traitements prescrits (donnes CNAMTS au 30 septembre 2011) et environ 50 % des dpenses dassurance maladie de mdicaments antidiabtiques hors insuline12 (17). Le rapport dcrit la forte progression des nouvelles molcules au dtriment des anciennes molcules gnriques et caractristique dun attrait plus important pour la nouveaut des prescripteurs en France par rapport la plupart des autres pays europens. Dans un rapport de lInspection gnrale des affaires sociales sur volution et matrise de la dpense des dispositifs mdicaux (18) publi en novembre 2010, les montants rembourss en 2009, pour respectivement les consommables dauto-contrle du diabte et les matriels dauto-contrle du diabte dont les lecteurs de glycmie, taient de 334,2 millions deuros (+ 23,1 % par rapport 2006) et de 27,9 millions deuros (+22,0 %). Le poids important des consommables sexplique par le cot des bandelettes (0,39 lunit), utilises plusieurs fois par jour ; 1 003 821 patients diabtiques ont t rembourss dun dispositif dauto-mesure de la glycmie en 2009.
11 12
Leffet structure correspond au dplacement de la prescription vers des traitements plus coteux. e Dont 4/5 pour les inhibiteurs de la DPP-4.
23
Quels objectifs glycmiques cibles ?

Cette section aborde les objectifs glycmiques optimaux pour prvenir les risques lis lhyperglycmie et aux effets indsirables des traitements chez les patients diabtiques de type 2 et dans les sous-populations particulires des sujets gs, des personnes ayant prsent des antcdents cardio-vasculaires, des insuffisants rnaux chroniques et des femmes enceintes. Pour ces derniers groupes, la recherche documentaire a t largie (depuis 2000), les objectifs selon les sous-groupes nayant pas t abords dans les recommandations SIGN et NICE. Le diabte de type 2 est un facteur de risque tabli pour les maladies cardio-vasculaires, et une mta-analyse dtudes observationnelles a tabli clairement le lien entre contrle glycmique et complications micro ou macrovasculaires et dcs (19). Lobjectif, court terme de diminution de lhyperglycmie, est lamlioration des symptmes (soif, polyurie, asthnie et flou visuel) et la prvention des complications aigus (infectieuses et coma hyperosmolaire). Lobjectif plus long terme est la prvention des complications chroniques microvasculaires (rtinopathie, nphropathie et neuropathie), macrovasculaires (infarctus du myocarde, accidents vasculaires crbraux et artrite priphrique des membres infrieurs) et la diminution de la mortalit. Il est rappel que le traitement des autres facteurs de risque cardio-vasculaires et des complications du diabte est essentiel la prise en charge du patient diabtique.
1 Chez le patient diabtique de type 2

1.1 Recommandations internationales
1.1.1 NICE13
Quand on fixe un objectif dHbA1c ; il convient : dimpliquer la personne sur les dcisions concernant sa cible thrapeutique dHbA1c ; celle-ci pouvant tre au-dessus de 6,5 % pour la population gnrale des diabtiques de type 2 ; dencourager la personne maintenir son objectif individualis, sauf si les effets secondaires (dont les hypoglycmies) ou les efforts fournis altrent la qualit de vie ; doffrir les moyens thrapeutiques permettant lobtention de la cible thrapeutique dHbA1c ; dinformer la personne ayant une HbA1c au-del de lobjectif fix que toute diminution dHbA1c vers la cible thrapeutique saccompagne de bnfices futurs pour la sant ; dviter une intensification thrapeutique en-de de 6,5 % dHbA1c (20).
1.1.2 SIGN
Un objectif dHbA1c 7 % est raisonnable pour rduire le risque micro et macrovasculaire des diabtiques de type 2. Un objectif 6,5 % peut tre appropri au moment du diagnostic. Les objectifs thrapeutiques sont individualiser afin de contrebalancer les risques, en particulier dhypoglycmie et de prise de poids (grade A) (3).
13
Il est noter que cette recommandation ne prend pas en compte les tudes dintensification du contrle glycmique.
24
1.1.3 Recommandations de lADA 2012

Un objectif dHbA1c infrieur ou proche de 7 % est raisonnable chez la plupart des adultes. En effet, cette cible est associe une diminution des complications microvasculaires et, si elle est mise en place rapidement aprs le diagnostic, elle rduit le risque ultrieur de maladies cardio-vasculaires. Chez les sujets diagnostiqus depuis peu, avec une longue esprance de vie et sans maladie cardio-vasculaire, une HbA1c infrieure 6,5 % peut tre souhaite en labsence dhypoglycmie significative ou dautres effets secondaires notables. linverse, une HbA1c moins stricte, infrieure 8 % peut tre approprie chez des patients aux antcdents dhypoglycmies svres, prsentant une esprance de vie limite, ayant des complications micro ou macrovasculaires volues, une comorbidit grave avre et ceux ayant une longue dure dvolution du diabte pour lesquels la cible dHbA1c est difficile atteindre, malgr une ducation thrapeutique, autosurveillance glycmique approprie et des doses efficaces dhypoglycmiant incluant linsuline. La cible glycmique correspond une HbA1c < 7 % et une glycmie capillaire prprandiale comprise entre 100 et 130 g/L (3,9-7,2 mmol/L) (21).
1.2 Synthse des donnes NICE et SIGN

Les tudes, qui nont pas t initialement conues pour comparer une stratgie de contrle glycmique intensif versus conventionnel, nont pas t considres comme ayant un niveau de preuve suffisant pour tablir un objectif glycmique optimal.
1.2.1 Prsentation des principales tudes

Ltude United Kingdom Prospective Diabetes Study 33 (22) a valu les effets de sulfamides ou de linsuline comparativement aux rgles hygino-dittiques, chez des patients diabtiques de type 2 nouvellement diagnostiqus et sur un suivi mdian de 10 ans. En fin dtude, lHbA1c moyenne tait de 7 % dans le bras intensif versus 7,9 % dans le bras conventionnel. Dans lUKPDS 34, portant sur un sous-groupe de patients diabtiques en surpoids, la comparaison tait effectue entre la metformine et les rgles hyginodittiques, avec des HbA1c en fin dtude de 7,4 % pour le groupe intensif versus 8 % pour le groupe conventionnel (23). La plupart des patients ont continu tre suivis pendant 10 ans, sans consigne de traitement, le suivi mdian total tait denviron 17 ans, et lHbA1c en fin de suivi tait similaire quels que soient les groupes initiaux, denviron 8 % (24). Ltude Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) a valu un traitement par gliclazide libration modifie auquel tait adjoint si ncessaire doses croissantes de la metformine, une thiazolidinedione, de lacarbose et de linsuline en vue dobtenir une HbA1c infrieure 6,5 % comparativement une prise en charge standard selon les recommandations locales (25). Lanciennet du diabte tait en moyenne de 7,9 ans. Le groupe intensif obtenait aprs un suivi mdian de 5 ans une HbA1c 6,5 % comparativement 7,3 % dans le groupe conventionnel. Ltude Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) a valu toutes les thrapies disponibles dans le diabte de type 2 (sulfamides, metformine, thiazolidinediones, insulines, inhibiteurs des DPP-4 et exenatide), afin de rduire rapidement la valeur dHbA1c en-de de 6 %, comparativement un groupe standard dont les objectifs dHbA1c taient compris entre 7 et 7,9 % (26). Ltude a porte sur 10 251 diabtiques de type 2, gs en moyenne de 62 ans, et dont lanciennet du diabte tait en moyenne de 10 ans. LHbA1c obtenue dans le groupe intensif tait de 6,4 % en moyenne versus 7,5 % dans le groupe standard. Le suivi de ltude a t en moyenne de 3,5 ans (26). Ltude Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) comparait un traitement intensif comprenant les doses maximales de metformine ou de sulfamide en fonction de lIMC, avec adjonction
25
dinsuline si lHbA1c tait suprieure 6 %, un traitement standard avec demi-doses des mme antidiabtiques oraux et adjonction dinsuline si lHbA1c dpassait 9 % (27). Cette tude portait essentiellement sur des hommes, lanciennet moyenne du diabte tait de 11,5 annes et le suivi mdian a t de 5,6 ans. LHbA1c tait de 6,9 % dans le groupe intensif versus 8,4 % dans le groupe standard (27).
1.2.2 Rsultats de ces principales tudes

Rsultats sur la mortalit
Dans ltude UKPDS 34, la prescription de metformine tait associe une diminution de 42 % (p = 0,017) de la mortalit due au diabte et de 36 % (p = 0,011) de la mortalit toute cause (23). 10 ans, le suivi posttude de lUKPDS retrouvait une diminution de la mortalit toute cause de 13 % (p = 0,007) dans le groupe initialement assign aux sulfamides ou linsuline et de 27 % (p = 0,005) dans le groupe initialement assign la metformine (24). Dans ltude ACCORD, ltude a t prcocement interrompue compte tenu dune augmentation de la mortalit dans le groupe intensif, avec un risque relatif de 1,22 (5 % vs 4 %, p = 0,04) de mortalit toute cause et de 1,35 de mortalit cardio-vasculaire (2,6 % vs 1,8 %, p = 0,02) (26). Cet excs de mortalit dans le groupe intensif na pas t constat dans les tudes ADVANCE et VADT.
Rsultats sur les vnements cardio-vasculaires

Ltude 10 ans de lUKPDS atteste dune diminution du risque dinfarctus du myocarde dans les groupes intensifs que les patients soient traits par metformine, insuline ou sulfamides (24). Les tudes ADVANCE, ACCORD et VADT ne retrouvent pas de diminution du nombre dvnements cardio-vasculaires (25-27). Ltude ACCORD retrouve une diminution du nombre dinfarctus non fatals dans le groupe intensif (3,6 % vs 4,6 %, RR = 0,76 ; 95 % IC, 0,62 0,92, p = 0,004). On ne dispose pas dlments permettant de savoir si un suivi plus long terme est ncessaire pour mettre en vidence un bnfice cardio-vasculaire, ou sil sagit dautres paramtres tels que la ncessit dun bon contrle glycmique ds le dbut du diabte.
Rsultats sur les vnements microvasculaires

La plupart des tudes retrouvent un bnfice microvasculaire intensifier le contrle du diabte. Ltude UKPDS 33 retrouve ainsi une diminution de 25 % des complications microvasculaires (p = 0,0099) dans le groupe intensif trait par sulfamides ou insuline (22). Ltude ADVANCE retrouve une diminution de lincidence de la nphropathie avec un risque relatif de 0,79 (4,1 % dans le groupe intensif vs 5,2 %, p = 0,006) (25). Ltude VADT retrouve une aggravation de lexcrtion urinaire dalbumine (p = 0,01) et de la progression vers la protinurie (p = 0,04) dans le groupe de traitement standard versus intensif (27).
Effets indsirables
Les hypoglycmies Toutes les tudes rapportent une augmentation des hypoglycmies dans le bras intensif. Dans lUKPDS 33, le taux dhypoglycmie majeure est de 1,8 % sous insuline, 1 % sous chlorpropamide, 1,4 % sous glibenclamide comparativement 0,7 % sous rgime seul (22). Comparativement au groupe conventionnel le risque dhypoglycmie svre est un risque relatif de 1,86 (p < 0,001) dans ltude ADVANCE (25), de 16,2 % vs 5,1 %(p < 0,001) dans ltude ACCORD (26), et les hypoglycmies totales sont de 24,1 % vs 17,6 % dans VADT (27).
26
Le poids Les patients assigns des groupes de traitements intensifs prennent plus de poids : de 1 4,1 kg selon les tudes ADVANCE, ACCORD, UKPDS et VADT (22,25,27,28). Le tableau 2, page suivante, synthtise les principales caractristiques des tudes prsentes.
27
Tableau 2. Principaux rsultats des tudes dintensification du contrle glycmique

tudes Cibles Anciennet thrapeutique des du diabte groupes Intensifs (ans) (I) et Contrle (C) I : Glycmie jeun < 6 mmol/L, si insuline entre 4 et 7 mmol/L. C : Glycmie jeun < 15 mmol/L et absence de symptmes dhyperglycmie I : Glycmie jeun < 6 mmol/L. C : Glycmie jeun < 15 mmol/L et absence de symptmes dhyperglycmie 0 Dure de ltude (ans) 10 HbA1c (%) au Mortalit toutes causes et dbut et la fin de cardio-vasculaire ltude des groupes Intensifs (I) et contrle (C) I : 7,1/7,0 C : 7,1/7,9 Absence deffet. Complications microvasculaires (micro) et macrovasculaires (macro) Micro : rduction du RR de 25 %, IC 95 % [7 % 40 %] Macro : pas deffet Effets indsirables : hypoglycmies et poids
UKPDS 33 (22)
Augmentation du risque dhypoglycmies et du poids (de 1,7 4 kg) dans les groupes intensifs
UKPDS 34 (23)
10,7
I : 7,3/7,4 C : 7,1/8
Diminution de mortalit toute cause (rduction du RR de 36 %, IC 95 % [9 % 55 %]) dans le groupe de traitement intensif/metformine
Diminution du risque pour complications dues au diabte (critre composite macro et micro) de 32 %, IC 95 % [13 % 47 %] en faveur du groupe intensif/metformine Micro : rduction du RR de 14 %, IC 95 % de 3 % 23 % dans le groupe intensif (essentiellement la nphropathie) Macro : pas deffet
Pas de diffrence entre les groupes pour le nombre dhypoglycmies et la prise de poids
ADVANCE (25)
I : HbA1c < 6,5 % C : cibles correspondant aux recommandations locales
I : 7,5/6,5 C : 7,5/7,2
Absence deffet sur la mortalit.
Augmentation du nombre dhypoglycmies svres dans le groupe intensif Pas de diffrence de poids entre les 2 groupes
28
ACCORD (26)
I : HbA1c < 6 %, Glycmie jeun < 5,6 mmol/L (100 mg/dl) ou glycmie postprandiale 2 h < 7,8 mmol/L (140 mg/dl) C : Hba1c entre 7 et 7,9 %, Glycmie jeun > 5 mmol/L (90 mg/dl) I : HbA1c < 6 % sans hypoglycmie. C : HbA1c entre 8 et 9 % sans symptme. I versus C : Diminution de lHbA1c de 1,5 %
10
3,5
I : 8,3/6,4 C : 8,3/7,5
Augmentation de la mortalit toute cause (HR 1,14 IC 95 % [1,01 1,46]) et cardio-vasculaire (HR 1,35 IC 95 % [1,04 1,76]) dans le groupe intensif
Macro : pas deffet sauf pour les infarctus du myocarde non fatals (HR 0,76, IC 95 % [0,62 0,92])
Augmentation du nombre dhypoglycmies et du poids dans le groupe intensif
VADT (27)
11,5
5,6
I : 9,4/6,9 C : 9,4/8,4
Pas deffet sur la mortalit Micro : moindre progression du taux dalbuminurie dans le groupe intensif
Augmentation du nombre dhypoglycmies et du poids dans le groupe intensif
29
1.3 Donnes nouvelles

1.3.1 Sur la mortalit
Une tude Cochrane rcemment publie a valu les effets dun contrle glycmique intensif versus conventionnel (29). Ltude porte sur 20 essais comprenant 16 106 patients diabtiques de type 2 (dge moyen de 62,1 ans) dans un groupe intensif et 13 880 dans un groupe contrle. Les auteurs concluent quune stratgie de contrle glycmique intensif ne modifie pas le taux de la mortalit toute cause ou cardio-vasculaire comparativement un contrle glycmique conventionnel (niveau de preuve 1). Ltude ACCORD a tabli que les patients indemnes dantcdents cardio-vasculaires et ceux ayant une HbA1c infrieure ou gale 8 % ont prsent moins dvnements cardiovasculaires fatals ou non fatals dans le groupe intensif (26) (niveau de preuve 2). Des tudes complmentaires ont t menes a posteriori pour identifier lorigine de la surmortalit dans le groupe intensif de ltude ACCORD. Ces tudes ont tabli que lexcs de mortalit dans le groupe intensif tait favoris par : linclusion : une HbA1c suprieure 8,5 % (HR = 1,64, IC 95 %, 1,22-2,22, p pour linteraction = 0,04), la prise daspirine (HR = 1,45, IC 95 %, 1,13-1,85, p pour linteraction = 0,03) et lauto-dclaration de lexistence dune neuropathie (HR = 1,95, IC 95 %, 1,41-2,69, p pour linteraction = 0,0008), comparativement au groupe standard (30) (niveau de preuve 4). Lors de ltude : la minorit de sujets dont lHbA1c est reste suprieure 7 % dans le groupe intensif explique la surmortalit constate dans ce groupe (31). Ainsi les patients qui ont prsent la plus petite diminution de lHbA1c dans le groupe intensif sont ceux haut risque de mortalit. Dautres hypothses ont t avances pour expliquer la surmortalit, et nont pas pu tre valides : Les hypoglycmies svres requrant une assistance mdicale sont associes au risque de dcs dans le groupe intensif (HR ajust = 1,28, IC 95 %, 0,88-1,85) et dans le groupe standard (HR ajust = 2,87, IC 95 %, 1,73-4,76). Cependant, les hypoglycmies svres nont pas expliqu le sur-risque de dcs dans le groupe intensif. En effet le risque de dcs li une hypoglycmie svre requrant une assistance mdicale tait infrieur dans le groupe intensif que dans le groupe standard (2,8 % vs 4,9 %, HR = 0,55 ; IC 95 %, 0,31 0,99, p = 0,009). Ainsi la survenue dune hypoglycmie svre dans le groupe intensif tait associe un moindre risque de dcs, comparativement au groupe standard (32). noter que dans les deux groupes, les hypoglycmies ncessitant assistance taient plus frquentes parmi les patients ayant des HbA1c leves en cours dtude (31) (niveau de preuve 4). Les patients, prsentant une neuropathie cardiaque autonome dfinie par la variabilit du rythme cardiaque et lindex QT, avaient un risque de mortalit accrue sans que ce paramtre nexplique la surmortalit constate dans le groupe intensif (33) (niveau de preuve 4).
30
Tableau 3. Rcapitulatif des hypothses envisages pour expliquer lexcs de mortalit du groupe intensif de ltude ACCORD
Hypothses testes retrouves significatives Hypothses envisages Facteurs dinclusion corrls avec la mortalit (30) Rsultats HbA1c suprieure 8,5 % (HR = 1,64, IC 95 %, 1,222,22, p pour linteraction = 0,04) Prise daspirine (HR = 1,45, IC 95 %, 1,13-1,85, p pour linteraction = 0,03) Auto-dclaration de lexistence dune neuropathie (HR = 1,95, IC 95 %, 1,41-2,69, p pour linteraction = 0,0008). La minorit de sujets, dont lHbA1c est reste suprieure 7 % dans le groupe intensif, explique la surmortalit constate dans ce groupe. Une HbA1C de 1 % de plus en moyenne est associe une surmortalit (HR = 1,20, p = 0,0002 et 1,22, p = 0,0001 aprs ajustement). Aucune des caractristiques dmographiques ou anthropomorphiques n'ont une interaction significative avec le groupe glycmique assign et la mortalit. La neuropathie objective cliniquement n'est pas corrle la surmortalit du groupe intensif. Absence de corrlation pour les antcdents de maladies cardio-vasculaires, l'anciennet du diabte, la chirurgie de la rtine, le tabagisme, la dpression, la pression artrielle systolique, les donnes de lectrocardiogramme, des antcdents damputation pralable. Aucune thrapeutique initiale, antidiabtogne, hypolipmiante ou hypertensive n'tait corrle la surmortalit du groupe intensif. Absence de lien entre des paramtres biologiques l'inclusion, except l'HbA1c et la surmortalit. La rapidit de la dcroissance de l'HbA1c entre le e dbut de l'tude et le 4 mois n'est pas associe au risque de dcs du groupe intensif. l'inverse, une non-diminution de l'HbA1c est associe un risque accru de dcs. Le risque de dcs li une hypoglycmie svre requrant une assistance mdicale tait infrieur dans le groupe intensif que dans le groupe standard (2,8 % vs 4,9 %, HR = 0,55 ; IC 95 %, 0,31 0,99, p = 0,009). La neuropathie cardiaque autonome, dfinie par la variabilit du rythme cardiaque et lindex QT, avait un risque de mortalit accrue, sans que ce paramtre nexplique la surmortalit constate dans le groupe intensif.
et
Le taux dHbA1c au cours de ltude est corrl la mortalit (31)
Hypothses testes et retrouves NON significatives
Facteurs dinclusion corrls avec la mortalit (30)
Le taux dHbA1c au cours de ltude est corrl la mortalit (31)
Les hypoglycmies expliquent la surmortalit du groupe intensif (32)
Neuropathie cardiaque autonome (33)
Les donnes disponibles dans les tudes ne permettent pas de rpondre toutes les questions poses sur la surmortalit dans le groupe intensif. Les effets dltres de certaines mdications ou association thrapeutique et l'effet de la prise de poids n'ont pas t encore publis. Selon les analyses post-hoc dACCORD : lhypoglycmie svre na pas expliqu la surmortalit dans le groupe intensif ; linsistance rechercher un niveau dHbA1c infrieur 7 % chez certains patients pour lesquels lobjectif na pas t obtenu a entran une surmortalit dans le groupe intensif.
31
Un essai clinique portant sur 97 sujets diabtique de type 2 de plus de 55 ans randomiss dans un groupe intensif ciblant un taux dHbA1c infrieur ou gal 6,5 % ou standard selon les recommandations locales (34). la fin des 5 ans de suivi, lHbA1c dans le groupe intensif tait plus basse que dans le groupe standard (6,32 0,65% vs 7,02 0,66 %, p > 0,01). La mortalit ntait pas statistiquement diffrente dans les deux groupes ; cependant, il sagit dune tude de faible effectif. Une tude de cohorte anglaise (35) confirme le lien entre mortalit et valeur basse dHbA1c, pour les patients sous bithrapie ou insuline. Il existe une surmortalit lie une HbA1c dans le premier dcile (6,1-6,6 %, mdiane 6,4 %) avec un Hasard ratio de 1,52 (IC 95 %, 1,321,76) et le dcile dHbA1c le plus haut (10,1-11,2 %, mdiane 10,5 %) avec un Hasard ratio de 1,79 (IC 95 %, 1,56-2,06). linverse le risque relatif de dcs est le plus bas pour une HbA1c mdiane de 7,5 %. Ces rsultats attestent dune relation de lHbA1c et de la mortalit dcrivant une courbe en U (niveau de preuve 4).
1.3.2 Sur les vnements cardio-vasculaires

Ltude Cochrane retrouve une diminution des infarctus du myocarde non fatal dans le groupe assign un contrle glycmique intensif avec un modle effets fixes (RR = 0,86, IC 95 %, 0,78-0,96, p = 0,006, I2 = 28 %, 29 174 participants sur 12 essais) (29). Dans cette tude, un contrle glycmique intensif rduit le risque damputation (RR = 0,64, IC 95 %, 0,43-0,95 ; p = 0,03, 60 participants, 8 essais), avec cependant une htrognit entre les tudes. Les donnes rcentes de sept mta-analyses (36-42) retrouvent une diminution modeste (denviron 10 %) des vnements cardio-vasculaires majeurs dans les groupes comprenant une stratgie intensive de diminution de lHbA1c, sans effet sur la mortalit. signaler cependant que la majorit des patients provenant de ces 7 mta-analyses sont issus des principales tudes suscites (ADVANCE, ACCORD, UKPDS et VADT) (niveau de preuve 1). La mta-analyse de Turnbull et al. (36) retrouve un bnfice plus marqu pour un contrle glycmique intensif pour les patients ne prsentant pas dantcdent cardio-vasculaire (HR 0,84, IC 95 % 0,74-0,94 vs HR 1, IC 95 % 0,89-1,13, p = 0,04). Une autre mta-analyse a port sur plus dtudes, et a stratifi les bnfices ventuels dun bon contrle glycmique en fonction de la cible dHbA1c (43). Dans cette mta-analyse, les patients ayant une HbA1c infrieure 7 % ne prsentaient pas de bnfices microvasculaires et macrovasculaires, mais une augmentation des hypoglycmies (p < 0,00001). Pour des HbA1c entre 7 et 7,9 %, le bon contrle glycmique diminuait les risques microvasculaires (p < 0,05), sans risque dhypoglycmie ou de complications macrovasculaires. Les donnes 5 ans de ltude ACCORD confirme quune stratgie intensive durant les 3,7 premires annes diminue lincidence des infarctus du myocarde non fatal,(1,08 % vs 1,35 %, HR = 0,79, IC 95 %, 0,66-0,95 ; p = 0,01), mais augmente la mortalit (1,53 vs 1,27 IC 95 %, 1,03-1,38 ; p = 0,02) (44). Dans cette tude, les taux dHbA1c mdiane de fin dtude taient de 7,2 % dans le groupe initialement trait intensivement et de 7,6 % dans le groupe standard. De ce fait, les auteurs ne recommandent pas une stratgie de contrle glycmique intensif chez les patients diabtiques de type 2 anciens haut risque cardiovasculaire. Dans ltude VADT des analyse complmentaires, retrouve un bnfice un contrle intensif de la glycmie sur le risque cardio-vasculaire pour les sujets prsentant un diabte depuis moins de 15 ans (HR = 0,737 ; IC 0,593-0,916, p = 0,006), et laugmente pour une dure suprieure 21 ans (HR = 1,977, IC 1,77-3,320, p < 0,01) (45). Lessai clinique de faible effectif (34) ne retrouve pas de diffrence statistiquement significative sur la survenue dvnements cardio-vasculaires. Ltude de la cohorte anglaise (35) retrouve un lien entre HbA1c et les vnements cardiovasculaires. Le sur-risque tait de 1,54 pour le dcile bas dHbA1c (IC 95 %, 1,28-1,84) et 1,36 pour le plus haut (IC 95 %, 1,14-1,61). La courbe en U de la relation entre HbA1c et survie retrouve le risque le plus bas pour une HbA1c 7,5 %.
32
Une tude observationnelle longitudinale portant sur 2 613 patients diabtiques de type 2, retrouve un moindre taux dvnement cardio-vasculaire li une HbA1c infrieure 6,5 % dans le sous-groupe de patients prsentant peu de comorbidits, alors mme que cet effet bnfique nest pas constat dans le sous-groupe de patients prsentant plusieurs comorbidits (46). Une tude rtrospective portant sur des sujets diabtiques de type 2 a valu le lien entre les niveaux dHbA1c et le risque de prsenter un vnement cardio-vasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire crbral ou dcs dorigine cardio-vasculaire). Dans cette tude comportant de nombreux biais, les patients prsentant une HbA1c infrieure 6 % et ceux ayant une HbA1c suprieure 8 % avaient un risque accru de prsenter un vnement cardio-vasculaire comparativement ceux ayant une HbA1c entre 6-8 % (un risque supplmentaire de respectivement 20 % (p < 0,0001) et 16 % (p < 0,0001)) (47).
1.3.3 Sur la survenue dvnements microvasculaires

Ltude Cochrane retrouve une diminution de la survenue des complications microvasculaires (RR = 0,89, IC 95 %, 0,83-0,95 ; p = 0,0006 ; 25 760 participants, 4 essais), de la rtinopathie (RR = 0,79, IC 95 %, 0,68-0,92 ; p = 0,002 ; 10 986 participants, 8 essais), de la panphoto-coagulation (RR = 0,77, IC 95 %, 0,61-0,97 ; p = 0,03 ; 11 142 participants, 7 essais) et de la nphropathie (RR = 0,78, IC 95 %, 0,61-0,99 ; p = 0,04 ; 27 929 participants, 9 essais) dans le groupe assign un contrle glycmique intensif avec un modle effets fixes (RR = 0,86, IC 95 %, 0,78-0,96, p = 0,006, I2 = 28 %, 29 174 participants sur 12 essais) (29). Une mta-analyse rcente confirme la moindre apparition dune micro-albuminurie sous traitement intensif (RR = 0,90, IC99 %, 0,85-0,96, p < 0,001), (42). Ltude ACCORD a prspcifi lanalyse des mesures de la fonction rnale, des complications oculaires et de la neuropathie priphrique. Dans ltude ACCORD, un traitement intensif na pas permis de rduire le risque de complications microvasculaires majeures (48). Cependant un traitement intensif a permis de retarder lapparition dune microalbuminurie pathologique, lopration de la cataracte et laggravation dune neuropathie (48). Cette tude ne permet pas de connatre le bnfice dun bon contrle glycmique sur les complications microvasculaires plus long terme. Une autre tude a port sur lvaluation ophtalmologique par rtinographe dun sous-groupe de 2 856 participants de ltude ACCORD. Les caractristiques des patients linclusion de ce sous-groupe de patients ne diffraient pas dans le bras intensif ou standard. Le contrle glycmique intensif a montr un taux de progression de la rtinopathie de 7,3 % pour le groupe intensif et 10,4 % pour le groupe standard (OR = 0,67, IC 95 %, 0,51-0,87, p = 0,006) (49). Dans ltude ADVANCE (25), dans le groupe intensif, les vnements microvasculaires sont moins nombreux, essentiellement du fait dune moindre incidence de la nphropathie (4,1 % versus 5,2 %, RR = 0,79 ; 95 % IC 0,66 0,93, p = 0,006) et une moindre apparition de micro-albumine (RR = 0,91 ; 95 % IC 0,85 0,98, p = 0,02). Dans lanalyse des donnes rnales de ltude VADT, lallocation au groupe de traitement intensif ne saccompagnait pas dune amlioration de la progression de la maladie rnale, mais seulement dune diminution de la progression de lexcrtion urinaire dalbumine (50). Lessai clinique de faible effectif (34) retrouve une moindre apparition de la microalbuminurie dans le groupe intensif (7 patients, vs 16, p < 0,05).
1.3.4 Sur les hypoglycmies

Ltude Cochrane confirme la survenue plus frquente dhypoglycmies lgres et svres chez les patients assigns un contrle glycmique intensif (29). Les donnes des rcentes mta-analyses (36-42) retrouvent une nette augmentation des hypoglycmies majeures dans les groupes comprenant une stratgie intensive de diminution de lHbA1c. Lessai clinique de faible effectif (34) suggre la plus grande frquence des hypoglycmies lgres et svres dans le groupe intensif (p < 0,05). Ces hypoglycmies sont responsables
33
dune plus grande anxit. Ainsi 74 % des patients prsentant des hypoglycmies rapportent une anxit patente contre 35 % chez ceux nen prsentant pas (p < 0,05).
1.4 Conclusion
Daprs les donnes analyses, latteinte dune HbA1c infrieure 7 % na pas montr de bnfice sur la mortalit toutes causes et sur la survenue de complications macrovasculaires. Les tudes retrouvent un bnfice en termes de diminution du risque microvasculaire diminuer lHbA1c en-de de 7 %. Ce bnfice est pondrer avec un risque accru dhypoglycmie et de prise de poids. De plus une stratgie thrapeutique intensive (visant une HbA1c infrieure 6 %) comprenant des thrapeutiques multiples chez des patients diabtiques de longue date est susceptible daugmenter la mortalit toutes causes. On ne dispose pas dlments permettant de savoir si un suivi plus long terme des patients dans les tudes permettrait de mettre en vidence un bnfice cardio-vasculaire, ou si dautres paramtres devraient tre tudis tels que la ncessit dun bon contrle glycmique ds le dbut du diabte. Lintrt dobtenir une HbA1c infrieure 7 % ds le diagnostic na pas t tudi.
1.5 Avis du groupe de travail

Le groupe de patients pouvant bnficier dune cible dHbA1c infrieure ou gale 6,5 % a t extrapol partir des sous-groupes des tudes ACCORD, ADVANCE et VADT pour lesquels cette cible sest accompagne dun bnfice microvasculaire.
1.6 Recommandations
Recommandation 1
AE
Lobjectif du contrle glycmique doit tre individualis selon le profil du patient. Il convient : dexpliquer le choix de lobjectif et de saccorder avec le patient dans le cadre dune ducation thrapeutique ; dencourager la personne atteindre et maintenir son objectif individualis ; de mobiliser les moyens thrapeutiques recommands pour atteindre la cible dHbA1c, notamment les mesures hygino-dittiques ; de rvaluer lobjectif et/ou les moyens : si les effets secondaires (dont les hypoglycmies et la prise de poids) ou les efforts fournis altrent sensiblement la qualit de vie, si le profil clinique du patient se modifie ; dinformer la personne ayant une HbA1c au-del de lobjectif fix quune diminution de lHbA1c vers sa cible thrapeutique saccompagne de bnfices pour sa sant. En cas de difficult sur la dfinition de lobjectif glycmique, un avis spcialis (endocrinologue, griatre, etc.) devrait tre demand. Les donnes de la littrature ne permettent pas de dfinir une borne infrieure pour lobjectif dHbA1c. Une fois lobjectif atteint, le traitement sera ajust au cas par cas.
Recommandation 2a B Pour la plupart des patients diabtiques de type 2 : une cible dHbA1c infrieure ou gale 7 % est recommande. Le traitement mdicamenteux doit tre instaur ou rvalu si lHbA1c est suprieure 7 %.
34
Recommandation 2b AE Pour les patients diabtiques de type 2 : dont le diabte est nouvellement diagnostiqu ; ET dont lesprance de vie est suprieure 15 ans ; ET sans antcdent cardio-vasculaire, un objectif infrieur ou gal 6,5 % est recommand, sous rserve dtre atteint par la mise en uvre ou le renforcement des mesures hygino-dittiques puis, en cas dchec, par une monothrapie orale (cf. recommandation n 15). Recommandation 2c AE Pour les patients diabtiques de type 2 : avec une comorbidit grave avre et/ou une esprance de vie limite (< 5 ans) ; OU avec des complications macrovasculaires volues ; OU ayant une longue dure dvolution du diabte (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7 % savre difficile atteindre car lintensification mdicamenteuse provoque des hypoglycmies svres. Une cible dHbA1c infrieure ou gale 8 % est recommande. Pour les correspondances entre le taux dHbA1c et la glycmie, se reporter au tableau en annexe 5.
2 Chez les patients gs

2.1 Dfinitions
L'OMS a choisi arbitrairement l'ge du dpart la retraite dans les pays dvelopps en 1950, soit 65 ans, comme limite pour dfinir les personnes ges. Cependant, actuellement, il est usuel en mdecine et en griatrie de considrer une personne ge partir de 75 ans. Par ailleurs, le vieillissement, quil soit physiologique ou pathologique, est un processus qui modifie ltat de sant dun individu. Il aboutit lchelle dune population la formation dun groupe htrogne dun point de vue mdical et fonctionnel. Schmatiquement, trois catgories de personnes ges peuvent tre individualises en fonction de leur tat de sant aprs 75 ans (51) : les personnes dites vigoureuses : en bon tat de sant, indpendantes et bien intgres socialement, cest--dire autonomes dun point de vue dcisionnel et fonctionnel qui sont assimilables aux adultes plus jeunes ; les personnes dites malades : dpendantes, en mauvais tat de sant en raison dune polypathologie chronique volue gnratrice de handicaps et dun isolement social ; les personnes dites fragiles : ltat de sant intermdiaire et risque de basculer dans la catgorie des malades. Elles sont dcrites comme une population vulnrable, avec des limitations fonctionnelles motrices et cognitives et une baisse des capacits dadaptation.
35
2.2 Recommandations
2.2.1 ADA 2012
Les personnes ges ne prsentant pas de troubles cognitifs et prsentant une esprance de vie satisfaisante doivent bnficier des mmes cibles que les sujets jeunes (grade E). Pour les autres sujets, les objectifs glycmiques peuvent tre plus levs, en vitant les symptmes dhyperglycmie ou les risque de complications hyperglycmiques aigus (grade E) (21).
2.2.2 Groupe francophone Diabto-Griatrie

Les objectifs glycmiques chez le sujet g ( partir de 65 ans) en bonne sant, visent une glycmie jeun entre 0,90 et 1,26 g/L et une HbA1c entre 6,5 et 7,5 %. Les objectifs glycmiques chez le sujet g fragile visent une glycmie jeun entre 1,26 et 1,60 g/L et une HbA1c entre 7,5 et 8,5 % (52).

Il existe peu de donnes dtudes cliniques concernant cette population. Elle se caractrise cependant par des comorbidits (avec en particulier un dclin de la fonction rnale et perte visuelle), des polymdications, un risque de dnutrition, dhypoglycmie, de coma hyperosmolaire, de chutes, daltration des fonctions cognitives et une esprance de vie plus brve (52). Lintrt dun bon contrle glycmique rside dans la prvention des complications chroniques pour les personnes ges ayant une bonne esprance de vie et dans le maintien dun bon statut nutritionnel en vitant la glycosurie. Un bon contrle glycmique pourrait aussi prvenir les syndromes griatriques et favoriser un vieillissement russi (53). Les proccupations concernant un quilibre glycmique strict rsident dans le risque dhypoglycmies et le risque de chute, dont le lien avec les fonctions cognitives nest pas clairement tabli (53). Ainsi, dans une petite tude de cohorte portant sur des patients de plus de 60 ans, dont 67 prsentaient un diabte de type 2 compars 48 sujets contrles, un taux bas dHbA1c tait corrl lexistence dune atrophie crbrale value par scanner (54). Une tude de cohorte (55) portant sur 16 667 patients de 65 ans en moyenne, atteste que les antcdents dhypoglycmies svres sont lis un risque accru de dvelopper une dmence, pour 1 pisode (RR 1,26 ; IC 95 % ; 1,10-1,49), 2 pisodes (RR 1,86 ; IC 95 % ; 1,37-2,36) ou 3 pisodes et plus (RR 1,94 ; IC 95 % ; 1,42-2,64). Ces donnes sont indpendantes de lge, de lHbA1c et des traitements. Cette tude de cohorte ne permet pas dtablir si les hypoglycmies sont favorises par des troubles cognitifs pralablement mconnus o sils sont responsables de la survenue ultrieure dune dmence. Une autre tude de cohorte avec suivi prospectif conclut que le risque indpendant de faire une hypoglycmie est li la dmence (HR 3,00, IC 95 % 1,06-8,48) et lincapacit de grer soi-mme son traitement (HR 4,17, IC 95 % 1,43-12,13) (56). Dans cette cohorte, les hypoglycmies ne semblent pas responsables de la survenue ultrieure dune dmence. Une autre cohorte valuant le lien entre HbA1c et chute portant sur 446 patients diabtiques de type 2 gs retrouve un risque de chute augment chez les personnes insulino-traites prsentant une HbA1c infrieure 6 % (OR = 4,36, IC 95 % ; 1,32-14,46) (57). Cette tude confirme les rsultats dune autre tude rtrospective de cohorte portant sur 111 sujets gs de plus de 75 ans et prsentant un diabte de type 2 retrouvant un risque accru de chute pour une HbA1c infrieure 7 % (OR 2,71, IC 95 %, 1,10-6,67, p > 0,05) (58). Une tude de cohorte portant sur 71 092 patients diabtiques de type 2 gs (ge moyen de 71 7,4 ans) retrouve, comme pour ltude de cohorte rcente effectue dans la population gnrale (35), une relation en U entre lHbA1c et la mortalit. Le risque de complication non
36
fatale tant le plus bas pour une HbA1c entre 6 et 8,9 % comparativement une HbA1c infrieure 6 % (59). Une tude rcente a port sur les bnfices projets dun bon contrle glycmique dans une population ge de plus de 60 ans se fondant sur une modlisation mathmatique des donnes de la littrature (60). Une esprance de vie de moins de 5 ans semble tre un seuil acceptable pour identifier les sujets gs ne tirant pas bnfice dun contrle glycmique strict. Une tude de cohorte prospective de 374 sujets de plus de 75 ans a valuer si la relation entre les niveaux d HbA1c et la mortalit dpendait de lanciennet du diabte (61). Aprs un suivi de 10 ans, 81 % des sujets de la cohorte taient dcds, principalement de cause cardio-vasculaire. Cette cohorte retrouve une augmentation de la mortalit cardio-vasculaire de 26 % pour chaque lvation de lHbA1c de 1 % (IC 95 % ; 6-49 %). En stratifiant lanalyse lanciennet du diabte, si la dure est infrieure 5 ans, lHbA1c est positivement corrl la mortalit toute cause et par maladie cardio-vasculaire, ce qui nest pas retrouv dans le groupe de patient dont lanciennet du diabte est suprieure 5 ans.
2.4 Conclusion
Les proccupations de prise en charge sont en partie lies aux risques dhypoglycmies svres, en particulier chez les personnes ges. Le risque dhypoglycmie peut tre major par les troubles cognitifs, une mauvaise alimentation et la clairance pharmacologique diminue. De plus, le bnfice dun contrle glycmique strict est pondr par lesprance de vie plus brve.

En labsence de donnes spcifiques chez les personnes ges, il a t considr quune HbA1c suprieure 8 % (glycosurie si glycmie suprieure 1,8 g/L) pouvait exposer les patients des complications aigus (coma hyperosmolaire, infections) et au risque de dnutrition.
2.6 Recommandations
Recommandation 3a AE Les personnes ges dites vigoureuses , et dont lesprance de vie est juge satisfaisante, peuvent bnficier des mmes cibles que les sujets plus jeunes. Recommandation 3b AE Pour les personnes ges dites fragiles , une cible dHbA1c infrieure ou gale 8 % est recommande. Recommandation 3c AE Pour les personnes ges dites malades , la priorit est dviter les complications aigus dues au diabte (dshydratation, coma hypersomolaire) et les hypoglycmies ; des glycmies capillaires prprandiales comprises entre 1 et 2 g/L et/ou un taux dHbA1c infrieur 9 % sont recommands.
37
3 Patients prsentant des antcdents cardio-vasculaires

Les patients diabtiques de type 2 ont une morbi-mortalit cardio-vasculaire deux cinq fois suprieure celle des patients normo-glycmiques (3). Certains traitements du diabte peuvent induire des hypoglycmies, qui peuvent altrer le systme autonome cardiaque (62).
3.1 Recommandations existantes

Selon le HEALTH CARE GUIDELINE (63), chez les patients diabtiques de type 2 haut risque cardio-vasculaire ou ayant prsent un vnement cardio-vasculaire, un objectif dHbA1c de moins de 8 % serait plus appropri quun objectif moins de 7 %.
3.2 tudes
3.2.1 Patients insuffisants coronariens stables
Lors de ltude VADT le score calcique, estim par scanographie, a t mesur dans un sous-groupe de 301 participants tirs au sort dans lchantillon initial (64). Ces 301 patients ont t classs en fonction de leur score calcique, marqueur du risque cardio-vasculaire. Aprs un suivi moyen de 5,2 annes, le traitement intensif ne diminuait pas le taux dvnements cardio-vasculaires, de faon similaire aux rsultats de lensemble de la cohorte. Cependant, les sujets prsentant un score calcique dAgaston infrieur 100 au dbut de ltude prsentaient moins dvnements cardio-vasculaires dans le bras du traitement intensif, risque relatif de 0,08 (IC 95 %, 0,008-0,77, p = 0,03). Ce rsultat laisse prsager que les patients ne prsentant pas une cardiopathie ischmique volue bnficieraient plus dune stratgie thrapeutique glycmique intensive par rapport aux patients avec cardiopathie ischmique probable, dfinie par le score calcique. Cette hypothse est corrobore par la mta-analyse de Turnbull et al. (36). En effet dans cette tude le seul sous-groupe de patients qui bnficierait le plus dun traitement intensif serait celui o les sujets ne prsentaient pas dantcdent cardio-vasculaire avant randomisation (test pour lhomognit, p = 0,04).
3.2.2 Patients insuffisants coronariens aigus

Lhyperglycmie, ladmission dun patient prsentant un syndrome coronarien, est un marqueur de mauvais pronostic. Ltude DIGAMI1, portant sur 620 diabtiques (dont 516 diabtique de type 2 connus) la phase aigu de linfarctus du myocarde, a dmontr quun traitement par insuline intraveineuse visant la normoglycmie diminuait la mortalit 1 an, comparativement une stratgie respectant des glycmies suprieures 11 mmol/l (19 % vs 26 %) (65). Il semblerait cependant que cet effet soit davantage d lamlioration du contrle glycmique qu linsuline. En effet, dans ltude DIGAMI2 portant sur 1 253 diabtiques de type 2, linsuline ntait pas suprieure aux autres traitements, et tait mme associe un risque accru dvnements cardio-vasculaires non fatals aprs un suivi mdian de 4,1 ans (OR 1,89, CI 95 %, 1,35-2,63 ; p = 0,0002) (66). Aucune autre donne na t identifie.
38

Les antcdents de complication macrovasculaire pouvant tre considre comme volue sont : IDM avec insuffisance cardiaque connue ; Atteinte coronaire svre connue (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou atteinte de linterventriculaire antrieur [IVA] proximal) ; Atteinte polyartrielle connue (au moins deux territoires artriels symptomatiques) ; Artriopathie oblitrante des membres infrieurs (AOMI) symptomatique ; Accident vasculaire crbral rcent (< 6 mois). En labsence de donnes dans la littrature, le groupe de travail extrapole aux patients, avec antcdent daccident vasculaire crbral et/ou artriopathie oblitrante des membres infrieurs symptomatique, les recommandations applicables aux patients ayant prsent un vnement coronarien.
3.4 Recommandations
Recommandation 4a
AE
Pour les patients avec un antcdent de complication macrovasculaire considre comme non volue, un objectif infrieur ou gal 7 % est recommand.
Recommandation 4b AE Pour les patients avec un antcdent de complication macrovasculaire considre comme volue, un objectif infrieur ou gal 8 % est recommand.
4 Patients insuffisants rnaux chroniques

Selon le guide de parcours de soin maladie rnale chronique de ladulte (67) de la HAS, la maladie rnale chronique est dfinie indpendamment de sa cause par la prsence pendant plus de 3 mois de marqueurs datteinte rnale ou dune baisse du dbit de filtration glomrulaire estim (DFG estim) au-dessous de 60 ml/min/1,73 m. Le stade de maladie rnale chronique est dfini partir du DFG estim et de la prsence de marqueurs datteinte rnale. Le stade 3 dinsuffisance rnale modre intgre deux niveaux de svrit (stade 3A et 3B). La classification des stades dvolution de la maladie rnale chronique est prsente dans le tableau 4.
39
Tableau 4. Classification des stades dvolution de la maladie rnale chronique

Stades 1 2 3 Dfinitions Maladie rnale chronique* avec DFG normal ou augment Maladie rnale chronique* avec DFG lgrement diminu Insuffisance rnale modre DFG (ml/min/1,73 m2) 90 entre 60 et 89 Stade 3A : entre 45 et 59 Stade 3B : entre 30 et 44 4 5 Insuffisance rnale svre Insuffisance rnale terminale entre 15 et 29 < 15
avec marqueurs datteinte rnale : albuminurie, hmaturie, leucocyturie ou anomalies morphologiques ou histologiques ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois (deux ou trois examens conscutifs).
L'atteinte nphrologique est associe une augmentation de la morbidit et de la mortalit cardio-vasculaires et de dcs chez le patient diabtique de type 2. Ce sur-risque est significatif ds les stades prcoces de la maladie, et s'accentuent en fonction de sa svrit
(68).
4.1 Recommandations existantes

4.1.1 Synthse des donnes de SIGN Le bon quilibre glycmique permet de prvenir la survenue dune nphropathie.
Il nexiste pas dessai clinique dmontrant que le contrle glycmique intensif diminue la progression de la nphropathie, une fois que la protinurie est prsente ou la fonction rnale diminue (3).

4.2.1 Patients insuffisants rnaux non dialyss
Le bon quilibre glycmique permet de prvenir la survenue dune nphropathie avre (22) et ce bnfice persiste 10 ans plus tard (24). Il existe cependant peu de donnes concernant l'intrt dun bon contrle glycmique chez les patients prsentant une insuffisance rnale tablie. Des tudes observationnelles rapportent un taux de progression de linsuffisance rnale plus marqu chez les patients ayant une HbA1c leve (69). L'tude de Yokoyama et al. a tudi de faon prospective 182 sujets diabtiques de type 2 ayant une rtinopathie prolifrative. La clairance de la cratinine tait au dbut de l'tude 41,3 ml/L, et l'HbA1c 8,3 % (70). Au cours du suivi, 59 % des sujets ont dvelopp une insuffisance rnale requrant une dialyse, mais les taux d'HbA1c n'taient pas prdictifs de la survenue de la dgradation de la fonction rnale. Il nexiste pas dtude contrle attestant quun bon contrle glycmique prvient la dgradation de la fonction rnale en cas de protinurie ou dinsuffisance rnale prexistante.
4.2.2 Patients insuffisants rnaux hmodialyss

Lintrt dun bon contrle glycmique dans cette population avec un pronostic vital menac nest pas dmontr. Rcemment, plusieurs tudes observationnelles ont valu le lien entre HbA1c et survenue d'vnements lis au diabte ou de dcs dans cette population. Il existe deux grandes tudes observationnelles. Dans l'une, portant sur 24 875 patients dont 94,5 %
40
prsentaient un diabte de type 2, des hyperglycmies extrmes et prolonges ntaient que faiblement associes une diminution de lesprance de vie aprs 3 ans de suivi (71). Une autre tude, portant sur 23 618 diabtiques hmodialyss, retrouve un moindre risque de dcs li aux valeurs hautes d'HbA1c en analyse de survie non ajuste (72). Cependant, aprs ajustement sur de potentiels facteurs confondants, les valeurs hautes d'HbA1C taient alors lies de faon incrmentale avec le risque de dcs. Ainsi, comparativement aux patients ayant une HbA1c entre 5 et 6 %, ceux ayant une HbA1c suprieure 10 % prsentaient un sur risque de mortalit toutes causes confondues (HR 1,41, IC 95 %, 1,251,60, p<0,001) et cardio-vasculaires (HR 1,73, IC 95 %, 1,44-2,08, p < 0,001). D'autres tudes observationnelles rcentes de plus faible effectif retrouvent une association entre des valeurs hautes d'HbA1c et un risque d'vnements indsirables. Une tude de cohorte, portant sur 134 diabtiques hmodialyss gs en moyenne de 63 ans et suivis prospectivement pendant 5 ans, retrouvait un risque accru dvnements cardio-vasculaires dans le groupe de patients ayant une HbA1c suprieure 7 % comparativement au groupe mieux contrl (HbA1c < 7 %) (RR 1,828, CI 95 %, 1,0008-3,314, p = 0,0470) (73). Dans une tude observationnelle portant sur 1 255 patients diabtiques de type 2 hmodialyss et suivis pendant 4 ans, le risque de mort subite tait deux fois suprieur chez les sujets ayant une HbA1c suprieure 8 % versus ceux ayant une HbA1c infrieure 6 % (74). Il existe d'autres tudes de cohorte plus anciennes, de faibles effectifs, et rapportant des rsultats divergents (75,76).
4.3 Conclusion
L'intrt d'un bon contrle glycmique chez les patients prsentant une insuffisance rnale pour prserver la fonction rnale n'est pas tabli. Des tudes observationnelles retrouvent un taux de survenue d'vnements cardio-vasculaires ou de dcs plus lev dans les groupes de patients ayant des HbA1c plus leves.

Le GT dfinit 2 sous-groupes parmi les insuffisants rnaux chroniques : IRC modre (entre 60-30 ml/min/1,73m) ; IRC svre (< 30 ml/min/1,73m).
4.5 Recommandations
Recommandation 5a AE Pour les patients avec une insuffisance rnale chronique modre (stades 3A et 3B), une cible dHbA1c infrieure ou gale 7 % est recommande. Recommandation 5b AE Pour les patients avec une insuffisance rnale chronique svre ou terminale (stades 4 et 5), une cible dHbA1c infrieure ou gale 8 % est recommande.
41
5 Patientes enceintes prsentant un diabte de type 2

5.1.1 SIGN
Une prise en charge prconceptionnelle par une quipe multidisciplinaire est fortement recommande chez les femmes diabtiques (Grade C) (3).
5.1.2 Nice
En prconception
Les femmes envisageant une grossesse doivent tre informes quun bon contrle glycmique, pralablement la conception et durant la grossesse, diminue les risques de fausse couche, de malformations congnitales, de mort in utero et nonatale. Il est important dexpliquer que les risques peuvent tre diminus mais non supprims. Si cela peut tre obtenu sans risque, les femmes souhaitant une grossesse doivent viser et maintenir une HbA1c infrieure 6,1 %. Les femmes ayant une HbA1c suprieure 10 % doivent tre fortement incites viter une grossesse (77).
Durant la grossesse
Si cela peut tre obtenu sans dommage, les femmes diabtiques doivent maintenir durant leur grossesse des glycmies prprandiale de 3,5-5,9 mmol/L et postprandiale 1 heure infrieure 7,8 mmol/L. LHbA1c ne doit pas tre utilise systmatiquement pour valuer le contrle glycmique au second et au troisime trimestre de grossesse. Les femmes avec un diabte insulino-trait doivent tre informes du risque dhypoglycmie et de mauvaise perception de ces hypoglycmies en particulier lors du premier trimestre de grossesse.
Durant le travail et laccouchement

Les glycmies capillaires vrifies toutes les heures doivent tre comprises entre 4 et 7 mol/L.
5.1.3 ADA 2012

Durant la grossesse
Les objectifs glycmiques suivant sont recommands, sils peuvent tre obtenus sans hypoglycmies excessives (21). Glycmies prprandiales, au coucher et dans la nuit : 3,3-5,4 mol/L (60-99 mg/dl) ; Glycmies lors du pic postprandial : 5,4-7,1 mmol/L (100-129 mg/dl) ; HbA1c < 6 %.
En prconception
Une HbA1c doit tre aussi proche de la normale que possible (< 7 %), chez une patiente avant d'envisager la conception (grade B). Ds la pubert, le conseil prconceptionnel doit tre inclus dans les consultations mdicales habituelles pour toutes les femmes en ge de procrer (Grade C) (21).
42
5.1.4 Idf
Conseil prconceptionnel
Conseiller une optimisation du contrle glycmique avec une HbA1c < 6,5 %, voire 7 % si insulinothrapie, et des glycmies capillaires < 5,5 mmol/L (100 mg/dl) avant les repas et < 8 mmol/L (145 mg/dl) aprs les repas. Dcourager activement les femmes ayant une HbA1c > 8 % de dbuter une grossesse (78).
Durant la grossesse
L'objectif est une HbA1c infrieure 6 % si c'est faisable et prudent.
5.2 Synthse des donnes de SIGN et de Nice

La survenue dune grossesse chez une femme ayant un diabte comporte potentiellement de nombreux risques pour la mre et lenfant. Il est tabli qu'une prise en charge optimise, ds avant la conception et pendant toute la dure de la grossesse, permet de diminuer ces risques. Chez les femmes diabtiques, la grossesse peut favoriser la survenue dhypoglycmies svres et la progression des complications dgnratives microvasculaires. Les risques pour le ftus sont lis la fois aux facteurs mtaboliques et vasculaires. Lembryo-ftopathie diabtique concerne aussi bien lorganognse que la croissance et la vitalit ftale, telles les malformations congnitales, la mort intra-utrine, la souffrance nonatale, les hypoglycmies, lhyperbilirubinmie, la dtresse respiratoire, la macrosomie. Les risques obsttricaux comprennent les fausses couches, les infections, la prclampsie, laccouchement prmatur, lhydramnios. La prvalence du diabte de type 2 chez les femmes en ge de procrer est croissante, et le pronostic est quivalent ou pire que pour celles prsentant un diabte de type 1. De ce fait, la prise en charge pralablement et durant la grossesse doit suivre les mmes rgles de prise en charge mtabolique intensive et de supervision de la grossesse et de lenfant. La grossesse doit tre programme avec une contraception efficace et un conseil prconceptionnel. Une quipe multidisciplinaire, guide par un obsttricien et par un mdecin ayant des comptences en diabtologie, comprenant des infirmires spcialises, des sages-femmes spcialises en diabtologie et des ditticiens doivent prendre en charge mdicalement les femmes de la priode pr post-conceptionnelle.
5.2.1 Programmation de la grossesse et contraception

C'est bien en amont du projet de grossesse qu'un effort d'information des femmes diabtiques doit tre fait, la prvention du risque malformatif embryonnaire se situant avant la 6e semaine de grossesse (soit 8 SA). Labsence de prise en charge prconceptionnelle est associe un mauvais pronostic obsttrical. Ainsi les femmes diabtiques envisageant une grossesse doivent tre encourages utiliser une contraception adapte, tant quun bon quilibre glycmique (valu par lHbA1c) nest pas obtenu. La contraception doit tre aborde individuellement avec chaque femme diabtique en ge de procrer. Il existe peu de preuve tayant le choix dune mthode contraceptive spcifique pour ces femmes. En gnral, la contraception pour une femme diabtique peut tre la mme que pour la population gnrale. Une contraception par pilule stro-progestative est contre-indique chez les femmes diabtiques prsentant des complications svres du diabte et/ou des facteurs de risques cardio-vasculaires.
5.2.2 Objectifs glycmiques durant la grossesse

Les complications du diabte chez la mre sont associes avec un pronostic obsttrical moins favorable (79). Cependant, lexistence dune nphropathie, dhypoglycmies rcurrentes ou dhypoglycmies svres durant la grossesse nest pas associe un
43
pronostic obsttrical dfavorable. signaler que la grossesse augmente le risque dhypoglycmie et de diminution du seuil de perception des hypoglycmies. De nombreuses tudes observationnelles mettent en vidence une association entre lhyperglycmie maternelle et les malformations congnitales ou les fausses couches. Le risque de malformation congnitale chez les enfants est directement li de faon continue au niveau dHbA1c, sans quun seuil nait t identifi. Chez les patientes diabtiques, le contrle glycmique et le risque d'une complication obsttricale sont bien valus en prconceptionnel (OR 3,9 IC 95 %, 2,2-7), au premier trimestre (OR 3,4 IC 95 %, 2,1-5,7) et aprs le premier trimestre (OR 5,2 IC 95 %, 3,3-8,2) (79).
5.2.3 Concernant le risque de malformations congnitales

La plupart des tudes portent sur des patientes prsentant un diabte de type 1. Une tude de cohorte portant sur 435 femmes enceintes (289 avec un diabte de type 1 et 146 de type 2) compare les femmes prsentant une HbA1c infrieure 8 % au premier trimestre, versus celles ayant une HbA1c suprieure (80). Les femmes ayant une HbA1c suprieure 8 % prsentaient un taux accru de malformations congnitales (8,3 % versus 2,5 %, OR 3,5 ; IC 95 %, 1,3-8,9, p < 0,01). Une autre tude de cohorte portant sur 83 femmes enceintes (63 avec un diabte de type 1 et 20 de type 2) rapportait la survenue de 9 malformations congnitales (81). Les 9 malformations survenaient chez des femmes dont lHbA1c tait suprieure 9,5 % au premier trimestre de grossesse, suprieure 11,5 % pour 7 dentre elles et suprieure 13,5 pour 6 dentre elles.
5.2.4 Concernant le risque de fausses couches

La plupart des donnes sont tablies partir dtudes portant sur des femmes prsentant un diabte de type 1. Une tude de cohorte portant sur 83 femmes enceintes (63 avec un diabte de type 1 et 20 de type 2) (81) retrouve une fausse couche dans 22 grossesses (26,5 %). Aucune fausse couche ntait survenue chez les patientes prsentant une HbA1c infrieure 7,5 %, et 19 taient survenues chez les patientes ayant une HbA1c suprieure 13,5 %.
5.2.5 Macrosomie ftale, accouchement prmatur, mort in utero et nonatale

Les tudes rapportes concernent essentiellement les patientes prsentant un diabte de type 1 ou gestationnel. Des taux levs de glucose dans ces populations sont associs la macrosomie et la morbidit ftale. Les taux de glucose postprandiaux ont une plus forte association avec la macrosomie que les taux dHbA1c. Ainsi les cibles glycmiques doivent tre dfinies individuellement, et prendre en compte le risque dhypoglycmie. Le taux dHbA1c diminue physiologiquement au second et troisime trimestre de grossesse chez la femme non diabtique. De ce fait, une diminution du taux de lHbA1c durant le deuxime et troisime trimestre ne signifie pas ncessairement une amlioration du contrle glycmique. Ainsi, le NICE ne recommande pas son utilisation aux deuxime et troisime trimestres de grossesse afin que les rsultats ne soient pas faussement interprts.

Les donnes chez les femmes enceintes diabtiques de type 2 sont peu nombreuses. Les recommandations sappuient donc sur des donnes tablies pour la plupart chez des patientes de type 1 enceintes. On peut mettre lhypothse que les consquences de lhyperglycmie chez les femmes enceintes sont similaires, quelles prsentent un diabte de type 1 ou 2. Cependant, les patientes diabtiques de type 2 enceintes prsentent des caractristiques particulires telles que linsulino-rsistance, les facteurs de risque associs justifiant des tudes sur leur groupe de population afin de dfinir des recommandations spcifiques.
44
La plupart des grossesses ne sont pas programmes, et le diabte est souvent mconnu soulignant limportance du dpistage prcoce chez les femmes risque, ds le premier trimestre de grossesse, l'aide dune glycmie jeun (82). Les grossesses chez les patientes prsentant un diabte de type 2 sont possiblement plus risque que pour les patientes prsentant un diabte de type 1 (83), avec une mortalit prinatale accrue selon une rcente mta-analyse (OR 1,50, IC 95 %, 1,15-1,96) (84). Une tude rcente portant sur un faible effectif de patientes prsentant un diabte de type 2, compares celle prsentant un diabte de type 1, retrouve une HbA1c au premier trimestre plus basse (6,2 % vs 7,0, p = 0,003), une moindre prise de poids durant la grossesse (9,9 Kg en moyenne vs 14,1, p < 0,0001), le pourcentage denfants macrosomes, de mort nonatales ou de malformations congnitales ne diffrent pas selon le type de diabte maternel (85). Un contrle glycmique optimal pendant la grossesse rduit le risque de macrosomie, de dtresse respiratoire et dhypoglycmie nonatale. Les protocoles de prise en charge du diabte gestationnel, ciblant les glycmies postprandiales ont dmontr une diminution de la macrosomie et de la morbidit nonatale (86). LHbA1c ne reflte que partiellement le contrle mtabolique, tant donn quelle diminue physiologiquement pendant la grossesse. ce jour, nous ne disposons pas dtude randomise valuant les consquences de stratgies portant sur des objectifs glycmiques diffrents dans le diabte de type 2 (86). Ltude Cochrane retrouve 3 articles portant chez 223 des femmes diabtique de type 1 et ayant valu limpact de stratgies visant des objectifs glycmiques diffrents (87-89). Ces tudes de faible effectif et comprenant de nombreux biais retrouvent peu de diffrence entre un contrle glycmique optimal, dfini par des glycmies prprandiales entre 0,60 et 0,90 g/L, et modr, dfini par des glycmies prprandiales entre 0,80 et 1,15 g/L. Cependant, la frquence des hypoglycmies et les dures dhospitalisation taient plus importantes dans les groupes visant des objectifs glycmiques optimaux (86). Seule une tude valuait un contrle glycmique visant des glycmies prprandiales entre 1,20 et 1,60 g/L ; dans ce groupe les mres prsentaient plus de prclampsie, de csarienne, et les enfants taient plus macrosomes. Chez les patientes prsentant un diabte gestationnel, des objectifs thrapeutiques ciblant les glycmies postprandiales saccompagnent dune diminution de la macrosomie et de la morbidit prinatale. Une tude, portant sur 61 femmes diabtiques de type 1, atteste quune stratgie ciblant les glycmies postprandiales saccompagnait dune diminution de lincidence de prclampsie.
5.4 Conclusion
La plupart des donnes chez la femme diabtique ont t tablies partir dtudes portant sur des diabtiques de type 1. Il est tabli quun bon contrle glycmique en prconceptionnel et durant la grossesse amliore le pronostic obsttrical sans quun seuil ne puisse tre dfini.

LHbA1c peut tre sous-value pendant les deuxime et troisime trimestres de la grossesse, compte tenu de lhmodilution ; ceci doit tre pris en compte dans linterprtation du rsultat. Il importe de suivre la glycmie pr et postprandiale ( 2 heures).
45
5.6 Recommandations
Recommandation 6 AE Les femmes en ge de procrer doivent tre informes de l'intrt d'un bon contrle glycmique avant et durant la grossesse afin d'amliorer le pronostic obsttrical. Recommandation 7a AE Une cible dHbA1c si possible infrieure 6,5 %, est recommande avant denvisager la grossesse. Recommandation 7b AE Durant la grossesse, lquilibre glycmique doit tre valu par des glycmies capillaires pluriquotidiennes. Des glycmies infrieures 0,95 g/L jeun et 1,20 g/L en postprandial 2 heures et un taux dHbA1c infrieur 6,5 %, sous rserve dtre atteints sans hypoglycmie svre, sont recommands.
46
Traitement mdicamenteux du contrle glycmique

Molcules Metformine Sulfamides hypoglycmiants Glinides (Mglitinides) Mecanisme daction agit sur l'insulinorsistance ; rduit la libration hpatique de glucose en agissant principalement sur la voie de la noglucogense ; a un effet antilypolytique, avec comme consquence une diminution des acides gras libres et amliore ainsi l'action de l'insuline sur le foie et le muscle. sont des insulinosecrteurs. Ils stimulent la libration de linsuline par le pancras sans influencer sa synthse ; se lient un rcepteur spcifique prsent sur la membrane des cellules bta-pancratiques, le rcepteur SUR. sont galement des insulinoscrteurs ; mais avec une rapidit daction par rapport aux sulfamides hypoglycmiants ; leur liaison s'effectue sur un site diffrent (sur la protine Kir). retardent l'absorption de glucose en rduisant la vitesse de digestion des polysaccharides dans l'intestin proximal ; rduisent donc l'hyperglycmie postprandiale. favorisent le maintien de lquilibre du glucose, en empchant la dgradation de lhormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et de lhormone peptide insulinotropique glucose-dpendant (GIP) ; les hormones GLP-1 et GIP rgulent les glycmies jeun et postprandiale, en stimulant la scrtion de linsuline et en diminuant la scrtion du glucagon par les cellules alpha-pancratiques pour faire diminuer la production de glucose par le foie. ils augmentent de faon glucose-dpendante la scrtion d'insuline par les cellules bta-pancratiques, et inhibe la scrtion de glucagon ; ralentit la vidange gastrique et augmente la sensation de satit ; la liraglutide reste coupl un acide gras qui lui permet de se lier l'albumine, et sa dgradation par la DPP-4 est diminue ainsi que sa vitesse d'limination par le rein. l'insuline peut tre d'action rapide et/ou intermdiaire ou lente ; les analogues lents ont pour diffrence pharmacocintique avec linsuline NPH une courbe d'insulinmie plus plate. Administres en sous-cutane, elles sont libres de faon prolonge dans le sang. Son action se rapproche de celle de l'insuline basale naturelle.
Inhibiteurs des alpha-glucosidases Inhibiteurs des DPP-4
Analogues de GLP1
Insulines : insulines humaines et analogues de l'insuline
Dans cette partie, les articles taient slectionns selon les critres suivants : essai contrl randomis (ECR), en groupe parallle ; dau moins 12 semaines ; dau moins 100 personnes sauf sil ny a pas dtude plus importante ; pour les ECR comprenant des thiazolidinediones (rosiglitazone et pioglitazone), seuls ceux avec au moins deux bras sans thiazolidinediones taient pris en compte. Les tudes publies sur les mdicaments prsentent des caractristiques communes : dure limite (de 12 semaines 52 semaines) ; population incluse stricte (ge, pathologies associes), exclusion des patients gs (> 75 ans), des patients avec des insuffisances rnales, hpatiques, cardiaques (classe III/IV de la NYHA) ou patients ayant un antcdent dvnement cardio-vasculaire ; tudes trs souvent finances par les laboratoires pharmaceutiques.
47
La majorit des tudes, valuant lefficacit des mdicaments antidiabtiques, est ralise sur un critre intermdiaire (le taux dHbA1c) comme critre de jugement principal et non sur un critre final (mortalit ou morbidit). Les tudes, publies entre 2009 et 2011, taient analyses. Lors de linterprtation des rsultats, il faut tenir compte du fait que les critres dinclusion et dexclusion des sujets dans ces tudes sont loigns des caractristiques de la population effectivement traite. La revue des tudes observationnelles na cherch identifier que les risques potentiels lis aux molcules. Les rsultats defficacit sont prsents en valeur absolue du taux dHbA1c. Par exemple, une baisse de 1,1 % conduit une HbA1c de 8,8 % 7,7 %.
Mthodologie des essais de non-infriorit (90,91) Quand est-il lgitime de faire un essai de non-infriorit ?
Pour mesurer la bioquivalence : gnriques, nouvelles formes pharmaceutiques, forme industrielle/exprimentale. Pour un nouveau mdicament dans une classe pour lequel on ne cherche pas une plus grande efficacit, mais un avantage tangible sur scurit, facilit demploi, prix. MAIS PAS : transformation secondaire dun essai de supriorit. Choix du seuil de non-infriorit.
Cest la quantit defficacit que lon peut consentir perdre, en contrepartie des autres avantages du nouveau traitement. Il faut que : 1. la perte defficacit potentielle soit sans importance clinique par rapport aux avantages ; 2. il persiste un effet par rapport au placebo (rel -essai 3 bras- ou putatif ). Comment dterminer le seuil ? partir du rsultat de la comparaison rfrence versus placebo (mta-analyse ou essai) ; on considre la borne pjorative de lintervalle de confiance (= effet minimum par rapport au placebo) ; on accepte de perdre la moiti de cet effet (si cliniquement cest sans incidence). Exemple : liraglutide vs sitagliptine. Rsultat de la MA Cochrane sitagliptine vs placebo : -0,75 [-0,86 ; -0,63]. Si on accepte 50 % de perte par rapport la borne suprieure : 0,63/2 = 0,315. Risquer 0,315 % de perte defficacit sur HbA1c, est-ce sans importance clinique ? Lessai de non-infriorit est trs sensible la mthodologie, tout ce qui contribue diminuer la diffrence entre les groupes est un biais potentiel.
Dose plus basse que la dose recommande/nombreux traitements de secours en cas dchec. Mauvaise observance. Utilisation de traitements concomitants diffrents de lors de lvaluation vs placebo. Population peu sensible au traitement. Effet placebo important. Analyse. En intention de traiter : Biaise si beaucoup de perdus de vue/valeurs manquantes/mauvaise observance. Analyse per protocole est ncessairement biaise.
48
Conclusion Faire deux analyses. Privilgier lanalyse per protocole. Interprter selon le point de vue adopt (phase). Interprter un essai de non-inferiorit comme un essai de superiorit Ne pose pas de problme de multiplicit, si analyse en ITT. Conclusion
Labsence de diffrence ne permet pas de conclure lquivalence. Les essais dquivalence doivent tre dune grande qualit et sont consommateurs en patients. En non-infriorit ou quivalence, on admet que le nouveau traitement puisse tre moins efficace que le traitement de rfrence dune quantit D (limite de non-infriorit) dfinie et faible. La perte defficacit consentie en non-infriorit ne se justifie quen change dun avantage dans un autre domaine.
49
Efficacit et tolrance des diffrentes molcules en monothrapie

Recommandations du Nice et du Sign
NICE Considre la metformine comme une option pour la 1 ligne pour les patients en surpoids/obse et pour ceux qui ne sont pas en surpoids. Considre les sulfamides hypoglycmiants comme une option re pour la 1 ligne : - si la personne nest pas en surpoids ; - si une rponse rapide au traitement est requise cause de symptmes hyperglycmiques. Considre que le repaglinide est possible chez les patients au style de vie erratique. Considre lacarbose pour une personne incapable dutiliser les autres mdicaments. re La metformine devrait tre considre comme la 1 ligne de traitement chez les patients en surpoids. Les sulfamides hypoglycmiants peuvent tre considres re comme la 1 ligne de traitement chez les patients qui ne sont pas en surpoids ou qui sont intolrants la metformine ou qui ont des contre-indications la metformine. Les inhibiteurs des alphaglucosidases peuvent tre considrs re en 1 ligne sils sont tolrs.
re
SIGN
1 Metformine
La metformine (dimethylbiguanide) est un biguanide qui agit sur l'insulinorsistance. Son action est de rduire la libration hpatique de glucose, en agissant principalement sur la voie de la noglucogense bien plus que de stimuler l'utilisation de glucose au niveau des tissus priphriques. La metformine a galement un effet antilypolytique, avec comme consquence une diminution des acides gras libres, et amliore ainsi l'action de l'insuline sur le foie et le muscle (92,93). Les autres biguanides (phenformine) ne sont plus commercialiss. Indication dautorisation de mise sur le march Lindication de lautorisation de mise sur le march des spcialits base de metformine est le traitement du diabte de type 2, en particulier en cas de surcharge pondrale, lorsque le rgime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rtablir l'quilibre glycmique. Chez l'adulte, peut tre utilis en monothrapie ou en association avec d'autres antidiabtiques oraux ou avec l'insuline. Avis de la Commission de la transparence Lavis du 21 juillet 2010 de la Commission de la transparence indique que le service mdical rendu par ces spcialits reste important dans les indications de lAMM. Pas dASMR
1.1 Efficacit et tolrance de la metformine contre placebo

1.1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009
50
SIGN et NICE HbA1c (%) Diffrence moyenne standardise (DMS) [IC 95 %] Glycmie jeun (mmol/l) Diffrence moyenne standardise (DMS) [IC 95 %] Poids ou IMC Hypoglycmie
Metformine vs placebo -0,97 % [-1,25 ; -0,69] En faveur de la metformine -0,87 mmol/l [-1,13 ; -0,61] En faveur de la metformine IMC : Pas de diffrence significative
Pas de diffrence significative

Principal EI de la metformine : diarrhe RR 3,09 [1,58 ; 6,07] 0 cas d'acidose lactique ltale ou non ltale avec 59 321 patients-annes sous metformine (donne revue systmatique de littrature)
Autres effets indsirables
1.1.2 Donnes nouvelles sur la metformine contre placebo

Mta-analyse et revues
Une revue Cochrane avait pour objectif de comparer l'incidence d'acidose lactique ltale ou non chez les patients atteints de diabte de type 2 sous metformine versus ceux sous placebo ou autres traitements hypoglycmiants ainsi que d'valuer le taux de lactate sanguin chez ces patients (94) (niveau de preuve 1). Ainsi, 209 tudes comparatives prospectives, 125 cohortes prospectives, 13 cohortes rtrospectives ont t tudies. Les patients inclus avaient 57 ans en moyenne, mais un tiers des patients inclus avaient plus de 65 ans ; 61 % de sujets taient de sexe masculin, la dure moyenne des tudes taient de 1,3 ans (minimum 0,1 an, maximum 10,7 ans). En moyenne, 9,2 % de la population totale tait sortie prmaturment de l'tude. Il n'y avait aucun cas d'acidose lactique fatale ou non fatale dans le groupe sous metformine avec un total de 70 490 patients-annes ni dans le groupe qui n'est pas sous metformine avec 55 451 patients-annes. Entre le groupe metformine et le groupe placebo ou celui avec des traitements nonbiguanides, il n'y avait pas de diffrence significative du taux sanguin de lactate (0,12 mmol/L, IC 95 % -0,01 0,25). Les auteurs concluaient labsence dassociation entre metformine et augmentation du risque dacidose lactique par rapport aux autres traitements hypoglycmiants. Les rsultats retrouvs dans cette revue sont cohrents avec ceux retrouvs dans les tudes antrieures, nidentifiant aucune diffrence significative du taux de lactate sanguin pour les patients diabtiques de type 2 sous metformine. Cependant, lvaluation dun effet indsirable rare comme l'acidose lactique ncessiterait plus de patients que les 70 000 patients-annes retrouvs dans cette mta-analyse. Selon lANSM, une augmentation de la notification des acidoses lactiques sous metformine est observe depuis 2006 dans la base de donnes de la pharmacovigilance franaise. Alors quune dizaine de cas annuels tait prcdemment observe jusquen 2005, plus de 60 cas par an depuis 3 ans sont dclars (notamment 39 dcs). Lincidence de lacidose lactique partir de la notification spontane est relativement faible (2,3 6,8 cas/100 000 patientsannes pour 2009).
51
Nanmoins, cette incidence doit tre mise en perspective avec la sous-notification des effets indsirables des mdicaments en rgle gnrale. Lestimation de la sous-notification des cas dacidose lactique est de 24 % du nombre de cas rels au CHU de Grenoble. Lanalyse des cas pour la priode 2009-2010 montre que le tableau clinique de cet effet indsirable est svre, ncessitant le plus souvent une prise en charge en ranimation et une puration extra-rnale. La mortalit tant de 21 %. Le principal mcanisme dclenchant est une pathologie et/ou un vnement intercurrents induisant une insuffisance rnale aigu, le plus souvent fonctionnelle survenant chez un sujet ayant dj gnralement une altration de la fonction rnale et trait par diurtique et/ou inhibiteur de lenzyme de conversion et/ou antagoniste de langiotensine II. Les pathologies ou les vnements induisant linsuffisance rnale aigu observs sont principalement : dune part la dshydratation secondaire notamment des tats infectieux ou des troubles digestifs, dautre part lintroduction dun anti-inflammatoire non-strodien, ces 2 vnements tant lorigine dune hypoperfusion rnale. Par ailleurs, un msusage de la metformine est clairement identifi, que ce soit dans le nonrespect des contre-indications ou dans la non-prise en compte des mises en garde du RCP. Ainsi, une majorit des cas dacidose lactique pourrait tre vite en respectant les recommandations suivantes : Le dbit de filtration glomrulaire doit tre valu avant la mise en place du traitement, et contrl ensuite rgulirement : au moins une fois par an chez les sujets prsentant une fonction rnale normale, et au moins deux quatre fois par an chez les patients dont la clairance de la cratinine est la limite infrieure de la normale, ainsi que chez les patients gs. La metformine est contre-indique en cas dinsuffisance rnale ou daltration de la fonction rnale (clairance de la cratinine < 60 ml/min selon Cokroft). La pratique de nombreux experts montre, malgr l'absence d'tude rigoureuse, que l'utilisation de la metformine dose rduite ( 1 500 mg/j) est, le plus souvent, suffisante en termes de contrle glycmique. Il est donc recommand de ne pas dpasser 1 500 mg de metformine par jour chez les patients dont la clairance de la cratinine se situe entre 30 et 60 ml/min/1,73m. Compte tenu du risque lev de mortalit associ la survenue dune acidose lactique, l'utilisation de la metformine chez les patients avec une clairance de la cratinine comprise entre 30 et 60 ml/min/1,73m impose un renforcement de la surveillance de la fonction rnale, au moins tous les 3 mois, mais aussi en cas de survenue d'vnements susceptibles daltrer la fonction rnale. Des prcautions particulires doivent tre observes lorsque la fonction rnale est susceptible de saltrer, comme par exemple lors de la mise en place dun traitement antihypertenseur ou diurtique, ainsi quau dbut dun traitement par un anti-inflammatoire non strodien (AINS). La metformine est contre-indique en cas dinsuffisance cardiaque ou respiratoire, dinfarctus du myocarde rcent, de choc, dinsuffisance hpatocellulaire, dintoxication alcoolique aigu ou dalcoolisme chronique. La metformine doit tre interrompue 48 heures avant une intervention chirurgicale programme avec anesthsie gnrale, rachidienne ou pridurale. Le traitement ne pourra tre rintroduit que 48 heures aprs lintervention ou la reprise de lalimentation par voie orale, et seulement aprs stre assur de la normalit de la fonction rnale. La metformine doit tre arrte avant ou au moment dun examen ncessitant ladministration de produits de contraste iods, pour ntre rintroduite que 48 heures aprs, et seulement aprs stre assur de la normalit de la fonction rnale.
52
Enfin, en raison de la multiplication des associations mdicamenteuses contenant de la metformine, des cas de surdosage involontaire associant une combinaison et la prise de metformine seule ont t observs. Lacidose lactique doit tre systmatiquement voque face des signes non spcifiques tels que des troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhe, vomissements, etc.), une dyspne, des crampes musculaires, une asthnie svre ou une anorexie. Si de tels signes apparaissent au cours dun traitement par metformine jusque-l bien tolr, il doit tre recommand darrter le traitement, au moins de faon temporaire, afin de sassurer quil ne sagit pas dune acidose lactique. Lventuelle reprise du traitement doit tre extrmement prudente, et ne peut tre entreprise quaprs stre assur de la normalit de la fonction rnale et de labsence de persistance dun facteur favorisant lacidose lactique.
tudes contrles randomises contre placebo

Aucune tude randomise contrle comparant la metformine contre placebo ntait identifie.
1.2 Comparaison de la metformine avec les molcules dans la mme classe

Il n'y a pas d'autres mdicaments disponibles dans la mme classe. Les autres biguanides (phenformine) ne sont plus commercialiss.
1.3 Comparaison de la metformine avec les molcules de classes diffrentes

SIGN et NICE Metformine vs Sulfamides hypoglycmiants DMS -0,14 % [-0,28 -0,01] En faveur de la metformine vs sulfamides de deuxime gnration DMS -0,09 % [-0,30 0,10] (NS) Metformine vs Meglitinides Metformine vs Inhibiteurs alphaglucosidases Metformine vs Insuline
HbA1c (%) Diffrence moyenne standardise (DMS) [IC 95 %]
Pas de donnes
Glycmie jeun (mmol/l) Diffrence moyenne standardise (DMS) [IC 95 %]
-0,16 mmol/l [-0,27 -0,05]
DMS -0,31 mmol/l [-0,51 -0,12] en faveur des meglitinides Pas de donnes
Pas de donnes
Poids ou IMC
Hypoglycmie
Diminution significative de l'IMC par rapport au glimpiride seul (p < 0,001) pisodes plus frquents avec les sulfamides hypoglycmiants
IMC : -0,91 [-1,44 -0,37]
Pas de donnes
53
SIGN et NICE
Metformine vs Sulfamides hypoglycmiants
Metformine vs Meglitinides
Metformine vs Inhibiteurs alphaglucosidases
Metformine vs Insuline
diarrhe : plus importante sous metformine, semble tre dose-dpendant
Morbi-mortalit
Dans l'tude UKPDS 34, les patients taient suivis en moyenne pendant un peu plus de 10 ans, et environ la moiti des patients taient obses. Lobjectif tait de comparer les patients sous traitement conventionnel (mesures hygino-dittiques avec sulfamides hypoglycmiants et glycmie jeun > 15 mmol/L), et les patients avec une stratgie pour obtenir un contrle glycmique intensif (incluant les metformines, sulfamides hypoglycmiants et les insulines). Dans le groupe contrle glycmique intensif, 342 patients taient sous metformine et 951 sous chlorpropamide, glibenclamide ou insuline, tandis que 411 patients taient sous traitement conventionnel. Compar ce groupe conventionnel, une diffrence significative tait trouve chez les patients en surpoids sous metformine avec amlioration des complications lies au diabte (morbidit) (RR 0,68, IC 95 % 0,53 0,87) ainsi que la mortalit lie au diabte (RR 0,58, IC 95 % 0,37 0,91) et la mortalit toute cause (RR 0,64, IC 95 % 0,45 0,91). La metformine diminuait galement le risque d'infarctus du myocarde (RR 0,61, IC 95 % 0,41 0,89) mais aucune diffrence ntait identifie sur le risque de survenue d'AVC (RR 0,91, IC 95 % 0,29 1,18), de pathologies vasculaires priphriques (RR 0,74, IC 95 % 0,26 2,09) ni microvasculaires (RR 0,71, IC 95 % 0,43 1,19). Dans le groupe contrle glycmique intensif (incluant les patients sous metformine, chlorpropamide, glibenclamide ou insuline) et chez les patients en surpoids, la metformine avait montr un bnfice plus important par rapport au chlorpropamide, au glibenclamide ou l'insuline sur la morbidit lie au diabte (RR 0,78, IC 95 % 0,65 0,94, p = 0,009) et sur le dcs toute cause (RR 0,73, IC 95 % 0,55 0,97, p = 0,03). Il n'y avait pas de diffrence significative sur le dcs li au diabte, la survenue d'infarctus du myocarde, d'AVC, de pathologies vasculaires priphriques et microvasculaires.
1.3.2 Donnes nouvelles sur la metformine compare avec les molcules de classe diffrente
Mta-analyse et revues
Aucune meta-analyse ou revue systematique de la littrature nont t identifies dans la recherche documentaire.
tudes contrles randomises

Une tude contrle randomise avait pour objectif de comparer la sitaglitpine en monothrapie avec la metformine en monothrapie. Cette tude est dcrite dans la partie concernant les inhibiteurs de DPP-4.
tudes observationnelles
Les tudes contrles randomises sont celles fort niveaux de preuve. Toutefois, les tudes observationnelles taient analyses, car ce sont les seules tudes qui existent pour tudier les effets indsirables des diffrentes molcules. Une tude de cohorte retrospective au Canada avait pour objectif dtudier la relation entre les antidiabtiques et la survenue de la mortalit lie au cancer chez les patients atteints de diabte de type 2 (95). Lhypothse tait que la metformine est associe une diminution du
54
risque de mortalit lie au cancer, tandis que linsuline est associe une augmentation dose-dpendante de ce risque. Lanalyse principale tait dvaluer le taux de mortalit lie au cancer chez les patients sous metformine ou sous sulfamides hypoglycmiants. Ensuite, chez les patients mis sous insuline aprs avoir t sous metformine ou sous sulfamides hypoglycmiants, une valuation du risque de dcs lis au cancer tait faite en tenant compte de la dure (en anne) dutilisation dinsuline. La dure moyenne de suivi des 10 309 patients inclus tait de 5,4 ans (niveau de preuve 4).
Patients risque (personnejour) Dure utilisation insuline Proportion patients ayant eu un cancer Mortalit lie au cancer HR* ajust [IC 95 %] (Rfrence : groupe sous sulfamides hypoglycmiants) 0,80 [0,65 ; 0,98] p = 0,03 effet protecteur de la metformine
Bowker et al., 2010 (95) Groupe patients sous metformine et/ou sulfamides hypoglycmiants (groupe de rfrence : groupe sous sulfamides hypoglycmiants)
38 973
3,5 %
Bowker et al., 2010 (95)
Patients risque (personnejour) 400
Dure utilisation insuline
Proportion patients ayant eu un cancer
Mortalit lie au cancer HR ajust [IC 95 %] (Rfrence : groupe nayant jamais t sous insuline) 2,22 [0,99 ; 5,00] p = 0,05 3,33 [2,26 ; 4,89] p < 0,0001 6,40 [4,69 ; 8,73] p < 0,0001 Mortalit lie au cancer HR ajust [IC 95 %] (Rfrence : patients sous insuline < 3 ans) 1,35 [0,56 ; 3,28] NS 2,47 [1,05 ; 5,84] p 0,05 augmentation du risque avec linsuline
Groupe de patients sous metformine ou sulfamides hypoglycmiants et sous insuline (groupe de rfrence : groupe nayant jamais t sous insuline)
< 3 ans
3,8 %
1 543
3-11ans
5,0 %
1 636
12 ans
7,0 %
Bowker et al., 2010 (95) Groupe de patients sous insuline aprs avoir t sous metformine ou sulfamides (groupe de rfrence : patients sous insuline < 3 ans) *HR : hasard ratio.
Patients risque (personnejour)
Dure utilisation insuline
Proportion patients ayant eu un cancer
3 11 ans 1 443 12 ans
5,0 %
7,0 %
Une tude de cohorte prospective tait ralise dans le but dtudier leffet de la metformine sur lincidence de la mortalit lie au cancer chez les patients atteints de diabte de type 2 (96). Au total, 1 353 patients taient identifis. Ainsi, 32 % des patients inclus avaient des complications macrovasculaires linclusion. La dure mdiane de suivi tait de 9,6 ans. Les SMRs (ratio standardis de mortalit) taient calculs pour la mortalit toute cause, la mortalit dorigine cardio-vasculaire et la mortalit lie au cancer, avec comme rfrence le taux de mortalit de la population gnrale au Pays-Bas. Le SMR tait galement calcul pour les patients sous metformine et ceux nayant pas t traits avec la metformine. Cette tude prsente quelques limites. Le dcs li au cancer dpend de la svrit, du type, de lagressivit et du traitement du cancer. Toutefois, ces informations n'taient pas disponibles
55
chez les patients ayant eu un cancer et qui ne sont pas dcds. Aucun ajustement sur lhistorique du cancer navait pu tre fait (niveau de preuve 3).
Landman et al., 2010 (96) Effet de la metformine sur lincidence de la mortalit Mortalit toute cause Mortalit dorigine cardiovasculaire Mortalit lie au cancer Mortalit lie au cancer dans chaque groupe 0,88 [0,51 ; 1,44] NS Groupe sous metformine Groupe non trait par la metformine SMR* [IC 95 %] 2,22 [2,03 ; 2,42] 2,45 [2,15 ; 2,79] 1,47 [1,22 ; 1,76] 1,62 [1,32 ; 1,96]
SMR* [IC 95 %]
* Standardised mortality ratio (ratio standardis de mortalit).
Landman et al., 2010 (96) Groupe sous metformine HR ajust* [IC 95 %] Groupe sous sulfamides hypoglycmiants HR ajust* [IC 95 %] Groupe sous insuline HR ajust* [IC 95 %]
Mortalit lie au cancer 0,43 [0,23 ; 0,80] 0,69 [0,36 ; 1,70] NS 0,70 [0,36 ; 1,34] NS
Mortalit dorigine cardiovasculaire 2,27 [1,36 ; 3,78]
* HR ajust : hasard ratio ajust sur plusieurs covariables.
Une tude cas-tmoin tait ralise dans le but de vrifier lhypothse que le traitement par la metformine des patients atteints de diabte de type 2 rduit le dlai dapparition de cancer (97). Les donnes de cette tude proviennaient du registre de diabte, du registre de cancer et du registre de dcs en cosse. Les cas taient dfinis comme tant tout patient trait pour la premire fois par la metformine entre janvier 1994 et dcembre 2003. La date index correspondait la date de premire prescription de metformine pour chaque patient. Les tmoins taient les patients diabtiques diagnostiqus dans la mme anne quun cas, nayant jamais t trait avec la metformine et nayant pas prsent un cancer la date index. Au total, 4 085 patients taient identifis dans chaque groupe. Cette tude prsente les limites dune tude rtrospective. Les diffrences entre les groupes de traitement ne sont pas contrles comme dans une tude randomise. Toutefois, des ajustements sur les facteurs de confusion connus taient faits lors des analyses. Par ailleurs, un biais de survie est possible. Toutefois, ce biais tait limit par la stratification sur la dure de suivi. Au total, le dlai mdian dapparition de cancer par rapport la date index tait de 3,6 ans chez les cas et de 2,5 ans chez les tmoins (niveau de preuve 4).
Libby et al., 2009 (97) Incidence cancer du colon Incidence cancer du poumon Proportion de patients Cas (%) Tmoins (%) 1,0 1,9 1,9 1,4 HRs ajust* 0,60 [0,38 ; 0 ,94] Effet protecteur 0,70 [0,43 ; 1,15]
56
Incidence cancer du sein Mortalit toute cause
1,3
2,2
14,9
34,8
Mortalit lie au cancer
3,0
6,1
NS 0,60 [0,32 ; 1,10] NS 0,42 [0,38 ; 0,47] Effet protecteur 0,63 [0,49 ; 0,81] Effet protecteur
* HRs ajust : hasard ratio ajust sur lge, sexe, tabac, IMC, HbA1c, insulinothrapie, sulfamides hypoglycmiants. ** NS : non significatif.
Une revue systmatique de la littrature tait ralise pour valuer leffet de la metformine sur lincidence des cancers et sur la mortalit des patients diabtiques de type 2 (98). Onze tudes taient incluses dans cette revue, dont 5 valuant lassociation entre la metformine et tout type de cancer et 6 autres valuant le lien entre la metformine et des types de cancer bien determins. Ainsi, 4 042 cas de cancer taient identifis, et 529 cas de dcs taient lis au cancer. Dans cette revue, il existe des biais. Il peut y avoir des biais dallocation dans les tudes retrospectives incluses dans cette revue, car les patients taient des stades diffrents de svrit de diabte. Le risque initial de cancer tait donc diffrent entre les patients inclus. Dans une tude cas-tmoins incluse, les patients taient hospitaliss et n'taient donc pas reprsentatifs de la population gnrale. Enfin, parmi les molcules dans le groupe comparateur (sulfamides hypoglycmiants, insuline, thiazolidindiones et glinides), linsuline et les insulinoscrteurs pourraient tre associs une augmentation du risque de cancer. Les tudes taient htrognes, et une mta-analyse navait pas pu tre faite avec les donnes de certaines tudes.
DeCensi et al., 2010 (98) Nombre des tudes Incidence de cancer SRR* [IC 95 %] 0,68 [0,52 ; 0,88] Rduction denviron 30 % de survenue de cancer sous metformine 0,64 [0,38 ; 1,08] NS** 0,70 [0,28 ; 1,77] NS**
Mortalit
Tout type de cancer
0,70 [0,51 ; 0,96]
Cancer du sein
Cancer colorectal
* SRR : summary relative risk ou rsum du risque relatif . ** NS : non significatif.
2 Sulfamides hypoglycmiants
Le mode d'action des sulfamides hypoglycmiants consiste en la stimulation de la libration d'insuline par le pancras sans influencer sa synthse. On distingue les sulfamides de premire gnration (actohxamide, chlorpropamide14, tolbutamide, tolazamide, carbutamide) de ceux de seconde gnration (glipizide, gliclazide, glibenclamide, gliquidone,
14
AMM abroge, non commercialis, donnes non prsentes.
57
glyclopyramide, glimpiride). Les sulfamides hypoglycmiants sont mtaboliss totalement ou partiellement dans le foie et excrts principalement dans les urines. De nombreux mdicaments interagissent avec les sulfamides hypoglycmiants, et sont capables de potentialiser ou d'antagoniser leur action (93). Indication dautorisation de mise sur le march Lindication de lautorisation de mise sur le march des spcialits base de sulfamides hypoglycmiants est le diabte non insulino-dpendant, en association au rgime adapt, lorsque ce rgime n'est pas suffisant pour rtablir lui seul l'quilibre glycmique. Avis de la Commission de la transparence Le service mdical rendu par ces spcialits reste important dans lindication de lAMM.
2.1 Efficacit et tolrance des sulfamides hypoglycmiants contre placebo

SIGN et NICE HbA1c (%) Diffrence [IC 95 %] Glycmie jeun (mmol/l) Diffrence moyenne standardise (DMS) [IC 95 %] Poids Hypoglycmie Autres effets indsirables rapports Sulfamides hypoglycmiants vs placebo amlioration significative de l'HbA1c avec glibenclamide (pas de valeur de la diffrence ni [IC 95 %] dans SIGN et NICE)
Pas de donnes Glibenclamide : +1,7 kg Glimepiride : +4,8 kg augmentation significative du poids avec les sulfamides hypoglycmiants Pas de donnes Pas de donnes
2.1.2 Donnes nouvelles sur les sulfamides hypoglycmiants contre placebo

Aucune revue ni tude contrle randomise n'a t identifie.
2.2 Comparaison des sulfamides hypoglycmiants avec les molcules dans la mme classe
SIGN et NICE HbA1c et glycmie jeun Poids ou IMC Hypoglycmie confirme (glycmie < 3 mmol/l) Autres effets indsirables 3,7 % OR 2,5 [1,4 ; 4,7] p = 0,003 Pas de donnes Gliclazide Glimepiride
effets du gliclazide et du glimpiride similaires Pas de donnes 8,9 %
58
Morbi-mortalit
Aucune donne.
2.2.2 Donnes nouvelles comparant les sulfamides hypoglycmiants avec les molcules dans la mme classe
Aucune revue n'a t identifie.
2.3 Comparaison des sulfamides hypoglycmiants avec les molcules de classes diffrentes
SIGN et NICE SU* vs Metformine Dans une tude (sulfamides de deuxime gnration vs metformine): DMS -0,09 % [-0,30 ; 0,10] (NS) Dans une autre tude : DMS -0,14 % [-0,28 ; -0,01] En faveur de metformine Glibenclamide vs repaglinide Glimepiride vs repaglinide Glipizide vs repaglinide SU* vs insuline
HbA1c ( %) Diffrence moyenne standardise (DMS) [IC 95 %]
-0,59 % p < 0,05 En faveur de repaglinide
Pas de donnes
Glycmie jeun (mmol/l) Diffrence moyenne standardise (DMS) [IC 95 %] Poids ou IMC Hypoglycmie symptomatique Hypoglycmie svre Autres effets indsirables
Pas de donnes
Diminution significative plus importante avec glibenclamide p < 0,001
-0,9mmol/l p < 0,05 En faveur de repaglinide
Pas de donnes
Pas de donnes Pas de donnes Ratio 1/100 (SU) vs 1/2000 (MET**)
Pas de diffrence entre les groupes Nombre dvnements similaire entre SU et meglitinides Pas de donnes
Pas de donnes Pas de donnes
Pas de donnes
*SU : sulfamides hypoglycmiants. **MET : metformine.
Morbi-mortalit
Dans une large tude de cohorte rtrospective, compars la metformine, les patients sous sulfamides hypoglycmiants avaient 24 61 % dexcs de risque de mortalit toute cause. Chez les patients en surpoids dUKPDS 34, le traitement intensif avec SU ou insuline augmentait le risque, mais de manire non significative, de la mortalit lie au diabte, la mortalit toute cause, linfarctus du myocarde et lAVC compar un traitement intensif bas sur la metformine. Cependant, dans les comparaisons des stratgies de traitement intensif versus traitement conventionnel par les agents utiliss pour les sept rsultats de l'tude UKPDS, le seul risque relatif plus lev que l'unit tait pour lAVC, lorsque le traitement tait bas sur les sulfonylures ou l'insuline (RR 1,14, IC 95 % : 0,70 1,84, statistiquement non significative).
59
Dans ltude UKPDS 33, le traitement intensif par sulfamides hypoglycmiants ou insuline tait compar au traitement conventionnel chez des patients diabtiques de type 2 nouvellement diagnostiqus. Pour le critre de jugement composite li au diabte (dcs subit, dcs li une hyper ou hypoglycmie, IDM fatal ou non, angor, insuffisance cardiaque, AVC, insuffisance rnale, amputation, hmorragie du vitr, photocoagulation rtinienne, ccit monoculaire ou cataracte), une rduction du risque relatif de 12 % tait observe dans le groupe intensif (RR = 0,88, IC 95 % 0,79 ; 0,99, p = 0,029). Cette rduction du risque relatif tait due la rduction de 25 % du critre microvasculaire (RR = 0,75, IC 95 % 0,60 ; 0,93, p = 0,0099). Ltude ADOPT a rapport des taux d'vnements indsirables cardio-vasculaires sur 4 ans de suivi plus bas avec le glibenclamide quavec la metformine ou la rosiglitazone, seule la comparaison glibenclamide/rosiglitazone tait statistiquement significative. Ltude ntait pas faite pour examiner la maladie cardio-vasculaire, et il ny avait pas assez de puissance pour ce critre.
2.3.2 Donnes nouvelles sur les sulfamides hypoglycmiants compars aux molcules de classes diffrentes
Aucune revue ni tude randomise contrle n'a t identifie. Les sulfamides hypoglycmiants taient compars d'autres molcules en association, mais pas en monothrapie.
3 Glinides (Mglitinides)
Les meglitinides15 sont des insulinoscrteurs dont laction est plus rapide par rapport aux sulfamides hypoglycmiants. Ils agissent sur une sous-unit spcifique du rcepteur. Deux glinides existent : le repaglinide et le nateglinide. Le repaglinide est mtabolis par le foie et excrt principalement par la bile. La pharmacocintique du repaglinide est peu modifie dans l'insuffisance rnale minime ou modre. La demi-vie d'limination plasmatique est double dans l'insuffisance rnale svre. Le nateglinide n'est pas commercialis en France. Nous considrerons uniquement les donnes sur le repaglinide. Indication dautorisation de mise sur le march (99). Le rpaglinide est indiqu dans le traitement du diabte de type 2 (Diabte Non InsulinoDpendant [DNID]), lorsque l'hyperglycmie ne peut plus tre contrle de faon satisfaisante par le rgime alimentaire, l'exercice physique et la perte de poids. Le rpaglinide est aussi indiqu en association avec la metformine chez les diabtiques de type 2 qui ne sont pas quilibrs de faon satisfaisante par la metformine seule. Le traitement doit tre dbut conjointement la poursuite du rgime et de l'exercice physique afin de diminuer la glycmie en relation avec les repas . Avis de la Commission de la transparence (avis du 21 juillet 2010 du novonorm). Le service mdical rendu par ces spcialits reste important dans lindication de lAMM.
15
Par commodit de lecture, le terme glinides est utilis dans lensemble du texte.
60
3.1 Efficacit et tolrance des glinides contre placebo

SIGN et NICE Meglitinides (repaglinide) vs placebo -0,99 % p < 0,001 en faveur du repaglinide -1,44 mmol/l p < 0,001 en faveur du repaglinide Diffrence non significative 17 % vs 3 % incidence plus leve sous repaglinide 3 cas vs 1 cas Pas de diffrence de la frquence (glinides vs placebo) EI les plus courants : infections des voies ariennes suprieures sinusite constipation arthralgie cphale et vomissement
HbA1c
Glycmie jeun Poids ou IMC Hypoglycmie mineure svre
Autres effets indsirables (EI) rapports
Morbi-mortalit
Aucune donne.
3.1.2 Donnes nouvelles sur les glinides contre placebo

Morbi-mortalit Il n'existe aucune tude valuant la morbidit ni la mortalit avec l'utilisation des glinides.
tudes contrles randomises contre placebo

Aucune tude contrle randomise sur les glinides contre placebo n'a t identifie.
3.2 Comparaison des glinides avec les molcules dans la mme classe
Le nateglinide n'tant pas commercialis en France, il n'y a pas de comparaison de repaglinide avec d'autres molcules dans la mme classe.
61
3.3 Comparaison des glinides avec les molcules de classes diffrentes

SIGN et NICE Rpaglinide vs Metfomine Rpaglinide vs sulfamides hypoglycmiants aucune diffrence significative (vs glimpiride) aucune diffrence significative (vs glibenclamide) -0,78 % vs -0,19 % p < 0,05 (vs glipizide) aucune diffrence significative (vs glimpiride) rduction plus importante avec glibenclamide vs repaglinide (p < 0,001) -1,3 mmol/l vs -0,5 mmol/l -0,9 mmol/l (p < 0,05) (vs glipizide) NS (vs glimpiride et glipizide) Poids Pas de donnes Pas de donnes (vs glibenclamide) Nombre de cas plus lev sous sulfamides hypoglycmiants Pas de donnes similaire Rpaglinide vs insuline
HbA1c
Pas de donnes
Glycmie jeun
Hypoglycmie rapporte Autres effets indsirables
Morbi-mortalit
Il n'existe aucune tude valuant la morbidit ni la mortalit avec l'utilisation des glinides.
3.3.2 Donnes nouvelles sur les glinides compars aux molcules de classes diffrentes
Aucune revue ni tude contrle randomise comparant le repaglinide en monothrapie aux autres molcules n'ont t identifies.
4 Inhibiteurs des alpha-glucosidases

Les inhibiteurs des alphaglucosidases retardent l'absorption de glucose en rduisant la vitesse de digestion des polysaccharides dans l'intestin proximal. Ils rduisent donc
62
l'hyperglycmie postprandiale (93,100). L'acarbose est l'inhibiteur des alphaglucosidases le plus frquemment utilis, mais il existe une analogue de l'acarbose qui est le miglitol.
4.1 Efficacit et tolrance des inhibiteurs des alpha-glucosidases contre placebo

SIGN et NICE HbA1c Acarbose vs placebo -0,77 % [-0,90 ; -0,64] En faveur de lacarbose -1,09 mmol/l [-1,36 ; -0,83] En faveur de lacarbose 2 -0,17 kg/m [-0,25 ; -0,08] En faveur de lacarbose Pas de diffrence significative 0 cas EI les plus courants : gastro-intestinaux avec diarrhes, inconforts gastriques et flatulence OR 3,30 [2,31 ; 4,71]
Glycmie jeun
IMC Poids Hypoglycmie Autres effets indsirables (EI) OR [IC 95 %]
Morbi-mortalit
Une revue systmatique Cochrane16 (101) avait montr que les inhibiteurs des alphaglucosidases n'avaient aucun effet statistiquement significatif sur la mortalit et la morbidit.
4.1.2 Donnes nouvelles sur les Inhibiteurs des alphaglucosidases contre placebo
Aucune donne nouvelle comparant l'acarbose au placebo n'a t identifie.
4.2 Comparaison des inhibiteurs des alpha-glucosidases avec les molcules dans la mme classe
L'acarbose est l'inhibiteur des alphaglucosidases le plus utilis en France. Il n'y a pas de comparaison avec d'autres molcules de la mme classe.
Cette revue Cochrane est cite dans les recommandations du SIGN et du NICE, mais pas pour les donnes de morbi/mortalit.
16
63
4.3 Comparaison des inhibiteurs des alpha-glucosidases avec les molcules de classes diffrentes
Les tudes comparant les inhibiteurs des alpha-glucosidases avec les autres antidiabtiques ne sont pas nombreuses.
SIGN et NICE Inh glucosidases* vs SU** Suivant les tudes : Pas de diffrence significative (NICE) ou rduction absolue : -0,75 % [-1,02 ; -0,48] en faveur de SU (SIGN) Diminution plus importante sous inhibiteurs glucosidases Acarbose vs metformine Acarbose vs glimpiride Diminution significative -2,5 % sous glimpiride vs -1,8 % sous acarbose p = 0,014 (NICE)
HbA1c
Pas de diffrence significative (NICE)
Glycmie postprandiale
Pas de donnes Suivant les tudes : Pas de diffrence significative ou -1,4 2,8 mmol/l sous acarbose vs -2,6 2,6 mmol/l sous glimpiride p = 0,004 (NICE) Pas de diffrence entre les groupes 1,9 % vs 18 % Pas de donnes
Glycmie jeun
0,69 [0,16 ; 1,23] NS
Poids ou IMC Hypoglycmie rapporte Autres effets indsirables (EI)
Pas de diffrence entre les groupes Pas de donnes EI plus frquents avec acarbose Pas de diffrence significative
* Inhibiteurs des alpha-glucosidases. ** SU : sulfamides hypoglycmiants.
Morbi-mortalit
Aucune donne.
4.3.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs des alpha-glucosidases compars aux molcules de classes diffrentes
Aucune donne nouvelle comparant l'acarbose en monothrapie d'autres molcules n'a t identifie.
64
5 Pioglitazone
La commercialisation de la pioglitazone a t suspendue par lANSM le 9 juin 2011. Les donnes de pharmacovigilance disponibles et les rsultats de ltude ralise par la CNAMTS confirment que lutilisation de la pioglitazone entrane un risque faible de survenue de cancer de la vessie. La Commission de la transparence, dans son avis du 20 juillet 2011 (102), a estim que le Service Mdical Rendu par les spcialits ACTOS dans leurs indications en monothrapie, bithrapie, trithrapie et en association linsuline tait dsormais insuffisant pour une prise en charge par la solidarit nationale au regard des thrapies disponibles. Leurs recommandations : Avis dfavorable au maintien de l'inscription sur la liste des spcialits remboursables aux assurs sociaux et sur la liste des mdicaments agrs lusage des collectivits et divers services publics dans les indications et la posologie de lAMM. Avis favorable la radiation de la liste des spcialits remboursables aux assurs sociaux et de la liste des mdicaments agrs lusage des collectivits et divers services publics.
6 Inhibiteurs de DPP-4
Les inhibiteurs de DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) favorisent le maintien de lquilibre du glucose en empchant la dgradation de lhormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et de lhormone peptide insulinotropique glucose-dpendant (GIP). Ces hormones rgulent les glycmies jeun et postprandiale, en stimulant la scrtion de linsuline et en diminuant la scrtion du glucagon par les cellules alpha-pancratiques pour faire diminuer la production de glucose par le foie (103). Ce sont des inhibiteurs comptitifs et slectifs de la DPP-4 permettant une amlioration du profil glycmique, avec une augmentation de la scrtion d'insuline et une rduction de la scrtion de glucagon. La biodisponibilit de ces molcules est satisfaisante et non influence par l'alimentation. (104). Trois inhibiteurs de DPP-4 sont disponibles : la sitagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine. La sitagliptine a obtenu lAMM en mars 2007, la vildagliptine en septembre 2007 et la saxagliptine en octobre 2009.
Medicament Sitagliptine Januvia Xelevia Indications de lAMM Chez les patients diabtiques adultes de type 2, Januvia est indiqu pour amliorer le contrle de la glycmie. - En monothrapie : chez les patients insuffisamment contrls par le rgime alimentaire et l'exercice physique seuls, et pour lesquels la metformine est contreindique ou n'est pas tolre. En bithrapie orale : en association , la metformine, lorsque celle-ci, utilise en monothrapie avec rgime alimentaire et exercice physique, ne permet pas dobtenir un contrle adquat de la glycmie ; un sulfamide hypoglycmiant,
17
Avis de la Commission de la transparence Avis du 18 juillet 2012 (Xelevia, Januvia). Service mdical rendu En monothrapie, la Commission de la transparence, considre que le service mdical rendu par la spcialit JANUVIA est insuffisant pour une prise en charge par la solidarit nationale, en monothrapie, chez les patients insuffisamment contrls par le rgime alimentaire et l'exercice physique seuls, et pour lesquels la metformine est contre-indique ou n'est pas tolre. En bithrapie, en association linsuline, la Commission de la transparence, considre que le service mdical rendu par la spcialit Januvia est insuffisant pour une prise en charge par la solidarit nationale, au regard des alternatives existantes, en
17
Site de lEMA consult le 4 septembre 2012 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp&jsenabled=true
65
lorsque celui-ci, utilis en monothrapie, la dose maximale tolre, avec rgime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrle adquat de la glycmie, et lorsque la metformine est contre-indique ou n'est pas tolre. En trithrapie orale, en association , un sulfamide hypoglycmiant et la metformine, lorsqu'une bithrapie avec ces deux mdicaments avec rgime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrle adquat de la glycmie. Januvia est galement indiqu en addition l'insuline (avec ou sans metformine), lorsqu'une dose stable d'insuline avec rgime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrle adquat de la glycmie.
bithrapie, en addition linsuline, lorsqu'une dose stable d'insuline avec rgime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrle adquat de la glycmie. En trithrapie, en association linsuline et la metformine. Le service mdical rendu par Januvia et Janumet est important en trithrapie, en association linsuline et la metformine. Amlioration du service mdical rendu. Dans les indications en monothrapie et en bithrapie, en association linsuline : sans objet. Dans lindication en trithrapie : En trithrapie, en association linsuline et la metformine doses stables, chez des patients nayant pas obtenu un contrle adquat de la glycmie, JANUVIA et JANUMET napportent pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) dans la prise en charge de ces patients diabtiques de type 2. Avis du 24 juin 2009 (Januvia , Xelevia ). Service mdical rendu. En bithrapie orale, en association un sulfamide hypoglycmiant, le service mdical rendu par JANUVIA est faible. En trithrapie orale, en association un sulfamide hypoglycmiant et la Metformine, le service mdical rendu par JANUVIA est important. Amlioration du service mdical rendu. JANUVIA napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) ni dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie orale, en association un sulfamide, ni en trithrapie orale, en association la metformine et un sulfamide hypoglycmiant. Avis du 6 juin 2007 (Januvia )/19 dcembre 2007 (Xelevia ). Service mdical rendu. En bithrapie orale, en association la metformine, le service mdical rendu par JANUVIA est important. Amlioration du service mdical rendu. JANUVIA apporte une amlioration du service mdical rendu mineure (niveau IV) dans la prise en charge du diabte de type 2 chez les patients traits par la metformine en monothrapie, lorsque le rgime alimentaire, lexercice physique et la metformine ne permettent pas dobtenir un contrle adquat de la glycmie. Avis du 10 dcembre 2008 (Galvus ).
Vildagliptine
La vildagliptine est indique dans le
66
Galvus Jalra
traitement du diabte de type 2 : En monothrapie - chez les patients dont le contrle glycmique est insuffisant malgr un rgime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine nest pas approprie en raison dune intolrance ou dune contre-indication. En bithrapie orale, en association avec - la metformine, chez les patients dont le contrle glycmique est insuffisant malgr une dose maximale tolre de metformine en monothrapie, - un sulfamide hypoglycmiant, chez les patients dont le contrle glycmique est insuffisant malgr une dose maximale tolre de sulfamide hypoglycmiant, et pour lesquels la metformine nest pas approprie en raison dune intolrance ou dune contreindication En association, la vildagliptine est indique chez les patients adultes gs de 18 ans et plus atteints de diabte de type 2 pour amliorer le contrle de la glycmie : en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associe un rgime alimentaire et la pratique dun exercice physique, ne permet pas dobtenir un contrle adquat de la glycmie ; en association avec un sulfamide hypoglycmiant, lorsque le sulfamide hypoglycmiant seul, associ un rgime alimentaire et la pratique dun exercice physique, nassure pas un contrle adquat de la glycmie chez les patients pour lesquels lutilisation de metformine est considre comme inapproprie ; en association avec linsuline (avec ou sans metformine), lorsque ce traitement seul associ un rgime alimentaire et la pratique dun exercice physique nassure pas un contrle adquat de la glycmie.
Service mdical rendu. En bithrapie orale, le service mdical rendu par GALVUS est important. Amlioration du service mdical rendu. GALVUS napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2. Avis du 7 septembre 2011 (Jalra ). Service mdical rendu Le service mdical rendu par JALRA est important en bithrapie orale, en association la metformine ou un sulfamide. Amlioration du service mdical rendu. JALRA napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2.
Saxagliptine Onglyza
Avis du 2 dcembre 2009 Service mdical rendu. Le service mdical rendu par ONGLYZA dans ses indications en bithrapie orale est important. Amlioration du service mdical rendu. ONGLYZA napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie orale, en association la metformine ou un sulfamide hypoglycmiant.
Un nouvel inhibiteur de la DPP4 (linagliptine, Trajenta) a obtenu son AMM en aot 2011, lavis de la Commission de la transparence a t rendu le 20 juin 2012 (cf. annexe 7), et ce mdicament nest actuellement pas commercialis. Pour cette raison, il na pas t valu dans cette recommandation.
67
Profil de scurit demploi des inhibiteurs de la DPP418.
Des hypoglycmies sont rapportes sous inhibiteurs de la DPP4, notamment en cas dassociation aux SU et linsuline (une rduction de la posologie de SU ou dinsuline peut tre envisage). De trs rares cas dhypoglycmie svre ont t rapports. Les effets indsirables des inhibiteurs de la DPP-4 les plus frquents sont les infections respiratoires hautes (les rhinopharyngites), les infections urinaires, les troubles digestifs (nauses, vomissements, diarrhes), les sensations vertigineuses et les cphales. Les principaux risques identifis en post-AMM avec les inhibiteurs DPP-4 sont les ractions dhypersensibilits (incluant choc anaphylactique et angidme, ncessitant larrt de toute gliptine), les ruptions cutanes, les pancratites aigus et les troubles musculosquelettiques (dme localis, arthralgie). Les donnes actuelles ne permettent pas dexclure une augmentation du risque de noplasme pancratique. Dautres vnements ont t plus spcifiquement rapports : avec la sitagliptine : le risque daltration de la fonction rnale, incluant linsuffisance rnale aigu (ncessitant parfois la dialyse) et le risque de neurotoxicit (tremblements, ataxie) ; avec la vildagliptine : le risque de dysfonctionnement hpatique ( ne pas utiliser si les taux dalanine aminotransfrase [ALAT] ou daspartate aminotransfrase [ASAT] sont suprieurs 3 fois la normale avant traitement) et les ractions cutanes exfoliatives ou bulleuses ; avec la saxagliptine : le risque daltration des tests biologiques (diminution du nombre absolu de lymphocytes, et trs rares cas de thrombopnie modre).
La surveillance de ces molcules se poursuit dans le cadre dun plan de gestion des risques europen et dtudes post-inscription .
6.1 Efficacit et tolrance des inhibiteurs de DPP-4 contre placebo

Autres effets indsirables RR [IC 95 %] p RR 1,29 [1,09 ; 1,52] p = 0,003 Plus de risque dinfections sous sitagliptine RR 1,04 [0,87 ; 1,24] p = 0,7 (NS) Augmentation non significative des risques dinfection sous vilda
SIGN et NICE
HbA1c
Poids ou IMC
Hypoglycmie
sitagliptine vs placebo
Rduction : 0,7 % en faveur de sitagliptine IC 95 % et p non disponibles
Pas de donne
0 cas dhypoglycmie svre rapport
vildagliptine vs placebo
Rduction : 0,6 % IC 95 % et p non disponibles
18
Cette partie a t rdige par lANSM.
68
saxagliptine vs placebo
0,6 % IC 95 % et p non disponibles
Pas de donne
Morbi-mortalit
Il ny a pas dtude disponible sur les complications micro et macrovasculaires long terme ni sur la mortalit concernant les patients sous inhibiteurs de DPP-4, car le suivi des patients dans les tudes actuelles ne dpasse pas les deux ans.
6.1.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs de DPP-4 contre placebo

Revue systmatique de la littrature
Une revue systmatique de la littrature incluant 23 tudes a valu les effets de la sitagliptine et de la vildagliptine compars au placebo chez des patients ags en moyenne entre 50 et 63 ans (105). Trente-huit tudes taient incluses (8 avec exenatide, 7 avec liraglutide, 12 avec sitagliptine, 11 avec vildaglitine). Le nombre de sujets dans chaque tude tait de 100 patients au minimum.
Revue systmatique littrature Fakhoury et al., 2010 (105) Vildagliptine vs placebo HbA1c (%) Diffrence [IC 95 %] p -0,67 % [-0,83 ; -0,52] p < 0,001 (n = 11 tudes) -0,79 % [-0,93 ; -0,65] p < 0,001 (n = 12 tudes) Poids (kg) Diffrence [IC 95 %] p 0,56 [0,27 ; 0,84] p < 0,001 augmentation du poids sous vilda 0,60 [0,33 ; 0,87] p < 0,001 augmentation du poids sous sita Hypoglycmie RR [IC 95 %] p 1,52 [0,80 ; 2,88] p = 0,196 NS 2,56 [1,23 ; 5,33] p = 0,01 risque plus lev sous sita Autres effets indsirables (EI)
Pas de donnes
Sitagliptine vs placebo
Pas de donnes
Une autre revue systmatique de littrature a tudi l'efficacit et la scurit des inhibiteurs de DPP-4 compars au placebo avec une mise jour des donnes disponibles (106) ; 41 tudes taient incluses dans cette revue (vildagliptine : n = 22, sitagliptine : n = 18, saxagliptine : n = 1).
Revue systmatique littrature Monami et al., 2010 (106) HbA1c ( %) Diffrence [IC 95 %] p IMC (kg/m) Diffrence [IC 95 %] p Hypoglycmie RR [IC 95 %] p
Inhibiteurs de DPP-4 vs placebo
-0,70 % [-0,80 ; -0,59] (dans les tudes publies) -0,68 % [-1,57 ; 0,21] (dans les tudes non publies)
+0,2 kg/m [-0,1 ; 0,6] p = 0,11 (NS)
Hypoglycmie globale : pas de diffrence significative Hypoglycmie svre : 0 cas vs 5 cas
Autres effets indsirables Il n'y avait pas de diffrence dincidence de la frquence des effets indsirables avec sitagliptine et vildagliptine compare au placebo. L'tude rapportait 2 cas de pancratites
69
(1 cas sous vildagliptine, 1 cas sous placebo) et 6 cas d'dmes (3 cas sous vildagliptine, 1 cas sous sitagliptine et 3 cas sous placebo) (106).

Une tude japonaise avait pour objectif dvaluer lefficacit et la scurit de la vildagilptine 10 mg, 25 mg et 50 mg, chaque dose administre deux fois par jour compares au placebo chez les patients atteints de diabte de type 2 inadquatement contrls avec les mesures hygino-dititiques (107). La dure de suivi de ltude tait de 12 semaines. Au total, 291 patients taient inclus. Ils avaient en moyenne 59 ans, un IMC moyen de 24,4 kg/m2, un taux moyen dHbA1c de 7,4 %, une glycmie jeun 1,6 g/l et une dure moyenne de diabte de 5,3 ans. La puissance de ltude reste indetermine car le calcul du nombre de sujets ncessaires nest pas dcrite (niveau de preuve 2).
Kikuchi et al., 2009 (107) HbA1c Diffrence p Poids ou IMC Hypoglycmie globale (aucun cas dhypoglycmie svre) 4,2 % vs 1,4 % Autres effets indsirables %
Vildagliptine 10 mg* vs placebo Vildagliptine 25 mg* vs placebo Vildagliptine 50 mg* vs placebo
-0,8 0,10 % p < 0,001
-0,2 kg vs -0,5 kg (NS)
proportion similaire dans les groupes vilda et le groupe placebo EI le plus courant : rhinopharyngite (19,7 % vilda 10 vs 16,7 % vilda 25 vs 19,7 % vilda 50 vs 25 % sous placebo) EI gastro-intestinaux : Pas daugmentation de risque de nause ni diarrhe
-1,0 0,10 % p < 0,001
+0,2 kg vs -0,5kg (NS)
0 % vs 1,4 %
-1,2 0,10 % p < 0,001
+0,5 kg vs -0,5 kg (NS)
2,6 % vs 1,4 %
* LAMM en France est de 50 mg deux fois par jour. Pas de comparaison statistique entre les groupes sur les hypoglycmies.
Une tude contrle, randomise, en double aveugle et multicentrique avait pour objectif dvaluer lefficacit, la scurit et la tolrance de sitagliptine en monothrapie chez les patients gs de plus de 65 ans atteints de diabte de type 2, inadquatement contrls par les mesures hygino-dittiques avec un taux dHbA1c entre 7 et 10 % (108). La dure de ltude tait de 24 semaines. Les 206 patients inclus avaient entre 65 et 96 ans (71,7 ans en moyenne), un IMC moyen de 31 kg/m2, une clairance de la cratinine moyenne de 71 ml/min. La dure moyenne de leur diabte tait de 7 ans et leur taux dHbA1c moyen de 7,8 %. Ainsi, 60 % des patients taient sous antidiabtiques avant lentre dans ltude. Tout traitement tait arrt pendant quelques semaines avant la randomisation. Puis, les patients taient mis soit sous placebo, soit sous sitagliptine 100 mg une fois par jour si leur clairance de cratinine tait entre 50 et 80 ml/min ou 50 mg si leur clairance de cratinine tait infrieure 30 ml/min. Lanalyse tait stratifie sur lge (> ou 75 ans) et sur la valeur de la clairance de la cratinine (> ou 50 ml/min). Au total, environ 61 % des patients ont termin ltude (68 % des patients sous sitagliptine vs 54 % du groupe placebo). Cette tude a des limites. La dure de ltude est trop courte pour pouvoir valuer les effets indsirables long et moyen terme lis au traitement. Par ailleurs, les critres dexclusion taient trs stricts, et les patients inclus dans ltude ne correspondent pas aux caractristiques de la population de plus de 65 ans dans la vie relle qui les antidiabtiques vont tre prescrits (niveau de preuve 2).
70
Barzilai et al., 2011 (108)
Sitagliptine 100 mg/j ou 50 mg/ vs placebo
Variation HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] p Variation glycmie jeun Diffrence (mg/dl) [IC 95 %] p Variation du poids p Hypoglycmie Douleur abdominale
-0,5 % vs 0,2 % -0,7 % [-0,9 ; -0,5] p < 0,001 -16 mg/dl vs 11 mg/dl -27 mg/dl [-40 ; -14] p < 0,001 -1,1 kg vs -1,7 kg p = 0,299 (NS) 0 cas vs 0 cas 2 % vs 0 % 2% [-1,9 ; 6,9] NS 4,9 % vs 0 % 4,9 % [0,4 ; 11] NS 3,9 % vs 2,9 % 1% [-4,7 ; 7,1] NS 4,9 % vs 2,9 % 2% [-3,9 ; 8,4] NS 3,9 % vs 1,9 % 2% [-3,4 ; 7,9] NS 2,9 % vs 4,8 % -1,9 % [-8,1 ; 4,1] NS 3,9 % vs 5,8 % -1,8 % [-8,5 ; 4,7] NS
Constipation
Rhinopharyngite Autres effets indsirables (EI) Diffrence (%) [IC 95 %]
Douleur des extrmits
Sinusite Infections des voies respiratoires Infections urinaires
Une tude contrle randomise multicentrique, ralise sur la population chinoise, indienne et corenne, a valu lutilisation de la sitagliptine en monothrapie dans ces pays (109). La dure de ltude tait de 18 semaines, et 530 patients taient randomiss pour recevoir soit de la sitagliptine 100 mg par jour, soit du placebo. Les patients avaient en moyenne 51 ans, un IMC moyen de 25 kg/m2, un taux d HbA1c moyen de 8,7 % et une glycmie jeun moyenne 10,5 mmol/l. La dure moyenne de diabte tait de 2 ans, et 35 % des patients nont jamais t traits par des mdicaments anti-hypoglycmiants. Les patients, ayant t sous thiazolidindione ou sous insuline dans les 12 semaines avant l'inclusion, taient exclus. Lextrapolation des rsultats doit se faire avec prcaution, en tenant compte des caractristiques de patients inclus. Les effets du traitement au long cours nont pas t tudis dans cette tude (niveau de preuve 2).
Mohan et al., 2009 (109) HbA1c Diffrence [IC 95 %] p Sitagliptine vs placebo -0,7 % vs +0,3 % -1,0 % [-1,2 ; -0,8] p < 0,001 en faveur de sitagliptine
71
Glycmie jeun Diffrence [IC 95 %] p Variation du poids Hypoglycmie Proportions EI Autres effets indsirables (EI) EI gastro-intestinaux Infections des voies ariennes suprieures
-1,4mmol/l vs + 0,3mmol/l -1,7 mmol/l [-2,1 ; -1,3] p < 0,001 en faveur de sitagliptine +0,6 kg vs 0,0 kg 0 cas rapport mais dfinition dhypoglycmie pas bien dcrite 23,3 % vs 15,2 % 5,1 % vs 0,6 % 2,8 % vs 2,8 %
6.2 Comparaison des inhibiteurs de DPP-4 avec les molcules dans la mme classe
Aucune donne de comparaison entre les molcules de la mme classe en monothrapie na t identifie.
6.2.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs de DPP-4 compars aux molcules dans la mme classe
Aucune donne de revue Cochrane ni tude contrle randomise sur la comparaison des inhibiteurs de DPP-4 entre eux n'a t identifie.
6.3 Comparaison des inhibiteurs de DPP-4 avec les molcules de classes diffrentes
SIGN et NICE HbA1c Poids Hypoglycmie Autres effets indsirables (EI) Proportion similaire des arrts de traitement cause des EI : sous sitagliptine risque ratio 0,97 [0,75 ;1,27] (NS) Sous vildagliptine risque ratio 0,64 [0,64 ; 1,17] (NS)
Comparaison Inh DPP-4* et autres molcules de classes diffrentes
Pas de donnes
Pas de donnes
Pas de donnes
* Inhibiteurs de DDP-4.
72
Morbi-mortalit
Aucune donne.
6.3.2 Donnes nouvelles sur les inhibiteurs de DPP-4 compars aux molcules de classes diffrentes
Mta-analyse et revue systmatique de la littrature
Une revue systmatique de la littrature tait ralise dans le but dvaluer lefficacit et scurit des inhibiteurs de DPP-4 avec mise jour des donnes disponibles (106). Quarante et une tudes taient incluses dont 22 valuant la vildagliptine, 18 sur la sitagliptine et une tude sur la saxagliptine. Cette revue a des limites. La randomisation et le fait dtre une tude ralise en aveugle, ou pas, taient insuffisamment ou pas du tout dcrits. Dans deux tudes, les analyses ntaient pas en intention de traiter. Dans deux autres tudes, il ny avait pas de prcision sur le type danalyse. La dure des tudes et le nombre de sujets inclus ne permettaient pas de faire des conclusions sur la morbi-mortalit. Lhtrognit ou pas des tudes ntait pas prcise. Enfin, dans deux tudes, le comparateur tait la rosiglitazone. La variation de l'HbA1c sous sitagliptine et vildagliptine, compare aux autres hypoglycmiants en monothrapie tait diffrente suivant les revues.
73
Revues Efficacit et scurit Comparaison
HbA1c diffrence [IC 95 %] p Pas de diffrence significative p non disponible
Inhibiteurs de DPP-4 vs thiazolidinediones (TZD) Monami et al., 2010 (106) Sitagliptine vs sulfonylures
Poids ou IMC diffrence [IC 95 %] p IMC -0,2 kg/m2 [-0,3 ; -0,1] p = 0,008 en faveur des Inh DPP-4
Hypoglycmie
Autres effets indsirables (EI) incidence plus leve avec les inhibiteurs de DPP-4 : 0,64 [0,51 ; 0,80] p < 0,001
Supriorit des sulfonylures (diffrence, IC 95 % et p non disponibles) Supriorit de la metformine (diffrence, IC 95 % et p non disponibles)
Frquence significativement plus importante avec les sulfamides hypoglycmiants
Metformine vs inh DPP-4
74
Une autre revue avait pour objectif dvaluer la tolrance et la scurit de la sitagliptine 100 mg par jour en analysant les donnes de 10 246 patients atteints de diabte de type 2 issus de 19 tudes randomises contrles. Ces tudes avaient une dure minimum de 12 semaines, et tudiaient la sitagliptine en monothrapie ou associe dautres antidiabtiques (110). Les tudes dans lesquelles la sitagliptine tait prescrite une dose infrieure 100 mg taient exclues (tudes sur les patients insuffisants rnaux, tudes ralises au Japon). Dans deux tudes incluses dans cette revue, le comparateur tait la rosiglitazone et dans cinq autres tudes la pioglitazone. Les patients inclus avaient entre 19 et 91 ans, avec un ge moyen de 55 ans et 21 % des patients gs de plus de 65 ans. Le taux dHbA1c moyen tait de 8,4 %, et la dure moyenne de leur diabte 3,5 ans. Onze pour cent des patients avaient un antcdent dvnements cardio-vasculaires, 82 % prsentant des risques cardio-vasculaires tels que hypertension artrielle (55 %), dyslipidmie (50 %). Quarante pour cent des patients taient des fumeurs. Il ny avait aucune diffrence entre les groupes de traitement linclusion. La dure des tudes incluses tait entre douze semaines et deux ans.
75
Revue de la littrature Groupe effets indsirables (EI) Williams-Herman et al., 2010 (110) Hypoglycmie symptomatique (73 % Hypoglycmie confirme) EI gastro-intestinaux
Sitagliptine vs non-sitagliptine Incidence (vnements/100 patients-annes) 5,2 vs 12,1 26 vs 27,7
Sitagliptine vs non-sitagliptine Diffrence [IC 95 %] (vnements/100 patients-annes) -6,7 [-8,2 ; -5,3] en faveur de la sitagliptine -1,2 [-3,7 ; 1,2] (NS)
Type EI Incidence et/ou diffrence [IC 95 %] (vnements/100 patients-annes)
Diarrhe : 6,9 vs 9,6. Diffrence -2,3 [-3,6 ; -1,0] Nause, vomissement et douleur abdominale : pas de diffrence Infections voies ariennes suprieures : diffrence -0,5 [-1,9 ; 0,8] (NS) Bronchite : diffrence 0,5 [-0,4 ; 1,4] (NS) Pneumonie : diffrence 0,1 [-0,3 ; 0,5] (NS) Sepsis/ staphylococcies : diffrence -0,1[-0,6 ; 0,4] (NS) Cystite : incidence 4,5 vs 4,8 et diffrence 0,3 [-1,3 ; 0,6] (NS) Pylonphrite : incidence 0,1 vs 0,2 et diffrence -0,1 [-0,3 ; 0,1] (NS)
Infections (sauf infections urinaires)
49,2 vs 48,1
1,8 [-1,7 ; 5,3] (NS)
Infections rnales et urinaires Atteinte respiratoire, thoracique ou mdiastinale Noplasie (bnigne, maligne et non spcife) vnements cardio-vasculaires Angio-dme
3,0 vs 3,0 8,8 vs 8,6 2,2 vs 1,7 0,6 vs 0,9 1,0 vs 1,3
-0,1 [-0,8 ; 0,7] (NS) 0,2 [-1,2 ; 1,4] (NS) 0,6 [-0,0 ; 1,2] (NS) -0,3 [-0,7 ; 0,1] (NS)
Cancer du sein : diffrence 0,1 [-0,2 ; 0,5] (NS) Cancer de prostate : diffrence -0,0 [-0,3 ; 0,3] (NS)
Atteinte de la fonction hpatique
ALAT 3N : 0,8 % des patients vs 0,7 % diffrence : 0,2 % [-0,2 ; 0,5] (NS) ASAT 3N : 0,3 % des patients vs 0,3 % diffrence : -0,0 % [-0,3 ; 0,2] (NS)
76
Une revue avait pour objectif dvaluer les effets indsirables sur le foie, le pancras, le systme immunitaire et la peau de la vildagliptine en monothrapie ou en association avec dautres antidiabtiques (111). Les effets de la vildagliptine sur les patients insuffisants rnaux taient particulirement tudis. Les donnes de 38 tudes randomises contrles de phase 2 et de phase 3, comparant la vildagliptine 50 ou 100 mg par jour au placebo ou des molcules actives taient analyses ensemble. Le codage des effets indsirables tait fait en utilisant le codage, international et valid du MedDRA19. Cette harmonisation a permis de limiter les biais. Au total, 2 049 patients taient sous vildaglitpine 50 mg par jour, 6 116 patients sous vildagliptine 50 mg 2 fois par jour et 6 210 patients sous autres molcules ou placebo (groupe comparateur). Les patients avaient en moyenne 56 ans, 31,4 kg/m dIMC, 8,1 % dHbA1c et 9,8 mmol/l de glycmie jeun. Plus de 65 % des patients avaient une clairance de la cratinine normale, 30 % avec une clairance entre 50 et 80 ml/min/1,73 m et environ 1,5 % avec une clairance entre 35 et 50 ml/min/1,73 m. La dure des tudes incluses dans cette revue ne dpassait pas les deux ans, et ne permet pas davoir assez de recul sur les effets indsirables. Une autre revue avait pour objectif dvaluer les effets cardio et crbro-vasculaires de la vildagliptine 50 mg par jour en monothrapie ou en association avec dautres molcules hypoglycmiantes (112). Vingt-cinq tudes contrles randomises en double aveugle de phase 3 taient incluses dans cette revue avec mta-analyse. Les vnements cardiocrbro-vasculaires taient classs comme suit : syndrome coronaire aigu, accident ischmique transitoire, accident vasculaire crbral (AVC), mortalit cardio-vasculaire. Les vnements taient catgoriss par un comit de validation comme confirm , pas un vnement ou non confirm car pas suffisamment dinformations . Concernant les facteurs de risques cardio-vasculaires des patients linclusion, 20 % des patients avaient plus de 65 ans, 54 % avaient un IMC 30 kg/m2, dont 24 % avec un IMC 35 kg/m2. Entre 16 et 22 % des patients avaient une dure de diabte entre 5 et 10 ans. Trente pour cent des patients avaient une clairance de cratinine infrieure 80 ml/min/1,73 m. Quinze pour cent des patients taient classs comme tant haut risque cardio-vasculaire car ayant dj eu des antcdents dvnements cardio-crbro-vasculaires (ischmie cardiaque, insuffisance cardiaque, ischmie crbro-vasculaire/embolie/thrombose artrielle). Une des limites de cette mta-analyse est lhtrognit des tudes et de la population incluse. Les sources des tudes ntaient pas dcrites.
19
Code MedDRA : Code de la pathologie ou de la condition mdicale tudie dans lessai clinique, tabli selon le dictionnaire MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), cr linitiative de lICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements of Registration of Pharmaceuticals for Human use). (Source : site internet www.afssaps.fr consult le 20 juin 2011).
77
Revue systmatique de la littrature Ligueros-Saylan et al., 2010 (111)
Groupe effets indsirables (EI) Hpatique (lvation enzymatique lie au traitement + tous les EI et EIG hpatiques rapports)
Vildagliptine 50 mg/j
Vildagliptine 50 mg x 2/j
Comparateurs des vildagliptine 50 mg/j et vildagliptine 50 mg x 2/j N = 1 662 et 4 872 1,43 exposition/patient-anne 0,84 %
OR (mthode de 20 PETO) [IC 95 %]
N = 2 049 2,07 exposition/patient-anne 1,00 %
N = 6 116 1,16 exposition/patient-anne
1,36 % 0,24 exposition/patient-anne 0,13 % 0,11 % 41,63 exposition/patient-anne 23,1 % 34,3 % 2,07 exposition/patient-anne 1,30 exposition/patient-anne 29,56 exposition/patient-anne 0,10 exposition/patient-anne
1,72 % 0,17 exposition/patient-anne 0,24 % 0,18 % 30,92 exposition/patient-anne 26 % 34,8 % 1,20 exposition/patient-anne 0,66 %
1,29 [0,61 ; 2,70] NS 0,87 [0,64 ; 1,19] NS
EI pancratiques
0,76 [0,15 ; 3,89] NS 0,70 [0,26 ; 1,88] NS
Systme immunitaire y compris les infections
0,88 [0,75 ; 1,04] NS 1,04 [0,96 ; 1,13] NS
Peau
1,26 % 1,47 %
1,46 %
1,93 [0,93 ; 3,99] NS 1,10 [0,80 ; 1,51] NS
Rnale : EI avec clairance de cratinine > 80 ml/min/1,73 m2
N = 1338 58,7 %
N = 4232 68,4 %
N = 4217 68,7 %
20
OR Mthode de Peto : mthode de Peto utilise pour estimer les Odds Ratio dans les mta-analyses.
78
Revue systmatique de la littrature
Groupe effets indsirables (EI) EI avec Clairance de cratinine entre 50 et 2 80ml/min/1,73m
Vildagliptine 50 mg/j
Vildagliptine 50 mg x 2/j
Comparateurs des vildagliptine 50 mg/j et vildagliptine 50 mg x 2/j N = 1918 70,1 % N = 1555 et 4872 1,41 exposition/patient-anne 0,90 %
OR (mthode de 20 PETO) [IC 95 %]
N = 665 65,6 % N = 1393
N = 1802 70,3 % N = 6116 1,15 exposition/patient-anne
RR [IC 95 %]
Schweizer et al., 2010 (112)
Survenue des vnements cardiocrbrovasculaires
1,46 exposition/patient-anne 0,72 %
1,32 %
N = nombre de patients. Incidence (exposition/patients-anne). Proportion (%). OR : Odds Ratio. RR : risque relatif. NS : non significatif.
1,64 %
0,88 [0,37 ; 2,11] NS 0,84 [0,62 ; 1,14] NS
79

Une tude contrle randomise a compar l'efficacit et la scurit de la sitagliptine (100 mg/j) en monothrapie la metformine (1 000 mg x 2/j) en monothrapie, chez les patients diabtiques de type 2 sans aucun traitement l'entre de l'tude (113). La dure de suivi de ltude tait de 24 semaines. Ainsi 1 050 patients taient inclus. Les patients avaient un ge moyen de 56 ans, un IMC moyen de 30,7 kg/m2. Leur taux dHbA1c tait entre 5,7 % et 10,4 % (40 % des patients ayant < 7 % avant inclusion dans les 2 groupes). La dure moyenne de leur diabte tait de 2 ans. Le calcul du nombre de sujets ncessaires pour dtecter une diffrence entre les deux groupes ntait dcrit. La puissance de ltude est donc indetermine (niveau de preuve 2).
Aschner et al., 2010 (113) HbA1c Diffrence [IC 95 %] Glycmie jeun Diffrence [IC 95 %] Poids ou IMC Sitagliptine vs metformine 0,14 % [0,06 ; 0,21] En faveur de la metformine 0,08g/l [4,5 ; 11,4] en faveur de la metformine -0,6kg [-0,9 ; -0,4] vs -1,9kg [-2,2 ; -1,7] p < 0,001 Hypoglycmie rapporte d'intensit moyenne ou modre : 17 pisodes vs 23 pisodes p = 0,116 Hypoglycmie svre : 2 cas vs 0 cas Proportions EI Autres effets indsirables EI gastrointestinaux Pancratite aigu 37,5 % vs 41 % Diffrence : -9,1 % [-13,6 ; -4,7] significativement moins important avec sitagliptine Pas d'augmentation du risque associe sitagliptine en comparaison avec la metformine ou au glyburide
Hypoglycmie
Une tude contrle randomise avait pour objectif de comparer l'efficacit et la scurit de la vildagliptine 50 mg deux fois par jour en monothrapie au gliclazide une dose infrieure 320 mg/j chez les patients diabtiques de type 2 (114). Ltude avait dur deux ans. Au total 1 092 patients taient inclus. Ces patients avaient un ge moyen de 55 ans, dont 20 % de plus de 65 ans et 55 % de sexe masculin. Leur IMC moyen tait de 30,6 kg/m2 avec 21 % des patients prsentant une obsit svre. Le taux dHbA1c moyen tait de 8,6 %. La dure moyenne de leur diabte tait de 2 ans. linclusion, les patients ne devaient pas tre sous antidiabtiques oraux depuis au moins 12 semaines avant ltude ou durant plus de 3 mois conscutifs depuis le diagnostic de diabte. La vildagliptine et le gliclazide taient dose fixe pendant toute la dure de ltude. Lhypothse de ltude tait que la vildagliptine nest pas infrieure au gliclazide avec une marge de non-infriorit prtablie de 0,3 %. Le calcul du nombre de sujets ncessaires pour dtecter une diffrence entre les deux groupes ntait pas dcrit. La puissance de ltude est donc indtermine (niveau de preuve 2).
80
Foley et Sreenan, 2009 (114)
HbA1c Diffrence [IC 95 %]
vildagliptine 50 mg 2x/j vs gliclazide entre 80 et 320 mg/j 0,13 % [-0,06 ; 0,33] marge de non-infriorit < 0,3 % dpasse Hypothse de non-infriorit non prouve Mme tendance des rsultats avec l'analyse en ITT* 0,5 mmol/l p < 0,025 diffrence en faveur de gliclazide +0,8 kg vs + 1,6 kg p < 0,01
Glycmie jeun Diffrence p Variation poids p Grade 1 : symptomatique avec glycmie < 3,1 mmol/l Hypoglycmie Grade 2 : ncessitant l'aide d'une tierce personne ou asymptomatique avec glycmie < 3,1mmol/l
0,7 % vs 1,7 %
0 cas

* analyse en ITT : analyse en intention de traiter.
Pas de donnes
Une tude contrle, randomise, en double aveugle et multicentrique avait pour objectif dvaluer lefficacit et la tolrance de la vildagliptine compare la metformine chez les patients gs de plus de 65 ans atteints de diabte de type 2 (115). Ltude avait dur 24 semaines. Il sagissait dune tude de non-infriorit avec une marge de non-infriorit prtablie infrieure 0,4 %. Le calcul du nombre de sujets ncessaires tait bien dcrit. Au total, 335 patients taient inclus. Ils avaient 71 ans en moyenne, avec un IMC moyen de 29,5 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 3 ans et un taux dHbA1c moyen de 7,7 %. Soixante pour cent et 54,2 % des patients avaient une insuffisance rnale moyenne (dbit de filtration glomrulaire entre 50 et 80 ml/min/1,73m2) dans le groupe vildagliptine et metformine respectivement, et 2 patients contre 4 patients avaient une insuffisance rnale modre (dbit de filtration glomrulaire entre 30 et 50 ml/min/1,73m2) dans les deux groupes respectivement. Soixante-dix pour cent des patients avaient une hypertension artrielle, 40 % une dyslipidmie et 33 % ayant eu un dysfonctionnement cardiaque dans lantcdent. Aucun ajustement de dose ntait autoris tout au long de ltude. En cas dintolrance, les patients taient sortis de ltude. La dose de la metformine tait de 1 500 mg par jour. Les critres dexclusion taient trs stricts alors qu'il sagissait dune tude chez les patients de plus de 65 ans (exclusion des patients ayant eu des complications de leur diabte, des insuffisances cardiaques congestives, de linfarctus du myocarde, de langine instable ou un AVC dans les 6 mois prcdant linclusion, une atteinte hpatique telle que cirrhose ou hpatite chronique active ainsi quune atteinte rnale avec cratininmie leve). Ces donnes doivent tre prises en compte lors de linterprtation des rsultats. Ainsi, 84,2 % des patients ont termin ltude (niveau de preuve 2).
81
Schweizer et al., 2009 (115) monothrapie Variation HbA1c Diffrence [IC 95 %] p Variation glycmie jeun Diffrence p Variation poids Diffrence p Hypoglycmie
vildagliptine 100 mg /j vs metformine 1 500 mg/j -0,64 % vs -0,75 % 0,11 % [-0,08 ; 0,29] NS p = 0,258 non-infriorit tablie -0,78 mmol/l vs -1,27 mmol/l Diffrence significative (Pas de valeur) p = 0,006 -0,45 kg vs -1,25 kg Diffrence significative (Pas de valeur) p = 0,004 Hypoglycmie modre : 0 % vs 1,2 % 0 cas dhypoglycmie svre rapport. EI globaux : 44,3 % vs 50,3 % Arrt tude pour causes dEI : 4,2 % vs 7,9 %
Autres effets indsirables (EI)
Diarrhe : 3 % vs 13,3 % Nause : 3 % vs 5,5 % Rhinopharyngite : 4,8 % vs 5,5 % Vertiges : 4,2 % vs 2,4 %
tude rtrospective
De nombreuses tudes ont cherch valuer le lien entre la prise de sitagliptine ou dexenatide et le risque de pancratite. Une tude avait pour objectif destimer le risque de pancratite aigu chez les patients sous sitagliptine et ceux sous exenatide compars ceux sous metformine ou sous glyburide (116). Les donnes de cette tude provenaient du systme de surveillance des effets indsirables des mdicaments aux USA. Le critre de jugement principal tait le nombre d'vnements (pancratite aigu) avec calcul des risques relatifs et intervalle de confiance 95 %. La dfinition de la pancratite aigu tait celle provenant du codage international ICD9 qui a une sensibilit de 93 % et une spcificit correcte de 72 %. Les critres dinclusion n'taient pas dtaills. Toutefois, les caractristiques des patients inclus taient les suivants : patients diabtiques de type 2 avec un ge compris entre 19 et 60 ans, de toutes races mais prdominance caucasienne : environ 80 % des patients dans les groupes exenatide et sitagliptine. Les patients, ayant eu un diagnostic avr de pancratite dans les 6 mois avant la prise d'exenatide ou de sitagliptine, taient exclus. Cette tude na pas retrouv de diffrence de risque entre les groupes sitagliptine (1,0 [0,5 ; 2,0]) ou exenatide (1,0 [0,6 ; 1,7]) compar au groupe metformine/glyburide. De nombreux biais sont possibles dans cette tude : risque de sous-dclaration des effets indsirables, qualit des dclarations variable et influence par plusieurs facteurs, dlai entre la mise sur le march des mdicaments et la collection des effets indsirables pouvant tre court limitant les donnes recueillies (niveau de preuve 4). Une tude tait effectue dans le but davoir une prcision sur les effets indsirables lis aux inhbiteurs de DPP-4 et aux analogues du GLP-1 (117). Les donnes provenaient du recueil deffets indsirables de la Food and Drug Administration (FDA adverse event reporting system ou FDA AERS) entre 2004 et 2009. Lobjectif principal de cette tude tait dvaluer lassociation entre lutilisation de lexenatide ou de la sitagliptine et la survenue de pancratite. Les objectifs secondaires taient dexaminer lassociation entre lapparition de cancer pancratique, de cancer thyrodien ou de cancer toute cause chez les patients sous
82
ces deux mdicaments antidiabtiques. Le groupe contrle tait compos par les autres antidiabtiques oraux : la rosiglitazone, le nateglinide, le repaglinide et le glipizide. La metformine ntait pas incluse parmi les mdicaments contrles, car une tude avait rapport que la metformine diminuait le risque de cancer pancratique. Cette tude a retrouv une augmentation du risque de pancratite dans le groupe sitagliptine vs groupe contrle (OR 6,74 [4,61 ; 10,0], p < 10-16)), une augmentation du risque de cancer pancratique vs rosiglitazone (OR 2,72, p = 9 x 10-5). Il ny a pas de diffrence entre le groupe sitagliptine et le groupe contrle sur le risque de cancer thyrodien et le risque de cancer toute cause. Cette tude a des limites. Il sagit dune tude retrospective avec les limites de ce type d'tude. Les donnes du FDA AERS dpendent de la dclaration spontane des effets indsirables, et sont sujettes des biais de dclaration. Par ailleurs, il peut y avoir un biais dallocation des traitements. Toutes les donnes sur les patients, qui peuvent tre des facteurs de confusion, ne sont pas disponibles. Linfluence des choix de traitement pour un patient dpend de son tat. Par exemple, lexenatide est souvent administr chez les patients obses, car ce mdicament entrane une diminution du poids. Or, les patients obses ont plus de risque davoir une pancratite aigu. Le sexe est galement un facteur de confusion. Mais une analyse avec stratification sur le sexe tait faite, et les rsultats ont montr la mme tendance que les rsultats globaux. Une tude contrle randomise avec comme objectif ltude des effets indsirables lis lexenatide et la sitagliptine aurait permis davoir un niveau de preuve plus lev. Mais cette tude avait pour objectif dexaminer les donnes existantes pour dcider si une tude spcifique est ncessaire pour valuer cette association (niveau de preuve 4).
Exenatide vs groupe contrle Nombre dvnements OR [IC 95 %] p 971 cas vs 43 cas OR 10,68 [7,75 ; 15,1] -16 p < 10 plus de risque avec exenatide 81 cas vs 13 cas OR 2,95 IC 95 % non disponible -5 p = 9 x 10 plus de risque avec exenatide 30 cas vs 3 cas OR 4,73 IC 95 % non disponible -3 p = 4 x 10 plus de risque avec exenatide 375 cas vs 164 cas OR 1,08 IC 95 % non disponible p = 0,47 NS Sitagliptine vs groupe contrle Nombre dvnements OR [IC 95 %] p 131 cas vs 43 cas OR 6,74 [4,61 ; 10,0] -16 p < 10 plus de risque avec sitagliptine 16 cas vs 13 cas OR 2,72 IC 95 % non disponible p = 0,008 plus de risque avec sitagliptine 2 cas vs 3 cas OR 1,48 IC 95 % non disponible p = 0,65 NS 59 cas vs 164 cas OR 0,8 IC 95 % non disponible p = 0,2 NS
Elashoff et al., 2011 (117) tude rtrospective
Pancratite
Cancer pancratique (comparateur : rosiglitazone) Cancer thyrodien (comparateur : rosiglitazone)
Cancer toute cause
83
7 Analogues du GLP-1
Deux agonistes du GLP-1 sont disponibles : lexenatide (Byetta , injection deux fois par jour avec une demi-vie de quatre heures) et le liraglutide (Victoza, une injection par jour avec une demi-vie de 11 13 heures). L'exenatide a 50 % d'homologie avec le GLP-1 humain, ce qui explique son affinit de liaison aux rcepteurs du GLP-1 humain. Il augmente de faon glucose-dpendante la scrtion d'insuline par les cellules bta-pancratiques, et inhibe la scrtion de glucagon. Il ralentit la vidange gastrique, et augmente la sensation de satit (104). Lexenatide a obtenu lAMM en novembre 2006. Le liraglutide est un analogue du GLP-1 avec 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain. Il reste coupl un acide gras qui lui permet de se lier l'albumine. Ainsi, sa dgradation par la DPP-4 est diminue ainsi que sa vitesse d'limination par le rein (104). La liraglutide a une dure d'action de 24 heures. Le liraglutide a obtenu lAMM en juin 2009.
Mdicament Exenatide Byetta
Indications de lAMM
21
Liraglutide Victoza
BYETTA est indiqu dans le traitement du diabte de type 2 en association : - la metformine ; - aux sulfamides hypoglycmiants ; - la metformine et un sulfamide hypoglycmiant chez des adultes nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat aux doses maximales tolres de ces traitements oraux. BYETTA est galement indiqu en association une insuline basale avec ou sans metformine et/ou pioglitazone chez des adultes nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat avec ces mdicaments. Victoza est indiqu dans le traitement du diabte de type 2 de ladulte pour obtenir un contrle glycmique : en association avec : la metformine ou un sulfamide hypoglycmiant, chez les patients nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat sous metformine ou sulfamide hypoglycmiant en monothrapie la dose maximale tolre ; en association avec : la metformine et un sulfamide hypoglycmiant chez les patients nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat sous cette bithrapie.
Avis de la Commission de la transparence Avis du 28 fvrier 2007
Service mdical rendu Le service mdical rendu par BYETTA est important. Amlioration du service mdical rendu BYETTA apporte une Amlioration du service mdical rendu mineure (ASMR de niveau IV) dans la prise en charge du diabte de type 2, chez les patients traits par lassociation metformine et sulfamide hypoglycmiant et nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat aux doses maximales tolres de ces traitements. Avis du 2 dcembre 2009 Service mdical rendu Le service mdical rendu par VICTOZA dans ses indications est important. Amlioration du service mdical rendu La Commission de la Transparence considre que VICTOZA apporte une amlioration du service mdical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie et en trithrapie.
21
Site de lEMA consult le 4 septembre 2012. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp&jsenabled=true
84
Profil de scurit demploi des analogues du GLP 122
Les effets indsirables les plus frquents sont les troubles gastro-intestinaux (nauses, vomissements, diarrhes et ralentissement du transit, voire occlusion avec le liraglutide). Ceux-ci sont particulirement observs en dbut de traitement, et une augmentation progressive de la dose initiale est recommande. Les cphales, les rhinopharyngites et les ractions au site dinjection sont frquentes galement. Des hypoglycmies majoritairement mineures ont t rapportes au cours des essais cliniques, en particulier en association avec les sulfamides hypoglycmiants (une rduction de la posologie des sulfamides peut tre envisage). Les hypoglycmies svres sont rares. Des anticorps anti-analogues du GLP1 sont retrouvs chez certains patients prenant le traitement, qui auraient tendance prsenter plus de ractions au site dinjection. Des interactions mdicamenteuses avec les anticoagulants ont t rapportes. Les principaux risques identifis en post-AMM avec les analogues du GLP-1 sont la pancratite aigu, linsuffisance rnale aigu (notamment chez des patients prsentant par ailleurs dautres conditions pouvant entraner une dshydratation parmi lesquelles des nauses, des vomissements et/ou des diarrhes et/ou recevant des mdicaments connus pour affecter la fonction rnale et ltat dhydratation), la perte de poids rapide (perte suprieure 1,5 kg en une semaine) et les ractions dhypersensibilit (raction anaphylactique, angio-dme). Des risques potentiels de noplasme pancratique et thyrodien ne peuvent tre exclus. La surveillance de ces molcules se poursuit dans le cadre dun plan de gestion des risques europen et dtudes postinscription.
7.1 Efficacit et tolrance des analogues du GLP-1 contre placebo

SIGN et NICE HbA1c Poids diffrence [IC 95 %] Hypoglycmie Autres effets indsirables (EI) OR [IC 95 %] p
exenatide vs placebo
Pas de donnes
Perte de poids entre -1,6 et -3,1 kg sous agonistes de GLP-1
Frquence des hypoglycmies dintensit moyenne ou modre plus importante sous GLP-1 risque ratio 2,3 [1,1 ; 4,9] Pas de donnes
EI gastro-intestinal : vomissement et surtout nause dintensit moyenne ou modre OR 3,88 [2,79 ; 5,42] p < 0,001
liraglutide vs placebo
Morbi-mortalit
Aucune donne.
22
85
7.1.2 Donnes nouvelles sur les analogues du GLP-1 contre placebo

Une revue Cochrane (118) avait pour objectif dvaluer lefficacit des analogues de GLP-1 chez les patients atteints de diabte de type 2. Des tudes contrles randomises dune dure minimum de 8 semaines, comparant les analogues de GLP-1 avec dautres antidiabtiques (glimpiride, inhibiteurs de DPP-4 ou insuline glargine) ou avec le placebo taient incluses dans cette revue. Les patients taient sous metformine, sous sulfamides hypoglycmiants ou sous lassociation de ces deux molcules linclusion. Au total, 17 tudes taient incluses dans cette revue, mais nous ne rapportons que les rsultats des tudes avec les molcules ayant lAMM en France (8 tudes) avec exclusion des rsultats des tudes sur taspoglutide, albiglutide, exenatide administre une fois par semaine ainsi que ceux des tudes dont le comparateur tait le rosiglitazone ou la pioglitazone (niveau de preuve 1). Quelques rsultats de cette revue taient dj rapports dans la revue du mme auteur effectue en 2010 (119). Toutefois, la dose dexenatide utilise dans les tudes (4 tudes) dans cette revue est celle dadministration une fois par semaine dont lAMM nexiste pas en France. Nous ne rapportons donc pas de rsultats sur lexenatide. Les auteurs ont conclu que les analogues de GLP-1 peuvent tre utilises en trithrapie, la place de linsuline dans le traitement du diabte de type 2. Mais les effets long terme de ces molcules restent encore inconnus. Les tudes incluses dans cette revue sont toutes dune dure infrieure 30 semaines, et ceci ne permet pas dvaluer ces effets long terme sur lefficacit et sur les effets indsirables (notamment la pancratite et le carcinome thyrodien lis ladministration de la liraglutide). Des tudes de meilleurs niveaux de preuve sont indispensables, avec comparaison dun analogue de GLP-1 avec un autre analogue de GLP-1. Une tude valuant les effets au long cours devrait galement tre ralise, avec comparaison des analogues du GLP-1 avec dautres molcules actives antidiabtiques. HbA1c
Intervention Liraglutide 0,6 mg/j vs placebo Liraglutide 0,9 mg/j vs placebo Liraglutide 1,2 mg/j vs placebo Liraglutide 1,8 mg/j vs placebo liraglutide 1,8 mg/j vs insuline glargine liraglutide 1,2 mg/j vs glimpiride 4 mg/j liraglutide 1,8 mg/j vs glimpiride 4 mg/j liraglutide 1,8 mg/j vs sitagliptine 100 mg/j liraglutide 1,2 mg/j vs Nombre dtude HbA1c (%) Diffrence moyenne [IC 95 %] -1,06 [-1,34 ; -0,78] en faveur de liraglutide -1,16 [-1,42 ; -0,90] en faveur de liraglutide -1,15 [-1,33 ; -0,96] en faveur de liraglutide -1,14 [-1,30 ; -0,98] en faveur de liraglutide -0,30 [-0,46 ; -0,14] en faveur de liraglutide 0,01 [-0,18 ; 0,20] NS -0,02 [-0,21 ; 0,17] NS -0,60 [-0,78 ; -0,42] en faveur de liraglutide -0,34 [-0,53 ; -0,15]
1 3 Mta-analyse 2 I = 32 % 4 Mta-analyse 2 I = 37 % 1
1 1
86
sitagliptine 100 mg/j liraglutide 1,2 mg/j vs liraglutide 1,8 mg/j
4 Mta-analyse 2 I = 29 %
en faveur de liraglutide 0,10 [-0,03 ; 0,23] NS
Glycmie jeun
Intervention Nombre dtude Glycmie jeun (mmol/l) Variation ou Diffrence moyenne [IC 95 %] -2,3 mmol/l vs -0,64 mmol/l p < 0,0001 -2,28 mmol/l vs -0,64 mmol/l p < 0,0001 -2,13 mmol/l [-2,59 ; -1,68] en faveur de liraglutide -2,21 mmol/l [-2,49 ; -1,93] en faveur de liraglutide -1,04 mmol/l [-1,46 ; -0,62] -1,31 [-1,73 ; -0,89] en faveur de liraglutide 0,24 [-0,34 ; 0,82] NS
Liraglutide 0,6 mg/j vs placebo Liraglutide 0,9 mg /j vs placebo Liraglutide 1,2 mg vs placebo Liraglutide 1,8 mg vs placebo Liraglutide 1,2 mg/j vs inhibiteurs de DPP-4 Liraglutide 1,8 mg/j vs inhibiteurs de DPP-4 liraglutide 1,8 mg/j vs insuline glargine
1 3 Mta-analyse 4 Mta-analyse 1
Poids
Intervention Nombre dtude Poids (kg) Variation ou Diffrence moyenne [IC 95 %] +0,06 kg vs +1,12 kg p < 0,0001 +0,37 kg vs +1,12 kg p = 0,0071 -0,75 [-1,95 ; 0,45] NS -1,33 [-2,38 ; -0,27] en faveur de liraglutide -3,40 [-4,31 ; -2,49] en faveur de liraglutide -3,60 [-4,15 ; -3,05] en faveur de liraglutide -3,80 [-4,35 ; -3,25] en faveur de liraglutide -2,42 [-3,17 ; -1,67] en faveur de liraglutide -1,90
Liraglutide 0.6 mg /j vs placebo Liraglutide 0.9 mg/j vs placebo liraglutide 1,2 mg/j vs placebo liraglutide 1,8 mg/j vs placebo liraglutide 1,8 mg/j vs insuline glargine liraglutide 1,2 mg/j vs glimpiride 4 mg/j liraglutide 1,8 mg/j vs glimpiride 4 mg/j liraglutide 1,8 mg/j vs sitagliptine 100 mg/j liraglutide 1,2 mg/j
1 3 Mta-analyse 2 tudes htrognes (I = 88 %) 4 Mta-analyse 2 tudes htrognes (I = 86 %) 1
1 1
87
vs sitagliptine 100 mg/j liraglutide 1,2 mg/j vs liraglutide 1,8 mg/j
4 Mta-analyse 2 I =0%
[-2,65 ; -1,15] en faveur de liraglutide 0,48 [0,16 ; 0,80] en faveur de liraglutide 1,8 mg/j
Hypoglycmie
Intervention Liraglutide 0,6 mg/j vs placebo Liraglutide 0,9 mg/j vs placebo Liraglutide 1,2 mg/j vs placebo Hypoglycmie globale 2,17 vnements /patient-anne vs 1,01 1,96 vnements /patient-anne vs 1,01 Risk Ratio 1,54 [0,54 ; 4,42] NS (mta-analyse, 3 tudes) Risk Ratio 1,66 [1,15 ; 2,40] Moins de risque avec le placebo (mta-analyse, 4 tudes) Odds Ratio (OR) 0,93 [0,62 ; 1,39] Moins de risque avec liraglutide Risk Ratio 1,19 [0,52 ; 2,69] NS Risk Ratio 1,11 [0,48 ; 2,55] NS Risk Ratio 0,06 [0,00 ; 1,72] limite de la significativit, en faveur liraglutide (mta-analyse, 2 tudes) Hypoglycmie svre
0 cas
0 cas
Liraglutide 1,8 mg/j vs placebo Liraglutide vs insulin glargine Liraglutide 1,2 mg/j vs inhibiteurs de DPP-4 Liraglutide 1,8 mg/j vs inhibiteurs de DPP-4
1 cas (0,45 %) vs 0 cas
0 cas rapport
Liraglutide 1,2 mg vs sulfamides hypoglycmiants
Autres effets indsirables Nous rapportons les rsultats sur les effets indsirables les plus frquemment observs ou attendus avec les analogues de GLP-1 et les comparateurs.
Intervention Liraglutide 0,6 mg/j vs placebo Liraglutide 0,9 mg/j vs placebo Liraglutide 1,2 mg/j vs placebo Type effets indsirables (EI) EI globaux EI gastro-intestinaux Pancratite EI globaux EI gastro-intestinaux Pancratite EI gastro-intestinaux nause vomissement diarrhe Frquence (%) rapporte dans les tudes 76,1 % vs 75 % Pas de diffrence 0 cas 78,4 % vs 75 % Pas de diffrence 0 cas 40 45 % vs 17 % 10,5 16 % vs 3 4 % 4,4 29 % vs 1 % 7 8 % vs 4 %
88
Liraglutide 1,8 mg/j vs placebo
Liraglutide vs insuline glargine
Liraglutide 1,2 mg/j vs inhibiteurs de DPP-4
Liraglutide 1,8 mg/j vs inhibiteurs de DPP-4
EI gastro-intestinaux nause vomissement diarrhe dyspepsie Nause vomissement diarrhe dyspepsie EI globaux Nause vomissement diarrhe pancratite EI globaux Nause vomissement diarrhe
44 56 % vs 17 % 19 % 13,9 19 % vs 3,5 % 5 40 % vs 1 3,5 % 10 17 % vs 4 % 5,3 % 6,5 % vs 0,9 % 13,9 % vs 1,3 % 6,5 % vs 0,4 % 10, % vs 1,3 % 6,5 % vs 1,7 % 66 % vs 58 % 21 % vs 5 % 8 % vs 4 % 7 % vs 5 % 0 cas 73 % vs 58 % 27 % vs 5 % 10 % vs 4 % 11 % vs 5 %
Une revue (119) avait pour objectif dvaluer lefficacit des analogues de GLP-1 sur les patients atteints de diabte de type 2 inadquatement contrls par un ou plusieurs antidiabtiques. Vingt-huit tudes sur lexenatide, la liraglutide, lalbiglutide et la taspoglutide taient incluses dans cette revue. Les patients inclus avaient entre 51,8 et 61,3 ans, un taux dHbA1c moyen entre 7,1 % et 10,3 %. Leur IMC moyen allait de 25 35 kg/m2. La dure de ces tudes tait entre 8 et 52 semaines (la majorit, de 24 semaines). Nous ne rapportons ici que les rsultats des tudes et mta-analyses sur les molcules qui ont lAMM en France, avec au total 19 tudes sur lexenatide et 7 tudes sur la liraglutide. Les comparateurs taient soit le placebo, soit des molcules actives telles que les sulfamides hypoglycmiants, la rosiglitazone, la pioglitazone, la sitagliptine ou linsuline glargine. Nous ne tiendrons pas compte des rsultats des tudes avec les thiazolidindiones comme comparateur, ainsi que ceux sur lexenatide administre une fois par semaine. Les rsultats ont montr que la diminution de lHbA1c chez les patients traits avec les analogues de GLP-1 allait de 0,62 1,16 % et que la diminution du poids tait entre 0,7 et 1,3 kg. Les cas dhypoglycmie taient rares. Cette revue a des limites. Une mta-analyse tait faite chaque fois que ctait possible. Toutefois, la taille de leffet des analogues de GLP-1 versus les comparateurs ne tenaient pas en compte du fait que les analogues de GLP-1 taient utiliss en bi ou en trithrapie. Par ailleurs, la dure des tudes ntait pas assez longue (52 semaines maximum) pour pouvoir valuer les effets long terme, sur lefficacit et sur les effets indsirables (insuffisance rnale, pancratite, carcinome thyrodien, atteintes cardio-vasculaires). Concernant l'insuline en comparateur, seule linsuline glargine tait utilise. Aucune comparaison avec linsuline dorigine humaine NPH ntait retrouve. Enfin, dans certaines tudes, le nombre de patients sortis prmaturment de ltude dpassait les 20 % des patients inclus.
89
HbA1c
Intervention Exenatide 10g x 2/j vs placebo Liraglutide 0,6 mg/j vs placebo Liraglutide 0,9 mg/j vs placebo Liraglutide 1,2 mg/j vs placebo Liraglutide 1,8 mg/j vs placebo Exenatide 10g x 2/j vs BIAsp 30 x 1/j Exenatide 10 g x 2/j vs BIAsp 30 x 2/j Exenatide 10 g x 2/j vs insuline glargine Exenatide 10 g x 2/j vs insuline mixte Exenatide 10 g x 2/j vs liraglutide 1,8 mg/j Liraglutide 1,8 mg/j vs insuline glargine Liraglutide 1,2 mg/j vs glimpiride 4 mg/j Liraglutide 1,8 mg/j vs glimpiride 4 mg/j Liraglutide 1,8 mg/j vs sitagliptine 100 mg/j Liraglutide 1,2 mg/j vs sitagliptine 100 mg/j Liraglutide 1,2 mg/j vs liraglutide 1,8 mg/j Nombre dtude 6 Mta-analyse tudes htrognes (I2 = 81 %) 1 HbA1c (%) Diffrence moyenne [IC 95 %] -0,92 [-1,14 ; -0,70] en faveur de lexenatide -1,06 [-1,34 ; -0,78] en faveur de liraglutide -1,16 [-1,42 ; -0,90] en faveur de liraglutide -1,15 [-1,33 ; -0,96] en faveur de liraglutide -1,14 [-1,30 ; -0,98] en faveur de lexenatide 0,59 [0,21 ; 0,97] en faveur du BIAsp 0,41 [-0,72 ; 1,55] NS -0,01 [-0,15 ; 0,14] NS 0,40 [-0,4 ; 1,04] NS 0,33 [0,11 ; 0,55] en faveur de liraglutide -0,30 [-0,46 ; -0,14] en faveur de liraglutide 0,01 [-0,18 ; 0,20] NS -0,02 [-0,21 ; 0,17] NS -0,60 [-0,78 ; -0,42] en faveur de liraglutide -0,34 [-0,53 ; -0,15] en faveur de liraglutide 0,10 [-0,03 ; 0,23] NS
1 3 Mta-analyse 2 I = 32 % 4 Mta-analyse 2 I = 37 % 1 2 Mta-analyse 2 tudes htrognes (I = 96 %) 3 Mta-analyse 2 I =0% 1
1 4 Mta-analyse 2 I = 29 %
90
Glycmie jeun
Intervention Exenatide 10 g x 2/j vs insuline glargine Liraglutide 1,8 mg/j vs insuline glargine Exenatide 10 g x 2/j vs liraglutide 1,8 mg/j Nombre dtude 3 Mta-analyse I2 = 0 % 1 Glycmie jeun (mmol/l) Diffrence moyenne [IC 95 %] 1,37 [1,01 ; 1,73] en faveur de linsuline glargine 0,24 [-0,34 ; 0,82] NS 1,01 [0,46 ; 1,56] en faveur de liraglutide
Poids
Intervention Exenatide 10 g x 2/j vs placebo Liraglutide 1,2 mg/j vs placebo Liraglutide 1,8 mg/j vs placebo Exenatide 10 g x 2/j vs BIAsp 30 x1/j Exenatide 10 g x 2/j vs BIAsp 30 x 2/j Exenatide 10 g x 2/j vs insuline glargine Exenatide 10 g x 2/j vs insuline mixte Exenatide 10 g x 2/j vs liraglutide 1,8 mg/j Liraglutide 1,8 mg/j vs insuline glargine Liraglutide 1,2 mg/j vs glimpiride 4 mg/j Liraglutide 1,8 mg/j vs glimpiride 4 mg/j Liraglutide 1,8 mg/j vs sitagliptine 100 mg/j Liraglutide 1,2 mg/j vs sitagliptine 100 mg/j Nombre dtude 7 Mta-analyse 2 I = 51 % 3 Mta-analyse 2 tudes htrognes (I = 88 %) 4 Mta-analyse 2 tudes htrognes (I = 86 %) 1 2 Mta-analyse 2 I =0% 3 Mta-analyse 2 tudes htrognes (I = 81 %) 1 Poids (kg) Diffrence moyenne [IC 95 %] -1,20 [-1,61 ; -0,79] en faveur dexenatide -0,75 [-1,95 ; 0,45] NS -1,33 [-2,38 ; -0,27] en faveur de liraglutide -4,70 [-5,-2 ; -3,78] en faveur dexenatide -5,51 [-6,01 ; -5,01] en faveur dexenatide -4,81 [-6,05 ; -3,58] en faveur dexenatide -4,70 [-11,46 ; 2,06] NS 0,37 [-0,55 ; 1,29] NS -3,40 [-4,31 ; -2,49] en faveur de liraglutide -3,60 [-4,15 ; -3,05] en faveur de liraglutide -3,80 [-4,35 ; -3,25] en faveur de liraglutide -2,42 [-3,17 ; -1,67] en faveur de liraglutide -1,90 [-2,65 ; -1,15] en faveur de liraglutide
91
Liraglutide 1,2 mg/j vs liraglutide 1,8 mg/j
4 Mta-analyse 2 I =0%
0,48 [0,16 ; 0,80] en faveur de liraglutide 1,8 mg/j
Hypoglycmie Dans ces tudes, lhypoglycmie tait dfinie comme suit : Hypoglycmie mineure : pisode que le patient a pu grer tout seul ; Hypoglycmie majeure ou svre : il faut laide dune tierce personne ou du personnel mdical.
Hypoglycmie globale (Incidence) Hypoglycmie mineure (Incidence) Hypoglycmie svre (Incidence) plus leve sous exenatide + sulfamides hypoglycmiants insuline glargine vs exenatide glimpiride vs liraglutide insuline glargine vs exenatide 24,2 % vs 8,3 % 17 % vs 3 % 0 cas
Autres effets indsirables (EI) Les EI plus frquents taient la nause, le vomissement et la diarrhe. Un cas de pancratite chez un patient sous exenatide tait rapport, dvolution favorable aprs larrt du mdicament. Un cas de pancratite aigu chez un patient sous liraglutide 1,2 mg tait galement rapport. Un cas de pancratite chronique chez un patient sous liraglutide 1,8 mg tait rapport, mais les auteurs pensaient que ce cas n'tait pas li au mdicament. Une revue systmatique de la littrature avait pour objectif dvaluer lefficacit et la scurit des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 compars au placebo chez les patients atteints de diabte de type 2 (105). Trente-huit articles taient retenus dans cette revue (8 exenatide, 7 liraglutide, 12 sitagliptine, 11 vildaglitine). Seules les tudes publies taient incluses. La dure des tudes tait entre 4 et 52 semaines. Les patients avaient en moyenne entre 51 et 63 ans.
Revue systmatique littrature Fakhoury et al., 2010 (105) Exenatide vs placebo HbA1c (%) Diffrence [IC 95 %] p -0,75 % [-0,83 ; -0,67] p < 0,001 (n = 8 tudes) -1,03 % [-1,16 ; -0,90] p<0,001 (n = 7 tudes) Poids (kg) Diffrence [IC 95 %] p -1,10 [-1,32 ; -0,88] p < 0,001 diminution poids sous exenatide -0,82 [-1,92 ; 0,27] p = 0,142 NS Hypoglycmie RR [IC 95 %] p 2,40 [1,39 ; 4,11] p = 0,0002 risque plus lev sous exenatide 1,69 [1,00 ; 2,86] p = 0,050 risque plus lev sous liraglutide
Pas de donnes
Liraglutide vs placebo
Pas de donnes
Une revue systmatique de la littrature avait pour objectif de mettre jour les donnes disponibles sur l'efficacit et la scurit des agonistes du GLP-1 (120). Vingt et une tudes contrles randomises (publies et non publies) taient incluses dans cette revue. La dure des tudes tait dau moins 12 semaines.
92
Revue systmatique littrature Monami et al., 2009 (120)
HbA1c Diffrence [IC 95 %] p
IMC Diffrence [IC 95 %] p
Hypoglycmie MH-OR [IC 95 %] p
Autres effets indsirables MH-OR [IC 95 %] p
-0,95 [-1,11 ; -0,79] p < 0,001 en faveur de GLP-1 (n = 10 tudes) -0,44 kg/m2 [-0,78 ; -0,10] p = 0,012 en faveur de GLP-1 (n = 11 tudes)
4,62 [1,89 ; 11,21] p = 0,001 quand GLP-1 associs aux SU
vnements cardio-vasculaires majeurs : 0,46 [0,18 ; 1,20] p = 0,11 (n = 3 tudes) Nause 3,88 [2,79 ; 5,42] p < 0,001 (n = 17 tudes) Vomissement : 4,23 [2,67 ; 6,13] p < 0,001 (n = 14 tudes) Diarrhe : 2,36 [1,67 ; 3,33] p < 0,001 (n = 14 tudes)
Analogues de GLP-1 vs placebo
dans les tudes publies : -0,9 [-1,1 ; -0,7] p < 0,001 dans les tudes non publies : -1,0 [-1,1 ; -0,9] p < 0,001
1,37 [0,72 ; 2,63] p = 0,34 sans SU (NS)

Aucune tude comparant l'exenatide en monothrapie au placebo n'a t identifie.
7.2 Comparaison des analogues du GLP-1 avec les molcules dans la mme classe
7.2.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009.
Dans les argumentaires du NICE et du SIGN, il ny a pas de donnes comparant les analogues du GLP1 en monothrapie. Des donnes existent en trithrapie.
Morbi-mortalit
Aucune donne.
7.2.2 Donnes nouvelles sur les analogues du GLP-1 compares aux molcules dans la mme classe
Aucune revue Cochrane ni revue systmatique de la littrature n'ont t identifies.
93

Aucune tude na t identifie comparant les analogues de GLP-1 en monothrapie entre eux.
7.3 Comparaison des analogues du GLP-1 avec les molcules de classes diffrentes
SIGN et NICE HbA1c Poids ou IMC Rduction significative avec exenatide Pas de donne (diffrence et IC 95 % non disponible) Hypoglycmie Autres effets indsirables
Exenatide vs insuline
Pas de donne sur la comparaison en monothrapie
Pas de donne
Morbi-mortalit
Aucune donne.
7.3.2 Donnes nouvelles sur les analogues du GLP-1 compares aux molcules de classes diffrentes
Aucune revue Cochrane ni revue systmatique de la littrature n'a t identifie.

Une tude a valu la non-infriorit du liraglutide 0,9 mg/j en monothrapie compare au glibenclamide 2,5 mg/j en monothrapie (121). Cette tude avait dur 24 semaines, et tait ralise au Japon. Le nombre de patients inclus tait de 411 patients. Le nombre de patients sous liraglutide tait deux fois plus que ceux sous glibenclamide. Les patients inclus avaient un ge moyen de 58 ans, une dure moyenne de diabte de 8,2 ans, un taux dHbA1c moyen de 8,8 %, un IMC moyen de 24,5 kg/m2. Au total, 56 % dentre eux taient sous sulfamides hypoglycmiants en monothrapie. La marge de non-infriorit prdfinie tait de 0,4 %. Le calcul du nombre de sujets ncessaires na pas t dcrit. La puissance de ltude est donc indtemine (niveau de preuve 2). Une autre tude a compar deux doses de liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg) avec le glimpiride (8 mg/j) chez les patients atteints de diabte de type 2, inadquatement contrls par les mesures hygino-dittiques ou les antidiabtiques oraux (ADO) en monothrapie, avec au moins 50 % de la dose maximale habituelle (122). Ces antidiabtiques oraux taient arrts linclusion ; 745 patients taient inclus. La dure de ltude tait de 52 semaines. Les patients avaient un ge moyen de 52 ans, un IMC moyen de 33 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 5,3 ans et un taux dHbA1c moyen de 8,3 % (niveau de preuve 1).
94
Efficacit
tudes (ERC) Comparaison HbA1c Diffrence [IC 95 %] -0,50 % [-0,70 ; -0,30] liraglutide non infrieur au glibenclamide -0,33 % [-0,53 ; -0,13] en faveur de liraglutide -0,62 % [-0,83 ; -0,42] en faveur de liraglutide -0,29 % [-0,50 ; -0,09] en faveur de liraglutide 1,8 mg/j p
Seino et al., 2010 (121)
Liraglutide vs glibenclamide Liraglutide 1,2 mg/j vs glimpiride
Non-infriorit (marge prdfinie de 0,4 %) 0,0014
Garber et al., 2009 (122)
Liraglutide 1,8 mg/j vs glimpiride Liraglutide 1,8 mg/j vs Liraglutide 1,2 mg/j
< 0,0001
0,0046
Effets sur le poids

tudes (ERC) Comparaison Poids Diffrence [IC 95 %] -1,91 kg [-2,34 ; -1,48] en faveur liraglutide -2kg vs -2,3 kg vs +1 kg p
Seino et al., 2010 (121)
Liraglutide vs glibenclamide Liraglutide 1,2 mg vs Liraglutide 1,8 mg vs glimpiride
0,0001
0,0001
Hypoglycmie
Etudes (ERC) Comparaison Hypoglycmie Hypoglycmie mineure : Seino et al., 2010 (121) Liraglutide vs glibenclamide 0,25 pisodes/pat/an vs 1,58 pisodes/pat/an p < 0,0001 Hypoglycmie mineure : 0,30 et 0,25 pisodes/an vs 1,96 pisodes/an p < 0,0001 0 cas Hypoglycmie svre
Liraglutide 1,8 mg vs Liraglutide 1,2 mg vs glimpiride
0 cas
Autres effets indsirables La proportion des patients ayant eu au moins un effet indsirable tait similaire avec le liraglutide et le glibenclamide (73,1 % vs 74,2 %). Les effets indsirables les plus frquemment rencontrs dans les deux groupes taient les rhinopharyngites, les diarrhes, les constipations et les infections des voies ariennes suprieures. Aucun cas de pancratite n'a t rapport (121).
95
Lincidence des effets indsirables dans le groupe de patients sous glimpiride tait plus importante compare au groupe de patients sous liraglutide. Ces effets indsirables taient : nause, vomissement et diarrhe et taient parmi les causes de sortie prmature de l'tude dans le groupe liraglutide. Il a t rapport deux cas de pancratite chez les patients sous liraglutide (122).
Etude retrospective sur les effets indsirables

Letude dElashoff et al. (117) effectue sur les bases de donnes de la FDA recueillant les vnements indsirables avait retrouv une augmentation du risque de pancratite dans le groupe exenatide vs groupe contrle (OR 10,68 [7,75 ; 15,1] p < 10-16), une augmentation du risque de cancer pancratique vs rosiglitazone (OR 2,95, p = 9 x 10-5), et du risque de cancer thyrodien vs rosiglitazone (OR 4,73, p = 4 x 10-3). Il ny avait pas une augmentation du risque de cancer toute cause. Nous avons dj prcis les nombreuses limites de cette tude (absence de prise en compte des facteurs de confusion, etc.). Des tudes contrles randomises prospectives sont ncessaires pour mieux connatre le lien entre ces effets indsirables et lutilisation de ces molcules (niveau de preuve 4).
96
8 Insulines
Deux types d'insuline sont disponibles : les insulines humaines et les analogues de l'insuline. L'insuline peut tre d'action rapide et/ou intermdiaire ou lente (123,124). Insulines humaines On distingue : les insulines rapides ou rgulires, avec un dlai d'action de 30 60 minutes et une dure d'action entre 4 et 8 heures ; l'insuline intermdiaire (neutral protamine Hagedorn NPH), avec un dlai daction de 2 4 heures et une dure d'action entre 10 et 18 heures. Deux schmas d'utilisation sont possibles : deux injections par jour, sauf en cas d'insuffisance rnale et l'insuline au coucher (Bed-time des auteurs anglo-saxons). Analogues de l'insuline Les analogues d'insuline proviennent d'une modification gntique de l'insuline humaine. Ce ne sont pas des hormones. Ce sont des mdicaments avec des effets indsirables potentiels comme tout mdicament. On distingue : les analogues rapides (lispro, aspart et glulisine), avec un dlai d'action de moins de 15 minutes et dure d'action de 3 5 heures (plus courtes que celles des insulines rapides). La premire insuline aspart a obtenu lAMM en 1992, puis les suivantes partir de 2001. Linsuline lispro a eu lAMM en avril 1996 et linsuline glulisine en septembre 2004 ; les analogues lents (glargine et dtmir) : la dure d'action de linsuline glargine est d'environ 24 heures (une injection par jour) et celle de linsuline dtmir est dosedpendante, entre 5,7 et 23,2 heures (une ou deux injections par jour). Les analogues lents ont pour diffrence pharmacocintique, avec la NPH, une courbe d'insulinmie plus plate. Administres en sous-cutane, ces analogues d'insuline de longue dure d'action sont libres de faon prolonge dans le sang. Son action se rapproche de celle de l'insuline basale naturelle. Elles ne sont pas mlanges avec d'autres insulines. Linsuline glargine a obtenu lAMM en juin 2000 et linsuline dtmir en juin 2004. Mlanges ou premix arrivs sur le march il y a 50 ans On distingue : les mlanges d'insuline humaine d'action rapide et intermdiaire dans des proportions variables : le nombre figurant, la fin du nom de spcialit, est le pourcentage d'insuline rapide du mlange (Regular/NPH 70/30 ou 50/50). Leur dlai d'action est identique celui de l'insuline rapide (30 60 minutes), et leur dure d'action de 10 18 heures ; les mlanges d'analogue rapide et d'insuline intermdiaire : le nombre figurant la fin du nom de spcialit est le pourcentage d'analogue rapide (Aspart protamine 70/30, lispro protamine 75/25, lispro protamine 50/50). Leur dlai d'action est identique celui de l'analogue rapide (< 15 minutes), et leur dure d'action de 10 18 heures. Les caractristiques physico-chimiques de ces insulines doivent tre connues des patients et des prescripteurs : les intermdiaires (NPH) (seules ou mlanges avec une rapide ou analogue rapide) se prsentent par exemple sous forme de suspension. Les stylos injecteurs doivent donc tre remus avant injection afin d'homogniser la suspension. Si cela n'est pas fait, il y a un risque de variabilit pharmacocintique accrue. Les principaux schmas d'administration de l'insuline sont : basale : insuline NPH ou insuline glargine ou insuline dtmir en une injection par jour (une deux injections par jour pour dtmir) ; insuline pour cibler la glycmie jeun (production hpatique de glucose) ;
97
schma basal-bolus : administration d'insuline rapide chaque repas avec de linsuline basale, proche de la scrtion physiologique de linsuline, cible les glycmies jeun et postprandiale ; mixte : insuline analogue rapide et intermdiaire aussi appele insuline biphasique, ciblant les glycmies jeun et postprandiale, et permet de rduire le nombre dinjections par rapport au schma basal-bolus.
Linsuline a un effet mitogne. Elle stimule et rgule la croissance et la prolifration de certains types de cellules somatiques. Linsulino-rsistance et lhyperinsulinmie pourraient tre des facteurs de risque importants de cancer chez les diabtiques (125).
8.1 Efficacit et tolrance des insulines contre placebo

Aucune donne comparant les insulines au placebo dans SIGN et NICE.
8.1.2 Donnes nouvelles sur les insulines compares au placebo

Aucune donne.
8.2 Comparaison des insulines avec les molcules dans la mme classe
Efficacit et effets sur le poids
Comparaison HbA1c Diffrence [IC 95 %] 0,00 % [-0,11 ; 0,10] NS 0,07 % [-0,03 ; 0,18] NS 0,05 % [-0,11 ; 0,21] NS Pas de diffrence significative (diffrence et IC 95 % non disponibles) Poids diffrence [IC 95 %] Rduction significative en faveur glargine (diffrence et IC 95 % non disponibles) -1 kg [-1,69 -0,23] en faveur dtmir +3,7 kg vs +2,3 kg -0,8 kg p = 0,03 Pas de diffrence significative (diffrence et IC 95 % non disponibles) Pas de diffrence significative (diffrence et IC 95 % non disponibles)
Glargine vs NPH
Dtmir vs NPH
Glargine vs dtmir
Insuline analogue biphasique vs insuline humaine biphasique
Insuline analogue biphasique vs insuline NPH
Pas de diffrence significative (diffrence et IC 95 % non disponibles)
98
Hypoglycmie
En comparant les insulines analogue biphasique et humaine biphasique, il ny a pas de diffrence significative de survenue dhypoglycmie mineure ou nocturne. Mais linsuline analogue biphasique est associe moins de risques dpisodes dhypoglycmie svre aprs deux ans de traitement. Lincidence de survenue dhypoglycmie globale est similaire entre linsuline biphasique et NPH (RR 1,21 IC 95 % 0,77 1,90). Compares l'insuline NPH, l'insuline glargine et l'insuline dtmir sont associes un risque moins lev d'hypoglycmie globale, symptomatique et nocturne, mais il n'y a pas de diffrence significative de risque d'hypoglycmie svre entre les deux groupes.
Glargine vs NPH Risque relatif IC 95 % (RR) Hypoglycmie globale Hypoglycmie symptomatique Hypoglycmie nocturne Hypoglycmie svre 0,89 0,80 0,54 0,82 [0,83 ; 0,96] [0,68 ; 0,93] [0,43 ; 0,69] [0,45 ; 1,49] NS 0,54 0,59 [0,42 ; 0,68] [0,15 ; 2,24] NS 1,05 [0,69 ; 1,58] NS Dtmir vs NPH Risque relatif (RR) 0,68 IC 95 % [0,54 ; 0,86] Glargine vs dtmir Risque relatif IC 95 % (RR) [0,71 ; 1,25] 0,94 NS

L'effet indsirable le plus courant est la raction au niveau du site d'injection des insulines. Aucune diffrence significative d'effets indsirables graves ou non n'est retrouve dans plusieurs tudes comparant l'insuline NPH avec l'insuline glargine et l'insuline dtmir, ainsi que la comparaison entre linsuline analogue biphasique et linsuline humaine biphasique.
Morbi-mortalit
Aucune donne.
8.2.2 Donnes nouvelles sur les insulines compares aux molcules dans la mme classe
Aucune mta-analyse ou revue systmatique na t identifie comparant les insulines dans la mme classe en monothrapie.

Aucune tude contrle randomise n'a t identifie comparant les insulines dans la mme classe en monothrapie.
99
Les tudes contrles randomises sont celles ayant le plus fort niveaux de preuve. Les tudes observationnelles ont t analyses, car ce sont les seules tudes qui existent pour tudier les effets indsirables des molcules. Une tude cas-tmoin tait ralise dans le but dvaluer lassociation long terme entre lincidence de cancer et lutilisation des diffrentes insulines analogues (126). C'tait une tude retrospective dune cohorte de 1 340 patients qui avait permis dvaluer le nombre de cas de cancer incident. Les patients inclus taient des diabtiques de type 2, sans antcdents dinsulinothrapie dans les 5 ans prcdant leur inclusion, et indemnes de toutes pathologies malignes linclusion et avant linstauration de linsulinothrapie. Les patients, ayant eu des cancers pendant la dure de suivi, taient identifis comme tant les cas. Pour chaque cas, des tmoins (jusqu 5) taient tirs au sort parmi les patients de la cohorte qui taient exposs au mme risque pendant la mme dure de suivi que les cas. Les cas et les tmoins taient apparis sur lge, le sexe et lIMC. La principale analyse prdfinie tait de comparer les cas avec les tmoins pour connatre la proportion de sujets exposs et la dose dinsuline quotidienne Au total, 112 cas et 370 tmoins taient tudis. Leur ge moyen tait de 68 ans, la dure moyenne de leur diabte de 8 ans pour les cas et de 10 ans pour les tmoins. Leur taux dHbA1c moyen tait de 8,5 % et leur IMC moyen de 28,2 kg/m2. Les limites de cette tude sont nombreuses. La dure de ltude (10 ans) ne permet pas de dtecter tous les cas de cancers incidents. La faible proportion des patients sous insuline aspart et insuline dtmir, apparues plus tardivement sur le march, rend difficile linterprtation des rsultats. Il ny avait aucune donne sur des facteurs de confusion tels que les informations sur la vie reproductive des femmes, ces informations peuvent pourtant avoir une incidence sur la survenue des cancers de sein. Les informations sur les traitements sont bases sur les prescriptions et non sur les doses relles prises par les patients. Les biais dallocation sont possibles (prescription dinsuline basale ceux qui prsentent le plus de facteurs de risques de cancer). Le nombre de dcs peut tre sous-estim, car les dcs ne sont pas obligatoirement signals comme tant lis un cancer. Le choix du seuil de lnsuline ( 0,3UI/kg/j) est arbitraire (niveau de preuve 4).
Mannucci et al., 2010 (126) HR* [IC 95 %] (risque de cancer associ avec dose dinsuline 0,3 UI/kg/j) 3,71 [1,32 ; 10,36] p < 0,013 0,57 [0,24 ; 1,34] p = 0,20 NS 0,29 [0,03 ; 2,52] p = 0,26 NS 0,57 [0,22 ; 1,47] p = 0,24 NS 1,76 [0,60 ; 5,16] p = 0,30 NS OR ajust** [IC 95 %] pour lincrmentation de 0,1 UI/kg/j dinsuline 1,35 [1,04 ; 1,76] p = 0,020
Glargine
Lispro
Aspart
Insuline basale humaine
1,04 [0,87 ; 1,29] p = 0,18 NS
Insuline prandiale humaine
100
* HR : Hasard ratio ajust sur comorbidits, exposition la metformine et doses dautres types dinsuline. ** OR ajust : Odds Ratio sur dose totale dinsuline, comorbidits, exposition la metformine et tabac.
Une tude rtrospective tait ralise pour explorer lassociation entre linsulinothrapie, lhyperglycmie et lincidence de cancer (125). Les donnes de cette tude provenaient du registre des patients diabtiques de type 2 de Hong Kong. Sur une cohorte de 4 623 patients, 971 cas (patients sous insulinothrapie) et 1 935 tmoins (patients non traits par insuline) taient tudis. Le cancer tait dfini suivant le codage international ICD-9. Cette tude a quelques limites. La mesure de lHbA1c nest pas standardise. De plus, cette information nest pas toujours disponible (tude retrospective). Un biais est donc possible. La dure de suivi de la cohorte est relativement courte (moins de 10 ans) pour pouvoir dtecter tous les cas de cancers incidents. Cette tude avait permis aux auteurs de conclure que lhyperglycmie est associe un risque leve de survenue de cancer, et que lintroduction de linsuline pour traiter le diabte est associe une diminution du risque de cancer chez ces patients (niveau de preuve 4).
Yang et al., 2010 (125) Patients non traits par insuline (tmoins) n = 1935 6,3 % 1,23 49,2 [40,6 ; 57,8] Patients traits par insuline (cas) n = 971 3,3 % 3,51 10,2 [6,7 ; 13,7] p
Proportion de cancers dtects au cours de ltude Dlai jusquau diagnostic de cancer (annes) Incidence de cancer (/1 000 patients-anne) [IC 95 %]
0,0009 < 0,0001
< 0,0001
Un suivi de cohorte prospective tait ralis aux tats-Unis dont lobjectif tait dtudier l'association entre le traitement par insuline des patients atteints de diabte de type 2 et le risque de cancer (127). Ce suivi tait fait laide de questionnaires de suivi renseignant l'exposition et les nouveaux cas de cancer. Au total, 154 975 sujets taient inclus. Les hommes (47 % des sujets) avaient un ge moyen de 64 ans et les femmes de 62,5 ans. La proportion des patients ayant eu un IMC 30 kg/m2 tait de 23 % chez les hommes et de 33 % chez les femmes. Quatre-vingt-quatorze pour cent des patients navaient pas d'antcdents familiaux de cancer colorectal. Soixante pour cent des hommes taient fumeurs contre 34,8 % de femmes. Les types de cancer taient dfinis suivant le codage ICD-9 afin dobtenir une harmonisation des termes utiliss. Cette tude a des limites. Il sagit dune cohorte prospective avec des questionnaires de suivi tous les 2 ans. Le taux de rponse tait suprieur 89 %. Un biais est possible car les patients qui ne rpondent pas sont peut-tre ceux qui sont les plus gravement atteints. Il ny a pas de donnes sur les types et les doses d'insuline ni ceux des autres antidiabtiques oraux. Les informations sur le diabte de type 2 et les cancers sont auto-reportes. Toutefois, les donnes taient vrifies et valides laide du registre de cancer ou avec les donnes cliniques de l'hpital (niveau de preuve 3).
101
Campbell et al., 2010 (127) Risque de cancer population diabtique quel que soit le traitement vs population non diabtique Risque de cancer chez les patients diabtique sous insuline vs autre traitement Homme
Femme
Homme
Femme
K colorectal RR [IC 95 %] 1,24 [1,08 ; 1,44] S 1,01 [0,82 ; 1,23] NS 1,11 [0,82 ; 1,51] NS 0,94 [0,60 ; 1,48] NS
K colon RR [IC 95 %] 1,23 [1,03 ; 1,45] S 0,94 [0,74 ; 1,18] NS 1,13 [0,79 ; 1,61] NS 1,04 [0,62 ; 1,73] NS
Des tudes en cours devraient apporter des rponses sur lincidence des cas de cancers avec insuline.
8.3 Comparaison des insulines avec les molcules de classes diffrentes

Il ny a pas de donne comparant linsuline en monothrapie des molcules de classes diffrentes en monothrapie.
8.3.2 Donnes nouvelles sur des insulines compares aux molcules de classes diffrentes
Aucune revue systmatique de la littrature ni tude contrle randomise n'a t identifie comparant les insulines en monothrapie avec les molcules de classes diffrentes en monothrapie.
102
Efficacit et tolrance des associations mdicamenteuses

NICE Continuer la metformine si le contrle glycmique reste ou devient inadquate et ajouter un autre mdicament hypoglycmiant (usuellement un sulfamide hypoglycmiant). Continuer avec le sulfamide hypoglycmiant si le contrle glycmique reste ou devient inadquat et ajouter un autre mdicament hypoglycmiant. Envisager lajout dun inhibiteur de la DPP4 la metformine la place dun sulfamide hypoglycmiant si le contrle glycmique reste ou devient inadquat et si la personne : est risque dhypoglycmie ou de leurs consquences ; ne tolre pas un sulfamide hypoglycmiant ou sil est contre indiqu. Envisager lajout dun inhibiteur de la DPP4 un sulfamide hypoglycmiant si le contrle glycmique reste ou devient inadquat si la personne : ne tolre pas la metformine ou si elle est contre-indique. e Lapproche usuelle de la 2 ligne pour le SIGN est lajout dun sulfamide hypoglycmiant Un inhibiteur de la DPP4 peut tre mis : si les hypoglycmies sont une proccupation ; si le gain de poids est une proccupation.
SIGN
1 Bithrapies
1.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009
1.1.1 Association de la metformine avec d'autres antidiabtiques
Association metformine en bithrapie vs metformine en monothrapie SIGN et NICE Amlioration significative par rapport la metformine en monothrapie Association plus efficace -0,39 % p = 0,007 association plus efficace Association plus efficace par rapport la monothrapie Augmentatio n dans les 2 groupes Pas de donnes HbA1c Diffrence [IC 95 %] Glycmie jeun Poids Diffrence [IC 95 %] Hypoglycmie
Metformine + SU vs metformine + placebo
Pas de donnes
Pas de donnes
Metformine + acarbose vs metformine + placebo Metformine + insuline biphasique vs insuline biphasique
pas de diffrence significative Pas de donnes
Pas de donnes Pas de donnes
103
Association metformine en bithrapie avec dautres molcules actives SIGN et NICE
HbA1c Diffrence [IC 95 %]
Poids Diffrence [IC 95 %] -2,5 kg [-3,1 ; -2,0] p < 0,001 en faveur de metformine + sitagliptine -1,6 kg [-2,2 ; -1,0] p < 0,001 en faveur de metformine + sitagliptine
Hypoglycmie
Metformine + sitagliptine vs metformine + glipizide
-0,01 % [-0,09 ; 0,08] (NS)
5 % vs 32 %
Metformine + sitagliptine vs metformine + pioglitazone
Pas de donnes
Proportion de patients similaires
Metformine + vildagliptine vs metformine + glimpiride
Metformine + vildagliptine vs metformine + pioglitazone
Metformine +vildagliptine non infrieure metformine + glimpiride 0,10 % [-0,05 ; 0,26] (NS)
Pas de donnes
Pas de donnes
Pas de donnes
Pas de donnes

Il n'y a pas de diffrence significative de l'incidence des autres effets indsirables entre l'association metformine + glimpiride compare la metformine seule.
1.1.2 Association des sulfamides hypoglycmiants (SU) avec d'autres antidiabtiques

Association avec SU SIGN et NICE SU + acarbose vs SU + placebo SU + (exenatide ou liraglutide) vs exenatide ou liraglutide non associs aux SU HbA1c Diffrence [IC 95 %] -1,05 % [-1,69 ; -0,41] p = 0,0018 Association plus efficace Glycemie jeun Poids Diffrence [IC 95 %] Hypoglycmie
Pas de donnes
Pas de donnes
Pas de donnes
cas svres rapports si coprescription de SU avec exenatide ou liraglutide.
1.1.3 Association des inhibiteurs de DPP-4 avec d'autres antidiabtiques

Association avec Inhibiteurs DPP-4 SIGN et NICE Inh DPP-4 + SU vs inh DPP-4 + metformine HbA1c Diffrence [IC 95 %] Pas de donnes Poids Diffrence [IC 95 %] Pas de donnes Hypoglycmie
10 fois plus avec SU
104
1.1.4 Association des agonistes de GLP-1 avec d'autres antidiabtiques

Association avec analogues du GLP1 SIGN et NICE Exenatide 5g + metformine vs metformine + placebo Exenatide 10g + metformine vs metformine + placebo Exenatide + metformine vs exenatide+ placebo HbA1c Diffrence [IC 95 %] -0,48 % p < 0,002 association plus efficace -0,88 % p < 0,002 association plus efficace Poids Diffrence [IC 95 %] -1,6 kg vs -0,3 kg Diffrence : -1,3 kg p<0,001 -2,8 kg vs -0,3 kg Diffrence : -2,5 kg p < 0,001 -1,3 kg p < 0,001 en faveur de metformine + exenatide Hypoglycmie
Hypo moyenne modre 4,5 % vs 5,3 % Hypo moyenne modre 5,3 % vs 5,3 %
Pas de donnes
1.1.5 Association des insulines avec d'autres antidiabtiques

Association avec INSULINE SIGN et NICE Insuline + acarbose vs insuline monothrapie Insuline NPH 1/j + SU vs NPH 1/j monothrapie Insuline 2/j monothrapie vs (NPH 1/j ou insuline mixte 1/j) + ADO Insuline NPH 1/j + SU vs NPH 2/j Insuline NPH (bedtime) + SU vs insuline NPH 2/j vs insuline NPH 30/70 2/j Insuline mixte 2/j+ MET vs insuline mixte 2/j en monothrapie (Glargine 1/j+ SU) ou (Glargine 1/j+ MET) vs NPH 30/70 2/j HbA1c Diffrence [IC 95 %] -0,69 % [-1,18 ; -0,20] p = 0,008 Association plus efficace 0,3 % [0,0 ; 0,6] p = 0,03 Association plus efficace 0,4 % [0,1 ; 0,8] p = 0,03 insuline 2/j plus efficace p < 0,001 Association plus efficace
p < 0,001 Association plus efficace 0,5 % [0,1 ; 0,9] p = 0,02 Association plus efficace -1,64 % vs -1,31 % p = 0,0003
Combine avec la metformine ou les sulfamides hypoglycmiants ou la metformine et les sulfamides hypoglycmiants, le besoin en insuline peut diminuer de 46 % (minimum -5 % et maximum -74 %).
105

L'effet indsirable le plus frquent avec la pioglitazone en association avec l'insuline est l'dme priphrique d'intensit moyenne modre.
1.2 Donnes nouvelles sur les associations mdicamenteuses en bithrapie

1.2.1 Mta-analyse et revue systmatique
Une revue Cochrane a t identifie (128). Le but de cette revue tait d'valuer les effets des analogues des glinides associs dautres antidiabtiques chez les patients atteints de diabte de type 2. Quinze tudes contrles randomises en groupe parallle taient analyses, dont 11 en double aveugle et 4 en ouvert. La population incluse dans ces tudes tait sans antcdents de pathologies cardio-vasculaire, ni rnale, ni hpatique, et de type caucasien dans la majorit des cas. Le nateglinide n'est pas commercialis en France, nous prendrons en compte uniquement les donnes sur le repaglinide.
Black et al., 2007 (128) Association Repaglinide + metformine vs placebo + metformine HbA1c [IC 95 %] Diffrence -1,1 % [-1,7 ; -0,4] Rduction significative avec lassociation Variation -0,4 % vs +0,4 % Aucune analyse statistique de la diffrence n'tait faite Poids Diffrence [IC 95 %] + 3,3 kg [1,9 ; 4,7] Augmentation significative avec lassociation
Hypoglycmie 30 pisodes rapportes chez 33 % de patients vs 0 cas 0 cas dhypoglycmie svre 5 cas dhypoglycmie nocturne
Effets indsirables
Diarrhe : 29 % vs 19 % p = 0,5 5 cas rapports sous repaglinide + insuline : signes gastrointestinaux, infections respiratoires et urinaires, cphales
Repaglinide + insuline vs metformine + insuline
+1,8kg [0,7 ; 2,9] Augmentation de poids sous repaglinide + insuline
Une revue Cochrane, qui avait pour objectif d'valuer les effets des inhibiteurs de DPP-4 dans le traitement du diabte de type 2 a montr les rsultats de lassociation de la sitagliptine et de la vildagliptine avec dautres hypoglycmiants (129). Pour rappel, 25 tudes taient incluses dans cette revue dont 11 avec sitagliptine (n = 6 743) et 14 avec vildagliptine (n = 6 121). La dure des tudes incluses taient de 12 semaines au minimum. Ces tudes randomises, contrles et en double aveugle taient multicentriques et multinationales, sauf deux tudes japonaises. Les allocations des traitements taient dtailles seulement dans deux tudes avec la sitagliptine, dans aucune tude avec la vildagliptine. Les facteurs de confusion et covariables ge, sexe, race, adhrence aux traitements, comorbidits et traitements concomitants taient bien prises en compte. Dans les tudes avec le sitagilptine, les patients taient au pralable sous hypoglycmiants alors que dans la moiti des tudes sur la vildagliptine, les patients taient uniquement sous mesures hygino-dittiques. Dans le groupe comparateur, les associations dantidiabtiques oraux taient composes de thiazolidindiones (rosiglitazone ou pioglitazone) avec la metformine ou de sulfamides hypoglycmiants (glimpiride, glipizide) avec la metformine.
106
Richter et al., 2008 (129) Association avec inhibiteurs DPP-4
HbA1c Diffrence [IC 95 %] DMP* -0,40 % [-0,47 ; -0,33] en faveur de sita + SU DMP -0,05 % [-0,10 ; 0,01] (NS)
Sitagliptine+ autre hypoglycmiant vs autre association dADO** Vildagliptine+ autre hypoglycmiant vs autre association dADO
* DMP : diffrence moyenne pondre. ** ADO : antidiabtiques oraux.
Une revue systmatique avec mta-analyse tait ralise dans le but d'tudier l'efficacit de la metformine en valuant la morbidit cardio-vasculaire et la mortalit toute cause chez les patients atteints de diabte de type 2 (130). taient incluses toutes les tudes valuant l'effet de la metformine compare aux mesures hygino-dittiques avec ou sans autres traitements, ou comparant la metformine en association avec d'autres traitements hypoglycmiants. Les tudes valuant la metformine en monothrapie contre une molcule active en monothrapie taient exclues. La dure des 13 tudes contrles randomises incluses allait de 4 mois 10 ans. Les 13 110 patients (9 560 patients sous metformine et 3 550 sous autres traitements ou sous placebo) taient en moyenne gs de 57,7 ans, 50 % de sexe masculin. Ils avaient un IMC moyen de 30 kg/m2 et une dure moyenne de diabte de 4,8 ans. La spcificit de cette revue tait que le sous-groupe de l'tude UKPDS 34 (b) (metformine associe aux sulfamides hypoglycmiants compars aux sulfamides hypoglycmiants seuls) tait inclus dans la mta-analyse, ce qui n'tait pas le cas dans les revues et mta-analyses antrieures d'aprs les auteurs. Ceci peut expliquer la diffrence des rsultats de cette mtaanalyse par rapport ceux d'autres tudes. En effet, l'effet positif de la metformine sur la morbi-mortalit n'est pas confirm. Cette revue a des limites, et les rsultats doivent tre interprts avec prcaution, car le nombre des tudes incluses reste insuffisant et le nombre des vnements restreint. Les tudes taient htrognes. Les tudes non publies n'taient pas incluses dans cette revue. D'autres tudes supplmentaires sont ncessaires pour clarifier ces divergences dans les rsultats.
Boussageon et al., 2012 (130) Groupe metformine vs groupe contrle* RR [IC 95 %] 0,99 [0,75 ; 1,31] NS 2 tudes htrognes I : 41 % 1,05 [0,67 ; 1,64] NS 2 tudes htrognes I : 59 % RR [IC 95 %] en excluant l'tude UKPDS 34 0,98 [0,77 ; 1,24] NS 2 I :0% 0,95 [0,72 ; 1,26] NS 2 I :0%
Mortalit toute cause Mortalit vasculaire cardio-
* groupe contrle : avec ou sans traitement.
107
Une revue de la littrature avec mta-analyse avait pour objectif d'valuer les effets de la metformine sur l'incidence des vnements cardio-vasculaires et de la mortalit (131). Trente-cinq tudes randomises contrles taient incluses avec au total 7 171 patients sous metformine et 11 301 patients dans le groupe comparateur qui comprend : les sujets sans traitement, sous placebo, sous acarbose, glipizide, glibenclamide, thiazolidindiones, sulfamides hypoglycmiants ou sous insuline. La dure mdiane des tudes tait de 112 semaines. Le critre de jugement principal tait la survenue d'vnements cardiovasculaires fatals et non fatals (infarctus du myocarde, accident vasculaire crbral, pathologie artrielle priphrique) et autre mortalit cardio-vasculaire. La mortalit toute cause et l'incidence d'insuffisance cardiaque en tant que effets indsirables graves taient galement values. La mta-analyse tait faite sur 12 tudes ayant dcrit les vnements cardio-vasculaires. Dans deux de ces tudes, des sujets non diabtiques taient inclus. Au total, 451 vnements cardio-vasculaires taient dcrits dans le groupe sous metformine versus 775 cas dans le groupe comparateur. La dose de la metformine utilise dans ces tudes allait de 500 mg 3 000 mg par jour. Le nombre de patients inclus allait de 12 plus de 1 000 patients. Toutefois, les auteurs n'avaient pas trouv une htrognit importante des 12 tudes incluses dans la mtaanalyse. Aucune tude non publie n'tait incluse. Idalement, une tude randomise contrle, avec une puissance suffisante pour valuer les vnements cardio-vasculaires devrait tre faite pour confirmer ou infirmer l'effet de la metformine sur les patients diabtiques de type 2.
Metformine vs groupe comparateur Lamanna et al., 2011 (131) (comparateur : pas de traitement, placebo, acarbose, glipizide, glibenclamide, thiazolidindiones, sulfamides hypoglycmiants et l'insuline) MH-OR* [IC 95 %] 0,937 [0,820 ; 1,070] NS p = 0,339 1,103 [0,804 ; 1,514] NS p = 0,544
Evnements cardiovasculaires (n = 12 tudes) Mortalit toute cause (n = 10 tudes)

* MH-OR : Mantel-Hanzel Odds Ratio.
Une revue systmatique de la littrature tait conduite pour comparer les effets de linsuline glargine et de linsuline dtmir sur le poids en lien avec la rduction de lHbA1c chez les patients diabtiques de type 2 traits ou pas avec linsuline (132). Vingt-deux tudes taient incluses dans cette revue, dont 18 avec la glargine, 3 avec la dtmir et 1 tude valuant la fois les donnes sur linsuline glargine et sur linsuline dtmir. Au total, 4 091 patients taient sous glargine et 1 086 sous dtmir. Les patients ntaient pas sous insulinothrapie linclusion sauf dans une tude. linclusion, linsuline basale tait administre en association avec les antidiabtiques oraux (mono ou bithrapie), sauf dans une tude sur la glargine. La dure des tudes incluses tait entre 20 et 52 semaines. Linsuline glargine et linsuline dtmir taient administres une fois par jour, sauf dans une tude o ladministration deux fois par jour tait autorise si ladministration une fois par jour ne suffisait pas. Linterprtation des rsultats est difficile, compte tenu du faible nombre dtude sur la dtmir par rapport celle sur la glargine.
108
Dailey et al., 2010 (132) Bi ou trithrapie HbA1c Minimum et maximum de la variation par rapport la valeur initiale Diffrence (%) [IC 95 %] Poids Minimum et maximum de la variation par rapport valeur initiale Diffrence (kg) [IC 95 %] Ratio HbA1c/poids (augmentation de poids pour une diminution de 1 % de HbA1c [IC 95 %] Dose insuline la fin du traitement (UI/j) Diffrence [IC 95 %] Besoin en insuline par kg
Glargine 1/j
dtmir 1/j
-0,30 % -2,36 %
-0,8 % -1,8 %
-1,4 % [-0,34 ; 0,38] NS
-1,4 % [-0,34 ; 0,38] NS
+1,4 kg + 3,9 kg
+0,7 kg + 3 kg
+2,5 kg [IC 95 %] non disponible
+1,7 kg [IC 95 %] non disponible
1,8 kg pour glargine vs 1,2 kg pour dtmir [-0,08 ; 1,29] NS 38,8 UI/j vs 51,5 UI/j -12,75 [-25,72 ; -1,21] 0,45 U/kg 0,59 U/kg
Une revue systmatique de la littrature avait pour objectif dvaluer l'efficacit des antidiabtiques en bithrapie chez les patients sous metformine inadquatement contrls (133). Vingt-sept articles taient inclus dans cette revue : tudes contrles randomises comparant les antidiabtiques non insuliniques avec le placebo ou d'autres antidiabtiques associs la metformine. La dure des tudes tait entre 12 et 52 semaines (dure moyenne de 32 semaines). Au total, 11 198 sujets taient inclus, gs de 53 62 ans et ayant un taux dHbA1c entre 6,4 et 9,3 %. Des comparaisons directes et indirectes entre les traitements taient faites. Cette revue a des limites. Les tudes incluses taient htrognes (variation des traitements, populations diffrentes). Toutefois, les analyses de sensibilit avaient donn des conclusions similaires aux analyses principales. Par ailleurs, la dure de diabte des patients inclus tait entre 4,6 et 10,7 ans, pouvant influencer les rsultats de l'tude sur l'efficacit des mdicaments. Le poids tait mal rapport dans certaines tudes. Enfin, les effets des autres traitements associs la metformine peuvent tre influencs par la dure de prise de metformine avant linclusion. Toutefois, cette dure tait mal rapporte, et aucune valuation navait pu tre faite. Aucune mta-analyse na t faite sur les inhibiteurs de lalpha-glucosidases, car les donnes ntaient pas suffisantes.
109
Phung et al., 2010 (133) Revue systmatique de la littrature
HbA1c DMP* [IC 95 %]
Poids Diffrence [IC 95 %]
Hypoglycmie RR [IC 95 %]
(Groupe autres antidiabtiques + MET vs placebo + MET) -0,79 % [-0,90 ; -0,68] 0,14 kg [-1,37 ; 1,65] en faveur des autres 1,43 NS [0,89 ; 2,30] antidiabtiques + Tous mdicaments MET nb tudes : 12 NS nb tudes : 20 htrognit des nb tudes : 19 2 htrognit des tudes, I 75 % 2 tudes, I 75 % 2,63 -0,79 % 1,99 kg [0,76 ; 9,13] [-1,15 ; -0,43] [0,86 ; 3,12] Augmentation en faveur des Augmentation significative du risque SU SU + MET significative du poids d'hypoglycmie avec SU nb tudes : 3 nb tudes : 3 avec SU htrognit des nb tudes : 2 htrognit des 2 tudes I 75 % 2 tudes I 75 % -0,71 % [-1,24 ; -0,18] en faveur de glinides + MET nb tudes : 2 -0,65 % [-1,11 ; -0,19] en faveur des inh alpha-glucosidases + MET nb tudes : 2 -0,79 % [-0,94 ; -0,63] en faveur des inh DPP-4 + MET nb etudes : 8 2 I : 50-75 % -0,99 % [-1,19 ; -0,78] en faveur des analogues GLP-1 + MET nb tudes : 2 0,91 kg [0,35 ; 1,46] Augmentation significative du poids avec les glinides nb tudes : 2 -1,80kg [-2,83 ; -0,77] Diminution significative de poids avec les inh alpha-glucosidases nb tude : 1 -0,09 kg [-0,47 ; 0,30] Pas de modification du poids avec inhibiteurs de DPP-4. nb tudes : 4 2 I : 50-75 % -1,76 kg [-2,90 ; -0,62] Diminution significative de poids avec les analogues de GLP-1 nb tudes : 2 7,92 [1,45 ; 43,21] Augmentation significative du risque d'hypoglycmie avec glinides nb tudes : 2 0,60 [0,08 ; 4,55] NS nb tudes : 2
Glinides
Inhibiteurs alphaglucosidases
Inhibiteurs DPP-4
0,67 [0,30 ; 1,50] NS nb tudes : 8
Analogues GLP-1
0,94 [0,42 ; 2,12] NS nb tudes : 2
*DMP : diffrence moyenne pondre.
110
Une revue des donnes de quelques tudes suivie de mta-analyse avait pour objectif de comparer les effets de linsuline glargine chez les patients diabtiques de type 2 traits par 0 ou 1 antidiabtique versus 2 antidiabtiques (134). Lautre objectif de cette revue tait de comparer le contrle glycmique chez les patients sous metformine en monothrapie, les patients sous sulfamides hypoglycmiants en monothrapie et chez ceux sous metformine et sulfamides hypoglycmiants, en association aprs ladjonction de linsuline glargine dans leur traitement. Les tudes incluses dans cette revue taient des tudes contrles randomises dune dure de plus de 24 semaines. Les 2 154 patients, inclus dans la revue taient gs en moyenne de 58,6 ans, avaient une dure de diabte denviron 8,9 ans, un HbA1c de 8,77 % et un poids moyen de 88,5 kg. Au total, 49,9 % dentre eux taient sous metformine et sulfamides hypoglycmiants en association, tandis que 36,5 % et 8,5 % taient sous sulfamides hypoglycmiants seules et sous metformine seule respectivement. Les patients sous dautres antidiabtiques taient exclus. Ainsi, 928 patients taient inclus dans la mta-analyse. Ils taient gs en moyenne de 57,1 ans, avec une dure moyenne de diabte de 8,3 ans, un HbA1c de 8,69 % et un poids de 90,8 kg. Le critre de jugement de cette revue tait le pourcentage des patients ayant atteint un HbA1c 7 %, 24 semaines aprs adjonction de linsuline glargine pour assurer un contrle glycmique.
Fonseca et al., 2011 (134) Revue des donnes % de patients ayant atteint HbA1c 7 % Variation HbA1c p de la diffrence Variation poids p de la diffrence Hypoglycmie symptomatique (vnements/ patients-annes) Hypoglycmie confirme (vnements/ patients-annes) Hypoglycmie svre (vnements/ patients-annes) Glargine + 0 ou 1 ADO vs Glargine + 2 ADO 54,7 % vs 56,7 % -1,8 % vs -1,7 % p = 0,0198 +2,1 kg vs +2 kg p = 0,9547 4,05 vs 7,18 -2 % vs -1,7 % vs -1,7 % p = 0,0006 +1,6 kg vs + 2,3 kg vs + 2 kg p=0,1830 1,81 vs 4,88 vs 7,30 Glargine + MET seule vs SU seules vs MET + SU
0,99 vs 1,53
0,67 vs 1,05 vs 1,56
0,01 vs 0,06
0,00 vs 0,02 vs 0,06
ADO : antidiabtiques oraux ; MET : metformine ; SU : sulfamides hypoglycmiants.
Fonseca et al., 2011 (134) Mta-analyse
% de patients ayant atteint HbA1c 7 % Log OR [IC 95 %] p 0,261 [-0,057 ; 0,58] NS p = 0,108 0,738 [0,218 ; 1,258] p = 0,005 1,016 [0,377 ; 1,656] p = 0,002 -0,121 [-0,515 ; 0,272] NS p = 0,545
Hypoglycmie symptomatique Log OR [IC 95 %] p -0,546 [-0,860 ; -0,232] p = 0,001 -1,260 [-1,751 ; -0,768] p = 0,000 -0,987 [-1,594 ; -0,380] p = 0,001 -0,257 [-0,658 ; 0,144] NS p = 0,209
Glargine + 0 ou 1 ADO vs Glargine + 2 ADO Glargine + MET vs MET + SU Glargine + MET vs SU Glargine + SU vs SU+MET
111
1.2.2 tudes contrles randomises sur les associations de mdicaments en bithrapie

Dans la majorit des cas, lextrapolation des rsultats des tudes en pratique clinique est difficile, car les critres dinclusion et surtout dexclusion des patients dans les tudes sont trs restrictifs, et ne sont pas reprsentatifs des caractristiques des patients qui les mdicaments vont tre prescrits dans la vie quotidienne.
Association de la metformine avec d'autres antidiabtiques

Une tude randomise, contrle, contre placebo, avait pour objectif de vrifier lexistence des bnfices sur les troubles mtaboliques du traitement par linsuline et metformine des patients diabtiques de type 2 et de la diminution des complications cardio-vasculaires (135). Trois cent quatre-vingt-dix patients taient inclus. La dure de suivi de ltude tait de 4,3 ans. Le critre de jugement principal tait la combinaison des complications macro et microvasculaires. Les patients taient randomiss pour recevoir soit de la metformine de 2 000 mg par jour, soit un placebo, en association avec linsuline. Les bnfices des traitements semblaient persister moyen terme ( la fin de ltude : 4,3 ans) (niveau de preuve 1).
Kooy et al., 2009 (135) Metformine + insuline vs Placebo + insuline HR* 0,92 [0,72 ; 1,18] p = 0,33 NS -0,40 [-0,55 ; -0,25] p < 0,001 -5,2 mg/dl -9,2 -1,3 mg/dl p = 0,01 -3,07 kg -3,85 -2,28 kg p < 0,001 Pas de diffrence significative -0,51 mmHg p = 0,38 -0,88 mmHg p = 0,46 Pas de diffrence significative -0,77 mg/dl -4,63 6,18 mg/dl p = 0,78 Pas de diffrence significative
Critre de jugement principal (combinaison critres macro et microvasculaires) HbA1c Diffrence [IC 95 %] p Glycmie jeun Diffrence Range (minimum et maximum) p Poids Diffrence Range (minimum et maximum) p Pression artrielle (PAS et PAD) Diffrence PAS**
Diffrence PAD*** Cholestrolmie totale Diffrence Range (minimum et maximum) p Hypoglycmie

* HR : Hasard Ratio. ** PAS : Pression artrielle systolique. *** PAD : Pression artrielle diastolique.
112
Association des sulfamides hypoglycmiants avec d'autres antidiabtiques

Aucune tude supplementaire na t retrouve.
Association des inhibiteurs des alpha-glucosidases avec d'autres antidiabtiques

Une tude contrle randomise avait pour objectif dvaluer lefficacit et la scurit du miglitol 50 mg trois fois par jour, juste avant les repas, chez les patients japonais atteints de diabte de type 2 sous insulinothrapie (136). Au total, 207 patients taient inclus. Ils avaient en moyenne 59,9 ans, un IMC moyen de 24,8 kg/m2 (population asiatique), et une dure moyenne de diabte de 15,1 ans. Ces patients prenaient des repas de 1 587 kcal par jour. Leur HbA1c moyen tait de 7,85 %, leur glycmie jeun tait 180,1 mg/dl et leur glycmie postprandiale moyenne 276,9 mg/dl. Pendant toute la dure de ltude, le type et la dose de linsuline devaient rester inchangs, mais un ajustement de dose tait possible en cas dhypoglycmie. Le critre de jugement principal tait le changement de la glycmie postprandiale aprs 12 semaines de traitement. Le calcul du nombre de sujets ncessaires ntait pas dcrit. La puissance de ltude est indetermine (niveau de preuve 2). Nemoto et al., 2011
(136) Miglitol 50 mg 3 x /j + insuline vs Placebo + insuline 60,3 70,1 mg/dl vs -5,1 68,2 mg/dl p < 0,001 0,37 0,68 % vs -0,04 0,56 % p < 0,001 39,3 % vs 35,0 % 25 vs 55 p < 0,001 64 vs 7 13 vs 29 p < 0,01 Incidence globale : 78,5 % vs 76,0 % Flatulence : 20,6 % vs 12,0 % Distension abdominale : 15,0 % vs 4,0 % (p < 0,05) Diarrhe : 14,0 % vs 4,0 % (p < 0,05)
Variation glycmie postprandiale p Variation HbA1c p Hypoglycmie globale Hypoglycmie prprandiale Hypoglycmie postprandiale Hypoglycmie nocturne
Nombre de cas dhypoglycmie
Association des inhibiteurs de DPP-4 avec d'autres antidiabtiques

Indications de lAMM et avis de la Commission de la transparence sur les inhibiteurs de la DPP-4
La sitagliptine (Januvia, xelevia) (137,138) est indique en bithrapie orale, en association : la metformine, lorsque celle-ci, utilise en monothrapie avec rgime alimentaire et exercice physique, ne permet pas dobtenir un contrle adquat de la glycmie ; un sulfamide hypoglycmiant, lorsque celui-ci, utilis en monothrapie, la dose maximale tolre, avec rgime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrle adquat de la glycmie et lorsque la metformine est contre-indique ou n'est pas tolre. Januvia est galement indiqu en addition l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec rgime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrle adquat de la glycmie.
113
Dans lavis du 24 juin 2009 de la Commission de la transparence (139) : en bithrapie orale, en association la metformine, le service mdical rendu par Januvia est important ; en bithrapie orale, en association un sulfamide hypoglycmiant, le rapport efficacit/effets indsirables de Januvia est moyen compte tenu de lefficacit trs modeste en termes de rduction du taux dHbA1c. La place de Januvia en bithrapie orale en association un sulfamide hypoglycmiant est limite. Le service mdical rendu par Januvia est faible. Januvia napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) ni dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie orale, en association un sulfamide. Dans lavis du 24 juin 2009 de la Commission de la transparence, en bithrapie orale, en association un sulfamide hypoglycmiant, le rapport efficacit/effets indsirables de Xelevia est moyen compte tenu de lefficacit trs modeste en termes de rduction du taux dHbA1c. La place de Xelevia en bithrapie orale en association un sulfamide hypoglycmiant est limite.Il existe des alternatives mdicamenteuses cette spcialit. Xelevia a, en bithrapie orale, en association un sulfamide hypoglycmiant, un service mdical rendu faible. Xelevia napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) ni dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie orale, en association un sulfamide. La vildagliptine (Galvus) est indique en bithrapie orale, en association avec : la metformine, chez les patients dont le contrle glycmique est insuffisant malgr une dose maximale tolre de metformine en monothrapie ; un sulfamide hypoglycmiant, chez les patients dont le contrle glycmique est insuffisant malgr une dose maximale tolre de sulfamide hypoglycmiant, et pour lesquels la metformine nest pas approprie en raison dune intolrance ou dune contreindication. Dans lavis du 10 dcembre 2008 de la Commission de la transparence (140). Au vu des donnes disponibles, le rapport efficacit/effets indsirables de Galvus dans ses indications en bithrapie orale est qualifi de moyen compte tenu : de la quantit deffet observe sur la baisse de lHbA1c ; dun profil de tolrance, notamment cutane et cardiaque, mal cern au vu des caractristiques peu svres des patients tudis et des rsultats des tudes disponibles ; des incertitudes portant sur la tolrance hpatique. Au vu de lexistence de ces alternatives thrapeutiques et de son rapport efficacit/effets indsirables moyen, la place de Galvus dans la stratgie thrapeutique du diabte de type 2 est limite. Le service mdical rendu par Galvus est important. Galvus napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2. La saxagliptine (Onglyza) est indique chez les patients adultes gs de 18 ans et plus atteints de diabte de type 2 pour amliorer le contrle de la glycmie : en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associe un rgime alimentaire et la pratique dun exercice physique, ne permet pas dobtenir un contrle adquat de la glycmie ; en association avec un sulfamide hypoglycmiant, lorsque le sulfamide hypoglycmiant seul, associ un rgime alimentaire et la pratique dun exercice physique, nassure pas un contrle adquat de la glycmie chez les patients pour lesquels lutilisation de metformine est considre comme inapproprie.
114
Dans lavis du 2 dcembre 2009 de la Commission de la transparence (141). Au vu des donnes disponibles et des rsultats observs avec les deux autres gliptines, le rapport efficacit/effets indsirables dOnglyza en bithrapie orale est important. Le service mdical rendu par Onglyza dans ses indications en bithrapie orale est important. Onglyza napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie orale, en association la metformine ou un sulfamide hypoglycmiant.
Mta-analyse et revue systmatique
Une revue systmatique de la littrature avec mta-analyse tait ralise dont l'objectif tait d'valuer l'efficacit et la scurit des inhibiteurs de DPP-4 compars la metformine en monothrapie ou compars aux autres antidiabtiques en association avec la metformine chez les patients atteints de diabte de type 2 (142). Vingt-sept tudes taient incluses, dont 15 tudes contrles randomises, 8 extensions d'tudes, 3 tudes (extensions) non publies et un abstract prsent lors d'une confrence. Au total, 7 136 patients taient sous inhibiteurs de DPP-4, 6 745 dans le groupe comparateur. Dans ce groupe comparateur, la metformine pouvait tre associe aux sulfamides hypoglycmiants, la pioglitazone ou aux analogues de GLP1 (pas d'association avec l'insuline retrouve). La sitagliptine et la vildagliptine taient administres la dose de 100 mg par jour dans toutes les tudes. Dans les tudes valuant les traitements en monothrapie, le taux dHbA1c moyen allait de 7,2 9,6 %, et la dure moyenne de diabte des patients de 1 4,4 ans. Dans les tudes valuant les traitements en association, le taux dHbA1c moyen allait de 7,3 8,6 % et la dure moyenne de diabte de 5 7,3 ans. Cette revue a des limites, et l'interprtation des rsultats doit tre faite avec prcaution : les tudes incluses sont htrognes, le nombre d'tudes incluses valuant les associations de traitement est restreint, aucune des tudes incluses n'avait comme critre de jugement principal la mortalit toute cause et les effets cardio-vasculaires.
Karagiannis et al., 2012 (142) HbA1c (%) Diffrence moyenne [IC 95 %] 0,20 [0,08 ; 0,32] en faveur de la metformine tudes htrognes 2 I = 60 % 0,07 [0,03 ; 0,11] en faveur de SU + met 2 I =0% Poids (kg) [IC 95 %] 1,50 [0,90 ; 2,11] en faveur de la metformine tudes htrognes 2 I = 74 % -1,92 [-2,34 ; -1,49] en faveur de l'inh DPP-4 tudes htrognes 2 I = 69 % 1,56 [0,94 ; 2,18] en faveur danalogues GLP-1 + met I2 = 0 % Hypoglycmie Autres effets indsirables Risk ratio [IC 95 %] 0,69 [0,51 ; 0,94] moins d'EI avec inh DPP-4 2 I =0%
Inh DPP4 vs metformine (en monothrapie) Inh DPP4 vs sulfamides hypoglycmiants SU (en association avec metformine)
Hypoglycmie svre : Inh DPP-4 : n = 6/6615 met monothrapie : n = 1/164 SU : n = 51/3873 analogues GLP-1 : n = 1/381 Hypoglycmie globale : pas d'analyse regroupe, car dfinitions diffrentes suivant tude
Pas de diffrence d'incidence d'EI gastro-intestinaux dans les 2 groupes
Inh DPP4 vs analogues GLP-1 (en association avec metformine)
0,49 [0,31 ; 0,76] en faveur danalogues GLP-1 + met I2 = 27 %
0,40 [0,21 ; 0,76] moins d'EI avec inh DPP-4 2 I =0%
115
Autres effets indsirables inh DPP-4 vs groupe comparateur Rhinopharyngites Infections voies respiratoires Infections urinaires tude randomise contrle
Risk ratio [IC 95 %] 1,06 [0,95 ; 1,19] NS I2 = 0 % 1,00 [0,83 ; 1,22] NS I2 = 20 % 0,86 [0,51 ; 1,45] NS I2 = 64 %
Une tude randomise, contrle, en double aveugle, multicentrique, en quatre bras parallles, internationale tait ralise aux tats-Unis dans le but de comparer l'efficacit et la scurit de la combinaison vildagliptine + metformine la vildagliptine en monothrapie et metformine en monothrapie chez les patients diabtiques de type 2 nayant eu aucun traitement avant ltude (143). Il sagissait dune tude de supriorit, avec comme hypothse la supriorit de lassociation vildagliptine et metformine dose leve ou non sur les traitements en monothrapie. Ainsi, 1 179 patients taient inclus. Ltude avait dur 24 semaines. Les patients inclus avaient un ge moyen de 52,8 ans, un IMC moyen de 31,25 kg/m2, un taux dHbA1c moyen de 8,65 % et une dure moyenne de diabte de 24,34 mois (niveau de preuve 1).
Vildaglitpine 50 mg/j + metformine 1 000 mg x 2/j vs Vildaglitpine 50 mg/j + metformine 500 mg x 2/j vs vildagliptine en monothrapie vs metformine en monothrapie -1,8 % vs -1,1 % p < 0,001
Bosi et al., 2009 (143) Bithrapie
Variation HbA1c p
Vildaglitpine 50 mg/j + metformine 1 000 mg x 2/j vs vildagliptine en monothrapie Vildaglitpine 50 mg/j + metformine 1 000 mg x 2/j vs metformine en monothrapie Vildaglitpine 50 mg/j + metformine 500 mg x 2/j vs vildagliptine en monothrapie Vildaglitpine 50 mg/j + metformine 500 mg x 2/j vs metformine en monothrapie Glycmie jeun Variation poids Diffrence [IC 95 %] p
-1,8 % vs -1,4 % p < 0,001 -1,6 % vs -1,1 % p<0,001
-1,6 % vs -1,4 % p = 0,004 Pas de donnes -1,19 kg vs -1,17 kg vs -0,59 kg vs -1,62 kg Diffrence, IC 95 % et p non disponibles 0 cas avec les associations
Hypoglycmie
2 cas dans les groupes monothrapies 1 cas d'hypoglycmie svre sous metformine en monothrapie
116
incidence des EI comparables entre les 4 groupes Proportion de patients avec EI comparables sauf gastro-intestinaux Autres effets indsirables (EI) EI les plus frquents : Gastro-intestinaux : 21,9 % vs 19,7 % vs 16,5 % vs 25 % Diarrhe : 6,5 % vs 7,2 % vs 2,4 % vs 11 % Cphale surtout dans association Rhinopharyngite : 7,5 % vs 5,5 % vs 3,7 vs 4,8 %
Dans une tude, deux doses diffrentes de vildagliptine (50 mg et 100 mg par jour) taient compares au placebo en association avec le glimpiride 4 mg par jour (144). La dure de suivi des patients tait de 24 semaines. Cinq cent-quinze patients obses, d'ge moyen de 58 ans (27 % avaient plus de 65 ans) et un taux dHbA1c moyen de 8,5 % taient inclus (niveau de preuve 1). Une autre tude a valu les effets du vildagliptine 50 mg deux fois par jour associe la pioglitazone ou au glimpiride chez les patients diabtiques de type 2, inadquatement contrls par les mesures hygino-dittiques, la pioglitazone 30 mg/j ou le glimpiride 6 mg/j (145). Les patients inclus avaient un ge moyen de 58,5 ans. La dure moyenne de leur diabte tait de 6,5 ans, et leur taux dHbA1c moyen de 8,3 %. La dure de suivi de l'tude tait de 12 mois et 168 patients taient inclus. Cette tude ne rapporte que les rsultats avant et aprs le traitement 3, 6, 9 et 12 mois dans chaque groupe et non les rsultats de la comparaison entre les 2 groupes. De plus, le calcul du nombre de sujets ncessaires n'a pas t dcrit. La puissance de l'tude reste donc indtermine (niveau de preuve 2). Une tude avait pour objectif d'valuer l'efficacit et la scurit de la vidagliptine 50 mg deux fois par jour associe au glimpiride chez les patients japonais diabtiques de type 2 inadquatement contrls par les mesures hygino-dittiques et le glimpiride en monothrapie (1 6 mg/j) dose stable depuis au moins 8 semaines avant inclusion (146). L'IMC moyen tait de 24,4 kg/m2 (population asiatique), le taux dHbA1c moyen de 7,8 %. L'tude avait dur 12 semaines et 202 patients taient inclus (niveau de preuve 1). Une tude a valu l'efficacit et la scurit du saxagliptine associ la dose maximale de glyburide chez les diabtiques de type 2 inadquatement contrls par glyburide en monothrapie (147). Cette tude avait dur 24 semaines. Les 768 patients inclus avaient en moyenne 55 ans, un IMC de 29 kg/m2 et un taux dHbA1c moyen de 8,4 %. Cette tude a t prolonge de 52 semaines, et les rsultats complets de l'tude aprs 76 semaines de traitement sont rapports ci-aprs (148). Ainsi, 557 patients avaient termin l'tude dont 142 ayant fini l'tude sans rajout d'autres traitements (61 sous saxagliptine 2,5 mg avec glyburide, 55 sous saxagliptine 5 mg avec glyburide et 26 sous placebo avec glyburide). Une tude a valu l'efficacit et la scurit de la vildagliptine 100 mg en une seule prise par jour (matin vs soir) associe la metformine chez les diabtiques de type 2 inadquatement contrls par la metformine en monothrapie (149). Cette tude tait conue avant l'obtention de l'AMM de vildagliptine 50 mg deux fois par jour. La dure tait de 24 semaines. Les 370 patients inclus avaient en moyenne 54,5 ans, un IMC de 31,5 kg/m2 et 8,5 % de taux dHbA1c. Le calcul du nombre de sujets ncessaires a priori n'a pas t dcrit. La puissance de l'tude est indtermine (niveau de preuve 2).
117
Une tude dont la dure tait de 52 semaines a valu l'efficacit et la scurit de la vildagliptine compare au glimpiride leur dose maximale efficace chez les patients diabtiques de type 2 inadquatement contrls sous metformine (150). Au total, 2 789 patients taient inclus. 24 semaines, l'adjonction de pioglitazone tait autorise si le taux dHbA1c restait > 8 % avec la dose maximale de glimpiride. L'ge moyen des patients tait de 57,5 ans, l'IMC de 31,8 kg/m2 avec un quart des patients ayant un IMC > 35 kg/m2. Les risques cardio-vasculaires taient similaires dans les 2 groupes, avec 64,6 % des patients ayant eu une hypertension artrielle dans le groupe vildagliptine versus 68,5 % dans le groupe glimpiride, une dyslipidmie de 49,3 % versus 50 % et une insuffisance rnale modre (dbit de filtration glomrulaire entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2) de 4,7 % versus 5 %. Le calcul du nombre de sujets ncessaires a priori n'a pas t dcrit. La puissance de l'tude est indtermine (niveau de preuve 2). Une tude a valu l'efficacit et la scurit de la vidagliptine compare au gliclazide chez les patients diabtiques de type 2, inadquatement contrls par la metformine en monothrapie depuis un an (151). L'tude avait dur un an. Mille sept patients taient inclus. L'ge moyen des patients tait de 59,5 ans dont 38,7 % ayant plus de 65 ans. Leur IMC moyen tait de 31 kg/m2 et leur taux dHbA1c moyen de 8,5 %. Dans cette tude, les effets indsirables cardio-vasculaires taient valus en aveugle et confirms par un comit indpendant (niveau de preuve 1). Une tude a rapport les rsultats du suivi pendant 24 semaines de patients atteints de diabte de type 2, inadquatement contrls sous metformine en monothrapie (152). Lobjectif tait dtudier lefficacit et la scurit de la saxagliptine 2,5 mg, 5 mg et 10 mg associ la metformine. Sept cent quarante-trois patients taient inclus, gs en moyenne de 54,6 ans et ayant un taux dHbA1c moyen de 8 %. Environ 64 % des patients taient en surpoids et 59 % hypertendus. La dose de la metformine linclusion tait entre 500 et 2 550 mg par jour (niveau de preuve 1). Une autre tude avait pour objectif dvaluer lefficacit et la scurit de la combinaison de la saxagliptine avec la metformine libration retarde compare la saxagliptine ou la metformine en monothrapie chez les patients atteints de diabte de type 2 inadquatement contrls (153). Les 1 306 patients, inclus, ntaient jamais traits ou traits pendant une priode totale de moins dun mois depuis le diagnostic, et nayant jamais eu dautres traitements hypoglycmiants de plus de trois jours conscutifs ou nexcdant pas sept jours non conscutifs dans les huit semaines avant linclusion. Ltude avait dur 24 semaines. Les patients avaient en moyenne un taux dHbA1c de 9,5 %. La dure de leur diabte tait entre 1,4 et 2 ans, lIMC moyen de 30 kg/m2. La dure dexposition des patients lassociation saxagliptine + metformine tait plus leve par rapport aux patients sous traitement en monothrapie (niveau de preuve 2). Une tude avait pour objectif dvaluer l'efficacit et la scurit de la saxagliptine compare au glipizide en association avec la metformine chez les patients diabtiques de type 2, inadquatement contrls avec la metformine en monothrapie dose stable ( 1 500 mg par jour) (103). La dure de suivi tait de 52 semaines. Ainsi, 858 patients taient inclus. La dose de glipizide tait ajuste tout au long de ltude en fonction de la glycmie jeun. Vingt-cinq pour cent des patients inclus taient gs de plus de 65 ans, dont 5 % ayant plus de 75 ans. Leur IMC moyen tait de 31,4 kg/m2. La dure moyenne de leur diabte tait de 5,5 ans, et le taux dHbA1c de 7,7 % (niveau de preuve 1). Une tude randomise, contrle, en groupe parallle, multicentrique et internationale tait ralise dans le but dvaluer l'efficacit et la scurit de la sitagliptine compare au glimpiride chez les patients diabtiques de type 2, inadquatement contrls avec la metformine en monothrapie (154). Ltude avait dur 30 semaines. Au total, 1 035 patients taient inclus. Ces patients taient gs de 56 ans en moyenne, 55 % taient de sexe
118
masculin, 57 % d'origine caucasienne et 21 % d'origine asiatique. Leur IMC tait en moyenne de 30 kg/m2, leur taux dHbA1c moyen de 7,5 %. La dure moyenne de leur diabte tait de 6,7 ans. Il sagissait dune tude de non-infriorit avec une marge de noninfriorit prtablie infrieure ou gale 0,4 %. Dans cette tude, le calcul du nombre de sujets ncessaires a priori n'a pas t dcrit. La puissance de l'tude est indtermine (niveau de preuve 2). Une tude randomise, contrle, en double aveugle, multicentrique et internationale tait conduite, dont lobjectif tait de dterminer si la saxagliptine est efficace et non infrieure la sitagliptine avec une marge de non-infriorit prtablie infrieure 0,3 % (155). Ltude a dur 18 semaines. Le calcul du nombre de sujets ncessaires tait bien dcrit. Huit cent un patients taient inclus avec un ge moyen de 58,4 ans. Environ 29 % de patients avaient plus de 65 ans. Leur IMC tait de 31 kg/m2 en moyenne, le taux dHbA1c moyen 7,7 %, la dure moyenne de leur diabte 6,3 ans. La dose moyenne de la metformine linclusion tait de 1 828 mg par jour. La dose de la metformine tait garde stable pendant la dure de ltude. Plus de 90 % des patients avaient bien termin ltude (niveau de preuve 1).
119
tudes (ERC) Bithrapie
Comparaison
Vildagliptine 50 mg + glimpiride vs Placebo + glimpiride Vildagliptine 100 mg + glimpiride vs Placebo + glimpiride
Variation HbA1c Diffrence ( carttype) [IC 95 %] p Diffrence moyenne ajuste : -0,64 % ( 0,13 %) p < 0,001 association plus efficace Diffrence moyenne ajuste : -0,70 % ( 0,13 %) p < 0,001 association plus efficace
Glycmie jeun Variation ou Diffrence p Diffrence : -0,5 mmol/l p = 0,118 (NS)
Variation Poids diffrence (kg) [IC 95 %] p
Hypoglycmie Proportion de patient (%) ou nombre de cas
-0,1 kg vs -0,4 kg p = 0,409
Proportion de patients (vilda 50 mg vs vilda 100 mg vs placebo) : 1,2 % vs 3,6 % vs 0,6 % 1 cas d'hypoglycmie svre dans le groupe placebo
Diffrence : -0,6 mmol/l p = 0,056 (NS) Variation : -20,9 mg/dl vs 6,3 mg/dl Diffrence : -27,2 mg/dl p < 0,001
+1,3 kg vs -0,4 kg p < 0,001
EI les plus frquents (vilda 50 mg vs vilda 100 mg vs placebo) : Asthnie : 8,2 % vs 5,9 % vs 2,3 % Rhinopharyngite : 4,7 % vs 5,9 % vs 2,3 % Infections des voies ariennes suprieures : 6,5 % vs 5,3 % vs 1,7 % pas de diffrence 59,8 % vs 57 %
Kikuchi et al., 2010 (146)
Vildagliptine + glimpiride vs placebo + glimpiride
-0,95 ( 0,08 %) p < 0,001 association plus efficace
+0,97 kg vs +0,06 kg diffrence 0,91 kg p < 0,001 cliniquement non significatif
2 % vs 1 % 6 vnements vs 1 0 cas d'hypoglycmie svre
EI les plus frquents sous vildagliptine : faim, asthnie, tremblement, augmentation de phosphokinase srique, hyperhidrose. 0 cas de pancratite.
120
Comparaison
Chacra et al., 2009 (147)
Saxagliptine 2,5 mg + glyburide (ou glibenclamide) 7,5 mgj en ouvert vs saxagiptine 5 mg + glyburide (ou glibenclamide) 7,5 mgj en ouvert vs placebo + glyburide titr (ou glibenclamide) 2,5 mgj en double aveugle et glyburide 7,5 mgj en ouvert
Variation HbA1c Diffrence ( carttype) [IC 95 %] p Diffrence moyenne ajuste -0,54 % p < 0,001
Glycmie jeun Variation ou Diffrence p
Variation Poids diffrence (kg) [IC 95 %] p Diffrence moyenne ajuste
-0,4 mmol/l
+0,7 kg (p = 0,02)
proportions similaires dans les diffrents groupes affections dermato : 8,9 % vs 4,7 % vs 4,9 % 0 cas de syndrome de Stevens-Johnson dmes : 2 cas sous saxagliptine vs 0 cas sous placebo 0 cas d'angio-dme troubles cardiaques : 2 % vs 4 % vs 3,7 % rhinopharyngites : 5,6 % vs 5,9 % vs 6,7 % infections respiratoires : 4,4 % vs 6,3 % vs 6,7 % infections urinaires : 5,2 % vs 10,7 % vs 8,2 %
-0,64 % p < 0,001
- 0,5 mmol/l
+0,8 kg (p = 0,012)
Proportion de patients avec hypoglycmie rapporte : 13,3 % vs 14,6 % vs 10,1 % p non disponible hypoglycmie confirme : 2,4 % vs 0,8 % vs 0,7 % p non disponible
+0,08 % p < 0,001
+0,04 mmol/l
+0,3 kg
121
Comparaison
Variation HbA1c Diffrence ( carttype) [IC 95 %] p
Variation Poids diffrence (kg) [IC 95 %] p Diffrence moyenne ajuste par rapport la valeur en dbut de traitement
Chacra et al. (148)
Saxagliptine 2,5 mg + glyburide (ou glibenclamide) 7,5 mgj en ouvert vs placebo + glyburide titr (ou glibenclamide) 2,5 mgj en double aveugle et glyburide 7,5 mgj en ouvert
Saxa 2,5 mg + glyburide vs saxa 5 mg +glyburide vs placebo+ glyburide titr
saxa 2,5 mg + glyburide vs saxa 5 mg +glyburide vs placebo+ glyburide titr
Saxa 2,5 mg + glyburide : +0,8 kg [0,5 ; 1,1]
Proportion de patients avec hypoglycmie rapporte : 24,2 % vs 22,9 % vs 20,6 %
EI cardio-vasculaires : 2,0 % vs 0,8 % vs 2,6 % affections dermato : 11,3 % vs 9,5 % vs 7,9 % 0 cas de syndrome de Stevens-Johnson infections urinaires : 13,3 % vs 16,6 % vs 12,0 % rhinopharyngites : 8,5 % vs 10,3 % vs 10,9 % Cphales : 9,3 % vs 9,9 % vs 8,6 % infections respiratoires : 6,9 % vs 9,5 % vs 9,4 %
-0,59 % (0,14) [-0,86 ; -0,31]
-3,0 mmol/l (6,6) [-15,8 ; 9,9] Hypoglycmie confirme : 5,2 % vs 3,2 % vs 3,4 %
122
Comparaison
Variation Poids diffrence (kg) [IC 95 %] p Diffrence moyenne ajuste par rapport la valeur en dbut de traitement : Saxa 5 mg + Glyburide : +1 kg [0,7 ; 1,3]
Goodman et al., 2009 (149)
Saxagiptine 5 mg + glyburide (ou glibenclamide) 7,5 mgj en ouvert vs placebo + glyburide titr (ou glibenclamide) 2,5 mgj en double aveugle et glyburide 7,5 mgj en ouvert Vildagliptine 100 mg le matin vs placebo + metformine 1 500 mg/jour
-0,67 % (0,14) [-0,94 ; -0,39]
3,7 mmol/l (6,6) [-9,3 ; 16,6]
Placebo + Glyburide +0,3 kg [0,0 ; 0,6] Incidences similaires -0,66 % vs 0,17 % -0,83 % p < 0,001 association plus efficace Variation : -1,02 mmol/l vs 0,08 mmol/l p < 0,001 Groupe vildagliptine (matin ou soir) vs groupe placebo +0,06 kg vs 1 cas d'hypoglycmie dans chaque groupe vildagliptine vs 0 cas sous placebo 0 cas d'hypoglycmie svre 30,4 % (matin) vs 39 % (soir) vs 34,4 % (placebo) EI les plus frquents : (vilda matin) vs (vilda soir) vs (placebo) Vertiges :
123
Comparaison
Variation Poids diffrence (kg) [IC 95 %] p 0,69 kg p = 0,017
Vildagliptine 100 mg le soir vs placebo + metformine 1 500 mg/jour
-0,53 % vs 0,17 % -0,70 % p < 0,001 association plus efficace
Variation : -1,21 mmol/l vs 0,08 mmol/l p < 0,001
diffrence moyenne ajuste entre vildagliptine matin vs vildagliptine soir -0,19 kg vs + 0,32 kg (IC 95 % et p non disponible)
1,6 % vs 4,1 % vs 0,8 % Rhinopharyngites : 1,6 % vs 2,4 % vs 2,5 % Bronchites : 0,8 % vs 1,6 % vs 2,5 % Infections respiratoires : 0 % vs 0,8 % vs 3,3 % Diarrhes : 2,4 % vs 0,8 % vs 4,9 % 1 cas d'EIG li au vildagliptine : syncope 74,5 % vs 81,1 % Pas de diffrence 1,7 % vs 16,2 % Hypoglycmie confirme : 39 cas vs 544 cas p < 0,01 Hypoglycmie svre 0 cas vs 10 cas p < 0,01 EI les plus frquents (> 5 % dans chaque groupe) : rhinopharyngite, cphale, vertiges, grippe, diarrhe, fatigue, mal de dos, hypoglycmie vnements cardiovasculaires confirms : 0,9 % vs 1,6 %
Ferrannini et al., 2009 (150)
Vildagliptine (100 mg/jour)+ metformine vs glimpiride ( 6mg/jour) + metformine.
-0,44 % vs -0,53 % [0,02 % ; 0,16 %] Non-infriorit tablie (marge de noninfriorit prdfinie : 0,3 %) Variation : -1,01 mmol/l vs -1,14 mmol/l -0,23 kg vs +1,56 kg -1,79 kg p < 0,001
124
Comparaison
61,8 % vs 61,3 % Incidence globale similaire Vildagliptine 50 mg 2/j + metformine 1 500 mg/j vs gliclazide entre 80 et 320 mg/j + metformine 1 500 mg/j -0,81 % vs -0,85 % [-0,11 % ; 0,20 %] Vildagliptine non infrieure gliclazide (marge de noninfriorit fixe a priori < 0,4 %) Variation : -1,52 mmol/l vs -1,31 mmol/l p = 0,257 Diffrence : 0,21 mmol/l [-0,16 ; 0,58] Nombre total des vnements pas lev dans les 2 groupes, mais 2 fois plus avec gliclazide (6 cas vs 11 cas) EI le plus frquent sous vildaglitpine : Rhinopharyngite EI les plus frquents sous gliclazide : cphales, douleur, asthnie, bronchite, fatigue, tremblement, hyperhydrose EI cardio-vasculaires : 1,4 % vs 2,4 % Pourcentage de patients ayant eu au moins un EI (groupe saxaglitpine vs placebo) : 74,3 % vs 64,8 % EI les plus frquents : Rhinopharyngite : 8,7 % vs 7,8 % Cphales : 8 % vs 7,3 % Diarrhe : 7,1 % vs 11,2 % Infections voies ariennes suprieures : 6,6 % vs 5 % Infections urinaires : 5,1 % vs 4,5 %
Filozof et Gautier, 2010 (151)
+0,08 kg vs +1,36 kg p < 0,001
DeFronzo et al., 2009 (152)
Saxagliptine 2,5 mg + met vs placebo + met Saxagliptine 5 mg + met vs placebo + met Saxagliptine 10 mg + met vs placebo + met
-0,73 % [-0,92 ; -0,53] p < 0,0001 -0,83 % [-1,02 ; -0,63] p < 0,0001 -0,72 % [-0,91 ; -0,52] p < 0,0001
Diffrence : -15,6 mg/dl [-22,5 ; -8,5] Diffrence : -23,3 mg/dl [-30,3 ; -16,3]
Proportion patient (groupe saxaglitpine vs placebo) : Aucune donne Hypoglycmie rapporte 5,7 % vs 5 % Hypoglycmie confirme 0,5 % vs 0,6 %
Diffrence : -21,7 mg/dl [-28,8 ; -14,7]
125
Comparaison
Glycmie jeun Variation ou Diffrence p Variation : -60 mg/dl vs -62 mg/dl vs -31 mg/dl vs -47 mg/dl Diffrence : Saxa 5 mg +met vs saxa 10 mg : p < 0,0001 Saxa 5 mg +met vs met p = 0,0002 Saxa 10 mg + met vs saxa 10 mg et vs met p < 0,0001
Proportion des patients ayant eu un EI similaire EI les plus frquents : Rhinopharyngite : 6,9 % vs 2,5 % vs 4,2 % vs 4% Cphales : 7,5 % vs 9,9 % vs 6,3 % vs 5,2 % Diarrhe : 6,9 % vs 9,6 % vs 3 % vs 7,3 % Affections dermato : 3,4 % vs 4,3 % vs 4,2 % vs 2,7 % Pathologies cardiaques : 2,2 % vs 2,5 % vs 3 % vs 4,9 % EI les plus frquents : Rhinopharyngite : 9,6 % vs 8,6 % Diarrhe : 5,1 % vs 3,7 % EI cardio-vasculaire similaire dans les 2 groupes 0 cas de pancratite vs 1 cas
Jadzinsky et al., 2009 (153)
Saxagliptine 5 mg + metformine vs Saxagliptine 10 mg + metformine vs Saxagliptine 10 mg vs metformine
-2,5 % vs -2,5 % vs 1,7 % vs -2 % p < 0,0001 (association vs traitement en monothrapie)
Incidence similaire -1,8 kg vs -1,4 kg vs -1,1 kg vs -1,6 kg hypoglycmie rapporte 3,4 % vs 5 % vs 1,5 % vs 4 % Hypoglycmie confirme 0 % vs 0,6 % vs 0 % vs 0,3 %
Gke et al., 2010 (103)
Saxagliptine 5mg/j + metformine dose stable vs glipizide 5 20mg/j + metformine dose stable
0,06 % [-0,05 % ; 0,16] Non-infriorit tablie (marge < 0,4 %)
Variation : -9 mg/dl vs -16 mg/dl Diffrence : 6 mg/dl [1,7 ; 1,3]
-1,1 kg vs +1,1 kg -2,2 kg [-2,7 ; -1,7] p < 0,0001
Proportion patient > 1 pisode 3 % vs 36,3 % (19 vnements vs 750) diffrence -33,2 % [-38,1 ; -28,5] p < 0,0001 Hypoglycmie modre : 1 patient vs 62 patients Hypoglycmie svre : 0 cas vs 7 cas
126
Comparaison
Hypoglycmie Proportion de patient (%) ou nombre de cas Proportion hypoglycmie globale : Diffrence : -15,0 % [-19,3 ; -10,9] plus dhypoglycmie avec glimpiride Hypoglycmie confirme HR 0,069 [0,030 ; 0,156] p < 0,001 moins de risque avec sitagliptine Hypoglycmie svre HR 0,1444 [0,028 ; 0,733] p = 0,02 moins de risque avec sitagliptine
Arechavaleta et al., 2010 (154)
Sitagliptine 100 mg/j + metformine 1 500 mg/j vs Glimepiride 1 6 mg/j maxi + metformine 1 500 mg/j
0,07 % [-0,003 ; 0,16] NS non-infriorit tablie
0,2 mmol/l [-0,1 ; 0,4] NS
-0,8 kg vs +1,2 kg -2 kg p < 0,001
Diffrence : -8,9 % [-14,9 ; -2,8] plus dEI avec glimpiride Arrt prmatur de ltude suite aux EI Diffrence : 1,6 % [0,3 ; 3,3 %] plus darrt des patients sous sitagliptine
Scheen et al., 2010 (155)
Saxagliptine 5 mg/j + metformine 1 5003 000 mg/j vs Sitaglitpine 100 mg/j + metformine 1 5003 000 mg/j
47,1 % vs 47,2 % EI les plus frquents : Grippe : 5,7 % vs 5,8 % Infections urinaires : 5,7 % vs 5,3 % Rhinopharyngite : 4 % vs 4% Cphales : 2,7 % vs 2,3 % Diarrhe : 2,5 % vs 2,5 % Infections voies respiratoires : 2,2 % vs 1 %
-0,52 % vs -0,62 % 0,09 % [-0,01 ; 0,20] Non-infriorit tablie
-0,60 mmol/l vs -0,90 0,30 mmol/l [0,08 ; 0,53]
-0,4 kg vs -0,4 kg
3,2 % vs 2,8 %
127
Une analyse de sous-groupes de patients gs de plus 65 ans inclus dans cinq tudes contrles, randomises, en double aveugle, contre placebo et multicentriques tait ralise dans le but dvaluer la scurit et lefficacit de la saxagliptine 5 mg une fois par jour (156). La dure des tudes tait de 24 semaines. Les patients taient sous traitement en monothrapie ou en association avec la metformine, le glyburide ou les thiazolidinediones. Au total, 279 patients atteints de diabte de type 2 inadquatement contrls, gs de plus de 65 ans, taient inclus dont 23 patients gs de plus de 75 ans. Les patients avaient en moyenne un IMC 29,2 kg/m2, un taux dHbA1c de 8 %, une dure de diabte de 7,3 ans. Leur clairance de cratinine tait de 80 ml/min. Les rsultats de cette tude doivent tre interprts avec prcaution. Le nombre de patients gs, inclus, est limit (sous-groupe de population des tudes). De plus, avec les critres dinclusion et dexclusion restrictifs de ltude, ces patients taient relativement en bon tat gnral et ne correspondaient pas aux caractristiques de la population relle qui les antidiabtiques sont prescrits. Doucet et al., 2011 (156)
Bithrapie
Patients 65 ans
Saxagliptine 5 mg autres antidiabtiques vs placebo autres antidiabtiques -0,73 % vs -0,17 % -0,55 % [-0,97 ; -0,14] en faveur de saxagliptine -0,33 mmol/l [-1,24 ; 0,58] NS -0,4 kg vs -0,6 kg 6,3 % vs 8,0 % 0 cas vs 0,7 % 69,7 % vs 79,6 % Infections voies respiratoires : 4,2 % vs 7,3 % Infections urinaires : 5,6 % vs 5,8 % Rhinopharyngite : 4,9 % vs 7,3 % Grippe : 2,8 % vs 8,0 % Bronchite : 1,4 % vs 5,1 % Diarrhe : 4,2 % vs 7,3 % Douleurs dorsales : 7,7 % vs 4,4 % Cphales : 3,5 % vs 6,6 % Vertiges : 2,8 % vs 7,3 % Toux : 2,1 % vs 8,0 %
Variation HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) [IC 95 %] Variation Poids (kg) Hypoglycmie Hypoglycmie globale Hypoglycmie confirme
128
Association des analogues de GLP-1 avec d'autres antidiabtiques

Indications de lAMM et avis de la transparence
Lexenatide est indiqu dans le traitement du diabte de type 2 en association la metformine et/ou un sulfamide hypoglycmiant chez des patients nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat aux doses maximales tolres de ces traitements oraux. Le liraglutide (Victoza) est indiqu en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycmiant chez les patients nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat sous metformine ou sulfamide hypoglycmiant en monothrapie la dose maximale tolre. Dans lavis de la Commission de la transparence du 2 dcembre 2009, le liraglutide (Victoza) a un rapport efficacit/effets indsirables en bithrapie important. La rduction du taux dHbA1c est proche de la valeur habituellement constate avec dautres antidiabtiques. Cependant, les donnes de tolrance long terme sont inconnues notamment en ce qui concerne les risques de pancratite et les effets indsirables thyrodiens. Le service mdical rendu par Victoza dans ses indications est important. La Commission de la transparence considre que Victoza apporte une amlioration du service mdical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie.
Mta-analyse et revue systmatique
Une revue de la littrature avait pour objectif d'valuer l'efficacit et la scurit des agonistes de GLP-1 (exenatide et liraglutide) compars l'insuline chez les patients atteints de diabte de type 2, inadquatement contrls par la metformine (157). Le critre de jugement principal tait la variation de l'HbA1c. Huit tudes taient incluses (2 tudes avec l'insuline BiAsp, 6 avec l'insuline glardine et 1 tude avec le liraglutide, 7 avec l'exenatide). La dure moyenne de ces tudes tait de 30,2 semaines (minimum de 16 semaines et maximum de 52). Ces tudes taient en ouvert, en groupe parallle et incluant en moyenne 332 patients. Au total, 2 782 patients taient inclus. Ils avaient en moyenne 57,4 ans, un IMC de 31,6 kg/m2, une dure de diabte de 8,9 ans, une valeur de l'HbA1c de 8,6 % et une glycmie jeun de 10,4 mmol/l. La dose moyenne de l'insuline tait de 37,6 UI/jour.
129
Wang et al. 2011 (157)
HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] p
Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) [IC 95 %] p
Poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p
Hypoglycmie M-H OR*
Autres effets indsirables (EI) M-H OR*
Agonistes GLP-1 vs Insuline (n = 8 tudes)
-0,14 % [-0,27 ; -0,02] p = 0,03 2 I = 62 % (tudes htrognes) En faveur de GLP-1
1,18 mmol/l [0,43 ; 1,93] p < 0,01 2 I = 96 % (tudes htrognes) En faveur de GLP-1
-4,40 kg [-5,23 ; -3,56] p < 0,01 2 I = 89 % (tudes htrognes) En faveur de GLP-1
Hypoglycmie globale M-H OR* : 0,45 [0,27 ; 0,76] p<0,01 2 I = 78 % (tudes htrognes) moins de risque avec GLP-1 Hypoglycmie svre M-H OR* : 0,65 [0,29 ; 1,45] p = 0,29 (NS)
M-H OR* : 15,00 [5,44 ; 41,35] p<0,01 2 I = 93 % (tudes htrognes) plus de risque avec GLP-1
Exenatide vs insuline (n = 7 tudes)
-0,12 % [-0,30 ; 0,06] p = 0,03 2 I = 69 % (tudes htrognes) En faveur de GLP-1
-4,65 [-5,78 ; -3,52] 2 I = 91 % (tudes htrognes) En faveur de GLP-1
Agonistes de GLP-1 vs Glargine (n = 6 tudes)
-0,08 % [-0,19 ; 0,03] p = 0,14 p = 0,14 2 I = 28 % (NS)
-3,95 kg [-4,83 ; -3,07] p < 0,01 2 I = 86 % (tudes htrognes) En faveur de GLP-1
* M-H OR : Mantel-Haenszel odds ratio.
130
Essai contrl randomis
Une tude a valu la non-infriorit puis la supriorit du liraglutide sur la sitagliptine chez les patients diabtiques de type 2 non contrls par la metformine en monothrapie (158). Cette tude tait ralise en ouvert, mais lanalyse sur la population en intention de traiter et en per protocole tait faite en aveugle pour limiter les biais. La dure de ltude tait de 26 semaines, et 665 patients taient inclus. Ces patients avaient un ge moyen de 55 ans, un taux dHbA1c moyen de 8,5 % et un IMC moyen de 32,5 kg/m2 (niveau de preuve 2).
Pratley et al., 2010 (158) Bithrapie Variation HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] liraglutide SC* 1,2 mg/jour liraglutide SC 1,8 mg/jour vs vs sitagliptine per os sitagliptine per os 100 mg/jour 100 mg/jour -1,24 % vs -0,90 % -1,50 % vs -0,90 % -0,34 % -0,60 % [-0,51 ; -0,16] [-0,77 ; -0,43] Rduction significative avec Rduction significative avec liraglutide liraglutide -1,87 mmol/l vs -0,83 mmol/l -2,14 mmol/l vs -0,83 mmol/l -1,04 mmol/l -1,31mmol/l [-1,43 ; -0,64] [-1,70 ; -0,91] Rduction significative avec Rduction significative avec liraglutide liraglutide -2,86 kg vs -0,96 kg -3,38 kg vs -0,96 kg -1,90 kg -2,42 kg [-2,61 ; -1,18] [-3,14 ; -1,70] Rduction significative avec Rduction significative avec liraglutide liraglutide Hypoglycmie modre mme proportion les 3 groupes Hypoglycmie svre 1 cas sous liraglutide (dose non prcise) Nause : proportion plus importante avec liraglutide EI et EIG pas trs bien dcrits
Variation glycmie jeun Diffrence (%) [IC 95 %]
Variation poids Diffrence (kg) [IC 95 %]
Hypoglycmie

*SC : sous-cutane. EIG : effets indsirables graves.
Une tude contrle, randomise, en double aveugle et multicentrique tait ralise dans le but de comparer l'efficacit et la scurit de lassociation du liraglutide ( dose diffrente) avec le glimpiride (2 4 mg par jour) contre placebo ou compar la rosiglitazone (159). Il sagissait dune tude de supriorit (contre placebo) puis de non-infriorit (contre rosiglitazone, n = 232 patients). La rosiglitazone tant retire du march en France, nous ne considrerons que les rsultats contre placebo. Ltude avait dur 26 semaines et 1 041 patients taient inclus (y compris ceux sous rosiglitazone). Ils taient gs en moyenne de 56 ans, avaient un taux dHbA1c moyen de 8,5 % et un IMC moyen de 30 kg/m2. La dure moyenne de leur diabte tait de 6,5 ans (niveau de preuve 1). Une tude a compar la supriorit de lassociation du liraglutide 0,6 mg, 1,2 mg et 1,8 mg, avec la metformine compare la metformine en monothrapie ou la non-infriorit par rapport lassociation de la metformine et des sulfamides hypoglycmiants (160). Au total, 1 091 patients taient inclus, et la dure de ltude tait de 26 semaines. Les patients avaient un ge moyen de 57 ans, un IMC moyen de 31 kg/m2, la dure moyenne de leur diabte tait de 7,5 ans et un taux dHbA1c moyen de 8,4 %. Soixante-cinq pour cent des patients taient sous deux antidiabtiques oraux l'inclusion. Les analyses taient faites en
131
intention de traiter. Lassociation de liraglutide avec la metformine tait considre comme suprieure la metformine en monothrapie, si la diffrence entre les deux groupes tait infrieure 0 %. Par ailleurs, la marge de non-infriorit prtablie tait infrieure 0,4 %. La metformine tait administre la dose de 3 000 mg par jour, le glimpiride la dose de 4 mg par jour (niveau de preuve 1). Une autre tude contrle, randomise, en double aveugle et multicentrique a tudi la noninfriorit de lassociation du liraglutide avec la metformine par rapport lassociation du glimpiride avec la metformine (161). Il sagissait dune tude ralise sur une population asiatique (Chine, Core du Sud et Inde). Neuf cent vingt-huit patients taient inclus et suivis pendant 16 semaines. Ils avaient en moyenne 53,6 ans, un taux dHbA1c moyen de 8,3 %, un IMC moyen de 25,5 kg/m2 (population asiatique), et une dure moyenne de diabte de 7,8 ans. La metformine tait administre une dose de 2 000 mg par jour, mais un ajustement jusqu 1 500 mg par jour tait possible en cas deffets indsirables (niveau de preuve 2).
132
Marre et al., 2009 (159) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) p Poids Diffrence (kg)
liraglutide 0,6 mg/j + glimpiride vs liraglutide placebo + glimpiride -0,8 % [-1,1 ; -0,6] En faveur de liraglutide -1,7 mmol/l p < 0,0001 En faveur de liraglutide
liraglutide 1,2 mg/jour + glimpiride vs liraglutide placebo + glimpiride -1,3 % [-1,5 ;-1,1] En faveur de liraglutide -2,6 mmol/l p < 0,0001 En faveur de liraglutide Pas de diffrence significative du poids (diffrence, IC 95 % et p non disponible) Hypoglycmie modre incidence plus leve avec liraglutide 1,2 mg p = 0,048
liraglutide 1,8 mg/jour + glimpiride vs liraglutide placebo + glimpiride -1,4 % [-1,6 ; -1,1] En faveur de liraglutide -2,6 mmol/l p < 0,0001 En faveur de liraglutide
Hypoglycmie Hypoglycmie svre incidence plus leve avec liraglutide 1,8 mg + glimpiride ajustement de dose de glimpiride EI frquents avec liraglutide : gastro-intestinal dont nause (10 % des patients sous liraglutide 1,2 mg)
133
Nauck et al., 2009 (160) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %]
liraglutide 0,6 mg/j + metformine vs placebo + metformine -0,8 % [-1,0 ; -0,6] en faveur de lassociation -1,1 mmol/l p < 0,0001 en faveur de lassociation
Liraglutide 0,6 mg/j + metformine vs glimpiride + metformine pas de donnes
liraglutide 1,2 mg/j + metformine vs glimpiride + metformine 0,0 % [-0,2 ; 0,2] non inferieure
liraglutide 1,8 mg/j + glimpiride vs glimpiride + metformine -0,0 % [-0,2 ; 0,2 %] non inferieure
Glycmie jeun Diffrence p
-1,3 mmol/l IC 95 % non disponible Les auteurs ont conclu quil ny pas de diffrence compare au glimpiride
Variation poids Diffrence (kg)
-1,8 kg vs -1,5 kg
-2,6 kg vs -1,5 kg
-2,8 kg vs -1,5 kg
-1,8 kg vs + 1 kg
-2,6 kg vs +1 kg
-2,8 kg vs +1 kg
Hypoglycmie
Hypoglycmie mineure (liraglutide vs glimpiride) 0,03 et 0,14 vnements/patients-anne sous liraglutide 1,2 et 1,8 mg vs 1,23 vnements/patients-annes sous glimpiride p < 0,001 Hypoglycmie majeure 0 cas
EI les plus frquents : nause, vomissement et diarrhe Pancratite aigu : 1 cas sous liraglutide 1,2 mg et 1 cas sous glimpiride (chez des patients avec antcdents de pancratite)
134
Yang et al., 2011 (161) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] Variation glycmie jeun Variation poids Diffrence (kg)
liraglutide 1,2 mg/jour + metformine vs glimpiride (4 mg/j) + metformine
liraglutide 1,8 mg/jour + metformine vs glimpiride (4 mg/j) + metformine
+0,03 % -0,06 % [-0,23 ; 0,11] [-0,14 ; 0,20] Association liraglutide +metformine non infrieure Association liraglutide +metformine non infrieure lassociation glimpiride + metformine lassociation glimpiride + metformine -2,05 mmol/l vs -2,12 mmol/l vs -2,18 mmol/l Diffrence, IC 95 % et p non disponible Les auteurs ont conclu quil y a une variation comparable entre les groupes -2,3 kg vs 0,1 kg p < 0,001 -2,4 kg vs +0,1 kg p < 0,001
Hypoglycmie
Hypoglycmie mineure 0 % et 1,7 % des patients sous liraglutide vs 19 % sous glimpiride (10 fois moins de risque avec liraglutide) Hypoglycmie svre 0 cas sous liraglutide vs 2 cas sous glimpiride EI les plus courants avec liraglutide : gastro-intestinaux diarrhe, nause, vomissement surtout les 4 premires semaines
135
Une tude a compar l'efficacit et la scurit du liraglutide avec le placebo en association avec les sulfamides hypoglycmiants en monothrapie (glibenclamide, gliclazide, glimpiride) (162). Il sagissait dune tude randomise, contre placebo, en double aveugle et multicentrique sur la population japonaise. Les diffrentes doses de la liraglutide administres taient de 0,6 mg et 0,9 mg/j suivant les prescriptions habituelles au Japon. Deux cent soixante-quatre patients taient inclus. La dure de ltude tait de 24 semaines. Les patients avaient un ge moyen de 59,7 ans, la dure moyenne de leur diabte tait de 10,3 ans, le taux dHbA1c de 8,42 %, un IMC moyen de 24,9 kg/m2. Le calcul du nombre de sujets ncessaires na pas t dcrit. La puissance de ltude pour dtecter une diffrence entre les groupes est donc indtermine. De plus, le nombre total de patient par bras (n = 88) nest pas trs lev. Cette tude a t prolonge de 28 semaines pour observer l'efficacit et scurit plus long terme (niveau de preuve 3).
Kaku et al., 2010 (162) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] p Glycmie jeun Variation poids p Liraglutide 0,6 mg/jour +SU vs placebo +SU -1,00 % [-1,24 ; -0,75] en faveur de liraglutide Liraglutide 0,9 mg/jour +SU vs placebo +SU -1,27 % [-1,51 ; -1,02] en faveur de liraglutide
Hypoglycmie
diminution significative (valeur de la diffrence non disponible) p<0,0001 +0,06 kg vs -1,12 kg -0,37 kg vs -1,12 kg p < 0,001 p < 0,001 Hypoglycmie mineure 2,17 pisodes/patient/an (lirag 0,6) vs 1,96 pisodes/patient/an (lirag 0,9) vs 1,01 pisodes/patient/an (placebo) Hypoglycmie svre 0 cas similaire dans les 2 groupes liraglutide et placebo
EI les plus frquents : rhinopharyngite, diarrhe et constipation
Une tude randomise, contrle, en ouvert, multicentrique et multinationale avait pour objectif d'valuer le contrle glycmique obtenu avec l'exenatide (agoniste de GLP-1), administre 2 fois par jour, compar l'effet de glimpiride chez les patients atteints de diabte de type 2 inadquatement contrls par la metformine seule (163). Au total, 1 029 patients taient inclus dans cette tude avec 515 patients sous exenatide, et 514 sous glimpiride. La metformine tait maintenue dose fixe tout au long de l'tude (dose mdiane de 2 000 mg). Les patients avaient en moyenne 56 ans, un IMC de 32,5 kg/m2, une dure de diabte de 5,6 ans et un HbA1c de 7,4 % (valeur de l'HbA1c en dessous de celle mise dans l'hypothse et qui avait servi pour le calcul de la puissance). Soixante-neuf pour cent des patients sous exenatide et 75 % de ceux sous glimpiride taient sous traitement antihypertenseurs. Le critre de jugement principal tait le dlai d'apparition d'un vnement : apparition d'un mauvais contrle glycmique qui se traduit par une valeur de l'HbA1c > 9 % aprs 3 mois de traitement ou quand l'HbA1c > 7 % deux fois conscutive aprs 6 mois de traitement. Vingt-six pour cent des patientes sous exenatide et 24 % de ceux sous glimpiride ont termin l'tude.
136
Gallwitz et al. 2012 (163) Bithrapie

Mauvais contrle glycmique temps mdian HR [IC 95 %] p HbA1c Diffrence moyenne jusqu' l'apparition de mauvais contrle glycmique Variation poids p IMC Diffrence moyenne aprs 3 ans de suivi [IC 95 %] p Hypoglycmie globale Hypoglycmique symptomatique (glycmie<3,9 mmol/l) Hypoglycmie nocturne Hypoglycmie svre
Exenatide (5 ou 10 ug 2x/j) + metformine vs Glimepiride (au dbut 1 mg/j jusqu' obtenir la dose maximale tolre) + metformine
180 semaines vs 142,1 semaines 0,748 [0,623 ; 0,899] p = 0,002 en faveur d'exenatide -0,36 % [-0,43 ; -0,30] vs -0,21 % [-0,28 ; -0,14] p = 0,002 en faveur d'exenatide -3,32 kg vs +1,15 kg p < 0,0001 moins de prise de poids avec exenatide -1,88 kg/m2 [-2,20 ; -1,57] p < 0,0001 en faveur d'exenatide Ratio : 0,29 [0,22 ; 0,37] p < 0,0001 20 % vs 47 % p < 0,0001 10 % vs 16 % p = 0,007 < 1 % vs 0 % p = 0,319 EI graves Nause Rhinopharyngite Diarrhe Cphales Grippe 14 % vs 13 % 29 % vs 2 % 19 % vs 18 % 12 % vs 7 % 11 % vs 9 % 11 % vs 7 % 10 % vs 11 % 9 % vs 2 % 7 % vs 6 % 4 % vs 8 % 5 % vs 4 % 5 % vs 4 %
Douleur dorsale Vomissement Bronchite Arthralgie Pharyngite Dyspepsie
1 cas de pancratite dans chaque groupe 1 cas de cancer de la thyrode dans groupe de glimpiride HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
137
Association des insulines avec d'autres antidiabtiques

Essai contrl randomis
Une tude randomise, contrle, multicentrique de 26 semaines tait ralise en Espagne, pour valuer leffet sur le poids de linsuline dtmir, compar celui de linsuline NPH en association avec linsuline aspart et/ou la metformine chez les patients en surpoids ou obses atteints de diabte de type 2 (164). Au total, 277 patients taient inclus. Lge moyen de ces patients tait de 62 ans, lIMC de 31,5 kg/m2, le taux dHbA1c moyen de 8,9 %, la glycmie jeun de 10,8 mmol/l. La dure moyenne de leur diabte tait de 16,2 ans, et plus de 50 % des patients taient sous metformine linclusion. Il sagissait dune tude en ouvert. Dans ce cas, la randomisation permet de limiter les biais. Dans cette tude, la randomisation tait faite laide denveloppes scelles places dans chaque centre que les investigateurs ouvraient chaque inclusion. Une randomisation centralise aurait t plus adapte (niveau de preuve 2).
Montanana et al., 2008 (164) Bi ou trithrapie Variation de HbA1c Diffrence (%)
Insuline dtmir 1/j + insuline aspart 3/j metformine vs Insuline NPH + insuline aspart 3/j metformine -1,1 % vs -1,0 % Pas de diffrence significative
Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) Variation du poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p Hypoglycmie globale Hypoglycmie Hypoglycmie nocturne Hypoglycmie svre EI global (%) (nombre dvnements) EIG (%) (nombre dvnements)
-2,0 mmol/l vs -1,2 mmol/l Pas de diffrence significative +0,4 kg vs +1,9 kg 1,5 kg [0,8 ; 2,8] p < 0,0001 RR 0,62 en faveur de dtmir p < 0,0001 RR 0,43 en faveur de dtmir p < 0,0001 0 cas vs 3 cas
46,4 % vs 30,8 % 91 vs 73
3,2 % vs 2,7 % 6 vs 4
Une tude contrle, randomise, en ouvert et multicentrique, avait pour objectif de comparer lassociation dune insuline basale et un analogue rapide de linsuline avec lassociation de linsuline NPH et glibenclamide (165). Les patients sous metformine avaient arrt de prendre cette molcule pendant ltude. La dure de ltude tait de 24 semaines. Cent trente-cinq patients taient inclus. Ces patients avaient en moyenne 57 ans, un IMC de 28 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 9 ans et un taux dHbA1c moyen assez lev
138
de 9,6 %. Les patients taient sous sulfamides hypoglycmiants durant 6,5 ans en moyenne. Les ajustements de dose dinsuline taient faits suivant un algorithme en fonction du taux de glycmie jeun et postprandiale. Le critre de jugement principal tait la valeur de la glycmie postprandiale aprs le petit djeuner et le dner la fin du traitement (niveau de preuve 2).
Milicevic et al., 2009 (165) (Insuline lispro 50 % + insuline basale lispro protamine 50 %) ou lispro mixte 50 administre le matin + (insuline lispro 25 % + insuline basale lispro protamine 75 %) ou lispro mixte 25 administre le soir vs insuline NPH 1/j + Glibenclamide 2/j -1,90 mmol/l vs +1,56 mmol/l p = 0,0001 -1,3 % vs -0,5 % p = 0,01 -0,76 mmol/l vs -0,24 mmol/l p = 0,417 +1,42 kg vs +1,20 kg p = 0,69 0,37 vs 0,09 p = 0,002 2 cas vs 0 cas Pas de diffrence significative (donnes non dtailles)
Bithrapie
Variation glycmie postprandiale p Variation HbA1c Diffrence p Variation glycmie jeun Diffrence p Variation Poids Diffrence (kg) Hypoglycmie globale (pisodes/patients/30 Hypoglycmie jours) Hypoglycmie svre Autres effets indsirables
Une tude randomise, contrle, multicentrique et en ouvert tait ralise au Japon et en Core (166). Cette tude avait pour objectif dvaluer lefficacit et la scurit de linsuline glulisine, en association avec dautres antidiabtiques oraux ou insuline glulisine en monothrapie compare aux antidiabtiques oraux seuls chez les patients atteints de diabte de type 2 inadquatement contrls sous sulfamides hypoglycmiants. Ltude avait dur 16 semaines. Au total, 393 patients taient inclus. Les patients avaient 57,4 ans en moyenne, un IMC de 24,3 kg/m2 (dont 39,5 % ayant un IMC 25 kg/m2), un taux dHbA1c moyen de 9,02 %, un ge moyen au diagnostic de 47,3 ans. Ainsi, 76 % des patients taient sous metformine et sulfamides hypoglycmiants contre 24 % sous sulfamides seules. Lextrapolation des rsultats est difficile, car les critres dexclusion dans cette tude sont trop restrictifs et ne sont pas reprsentatifs des caractristiques des patients dans la vie relle.
Kawamori et al., 2009 (166) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) p Variation Poids Diffrence (kg) Insuline glulisine 3/j + ADO* vs ADO* seuls -1,46 % p < 0,0001 association plus efficace Insuline glulisine 3/j en monothrapie vs ADO* seuls -0,64 % p < 0,0001 glulisine en monothrapie plus efficace
+1,91 kg vs +1,39 kg vs -0,47 kg
139
Hypoglycmie symptomatique (proportion de patients : %) Hypoglycmie Incidence : (vnements/ patients-annes) Hypoglycmie nocturne Hypoglycmie svre Autres effets indsirables Sorties prmatures de ltude pour EI EIG
64,6 % vs 59,8 % vs 14,6 %
11,9 vs 8,8 vs 1,7 Proportion similaire 1 cas vs 0 cas vs 0 cas 1 cas vs 2 cas 0 cas 6,9 % vs 2,4 % vs 3,1 %
* ADO : antidiabtiques oraux.
Une tude tait ralise en Turquie dans le but dvaluer lefficacit et la scurit de linsuline glargine en association avec le rpaglinide ou avec lacarbose chez les patients obses atteints de diabte de type 2 (167). Il sagissait dune tude contrle, randomise, monocentrique, en ouvert qui avait dur 13 semaines et qui avait inclus 40 patients. Les patients inclus avaient 54 ans en moyenne, un taux dHbA1c de 11 % et un IMC de 30,5 kg/m2. La puissance de ltude pour dtecter une diffrence entre les groupes de traitement est indtermine, car le calcul du nombre de sujets ncessaires na pas t dcrit et le nombre de sujet inclus faible (niveau de preuve 3).
Duran et al., 2009 (167) Bithrapie Variation HbA1c Diffrence (%) p Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) p Variation Poids Diffrence (kg) Hypoglycmie globale (vnements/ mois) Hypoglycmie svre Insuline glargine 1/j + rpaglinide 2 mg/j vs Insuline glargine 1/j + acarbose 100 mg 3x/j -3,2 % vs -2,9 % Pas de diffrence significative p = 0,5930 Pas de diffrence significative p = 0,8510 +2,9 kg vs +0,8 kg
0,68 vs 0,77
Hypoglycmie
2 cas vs 0 cas
Flatulence : 3 cas vs 12 cas Diarrhe : 0 cas vs 1 cas. Douleurs sur le site dinjection : 5 cas vs 4 cas
Une tude contrle, randomise, en ouvert tait ralise pour comparer les effets de linsuline analogue biphasique aspart BIAsp 70, BIAsp 50 et BIAsp 30 en association avec la metformine chez les patients atteints de diabte de type 2 (168). Les autres antidiabtiques oraux taient arrts linclusion. Ltude avait dur 36 semaines et 603 patients taient inclus. Lhypothse de ltude tait de montrer la non-infriorit de BIAsp 50 et 70 par rapport BIAsp 30, et la supriorit de ces deux groupes BIAsp 50 et 70 si la non-infriorit
140
tait tablie. La marge de non-infriorit prtablie tait infrieure 0,4 %. Seuls les rsultats des analyses de non-infriorit taient rapports par les auteurs (pas de rsultats danalyse de supriorit telle que prcise dans les hypothses) (niveau de preuve 2).
Cucinotta et al., 2009 (168) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] p Variation Poids Svre Hypoglycmie BIAsp 30 + metformine vs BIAsp 50 + metformine -0,31 % [-0,43 ; -0,18] p < 0,0001 BIAsp 50 non infrieure BIAsp 30 +3,5 kg vs +4 kg Proportion de patients : dans les 2 groupes : 1 % BIAsp 30 + metformine vs BIAsp 70 + metformine -0,21 % [-0,33 ; -0,008] p = 0,0015 BIAsp 70 non infrieure BIAsp 30 +3,5 kg vs +4 kg Proportion de patients : 1 % vs 5,6 %
Mineure nocturne RR [IC 95 %] p EI (proportion patients) EIG (proportion patients)
0,848 [0,578 ; 1,243] p = 0,3979 (NS) 51 % vs 55 %
1,045 [0,720 ; 1,518] p = 0,8162 (NS) 51 % vs 53 %
9 % vs 7 %
9 % vs 11 %
Une tude monocentrique tait ralise pour comparer leffet de linsuline analogue biphasique aspart (BIAsp 30) linsuline biphasique dorigine humaine (BHI 30), associe la metformine chez les patients obses atteints de diabte de type 2 (169). Ltude avait dur 3 mois et 50 patients taient inclus. Les sulfamides hypoglycmiants taient arrts linclusion. Le calcul du nombre de sujets ncessaires pour dtecter une diffrence entre les deux groupes de traitement na pas t dcrit. La puissance de ltude reste donc indtermine (niveau de preuve 3).
Velojic-Golubovic et al., 2009 (169) Bithrapie Variation HbA1c Diffrence (%) [IC 90 %] p Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) p Variation poids Hypoglycmie confirme (glycmie 4mmol/l) Hypoglycmie globale (Nombre de cas) Incidence (pisodes/ patients/anne) Hypoglycmie HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
141
Insuline biphasique aspart 30 (BIAsp 30) 2/j + metformine 2 000 mg/j vs linsuline biphasique dorigine humaine (BHI 30) 2/j + metformine 2 000 mg/j -2,5 % vs -1,18 % 1,3 % [1,02 ; 1,64 %] p < 0,05 Pas de diffrence significative +0,3 kg vs +1,2 kg 6 cas vs 14 cas
1,2 vs 1,9
Velojic-Golubovic et al., 2009 (169) Bithrapie nocturne (Nombre de cas) Hypoglycmie svre (Nombre de cas) Autres effets indsirables
Insuline biphasique aspart 30 (BIAsp 30) 2/j + metformine 2 000 mg/j vs linsuline biphasique dorigine humaine (BHI 30) 2/j + metformine 2 000 mg/j 0 cas vs 4 cas
1 cas vs 4 cas Pas de donnes
Une tude monocentrique tait ralise au Danemark, dans le but de tester l'hypothse que linsuline aspart 70/30 associe la metformine est quivalente linsuline aspart 70/30 associe au repaglinide chez les patients diabtiques de type 2 non obses inadquatement contrls par les antidiabtiques oraux (170). Les 102 patients inclus taient suivis pendant un an. Ils avaient un IMC moyen de 24,5 kg/m2, un taux dHbA1c de 7,8 %. 80 % des patients taient sous antidiabtiques oraux, 40 % sous insuline (niveau de preuve 1).
Lund et al., 2009 (170) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 90 %] p Variation Poids Diffrence (kg) [IC 90 %] p Hypoglycmie globale Hypoglycmie mineure Hypoglycmie Hypoglycmie symptomatique Hypoglycmie nocturne Hypoglycmie svre Autres effets indsirables Repaglinide 6 mg/j max + insuline aspart + placebo de metformine vs metformine 2 000 mg/j max + insuline aspart + placebo de repaglinide -0,18 % [-0,45 ; 0,08] p = 0,177 +4,73 kg vs +2,22 kg -2,51 kg [-4,07 ; -0,95] p = 0,002 Pas de diffrence (mais nombre de sujets non calcul pour avoir une puissance suffisante pour analyser les risques d'hypoglycmie) RR 0,78 [0,53 ; 1,15] (NS) RR 0,77 [0,53 ; 1,14] (NS) RR 0,88 [0,46 ; 1,69] (NS) 0,1 0,2 pisodes/anRR 0,44 [0,13 ; 1,47] (NS) 0 cas d'acidose lactique
Une tude en ouvert, monocentrique tait ralise aux tats-Unis pour comparer linsuline glargine et linsuline NPH chez les patients appartenant une minorit ethnique, diabtiques de type 2, et inadquatement contrls par la dose maximale tolre d'antidiabtiques oraux (171). Ltude avait dur 26 semaines, et 85 patients taient inclus. Ces patients avaient un ge de moyen de 52 ans, une dure de diabte moyenne de 8,7 ans, un IMC moyen de 31,6 kg/m2 et un HbA1c moyen de 9,3 %. La dose des insulines tait adapte en fonction de
142
lautocontrle glycmique dans la journe. Le calcul du nombre de sujets ncessaires pour avoir une puissance suffisante tait bien dcrit. Toutefois, le nombre de patients sortis prmaturment de l'tude tait de 34 alors que le nombre de patients inclus a t de 85. Comme il sagit dune tude de non-infriorit, ce petit nombre de patients pourrait avoir un impact sur la puissance de ltude (niveau de preuve 3).
Hsia, 2011 (171) Bithrapie HbA1c Variation Poids Diffrence (kg) Hypoglycmie (vnements/patientsannes) Autres effets indsirables
* ADO antidiabtiques oraux.
NPH le soir (bed time) + ADO vs glargine le soir (bed time) + ADO vs glargine le matin + ADO pas de diffrence significative entre NPH et glargine HbA1c moyenne de 7,8 % dans les 3 groupes Diffrence, IC 95 % et p non disponibles -0,2 kg sous NPH vs +1,7 kg sous glargine Diffrence NS entre les 2 groupes de glargine Diffrence, IC 95 % et p non disponibles 19,2 sous NPH vs 13,4 sous glargine 0 cas d'hypoglycmie svre Pas de donnes
Une tude randomise, en ouvert et multicentrique, tait ralise dans le but de comparer linsuline lispro mixte 75/25 et linsuline glargine en association avec les antidiabtiques oraux chez les patients diabtiques de type 2, inadquatement contrls (172). Au total, 2 091 patients taient inclus. La dure de ltude tait de 24 semaines. Les patients inclus avaient un ge moyen de 57 ans, un IMC moyen de 32 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 9,5 ans et un taux dHbA1c de 9,1 %. Soixante-quatre pour cent des patients taient sous metformine et sulfamides hypoglycmiants combins. Les rsultats rapports ici sont ceux de cette phase initiale de 24 semaines, mais ltude tait prolonge de 2 ans pour valuer si le contrle glycmique obtenu serait maintenu aprs les 2 ans. La dose minimum de linsuline lispro mixte 75/25 tait de 10 units deux fois par jour et celle de linsuline glargine 10 units par jour minimum (niveau de preuve 2).
Buse et al., 2009 (172) Bithrapie Variation HbA1c p Variation glycmie jeun p Variation Poids Diffrence (kg) Lispro mixte 25/75 2 x/j +ADO* vs Glargine 1 x/j +ADO -1,8 % vs -1,7 % p = 0,005 en faveur de lispro mixte 75/25 134 35 mg/dl vs 122 33 mg/dl p < 0,001 en faveur de glargine +3,6 kg vs +2,5 kg p < 0,001
143
Buse et al., 2009 (172) Bithrapie
Lispro mixte 25/75 2 x/j +ADO* vs Glargine 1 x/j +ADO Hypoglycmie globale 28 vs 23,1 p = 0,007 Hypoglycmie nocturne 8,9 vs 11,4 p = 0,009 Hypoglycmie svre 0,1 vs 0,03 p = 0,167 Proportion de patients avec au moins un EI : 6,2 % vs 4,3 % p = 0,051 pas de diffrence pour les autres EI
Hypoglycmie (pisodes/patientanne)

Une analyse post-hoc des patients de plus de 65 ans de l'tude DURABLE (tude randomise contrle, multicentrique et internationale, en ouvert, comparant une insuline basale avec linsuline lispro mixte 25) tait ralise dans le but de comparer l'efficacit et la scurit 24 semaines de lispro mixte 25 avec insuline glargine chez ce sous-groupe de patients (173). Les caractristiques des 480 patients inclus taient similaires dans les deux groupes, sauf sur la dure moyenne de leur diabte qui tait de 12,9 ans sous lispro contre 11,3 ans sous glargine (p = 0,01). Les patients avaient un ge moyen de 69 ans (pas de prcision sur les sujets gs de plus de 75 ans), un IMC moyen de 30,5 kg/m2 et un taux dHbA1c moyen de 8,7 %. Soixante-cinq pour cent des patients taient sous metformine et sulfamides hypoglycmiants linclusion. Une des limites de cette analyse post-hoc est labsence des donnes sur les comorbidits et sur les traitements concomitants en dehors des hypoglycmiants (niveau de preuve 4).
Wolffenbuttel et al., 2009 (173) Bithrapie Variation HbA1c p Variation glycmie jeun p Variation Poids Diffrence (kg) Lispro mixte 25/75 + ADO* vs Glargine + ADO -1,7 % vs -1,5 % p = 0,001 en faveur de lispro mixte 75/25 -3,1 mmol/l vs -3,8 mmol/l p = 0,0004 en faveur de glargine +3,6 kg vs 1, 8 kg Hypoglycmie globale 40,8 vs 31,1 p = 0,037 Hypoglycmie (pisodes/ patient-anne) Hypoglycmie nocturne 14,1 vs 17,4 p = 0,141 (NS) Hypoglycmie svre 11 patients vs 2 patients frquence similaire 12 % vs 8,6 %
144
Wolffenbuttel et al., 2009 (173) Bithrapie (EI)
Lispro mixte 25/75 + ADO* vs Glargine + ADO p = 0,234
Une tude contrle, randomise, en ouvert et multicentrique a compar linsuline lispro protamine en suspension (ILPS) et linsuline glargine chez les patients diabtiques de type 2 inadquatement contrls par deux antidiabtiques oraux au moins (174). Les patients ayant pris de l'acarbose, du miglitol, du pramlintide, de lexenatide, du rpaglinide ou du natglinide dans les trois mois avant ltude taient exclus. La rosiglitazone tait arrte, et la dose pioglitazone ajuste. La marge de non-infriorit prtablie (limite suprieure de lIC 95 % de la diffrence de HbA1c entre les deux groupes) tait infrieure 0,4 %. Les caractristiques des patients rellement inclus ntaient pas dcrites. De mme, le calcul du nombre de sujets ncessaires na pas t dcrit. La puissance de ltude est donc indtermine (niveau de preuve 3).
Strojek et al., 2010 (174) Bithrapie Variation HbA1c [IC 95 %] p Glycmie jeun Insuline lispro protamine en suspension (ILPS) + ADO* vs insuline glargine + ADO -1,46 % vs -1,41 % [-0,21 ; 0,11] p = 0,55 Non-infriorit de ILPS par rapport glargine tablie Pas de donnes ILPS 1/j vs glargine : -0,21 kg vs +1,07 kg p = 0,01 ILPS 2/j vs glargine : +2,05 kg vs +1,07 kg p = 0,01 [-0,61 ; 0,59] < marge de non-infriorit 1,5 kg non-infriorit tablie Hypoglycmie globale 0,11 vs 0,02 p = 0,10 Hypoglycmie (pisodes/patientanne) Hypoglycmie nocturne plus importante avec ILPS (rsultats non dtaills) Hypoglycmie svre 9 patients vs 2 patients p = 0,04 Pas de diffrence entre les 2 groupes (rsultats non dtaills) Autres effets indsirables (EI) EI les plus frquents : cphale, rhinopharyngite, grippe et diarrhe EIG** : 4 patients vs 10 patients
* ADO antidiabtiques oraux. ** EIG effets indsirables graves.
Variation Poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p
145
Une tude randomise, contrle, en ouvert et multicentrique tait ralise pour comparer linsuline lispro protamine en suspension (ILPS) et linsuline dtmir chez des patients diabtiques de type 2, inadquatement contrls par au moins deux antidiabtiques oraux (175). Quatre cent quarante-deux patients taient inclus dans ltude qui avait dur 24 semaines. Les patients inclus avaient un ge moyen de 56 ans, un IMC moyen de 30 kg/m2, un taux dHbA1c moyen de 8,8 % et une dure moyenne de diabte de 9 ans. Ainsi, 74 % des patients taient sous lassociation de metformine et sulfamides hypoglycmiants linclusion. Un ajustement de dose dinsuline avec passage en deux injections par jour tait autoris en cours dtude. La marge de non-infriorit prtablie tait de 0,4 % (niveau de preuve 2).
Fogelfeld et al., 2010 (175) Bithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] p Glycmie jeun 24 semaines Poids Diffrence (kg) [IC 95 %] Insuline lispro protamine en suspension (ILPS) + ADO* vs insuline dtmir + ADO -0,21 % [-0,39 ; -0,03] non-infriorit tablie (marge de non-infriorit de 0,4 %) 7 mmol/l vs 6,9 mmol/l (diffrence, IC 95 % et p non disponible) 1,50 kg [0,93 ; 2,06] NS Hypoglycmie globale 24,2 vs 16,2 p < 0,01 Hypoglycmie (pisodes/patientanne) Hypoglycmie nocturne 6,3 vs 3,8 p < 0,001 Hypoglycmie svre 5 patients vs 2 patients Autres effets indsirables (EI) EI les plus frquents : Rhinopharyngite : 12 cas vs 9 cas Diarrhe : 6 cas vs 7 cas Infection des voies ariennes suprieures et cphales
Une tude randomise, en ouvert et multicentrique, tait ralise pour comparer l'efficacit, la scurit et l'effet sur la qualit de vie de linsuline glargine avec une injection par jour contre linsuline dtmir deux fois par jour chez les patients diabtiques de type 2 inadquatement contrls par les antidiabtiques y compris la metformine (176). Au total, 973 patients taient inclus dans cette tude qui avait dur 24 semaines. Le critre de jugement primaire tait la proportion en % des patients ayant atteint HbA1c moins de 7 % (< 7 %) sans prsenter des signes d'hypoglycmie confirme (glycmie < 3,1 mmol/l). La mthode pour dterminer la marge de non-infriorit prtablie 0,3 % nest pas trs prcise (niveau de preuve 2).
146
Swinnen et al., 2010 (176) Bithrapie % des patients ayant atteint HbA1c < 7 % sans signes d'hypoglycmie confirme Variation HbA1c p Glycmie jeun 24 semaines Variation poids p Hypoglycmie (pisodes/ patient-anne)
Insuline glargine 1 x/j + ADO* vs insuline dtmir 2 x/j + ADO 27,5 % vs 25,6 % 1,85 % [-3,78 ; 7,48] Non-infriorit ? (rsultats pas trs clairs, marge de non-infriorit -7,68 %?) -1,46 % vs -1,54 p = 0,149 NS Pas de donnes +1,4 kg vs +0,6 kg p < 0,001 Risque similaire dans les 2 groupes : 30 % de patients ayant eu une hypoglycmie symptomatique confirme (glycmie > 3,1 mmol/l)
Une tude randomise, contrle, en groupe parallle, en ouvert et multicentrique tait ralise pour valuer l'efficacit et la scurit de l'insuline glulisine avec ou sans antidiabtiques oraux chez les patients japonais et corens diabtiques de type 2, inadquatement contrls par les sulfamides hypoglycmiants (166). 393 patients taient inclus dans cette tude qui avait dur 16 semaines. Les patients inclus avaient un ge moyen de 57 ans, un IMC moyen de 24 kg/m2 (population asiatique), un taux dHbA1c moyen de 9 % et une dure moyenne de diabte de 5,7 ans. Soixante-seize pour cent des patients taient sous sulfamides hypoglycmiants et metformine. Les critres d'inclusion et d'exclusion de cette tude taient trop restrictifs, lextrapolation des rsultats est trs difficile car la population de l'tude est trop loigne de celle des patients quon retrouve dans la vie relle (niveau de preuve 2).
Kawamori et al., 2009 (166) Bithrapie HbA1c diffrence moyenne ajuste p Glycmie jeun Variation poids +1,39 kg vs -0,4 kg Insuline glulisine en monothrapie vs ADO* -0,64 % p < 0,0001 en faveur de glulisine Insuline glulisine 3 x/j + ADO vs ADO -1,46 % p < 0,0001 en faveur de glulisine + ADO Pas de donnes +1,91 kg vs -0,4 kg
147
Kawamori et al., 2009 (166) Bithrapie
Insuline glulisine en monothrapie vs ADO* Nombre vnements par patient par an : 8,8 vs 1,7 Hypoglycmie symptomatique : 59,8 % sous GLU** seule Hypoglycmie nocturne : Mme tendance
Insuline glulisine 3 x/j + ADO vs ADO Nombre vnements par patient par an : 11,9 vs 1,7 Hypoglycmie symptomatique : 64,6 % sous GLU + ADO Hypoglycmie nocturne : Mme tendance Hypoglycmie svre : 1 cas sous GLU + ADO
Hypoglycmie
Autres effets indsirables non graves (EI) et graves (EIG) GLU seule vs GLU + ADO vs ADO seule
Type et frquence EI similaire dans les diffrents groupes Proportions globales avec au moins 1 EI : 62,2 % vs 61,5 % vs 62,3 % Rtinopathie diabtique possible en relation avec glulisine (pas de dtails) EIG : 2,4 % vs 6,9 % vs 3,1 %
* ADO antidiabtiques oraux. ** GLU : insuline glulisine.
Une tude randomise, contrle, en ouvert, multicentrique et multinationale avait pour objectif de comparer l'efficacit et la scurit de l'insuline glargine et la sitagliptine (177). Au total, 480 patients taient inclus dans cette tude. Ces patients avaient en moyenne 53,6 ans, un IMC moyen de 31,1 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 4,5 ans et un taux dHbA1c de 8,5 % en moyenne. Les patients taient sous antidiabtiques oraux depuis en moyenne 2,9 ans. La dose moyenne de metformine tait de 1 843 mg par jour. Ainsi, 86 % des patients avaient d'autres traitements concomitants (autres que les antidiabtiques). Le critre de jugement principal tait la variation de l'HbA1c entre le dbut de l'tude et aprs 6 mois de traitement. La sitagliptine tait administre la dose fixe de 100 mg par jour. L'insuline glargine tait dbute la dose de 0,2 U/kg, puis augmente progressivement jusqu' obtention d'une glycmie jeun de 4 5,5 mmol/l. Cette tude a des limites : tude de courte dure qui ne permet pas de connatre les effets long terme ; tude en ouvert avec patients sous insuline qui ncessitent un suivi important, ceci peut biaiser les rsultats obtenus. Par ailleurs, il n'y a pas de groupe placebo.
Aschner et al., 2012
(177)
Bithrapie
Diffrence moyenne ajuste HbA1c (%) [IC 95 %] p Diffrence moyenne
Insuline glargine + Metformine vs Sitagliptine 100 mg/j + Metformine -0,59 % [-0,77 ; -0,42] p < 0,0001 en faveur de l'insuline glargine
-2,3 mmol/l
148
Aschner et al., 2012
(177)
Bithrapie ajuste Glycmie jeun (mmol/l) [IC 95 %] p
Variation poids (kg) Diffrence moyenne ajuste [IC 95 %] p
Insuline glargine + Metformine vs Sitagliptine 100 mg/j + Metformine [-2,6 ; -2,0] p < 0,0001 en faveur de l'insuline glargine
+0,44 kg vs -1,08 kg 1,51 kg [0,93 ; 2,09] p < 0,0001 augmentation de poids avec glargine Hypoglycmie symptomatique 8,45 [5,55 ; 12,87] p < 0,0001 8,24 [5,07 ; 13,40] p < 0,0001 12,41 [5,43 ; 28,35] p < 0,0001 3,40 [0,35 ; 32,72] p = 0,29
Hypoglycmie (pisodes/ patient-anne) Ratio [IC 95 %] p
Hypoglycmie symptomatique avec glycmie > = 3,9 mmol/l Hypoglycmie symptomatique nocturne Hypoglycmie symptomatique svre
Autres effets indsirables (EI tous confondus) Proportion de patients (%)
6 % vs 3 %
Une tude multicentrique et multinationale tait ralise, dans le but d'tudier l'hypothse que la normalisation de la glycmie jeun en administrant trs tt de l'insuline basale chez les patients diabtiques rduirait l'incidence des vnements cardio-vasculaires (178). Au total, 12 537 sujets taient inclus. Les patients avaient soit une glycmie jeun anormale, soit une intolrance au glucose (environ 11,5 %), soit un diabte de type 2 rcent (environ 6 %), et prsentaient des facteurs de risques cardio-vasculaires. Ces patients taient randomiss pour recevoir soit de l'insuline glargine, soit la prise en charge habituelle. Ils avaient en moyenne 63,5 ans. l'inclusion, environ 59 % avaient dj eu un vnement cardio-vasculaire antrieur, 79,4 % une HTA, 12,3 % taient des fumeurs. Environ 59 % taient sous antidiabtiques oraux dont 27,5 % sous metformine et 29 % sous sulfamides hypoglycmiants. Vingt-trois pour cent des patients taient sans aucun traitement antidiabtique. En moyenne, la dure de leur diabte tait de 5,2 ans, la valeur de l'HbA1c de 6,4 %, l'IMC de 29,9 kg/m2. La glycmie jeun mdiane tait de 125 et 124 mg/dl respectivement. Concernant les facteurs de risques cardio-vasculaires, les deux groupes taient comparables l'inclusion. La dure mdiane de suivi tait de 6,2 ans. Le critre de jugement principal tait compos de deux critres composites : le dcs d'origine cardio-vasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'AVC non fatal d'une part et l'ensemble de ces critres associ la revascularisation cardiaque, carotidienne ou priphrique, et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque d'autre part. Ainsi, 1 456 patients n'taient pas de vrais diabtiques la randomisation. La population de l'tude ne correspond pas celle traite sous insuline glargine dans les prises en charge habituelles. la fin de l'tude, il n'y avait pas de diffrence significative d'incidence d'apparition d'vnements cardio-vasculaires entre les deux groupes, et les auteurs ont conclu que la prise en charge habituelle ne devrait pas tre change.
149
ORIGIN, 2012 (178)

er
1 critre composite (dcs d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal) 2 critre composite er (1 critre composite avec revascularisation cardiaque, carotidienne ou priphrique, et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque) Atteintes microvasculaires
nd
Dcs toute cause
Cancer
Dcs lis au cancer

* OR = Odds ratio.
Insuline glargine vs Prise en charge habituelle OR* [IC 95 %] p 1,02 [0,94 ; 1,11] p = 0,63 (NS) 1,04 [0,97 ; 1,11] p = 0,27 (NS) 0,97 [0,90 ; 1,05] p = 0,43 (NS) 0,98 [0,90 ; 1,08] p = 0,70 (NS) 1,00 [0,88 ; 1,13] p = 0,97 (NS) 0,94 [0,77 ; 1,15] p = 0,52 (NS)
(178)
Poids Mdiane (interquartile)
Hypoglycmie svre
nombre total de patients Patient ayant eu au moins 1 pisode (nombre/100 personneanne) Patient ayant eu au moins 1 pisode (nombre/100 personneanne) Patient sans pisodes confirms durant le suivi (%) Patient ayant eu au moins 1 pisode (nombre/100 personneanne) Patient sans pisodes durant le suivi (%)
Insuline glargine vs Prise en charge habituelle +1,6 kg (-2,0 5,5) vs -0,5 kg (-4,3 +3,2) 457 vs 134 1,00 vs 0,31 p < 0,001
Hypoglycmie symptomatique confirme (non svre)
9,83 vs 2,68 p < 0,001 58,3 % vs 85,6 % p < 0,001 16,72 vs 5,16 p<0,001 42,9 % vs 74,8 % p < 0,001
Hypoglycmie symptomatique non svre toute confondue (confirme ou non)
150
2 Trithrapies
NICE Discuter les bnfices et les risques dune thrapie par insuline quand le contrle de la glycmie reste ou devient inadquat ( 7,5 % ou autre cible individuelle) avec dautres mesures. Commencer la thrapie par insuline si la personne est daccord. Pour une personne en bithrapie qui est nettement hyperglycmique, considrer linstauration dune thrapie par insuline, de prfrence lajout dautres mdicaments pour contrler la glycmie moins dune justification forte pour ne pas le faire (travail, anxit pour les injections, autres questions personnelles, question sociale/rcrative lie des hypoglycmies potentielles). Considrer lajout dun analogue du GLP 1 (exenatide23) comme une troisime ligne une premire ligne de metformine et une seconde ligne de sulfamide hypoglycmiant quand le contrle glycmique reste ou devient inadquat et si la personne : un IMC 35,0 kg/m et des problmes psychologiques spcifiques ou mdicaux associs un gain de poids ; un IMC < 35 kg/m. Continuer le traitement par un analogue du GLP1 si la personne a eu une rponse mtabolique (une rduction dau moins 1 % point dHbA1c et une perte de poids dau moins 3 % du poids initial). Discuter des potentiels bnfices et des risques du traitement par un analogue du GLP1 avec le patient pour lui permettre de prendre une dcision claire. e re Considre lajout de la sitagliptine comme 3 ligne une 1 ligne de e metformine et une 2 ligne de sulfamides hypoglycmiants, quand le contrle glycmique reste ou devient inadquat et linsuline est inacceptable ou inapproprie. Continuer le traitement par un inhibiteur de la DPP4 si la personne a eu une rponse mtabolique (une rduction dau moins 0,5 % point dHbA1c en 6 mois). Discuter des potentiels bnfices et des risques du traitement par un inhibiteur de la DPP4 avec le patient, pour lui permettre de prendre une dcision claire. Continuer la metformine et le sulfamide hypoglycmiant sils sont tolrs et ajouter un inhibiteur de la DPP4. Continuer la metformine et le sulfamide hypoglycmiant sils sont tolrs, ajouter linsuline (injecter avant le coucher) : sil y a des symptmes osmotiques/hausse de lHbA1c, la NPH est habituelle ; si les hypoglycmies sont une proccupation, lutilisation dune insuline basale est une alternative ; ajouter une insuline prandiale avec le temps est requis. Continuer la metformine et le sulfamide hypoglycmiant sils sont tolrs, ajouter un analogue du GLP1 : si IMC > 30 kg/m ; sil y a une volont de perdre du poids ; habituellement anciennet du diabte < 10 ans. Le traitement oral par metformine/sulfamides doit tre continu quand est initi le traitement par insuline pour amliorer le contrle glycmique. Une insuline NPH bed time 1 fois/jour peut tre utilise, quand linsuline est ajoute au traitement par metformine et/ou sulfamides. Un analogue de linsuline basale peut tre considr si le risque hypoglycmique est une proccupation.
SIGN
23
La recommandation du NICE 2009 a t ralise avant lAutorisation de la mise sur le march du liraglutide (AMM de juin 2009).
151
2.1 Synthse de l'argumentaire des recommandations sources retenues : SIGN 2010 et NICE 2008-2009
SIGN et NICE Association trithrapie HbA1c Diffrence [IC 95 %] p -0,89 % [-1,10 ; -0,68] p < 0,001 en faveur de sitagliptine Poids Diffrence [IC 95 %] Hypoglycmie
Sitagliptine + metformine + glimpiride vs placebo + metformine + glimpiride L'exenatide 5 g x 2/j + metformine + SU vs placebo + metformine + SU L'exenatide 10 g x 2/j + metformine + SU vs placebo + metformine + SU L'exenatide 10 g x 2/j+ metformine + SU vs insuline glargine + metformine + SU L'exenatide 10 g x 2/j + metformine + SU vs insuline aspart + metformine + SU NPH + SU + metformine vs insuline monothrapie (2 ou plusieurs injections /jour) Liraglutide 1,8 mg/j + metformine + SU vs exenatide 10 g x 2 /j + metformine + SU
1,1 kg [0,1 ; 1,4] (NS)
-0,78 % p < 0,0001 en faveur de l'exenatide -1 % p < 0,0001 en faveur de l'exenatide -0,7 kg p < 0,01 en faveur de l'exenatide
Comparaison des molcules en trithrapie
0,017 % [-0,123 ; 0,157] (NS)
15,5 %, Pas de IC 95 % p < 0,001 risque augment avec sitagliptine Diffrence de 6,6 % (proportion patients) (pas de [IC 95 %] ni p) Diffrence de 15,2 % (proportion patients) (pas de IC 95 % ni p) Similaire (hypoglycmie nocturne : diffrence -1,6 pisodes/ patients/an [-2,3 ; -0,9])
-0,15 % [-0,32 ; 0,01] p = 0,067 (NS)
Pas de diffrence significative -0,33 % [-0,47 ; -0,18] p < 0,0001 baisse plus importante de lHbA1c avec le liraglutide
-0,38 kg [-0,99 ; 0,23] p = 0,22 NS
Pas de donnes
Il n'y a pas d'tudes disponibles valuant les effets des inhibiteurs de DPP-4 en trithrapie associs l'insuline.
152
2.2 Donnes nouvelles sur les associations de mdicaments en trithrapie

2.2.1 Association de la metformine et des sulfamides hypoglycmiants avec dautres antidiabtiques
Une revue systmatique de la littrature avait pour objectif de comparer lefficacit des antidiabtiques, quand ils sont associs la metformine et aux sulfamides hypoglycmiants sur le contrle glycmique et la variation du poids des patients atteints de diabte de type 2 (179). Dix-huit tudes taient incluses dans cette revue. Ce sont des tudes contrles randomises, dune dure de 24 semaines au minimum. Une mta-analyse directe tait faite pour comparer les traitements en bithrapie. Mais comme aucune tude comparant les traitements en trithrapie na t identifie, une mtaanalyse en rseau tait faite pour comparer ces traitements en trithrapie Cette revue systmatique de la littrature avec mta-analyse a des limites. La dure de la plupart des tudes tait courte (moins dun an), et ne permettait pas dvaluer les effet indsirables ventuels tels que les vnements cardio-vasculaires ou le dcs. La qualit des tudes incluses tait variable, seules 5 tudes sur les 18 incluses taient ralises en double aveugle. La population incluse et les traitements des patients taient htrognes. Enfin, la comparaison des traitements par mta-analyse en rseau nest quune estimation, et ne remplace pas une comparaison directe. Les auteurs ont conclu quil nexistait pas de diffrence defficacit entre les diffrentes classes quand ils sont utiliss en adjonction en trithrapie. Mta-analyse en rseau comparant les antidiabtiques non insuliniques et les insulines sur lefficacit (HbA1c)
Gross et al., 2011 (179) HbA1c (%) [IC 95 %] Analogues GLP-1 Insuline Placebo -1,01 [-1,38 ; -0,66] -1,08 [-1,41 ; -0,77] -0,94 [-1,58 ; -0,36] -0,70 [-1,33 ; -0,08] -0,07 [-0,41 ; 0,25] NS 0,07 [-0,6 ; 0,67] NS 0,31 [-0,4 ; 1,03] NS Analogues GLP-1 Insuline Inhibiteurs DPP-4
Inhibiteurs DPP-4
Acarbose
0,14 [-0,51 ; 0,77] NS 0,38 [-0,28 ; 1,06] NS
0,24 [-0,56 ; 1,13] NS
Mta-analyse en rseau comparant les antidiabtiques non insuliniques et les insulines sur le changement de poids
Gross et al., 2011 (179) Poids (kg) [IC 95 %] Analogues GLP-1 Insuline Acarbose Placebo -1,63 [-2,71 ; -0,60] 2,84 [1,76 ; 3,90] -0,96 [-2,77 ; 0,73] NS Analogues GLP-1 Insuline
4,47 [3,71 ; 5,26] 0,67 [-1,37 ; 2,63] NS
-3,79 [-5,91 ; -1,88]
153
2.2.2 Association des inhibiteurs de DPP-4 avec d'autres antidiabtiques

Indication AMM et avis de transparence La sitagliptine est indique en trithrapie orale, en association un sulfamide hypoglycmiant et la metformine. Le rapport efficacit/effets indsirables de JANUVIA est important. La rduction du taux dHbA1c est proche de la valeur habituellement constate avec dautres antidiabtiques. Le service mdical rendu par JANUVIA est important. Dans lavis du 24 juin 2009 de la Commission de la transparence, Xelevia a, en trithrapie orale, en association un sulfamide hypoglycmiant et la metformine, un service mdical rendu important. Xelevia napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) en trithrapie orale, en association la metformine et un sulfamide hypoglycmiant. Essai contrl randomis Une tude avait pour objectif dvaluer l'efficacit et la scurit de la sitagliptine associe l'insuline, et combine ou non la metformine chez un patient diabtique de type 2 (180). Il sagissait dune tude randomise contre placebo, avec comme hypothse la supriorit de la sitagliptine. Six cent quarante et un patients tait inclus. Ltude avait dur 24 semaines. Linsuline et la metformine taient maintenues dose fixe tout au long de l'tude, sauf en cas d'hypoglycmie avec insuline. Dans ce cas, un ajustement de dose tait autoris. Les patients inclus avaient un ge moyen de 57,5 ans, un taux dHbA1c entre 6,6 % et 12,1 %, 66 % des patients avaient un taux dHbA1c infrieur 9 % et une glycmie jeun 177 mg/dl ou 9,8 mmol/l. Ainsi, 74 % des patients taient sous insuline + metformine. LIMC moyen tait de 31 kg/m2. La dure moyenne de leur diabte tait de 12,5 ans. Le calcul du nombre de sujets ncessaires pour montrer une supriorit du groupe sitagliptine sur le groupe placebo na pas t dcrit. La puissance de ltude est indtermine (niveau de preuve 2).
Vilsboll et al., 2010 (180) Bi ou Trithrapie sitagliptine 100 mg/j + insuline 15 UI/j metformine 1 500 mg/j vs placebo + insuline 15 UI/j metformine 1 500 mg/j Diffrence globale avec ou sans metformine -0,6 % [-0,7 ; -0,4] p < 0,001 en faveur du groupe sitagliptine Association avec metformine -0,5 % [-0,7 ; -0,4 %] en faveur du groupe sitagliptine Association sans metformine -0,7 % [-0,9 ; -0,4] en faveur du groupe sitagliptine -15 mg/dl [-23,4 ; -6,5] en faveur du groupe sitagliptine +0,1 kg vs 0,1 kg 16 % vs 8 % 155 pisodes vs 76 p = 0,003 Proportion patients : 52,2 % vs 42,9 % EI les + frquents : grippe, rhinopharyngite, infection urinaire, infection des voies
HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %]
Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) [IC 95 %] Variation Poids Hypoglycmie Proportion patients (%) nombre des pisodes Autres effets indsirables (EI)
154
ariennes suprieures, cphales pas de diffrence entre les 2 groupes
2.2.3 Association des agonistes du GLP-1 avec d'autres antidiabtiques

Indications de lAMM et avis de la Commission de la transparence Lexenatide est indiqu dans le traitement du diabte de type 2 en association la metformine et/ou un sulfamide hypoglycmiant chez des patients nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat aux doses maximales tolres de ces traitements oraux. Le rapport efficacit/effets indsirables est important. Le service mdical rendu par lexenatide est important, et apporte une Amlioration du service mdical rendu mineure (ASMR de niveau IV), dans la prise en charge du diabte de type 2 chez les patients traits par lassociation metformine et sulfamide hypoglycmiant et nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat aux doses maximales tolres de ces traitements. Le liraglutide est indiqu dans le traitement du diabte de type 2 de ladulte pour obtenir un contrle glycmique en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycmiant chez les patients nayant pas obtenu un contrle glycmique adquat sous ces bithrapies. Dans son avis du 2 dcembre 2009, la Commission de la transparence indique que le rapport efficacit/effets indsirables en trithrapie est important. Le service mdical rendu par le liraglutide dans ses indications est important. La Commission de la transparence considre que le liraglutide apporte une amlioration du service mdical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en trithrapie. Revue systmatique de la littrature et ECR Une revue systmatique de la littrature tait faite dans le but dvaluer l'efficacit et la scurit des agonistes du GLP-1 compars linsuline analogue de longue dure d'action chez les patients diabtiques de type 2, incompltement contrls sous hypoglycmiants oraux (181). Les tudes incluses dans cette revue taient contrles, randomises, en groupe parallle ou en cross over, comparant les agonistes du GLP-1 (exenatide, liraglutide, albiglutide, lixisenatide ou taspoglutide) l'insuline analogue de longue dure d'action (insuline glargine ou dtmir), en combinaison avec les hypoglycmiants oraux. Cinq tudes taient incluses, toutes en ouvert. Les donnes de 11 autres tudes navaient pas pu tre rcupres, car elles ntaient pas termines. Aucune tude sur la dtmir ntait identifie. Le critre de jugement principal de cette revue tait la morbi-mortalit mais aucune tude valuant la morbi-mortalit na t identifie. Parmi les critres secondaires prdfinis dans cette revue, il y avait lvaluation de lHbA1c la fin du traitement, de la proportion des patients ayant atteint un HbA1c 7 %, de la glycmie jeun, du poids, de la pression artrielle, de lhypoglycmie ainsi que les effets indsirables. Les rsultats rapports sont ceux des mta-analyses sur les critres secondaires.
Revue systmatique littrature Li et al., 2010 (181) Agonistes du GLP-1 (exenatide, liraglutide) + ADO* vs insuline glargine + ADO
HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] (n = 1521) Patients ayant atteint HbA1c 7 % RR
-0,03 % [-0,13 ; 0,08] NS 2 Test d'htrognit : I = 0 % rsultats stables aprs les tests de sensibilit RR 1,11 [0,91 ; 1,35)
155
[IC 95 %] (n = 1 563) Patients ayant atteint glycmie jeun < 5,6 mmol/l RR [IC 95 %] (n = 1 032) Poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p (n = 1 473) Pression artrielle (PA) Diffrence [IC 95 %] p (n = 780) Hypoglycmie globale (n = 796) Hypoglycmie Hypoglycmique nocturne (2 tudes)
Test d'htrognit : I = 82 % --> utilisation du modle effets alatoires RR 0,35 [0,25 ; 0,49] Dans 3 tudes, proportion plus importante avec le groupe glargine. Pas de donnes pour les 2 autres tudes -3,96 kg [-5,14 ; -2,77] p < 0,001 diminution significative du poids dans le groupe glargine -3,59 mmHg [-5,74 ; -1,43] p = 0,001 pour 2 tudes Diminution significative de la pression systolique avec exenatide RR 0,69 [0,42 ; 1,14] NS Rsultats stables aprs test de sensibilit Significativement plus important avec glargine incidence plus leve avec les agonistes de GLP-1 par rapport l'insuline glargine RR 1,23 [1,09 ; 1,39] p < 0,001 Rsultats stables aprs test de sensibilit. Incidence des EI gastro-intestinaux plus levs avec agonistes de GLP-1, p < 0,001 Pas de diffrence pour les autres EI, sauf pour syndrome grippal avec incidence augmente avec glargine, p < 0,05
Autres effets indsirables (EI) RR [IC 95 %] p (n = 1510)
* ADO : antidiabtiques oraux.
Une tude contrle, randomise, en double aveugle, avait pour objectif dvaluer si les rsultats retrouvs dans les pays occidentaux sur lefficacit et la scurit de lexenatide sont similaires ceux retrouvs dans les pays asiatiques (Chine, Inde, Core et Taiwan) (182). Les patients taient randomiss pour recevoir soit de lexenatide 10 g deux fois par jour, soit du placebo, associ la metformine seule ou combine aux sulfamides hypoglycmiants. Trois groupes de patients en fonction de leur IMC taient constitus : normal, en surpoids et obse. La dure de ltude tait de 16 semaines. Au total 472 patients taient inclus. Ils avaient en moyenne 54 ans, une dure de diabte moyenne de 8 ans, un IMC de 26 kg/m2 et un taux dHbA1c moyen de 8,3 %. Dix-neuf pour cent des patients taient sous metformine linclusion, environ 80 % sous metformine et sulfamides hypoglycmiants. Les analyses taient stratifies sur les centres et le traitement concomitant (niveau de preuve 2).
156
Gao et al., 2009 (182) Trithrapie
Exenatide + metformine ou exenatide + metformine + sulfamides hypoglycmiants vs Placebo + metformine ou placebo + metformine + sulfamides hypoglycmiants -1,2 % vs -0,4 % -0,9 [-1,0 ; -0,7] En faveur du groupe exenatide rsultat confirm par analyse en perprotocole -1,3 mmol/l vs -0,2 mmol/l -1,1 [-1,5 ; -0,7] En faveur du groupe exenatide -1,2 kg vs -0,1 kg -1 kg [-1,4 ; -0,6] Perte de poids plus importante avec le groupe exenatide 35,5 % vs 9,1 % p < 0,001 4,4 vs 0,5
Variation HbA1c Diffrence ( %) [IC 95 %]
Variation Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) [IC 95 %]
Variation Poids Diffrence (kg) [IC 95 %] Proportion des patients (%) Hypoglycmie symptomatique (vnements/ patients-anne) Hypoglycmie svre (nombre de cas) Hypoglycmie (vnements/ patients-anne) exenatide + met seule vs placebo exenatide + met + SU vs placebo Nause Vomissement Autres effets indsirables (%) Rhinopharyngite Vertiges Diarrhe Infections voies ariennes suprieures
MET : Metformine ; SU : Sulfamides hypoglycmiants.
2 cas vs 1 cas
Hypoglycmie
1,8 vs 0,22
4,7 vs 0,54
25,2 % vs 0,9 % 15,8 % vs 0,0 % 7,3 % vs 5,2 % 6,0 % vs 1,7 % 3,8 % vs 2,6 % 1,7 % vs 2,2 %
157
Une tude randomise contrle a compar l'efficacit et la scurit du liraglutide 1,8 mg par jour par rapport linsuline glargine chez des patients atteints de diabte de type 2, inadquatement contrls sous metformine et glimpiride (183). Il sagissait dune tude de supriorit contre placebo (en double aveugle) puis de non-infriorit (en ouvert) contre linsuline glargine. Au total 581 patients taient inclus. La dure de ltude tait de 26 semaines. Les patients taient sous metformine 1 g deux fois par jour et glimpiride 4 mg/j. La dose moyenne de linsuline glargine tait de 24 UI par jour la fin du traitement. La marge de non-infriorit prtablie na pas t prcise. Les auteurs avaient toutefois conclu une non-infriorit du liraglutide par rapport linsuline glargine (niveau de preuve 1).
Russell et al., 2009 (183) Trithrapie Liraglutide + metformine + glimpiride vs placebo + metformine + glimpiride -1,09 % [-1,28 ; -0,90] p < 0,0001 En faveur de liraglutide -2,08 mmol/l [2,53 ; -1,64] p < 0,0001 liraglutide suprieure au placebo -1,39 kg [-2,10 ; -0,69] p = 0,0001 Liraglutide + metformine + glimpiride vs insuline glargine + metformine + glimpiride -0.24 % [-0,39 ; -0,08] p = 0,0015 non-infriorit Ce n'est pas le cas pour le groupe glargine (pas de valeur disponible)
HbA1c Diffrence ( %) [IC 95 %] p
Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) [IC 95 %] p Poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p Hypoglycmie Autres effets indsirables
* SU : sulfamides hypoglycmiants.
-3,43 kg [-4,0 ; -2,86] p < 0,0001
5 cas de hypoglycmie svre avec liraglutide (+ SU) Proportion EI plus importante avec liraglutide nause 14 %
Une tude contrle, randomise, en ouvert, et multicentrique tait ralise en GrandeBretagne pour comparer lexenatide linsuline glargine chez les patients atteints de diabte de type 2 et obses (184). Les patients inclus avaient un ge moyen de 56,5 ans, une dure moyenne de diabte de 8,7 ans, un taux dHbA1c moyen de 8,57 %. Ainsi, 42,3 % des patients taient sous metformine et sulfamides hypoglycmiants linclusion, 40,6 % sous lassociation de metformine, sulfamides hypoglycmiants et thiazolidinediones. Ces antidiabtiques oraux taient rests la mme dose pendant toute la dure de ltude, sauf en cas de survenue dhypoglycmie. Par ailleurs, 70,1 % des patients taient hypertendus et 31,6 % ayant prsent une dyslipidmie. Le critre de jugement primaire de cette tude tait la proportion de patient ayant atteint un HbA1c 7,4 % et augmentation de poids 1 kg. Le choix du seuil 7,4 % correspondait au standard au moment de l'laboration de l'tude en Grande-Bretagne. Ltude avait dur 26 semaines. Deux cent trente-cinq patients taient inclus. Les rsultats des analyses taient stables avec une mme tendance en per protocole, sur la population full analysis set (FAS), cest--dire ayant reu au moins une dose de traitement et ayant au moins un rsultat dHbA1c post-traitement et avec lanalyse en posthoc. Au total, 16,1 % des patients sous exenatide et 10,3 % des patients sous glargine taient sortis prmaturment de ltude (pas de diffrence significative, p = 0,248), dont 7 patients sous exenatide sortis cause des effets indsirables contre 4 sous glargine (niveau de preuve 2).
158
Davies et al., 2009 (184) Tri ou multithrapie
exenatide 10 g (2 x/j) vs insuline glargine (dose ajuste pour atteindre glycmie jeun 5,6 mmol/l) OR 4,71 [2,62 ; 8,46] p < 0,001 en faveur exenatide OR 4,87 [2,69 ; 8,82] p < 0,001 en faveur exenatide OR 2,90 [1,59 ; 5,28] p < 0,001 en faveur exenatide 53,4 % vs 19,8 % +1,49 mmol/l [0,80 ; 2,18] p < 0,001 en faveur insuline glargine -5,71 kg [-6,58 ;-4,84] p < 0,001 en faveur exenatide OR 0,68 [0,40 ; 1,14] p = 0,139 (NS) OR 0,32 [0,16 ; 0,63] p = 0,001 risque plus important avec glargine OR 0,80 [0,24 ; 2,71] p = 0,716 (NS) Proportion de patients ayant eu un EI : 89,8 % vs 81 % p = 0,065 NS EI les plus frquents avec exenatide : symptmes gastro-intestinaux surtout nause (70 % vs 21 %), vomissement, diarrhe, insuffisance rnale aigu, rash Dysgueusie : 8,5 % sous exenatide vs 0 % avec glargine
en per protocole
Critre composite HbA1c 7,4 % et poids 1 kg OR** [IC 95 %] p
sur population FAS (full analysis set)*
En post-hoc Proportion ayant atteint le critre composite
Glycmie jeun Diffrence [IC 95 %] p Poids Diffrence [IC 95 %] p Hypoglycmie globale
Hypoglycmie
Hypoglycmie nocturne
Hypoglycmie svre
*FAS (full analysis set) : la population ayant reu au moins une dose de traitement et ayant au moins un rsultat dHbA1c post-traitement. **OR : Odds Ratio.
159
2.2.4 Association de linsuline avec d'autres antidiabtiques

Avis de la Commission de la transparence sur linsuline glargine (185) Concernant le service mdical rendu de linsuline glargine, il reste important dans le diabte de type 2 mais, compte tenu des incertitudes concernant son rapport efficacit/effets indsirables, la Commission attend les rsultats des tudes demandes par lEMA pour confirmer ou infirmer lexistence dun sur-risque de cancer avec linsuline glargine. Concernant lamlioration du service mdical rendu, dans lattente des rsultats des tudes demandes par lEMA, la Commission considre quelle ne peut confirmer lavantage en termes de tolrance quelle avait reconnu LANTUS. La Commission considre, dans ltat actuel du dossier, que linsuline glargine napporte pas damlioration du service mdical rendu (niveau V) par rapport aux autres insulines. Concernant la rvaluation de la place de LANTUS dans la stratgie thrapeutique, la Commission ne peut se prononcer. La Commission souhaite tre destinataire des rsultats des tudes demandes par lautorit europenne denregistrement ds que disponible et rvaluera LANTUS avant la fin 2012. Mta-analyse et revue systmatique Une revue Cochrane tait identifie. Cette tude avait pour objectif dvaluer les effets de linsuline dtmir compars ceux de linsuline glargine associs aux autres traitements antidiabtiques chez les patients atteints de diabte de type 2 (186). Quatre articles taient inclus dans cette revue. Ce sont des tudes contrles randomises, multicentriques, multinationales et en ouvert comparant linsuline dtmir avec linsuline glargine, en association avec dautres antidiabtiques (oraux ou insuline en basal-bolus). La dure des tudes tait entre 24 et 52 semaines. Le nombre total des patients taient de 2 250. Les patients inclus avaient en moyenne entre 56 et 58 ans, la dure de leur diabte allait de 9 14 ans. 80 % des patients taient de type caucasien et leur taux dHbA1c linclusion allait de 8,4 % 8,7 % en moyenne. Le type dantidiabtique en association avec linsuline ntait pas rapport dans deux tudes. Dans les deux autres tudes, les patients taient sous metformine ou sous metformine associe aux sulfamides hypoglycmiants. Au total, 20 % des patients taient sous antidiabtiques oraux (ADO) seuls, 30 % environs sous insuline seule et 45 % sous ADO et insuline. Cette revue a des limites. Les risques de biais des tudes inclus taient jugs comme haut. Par ailleurs, linsuline glargine tait administre une fois par jour tandis que linsuline dtmir tait soit une soit deux fois par jour en fonction des tudes. Cette diffrence peut tre source de diffrence dans les rsultats (niveau de preuve 1).
Swinnen et al., 2011 (186) Revue Cochrane Variation de HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] Variation de la glycmie jeun Diffrence (mmol/l) Diffrence (%) [IC 95 %] Variation du poids Diffrence (kg) [IC 95 %] Hypoglycmie (vnements /patient/an) Hypoglycmie globale Diffrence [IC 95 %] Inuline dtmir ADO et/ou insuline vs Insuline glargine ADO et/ou insuline 0,07 % [-0,10 ; 0,24] NS 2 Indice htrognit I = 64 %* 0,18 [-0,10 ; 0,47] NS 2 Indice htrognit I = 0,0 % -0,91 [-1,21 ; -0,61] en faveur de linsuline dtmir Indice htrognit I2 = 0,0 % 1,00 [0,90 ; 1,11] NS 2 Indice htrognit I = 83 %
160
Hypoglycmie nocturne Diffrence [IC 95 %] Hypoglycmie svre Diffrence [IC 95 %] Raction sur le site dinjection Diffrence [IC 95 %]
2
1,00 [0,93 ; 1,09] NS 2 Indice htrognit I = 0,0 % 0,88 [0,59 ; 1,30] NS 2 Indice htrognit I = 0,0 % 3,31 [1,13 ; 9,73] 2 Indice htrognit I = 6 %
* Les tudes sont considres comme htrognes quand I >50 %. NS : non significatif.
Essai contrl randomis Une tude contrle randomise multicentrique et en ouvert avait pour objectif dvaluer lefficacit et la scurit de linsuline biphasique aspart 70/30 (BIAsp 30) compare linsuline glargine chez les sujets diabtiques de type 2 inadquatement contrls sous antidiabtiques oraux (187). Les rsultats rapports dans cette publication sont ceux dun sous-groupe de population asiatique dune tude de non-infriorit conue pour inclure environ 400 patients avec une marge de non-infriorit prtablie < 0,4 %. Cent cinquantecinq patients asiatiques taient donc inclus dans cette tude qui avait dur 26 semaines. Linterprtation des rsultats de cette tude est difficile. Les analyses taient faites sur la population en intention de traiter et non en per protocole. Or, il sagit dune tude de noninfriorit et non de supriorit (niveau de preuve 3).
Kalra et al., 2010 (187) Trithrapie HbA1c Diffrence (%) p Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) p Variation Poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p Hypoglycmie globale Incidence (vnements/ patients/anne) RR [IC 95 %] Hypoglycmie mineure RR Hypoglycmie [IC 95 %] Hypoglycmie nocturne Incidence (vnements/ patients/anne) RR [IC 95 %] Hypoglycmie svre Insuline biphasique aspart 30 1/j + metformine + glimpiride vs Insuline glargine 1/j + metformine + glimpiride -0,36 [-0,64 ; -0,07] p = 0,015 non-infriorit tablie Pas de donnes +0,80 kg vs +1,16 kg -0,35 [-1,11 ; 0,40] p = 0,36
6,2 vs 4,5 RR 1,54 [0,82 ; 2,76] 1,92 [0,92 ; 4,00]
0,9 vs 0,9 RR 0,81 [0,36 ; 1,81] 1 cas vs 2 cas
161
Proportions similaires EI : 56 % vs 58 % EIG : hypoglycmie, atteintes respiratoires et cardio-vasculaires
Une tude contrle, randomise, multinationale et en ouvert de 26 semaines a t ralise pour valuer lefficacit et la scurit de linsuline aspart 70/30 compare linsuline glargine administres une fois par jour en association avec la metformine et la glimpiride (188). Ainsi, 480 patients diabtiques de type 2 taient inclus. Lhypothse tait que linsuline aspart 70/30 nest pas infrieure linsuline glargine pour obtenir le contrle glycmique. La non-infriorit tait considre comme tablie si la limite suprieure de lIC 95 % de la diffrence entre les deux groupes de traitement tait < 0,4 % (marge de non-infriorit). Les deux traitements taient considrs comme quivalents si la limite suprieure de lIC 95 % de la diffrence tait suprieure -0,4 % (niveau de preuve 2).
Strojek et al., 2009 (188) Trithrapie Insuline biphasique aspart 30 1/j + metformine + glimpiride vs Insuline glargine 1/j + metformine + glimpiride -0,16 [-0,30 ; -0,02] p = 0,029 Insuline biphasique aspart non infrieure insuline glargine (marge de non-infriorit prtablie < 0,4 %) Les 2 groupes quivalents (limite suprieure de lIC 95 % de la diffrence > -0,4 %) Pas de donnes +1,7 kg vs +1,67 kg
HbA1c Diffrence (%) p
Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) p Variation Poids Hypoglycmie globale Incidence (pisodes/anne) RR [IC 95 %] p Hypoglycmie nocturne Incidence (vnements/ patients/anne) RR [IC 95 %] p Hypoglycmie diurne Hypoglycmie svre
6,5 vs 4,8 RR 1,41 [1,03 ; 1,93] p = 0,034
Hypoglycmie
1,1 vs 0,5 RR 2,41 [1,34 ; 4,43] p = 0,003 Pas de diffrence significative 3 cas vs 0 cas Proportions similaires EI : 51 % vs 48 %. EI les plus frquents : rhinopharyngites, infections des voies ariennes suprieures, cphales EIG* < 1 %
* EIG : effets indsirables graves.
162
Une tude randomise contrle (189), en ouvert, multicentrique et multinationale, avait pour objectif de comparer lefficacit et la scurit de linsuline BIAsp 30 administre deux fois par jour, associe la metformine linsuline glargine, administre une fois par jour associe la metformine et un insulino-scrteur. Ces patients narrivaient pas obtenir un contrle glycmique sous insuline NPH (une ou deux fois par jour) ou sous insuline glargine (une fois par jour). Ltude a dur 24 semaines. Au total, 280 patients taient inclus. Ils avaient 52 ans en moyenne, un IMC moyen 34 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 11 ans et un taux dHbA1c moyen de 9 %. Environ 78 % des patients taient sous insuline glargine avant linclusion, environ 21 % sous insuline NPH. Les patients sous thiazolidindiones continuaient ce traitement tout au long de ltude. Les inhibiteurs de lalpha-glucosidase taient arrts linclusion. Les insulino-scrteurs sont maintenus dans le groupe insuline glargine et metformine et non dans le groupe insuline BIAsp 30 car linsuline BIAsp 30 et les insulino-scrteurs taient considrs comme agissant tous les deux sur la glycmie postprandiale. Cette tude a des limites. Il sagit dune tude en ouvert de puissance indtermine. Par ailleurs, les auteurs concluaient une non-infriorit de linsuline BIAsp linsuline glargine. Toutefois, aucune marge de non-infriorit ntait prtablie (niveau de preuve 2).
Insuline BIAsp 30 2 x/j+ metformine 2 000 ou 2 500 mg/j vs insuline glargine 1 x/j + metformine 2 000 ou 2 500mg/j + insulino-scrteur -1,3 % vs -1,2 % -0,06 % [-0,32 ; 0,20] NS p = 0,657 -13,8 mg/dl vs -42,5 mg/dl Pas de la valeur de la diffrence ni IC 95 % p = 0,002 Rduction plus importante avec insuline glargine + met + insulino-scrteur +3,1 kg vs +1,4 kg 1,71 kg [0,77 ; 2,66] p = 0,0004 augmentation de poids plus importante avec insuline BIAsp 30 + met 1,47 [1,01 ; 2,12] p < 0,05 plus de risque avec insuline BIAsp + met 0,48 [0,08 ; 2,89] NS 1,94 [1,11 ; 3,39] p < 0,05 plus de risque avec insuline BIAsp + met 1,21 [0,74 ; 1,97] NS 75,4 % vs 68,1 % 21 % vs 7,1 % 14 cas vs 14 cas
Ligthelm et al., 2011 (189)
Variation HbA1c Diffrence [IC 95 %] p Variation glycmie jeun Diffrence [IC 95 %] p Variation du poids Diffrence [IC 95 %] p
Hypoglycmie globale Hypoglycmie Ratio (vnement/ patient-annes) [IC 95 %] p Hypoglycmie majeure
Hypoglycmie mineure
Hypoglycmie nocturne Autres effets indsirables (EI) Proportions EI globaux Proportion EI li aux traitements Proportion EI graves
Une tude tait ralise dans le but de dterminer si ladministration de linsuline glargine versus lintensification des mesures hygino-dittiques amliorent le contrle glycmique
163
chez les patients atteints de diabte de type 2 ayant un HbA1c entre 7 et 8 %, et traits auparavant par des antidiabtiques oraux et mesures hygino-dittiques (190). La dure de ltude tait de 9 mois et 215 patients taient inclus. La dure moyenne de leur diabte tait de 10 ans. Au total, 7,6 % des patients avaient un antcdent de pathologies cardiovasculaires (AVC, infarctus du myocarde et angine instable). Lobjectif de lintensification des mesures hygino-dittiques tait davoir un poids stable pour les patients ayant un IMC < 27 kg/m2 et perdre 3 kg pour les patients avec un IMC 27 kg/m2. Le critre de jugement principal tait dvaluer le pourcentage de patients ayant atteint un taux dHbA1c < 7 % la fin de ltude (niveau de preuve 2).
Blickl et al., 2009 (190) Trithrapie Proportion de patients ayant atteint un HbA1c<7 % Diffrence ajuste** [IC 95 %] p Variation HbA1c Diffrence ( %) [IC 95 %] p Variation glycmie jeun Diffrence (g/l) [IC 95 %] p Variation poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p Hypoglycmie symptomatique (proportion de patients) (%) p Hypoglycmie Hypoglycmie nocturne (proportion de patients) (%) p Hypoglycmie svre Autres effets indsirables Insuline glargine 1/j + ADOs* dose maximale tolre vs mesures hygino-dittiques intensifie + ADOs dose maximale tolre 66 % vs 38 % 29,8 % [16,1 ; 42,3] p < 0,0001 -0,8 vs -0,2 -0,6 [-0,8 ; -0,4] p < 0,0001 -0,50 g/l vs -0,05 g/l -0,41 [-0,51 ; -0,30] p < 0,0001 +0,9 kg vs -2,5 kg 3,4 kg [2,5 ; 4,2] p < 0,0001 55,3 % vs 25,0 % p < 0,0001
20,4 % vs 5,6 % p = 0,0016 2 cas vs 0 cas Proportions de patients : 43,7 % vs 45,4 % EI les plus frquents : Infections : 12,6 % vs 19,4 % Troubles musculo-squelettiques : 9,7 % vs 8,3 % EI gastro-intestinaux : 5,8 % vs 6,5 %
* ADO : antidiabtiques oraux (incluant la metformine et les sulfamides hypoglycmiants). ** Diffrence ajuste : glargine intensification mesures hygino-dittiques.
Lobjectif dune tude randomise, contrle, en ouvert et multicentrique tait de comparer lefficacit et la scurit de linsuline aspart BIASp 30 administre une ou deux fois par jour avec lexenatide deux fois par jour (191). Les patients taient sous metformine et sulfamides hypoglycmiants. Ltude avait dur 24 semaines. Trois cent soixante-douze patients obses (IMC moyen 33,5 kg/m2) taient inclus. Leur taux dHbA1c moyen tait de 10 %. La dure moyenne de leur diabte tait de 8,5 ans (niveau de preuve 2).
164
Bergenstal et al., 2009 (191) Trithrapie HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] Glycmie jeun Diffrence par rapport leur valeur initiale Variation Poids
BIAsp 30 x1/j (12 UI) + MET + SU vs Exenatide 2/j x 10 g + MET + SU
BIAsp 30 x2/j (6 UI x 2) + MET + SU vs Exenatide 2/j x 10 g + MET + SU
-0,67 % -0,91 % [-0,99 ; -0,34] [-1,23 ; -0,59] en faveur de BIAsp 30 en faveur de BIAsp 30 BIASp 30 x 1/j : -21,4 mg/dL BIASp 30 x 2/j : -62,7 mg/dL Exenatide 2/j : -21,4 mg/dL +2,8 kg sous BIAsp 30 x 1/j vs + 4,1 kg sous BIAsp 30 x 2/j vs -1,9 kg sous exenatide 4,02 vs 1,28 p < 0,0001 5,25 vs 1,28 p < 0,0001
Hypoglycmie
mineure (vnements /patients-anne) svre
BIASp 30 1/j : 4 cas BIASp 30 2/j : 6 cas Exenatide 2/j : 0 cas Nause : BIASp 30 x 1/j : 9 % BIASp 30 x 2/j : 8 % Exenatide 2/j : 29 %. 1 cas d'hyperkalimie sous BIAsp 30
MET : metformine. SU : sulfamides hypoglycmiants.
Une tude randomise, en ouvert et multicentrique avait pour objectif de comparer l'efficacit et la scurit de linsuline dtmir avec linsuline glargine, en association avec l'insuline aspart chez les patients diabtiques de type 2 (192). Ltude a dur 26 semaines. Trois cent quatre-vingt-cinq patients taient inclus. Ces patients avaient un ge moyen de 55,8 ans, un IMC moyen de 32,7 kg/m2, un taux dHbA1c moyen de 8,4 % et une dure moyenne de diabte de 12,3 ans. Quatre-vingt pour cent des patients dans les 2 groupes taient sous insuline avant le dbut de l'tude. Les molcules insulino-scrtrices (sulfamides hypoglycmiants et glinides) taient arrtes avant le dbut de l'tude. La metformine et les thiazolidindiones ntaient pas interrompus et taient gards la mme dose quavant ltude. Si la glycmie moyenne avant le dner tait reste suprieure 1,08 g/l, une injection supplmentaire le matin tait autorise dans le groupe insuline dtmir. Il sagissait dune tude de non-infriorit, avec non-infriorit tablie si la valeur de la limite suprieure de l'intervalle de confiance de la diffrence entre les 2 traitements tait infrieure 0,4 %. Le calcul du nombre de sujets ncessaires na pas t dcrit. La puissance de ltude pour dtecter une diffrence entre les groupes est indtermine. Par ailleurs, les rsultats obtenus sur le taux dHbA1c ne sont pas stables, ils taient diffrents avec ou sans imputation des donnes manquantes (niveau de preuve 2).
Raskin et al., 2009 (192) Trithrapie HbA1c Diffrence (%) dtmir 12 UI le soir + insuline aspart + ADO* vs glargine 12 UI le soir + insuline aspart + ADO
Rsultats sans d'imputation des donnes manquantes : HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
165
[IC 95 %] p
Variation glycmie jeun Diffrence (mg/dl) [IC 95 %] p Variation poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p
0,207 [0,0149 ; 0,3995] p = 0,035 marge de non-infriorit < 0,4 % non inclus Rsultats aprs imputation par mthode LOCF** : 0,307 [0,1023 ; 0,5109] p = 0,004 incluant la marge de non-infriorit < 0,4 % -43,2 mg/dL vs -38,7 mg/dL -4,54 mg/dL p = 0,397 NS +1,2 kg vs +2,7 kg 1,37 kg [-2,19 ; -0,56] p = 0,001 Gain de poids plus important avec glargine
Hypoglycmie
Proportion de 76 % vs 74,8 % patients nombres d'vnements 19,3 vs 17,94 (vnement/ patient-anne) Mme tendance pour l'hypoglycmie nocturne, diurne et l'hypoglycmie svre (p = 0,653) EI les plus frquents avec dtmir : dme priphrique
EI les plus frquents avec glargine : infection voie respiratoire suprieure 27 EIG (23 patients) vs 8 EIG (5 patients)
* ADO : antidiabtiques oraux. ** LOCF : Last Observation Carried Forward (mthode dimputation des donnes manquantes) *** EIG : effets indsirables graves.
Une tude randomise, contrle, en ouvert, multicentrique et multinationale tait ralise, dans le but dvaluer lefficacit et la scurit de linsuline dtmir associe la sitagliptine et metformine compare la sitagliptine avec metformine seule ou avec des sulfamides hypoglycmiants (193). Il sagissait dune tude de supriorit, avec comme critre de jugement principal la valeur de lHbA1c aprs 26 semaines de traitement. Au total, 217 patients taient inclus avec un ge moyen de 57 ans, un IMC moyen de 31,8 kg/m2, un taux dHbA1c moyen de 8,5 %, une dure moyenne de diabte denviron 10 ans. linclusion, 22 % des patients dans chaque groupe taient sous metformine en monothrapie, le reste tait sous metformine en association avec dautres antidiabtiques oraux. Les antidiabtiques oraux autres que la metformine, la sitagliptine et ventuellement les sulfamides hypoglycmiants taient arrts linclusion. Les patients ayant t dj traits par linsuline taient exclus. Le calcul de nombre de sujet ncessaire tait bien dcrit. Ainsi, 87 % du groupe de patients sous insuline dtmir avaient fini ltude contre 83 % dans le groupe comparateur (niveau de preuve 2).
166
Hollander et al., 2011 (193) Bi ou Trithrapie
Insuline dtmir 1x/j + sitagliptine 100 mg/j + Metformine > 1 000 mg/j vs sitaglitine 100 mg/j + Metformine >1 000 mg/j SU -1,44 % vs -0,89 % -0,55 % [-0,77 ; -0,33] p < 0,001 en faveur du groupe insuline dtmir -3,7 mmol/l vs -1,2 mmol/l -2,5 mmol/l [-3,0 ; -1,9] p < 0,001 en faveur du groupe insuline dtmir -1,7 kg vs -0,8 kg Diffrence non significative (valeur non rapporte) 0,98 [0,48 ; 2,02] NS p = 0,96 0,97 [0,35 ; 2,74] NS p = 0,96 Nombre des EI : 12 vs 84 (dont 73 quand les SU sont associs au traitement)
Variation HbA1c Diffrence ( %) [IC 95 %] p
Variation glycmie jeun Diffrence (mmol/l) [IC 95 %] p Variation poids Diffrence (kg) [IC 95 %] p Hypoglycmie globale Risque ratio [IC 95 %] p Hypoglycmie Hypoglycmie mineure Risque ratio [IC 95 %] p
Autres effets indsirables (EI) EI les plus frquents lis la sitagliptine : atteintes gastro-intestinales et nerveuses
Une tude observationnelle, en ouvert, non randomise, multicentrique, internationale tait ralise avec la participation de plusieurs pays : Canada, Chine, Grce, rgion du Golfe, Inde, Iran, Japon, Pologne, Russie, Core du Sud (tude IMPROVE) (194,195). Lobjectif de cette tude tait dvaluer la scurit et l'efficacit de l'insuline analogue biphasique aspart 30 (BIAsp 30) chez les patients diabtiques de type 2 dans la pratique courante. Au total, 51 286 patients taient inclus. Trois groupes taient prtablis : groupe sans traitement pralable (n = 8 864), groupe sous antidiabtiques oraux seuls (n = 32 473) et groupe sous insuline antidiabtiques oraux (n = 8 393). La dure de suivi tait de 26 semaines. Linsuline BIAsp 30 tait prescrite comme dans la pratique courante, et tait administre 1, 2 ou 3 fois par jour suivant le besoin du patient. Les ajustements de dose taient faits de faon individuelle. Les patients inclus (tous pays confondus) avaient un ge moyen de 55,1 ans, un IMC moyen de 26,1 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 6,9 ans, un taux dHbA1c moyen de 9,4 % et une glycmie jeun moyenne de 10,9 mmol/l. Vingt-huit pour cent des patients avaient eu des complications macrovasculaires (toutes pathologies confondues) et 45 % des complications microvasculaires (toutes pathologies confondues). Il y avait une diffrence significative des caractristiques entre tous les patients dans chaque pays (population htrogne). Le calcul du nombre de sujets ncessaires tait bien dcrit. Le critre de jugement principal tait lincidence d'vnements hypoglycmiques majeurs rapports comme tant des effets indsirables graves pendant les 26 semaines de l'tude (niveau de preuve 4).
167
Valensi et al., 2008 et 2009 (194,195) Bithrapie
Groupe pas de traitement + BIAsp 30
Groupe antidiabtiques oraux seuls + BIAsp 30 Proportion globale : 0,19 %
Groupe insuline antidiabtiques oraux + BIAsp 30
Effets indsirables graves
Hypoglycmie svre Variation incidence (pisodes/ patient-anne) Hypoglycmie mineure Variation incidence (pisodes/ patient-anne) Poids Variation (kg)
Hypoglycmie svre : 81 pisodes (chez 69 patients) Hypersensibilit aux mdicaments : < 0,005 % des patients Raction sur le site d'injection : < 0,005 % Rash : < 0,005 % Variation incidence globale 0,094 vs 0,008 0,029 vs 0,002 p < 0,001 0,071 vs 0,006 p < 0,001 Variation incidence globale 2,77 vs 2,62 0,54 vs 2,61 p < 0,001 2,11 vs 2,48 p < 0,001 Variation globale -0,1 kg dans les 3 groupes -0,1 kg p < 0,0001 Dose moyenne : 0,37 UI/Kg 1 injection/j : 12,7 % des patients 2 injections/j : 81 % des patients 3 injections/j : 6,2 % des patients 8,11 vs 3,23 p < 0,001 0,269 vs 0,021 p < 0,001
-0,1 kg NS
-0,1 kg NS
Insuline lors prescription (proportion de patients)
Une tude observationnelle prospective internationale avait pour objectif dexplorer leffet de lutilisation de linsuline dtmir en pratique clinique normale (tude PREDICTIVE) (196). La dure de ltude tait de 52 semaines. Dans la cohorte franaise, 1 772 patients diabtiques taient inclus, dont 643 ayant prsent un diabte de type 1 et 1 129 un diabte de type 2. Nous ne rapportons que les rsultats sur les patients diabtiques de type 2. Les patients inclus avaient un ge moyen de 62,6 ans, un IMC moyen de 30,2 kg/m2, un taux dHbA1c moyen de 8,69 % et une dure moyenne de diabte de 14,6 ans. Le critre de jugement principal de cette tude tait la frquence des ractions indsirables graves lies linsuline dtmir, notamment lhypoglycmie svre. Lhypoglycmie svre tait dfinie comme une hypoglycmie symptomatique ncessitant l'aide d'une tierce personne et un traitement intraveineuse de glucose ou de glucagon. Tous les pisodes taient confirms et valids par une mesure de la glycmie < 2,8 mmol/l.
Marre et al., 2009 (196) Effets indsirables graves Hypoglycmie svre (dbut tude vs fin dtude) Variation incidence (%) Hypoglycmie nocturne Insuline dtmir Proportion globale 0,6 % (7 vnements) Hypoglycmie svre : 0,3 % (4 vnements) Hyperglycmie : 0,1 % (1 vnement) Raction sur le site d'injection : 0,2 % % (2 vnements) 3 % vs 1 % p < 0,001 10 % vs 5 %
168
Marre et al., 2009 (196) (dbut tude vs fin dtude) Variation incidence (%) Variation HbA1c Variation glycmie jeun Poids Variation (kg) Dose insuline
Insuline dtmir p < 0,0001
-0,8 % 1,6 % -1,9 mmol/l 3,4 mmol/l +0,1 kg NS Variation dose : 0,41 vs 0,55 UI/kg Variation dose moyenne : +0,13 UI/kg
Une tude observationnelle tait ralise en cosse, dans le but dvaluer lexistence dun sur-risque de cancer chez les patients diabtiques traits sous insuline glargine compars aux patients traits avec dautres types d'insuline (197). Le critre de jugement principal tait le nombre de cas de cancer. Les donnes de cette cohorte (inclusion du 1er janvier 2002 au 31 dcembre 2005) provenaient du registre de cancer et du registre des dcs toute cause. Au total, 19 899 patients taient inclus dans cette tude. Les patients taient classs en trois groupes : groupe insuline non-glargine stricte (92,7 %), groupe insuline non-glargine associe linsuline glargine (5,2 %) et groupe insuline glargine en monothrapie (2,1 %). Ainsi, 83,2 % des patients insuline non-glargine stricte avaient une dure de diabte de plus de 5 ans. La proportion de fumeurs dans cette groupe tait plus importante (29,9 %). Les patients sous insuline non-glargine associe linsuline glargine taient plus jeunes (ge mdian de 57 ans) avec un IMC moins lev (27,9 kg/m2), des risques cardio-vasculaires moins importants et un taux dHbA1c plus lev (9 %). Les patients sous glargine en monothrapie avaient plus de traitements concomitants (80 %) et un taux dHbA1c lev (9,3 %). Lge moyen du diagnostic tait lev (59 ans). Cette tude ne prenait en compte que les rsultats chez les patients diabtiques de type 2, mme si dans le registre, le type de diabte n'tait pas prcis. La dfinition du type de diabte dans cette tude tait donc : type 1 si ge au diagnostic ou ge de la premire utilisation d'insuline infrieur 30 ans ; type 2 si ge de diagnostic ou ge de premire administration de linsuline suprieur 35 ans et indtermin si lge tait entre 30 et 35 ans. La dfinition du cancer reprenait les codages dICD-9 et ICD-10 avec une validation des informations en accord avec les donnes cliniques enregistres l'hpital. Tout patient dcd avec une mention de diabte li au dcs tait inclus. Cette tude a des limites : possible biais d'allocation : allocation d'insuline glargine chez les sujets plus gravement atteints ou avec plus de risque d'hypoglycmie nocturne car linsuline glargine est de simple d'utilisation (une fois par jour) par rapport aux autres types dinsuline ncessitant plusieurs administrations ; Les doses d'insuline ntaient pas disponibles. On ne peut pas valuer si le risque cancer est dose-dpendant ; les autres antidiabtiques oraux concomitants peuvent avoir un effet sur le risque dapparition de cancer ; le temps de suivi tait limit, et ne suffisait pas pour dtecter tous les cas de cancer incidents. Les analyses taient faites en intention de traiter et indpendamment des changements de types dinsuline en cours dtude. Le nombre total de cancers dtects (tout type) tait de 378 (niveau de preuve 4).
169
Colhoun et al., 2009 (197) tude observationnelle
Risque de cancer Taux global HR [IC 95 %] p 1,08 [0,78 ; 1,49] p = 0,64 pas de diffrence significative de risque de cancer 1,58 [1,03 ; 2,42] p = 0,037 taux plus lev sous glargine en monothrapie
Risque de cancer Cas incident HR [IC 95 %]
Groupe glargine* vs groupe non-glargine stricte Groupe glargine en monothrapie vs Groupe non-glargine stricte
1,20 [0,69 ; 2,09] (NS)
0,87 [0,63 ; 1,21] (NS)
* Groupe glargine = groupe insuline non-glargine + insuline glargine ET groupe insuline glargine en monothrapie.
Colhoun et al., 2009 (197)
Risque de cancer Taux global Type de cancer
Risque de cancer Cas incident
HR HR tude observationnelle [IC 95 %] [IC 95 %] p p Diffrents types de cancer chez les patients sous glargine : nombre minime de cas de cancer - > puissance insuffisante 1,49 Groupe glargine* [0,79 ; 2,83] pas de donnes vs p = 0,2 groupe non-glargine stricte (NS) Groupe glargine en 1,47 cancer de sein monothrapie [0,59 ; 3,64] pas de donnes vs p = 0,41 groupe non-glargine stricte (NS) Groupe non-glargine pas de donnes aucun cas + glargine cancer de poumon Les 3 groupes et Risque similaire cancer de colon
* Groupe glargine = groupe insuline non-glargine + insuline glargine ET groupe insuline glargine en monothrapie.
Une tude avait pour objectif dtudier les risques de cancer et de mortalit chez les patients diabtiques de type 1 ou 2 traits avec une insuline humaine ou une des trois types dinsuline analogue aspart, lispro ou glargine (198). La dure du suivi de la cohorte tait de 4 ans et demi. Le dlai moyen dapparition de cancer tait de 1,63 ans aprs le dbut de linsulinothrapie. Le dlai moyen de survenue de dcs tait de 1,67 ans aprs le dbut de linsulinothrapie. Au total, 127 031 patients (diabtiques type 1 et 2 confondus) taient inclus. Les rsultats nont pas t dissocis entre les deux types de diabte (niveau de preuve 4).
170
Hemkens et al., 2009 (198)
HRs ajust* [IC 95 %] pour les cancers Rfrence : groupe insuline humaine Aspart 1,00 [0,82 ; 1,21] NS 1,02 [0,85 ; 1,22] NS 1,04 [0,87 ; 1,24] NS Lispro 0,99 [0,82 ; 1,19] NS 0,98 [0,83 ; 1,16] NS 0,98 [0,83 ; 1,16] NS Glargine 1,09 [1,00 ; 1,19] 1,19 [1,10 ; 1,30] 1,31 [1,20 ; 1,42]
Dose insuline 10 UI
30 UI
50 UI
*HRs ajust : Hasard ratio ajust sur ge, sexe, dose, ADO, hospitalisation, traitement concomitants, pays, anne, autres covariables, interaction dose x insuline.
Hemkens et al., 2009 (198)
HRs ajust* [IC 95 %] pour la mortalit Rfrence : groupe insuline humaine Aspart 0,91 [0,77 ; 1,06] NS 0,90 [0,78 ; 1,04] NS 0,89 [0,78 ; 1,02] NS Lispro 0,96 [0,84 ; 1,09] NS 0,95 [0,86 ; 1,04] NS 0,94 [0,86 ; 1,04] NS Glargine 0,76 [0,70 ; 0,83] 0,96 [0,90 ; 1,01] NS 1,20 [1,11 ; 1,30]
Dose insuline 10 UI
30 UI
50 UI
* HRs ajust : Hasard ratio ajust sur ge, sexe, dose, antidiabtiques oraux, hospitalisation, traitement concomitants, pays, anne, autres covariables, interaction dose x insuline.
Une tude retrospective (suivi de cohorte issu dune base de donnes au Royaume-Uni) avait pour objectif dvaluer la frquence de cancer chez les patients atteints de diabte de type 2 traits avec les antidiabtiques y compris les insulines dorigine humaine et les insulines analogues (199). Quatre groupes de patients taient compars : patients sous metformine en monothrapie, ceux sous sulfamides hypoglycmiants en monothrapie, ceux sous metformine et sulfamides hypoglycmiants en association et ceux sous insulinothrapie (insuline glargine, insuline basale humaine, insuline biphasique humaine ou insuline biphasique analogue). Lhypothse tait que les patients traits avec les antidiabtiques autres que la metformine ont plus de risques de dvelopper un cancer en gnral (tumeur solide) et un cancer de sein, de colon ou de pancras en particulier. Lassociation de la metformine avec le risque dapparition de cancer de prostate tait galement value. Enfin, lhypothse que linsuline glargine et les insulines analogues mixtes taient associes un plus grand risque de dvelopper un cancer tait tudie. Le critre de jugement principal tait lapparition de cancer (tumeur solide). Les patients inclus avaient 62 ans en moyenne (les patients sous sulfamides hypoglycmiants avaient 70 ans contre 58,6 ans chez ceux sous metformine), une dure de diabte moyenne de 2,9 ans (6,2 ans chez ceux sous insuline contre 1,5 ans chez ceux sous metformine en monothrapie), un poids moyen de 92,1 kg chez les hommes et de 82,1 kg chez les femmes,
171
un HbA1c moyen de 8,7 % (9,4 % chez ceux sous insuline contre 8,4 % environ chez les patients des autres cohortes) et une pression systolique de 141 mmHg en moyenne. Au total, 66,4 % des patients taient des fumeurs, et 5,3 % des patients inclus avaient un antcdent de cancer (tumeur solide). Au total, 2 106 tumeurs solides taient identifies (1,1 % dincidence annuelle avec 0,9 % par an dans le groupe metformine en monothrapie, 1,6 % dans le groupe sulfamides hypoglycmiants, 1,1 % dans le groupe association et 1,3 % dans le groupe insulinothrapie). Il sagit dune tude retrospective avec ses limites. Les cas de cancer taient rapports par les mdecins, et il est possible quil y ait une sous-estimation du nombre de cas. Ensuite, les diffrences entre les patients des diffrents groupes linclusion peuvent avoir un impact sur les rsultats car, malgr lajustement sur plusieurs variables (ge, sexe, tabac, antcdents de cancer, HbA1c, dure de diabte, poids), des facteurs de confusion peuvent persister. Par ailleurs, linfluence de la dose et de la dure de linsulinothrapie ntait pas value. Dautres tudes sont ncessaires pour confirmer les rsultats (niveau de preuve 4).
172
Currie et al., 2009 (199) Rfrence : groupe sous metformine en monothrapie Cancer global (Tumeur solide) n = 61 368 nb cancer = 2 051 1,36 [1,19 ; 1,54] p < 0,001 1,08 [0,96 ; 1,21] NS p = 0,21 1,42 [1,27 ; 1,60] p < 0,001 Cancer du sein n = 27 654 nb cancer = 305 0,98 [0,69 ; 1,41] NS p = 0,93 0,90 [0,67 ; 1,21] NS p = 0,48 1, 07 [0, 79 ; 1,44] NS p = 0,68
HRs* [IC 95 %] p Cancer colorectal n = 59 609 nb cancer = 292 0,80 [1,29 ; 2,53] p = 0,001 1,43 [1,05 ; 1,94] p = 0,02 1,69 [1,23 ; 2,33] p = 0,001
Cancer pancratique n = 59 381 nb cancer = 89 4,95 [2,74 ; 8,96] p = < 0,001 0,38 [0,13 ; 1,12] NS p = 0,08 4,63 [2,64 ; 8,10] p < 0,001
Cancer de prostate chez lhomme n = 3 2261 nb cancer = 301 1,07 [0,76 ; 1,49] NS p = 0,70 1,18 [0,89 ; 1,57] NS p = 0,26 1,10 [0,79 ; 1,52] NS p = 0,57
Sulfamides hypoglycmiants Metformine + Sulfamides hypoglycmiants
Insulinothrapie
* HR : Hasard ratio ; NS : non significatif.
Currie et al., 2009 (199) Rfrence : glargine groupe sous insuline Cancer global (Tumeur solide) n = 7 897 ; nombre cancer = 373 1,24 [0,90 ; 1,70] NS p = 0,19 0,88 [0,66 ; 1,19] NS p = 0,42 1,02 [0,76 ; 1,37] NS p = 0,91
HRs* [IC 95 %] p Cancer du sein, colorectal ou pancratique n = 7 659, nombre cancer = 135 1,17 [0, 70 ; 1, 94] NS p = 0,55 0,76 [0,47 ; 1,24] NS p = 0,2 1,01 [0,63 ; 1,63] NS p = 0,95
Insuline basale humaine
Insuline humaine biphasique
Insuline analogue biphasique

* HR : Hasard ratio.
173
Une tude tait ralise dans le but dvaluer lincidence des cancers chez les patients diabtiques sous insuline glargine compars ceux sous autres types dinsuline, et en particulier lincidence du cancer du sein, du cancer dorigine gastro-intestinale et du cancer de prostate (200). Les donnes provenaient de plusieurs registres sudois (registre des prescriptions mdicamenteuses, registre national des patients et celui des patients diabtiques, du registre des dcs et celui des cancers, du registre sur lducation et celui des naissances). Au total, 11 4841 patients diabtiques de type 1 et type 2 confondus taient traits sous insuline pendant la dure de suivi de ltude (2 ans). Ainsi, 5,2 % de ces patients taient sous insuline glargine seule (dont 90,6 % diabtiques de type 2), 17,7 % sous insuline glargine associe dautres types dinsuline (dont 61,1 % diabtiques de type 2) et 79,1 % sous autres types dinsuline (non glargine) dont 89,8 % diabtiques de type 2. Au total, 56,7 % des patients taient de sexe masculin. Les patients taient gs entre 35 et 80 ans avec 22,5 % gs entre 75 et 84 ans. Pour 54,1 % des patients, ils avaient un IMC suprieur 30 kg/m2. Neuf pour cent des patients taient des fumeurs, cette donne ntait pas disponible pour 46,7 % des patients. Il sagissait dune tude rtrospective, dont les rsultats ont montr quil ny a pas daugmentation significative dapparition de cancer sous insuline glargine compare aux autres types dinsuline sauf pour le cancer du sein. En effet, lapparition du cancer du sein semble augmenter significativement chez les patientes sous insuline glargine seule, et ce rsultat tait retrouv aprs des analyses avec ajustement sur les facteurs de risque de cancer de sein. Toutefois, une tude contrle randomise devrait tre faite pour confirmer ces rsultats (niveau de preuve 4).
Autres types dinsuline (non glargine) Insuline glargine seule
Jonasson et al., 2009
(200)
Groupe rfrence
Incidence de cancer (par 1000 personnesannes) Tout type de tumeurs malignes Tout type de tumeurs malignes + tumeurs in situ Cancer du sein 14,8 14,4 Taux dincidence ajust [IC 95 %] 1,06 [0,90 ; 1,25]* NS 1,04 [0,88 ; 1,22]* NS 1,97 [1,30 ; 3,00]** S 1,26 [0,88 ; 1,80]*** NS 0,91 [0,61 ; 1,38]* NS
16,3
15,6
2,6
5,0
Cancer de prostate Cancer dorigine gastro-intestinale
4,7
5,3
2,6
er
2,1
* Ajustement sur ge, sexe, IMC, tabac, ge du 1 symptme, maladie cardio-vasculaire. ** Ajustement sur ge, sexe, IMC, tabac, ge du 1 symptme, maladie cardio-vasculaire et ge de la naissance du premier enfant. *** Ajustement sur ge, IMC, tabac, ge du 1 symptme, maladie cardio-vasculaire.
er er
174
Jonasson et al., 2009
(200)
Autres types dinsuline (non glargine)
Insuline glargine + Autres types dinsuline Taux dincidence ajust [IC 95 %] 1,02 [0,91 ; 1,15]* NS 1,00 [0,89 ; 1,13]* NS 1,17 [0,81 ; 1,68]** NS 1,05 [0,79 ; 1,40]*** NS 0,82 [0,61 ; 1,12]* NS
Groupe rfrence Incidence de cancer (par 1 000 personnesannes) Tout type de tumeurs malignes Tout type de tumeurs malignes + tumeurs in situ Cancer du sein 14,8 9,2
16,3
10,0
2,6
2,4
Cancer de prostate Cancer dorigine gastro-intestinale
4,7
2,7
2,6
er
1,3
* Ajustement sur ge, sexe, IMC, tabac, ge du 1 symptme, maladie cardio-vasculaire. ** Ajustement sur ge, sexe, IMC, tabac, ge du 1 symptme, maladie cardio-vasculaire et ge de la naissance du premier enfant. *** Ajustement sur ge, IMC, tabac, ge du 1 symptme, maladie cardio-vasculaire.
er er
Une tude rtrospective avait pour objectif d'valuer si le traitement au long cours avec de l'insuline glargine des patients, atteints de diabte de type 2, est associe une augmentation du risque de cancer du sein, compare aux autres types d'insulinothrapie (201). Il s'agit d'un suivi de cohorte reprsentative et rtrospective base sur des donnes d'une base au Royaume-Uni. La dure de suivi tait de 4 ans et 3 mois en moyenne avec un maximum de 8 ans. Les 2 groupes (sous glargine vs sans glargine) taient apparis sur l'ge et la dure d'utilisation de l'insuline avant l'entre dans la cohorte. Les patients ayant t dj sous insuline taient les utilisateurs prvalents. Ceux qui avaient commenc leur insulinothrapie avec de l'insuline glargine taient les premiers utilisateurs. Au total, 4 579 sous glargine et 10 648 sous d'autres types d'insuline taient incluses dans cette cohorte. Les patients avaient 65 ans en moyenne. Dans les groupes des premiers utilisateurs, la dure de diabte tait de 8,3 ans chez les patients sous glargine versus 7,7 ans chez ceux sans glargine, environ 50 % de patients avait un IMC 30 kg/m2, le taux d'HbA1c de 9,7 % en moyenne dont 64 % avec un taux dHbA1c 9 %. Dans le groupe des utilisateurs prvalents, la dure de diabte tait de 16,9 ans chez les patients sous glargine versus 15,3 ans chez ceux sans glargine, 39,5 % des patients sous glargine avec un IMC 30 kg/m2 versus 52,3 % chez ceux sans glargine, le taux d'HbA1c de 9 % versus 8,5 %. Les patients taient sous metformine, sous sulfamides hypoglycmiants ou thiazolidindiones. Les donnes sur les patients sous statines, sur le tabac, l'alcool, le cancer et les hormonothrapies taient disponibles. Cette tude a des limites, et les rsultats doivent tre interprts avec prcaution : analyses rptes avec multiplicit des tests, pas assez de patients aprs la stratification (particulirement dans le groupe de patients ayant t sous glargine depuis de plus de 5 ans), pas d'valuation de l'effet dose car les donnes n'taient pas disponibles, certains facteurs de risques de cancer du sein n'taient disponibles (rgimes hygino-dittiques, origine ethnique).
175
Suissa et al., 2011 (201) Dure d'utilisation d'insuline Global <1an 1-3 ans 3-5 ans >5 ans
Groupe sous glargine vs groupe sans glargine Nombre de cas cancer de sein 66 vs 180 18 vs 55 24 vs 62 14 vs 46 10 vs 17 Taux d'incidence cancer /1 000 patients-annes 3,5 vs 4,4 4,2 vs 5,9 3,2 vs 3,9 2,8 vs 4,1 5,6 vs 3,8
2
Hasard ratio ajust* [IC 95 %] 1,0 [0,7 ; 1,4] NS 0,9 [0,5 ; 1,5] NS 1,0 [0,6 ; 1,7] NS 0,8 [0,5 ; 1,6] NS 1,8 [0,8 ; 4,0] NS
* Ajustement sur ge, catgorie d'ge, alcool, tabac, obsit (IMC > = 30 kg/m ), HbA1c, dure de diabte, dure d'utilisation de l'insuline, ovariectomie, antcdent de cancer, hormonothrapie, SU, TZD, metformine, statines, tous avant entre dans la cohorte.
Suissa et al., 2011 (201) Dure d'utilisation d'insuline Global < 1 an 1-3 ans 3-5 ans > 5 ans
Groupe des premiers utilisateurs* groupe sous glargine vs groupe sans glargine Nombre de cas cancer de sein 18 vs 60 6 vs 16 8 vs 23 4 vs 14 0 vs 7 Taux d'incidence cancer /1 000 patients-annes 3,0 vs 4,9 4,0 vs 5,5 3,1 vs 4,7 2,5 vs 4,3 0,0 vs 6,0 Hasard ratio ajust** [IC 95 %] 0,8 [0,3 ; 2,1] NS 1,0 [0,3 ; 3,1] NS 0,9 [0,3 ; 2,7] NS 0,8 [0,2 ; 3,1] NS NA
2
* Premiers utilisateurs : patients qui avaient commenc leur insulinothrapie avec de l'insuline glargine. ** Ajustement sur ge, catgorie d'ge, alcool, tabac, obsit (IMC > = 30 kg/m ), HbA1c, dure de diabte, dure d'utilisation de l'insuline, ovariectomie, antcdent de cancer, hormonothrapie, SU, TZD, metformine, statines, tous avant entre dans la cohorte.
Suissa et al., 2011 (201) Dure d'utilisation d'insuline Global < 1 an 1-3 ans 3-5 ans > 5 ans
Groupe des utilisateurs prvalents* groupe sous glargine vs groupe sans glargine Nombre de cas cancer de sein 48 vs 120 12 vs 39 16 vs 39 10 vs 32 10 vs 10 Taux d'incidence cancer /1 000 patients-annes 3,8 vs 4,2 4,3 vs 6,0 3,2 vs 3,6 2,9 vs 4,0 7,1 vs 3,1 Hasard ratio ajust** [IC 95 %] 1,0 [0,7 ; 1,5] NS 0,8 [0,4 ; 1,6] NS 1,0 [0,6 ; 1,8] NS 0,8 [0,4 ; 1,6] NS 2,7 [1,1 ; 6,5] S
2
* Utilisateurs prvalents : patients ayant t dj sous insuline avant leur entre dans la cohorte. ** Ajustement sur ge, catgorie d'ge, alcool, tabac, obsit (IMC > = 30 kg/m ), HbA1c, dure de diabte, dure d'utilisation de l'insuline, ovariectomie, antcdent de cancer, hormonothrapie, SU, TZD, metformine, statines, tous avant entre dans la cohorte.
176
Une tude a t mene dans le but de tester s'il y a une association entre l'utilisation de l'insuline glargine et la survenue de cancer chez les patients atteints de diabte de type 2. Les donnes de cette cohorte provenaient de l chantillon Gnraliste de Bnficiaires (EGB) , avec randomisation 1/97 des patients bnficiaires de l'Assurance maladie en France (202). Les patients sous insuline glargine taient compars ceux sous insuline d'origine humaine. Le critre de jugement principal retenu tait la survenue de cancer et la mortalit. Les analyses taient faites sur 2 groupes de patients : les patients qui utilisaient exclusivement le mme type d'insuline, et dont les donnes 6 mois au moins avant la premire prescription d'insuline taient disponibles : ils sont les utilisateurs exclusifs incidents (927 patients sous insuline glargine et 272 sous insuline humaine) et, ceux qui avaient dj au moins 12 prescriptions d'insuline avec utilisation 80 % du mme type d'insuline, les utilisateurs principaux (1 140 patients sous glargine et 703 sous insuline humaine). Les analyses taient faites avec une stratification sur un score de propension et un ajustement sur un indicateur de l'intensit de l'exposition aux mdicaments (insuline, sulfamides hypoglycmiants, metformine). Les patients dans les deux groupes avaient environ 69 ans. Cinquante pour cent des patients sous insuline glargine tait de sexe masculin versus 40 % dans le groupe insuline humaine. Les patients sous insuline glargine avaient plus de pathologies concomitantes et de traitements associs. Soixante-dix pour cent des patients sous insuline humaine taient sous insuline NPH. Les biais taient limits dans cette tude : inclusion des vrais cas de cancer (classification des cancer suivant codage international ICD-10 et validation des cas chaque fois), peu de risque de sous-estimation des cas, car il s'agit d'une pathologie de longue dure avec traitement onreux mais rembours et donc enregistre systmatiquement, population incluse reprsentative, collecte des donnes de faon prospective. Cette tude observationnelle a des limites : le taux d'HbA1c, lIMC ainsi que les donnes sur le tabac n'taient pas disponibles. Par ailleurs, les analyses faites sur la mortalit ne reposaient pas sur une hypothse prcise avant le dbut de l'tude. Une tude complmentaire, dont l'objectif principal serait de comparer la mortalit toute cause en examinant les deux groupes, est ncessaire.
Blin et al., 2012 (202) Taux d'incidence de cancer /1 000 patients-annes [IC 95 %] Hasard ratio ajust survenue de cancer [IC 95 %] Taux d'incidence dcs ou cancer /1 000 patients-annes [IC 95 %] Hasard ratio ajust dcs toute cause [IC 95 %] insuline humaine (IH) vs insuline glargine (IG) Utilisateurs exclusifs incidents IH : 22,8 [10,9 ; 34,7] IG : 18,0 [12,5 ; 23,6] 0,59 [0,28 ; 1,25] NS IH : 45,6 [28,7 ; 62,5] IG : 22,4 [16,3 ; 28,6] 0,58 [0,32 ; 1,06] NS 0,56 [0,36 ; 0,87] en faveur de l'IG Utilisateurs principaux IH : 24,3 [18,0 ; 30,7] IG : 14,7 [10,5 ; 19,0] 0,58 [0,34 ; 1,01] NS
LANSM a saisi la CNAMTS pour une demande dtude utilisant leurs bases de donnes, en raison dune problmatique de risque srieux dcoulant de donnes cliniques et/ou prcliniques entre linsuline glargine et le risque de cancer qui mritaient dtre documentes davantage, afin de nourrir une rvaluation du rapport bnfice/risque, et dclairer les dcisions prendre. La CNAMTS a rendu son rapport en juillet 2012 (203,204). Les principaux rsultats de cette tude sont les suivants : cette tude, ralise sur une cohorte de plus de 70 000 diabtiques de type 2 suivie un peu moins de 3 ans, na pas mis en vidence, durant la priode dobservation,
177
dassociation significative entre la consommation dinsuline glargine et le risque de survenue de cancers, toutes localisations confondues ; cette tude na pas, non plus, mis en vidence daccroissement significatif du risque de survenue de cancer du sein ni daccroissement significatif du risque pour aucune des sept autres localisations tudies (prostate, colorectal, hpatique, rein, vessie, poumons, ORL) ; la recherche dun ventuel sur-risque de cancer du sein pour les patientes ayant une dose cumule suprieure 27 000 UI, impose de prolonger la cohorte dun, voire de deux ans, pour disposer dun historique plus long permettant de conclure labsence ou, au contraire, lexistence dune augmentation significative de ce risque.
La recherche dun ventuel sur-risque de cancer, lors dexpositions prolonges Lantus, a toutefois incit lANSM demander la CNAMTS de prolonger le suivi de cette cohorte pour disposer dun historique plus long. Les rsultats portant sur un suivi supplmentaire dun an devraient tre disponibles dici fin 2012. Ces rsultats seront dautre part mettre en perspective au niveau europen avec ceux dautres tudes pidmiologiques demandes par lEMA (Agence europenne du mdicament), actuellement en cours dvaluation ou en attente de soumission.
178
2.2.5 Intensification du traitement

Recommandations du NICE et du SIGN
NICE Dbuter une insulinothrapie partir dun choix parmi de nombreux types dinsuline et de schmas. Commencer avec une insuline humaine NPH injecte au coucher bed time ou deux fois par jour selon le besoin. Envisager comme une alternative lutilisation dune insuline longue dure daction (insuline dtmir, insuline glargine) si : la personne a besoin dassistance par un professionnel de sant pour sinjecter linsuline, et lutilisation dun analogue de linsuline de longue dure daction pourrait rduire la frquence des injections de 2/j 1/j ; le mode de vie de la personne est restreint par le risque dhypoglycmie ; la personne ne peut utiliser le dispositif pour injecter linsuline NPH. Envisager une insuline humaine biphasique (particulirement si HbA1c 9,0 %). Un schma 1 fois par jour est une option. Envisager des prparations premix, qui inclut des analogues de linsuline de courte dure daction plutt que des prparations premix, qui inclut des prparations dinsulines humaines de courte dure daction si : la personne prfre sinjecter linsuline immdiatement avant un repas ou ; lhypoglycmie est un problme ou ; la hausse de la glycmie aprs les repas est marque. Envisager de passer de linsuline NPH un analogue de linsuline action prolonge chez les personnes : qui natteignent pas leur cible dHbA1c en raison dhypoglycmie significative ou ; qui prouvent des hypoglycmies importantes sous insuline NPH indpendamment du taux dHbA1c atteint ou ; qui ne peuvent utiliser le dispositif pour injecter linsuline NPH, mais qui pourraient sadministrer elles-mmes linsuline en toute scurit et avec prcision, si le passage un analogue de linsuline action prolonge tait fait ; qui ont besoin dassistance par un professionnel de sant pour sadministrer les injections dinsuline et pour qui le passage un analogue de linsuline action prolonge permettrait de rduire le nombre dinjections quotidiennes. Surveiller une personne sous un schma par insuline basale (NPH ou insuline de longue dure daction) pour le besoin en insuline rapide avant les repas (ou une insuline premix). Surveiller une personne qui utilise une insuline premix 1 ou 2 fois par jour, pour le besoin dune nouvelle injection dune insuline courte dure daction avant les repas ou pour un changement de schma mealtime plus insuline basale (NPH ou insuline de longue dure daction) si la glycmie reste inadquate. Une insuline NPH au coucher ou bed time 1 fois/jour peut tre utilise quand linsuline est ajoute au traitement par metformine et/ou sulfamides. Un analogue de linsuline basale peut tre considr si le risque hypoglycmique est une proccupation. Quand linsulinothrapie est commence, une insuline basale HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
179
SIGN
bed time peut tre initie, et la dose est titre avec la cible de la glycmie jeun du matin. Si la cible dHbA1c nest pas atteinte, laddition dune insuline prandiale peut tre considre. Une insuline humaine soluble ou un analogue de linsuline action rapide peuvent tre utiliss quand les schmas dinsuline sont intensifis pour amliorer le contrle glycmique (quand linsulinothrapie est intensifie par lajout dun analogue de linsuline action rapide, le traitement par sulfamides doit tre arrt).

Cinq tudes ont t identifies : Une tude avait pour objectif de comparer un groupe de patients sous insuline glargine une fois par jour associe l'insuline glulisine avant les trois principaux repas (groupe basal-bolus) versus un groupe sous insuline mixte 70/30 compose de l'insuline NPH et insuline rgulire ou de l'insuline NPH et insuline analogue aspart deux fois par jour (groupe insuline mixte) (205). Trois cent dix patients taient inclus dans cette tude ralise en ouvert qui avait dur un an. Les patients inclus taient dj sous insulinothrapie stable avec ou sans metformine. Les autres antidiabtiques oraux taient exclus (niveau de preuve 2). Une autre tude avait pour but de comparer l'ajout d'une injection de glulisine le matin avant le petit djeuner, versus l'ajout de glulisine avant un repas principal chez des patients sous glargine et antidiabtiques oraux, afin d'atteindre un HbA1c < 6,5 % (206). L'hypothse tait que l'insuline basale associe l'insuline prandiale permet de diminuer la glycmie postprandiale et d'amliorer le HbA1c, et que l'effet de ces deux types d'administration de l'insuline prandiale au cours de la journe est quivalent. La dure de l'tude tait de 24 semaines, et 316 patients taient inclus (niveau de preuve 2). Une tude a compar trois modalits de traitement : insuline mixte deux fois par jour (groupe I) versus insulino-scrteurs (incluant glipizide ou gliclazide ou gliquidone ou repaglinide) (groupe S) versus insuline et insulino-scrteurs, en alternance (insuline pendant 2 mois suivi d'insulino-scrteurs pendant 4 mois) (groupe A) (207). La dure de suivi tait de 38 mois. Au total, 536 patients diabtiques depuis 3 10 ans, sous antidiabtiques oraux (metformine et rosiglitazone) et des injections d'insuline de faon irrgulire taient inclus. Le calcul du nombre de sujets ncessaires ntait pas dcrit. Aucune comparaison statistique n'a t faite, seules les valeurs la fin du traitement taient reportes (niveau de preuve 3). Une tude avait pour objectif de tester l'hypothse que l'insuline mixte est non infrieure l'insuline administre en basal-bolus chez les patients atteints de diabte de type 2. Ces patients taient inadquatement contrls par deux ou plusieurs antidiabtiques oraux aprs 6 mois de traitement sous insuline (208). Cette tude avait dur 24 semaines. Deux groupes taient tudis : groupe A comparant lassociation de linsuline glargine avec linsuline lispro 3/j (groupe basal-bolus) avec linsuline mixte lispro 75/25, et le groupe B comparant le groupe basal-bolus avec linsuline lispro mixte 50/50. Soixantedix pour cent des patients taient sous metformine en monothrapie, 24 % sous lassociation de metformine et sulfamides hypoglycmiants et 6 % sous thiazlidinediones. La population du groupe basal-bolus tait plus ge que celle sous lispro mixte 75/25. La marge de non-infriorit prtablie (limite suprieure de lintervalle de confiance 95 % ou IC 95 % de la diffrence) tait de < 0,4 % (niveau de preuve 3). Une tude contrle randomise en ouvert, multicentrique et multinationale avait pour objectif de comparer lefficacit et la scurit de deux schmas dinsulinothrapie : le
180
basal-bolus et le schma avec les insulines analogues prmixtes (209). Les patients taient sous antidiabtiques oraux linclusion, avec ou sans insuline basale administre une fois par jour. Ainsi, les 719 patients inclus dans cette tude taient randomise pour tre soit dans le groupe de linsuline dtmir avec linsuline aspart (541 sujets), soit dans le groupe de linsuline BIAsp 30 administre deux fois par jour (178 sujets). Les antidiabtiques oraux taient arrts au dbut de ltude. linclusion, les patients avaient environ 61 ans en moyenne, un IMC moyen de 31 kg/m2, une dure moyenne de diabte denviron 9 ans et un HbA1c moyen de 8,5 %. Environ 27 % des patients taient sous insulinothrapie linclusion. Ltude a dur 26 semaines. Dans le groupe insuline dtmir et insuline aspart, lobjectif tait datteindre une glycmie jeun entre 4 et 7 mmol/l et une glycmie postprandiale 10 mmol/l. Dans le groupe insuline BIAsp 30, lobjectif tait galement datteindre une glycmie jeun entre 4 et 7 mmol/l. Quatrevingt-treize pour cent et 90 % des patients ont termin ltude respectivement. Les effets indsirables ntaient pas rapports (niveau de preuve 3).
Insuline dtmir + insuline aspart vs Insuline BIAsp 30 2x/j -1,56 % vs -1,23 % 0,234 % [-0,070 ; 0,398] p = 0,0052 -2,94 mmol/l vs -2,88 mmol/l 0,21 mmol/l [-0,23 ; 0,66] NS p = 0,345 +2,4 kg vs 2,1 kg Pas de diffrence significative (pas de valeur disponible) 11 pisodes vs 0 0,035 vs 0,037 p = 0,837 0,013 vs 0,010 p = 0,666 0,315 0,316 0,173 0,140 0,176 0,379
Liebl et al., 2009 (209) Variation HbA1c Diffrence [IC 95 %] p Variation glycmie jeun Diffrence [IC 95 %] p Variation du poids Diffrence [IC 95 %] Hypoglycmie majeure Hypoglycmie mineure Hypoglycmie (vnements/patient/semaine) Hypoglycmie nocturne (vnements/patient/semaine) Insuline Petit djeuner dtmir dner Dose insuline Petit djeuner 26 semaines Insuline djeuner (U/kg) aspart dner Insuline BIAsp 30
181
tudes (ERC)
Comparaison Glargine + glulisine (basal-bolus) vs NPH + insuline rgulire Glargine + glulisine (basal-bolus) vs NPH + insuline aspart Glulisine avant le petit djeuner + Glargine + ADO** vs Glulisine avant le repas principal + glargine + ADO Insuline mixte (groupe I) vs alternance insuline/insulino scrteurs (groupe A)
Variation HbA1c diffrence [IC 95 %] p -1,17 % vs -0,74 % -0,426 % [-0,697 ; -0,156] p = 0,0022
Variation poids diffrence [IC 95 %] p
globale
Hypoglycmie (vnements par patient-annes) symptomatique svre
nocturne
Autres EI*
Fritsche et al., 2010 (205)
-1,26 % vs -0,67 % -0,589 % [-0,933 ; -0,246] p = 0,0009
+3,6 kg vs +2,2 kg Diffrence moyenne ajuste : 1,34 kg [0,36 ; 2,32] p = 0,0073
EI chez 26 patients vs 24 patients 13,99 vs 18,54 p = 0,24 9,89 vs 13,44 p = 0,24 0,11 vs 0,22 p = 0,23 2,28 vs 2,37 p = 0,97 vnements cardiovasculaires chez 5 patients de chaque groupe
Lankisch et al., 2008 (206)
0,0481 % [-0,115 ; 0,211] quivalence tablie (marge d'quivalence : 0,4 %) p = 0,0001 HbA1c la fin du traitement : 6,9 % vs 6,8 % p non disponible
+1 kg vs +0,9 kg p non disponible
Hypoglycmie confirme : 2,72 vs 3,69 p = 0,314
pas de donnes
0,01 vs 0,04 p = 0,191
0,52 vs 0,27 p = 0,176
Proportion similaire 44,4 % vs 46,7 %
Li et al., 2009 (207)
+2,8 kg (groupe I) vs +1,6 kg (groupe A) vs +1,4 kg (groupe S) p non disponible
18,5 (groupe I) vs 9,4 (groupe A) vs 8,8 (groupe S)
pas de donnes
pas de donnes
pas de donnes
pas de donne
182
tudes (ERC)
Comparaison Alternance insuline/insulino scrteurs (groupe A) vs insulino scrteurs (groupe S) Groupe A Glargine 1/j + lispro 3/j (basal-bolus BBT***) vs Lispro mixte 75/25 2/j + ADO Groupe B Glargine 1/j + lispro 3/j (BBT) vs Lispro mixte 50/50 3/j +ADO
Variation HbA1c diffrence [IC 95 %] p HbA1c la fin du traitement : 6,7 % vs 7,5 % (glipizide) 6,8 % vs 7,5 % (gliclazide) 6,9 % vs 7,6 % (repaglinide) p non disponible Groupe A [-0,10 0,37]
Variation poids diffrence [IC 95 %] p
globale
Hypoglycmie (vnements par patient-annes) symptomatique svre
nocturne
Autres EI*
pas de diffrence Proportion de patients ayant prsent 1 EIG : Groupe A 11 patients vs 10 Groupe B 9 patients vs 5
Miser et al., 2010 (208)
Groupe B [-0,25 0,25] --> non-infriorit de lispro mixte vs BBT (marge <0,4 %)
augmentation de poids pas de diffrence significative entre les groupes.
pas de diffrence significative entre les groupes pour incidence globale, nocturne et svrit en moyenne 11 pisodes/patient/anne dans chaque groupe
* EI : effets indsirables. ** ADO : antidiabtiques oraux. *** BBT : basal-bolus traitement (traitement en basal-bolus).
183
Efficience, prfrences, qualit de vie et cot associs aux traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2
1 Analyse de la littrature conomique relative lefficience des traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2
Les tudes retenues pour lanalyse conomique des traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 portent sur lvaluation de lefficience des traitements24. Seules les tudes comparant simultanment les cots et les rsultats des traitements sont rapportes ici. Lanalyse est fonde sur la prsentation des valuations ralises pour le compte du NICE en 2008 et 2009, les rapports dvaluation de la CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Agence canadienne des mdicaments et des technologies de sant) et lanalyse des tudes originales conomiques postrieures ces valuations. Les tudes ayant valu la rosiglitazone ou la pioglitazone, ou ayant valu un traitement par rapport la rosiglitazone ou la pioglitazone, ont t exclues de lanalyse. La recommandation du SIGN ne comportait pas dargument conomique (3). Les donnes sont prsentes par classe thrapeutique pour les comparaisons deux deux ; les donnes relatives une stratgie mdicamenteuse traitement par bithrapie ou par trithrapie ou donnes comparant des traitements squentiels sont prsentes en fin de chapitre. La synthse de lvaluation conomique du NICE est fonde sur les tudes compltes analyses dans : lvaluation du National Collaborating Centre for Chronic Conditions (20), support des recommandations du NICE 2008 (1) pour la metformine, les insulino-scrteurs (sulfamides et glinides) et lacarbose ; lvaluation de Waugh et al. (210), support des recommandations du NICE 2009 (2) pour les analogues du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-4, les analogues lents de linsuline et les thiazolidindiones ; lvaluation du liraglutide par le NICE (211). Le NICE a complt sa revue de la littrature par une modlisation de 5 comparaisons deux deux dans la perspective du NHS et des UK personal social services sur la base du modle UKPDS Outcomes Model (2,210). La modlisation a t simule pour un horizon temporel de 40 ans pour des patients diabtiques de type 2, hommes ou femmes, gs en moyenne de 58 ans et avec un indice de masse corporelle de 30 kg/m. Les simulations ont t ralises dune part sans tenir compte des complications existantes linclusion et, dautre part, en en tenant compte. Les comparaisons deux deux ont t dfinies partir des donnes disponibles dans les essais randomiss de bonne qualit, aucune comparaison indirecte nayant t retenue. Les traitements compars taient, en complment dune association metformine + sulfamide aprs chec de celle-ci : exnatide puis insuline glargine versus insuline glargine demble ; sitagliptine versus rosiglitazone (rsultats non prsents dans ce document) ; vildagliptine versus pioglitazone (rsultats non prsents dans ce document) ;
24
Les dispositifs de dlivrance de linsuline (stylos injecteurs ou pompes insuline), hors valuation des traitements eux-mmes, ne sont pas dans le champ de cette valuation.
184
insuline glargine versus insuline NPH ; insuline dtmir versus insuline NPH. Les cots et les bnfices ont t actualiss un taux annuel de 3,5 %. Lintensification des traitements tait prvue pour tout niveau dHbA1c atteignant 7,5 %, jusquau passage linsuline. Les variations de poids, les nauses et la peur lie aux hypoglycmies ont t intgres dans la pondration de la dure de vie. La CADTH a labor au Canada une srie de rapports dvaluation conomique sur les traitements du diabte dans le cadre du programme COMPUS (Canadian Optimal Medication Prescribing and Utilization Service) (212-214). Il sagit dun programme fdral daide la dcision publique lanc en 2004, et associant les niveaux administratifs fdral, provincial et territorial ; il poursuit trois objectifs : 1) identifier les stratgies optimales dans la prescription et lutilisation de mdicaments spcifiques, 2) identifier et rduire les carts entre les stratgies optimales et la pratique et 3) soutenir la mise en place de ces interventions. Trois rapports dvaluation, dont deux ont donn lieu publication scientifique, entrent dans le champ du prsent travail : une valuation des bithrapies aprs chec de la metformine (212,215), une valuation des trithrapies aprs chec de lassociation metformine et sulfamide (214) et lvaluation des analogues de linsuline (213,216). Pour chaque valuation, une modlisation a t ralise pour comparer lefficience des options thrapeutiques selon la perspective du financeur des soins canadien. Le modle utilis a t lUKPDS Outcomes Model (212,215) ou le modle CORE Diabetes Model (213,216), et le critre de jugement est le cot par QALY. La valeur des paramtres cliniques est issue dune revue systmatique de la littrature et les caractristiques des patients, les donnes de cots, de consommation de soins et de pondration de la dure de vie selon la qualit de vie sont issues de sources dtailles, publies ou non. De nombreuses analyses de sensibilit ont t ralises afin de rduire lincertitude attache la modlisation. Une revue systmatique, ralise pour le compte de Boehringer Ingelheim a identifi et analys les modlisations conomiques ralises dans le traitement du diabte de type 2 (217). Lanalyse a port sur 78 publications slectionnes, et a identifi 10 modles principaux et 10 autres modles (217). La plupart des modles ont t labors progressivement, partir de la publication de ltude UKPDS, senrichissant au fil du temps. Les modles, ayant donn lieu au plus grand nombre de publications et ayant t repris par des agences publiques dvaluation, sont : le CORE Diabetes Model, qui simule lvolution de la maladie par des modules interconnects simulant les caractristiques des patients, les facteurs de risque, leffet des traitements, les complications et les cots au cours du temps ; lUKPDS Outcomes Model, qui simule la survenue de sept complications et du dcs au niveau individuel, en fonction des caractristiques du patient et de facteurs de risque (antcdents et niveau dHbA1c par exemple). Ces deux modles ont fait lobjet dtudes publies de validation interne et externe. Le modle JADE a complt lUKPDS Model en intgrant des traitements supplmentaires et les effets secondaires des traitements ; il a donn lieu diffrentes publications, et a t soumis des agences dvaluation, mais sa validit interne et externe navait pas t value la date de la revue. Le modle EAGLE a t construit en permettant une grande flexibilit dans la dfinition des interventions values, sa validit externe et interne a t value, mais peu de publications fondes sur ce modle taient disponibles la date de la revue. Daprs les auteurs de la revue, les autres modles analyss (DiDACT, IMIB, Eastman, GDM, DMM) ont fait lobjet de peu de publications, nont pas t soumis des agences dvaluation et leur validit interne et externe na pas t clairement value. Le modle Archimedes, qui dpasse le champ du diabte, semblait valid pour sa dimension clinique, mais aucune publication conomique dans le traitement mdicamenteux du diabte ntait disponible lors de la revue (217).
185
Selon les auteurs, tous les modles relient des facteurs de risque individuels (niveau dHbA1c notamment) des effets long terme (complications), dans une structure de type Markov pour la plupart dentre eux. lexception du modle Archimedes, tous les modles ont t dvelopps dans un objectif dvaluation conomique, intgrant des tats de sant, des probabilits de transition et des cots. Seul le modle UKPDS intgre des donnes issues dune seule tude, les autres modles combinant des donnes de ltude UKPDS et des rsultats dessai clinique de court terme ; les donnes de court terme ont t extrapoles dans le modle partir des lments de long terme disponibles lors de la construction des modles (UKPDS, DCCT, Framingham, WESDR) ; les donnes de cots proviennent gnralement dUKPDS, de ltude CODE-2 ou de sources locales, et la pondration de la dure de vie par la qualit de vie est le plus souvent drive dUKPDS ou ltude CODE-2 ; dans les publications analyses, lorigine et le traitement des donnes manquaient souvent de prcision (217). Enfin, les principales variations entre les modles tiendraient, selon les auteurs de la revue, la nature des interventions compares et aux complications prises en compte dans la simulation, pour lesquelles certaines donnes ntaient pas disponibles lors de la construction des modles ; par ailleurs, lintgration des complications nest pas toujours prcisment dcrite dans les publications (217).
1.1 Donnes par classe thrapeutique

1.1.1 Metformine
Synthse de lvaluation du NICE
Concernant la metformine, lanalyse portait sur deux modlisations fondes sur les donnes dUKPDS comparant un traitement intensif 25 par metformine un traitement conventionnel de rgime seul en premire intention (Clarke 2001 et Clarke 2005). Selon ces tudes, la metformine tait gnratrice dconomies par rapport la prise en charge conventionnelle, y compris dans les analyses de sensibilit (20).
1.1.2 Inhibiteurs de lalpha-glucosidase

Aucune tude pertinente na t retenue pour valuer lefficience de lacarbose (20).
1.1.3 Sulfamides et glinides

Lefficience des insulino-secrteurs a t value sur la base de trois publications : deux tudes dintensification thrapeutique issues dUKPDS (Clarke 2005 et Gray 2000) et une comparaison natglinide + metformine vs metformine (Ward 2004). Dans les deux tudes fondes sur UKPDS, le contrle intensif par sulfamide ou insuline tait gnrateur dconomies par rapport au rgime seul et prsentait un cot de 1 166 1997 par anne de vie sans complication gagne et de 6 028 2004 par QALY gagn, par rapport au traitement conventionnel. Dans la 3e tude, lassociation metformine + nateglinide tait associe un cot de 8 058 1999 par QALY gagn (20).
Donnes nouvelles
Une tude originale a t identifie (218) ; elle est prsente dans le tableau 5, en fin de chapitre. Selon cette tude, la bithrapie metformine+glibenclamide tait dominante (plus efficace et moins coteuse) par rapport la monothrapie. Le rsultat repose nanmoins sur
25
Pour la dfinition du traitement intensif dans UKPDS, se reporter la partie clinique de largumentaire.
186
une tude finance par le laboratoire commercialisant le produit valu, de courte dure et dont les caractristiques sont peu dtailles.
1.1.4 Inhibiteurs de la DPP-4

Une seule tude valuant les inhibiteurs de la DPP-4 a t identifie dans lvaluation, comparant metformine + sitagliptine metformine + rosiglitazone ou metformine + sulfamide aprs chec de la metformine travers le modle Januvia Diabetes Economic (JADE) (Schwarz, 2008). Ltude a t ralise pour 6 pays europens, et seuls les rsultats relatifs lcosse sont prsents dans la revue de Waugh et al. La sitagliptine tait associe un cot de 1 567 /QALY par rapport la pioglitazone et de 8 045 /QALY ou 7 502 /QALY par rapport aux sulfamides, selon que les patients en chec sous sulfamides taient traits par pioglitazone puis insuline ou par insuline directement. La revue cite galement une recommandation du Scottish Medicines Consortium, tablie partir de deux tudes transmises par les laboratoires pharmaceutiques commercialisant la vildagliptine et la sitagliptine et pour lesquelles peu dinformation tait disponible.
Donnes nouvelles
Une tude originale a t identifie (219) ; elle est prsente dans le tableau 6, en fin de chapitre. Selon les auteurs de ltude, la bithrapie metformine + saxagliptine est efficiente par rapport la bithrapie metformine + glipizide compte-tenu du seuil gnralement accept en Sude. Cependant, ltude repose sur une hypothse forte de dgradation prolonge de la qualit de vie pour chaque pisode dhypoglycmie, qui serait lie la peur dexprimenter une nouvelle hypoglcymie. Cette hypothse, sur laquelle repose tout le bnfice du traitement valu, mriterait dtre davantage discute et limite la porte des rsultats de ltude.
1.1.5 Analogues du GLP-1

Concernant les analogues du GLP-1, lvaluation de Waugh et al. a identifi cinq tudes, dans lesquelles les analogues du GLP-1 taient utiliss en monothrapie ou bithrapie, en complment de la metformine, dun sulfamide ou de lassociation des deux (210). Une tude a compar lexnatide linsuline glargine et linsuline NPH (Edwards 2006). Lexnatide tait associe un cot suprieur, une moindre baisse dHbA1c et une perte de poids, par rapport une plus grande baisse dHbA1c, une prise de poids et un cot moindre pour les insulines. Le caractre composite du critre de jugement ne permettait pas de conclusion conomique. Une tude a compar deux dosages dexnatide au placebo travers le CORE costeffectiveness Model, aboutissant un cot de 43 814 US $ par anne de vie gagne et de 48 921 US $ par QALY gagn (Shaya, 2007). Le rsultat tait sensible lhorizon temporel (avec des ratios qui augmentaient trs fortement sur un horizon de 5 ans par rapport lhorizon initial de 30 ans), et plusieurs caractristiques mthodologiques ntaient pas dtailles dans ltude. Une tude a compar lexnatide au placebo chez des patients en chec sous metformine et sulfamides (Minshall 2008). Selon cette tude, lexnatide tait associ un cot par QALY de 36 133 US $ par rapport au placebo. Dans cette tude galement, le rsultat tait trs sensible lhorizon temporel. Une tude a compar lexnatide linsuline glargine travers le CORE Model, aboutissant un cot par QALY de 22 420 /QALY pour lexnatide par rapport linsuline glargine (Ray, 2007). Le rsultat de lanalyse tait sensible la valeur de lutilit associe la prise de poids.
187
Une dernire tude a simul le traitement par exnatide par rapport un traitement par insuline glargine une fois par jour, pioglitazone, glyburide ou placebo, des populations de ltude UKPDS travers le CORE Model (Watkins, 2006). Les ratios cot-efficacit de lexnatide taient respectivement de 32 000 US $, 13 000 US $ et 16 000 US $ par rapport au glyburide, linsuline glargine et au placebo, la pioglitazone tant domine. Dans la comparaison ralise par le NICE de lexnatide puis insuline glargine par rapport linsuline glargine demble, il a t considr que linsuline glargine tait efficiente (lvaluation de linsuline glargine elle-mme est prsente ultrieurement). Deux scnarii ont t simuls : dans le premier, sur la base dun essai clinique (Heine, 2005), les deux traitements avaient la mme efficacit sur lHbA1c (-1,1 point dHbA1c) et diffraient sur la variation de poids (-2,3 kg pour exnatide et +1,8 kg pour linsuline glargine) et leffet de linsuline glargine tait prolong dans le temps pour tenir compte de lescalade de doses possible du traitement (passage de linsuline glargine seule puis une combinaison basale-bolus avec linsuline glargine, qui permet un effet plus durable sur lHbA1c) ; dans le second scnario, leffet sur lHbA1c tait lgrement plus favorable lexnatide (en tenant compte dun second essai clinique). Dans le premier scnario, lexnatide tait plus coteuse et plus efficace que linsuline glargine, avec un ratio cot-efficacit variant de 18 000 20 000 selon le sexe et la prise en compte des complications pr-existantes (2). La diffrence en QALY entre les deux groupes tait faible, et trs dpendante de lutilit associe aux variations de poids (0,006 et 0,010 pour un changement de poids respectivement de 3 % et 5 % dans lanalyse de rfrence). Sans prise en compte du changement de poids dans les QALY, le ratio dpassait 260 000 chez les hommes et lexnatide tait domine chez les femmes (mme nombre de QALY pour un cot suprieur). Dans une analyse de sensibilit ralise pour les patients avec un indice de masse corporelle initial de 35 kg/m, le ratio cot-efficacit de lexnatide par rapport linsuline glargine tait de 1 600 /QALY pour les hommes et de 7 000 /QALY pour les femmes (2) ; sans tenir compte des effets des variations de poids dans la mesure du QALY, le ratio variait de 9 000 22 000 pour les hommes (respectivement sans et avec prise en compte des complications initiales) et lexnatide tait domine par linsuline glargine pour les femmes (210). Dans le second scnario, les ratios cot-efficacit taient plus favorables lexnatide, avec des ratios cot-efficacit de lexnatide par rapport linsuline glargine autour respectivement de 7 000 /QALY pour les hommes avec un IMC de 30 kg/m (environ 11 000 12 000 par QALY sans tenir compte des variations de poids dans la mesure du QALY) et de 8 000 9 000 pour les femmes avec un IMC de 30 kg/m (environ 13 000 et 15 000 sans tenir compte des variations de poids dans la mesure du QALY), sans ou avec prise en compte des complications initiales (210). Pour les patients avec un IMC de 35 kg/m, lexnatide dominait linsuline glargine pour les hommes et correspondait un cot denviron 1 000 /QALY pour les femmes (210). Une valuation du liraglutide a t ralise en 2010 par le NICE, partir des donnes fournies par lindustriel et dans laquelle deux tudes ont t analyses, comparant le liraglutide linsuline glargine (LEAD 5) et lexnatide (LEAD 6), dans le cadre dune trithrapie (211). La modlisation conomique transmise par lindustriel tait fonde sur le CORE Model, un horizon temporel de 40 ans pour une dure de traitement de 5 ans avant passage une insuline basale. Dans ces simulations, le liraglutide semblait efficient par rapport aux comparateurs valus. propos de ces tudes, les experts du NICE ont considr que linsuline NPH aurait t un comparateur plus adquat que linsuline glargine ; de plus la dose dinsuline glargine utilise dans les tudes paraissait faible par rapport aux pratiques, ce qui pouvait gnrer un effet favorable au liraglutide dans le ratio cot-efficacit. Par ailleurs, dautres traitements oraux pouvaient tre envisags dans une trithrapie (thiazolidnidiones et inhibiteurs de la DPPHAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
188
4) ; les experts ont cependant not quaucune donne comparative directe ntait disponible avec ces traitements (211). Les donnes relatives au liraglutide en bi-thrapie prsentaient trop dincertitude, avec des rsultats trs variables selon les hypothses retenues, pour en tirer des conclusions robustes (211). Les experts ont galement considr que le dosage du liraglutide 1,8 mg ntait pas efficient par rapport au dosage 1,2 mg.
Donnes nouvelles
Les cinq tudes originales (220-224) sont dtailles dans le tableau 7, en fin de chapitre. Trois tudes ont compar lexnatide linsuline glargine dans une modlisation partir du CORE Model (220-222). Dans les trois tudes, lexnatide apparat comme un traitement plus coteux que linsuline glargine ; dans une tude, le traitement par exnatide est moins efficace, et dans deux tudes sur trois, le traitement par exnatide est plus efficace, avec un ratio infrieur au seuil defficience accept dans le pays de ltude. Nanmoins, les trois tudes, bien que fondes sur le mme essai clinique, ont t ralises avec des hypothses diffrentes, relativement favorables au traitement valu. Une tude a compar le liraglutide 1,8 mg lexnatide, partir dun essai de courte dure et a conclu lefficience du liraglutide par rapport lexnatide (224). Une tude, comparant le liraglutide au glimpiride, na pas pris en compte le cot des traitements et nest pas prsente ici (223). Dans lensemble, toutes les tudes identifies ont t finances par le laboratoire commercialisant le produit valu et prsentent chacune des faiblesses mthodologiques telles quune confiance limite peut tre accorde leurs rsultats.
1.1.6 Insuline
Concernant les analogues lents de linsuline les auteurs ont identifi cinq tudes (210). Une tude a compar en Suisse linsuline glargine linsuline NPH travers le Diabetes Mellitus Model pour trois groupes de patients, avec une HbA1c respectivement 10 %, 9 % et 8 %, et selon deux scnarios (pessimiste et optimiste) de leffet de linsuline glargine sur la baisse de lHbA1c (Brandle, 2007). Dans le scenario pessimiste, les ratios cot-efficacit de linsuline glargine par rapport linsuline NPH taient respectivement de 49 441 CHF, 45 701 CHF et 49 468 CHF/QALY. Dans le scenario optimiste, linsuline glargine tait dominante pour les patients avec une HbA1c 10 % et les ratios taient respectivement de 2 853 CHF et 5 711 CHF/QALY pour les patients avec une HbA1c 9 % et 8 %. Une tude similaire a t ralise en Allemagne (Maxion-Bergemann, 2005), dont les rsultats ne sont pas rapports. Une tude a compar linsuline glargine linsuline NPH dans une modlisation fonde sur les tudes UKPDS et DCCT des donnes dun essai clinique, aboutissant un ratio cotefficacit de 8 618 $ CAN de linsuline glargine par rapport linsuline NPH (Grima, 2007) ; les auteurs de la revue ont soulign le choix dhypothses favorables linsuline glargine discutables. Une tude a t ralise sur les mmes donnes cliniques (McEwan, 2007) et dont les auteurs de la revue nont pas rapport les rsultats, considrant que les hypothses taient discutables et dfinies en faveur de linsuline glargine. Une tude valuant lintrt de linsuline dtmir aprs chec des antidiabtiques oraux par rapport au maintien sous antidiabtiques oraux, au passage linsuline glargine ou linsuline NPH travers le CORE Diabetes Model a t identifie (Valentine, 2007), aboutissant des ratios cot-efficacit de linsuline dtmir de 7 412 US $/QALY, de 6 269 US $/QALY et 3 951 US $/QALY par rapport aux antidiabtiques oraux, linsuline NPH et linsuline glargine respectivement ; selon les auteurs de la revue, ltude tait fonde sur des choix mthodologiques discutables.
189
Enfin deux tudes ont compar lefficience de linsuline glargine une fois par jour par rapport linsuline premix (70/30) deux fois par jour, travers le CORE Diabetes Model (Ray, 2007 et Goodall 2008). La premire tude aboutissait un ratio cot-efficacit de linsuline premix par rapport linsuline glargine de 46 533 US $/QALY, la seconde tude, ralise dans le contexte sudois, aboutissant une dominance de linsuline premix par rapport linsuline glargine. Selon les auteurs de la revue sur les nouveaux antidiabtiques, les principales limites des tudes taient dtre finances par lindustrie, bien que souvent ralises par des consultants privs ; les tudes tendaient montrer lefficience des mdicaments, souvent sous des hypothses relativement slectives. Les auteurs concluaient sur la ncessit davoir des donnes de meilleure qualit sur leffet sur la qualit de vie des changements de poids, des hypoglycmies nocturnes et de la peur des hypoglycmies (210). La modlisation insuline glargine versus insuline NPH a mis en vidence une diffrence minime en terme de QALY entre les deux traitements, associe un surcot significatif pour linsuline glargine, aboutissant un ratio cot-efficacit suprieur 170 000 /QALY dans tous les cas (210). Concernant lvaluation de linsuline dtmir versus linsuline NPH, les rsultats sont comparables ceux de lvaluation de linsuline glargine, avec des ratios suprieurs 100 000 dans tous les cas (210).
Donnes nouvelles
Les quatorze tudes originales (216,225-237) sont dtailles dans le tableau 8, en fin de chapitre. Dans la majorit des tudes, les essais cliniques sous-tendant la modlisation prsentent des caractristiques limitant la confiance accorde aux conclusions de ltude conomique (tude de courte dure, de faible effectif ou dont lobjectif principal ntait pas la comparaison de lefficacit des traitements, analyse en sous-groupe non prvue initialement) (225232,234,235,237). Dautres tudes ne comportent quune anlayse limite des traitements (analyse cible sur les hypoglycmies ou exclusion des effets indsirables) (233,236). Malgr le nombre relativement important dtudes identifies, une seule tude, ralise par la CADTH au Canada, ne prsente pas de biais mthodologique majeur (213,216). Cette tude a compar les insulines analogues daction rapide (aspart et lispro) linsuline humaine et les insulines analogues daction longue linsuline conventionnelle (NPH) partir dune version simplifie du CORE Model et de mta-analyses ad hoc. Selon cette tude, linsuline aspart prsente un ratio cot-efficacit de 22 488 $ canadiens/QALY par rapport linsuline humaine, ce ratio atteignant plus de 130 000 $ candiens pour linsuline lispro. Linsuline dtmir est domine par linsuline NPH, et linsuline glargine prsente un ratio suprieur 600 000 $ canadiens/QALY par rapport linsuline NPH. Le rsultat tait sensible la valeur accorde la peur de lhypoglycmie et lampleur de leffet des traitements sur le niveau dHbA1c, sans changer toutefois les conclusions de ltude.
1.2 Donnes par stade de traitement

Les caractristiques mthodologiques dtailles des tudes dcrites ci-dessous sont prsentes dans le tableau 9 en fin de chapitre. Dans le cadre de rapports dvaluation de la CADTH, deux modlisations de diffrentes options thrapeutiques, de seconde ligne en addition la metformine aprs chec de celle-ci (212,215), et de troisime ligne en association lassociation metformine + sulfamide aprs chec de celle-ci (214), ont t ralises au Canada sur la base du modle UKPDS
190
Outcomes Model, et partir dune revue systmatique de la littrature intgre dans une mta-analyse en rseau. Les tudes ont t ralises pour les adultes diabtiques de type 2, insuffisamment contrls par metformine ou intolrants la metformine pour la bithrapie, insuffisamment contrls par lassociation metformine + sulfamide pour la trithrapie. Les critres de jugement recherchs dans la littrature et intgrs dans la modlisation taient le taux dHbA1c, lhypoglycmie, le poids, lindice de masse corporelle, la qualit de vie, la satisfaction des patients par rapport la maladie et au traitement, les effets secondaires svres, les complications long terme et la mortalit. La mta-analyse en rseau a t ralise pour estimer le taux dHbA1c, le poids et les hypoglycmies pour les bithrapies et le taux dHbA1c et le poids pour la trithrapie26. Seuls les essais contrls randomiss publis ont t retenus dans lanalyse27.
1.2.1 Bithrapie
Selon cette tude, les diffrences defficacit, de survenue des complications et de QALY sur la vie entire taient minimes entre les traitements de bithrapie base de metformine ; ces diffrences minimes gnraient des ratios cot-efficacit essentiellement diffrencis par les cots de traitement, avec des carts trs importants entre les diffrentes options thrapeutiques. Lajout dun sulfamide la metformine gnrait un cot de 12 757 $ par QALY, et les auteurs ont estim que les autres stratgies (association de la metformine aux mglitinides, aux inhibiteurs de lalphaglucosidase, aux glitazones, aux inhibiteurs de la DPP4, ou linsuline basale, biphasique ou mixte) avaient des ratios cot-efficacit dfavorables (stratgies domines ou ratios de lordre d1 million $ par QALY ou audel), malgr une frquence des hypoglycmies, en particulier svres, plus leve avec les sulfamides28. Les sulfamides restaient le traitement efficient dans toutes les analyses de sensibilit pour un seuil dacceptabilit de 50 000 $ par QALY.
1.2.2 Trithrapie
Ltude a compar linsuline basale (NPH ou analogue longue dure daction) une insuline biphasique (insuline humaine, aspart ou lispro), aux glitazones et aux inhibiteurs de la DPP-4, chaque traitement tant donn en addition un traitement par metformine et sulfamide aprs chec de celui-ci. Dans cette tude, linsuline basale prsentait un ratio de 60 049 $ canadiens/QALY par rapport la bithrapie ; toutes les autres stratgies taient domines par la trithrapie metformine+sulfamide+insuline basale (214). Les rsultats taient modifis, avec un ratio infrieur pour une trithrapie orale (metformine+sulfamide+inhibiteurs de la DPP-4), lorsque le passage linsuline ntait envisag quen quatrime ligne, par la modification de lutilit associe aux hypoglycmies ou lusage de linsuline et en cas dincidence plus forte des hypoglycmies svres.
1.2.3 Limites des modlisations de la CADTH

La principale limite de ces modlisations tient, selon les auteurs, la faible quantit et la qualit mdiocre des tudes cliniques sous-jacentes au modle, notamment pour lextrapolation de leffet des traitements sur les complications du diabte. Les autres limites tiennent la non prise en compte des effets secondaires non svres, qui pourraient limiter lutilisation dun traitement (les effets gastro-intestinaux par exemple), au recours au modle UKPDS, valid sur les traitements les plus anciens uniquement, la prise en compte sommaire de certaines complications, pour lesquelles seul le stade de gravit ultime est pris en compte (ccit, insuffisance rnale terminale) et la simulation dun traitement constant
Les hypoglycmies nont pas pu tre intgres dans la mta-analyse en rseau de la trithrapie en raison dune trop grande htrognit des tudes ; des mta-analyses deux deux ont t ralises. 27 Quarante-neuf essais randomiss contrls ont t slectionns par les auteurs pour la bithrapie, 33 pour la trithrapie. 28 Selon les auteurs, ceci sexplique par le cot moindre des sulfamides, une diffrence minime defficacit et un faible risque absolu dhypoglycmie.
26
191
sur toute la vie. Enfin, les valeurs de pondration de la dure de vie associe au recours linsuline, au poids et aux hypoglycmies sont fragiles et le risque sur les effets long terme des traitements rcents nest quimparfaitement estim (212,214,215). Les auteurs ont nanmoins estim limpact de ces limites dans des analyses de sensibilit, qui ne remettaient pas en cause les principaux rsultats.
1.3 Traitements squentiels

Deux tudes ont valu des stratgies mdicamenteuses, en simulant la succession dtapes thrapeutiques (238,239). Les principales caractristiques de ces tudes sont dtailles dans le tableau 10 en fin de chapitre. Une tude britannique a simul une escalade thrapeutique diffrencie selon le seuil de dclenchement de lintensification du traitement (passage la bithrapie et la trithrapie respectivement 7,6 % et 7,9 % vs respectivement 6,5 % et 7,5 % dHbA1c) et comparant simultanment quatre stratgies diffrentes dintensification (metformine puis 1) sulfamide puis thiazolindione ou 2) thiazolindione puis sulfamide ou 3) inhibiteur de la DPP-4 puis sulfamide ou 4) sulfamide puis inhibiteurs de la DPP-4) (238). Cependant, les auteurs prsentent des rsultats (efficience des stratgies les unes par rapport aux autres) qui ne correspondent pas aux analyses ralises (efficience du changement de seuil). Une seconde tude, danoise, a compar un traitement multifactoriel intensif un traitement conventionnel, sur la base de ltude clinique STENO (239). Cette tude aboutissait un ratio de 2 538 / QALY pour le traitement intensif par rapport au traitement conventionnel. Cependant, le cot complications macrovasculaires ntait pas pris en compte, de mme que celui des tats de sant au-del de lvnement, et le rsultat tait sensible au cots utiliss.
1.4 Conclusion de lanalyse de la littrature

1.4.1 Enseignements issus des tudes
Aucune des tudes nouvelles na t ralise partir de donnes (de cots notamment) franaises. La plupart de ces tudes prsentent des caractristiques mthodologiques qui limitent fortement la porte de leurs conclusions. Lanalyse de la littrature apporte nanmoins des enseignements : les donnes cliniques, support des tudes conomiques, sont peu nombreuses et de qualit mdiocre ; lextrapolation du niveau dHbA1c sur la morbi-mortalit est associe une incertitude forte, dautres facteurs, frquemment associs au diabte tant eux-mmes lorigine dune morbi-mortalit importante (HTA, obsit, etc.) ; les traitements les plus rcents valus dans les tudes prsentent une efficacit, mesure par leffet du traitement sur le contrle glycmique (HbA1c), comparable aux traitements plus anciens ; leffet attendu des nouveaux traitements sur le poids est rarement cliniquement significatif ; leffet bnfique des nouveaux traitements sur les hypoglycmies concerne surtout les hypoglycmies lgres et modres ; les hypoglycmies svres sont relativement rares dans les tudes, pour tous les traitements ; dans les tudes conomiques, il existe une incertitude forte sur la pondration de la dure de vie en fonction de la qualit de vie associe aux variations de poids, lincidence des hypoglycmies et lusage de linsuline ; cette pondration est une variable sensible dans le rsultat de nombreuses tudes conomiques ; en labsence deffet majeur des hypoglycmies, du recours linsuline et des variations de poids sur la qualit de vie, le cot du traitement est le dterminant principal de lefficience.
192
1.4.2 Recommandations fondes sur un critre defficience

NICE
partir du rapport dvaluation prsent succinctement ci-dessus, le groupe dvaluation du NICE a considr que les thiazolidindiones et les inhibiteurs de la DPP-4 ne pouvaient pas tre distingus en termes defficience (2). Malgr labsence dvaluation conomique ad hoc, le groupe dvaluation du NICE a considr que les inhibiteurs de la DPP-4 taient un traitement efficient en seconde ligne (en association avec la metformine ou un sulfamide), et que la sitagliptine tait un traitement efficient en troisime ligne pour les patients pour lesquels le traitement par insuline ntait pas appropri ou ntait pas accept (2). Concernant lexnatide, le groupe dvaluation du NICE a considr que son efficience ntait garantie que pour les patients avec un IMC suprieur 35 kg/m, et quelle ntait efficiente en-de que pour les patients pour lesquels le traitement par insuline tait problmatique ou si des bnfices en termes de perte de poids taient attendus en-dehors de la prise en charge du diabte, sous rserve dobtenir une baisse dau moins 1 point dHbA1c et une perte de poids dau moins 3 % du poids initial 6 mois (2). Concernant les insulines, le groupe dvaluation a considr que le traitement par insuline NPH tait le plus efficient, tout en prcisant que les analogues lents de linsuline pourraient tre efficients pour les patients dont les hypoglycmies perturbent la vie quotidienne ; aucune diffrence significative en terme defficience na pu tre mise en vidence entre les deux analogues lents de linsuline (2).
CADTH
Selon la CADTH (240), Chez la plupart des adultes atteints de diabte de type 2 : 1. Une sulfonylure devrait venir sajouter la metformine lorsque celle-ci ne parvient pas matriser lhyperglycmie elle seule. Traitement de deuxime intention = metformine + sulfonylure 2. Linsuline isophane (NPH) devrait venir sajouter la metformine et une sulfonylure lorsque la bithrapie ne parvient pas rtablir lquilibre glycmique. Traitement de troisime intention = metformine + sulfonylure + insuline NPH* * Malgr que les donnes probantes cet gard soient limites et contradictoires, il peut tre bnfique de remplacer linsuline NPH par un analogue de linsuline quand linsuline NPH cause de lhypoglycmie intolrable. Il faut savoir toutefois que lhypoglycmie prononce dans le diabte de type 2 est relativement rare.
193
Tableau 5. Caractristiques des tudes conomiques (de type cot-efficacit) retenues dans le document pour valuer les traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 sulfamides
Publication Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Diabetes Model) de donnes dun essai franais (n = 411, suivi 16 semaines). Patients DT2. France Stratgies compares Horizon temporel Aprs chec de metformine 1,5 g/jour ou 1,7 g/jour. Association fixe metformine + glibenclamide (jusqu 2 000 mg/10 mg ou 2 000 mg/20 mg) vs Metformine jusqu 2 g /jour vs Glibenclamide jusqu 20 g/jour. Horizon 35 ans. Critres dvaluation Cot par anne de vie sauve. Perspective / Source des cots utiliss Perspective Assurance maladie. Cots en France. 2005. Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an. Rsultats Facteurs sensibles Analyse de sensibilit : effet du traitement par association fixe sur le niveau dHbA1c, horizon temporel, taux dactualisation. Lassociation fixe reste dominante sous toutes les hypothses. Biais / Commentaires
Ray et al., 2008 (218)
Association fixe 500 mg/2,5 mg vs metformine, association fixe 500 mg/5 mg vs metformine et vs glibenclamide. Association fixe dominante vs le maintien en monothrapie.
Les caractristiques de lessai clinique ne sont pas prsentes (comparabilit des groupes, significativit des rsultats). Aucun des groupes navait atteint la dose maximale possible selon le protocole ou lAMM (3 g metformine), suivi de courte dure (16 semaines). Pas dinformation sur la dure deffet simule. La comparaison association fixe (500 mg/2,5 mg) vs glibenclamide nest pas prsente. Financement Merck sant
AMM : Autorisation de mise sur le march ; CORE Diabetes Model : Center for Outcomes Research Diabetes Model ; DT2 : diabte de type 2.
194
Tableau 6. Caractristiques des tudes conomiques (de type cot-efficacit) retenues dans le document pour valuer les traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 inhibiteurs de la DPP-4
Publication Mthodologie Population Pays Modlisation (UKPDS OutcomesModel) de donnes dun essai de non-infriorit (n = 858, suivi 52 semaines). Patients DT2 (58 ans, 5,4 ans danciennet du diabte, HbA1c 7,7 %). Sude. Stratgies Critres compares dvaluation Horizon temporel Aprs chec de Cot par metformine : QALY. Saxagliptine 5 mg/j vs glipizide 5 20 mg/j puis insuline NPH si HbA1c 7,5 %. Horizon temporel : dure de vie des patients. Perspective / Source des cots utiliss Cots mdicaux publis en Sude. Utilits issues de publications. SEK2008. Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an. Rsultats Facteurs sensibles Seuil de passage linsuline (un seuil 8 % augmente le ratio), analyse de sensibilit probabiliste sur leffet du traitement sur lHbA1c, variation de poids, incidence des hypoglycmies. Biais / Commentaires
Granstrom et al., 2012 (219)
En addition la metformine, saxagliptine vs glipizide : 91 260 SEK/QALY*. La diffrence entre les traitements est directement due la valorisation des effets indsirables des traitements.
Bonne qualit gnrale. Nanmoins, aucune analyse de sensibilit na t mene sur la valorisation des hypoglycmies : il sagit dun facteur dterminant du rsultat et chaque vnement, est valoris sur une anne complte en faisant lhypothse quune hypoglycmie dgrade durablement la qualit de vie, car elle entrane une peur de lhypoglycmie ; labsence deffet audel de lpisode devrait tre teste. Financement astraZeneca.
DT2 : diabte de type 2. * 1 = SEK 8,3590 fin juillet 2012 (source Banque de France).
195
Tableau 7. Caractristiques des tudes conomiques (de type cot-efficacit) retenues dans le document pour valuer les traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 analogues du GLP-1
Mthodologie Population Pays Woehl et al., Modlisation (IMS 2008 (220) CORE Diabetes Model) des donnes de ltude de Heine 2005 (n = 551, suivi 26 semaines). Patients DT2 aprs chec des doses maximales de metformine ou sulfamide. Royaume-Uni. Publication Stratgies Critres compares dvaluation Horizon temporel Exnatide vs Cot/QALY. insuline glargine. Scnarios : pas de prise en compte des interruptions de traitement, exclusion de lanalyse des interruptions de traitement sous exnatide, simulation du transfert vers insuline glargine des interruptions de traitement sous exnatide. Horizon temporel 40 ans. Perspective/ Rsultats Source des cots utiliss Insuline glargine dominante vs Perspective du payeur (NHS), au exnatide dans les 3 scnarios. Royaume-Uni. Cots mdicaux directs, au Royaume-Uni. GBP2007. Actualisation des cots et des rsultats 3,5 %/an. Utilit issue de ltude UKPDS ou de la base de donnes HODaR, et dune simulation ad hoc pour lhypoglycmie et la peur lie celle-ci. Facteurs sensibles Analyse de sensibilit univarie sur leffet long terme des traitements et le dosage utilis. Rsultats non sensibles lanalyse. Biais/Commentaires
Pas de prise en compte des interruptions de traitement sous insuline glargine. Dose utilise dans lessai thrapeutique moindre que la dose habituellement utilise en pratique pour linsuline glargine (25 vs 42 UI/jour). Financement SanofiAventis.
196
Publication
Mittendorf et al., 2009 (221)
Mthodologie Population Pays Modlisation (modle issu de ltude UKPDS, modifi par les auteurs) des donnes de ltude de Heine 2005 (n = 551, suivi 26 semaines). Patients DT2 aprs chec des doses maximales de metformine ou sulfamide (population de lessai clinique, HbA1c : 8,21 %) et 3 autres cohortes : IMC 30 km/m, HbA1c 7,5 % et HbA1c 8,5 %. Allemagne.
Stratgies compares Horizon temporel Exnatide vs insuline glargine. Horizon temporel 10 ans.
Critres dvaluation Cot/anne de vie sauve. Cot/QALY.
Perspective/ Source des cots utiliss Perspective du payeur en Allemagne. Cots en Allemagne (publications et dire dexperts). 2007. Actualisation des cots et des rsultats 5 5 %/an. Utilit issue dUKPDS et autres publications.
Rsultats
Facteurs sensibles
Biais/Commentaires
Exnatide vs insuline glargine : 238 201 /anne de vie sauve ; 13 746 /QALY gagn. Le cot suprieur pour exnatide est li au cot du traitement (le cot des complications est infrieur).
Analyses de Financement Eli Lilly. sensibilit univaries (maintien de la baisse dHbA1c, horizon temporel, cots, actualisation, dose dinsuline, utilit). Les analyses de sensibilit ne modifient pas la hirarchie du rsultat. Plus fortes variations : utilit associe aux nauses et prise de poids et pratique dautosurveillan ce.
197
Publication
Brndle et al., 2009 (222)
Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Diabetes Model) des donnes de ltude de Heine 2005 (n = 549, suivi 26 semaines). Patients DT2 aprs chec des doses maximales de metformine ou sulfamide (population de lessai clinique : 58,9 ans, diabte depuis 10 ans, HbA1c : 8,21 %). Suisse.
Stratgies compares Horizon temporel Exnatide vs insuline glargine. Horizon temporel 35 ans.
Perspective/ Source des cots utiliss Perspective du payeur en Suisse. Cot direct mdical. Cots en Suisse issus de publications. CHF2006. Actualisation cots et rsultats 2,5 %/an. Utilit issue dUKPDS et autres publications.
Rsultats
Facteurs sensibles Analyses de sensibilit univaries (horizon temporel, actualisation, cot, utilit) et probabilistes (caractristique s des patients et effet des traitements). Les analyses de sensibilit ne modifient pas la hirarchie du rsultat. Plus fortes variations : utilit associe aux nauses et prise de poids et pratique d autosurveillanc e. Analyses de sensibilit (intervalles de confiance de leffet du traitement sur lHbA1c, actualisation). Facteurs peu sensibles.
Biais/Commentaires
Exnatide vs insuline glargine : 103 447 CHF/anne de vie sauve* ; 19 450 CHF/QALY gagn*. Le cot suprieur pour exnatide est li au cot du traitement (le cot des complications et de lautosurveillance est infrieur).
Diffrence non significative en rduction de lHbA1c entre les deux groupes dans lessai clinique. La comparaison na pas t faite vs insuline NPH, insuline de rfrence. Financement Eli Lilly.
Sullivan et al., 2009 (223)
Modlisation (CORE Model) des donnes de ltude LEAD-3 (liraglutide vs glimpiride, n = 746, suivi 52 semaines) et de ltude ADOPT (glimpiride, suivi 5 ans). Patients DT2 de ltude LEAD-3 (anciennet 5,4 ans, ge moyen 53 ans). tats-Unis.
Liraglutide 1,8 mg vs liraglutide 1,2 mg vs glimpiride 8 mg. Horizon temporel 30 ans.
Nombre de complications par type pour chaque groupe 10, 20 et 30 ans, cot des complications 10, 20 et 30 ans.
Perspective du payeur aux tatsUnis. Cots mdicaux directs hors cot du traitement. USD2007. Actualisation des cots 3 %/an.
Pour les 3 horizons temporels : En nombre dvnements : Liraglutide 1,8 mg < liraglutide 1,2 mg < glimpiride 8 mg. En cots (hors cot de traitement) : Liraglutide 1,8 mg < liraglutide 1,2 mg < glimpiride 8 mg.
Cot du traitement non pris en compte. Pas de ratio cotefficacit. Financement NovoNordisk.
198
Publication
Lee et al., 2010 (224)
Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Diabetes Model) des donnes de ltude LEAD 6 (n = 464), diabtiques de type 2 (HbA1c 8,15 %, 56,7 ans, anciennet 8 ans), dure 26 semaines tats-Unis.
Stratgies Critres compares dvaluation Horizon temporel Liraglutide 1,8 mg Cot/QALY 1 fois/jour vs exnatide 10 %g 2 fois/jour, + metformine, glimpiride ou metformine+glimpiride. Horizon temporel 35 ans.
Perspective/ Rsultats Source des cots utiliss Liraglutide vs exnatide : 40 282 Perspective payeur aux tats- USD/QALY Unis. Cot mdical direct. USD2010. Actualisation 3 %/an. Utilits issues de publications.
Facteurs sensibles Analyses univaries : taux dactualisation, horizon temporel, effet du traitement sur lHbA1c, utilit associe la variation de lIMC et aux nauses.
Biais/Commentaires
Valorisation de lIMC et de la nause dans la valeur dutilit. Dure courte de ltude sous-jacente. Financement Novo Nordisk.
ADOPT : Diabetes Outcome Progression Trial ; CODE-2 : Cost of Diabetes in Europe-type 2 diabetes ; CORE Diabetes Model : Center for Outcomes Research Diabetes Model ; DT2 : diabte de type 2 ; HODaR : Health Outcomes Data Repository ; IMC : indice de masse corporelle ; Insuline NPH : neutral protamine hagedorn ; LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes ; NHS : National Health Service ; QALY : quality-adjusted life year ; UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study. * 1 = CHF 1,2014 fin juillet 2012 (source Banque de France).
1 = USD 1,2284 fin juillet 2012 (source Banque de France).
199
Tableau 8. Caractristiques des tudes conomiques (de type cot-efficacit) retenues dans le document pour valuer les traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 insuline
Publication Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Model simplifi par les auteurs) de donnes cliniques issues de mtaanalyses. Adultes DT1 et DT2 (cf. COMPUS). Canada. Stratgies compares Horizon temporel Insulines analogues daction rapide (aspart et lispro) vs insuline humaine (regular human insulin) et insulines analogues daction longue (glargine et dtmir) vs insuline conventionnelle (neutral protamine Hagedorn insulin). Horizon temporel 35 ans (DT2). Critres dvaluation Cot/QALY. Perspective / Source des cots utiliss Perspective du payeur, au Canada. Cots mdicaux directs, au Canada, issus de diverses publications. CAD2007. Actualisation des cots et des rsultats 5 %/an. Utilit issue dun catalogue EuroQol-5D aux tats-Unis. Cots issus de la littrature en Suisse ou cots thoriques issus de recommandations pour les vnements et les annes suivantes. Utilits issues dUKPDS. CHF2006. Actualisation cots et rsultats 3,5 %/an. Rsultats Facteurs sensibles Analyse de sensibilit univarie. Rsultats sensibles la qualit de vie associe la peur de lhypoglycmie et leffet du niveau dHbA1c. Biais/Commentaires
CADTH, 2008 (213) Cameron et Bennett, 2009 (216)
DT2 : Vs insuline humaine : aspart : CAD 22 488/QALY ; lispro : CAD 130 865/QALY. Vs insuline conventionnelle : glargine : CAD 642 994/QALY ; dtmir domine.
Financement CADTH (public).
Brndle et al., 2011 (233)
Modlisation (vnements discrets) avec accent mis sur les hypoglycmies. Patients DT2 aprs chec des ADO. Suisse.
Insuline glargine vs insuline NPH aprs chec des ADO. Horizon temporel 40 ans.
Cot/QALY.
Glargine associe une meilleure esprance de vie et des cots suprieurs. 26 271 CHF/QALY**.
Analyses univaries sur le risque hypoglycmiqu e, leffet du traitement, les cots, les valeurs dutilit, lhorizon temporel, lactualisation.
Analyse principalement cible sur les hypoglycmies, avec des donnes provenant de sources htrognes. Financement SanofiAventis.
200
Publication
Guillermin, 2011 (236)
Tunis et al., 2009 (225)
Mthodologie Population Pays Modlisation comparative des cots (CORE Diabetes Model) = mta-analyse (efficacit et tolrance insuline glargine vs dtmir, tudes de 24 52 semaines). Patients DT1 et DT2 (DT2 : 58,1 ans, anciennet 10,6 ans) cf. COMPUS. Canada. Modlisation (CORE Model) des donnes dun sous-groupe de patients sous insuline de ltude ouverte contrle observationnelle PREDICTIVE (6 mois) Adultes DT1 et DT2 (DT2 : 58,6 ans, 11 ans danciennet, HbA1c 8,3 %). Canada.
Stratgies compares Horizon temporel Insuline glargine vs insuline dtmir tout au long de la vie. Horizon temporel 50 ans (DT2).
Critres dvaluation Cot.
Perspective / Source des cots utiliss Perspective gouvernement provincial au Canada. Cot mdical direct au Canada (issu de publications). Actualisation 5 %/an. S CAD2010.
Rsultats
Facteurs sensibles Analyse univarie : actualisation (0 %, 3 %/an), horizon temporel (5, 10 ans), frquence de linjection.
Biais/Commentaires
DT2 : mme efficacit entre les 2 traitements et plus forte consommation dinsuline dtmir. Linsuline glargine gnre une conomie de CAD 4 659 (dtmir 1 fois/j) CAD 8 709 (dtmir 2 fois/j) par patient sur la vie entire.
Exclusion des cots de lautosurveillance, pas de prise en compte des effets indsirables. Financement SanofiAventis.
Insuline dtmir vs insuline NPH. Horizon temporel 35 ans (DT2).
Cot/QALY.
Payeur au Canada. CAD2007. Utilits issues du projet COMPUS et Currie 2008. Actualisation des cots et des rsultats 5 %/an.
DT2 : Insuline dtmir vs insuline NPH : CAD 18 677.
Analyses de sensibilit univaries : actualisation, utilit associes lhypoglycmie.
tude sous-jacente peu dcrite (analyse en sous-groupe) Financement Novo Nordisk.
201
Publication
Yang, 2012 (237)
Mthodologie Population Pays Modlisaiton (CORE Model) des donnes du sous-groupe de patients corens de ltude PREDICTIVE (n = 875).
Stratgies compares Horizon temporel Insuline dtmir vs insuline glargine. Horizon temporel 30 ans.
Critres dvaluation Cot/QALY
Perspective / Rsultats Source des cots utiliss Cots issus dune Insuline dtmir dominante par tude ad hoc en rapport linsuline glargine. Chine. Utilits publies. Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an. USD2010.
Facteurs sensibles
Biais/Commentaires
Palmer et al., 2010 (226)
Modlisation (CORE Model) des donnes des tudes contrles randomises OnceMix et INITIATE. Patients DT2 aprs chec ADO, sans antcdent dinsuline (OnceMix : 56 ans, 9 ans anciennet, HbA1c 9 % ; INITIATE : 52 ans, 9 ans anciennet, HbA1c 9,75 %). Chine.
Insuline biphasique aspart 30 1 fois/j vs insuline glargine et insuline biphasique aspart 2 fois/j vs insuline glargine. Horizon temporel 30 ans.
Cot, annes de vie sauves, QALY.
Cot mdical direct. Cot issu dune enqute auprs de cliniciens. CNY2008. Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an. Utilits issues dUKPDS et autres sources publies.
Analyses de sensibilit univaries : horizon temporel, taux dactualisation, taux dhypoglycmie, indice de masse corporelle, baisse de lHbA1c. Insuline biphasique aspart 30 1 x/j vs Analyses de sensibilit insuline glargine : univaries : -59 710 CNY taux +0,04 an dactualisation, -0,03 QALY (hypoglycmie). cots, horizon Insuline biphasique aspart 2 fois/j vs temporel, prvalence insuline glargine : micro-107 349 CNY albuminurie, +0,08 an incidence -0,01 QALY (hypoglycmie). vnements cardiovasculaires.
tude sous-jacente descriptive : comparaison avant/aprs. Financement NovoNordisk.
Pas de donne sur la comparabilit des groupes, sur la dure du suivi et leffectif des essais cliniques mobiliss. Donnes de cots sur dire dexperts. Financement Novo Nordisk.
202
Publication
Tunis et al., 2010 (227)
Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Model) des rsultats de lessai clinique Janka 2005 (randomis, ouvert, n = 371, 24 semaines, 10 pays). Patients DT2 en chec sous ADO (60,9 ans, 10 ans anciennet, HbA1c 8,85 %). Canada.
Stratgies compares Horizon temporel Insuline glargine + metformine + glimpiride vs insuline premix 70/30 2 fois/jour. Horizon temporel 35 ans.
Critres dvaluation Cot par anne de vie sauve. Cot/QALY.
Valentine et al., 2008 (228)
Modlisation (CORE Model) de la partie allemande (n = 1 832, suivi 12 semaines) de ltude PREDICTIVE. Patients DT2 aprs chec ADO, insuline NPH + ADO ou insuline glargine + ADO (62,3 ans, 7 ans danciennet, HbA1c 8,3 %). Allemagne.
Comparaison avant- Cot/QALY. aprs. ADO + insuline dtmir vs situation antrieure (ADO, ADO + insuline glargine ou ADO + insuline NPH). Horizon temporel 35 ans.
Perspective / Source des cots utiliss Perspective systme de sant. Cots canadiens publis (Ontario, Alberta). Cots et utilits issus de ltude COMPUS (Canada). CAD2008. Utilits issues de lEQ-5D. Actualisation des cots et des rsultats 5 %/an. Perspective du payeur. Cots mdicaux directs, issus de diverses publications. 2006. Actualisation des cots et des rsultats 5 %/an.
Rsultats
Facteurs sensibles Analyses de sensibilit univaries : actualisation, horizon temporel, utilit associe aux hypoglycmies, ge, niveau initial dHbA1c, effet des traitements sur lhypoglycmie et lHbA1c, cot des traitements.
Biais/Commentaires
Insuline glargine + ADO vs insuline premix : CAD 6 750/anne de vie sauve CAD 7 923/QALY Incertitude forte sur le rsultat (courbe dacceptabilit).
Essai clinique de faible effectif, avec une dure de suivi courte. Financement SanofiAventis.
Insuline dtmir dominante vs autres Analyse de stratgies. sensibilit univarie. Rsultats sensibles leffet du traitement sur le niveau dHbA1c obtenu et lhorizon temporel.
tude fonde sur un essai ouvert, sans groupe tmoin (comparatif avantaprs). Extrapolation des rsultats de 12 semaines 35 ans, avec une hypothse de maintien de lefficacit dans le temps. Financement Novo Nordisk
203
Publication
Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Model) des donnes europennes de ltude PREDICTIVE. Patients DT2 (cf. tude PREDICTIVE dans chaque pays). Espagne, Italie, Pologne, Sude.
Stratgies Critres compares dvaluation Horizon temporel Comme insuline Cot/QALY bolus en association avec linsuline dtmir en insuline basale +/-ADO : Insuline aspart vs insuline humaine. Horizon temporel 35 ans.
Modlisation (CORE Diabetes Model) des donnes de ltude observationnelle non comparative IMPROVE (26 semaines, n = 311, 64,2 ans, HbA1c 8,4 %, anciennet 16,4 ans, patients canadiens). tats-Unis.
BIASP 30 aprs insuline humaine biphasique 30. Horizon temporel 30 ans.
Cot/QALY.
Perspective / Source des cots utiliss Perspective socitale et du payeur (Sude). Cot mdical direct (Espagne, Italie, Pologne). Cots issues de publications pour chaque pays. SEK2005 (Sude) 2006 (Espagne, Italie, Pologne). Actualisation des cots et rsultats 3 %/an (Sude, Italie), 6 %/an (Espagne) et 5 %/an (Pologne). Utilits issues de publications. Perspective du payeur aux tatsUnis. Cot mdical direct aux tatsUnis. USD2008. Actualisation 3 %/an des cots et des rsultats. Utilits issues dUKPDS et de publications.
Rsultats
Facteurs sensibles Analyses de sensibilit univaries : actualisation, horizon temporel, effet du traitement sur le niveau dHbA1c, sur le taux dhypoglycmie s et analyse probabiliste (dviation standard).
Biais/Commentaires
Insuline aspart vs insuline humaine : Sude : dominante Espagne : dominante Italie : 13 627 /QALY Pologne : 290 486 /QALY (prvalence initiale des complications nettement plus leve en Pologne).
tude fonde sur des sous-groupes dun essai ouvert, sans groupe tmoin (comparatif avantaprs), dont lobjectif ntait pas de comparer les traitements valus dans ltude conomique (valuation de linsuline dtmir). Seule lanalyse de sensibilit mene pour la Sude est prsente dans la publication. Financement Novo Nordisk.
BIASP 30 vs premix humaine : USD 29 870/QALY .
Analyses univaries : horizon temporel, actualisation, cot des complications, efficacit du traitement sur lHbA1c et les hypoglycmies.
tude fonde sur le sous-groupe dune tude observationnelle, dont lobjectif principal tait la mesure des hypoglycmies aprs initiation dun traitement BIASP 30. Faible effectif. Financement Novo Nordisk.
204
Publication
Pollock et al., 2011 (234)
Mthodologie Population Pays Modlisation cots et rsultats des donnes dun essai randomis ouvert japonais (NICE study, 5 ans, n = 325, DT2).
Stratgies compares Horizon temporel Insuline aspart vs insuline humaine courte dure daction+/- insuline moyenne ou longue dure daction. Horizon temporel 5 et 10 ans.
Critres dvaluation Cots et rsultats.
Perspective / Source des cots utiliss Perspective payeur au Japon. Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an. Cots au Japon ou en Espagne (hypoglycmies svres). Utilits issues dUKPDS.
Rsultats
Facteurs sensibles Analyse univarie : actualisation, cots, utilit, efficacit des traitements.
Biais/Commentaires
Moins dvnements, meilleure esprance de vie et meilleure qualit de vie pour insuline aspart vs insuline humaine (pas de diffrence sur lHbA1c). Insuline aspart gnratrice dconomies (cot du traitement suprieur mais moindre cot des complications).
Objectif principal de ltude : valuation des vnements cardiovasculaires. Pas de contrle des autres traitements entre les groupes. Dure de ltude courte compte tenu de lobjectif principal. Faible effectif dans ltude sous-jacente. Pas de prise en compte du cot des autres traitements. Population particulire (Japon). Financement Novo Nordisk.
205
Publication
Lee et al., 2009 (230) (Core du Sud) Ali et al., 2008 (231) (Arabie Saoudite) Palmer et al., 2008 (232) (Chine)
Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Model) des rsultats en sous-groupes de ltude PRESENT (tude ouverte, observationnelle, non contrle, 6 mois*, 15 pays) pour chaque pays. n = 1 321, 58 ans, 11 ans danciennet, HbA1c 8,82 %, en Core du Sud. n = 598, 46,5 ans, 11 ans danciennet, HbA1c 9,42 % en Arabie Saoudite. n = 2 289, 56,7 ans, anciennet 6,6 ans, HbA1c 8,81 % en Chine. Patients DT2 en chec sous ADO, insuline, ADO + insuline ou mesures hyginodittiques.
Stratgies compares Horizon temporel BIAsp 30 +/-ADO aprs insuline humaine +/- ADO. Horizon temporel 30 ans (Core du Sud, Chine) ou 40 ans (Arabie Saoudite).
Perspective / Source des cots utiliss Perspective du financeur. Cots issus dun questionnaire auprs des cliniciens pour chaque pays. KRW2007 (Core du Sud). SAR2007 (Arabie Saoudite). CNY2007 (Chine). Actualisation des cots et des rsultats 5 %/an (Core du Sud) ou 3 %/an (Arabie Saoudite, Chine). Utilits issues de Palmer 2004 et Currie 2006.
Rsultats
Facteurs sensibles Analyses de sensibilit univaries : efficacit des traitements, hypoglycmies, cots des complications, horizon temporel, actualisation. Analyses probabilistes : profil patients et effets des traitements (Core du Sud).
Biais/Commentaires
BIAsp 30 +/-ADO vs situation antrieure (insuline humaine +/ADO). Core du Sud : 11 899 882 KRW/anne de vie sauve**. 5 916 758 KRW/QALY**. Arabie Saoudite : dominante. Chine : 4 654 CNY/anne de vie sauve . 1 926 CNY/QALY .
Analyse en sousgroupes post-hoc (donnes non publies) dune tude observationnelle ouverte, non contrle (comparaison avantaprs), dont lobjectif tait dvaluer la tolrance et lefficacit de linsuline biphasique aspart 30 aprs chec de linsuline humaine. Exclusion des cots de lautosurveillance (Core du Sud et Arabie Saoudite) et des ADO (Core du Sud). Taux dHbA1c initial relativement lev. Financement Novo Nordisk.
ADO : antidiabtique oral ; BIAsp 30 : insuline biphasique aspart 30 ; CADTH : Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health ; C/E : cot-efficacit ; COMPUS : Canadian Optimal Medication Prescribing and Utilization Service ; CORE Diabetes Model : Center for Outcomes Research Diabetes Model ; DT1 : diabte de type 1 ; DT2 : diabte de type 2 ; EQ-5D ; Insuline NPH : neutral protamine hagedorn ; QALY : quality-adjusted life year ; UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study.
1 = CAD 1,2312 fin juillet 2012 (source Banque de France).
206
**1 = CHF 1,2014 fin juillet 2012 (source Banque de France).
1 = CNY 7,8147 fin juillet 2012 (source Banque de France). 1 = USD 1,2284 fin juillet 2012 (source Banque de France).
** 1 = KRW 1387,8500 fin juillet 2012 (source Banque de France). * donnes 3 mois en Chine.
207
Tableau 9. Caractristiques des tudes conomiques (de type cot-efficacit) retenues dans le document pour valuer les traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 Comparaisons par stade de traitement
Publication Mthodologie Population Pays Modlisation (UKPDS Outcomes Model + sousmodles tenant compte des hypoglycmies, du poids et des autres effets indsirables) partir dune mtaanalyse par classes thrapeutiques, des traitements hypoglycmiants en seconde ligne (aprs chec de metformine). Adultes DT2. Canada. Stratgies compares Horizon temporel Critres dvaluation Perspective / Source des cots utiliss Utilit issue du catalogue EQ-5D (tats-Unis et Angleterre) et hypothse (-0,01 QALY pour une hypoglycmie svre). Perspective payeur canadien. Cots directs issus des Ontario Public Drugs Programs (DDD publies par lOMS, cot le plus bas de la classe). Actualisation des cots et des rsultats 5 %/an. Rsultats Facteurs sensibles Biais/Commentaires
CADTH, 2010 (212) Klarenbach et al., 2011 (215)
Cot/QALY. Monothrapie par metformine vs bithrapies : Met + sulf Met + mglitinide Met + inhibiteur de lalphaglucosidase Met + glitazone Met + inhibiteur DPP4 Met + insuline basale Met + insuline biphasique Horizon temporel : dure de vie du patient.
Met + sulf vs Met : CAD 12 757/QAL Y*. Mglitinide domin par les sulfamides. Met + inhibiteurs de lalphaglucosidase vs Met + sulf : CAD 939 479/QA LY*. Met + glitazone vs met + inhibiteurs de lalphaglucosidase : CAD 4 621 828/ QALY*. Inhibiteurs de la DPP4 domins par les glitazones. Insuline basale domine par les glitazones. Insuline biphasique domine par les glitazones.
Analyses unies et multivaries : efficacit, dlai de mise sous insuline, prix des traitements, posologie, horizon temporel, taux dactualisation, consommation de bandelettes, impact de lhypoglycmie sur la QDV, lhypoglycmie (globale et svre), inclusion des effets indsirables (toxicit cardiaque des glitazones), consommation de ressources, impact des complications sur la qualit de vie.
Trs bonne qualit mthodologique. Hypothse dun traitement inchang sur la vie entire. Les analogues du GLP-1 navaient pas dAMM au Canada lors de lvaluation, et nont pas t valus. Les donnes cliniques sous-jacentes sont de qualit mthodologique mdiocre. En tenant compte de ltude RECORD sur les glitazones (surrisque cardiaque), les inhibiteurs de la DPP4, linsuline basale et linsuline biphasique deviennent plus efficients que les glitazones (ratios non publis). Financement CADTH (public).
208
Publication
CADTH, 2010 (214)
Mthodologie Population Pays Modlisation (UKPDS Outcomes Model + sousmodles tenant compte des hypoglycmies svres ou de tout stade de gravit). Patients DT2 en chec aprs traitement metformine+sulfami de (57,7 ans, 9,5 danciennet du diabte, HbA1c 8,61 %).
Stratgies compares Horizon temporel
Critres dvaluation
Bithrapie par metformine Cot/QALY. + sulfamide vs trithrapies : Insuline basale (NPH ou analogue longue dure daction) vs Insuline biphasique (insuline humaine, aspart ou lispro) vs Glitazones vs Inhibiteurs de la DPP-4. Horizon temporel 40 ans.
Perspective / Source des cots utiliss Perspective du ministre de la Sant canadien. Cot minimum de la classe (DDD de lOMS) issu de lOntario Public Drug Program. Cots des complications issus du ministre de la Sant de lOntario. Utilit issue de lUS Catalogue of EQ-5D scores. Actualisation des cots et des rsultats 5 %/an. CAD $2009.
Rsultats
Facteurs sensibles
Biais/Commentaires
Insuline basale vs bithrapie : CAD 60 049/QAL Y*. Autres stratgies domines par metformine+sulfa mide + insuline basale.
Passage linsuline en e 4 ligne, tolrance cardiaque des glitazones, impact du poids, des hypoglycmies et de lusage de linsuline sur lutilit, dose dinsuline cot des traitements, introduction des inhibiteurs de lalphaglucosidase, efficacit des traitements, incidence des hypoglycmies svres, choix du type dinsuline, horizon temporel, prise de poids. Dans tous les cas, metformine + sulfamide + insuline basale a le ratio le plus faible par rapport metformine + sulfamide, sauf 3 cas (inhibiteurs de la DPP4 a un ratio plus faible) : baisse de lutilit avec usage de linsuline, augmentation des hypoglycmies svres, augmentation du cot de linsuline.
Donnes cliniques sous-jacentes de qualit mdiocre. Maintien dun traitement identique toute la vie. Prise en compte limite des complications. Incertitude sur lutilit associe au traitement par insuline, au poids et aux hypoglycmies. Tolrance long terme des nouveaux traitements non prise en compte. Analogues du GLP-1 non inclus dans lanalyse car non approuvs au Canada lors de ltude.
AMM : Autorisation de mise sur le march ; CADTH : Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health ; DDD: defined daily dose ; DT2: diabte de type 2 ; EQ5D : Euro-Qol 5 dimensions ; met : metformine ; OMS : Organisation mondiale de la sant ; QALY : quality-adjusted life year ; QDV : qualit de vie ; sulf : sulfamide ; UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study. 1 = CAD 1,2312 fin juillet 2012 (source Banque de France).
209
Tableau 10. Caractristiques des tudes conomiques (de type cot-efficacit) retenues dans le document pour valuer les traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2 Traitements squentiels
Publication Mthodologie Population Pays Modlisation (DiabForecaster, fond sur UKPDS 68) de stratgies descalade thrapeutique, partir dessais dau moins 18 semaines incluant des patients avec Hba1c 8 %. Population dUKPDS 33. Population de Cardiff et Comt de Glamorgan (Royaume-Uni). Stratgies compares Horizon temporel Critres dvaluation Perspective/Source des cots utiliss Cots des complications issus dUKPDS 65 actualiss pour 2008 et dautres tudes publies, cots des traitements issus du British National Formulary. Utilit issue dEQ-5D (Health Survey for England, 2003), et autres publications pour les complications. GBP2008. Rsultats Facteurs sensibles Biais/Commentaires
McEwan et al., 2010 (238)
Avec une HbA1c moyenne Cot/QALY. au dpart 7,1 %, Analyse principale : passage la bi et tri thrapie respectivement 7,6 % et 7,9 % (pratique au Royaume-Uni) vs de 2 analyse : passage la bi et trithrapie respectivement 6,5 % et 7,5 % (reco NICE). Et comparaison de 4 stratgies : 1) MF puis MF + SU puis MF + SU + TZD vs 2) MF puis MF + TZD puis MF + TZD + SU vs 3) MF puis MF + inh. DPP4 puis MF + inh. DPP4 + SU vs 4) MF puis MF + SU puis MF + SU + inh. DPP-4. Cohorte de 8 082 individus. Horizon temporel 100 ans (simulation dune cohorte avec cas incidents pendant 90 ans + suivi 10 ans).
Analyse principale : 1) 61 002 QALY et GBP 37 150 726 2) 61 121 QALY et GBP 48 459 147 3) 61 978 QALY et GBP 46 829 109 4) 61 254 QALY et GBP 37 404 676 Analyse secondaire (incrmentale vs analyse principale) : 1) -833 QALY et + 19,0 millions GBP (domine) 2) -686 QALY et + 31,2 millions GBP (domine) 3) +397 QALY et + 26,3 millions GBP (GBP 66 247/QALY) 4) + 69 QALY et + 397 millions GBP (GBP 5 753 623/ QALY).
Le rsultat prsent par les auteurs (efficience des stratgies les unes par rapport aux autres) ne correspond pas lanalyse ralise (efficience du changement de seuil). Les valeurs dutilit initiales ont t modifies pour intgrer la baisse de qualit de vie lie la peur des hypoglycmies et au changement de poids, qui expliquent lessentiel de lcart en QALY entre les stratgies. Pas danalyse de sensibilit sur la valorisation de ces paramtres. Financement AstraZeneca.
210
Publication
Gaede et al., 2008 (239)
Mthodologie Population Pays Modlisation des donnes de ltude randomise, ouverte, comparative STENO-2 (n = 160, 7,8 ans). Patients DT2 avec micro-albumine. Danemark.
Stratgies compares Horizon temporel
Critres dvaluation
Perspective/Source des cots utiliss Financeur, au Danemark. Cot mdical direct. Cots danois non publis. 2005 (1 = DKK 7,45). Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an.
Rsultats
Facteurs sensibles Analyses univaries : horizon temporel, actualisation, lieu de traitement (cot), effet du traitement.
Biais/Commentaires
Traitement multifactoriel Cot/QALY. intensif (cf. STENO-2) vs traitement conventionnel. Horizon temporel 30 ans.
Traitement intensif vs conventionne : 2 538 /QALY.
Cot des complications microvasculaires non pris en compte. Cots des tats de sant non pris en compte au-del de lvnement. Financement Novo Nordisk.
MF : metformine ; SU : sulfamides ; TZD : thiazolidinedione ; Inh. DPP-4 : inhibiteurs de la DPP-4 ; NHS : National Health Service ; QALY : quality-adjusted life year ; UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study. *1 = GBP 0,7840 fin juillet 2012 (Banque de France).
211
2 Analyse de la littrature portant sur les prfrences des patients et sur la qualit de vie associes aux traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2
Un encadr mthodologique sur la mesure des prfrences et de la qualit de vie est prsent en annexe (annexe 6).
2.1 valuation des prfrences des patients

Une tude, finance par Novo Nordisk, a compar les prfrences des patients pour deux analogues du GLP-1 selon la mthode du marchandage temps (241). Ltude comparait le liraglutide lexnatide selon quatre attributs : lefficacit sur le niveau dHbA1c, lincidence des nauses, lincidence des hypoglycmies et la posologie, partir des rsultats dune tude clinique comparative entre les deux traitements (LEAD 6). Pour chaque produit, les patients taient interrogs sur leur prfrence entre prendre le traitement pendant 10 ans ou vivre un nombre infrieur dannes sans diabte (les patients devaient dans ce cas prciser le nombre dannes sans diabte qui quivaudraient prendre le traitement pendant 10 ans). Des couples de produits avec des caractristiques fictives ont galement t compars pour valuer limportance relative des attributs auprs des patients. Aprs une phase de test en face--face, ltude a t conduite sur internet auprs de 382 patients diabtiques de type 2. Les scores de prfrence taient de 0,978 pour liraglutide et 0,94 pour exnatide (p < 0,05). Les attributs valoriss par les patients taient, par ordre dimportance dcroissant, lefficacit, la nause, lhypoglycmie et la posologie (241).
2.2 valuation de la qualit de vie et de la satisfaction des patients

Seules les tudes comparatives, mesurant la qualit de vie travers des outils valids, ont t slectionnes. Les principales caractristiques des tudes de qualit de vie et de satisfaction des patients retenues sont prsentes dans le tableau 11. Peu dtudes de qualit de vie sont disponibles dans la littrature, et la plupart valuent la satisfaction des patients relative aux traitements injectables, en comparant diffrentes molcules ou diffrents schmas de traitement entre eux.
212
Tableau 11. Caractristiques mthodologiques des tudes ayant valu la qualit de vie ou la satisfaction des patients associe au traitement de lhyperglycmie dans le diabte de type 2
Publication tude LEAD3. Bode et al., 2010 (242) Population, lieu et date de ltude Patients DT2 (6 ans de diabte, HbA1c 8,2 %) sous mesures hygino-dittiques ou ADO en monothrapie (n = 732). Suivi 52 semaines. Mexique et tats-Unis. 2006-2007. Objectif de ltude valuer la satisfaction et la qualit de vie associes liraglutide 1,2 mg vs liraglutide 1,8 mg vs glimpiride 8 mg. Mthode tude comparative randomise contrle en double-aveugle. Questionnaire autoadministr de 77 questions (perception du poids, image corporelle, chelles de qualit de vie) linclusion, 28 semaines et 52 semaines. Rsultats/Commentaires Diffrence significative sur le critre de jugement principal (HbA1c). La perception du poids tait plus favorable pour liraglutide que pour glimpiride. Pas de diffrence significative entre les groupes pour limage corporelle, le fonctionnement cognitif et la performance. Le score composite de qualit de vie tait amlior pour liraglutide 1,8 mg vs glimpiride, mais la diffrence ntait pas significative entre liraglutide 1,2 mg et glimpiride. Financement Novo Nordisk. Satisfaction croisssante avec tous les traitements 26 semaines, diffrence significative entre liraglutide 1,8 mg et sitagliptine en faveur du liraglutide. Diffrence non significative entre les deux dosages de liraglutide et entre liraglutide 1,2 mg et sitagliptine. Financement Novo Nordisk. Diffrence significative entre les deux groupes sur le critre principal de jugement (HbA1c 30 semaines). 30 semaines, pour le score total des 2 questionnaires, les scores de qualit de vie taient significativement meilleurs qu linclusion pour les 2 groupes, et la diffrence entre les deux groupes ntait pas significative. Financement Amylin pharmaceuticals.
Davies et al., 2011 (243)
Patients DT2 sous metformine, hbA1c 8,4 %/8,5 % (n = 505). Multicentrique (10 pays).
valuer la satisfaction entre liraglutide 1,2 mg et 1,8 mg et sitagliptine 100 mg 1 fois par jour.
tude ouverte randomise. Questionnaire DTSQ linclusion et 26 semaines et questionnaires sur les hypo et hyperglycmies.
Best et al., 2009 (244)
Patients DT2 avec mesures hyginodittiques et ou ADO (n = 295). Suivi 30 semaines (+ tude prolonge 52 semaines pour le groupe sous exnatide 1 fois/semaine, n = 258). Multicentrique.
valuer les effets dexnatide 2 fois par jour (10 g) vs 1 fois par semaine (2 mg) sur la satisfaction et la qualit de vie.
tude ouverte randomise. Questionnaires DTSQ-s et IWQOLLite linclusion, 30 et 52 semaines.
213
Publication tude LEAD-6 Schmid et al., 2011 (245)
tude APOLLO. Bretzel et al., 2008 (246)
Population, lieu et date de ltude Patients DT2 sous metformine et/ou sulfamide. Suivi 26 semaines. 2007-2008. 8 pays. N = 464. Patients DT2 (18-75 ans), HbA1C entre 7,5 et 10,5 %, avec traitement ADO depuis au moins 3 mois (n = 412 en ITT, n = 377 en PP). Suivi 44 semaines. 69 sites en Europe et Australie. 2003-2005.
Objectif de ltude Comparer la satisfaction entre liraglutide 1,8 mg et exnatide 10 g.
Mthode tude comparative randomise. Questionnaire DTSQ linclusion, 26, 34 et 40 semaines.
Rsultats/Commentaires Satisfaction comparable linclusion. Diffrence significative 26 semaines en faveur de liraglutide. Financement Novo Nordisk.
Non-infriorit de linsuline glargine une fois par jour par rapport insuline lispro aprs chaque repas, en plus dun traitement antidiabtique oral, pour le contrle glycmique global dadultes diabtiques non contrls par le traitement oral. Objectifs secondaires : satisfaction des patients, paramtres biologiques, vnements indsirables.
tude ouverte randomise. Questionnaire DTSQ linclusion, 20 et 44 semaines. Analyse per protocole et en intention de traiter.
Masuda et al., 2008 (248)
Patients DT2 sans antcdent dinsuline, avec HbA1c 7 % aprs traitement oral aux doses maximales autorises depuis au moins 3 mois (n = 28). Suivi 12 semaines. Japon.
Comparer la qualit de vie et le contrle glycmique de 2 injections/jour dinsuline lispro premix vs insuline NPH au coucher et insuline lispro prprandiale (thrapie basal-bolus).
Essai contrl randomis. Questionnaire ITR-QOL.
Pas de diffrence significative entre les deux groupes sur le critre principal de jugement. Satisfaction comparable linclusion entre les deux groupes ; 44 semaines, diffrence de 3,13 points entre les deux groupes, en faveur de linsuline glargine (IC 95 % : 2,044,22, p < 0,0001). Nombreux critres dexclusion de la population (comorbidits). chelle de satisfaction non dcrite entirement. Peu de rsultats prsents sur la satisfaction des patients. Formation des patients diffrente selon les groupes (cf. (247)). Financement Sanofi-Aventis. Faible effectif, suivi de courte dure. Pas de diffrence significative entre les deux groupes sur le critre principal de jugement. Score global de qualit de vie et score li aux activits quotidiennes significativement suprieurs dans le groupe insuline lispro premix (diffrence non significative pour les autres scores).
214
Publication Lee et al., 2010 (249)
Population, lieu et date de ltude Patients DT2 sans antcdent dinsuline (anciennet du diabte 9,6 ans, HbA1c 9,0 % pour glargine et 8,9 % pour insuline lispro). tats-Unis, Porto-Rico. 2005-2007.
Objectif de ltude Comparer lefficacit de linsuline glargine 1 fois/jour vs linsuline lispro mix 25/75 2 fois/jour pour maintenir lHbA1c 7 %.
Mthode tude randomise ouverte comparative. Questionnaires RAND-36, Diabetes39 et DSC-Revised.
Rsultats/Commentaires Rsultat sur le critre principal (HbA1c) non diffrent entre les deux groupes (et a priori diffrent par rapport linclusion). Rand-36 : amlioration de la sant gnrale, de la limitation de lactivit et de la dimension nergie/fatigue ; pas de diffrence entre les deux groupes. Diabetes-39 : amlioration de la dimension nergie/mobilit, du contrle du diabte, de lanxit et linquitude, de la qualit de vie gnrale et de la svrit gnrale ; pas de diffrence entre les deux groupes. DSC-revised : amlioration de lhypoglycmie, de lhyperglycmie, des dimensions psychologiques (fatigue, cognitif), de la vision et du score global ; pas de diffrence entre les deux groupes. tude limite des patients volontaires pour passer sous insuline. Financement Lilly.
215
Publication tude ACCORD (sousgroupe). Anderson et al., 2011 (250)
Population, lieu et date de ltude Patients DT2, HbA1c 8,3 % ; 62,2 ans ; anciennet diabte 10 ans (n = 2 053). tats-Unis, Canada.
Objectif de ltude Comparer leffet dun traitement intensif (HbA1c < 6 %) et dun traitement standard (HbA1c cible entre 7,0 et 7,9 %) sur la satisfaction et la qualit de vie.
Mthode Questionnaires SF-36, DSDC, PHQ9 et DTSQ linclusion, 12, 36 et 48 mois.
Rsultats/Commentaires Pour le SF-36, la sant physique tait meilleure et la sant mentale tait moins bonne, linclusion, dans le groupe intensif par rapport au groupe standard. Les autres mesures ntaient pas diffrentes entre les groupes linclusion. Aprs traitement, lvolution de la qualit de vie (sant gnrale, incidence et svrit des complications, dpression) nest pas diffrente entre les groupes, et la satisfaction vis--vis du traitement semble meilleure dans le groupe intensif. Ltude ACCORD a t interrompue en cours dtude du fait dune surmortalit dans le groupe de contrle intensif. tude institutionnelle publique.
ADO : antidiabtique oral ; APOLLO : A Parallel design comparing an Oral antidiabetic drug combination therapy with either Lantus once daily or Lispro at mealtime in type 2 diabetes patients failing Oral treatment ; DSC-Revised : Diabetes symptom checkliste-revised ; DSDC : Diabetes Symptoms distress Checklist ; DT2 : diabte de type 2 ; DTSQ : Diabetes treatment satisfaction questionnaire ; IC95 % : intervalle de confiance 95 % ; insuline NPH : insuline neutral protamine hagedorn ; ITR-QOL : insulin therapy-related quality of life ; ITT : intention de traiter ; IWQOL-Lite : Impact of Weight on Quality of life ; PHQ-9 : Patient Health questionnaire ; PP : per protocole ; SF-36 : 36-Item Short Form Health Survey.
216
3 Cot des traitements pharmacologiques

Une estimation des cots de traitement journalier (CTJ) a t ralise pour chaque molcule et pour chaque classe thrapeutique. Lobjectif de ce calcul est de donner un ordre de grandeur des carts de cots existants entre les molcules. Cette information doit cependant tre analyse avec prcaution car, dune part, elle ne porte que sur le cot pharmacologique, et ne tient pas compte des cots associs au traitement (administration le cas chant, effets indsirables) et, dautre part, car elle repose sur des donnes qui peuvent changer relativement rapidement et invalider le rsultat (part des gnriques, prix des traitements). Enfin, le calcul intgre les prix tels quils sont publis et ne tient pas compte dventuelles ristournes, non publies29.
3.1 Calcul de cot journalier par prsentation

Pour chaque prsentation dune molcule : calcul du nombre de mg par bote (dosage x nombre de comprims) puis ; calcul du nombre de doses quotidiennes par bote (nombre de mg par bote/dose quotidienne30) puis ; calcul du cot journalier (prix de la bote31/nombre de doses quotidiennes par bote).
3.2 Calcul de cot journalier par molcule

calcul du nombre de doses quotidiennes vendues annuellement par prsentation (nombre de 32 doses quotidiennes par bote x nombre de botes vendues sur une anne ), puis calcul dun cot moyen pondr par la part de chaque prsentation dans le nombre de doses quotidiennes vendues pour lensemble de la molcule. Ce mode de calcul permet dintgrer la part relative des gnriques pour chaque molcule.
3.3 Calcul de cot journalier par classe

La pondration est galement ralise selon la part de chaque molcule en doses quotidiennes au sein de la classe. Le tableau 12 prsente le dtail des doses quotidiennes retenues et les bornes retenues pour le calcul du cot minimal et du cot maximal. Le cot des bithrapies et trithrapies a t estim en additionnant les cots de traitement des monothrapies, et en utilisant les associations fixes. Les doses moyennes ont t ajustes le cas chant en fonction de lAMM ou de lavis du groupe de travail. Les cots de traitement sont prsents dans les graphiques 1 et 2.
titre dexemple, lInspection gnrale des affaires sociales estime les ristournes appliques aux inhibiteurs de la DPP-4 environ 25 % du prix facial (17). 30 La dose quotidienne retenue est defined daily dose (DDD), moyenne statistique observe communique par lOMS par principe actif, ventuellement modifie sur avis du groupe de travail (cf. tableau 12). Un cot minimal et maximal a galement t calcul, en tenant compte des posologies minimales et maximales de lAMM. 31 Prix public TTC publi au Journal Officiel lors de ltude (septembre 2011). 32 Nombre de botes vendues par prsentation entre mai 2010 et avril 2011, partir des chiffres de vente du GERS.
29
217
Tableau 12. Estimation du cot de traitement journalier pharmacologique des monothrapies
Classe biguanides
moyenne pondre
Molcule metformine
CTJ (PPTTC) 0,28

0,44
Nb de DD Posologie (mai 2010retenue avril 2011) (mg/j) 476 243 300 2 000 DDD
282 041 569
Source
Source cot minimal et cot maximal AMM : de 1 3 g/j
sulfamides hypogl sulfamides hypogl sulfamides hypogl sulfamides hypogl sulfamides hypogl sulfamides hypogl
moyenne pondre
carbutamide glibenclamide gliclazide gliclazide LM glimpiride glipizide
0,08 0,22 0,35 0,58 0,36 0,27

0,70
1 070 187 44 236 058 18 946 960 128 396 970 85 727 254 3 664 140
38 929 140
750 12,5 160 90 3,5 10
DDD (vs dose usuelle AMM) avis GT (10 15 mg/j) AMM (dose usuelle 160 mg/j) avis GT (90 mg/j) avis GT (3 4 mg/j) DDD
AMM : de 500 mg dose usuelle 1g/j AMM : de 2,5 15 mg/j, DDD 7 mg/j AMM : 80 240 mg (max : 320 mg/j) AMM : 30 120 mg/j AMM : 1 4 mg/j (max 6 mg/j), DDD : 2 mg/j AMM : 2,5 20 mg/j
inhibiteurs de l'alphglucosidase inhibiteurs de l'alphglucosidase insulinosecrt. Mglitinides

moyenne pondre
acarbose miglitol rpaglinide
0,70 0,80 1,21

1,59
36 942 600 1 986 540 37 682 802

83 657 225
300 300 10
DDD DDD, AMM dose usuelle avis GT (8 12 mg/j)
AMM : 150 300 mg/j (max 600 mg/j) AMM : 150 mg dose usuelle 300 mg/j AMM : 1,5 16 mg/j, DDD : 4 mg/j
inhibiteurs de la DPP-4 inhibiteurs de la DPP-4 inhibiteurs de la DPP-4

moyenne pondre
sitagliptine vildagliptine saxagliptine
1,60 1,62 1,51

3,67
75 140 660 3 250 125 5 266 440

21 404 655
100 100 5
DDD DDD AMM
AMM : 100 mg/j AMM : 50 mg/j (avec sulf) 100 mg/j (avec met) Pas de DDD
analogues du GLP-1 analogues du GLP-1 insuline humaine rapide insuline rapide insuline rapide
exnatide liraglutide humaine rapide asparte lispro
3,67 3,67 0,96 1,11 1,08
8 311 725 13 092 930 3 833 421 52 976 150 29 567 238
20 1,2 40 40 40
avis GT (2x10g/j) AMM (dose usuelle 1,2 mg/j) DDD DDD DDD
AMM : 10 20 g/j, DDD : 15g/j AMM (dose max 1,8 mg) N/A N/A N/A
218
Classe insuline rapide insuline intermdiaire insuline humaine mixte insuline mixte insuline mixte analogues lents de l'insuline analogues lents de l'insuline assoc fixes met + glibenclamide
moyenne pondre
Molcule glulisine asparte humaine mixte asparte lispro glargine detemir glibenclamide+met
CTJ (PPTTC) 1,11 1,07 1,03 1,15 1,15 1,80 1,80 0,56
1,59
Nb de DD (mai 2010avril 2011) 11 567 563 23 789 900 4 846 888 45 376 163 16 625 175 98 973 063 27 265 238 10 196 118
64 499 084
Posologie retenue (mg/j) 40 40 40 40 40 40 40 12,5 DDD DDD DDD DDD DDD DDD DDD avis GT**
Source N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
Source cot minimal et cot maximal
AMM : de 2,5 15 mg/j, DDD 7 mg/j
assoc fixes met + inhib DDP4 assoc fixes met + inhib DDP4 assoc fixes met + inhib DDP4
sitagliptine + met sitagliptine + met vildagliptine + met
1,60 1,60 1,58
14 120 288 29 632 176 20 746 620
100 100 100
DDD* DDD* DDD*
N/A N/A N/A
AMM : Autorisation de mise sur le march ; CTJ : cot de traitement journalier ; DD : daily doses (doses quotidiennes) ; DDD : defined daily dose ; PPTTC : prix public toutes taxes comprises. * Selon lOMS, la dose recommande est de 1 comprim par jour (251). ** Extrapol de la monothrapie (10 15 mg/j).
219
Graphique 1. Cot de traitement journalier pharmacologique des monothrapies
Cot de traitement journalier pharmacologique () monothrapie (valeur moyenne, min, max)

2,50
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
ca rb ut am id gl e ib en cl am id e gl ic la zi de gl ic la zi de LM gl im p iri de id e ac ar bo se ig lit ol in id e id es in e su lfa m gl ip iz rm (N si ta gl ip tin e R )
m et fo
220
r pa gl
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
Graphique 2. Cot de traitement journalier pharmacologique des bithrapies et trithrapies
Cot de traitement journalier () bi et trithrapie (hors insuline)
221
Bi m th et r +g ap lib en m ie cla et s + m mid sulf m m et+ e ( et et f +l +i rp ixe ira m a ) n gl ut me et+ hib glin id i t e +in nhi alp ide h b (p h D ag as ib d' DP PP4 luc aj (f us P4 te (as ixe m me s l ) su et i n +e t d bre lf+ ) si su xn e do ta g lf a s su lipt r +in tid e) p lf+ ine ag hib e (N vi l+ ( a R t ld ag js d inh lph ) a r lip os ib pa al glu tin e m ph c gl e + ( r tjs in s agl si t pa ag do ulf uc gl l se , 3 +v ipti 5 ild ne su mi %) lf+ n ag ( lip tjs d sa vild ti n os xag a) e su (tj e m lipt s i lf+ do in r ne lir s ag r r pa e m pag l u pa tid gl l +s in v ) gl e +l (tj ax ild ira s ag a) d gl ut sul ose lip t f id e +ex m ine i (tj s na n su d t r l o pa se ide f) gl m (N m me + ex in r R) t et +r +su n p p lf+ at ag ag si id e l) l+ tag (N si ta lipt R ) in gl e ip T tin (tj s rith e (tj do s se rap m m d et os m ies et + m in +s e s s ul et+ ulf+ m in ulf f+ m r i ) n lir et ag pag hib rp +r a lu p l tid +in alph gl) ag hi e ag l+ b ( t lir a j s lp luc ag d h o m lu tid et se agl + m uc e i (tj sul f+ n su s d e lf o m x et se n ) +r m a p in tide ag r l+ pa ex g n l) at id e
Synthse des donnes

Cette partie synthtise les donnes de la littrature issues des 2 recommandations sources, des articles identifis par la recherche documentaire complmentaire (2009-2011), pour lefficacit et les donnes des RCP/profil de scurit demploi/etudes observationnelles concernant les effets indsirables. Le cot de traitement journalier correspond au cot moyen des molcules de la classe thrapeutique, hors mise en uvre du traitement.
1 Metformine
Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Vs placebo Daprs les donnes du SIGN et du NICE, la metformine amliore le contrle glycmique contre placebo (-0,97 %, [-1,25, -0,69] sur lHbA1c, la glycmie jeun -0,87 mmol/l [-1,13, -0,61], et ne montre pas de diffrence significative sur le poids ou lIMC et les hypoglycmies. Vs comparateur Daprs les donnes du SIGN et du NICE, contre comparateurs actifs en monothrapie, il n'y a pas de diffrence significative d'efficacit entre la metformine et dautres antidiabtiques oraux (repaglinide ou acarbose) ou linsuline. Les tudes, comparant la metformine aux sulfamides divergent (soit pas de diffrence entre les 2 traitements, soit la metformine serait plus efficace que les sulfamides). Associations Daprs les donnes du SIGN et du NICE, les associations de la metformine avec les autres antidiabtiques (sulfamides ou insuline) sont plus efficaces par rapport la metformine seule. Utilisation de la metformine en cas dinsuffisance rnale33
La pratique de nombreux experts montre, malgr l'absence d'tude rigoureuse, que l'utilisation de la metformine dose rduite ( 1 500 mg/j) est, le plus souvent, suffisante en termes de contrle glycmique. Il est donc recommand de ne pas dpasser 1 500 mg de metformine par jour, chez les patients dont la clairance de la cratinine se situe entre 30 et 60 ml/min/1,73m. En dessous de 30 ml/min/1,73m, la metformine est contre-indique. Morbi-mortalit Daprs les donnes du SIGN et du NICE, en ce qui concerne leffet de la metformine sur la morbi-mortalit, il a t montr quelle avait un effet favorable, en particulier chez les patients obses, sur les complications lies au diabte, sur la mortalit lie au diabte et la mortalit toute cause. Des mta-analyses rcentes nont pas retrouv deffet de la metformine sur les vnements cardio-vasculaires et la mortalit. Leffet de la metformine sur la morbi-mortalit reste incertain. Effets indsirables Les effets indsirables les plus frquents sont les troubles gastro-intestinaux de type : nauses, vomissements, diarrhes. Ont galement t dcrits des perturbations du bilan hpatique et des anmies mgaloblastiques par carence en vitamine B12. Selon lANSM, Bien que lincidence des acidoses lactiques sous metformine soit faible, il est observ une augmentation de la notification depuis 2006 dans la base de donnes de la pharmacovigilance franaise. Alors quune dizaine de cas annuels tait prcdemment note jusquen 2005, plus de 60 cas par an depuis 3 ans sont dclars (notamment 39 dcs).
33
222
Le principal mcanisme dclenchant dune acidose lactique est une pathologie ou un vnement induisant une insuffisance rnale aigu, le plus souvent fonctionnelle survenant chez un sujet ayant dj gnralement une altration de la fonction rnale et trait par diurtique et/ou inhibiteur de lenzyme de conversion et/ou antagoniste de langiotensine II. Les pathologies ou les vnements induisant linsuffisance rnale aigu observs sont principalement : dune part la dshydratation secondaire notamment des tats infectieux ou des troubles digestifs, dautre part lintroduction dun anti-inflammatoire non-strodien, ces 2 vnements tant lorigine dune hypoperfusion rnale. Aussi, une majorit des cas dacidose lactique pourrait tre vite notamment par une surveillance attentive de la fonction rnale dans les situations risque dhypoxie cellulaire ou dinsuffisance rnale aigu. L'utilisation de la metformine chez les patients avec une clairance de la cratinine comprise entre 30 et 60 ml/min/1,73 m impose un renforcement de la surveillance de la fonction rnale, au moins tous les 3 mois mais aussi en cas de survenue d'vnements susceptibles daltrer la fonction rnale. Lacidose lactique doit tre systmatiquement voque face des signes non spcifiques tels que des troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhe, vomissements, etc.), une dyspne, des crampes musculaires, une asthnie svre ou une anorexie. Si de tels signes apparaissent au cours dun traitement par metformine jusque-l bien tolr, il doit tre recommand darrter le traitement, au moins de faon temporaire, afin de sassurer quil ne sagit pas dune acidose lactique. Lventuelle reprise du traitement doit tre extrmement prudente, et ne peut tre entreprise quaprs stre assur de la normalit de la fonction rnale et de labsence de persistance dun facteur favorisant lacidose lactique . Cot Cot de traitement journalier moyen : 0,28 (min : 0,14 ; max : 0,43 ).
2 Sulfamides hypoglycmiants
Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Vs placebo Daprs les donnes du SIGN et du NICE, les sulfamides hypoglycmiants amliorent le contrle glycmique. Sur lHbA1c, leur effet est du mme ordre que la metformine. Vs comparateur Daprs les donnes du SIGN et du NICE, les SH compars au repaglinide ont des effets similaires sur la diminution de lHbA1c. Associations Daprs les donnes du SIGN et du NICE, en bithrapie en association avec la metformine ou lacarbose, les SH amliorent le contrle glycmique par rapport une monothrapie. Morbi-mortalit Daprs les donnes du SIGN et du NICE, chez les patients en surpoids dUKPDS 34, des tendances non significatives tre plus hautes sont observes sur la mortalit lies au diabte, la mortalit toute cause, linfarctus du myocarde et lAVC, pour un traitement intensif avec SU ou insuline compar un traitement intensif bas sur la metformine. Cependant, dans les comparaisons des stratgies de traitement intensif versus traitement conventionnel par les agents utiliss pour les sept rsultats de l'tude UKPDS, le seul risque relatif plus lev que l'unit tait pour lAVC, lorsque le traitement tait bas sur les sulfonylures ou l'insuline (RR 1,14, IC 95 % : 0,70 1,84, statistiquement non significative).
223
Dans ltude UKPDS 33 comparant un traitement intensif par sulfamide hypoglycmiants ou insuline un traitement conventionnel chez des patients DT2 nouvellement diagnostiqus, le risque relatif dans le groupe intensif est plus bas de 12 % (RR = 0,88, IC 95 % : 0,79 ; 0,99, p = 0,029) pour le critre de jugement agrg li au diabte (DC soudain, DC pour hyper ou hypoglycmie, IDM fatal ou non, angor, insuffisance cardiaque, AVC, insuffisance rnale, amputation, hmorragie du vitr, photocoagulation rtinienne, ccit monoculaire ou cataracte). Cette rduction du RR est due la rduction de 25 % du critre microvasculaire (RR = 0,75, IC 95 % 0,60 ; 0,93, p = 0,0099). Effets indsirables Daprs les donnes du SIGN et du NICE, les effets indsirables les plus frquents sont les hypoglycmies qui peuvent tre svres. Contre placebo, ils augmentent significativement le poids. Compars au repaglinide, il ny a pas de diffrence sur le poids des SH. Dautres effets sont plus rarement rapports : augmentation des enzymes hpatiques, voire insuffisance hpatique, gnralement rversibles larrt du traitement, perturbations du bilan hmatologique, ruptions cutano-muqueuses et vasculites allergiques. Cot Cot de traitement journalier moyen : 0,44 (min : 0,14 ; max : 0,56 ).
3 Repaglinide
Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Vs placebo Daprs les donnes du SIGN et du NICE, le repaglinide amliore le contrle glycmique contre placebo (-0,99 %, p<0,001) sur lHbA1c et la glycmie jeun (-1,44 mmol/l, p<0,001) Vs comparateur Daprs les donnes du SIGN et du NICE, contre comparateurs actifs en monothrapie, il n'y a pas de diffrence significative d'efficacit en termes damlioration du taux dHbA1c entre le repaglinide et la metformine, ou les SH. Morbi-mortalit Pas de donnes. Effets indsirables Vs placebo. Daprs les donnes du SIGN et du NICE, leffet du repaglinide sur le poids diffre selon les tudes (augmentation ou non), cependant un gain de poids est plus frquent (jusqu 3 kg). Les effets indsirables les plus frquents sont les hypoglycmies. Vs comparateur Daprs les donnes du SIGN et du NICE, lincidence des hypoglycmies mineures est plus leve sous repaglinide compars la metformine. Dans de trs rares cas, des perturbations du bilan hpatique ont t rapportes. noter lexistence de nombreuses interactions mdicamenteuses pouvant notamment augmenter le risque hypoglycmique. Cot Cot de traitement journalier moyen : 1,21 (min : 0,18 ; max : 1,94 ).
224
4 Inhibiteurs des alphaglucosidases

Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Vs placebo Daprs les donnes du SIGN et du NICE, lacarbose amliore le contrle glycmique contre placebo (HbA1c, (-0,8 %, [-0,9, -0,6] et sur la glycmie jeun -1,09 mmol/l [-1,36, -0,83]. Vs comparateur Daprs les donnes du SIGN et du NICE, contre comparateurs actifs en monothrapie, il n'y a pas de diffrence significative d'efficacit en termes damlioration du taux dHbA1c, entre lacarbose et la metformine. Cependant, le SIGN indique que lacarbose serait moins efficace que les autres agents hypoglycmiants (en particulier les sulfamides hypoglycmiants) pour rduire lHbA1c. Associations Daprs les donnes du SIGN et du NICE, lassociation de lacarbose avec des SU, la metformine ou linsuline amliore le contrle glycmique par rapport une monothrapie. Morbi-mortalit Aucun effet statistiquement significatif des inhibiteurs des alpha-glucosidases sur la mortalit et la morbidit na t trouv. Une tude est en cours (ACE). Effets indsirables Daprs les donnes du SIGN et du NICE, contre placebo, lacarbose na pas deffet cliniquement significatif sur le poids, et ne provoque pas dhypoglycmie. Les effets indsirables les plus frquents sont les troubles gastro-intestinaux (diarrhes, flatulence, inconforts gastriques, douleur abdominale, nauses). Dans de trs rares cas des subocclusions et des occlusions ont t rapportes, ainsi que des rares cas dlvation des enzymes hpatiques, et exceptionnellement des hpatites. Cot Cot de traitement journalier moyen : 0,70 (min : 0,36 ; max : 0,70 ).
5 Pioglitazone
Selon le rsum des caractristiques du produit (137). La pioglitazone agit probablement par l'intermdiaire de la rduction de l'insulinorsistance. La pioglitazone est un agoniste slectif des rcepteurs nuclaires PPAR- (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou rcepteurs activateurs de la prolifration des peroxysomes gamma ) induisant chez lanimal une sensibilit accrue l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une diminution de la production hpatique de glucose et une augmentation de lutilisation priphrique du glucose en cas dinsulinorsistance ont galement t observes. Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Vs placebo Selon lavis de la Commission de la transparence du 24 mars 2004 (252), la pioglitazone 30 mg et la pioglitazone 45 mg sont efficaces contre placebo de 0,8 % et 0,9 %sur le taux dHbA1c. Vs comparateur Daprs les donnes du Nice et de SIGN, la pioglitazone a des effets similaires sur lHbA1c par rapport la metformine et aux sulfamides hypoglycmiants.
225
Daprs lavis de la Commission de la transparence du 24 mars 2004, la pioglitazone est non infrieure la metformine et au gliclazide. Associations Daprs les donnes du Nice et de SIGN, la pioglitazone est efficace pour rduire lHbA1c quand elle est combine la metformine, les SH ou linsuline. Lassociation, des doses de 15-30 mg/j, a montr une rduction dHbA1c entre 0,64 et 1,26 %. Morbi-mortalit Daprs les donnes du Nice et du Sign, il ny a pas de donnes suffisantes pour pouvoir conclure sur leffet de la pioglitazone sur la morbi-mortalit, les effets indsirables et la qualit de vie. Compare au placebo ou dautres traitements du contrle glycmique, la pioglitazone augmente significativement la survenue dinsuffisance cardiaque congestive et dinsuffisance cardiaque. Dans ltude PROactive, une analyse de sous-groupe de patients sous pioglitazone avec des antcdents dinfarctus du myocarde a suggr une rduction des infarctus fatals et non fatals. Chez les patients, avec un antcdent dAVC, une analyse de sous-groupe a montr que la pioglitazone rduisait les AVC fatals ou non bien quelle navait pas deffet sur le risque dAVC chez les patients sans ATCD dAVC. Effets indsirables Selon les donnes du Nice et du Sign, la pioglitazone est associe un gain de poids (jusqu 3,9 kg) et une augmentation de lIMC (jusqu 1,5 kg/m2). Lutilisation de la pioglitazone fait augmenter significativement lincidence ddme et le risques de fracture chez les femmes. Risques potentiels long terme Une tude de cohorte, effectue par la CNAMTS partir des donnes du systme national interrgimes de lAssurance maladie (SNIRAM), chane avec les donnes du programme de mdicalisation du systme dinformation (PMSI), suggre un lien entre lexposition la pioglitazone et lincidence cancer de vessie. LANSM, suite ltude de la CNAMTS, a dcid de suspendre lAMM des mdicaments base de pioglitazone. Le Comit des mdicaments usage humain (CHMP) de lAgence europenne du mdicament a rvalu, en juillet 2011, la balance bnfice/risque de la pioglitazone (253), et a conclu quelle restait positive dans une population limite de patients. Il est recommand aux prescripteurs de ne pas utiliser ces mdicaments chez les patients ayant un cancer de la vessie actuel, ou un antcdent, ou chez les patients avec une hmaturie macroscopique non investigue. Les facteurs de risque de cancer de vessie devraient tre valus avant dinitier le traitement par pioglitazone. la lumire des risques lis lge, la balance bnfice/risque devrait tre considre avec attention, avant linitiation et durant le traitement chez les personnes ges. Il est recommand aux prescripteurs que le traitement des patients sous pioglitazone soit reconsidr aprs 3 6 mois (et rgulirement ensuite), afin de sassurer que seuls les patients qui tirent un avantage suffisant continuent lutiliser. En octobre 2011, le CHMP a confirm la balance bnfice/risque positive de la pioglitazone comme 2e et 3e ligne de traitement. Le mdicament nest plus rembours depuis le 15 novembre 2011.
6 Inhibiteurs de la DPP-4
Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Vs placebo Daprs les donnes du Nice et du SIGN, la sitagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine amliorent significativement le contrle glycmique contre placebo. Leur effet sur lHbA1c est de -0,7 %, -0,6 % et -0,6 % respectivement (IC non disponible).
226
Associations Les inhibiteurs de la DPP-4 ont montr quils amlioraient le contrle glycmique en bithrapie (en association la metformine ou aux sulfamides) par rapport une monothrapie. Leur efficacit par rapport aux autres bithrapies (notamment metformine + SH) nest pas tablie. Un manque de donnes est souligner chez les sujets ags ou avec antcdents cardiovasculaires. Il est noter que seule la sitagliptine a une indication en trithrapie orale en association la metformine et un sulfamide hypoglycmiant. Morbi-mortalit Pas de donnes, mais des tudes sont en cours (TECOS, SAVOR, CAROLINA). Effets indsirables Des hypoglycmies sont rapportes sous inhibiteurs de la DPP-4, notamment en cas dassociation aux sulfamides hypoglycmiants. De trs rares cas dhypoglycmie svre ont t rapports. Leffet sur le poids des inhibiteurs de la DPP-4 diffre selon les tudes, mais les variations de poids sont gnralement non cliniquement significatives. En association avec un sulfamide hypoglycmiant, il existe en revanche une augmentation significative du poids contre placebo. Les effets indsirables des inhibiteurs de la DPP-4, les plus frquents, sont les infections respiratoires hautes (les rhinopharyngites), les infections urinaires, les troubles digestifs (nauses, vomissements, diarrhes), les sensations vertigineuses, les cphales. Risques identifis en post-AMM et risques potentiels Les principaux risques avec les inhibiteurs DPP-4 sont les ractions dhypersensibilits notamment cutanes, les ractions pancratiques et les troubles musculo-squelettiques. Les donnes actuelles ne permettent pas dexclure une augmentation du risque de noplasme pancratique. Dautres vnements ont t plus spcifiquement rapports : avec la sitagliptine : le risque daltration de la fonction rnale, incluant linsuffisance rnale aigu (ncessitant parfois la dialyse) et le risque de neurotoxicit (tremblements, ataxie) ; avec la vildagliptine : le risque de dysfonctionnement hpatique ( ne pas utiliser si les taux dalanine amino-transfrase (ALAT) ou daspartate amino-transfrase (ASAT) sont suprieurs 3 fois la normale avant traitement) et le risque de lsions cutanes (ulcrations, bulles) ; avec la saxagliptine : le risque de lsions cutanes (ruptions, ulcrations, bulles), le risque daltration des tests biologiques (diminution du nombre absolu de lymphocytes, et trs rares cas de thrombopnie modre), et le risque ddmes priphriques. Pour toutes ces nouvelles molcules, la surveillance aprs autorisation se poursuit dans le cadre dun plan de gestion des risques europen. Cot Cot de traitement journalier moyen : 1,59 (min : 1,56 ; max : 1,59 )
227
7 Analogues du GLP1
Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Vs placebo En comparaison au placebo, les analogues du GLP1 rduisent le taux dHbA1c denviron 1 % daprs les donnes des mta-analyses. Vs comparateur Des tudes ont montr la non-infriorit des analogues du GLP1 associ la bithrapie metformine/sulfamide par rapport linsuline glargine associ la bithrapie metformine/sulfamide. Associations Les analogues du GLP 1 (exenatide et liraglutide) amliorent le contrle glycmique (HbA1c et glycmie jeun) en association la metformine et/ou un sulfamide hypoglycmiant. Morbi-mortalit Pas de donnes. Effets indsirables Les tudes ont montr que les analogues du GLP 1 rduisaient contre placebo le poids de lordre de 1,6 3,1 kg. Les effets indsirables les plus frquents sont les troubles gastro-intestinaux (nauses, vomissements, diarrhes et ralentissement du transit voire occlusion avec le liraglutide). Ceux-ci sont particulirement observs en dbut de traitement et une augmentation progressive de la dose initiale est recommande Des hypoglycmies majoritairement mineures ont t rapportes au cours des essais cliniques, en particulier en association avec les SH. Les hypoglycmies svres sont rares. Des anticorps anti analogues du GLP1 sont retrouvs chez certains patients prenant le traitement. Des interactions mdicamenteuses avec les anticoagulants ont t rapportes. Risques identifis en post-AMM et risques potentiels Les principaux risques identifis avec lexenatide sont : le risque de pancratite, le risque dinsuffisance rnale aigu, le risque de perte de poids rapide (perte suprieure 1,5 kg en une semaine), le risque dimmuno-gnicit et ractions au site dinjection, et le risque de ractions musculo-squelettiques. Des risques potentiels ne peuvent tre exclus : le risque de noplasme pancratique et de noplasme thyrodien. Les principaux risques identifis avec le liraglutide sont : le risque daltration de la fonction rnale due une dshydratation lie aux effets indsirables gastro-intestinaux, le risque de pancratite, et le risque deffets indsirables thyrodiens (laugmentation de la calcitoninmie et les goitres). Des risques potentiels ne peuvent tre exclus, le risque de noplasme pancratique et le risque de cancer mdullaire thyrodien. La surveillance de ces molcules se poursuit dans le cadre dun plan de gestion des risques europen et dtudes postinscription. Cot Cot de traitement journalier moyen : 3,67 (hors cot de linjection par un professionnel paramdical) (min : 3,67 ; max : 4,79 ).
228
8 Insuline
Il existe diffrents schmas dinsuline : basal (insuline NPH ou insuline glargine/dtmir) ; basal-bolus : associe linsuline rapide (humaine ou analogue) chaque repas avec de linsuline basale (insuline NPH ou insuline glargine/dtmir) ; mixte : associe linsuline rapide (humaine ou analogue) et linsuline intermdiaire (insuline biphasique humaine ou analogue). Efficacit sur lHbA1c et la glycmie jeun ( court terme, ERC) Daprs les donnes du SIGN et du NICE, linstauration dun traitement par insuline, le maintien du traitement par metformine en association linsuline permet un meilleur contrle glycmique (baisse plus importante de lHbA1c par rapport linsuline seule), une moindre prise de poids, une diminution des doses dinsuline sans augmentation du risque dhypoglycmie. linstauration dun traitement par insuline, le maintien du traitement par sulfamides hypoglycmiants permet un meilleur contrle glycmique (baisse plus importante de lHbA1c par rapport linsuline seule). La poursuite dun traitement par metformine et/ou sulfamides hypoglycmiants permet de diminuer les doses dinsuline. Daprs les donnes du SIGN et du NICE, les insulines glargine et dtmir ne diffrent pas significativement sur lHbA1c de linsuline NPH. Les insulines analogues biphasiques ne diffrent pas significativement des insulines humaines biphasiques sur le contrle glycmique. Selon une mta-analyse rcente, les insulines basales (dtmir/glargine) en association des ADO et/ou linsuline amliorent le contrle glycmique (HbA1C et glycmie jeun) de faon similaire. Effets indsirables Daprs les donnes du SIGN et du NICE, compares linsuline NPH, linsuline glargine et dtmir sont associes un risque moins lev dhypoglycmie globale, symptomatique et nocturne, mais il ny a pas de diffrence significative de risque dhypoglycmie svre entre les 2 groupes. Linsuline dtmir compare linsuline glargine entraine moins de prise de poids selon une mta-analyse rcente. Les effets indsirables lis linsulinothrapie sont principalement les hypoglycmies et la prise de poids. Ont galement t dcrits des ractions allergiques et au site dinjection, des dmes et des lipo-hypertrophies. Risques identifis en post-AMM et risques potentiels Des tudes observationnelles suggrent un lien entre linsuline glargine et la survenue de cancer (en particulier du sein). Mais ces tudes, limites par de nombreux biais, ne permettent pas de conclure sur ce lien. De rcentes tudes nont pas observ daugmentation significative du risque de cancer avec la consommation dinsuline glargine. Dautres tudes pidmiologiques, demandes par lEMA (Agence europenne du mdicament), sont en cours dvaluation ou en attente de soumission. Dans lattente du prolongement de ltude de la CNAMTS, le sur-risque de cancer du sein associ une dose cumule importante (> 27 000 UI) dinsuline glargine, nest pas cart.
229
Efficacit et tolrance des mdicaments dans les sous-groupes de patients

Cette partie ne contient que des donnes nouvelles.
1 Patients gs (> 75 ans)

Tableau 13. Mdicaments utilisables chez le patient diabtique de type 2 de plus de 75 ans
Metformine Sulfamides hypoglycmiants Autoris* Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Autoris Glinides Inhibiteurs de la DPP4 Limit Analogues du GLP-1** Limit Insuline**
> 75 ans
Autoris
NR
Autoris
* Sauf le glipizide libration prolonge qui est contre-indiqu chez les sujets de plus de 65 ans. Limit : exprience limite dans le RCP. NR : Non recommand dans le chapitre Prcautions demploi du RCP . ** : administr(e) par voie injectable.
Une revue avait pour objectif dvaluer les effets cardio et crbro-vasculaires de la vildagliptine 50 mg par jour en monothrapie, ou en association avec dautres molcules hypoglycmiants (112). Cette revue tait dj dcrite auparavant. Les groupes prdfinis de patients gs de moins de 65 ans et de plus de 65 ans taient tudis.
ge N < 65 ans % N
65 ans
N : nombre de patients. NS : non significatif. * Risque ratio de Mentel-Haenszel.
Vildagliptine 50 mg x 2/j 4 838 0,99 % 1278 2,58 %
Comparateurs 3 747 1,39 % 1 125 2,49 %
MH-RR* [IC 95 %] 0,74 [0,51 ; 1,09] NS 1,04 [0,62 ; 1,73] NS
Une revue des donnes sur les patients gs de plus de 75 ans a t faite, dans le but de rapporter lexprience avec le vildagliptine chez ce groupe de patients atteints de diabte de type 2 inclus dans des tudes de phase 2 et 3 (254). Au total, 10 tudes taient incluses pour valuer lefficacit et 38 tudes pour valuer la scurit de la vildagliptine. Ces tudes taient randomises, contrles et en double aveugle. Les patients taient sous vildagliptine en monothrapie ou en association avec la metformine. La vildagliptine tait compare soit au placebo, soit des molcules actives telles que la metformine, les sulfamides hypoglycmiants, les thiazolidindiones et lacarbose. Il sagit dune analyse de sous-groupe de patients gs de plus de 75 ans (ge moyen de 77 ans), ayant un IMC autour de 29 kg/m2, un taux dHbA1c de 8,3 % dans le groupe vildagliptine et de 7,9 % dans le groupe comparateur. La dure de diabte tait de 6,3 ans dans le groupe vildagliptine contre 5,9 ans chez les comparateurs, avec un tiers des patients ayant le diabte depuis plus de 10 ans. Plus de 70 % des patients avaient une insuffisance rnale (de degr diffrent), environ 83,3 % taient hypertendus, et 31,8 % taient haut risque cardio-vasculaire. Il ne sagit pas dune revue avec des rsultats danalyses comparatives, mais juste les donnes sur
230
lefficacit et les effets indsirables rapportes. Par ailleurs, une sous-estimation des cas dhypoglycmie est possible car les signes dhypoglycmie sont moins vidents chez les patients gs.
Schweizer et al., 2011 (254) Diffrence moyenne HbA1c par rapport la valeur initiale Diffrence moyenne glycmie jeun par rapport la valeur initiale Diffrence moyenne poids par rapport la valeur initiale Hypoglycmie globale Hypoglycmie svre Patients 75ans Groupe vildagliptine en Groupe vildagliptine en monothrapie association n = 62 n = 25 -0,87 % 0,16 -1,08 % 0,26
-1,09 mmol/l 0,34
-1,24 mmol/l 0,47
-0,86 kg 0,38 0 cas 0 cas
-0,24 kg 0,50 0 cas 0 cas
Les effets indsirables dans le groupe vildagliptine et le groupe comparateur sont rapports ci-aprs :
Schweizer et al., 2011 (254) Autres effets indsirables (EI) Frquence globale Atteinte cardiaque EI gastro-intestinaux Infections Problmes musculo-squelettiques et tissulaires Tumeurs bnignes et malignes Problmes neurologiques Problmes cutans Atteinte hpatique Insuffisance rnale (clairance de cratinine entre 50 et 80 ml/min) Groupe vildagliptine 50 mg 2x/j vs Groupe comparateur 65,2 % vs 67,5 % 6,8 % vs 9,5 % 20,5 % vs 19,5 % 33,3 % vs 29,0 % 16,7 % vs 20,7 % 2,3 % vs 2,4 % 24,2 % vs 16,6 % 9,8 % vs 11,8 % 0,8 % vs 1,2 % 62,2 % vs 70,7 %
Un suivi de cohorte prospective tait ralis en Italie dont lobjectif tait dtudier l'incidence et les facteurs prdisposant l'apparition d'hypoglycmie svre chez les patients diabtiques de type 2 gs de plus de 80 ans (255). Ces patients prsentaient une hypoglycmie svre entranant leur hospitalisation. La dure de suivi tait de 8 ans. Cinq cent quatre-vingt-onze patients taient inclus. Ces patients avaient un ge mdian de 84,7 ans, un IMC moyen de 27,8 kg/m2, une dure moyenne de diabte de 15,7 ans et des antcdents dhypoglycmie svre sous antidiabtiques varis. Soixante-trois femmes et 36 hommes taient inclus. Concernant les comorbidits, 68 % des patients avaient une hypertension artrielle, 37 % des pathologies cardio-vasculaires, 36 % des pathologies crbro-vasculaires, 20 % des pathologies priphriques vasculaires, 50 % une clairance de cratininmie de moins 60 ml/mmol, 38 % une rtinopathie, 18 % une bronchoHAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
231
pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et 49 % un cancer. Le critre de jugement principal de cette tude tait la survenue dhypoglycmie svre dfinie comme une hypoglycmie symptomatique ncessitant l'aide d'une tierce personne et un traitement intraveineuse de glucose ou de glucagon. Tous les pisodes taient confirms et valids par une mesure de la glycmie < 2,8 mmol/l. Cette tude a des limites : la dfinition de lhypoglycmie svre est restrictive, et cette dfinition peut favoriser l'omission de certains pisodes (nombre rapport sous estim), essentiellement les hypoglycmies bien gres par la famille des patients ; linterprtation des rsultats est difficile, car le nombre des patients sous insuline nest pas trs lev ; linterprtation de la valeur de lHbA1c (mme un taux dHbA1c bas 5,9 %) chez les sujets gs n'est pas fiable, car il sagit souvent des patients avec une insuffisance rnale. LHbA1c normal peut donc tre un indicateur de risque d'hypoglycmie svre (niveau de preuve 3).
Greco et al., 2010 (255) (n = 591 patients) Total Patients sous insuline (insuline rgulire + NPH) Patients sous antidiabtiques oraux Patients sous glibenclamide en monothrapie entre 5-15mg/j Patients sous glibenclamide + metformine 1000 2550mg/j Patients sous sulfamides hypoglycmiants + acarbose Patients sous traitements concomitants Hypoglycmie lie l'abus d'alcool Nombre de cas Hypoglycmie svre 99 12 87 53
22
1 37 sous inhibiteurs ACE 10 sous btabloquant 43 sous aspirine 0 cas
2 Patients prsentant des antcdents cardio-vasculaires

Le suivi dune cohorte prospective cossaise tait ralis, dans le but de vrifier la scurit de la metformine et dexplorer les bnfices de son administration chez les patients atteints de diabte de type 2 et insuffisants cardiaques chroniques (256). Quatre cent vingt-deux patients taient inclus. Quarante-cinq pour cent taient des femmes. Lge moyen de ces patients tait de 75 ans, le taux dHbA1c de 7,2 % en moyenne. Leur cratininmie tait entre 133,2 mmol/l et 170,8 mmol/l. La dure de leur diabte tait denviron 7 ans. Un total de 30 % des patients taient dj hospitaliss avant le dbut de ltude. La date index pour chaque patient correspondait la date de diagnostic de linsuffisance cardiaque chronique. Le critre de jugement principal de cette tude tait la mortalit toute cause un an de suivi, et la fin de la priode de suivi de 10 ans (niveau de preuve 3).
232
Evans et al., 2010 (256) Metformine en monothrapie et en association Sexe : femme ge : 60-69 ans 70-79 ans 80-89 ans > 89 ans IEC* (oui vs non) Aspirine (oui vs non) Btabloquant (oui vs non)
Groupe rfrence
Sulfamides monothrapie Homme
Mortalit toute cause 1 an ORs ajust [IC 95 %] 0,60 [0,37 ; 0,97] 0,47 [0,29 ; 0,77] 4,62 [0,62 ; 34,64] 4,20 [0,59 ; 34,64] 7,33 [0,98 ; 54,86] 12,39 [1,52 ; 101,06] 0,57 [0,34 ; 0,97] 0,67 [0,42 ; 1,08] 0,41 [0,16 ; 1,04]
Mortalit toute cause 10 ans ORs ajust [IC 95 %] 0,67 [0,51 ; 0,88] 0,64 [0,49 ; 0,84] 1,11 [0,52 ; 2,39] 1,57 [0,75 ; 3,25] 2,61 [1,24 ; 5,49] 3,44 [1,47 ; 8,05] 0,76 [0,58 ; 1,0] 0,80 [0,61 ; 1,05] 0,52 [0,34 ; 0,80]
< 60 ans
* IEC : inhibiteurs de lenzyme de conversion.
Une tude avait pour objectif dvaluer leffet des traitements par la metformine, les sulfamides hypoglycmiants et/ou linsuline sur les patients diabtiques atteints dinsuffisance cardiaque (257). Les donnes de cette tude provenaient du registre de patients hospitaliss et du registre des prescriptions mdicales au Danemark. Pour chaque patient inclus, le dbut de ltude correspondait 30 jours aprs sa sortie de lhpital. La dure maximale de suivi tait de 10 ans pour les 10 920 patients identifis, dont 27 % traits sous metformine. La dure mdiane de suivi tait de 844 jours. Au total, 6 187 patients (57 %) taient dcds. Il sagit dune tude observationnelle rtrospective. Mais une tude randomise contrle semble tre difficilement ralisable car, en pratique, les patients avec insuffisance cardiaque sont presque tous dj sous metformine. Les biais dindication ne sont pas totalement limins. De mme, les informations sur des facteurs de confusion possibles ne sont pas disponibles. Le critre de jugement principal de cette tude tait la mortalit toute cause (niveau de preuve 4).
Groupe rfrence Andersson et al., 2010 (257) Metformine monothrapie Sulfamides hypoglycmiants en monothrapie Mortalit toute cause HR [IC 95 %] p 0,85 [0,75 ; 0,98] p = 0,02 0,89 [0,82 ; 0,96] p = 0,003
Metformine + sulfamides hypoglycmiants
Aucun cas dhospitalisation ni de dcs ntait associ une acidose lactique.
233
Andersson et al., 2010 (257)
Mortalit lie au cancer Groupe rfrence HR [IC 95 %] 1,01 [0,72 ; 1,43] NS 0,72 [0,56 ; 0,93] NS 0,79 [0,48 ; 1,31] NS 0,74 [0,39 ; 1,40] NS 0,84 [0,59 ; 1,18] NS 0,89 [0,74 ; 1,08] NS
Mortalit dorigine cardio-vasculaire
MET seule
HR [IC 95 %] 0,79 [0,65 ; 0,96] 0,94 [0,85 ; 1,05] NS 0,94 [0,74 ; 1,18] NS 0,96 [0,74 ; 1,26] NS 0,93 [0,80 ; 1,08] NS 1,09 [1,00 ; 1,19]
Mortalit lie aux complications macrovasculaires du diabte HR [IC 95 %] 0,71 [0,53 ; 0,96] 0,97 [0,83 ; 1,12] NS 1,06 [0,78 ; 1,43] NS 0,99 [0,69, 1,42] NS 1,19 [0,99 ; 1,43] NS 1,61 [1,46 ; 1,79]
MET + SU
MET + insuline SU seule MET + SU + insuline SU + insuline
insuline
MET : metformine, SU : sulfamides hypoglycmiants.
Une tude observationnelle avait pour objectif dvaluer si la metformine est associe un taux de mortalit diffrent chez les patients diabtiques de type 2, ayant des antcdents crbro et cardio-vasculaires ou une maladie artrielle priphrique. Ainsi, 19 691 patients issus dun registre taient inclus. Ces patients taient suivis pendant deux ans avec une mdiane de suivi de 20,8 mois et 20,9 mois des patients sous metformine et sans metformine respectivement. Un ajustement sur les facteurs de confusion tait fait avec lutilisation de score de propension qui est la probabilit pour un patient dtre mis sous metformine ou non en fonction de ses caractristiques individuelles. Les patients sous metformine taient plus jeunes (67,1 ans vs 69,2 ans, p < 0,01), avec une proportion plus leve de patients en surpoids ou obses (79,2 % vs 72,4 %), une glycmie jeun moyenne plus leve (138 vs 131 mg/gl) et un taux de filtration glomrulaire estime eGRF de 76,0 vs 78,3 ml/min/1,73 m2 compars aux patients qui ntaient pas sous metformine. Par ailleurs, les patients sous metformine avaient un taux de cholestrol total moyen un peu moins lev, un taux de triglycride moyen plus lev, et 87,7 % de ces patients taient hypertendus (vs 86,6 %). Les patients sous metformine avaient moins de risques cardio-vasculaires, et une proportion plus leve tait traite avec les antiagrgants plaquettaires, les statines et/ou les inhibiteurs denzyme de conversion (IEC). Au total, 5 031 patients avaient une insuffisance rnale modre (eGRF entre 60 et 30 ml/min/1,73 m2), dont 31,2 % sous metformine et 590 patients ayant eu une insuffisance rnale svre (eGRF < 30 ml/min/1,73 m2), dont 20 % sous metformine. Au total, 1 270 patients taient dcds (6,4 %), dont 823 dcs dorigine cardio-vasculaire (4,2 %). Les auteurs ont conclu quen prvention secondaire, la metformine est associe une rduction du taux de mortalit de 24 % aprs deux ans de suivi. Cette tude a des limites. Des donnes importantes telles que la dure de diabte, la dure dexposition la metformine et le taux dHbA1c ntaient pas rapports dans le registre. Les associations de mdicaments ntaient pas tudies. Le nombre de cas dacidose lactique ntait pas rapport, alors que la metformine tait prescrite chez plusieurs patients avec insuffisance rnale modre ou svre. Comme dans toute tude observationnelle, des biais peuvent subsister malgr lajustement sur les facteurs de confusion. Une tude randomise
234
contrle est ncessaire pour valuer dfinitivement les bnfices/risques de la metformine en prvention secondaire des atteintes cardio-vasculaires (niveau de preuve 4).
Roussel et al., 2010 (258) Taux de mortalit HR* mortalit toute cause metformine vs non metformine 6,3 % [5,2 ; 7,4] 9,8 % [8,4 ; 11,2]
HR* mortalit dorigine cardio-vasculaire
HR* dcs, infarctus du myocarde et AVC
0,76 [0,65 ; 0,89] p < 0,001 moins de risque sous metformine 0,79 [0,65 ; 0,96] p = 0,02 moins de risque sous metformine 0,88 [0,79 ; 0,99] p = 0,04 moins de risque sous metformine
* HR : Hasard ratio aprs ajustement sur score de propension et autres facteurs de confusion.
Une autre tude tait ralise au Danemark, dans le but de comparer le risque de dcs chez les patients atteints de diabte de type 2 traits avec des insulino-scrteurs en monothrapie (glimpiride, gliclazide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide et repaglinide) compars aux patients sous metformine en monothrapie (259). Les donnes de cette tude provenaient du registre de patients hospitaliss, du registre des prescriptions mdicales et du registre national des dcs au Danemark entre 1997 et 2006. Les critres de jugement de cette tude taient la mortalit toute cause, la mortalit cardio-vasculaire ainsi que le critre compos fait dinfarctus du myocarde, dAVC et de mortalit cardio-vasculaire. Les analyses taient faites avec ajustement sur lge, le sexe, lanne dadministration de lantidiabtique, le revenu brut, les comorbidits et la dure du traitement en fonction du temps. Au total, 107 806 patients sous insulino-scrteurs ou sous metformine taient inclus dans cette tude (dont 9 607 patients ayant dj eu un infarctus du myocarde (IM)). Au total, 70,9 % des patients taient sous insulino-scrteurs (dont 52,6 % sous glimpiride). En moyenne, les patients sous metformine et repaglinide taient moins gs, et prsentaient plus de comorbidits. Ceux sous gliclazide avaient moins de comorbidits. Vingt-deux pour cent et 23 % des patients nayant jamais eu ou ayant dj fait un IM ont chang de traitement au cours du suivi. Les rsultats rapports tenaient compte de linteraction avec lexistence ou non dIM avant linclusion. Cette tude a les limites dune tude rtrospective. Les biais ne sont pas compltement limins, malgr lajustement sur de nombreux facteurs. Les donnes sur les facteurs de risques cardio-vasculaires ntaient pas disponibles. Les biais dindication restent toujours possibles. Les patients sous repaglinide et sous gliclazide ntaient pas trs nombreux, on ne peut donc pas liminer un manque de puissance (niveau de preuve 4).
Schramm et al., 2011 (259) Groupe rfrence : patients sous metformine Glimepiride Mortalit toute cause HR [IC 95 %] Sans antcdent dinfarctus du myocarde 1,32 [1,24 ; 1,40] 1,05 [0,94 ; 1,16] NS Avec antcdent dinfarctus du myocarde 1,30 [1,11 ; 1,51] p = 0,001 0,90 [0,68 ; 1,20] NS p = 0,48
Gliclazide
235
Glibenclamide
1,19 [1,11 ; 1,28] 1,27 [1,17 ; 1,38] 1,28 [1,17 ; 1,39] 0,97 [0,81 ; 1,15]
Glipizide
Tolbutamide
Repaglinide
NS : non significatif.
1,47 [1,22 ; 1,76] p < 0,001 1,53 [1,23 ; 1,89] p < 001 1,47 [1,17 ; 1,84] p < 0,001 1,29 [0,86 ; 1,94] NS p = 0,22
Schramm et al., 2011 (259) Groupe rfrence : patients sous metformine
Mortalit cardio-vasculaire HR [IC 95 %] Sans antcdent dinfarctus du myocarde 1,28 [1,18 ; 1,38] 1,05 [0,91 ; 1,20] NS 1,14 [1,03 ; 1,25] 1,25 [1,12 ; 1,40] 1,27 [1,13 ; 1,43] 0,82 [0,64 ; 1,04] NS Avec antcdent dinfarctus du myocarde 1,32 [1,11 ; 1,57] p = 0,002 0,87 [0,63 ; 1,20] p = 0,40 1,50 [1,22 ; 1,84] p < 0,001 1,53 [1,28 ; 2,07] p < 0,001 1,48 [1,14 ; 1,91] p = 0,003 1,32 [0,83 ; 2,08] NS p = 0,23
Glimepiride
Gliclazide
Glibenclamide
Glipizide
Tolbutamide
Repaglinide
NS : non significatif
Schramm et al., 2011 (259) Groupe rfrence : patients sous metformine Glimepiride
Gliclazide
Glibenclamide
Glipizide Tolbutamide
Infartus du myocarde, AVC* et mortalit cardio-vasculaire HR [IC 95 %] Sans antcdent dinfarctus Avec antcdent dinfarctus du du myocarde myocarde 1,29 1,21 [1,12 ; 1,49] [1,14 ; 1,29] p < 0,001 0,86 1,05 [0,66 ; 1,13] NS [0,95 ; 1,18] NS p < 0,29 1,29 1,12 [1,09 ; 1,52] [1,04 ; 1,21] p = 0,003 1,46 1,17 [1,20 ; 1,78] [1,07 ; 1,28] p < 0,001 1,25 1,42
236
[1,13 ; 1,36] 0,96 [0,80 ; 1,15] NS
Repaglinide
* AVC : accident vasculaire crbral. NS : non significatif.
[1,14 ; 1,76] p = 0,002 1,13 [0,77 ; 1,65] NS p = 0,55
Un suivi de cohorte de faon prospective avait pour objectif dvaluer le pronostic aprs un infarctus du myocarde chez les patients diabtiques traits avec les sulfamides hypoglycmiants (260). Les donnes provenaient du registre civil, du registre national des patients ainsi que du registre des prescriptions mdicamenteuses au Danemark. Les critres de jugement de ltude taient la mortalit toute cause 30 jours et 1 an aprs linfarctus du myocarde, la rhospitalisation pour un nouvel infarctus du myocarde ou pour insuffisance cardiaque dans lanne qui suit ladmission pour infarctus du myocarde. Parmi les 3 930 patients sous sulfamides hypoglycmiants inclus dans ltude, 13,1 % taient sous tolbutamide, 33,8 % sous glibenclamide, 17,1 % sous glipizide, 29,5 % sous glimpiride et 6,5 % sous gliclazide. Lge mdian des patients allait de 73 ans (patients sous glimpiride) 76,9 ans (patients sous tolbutamide). Entre 39 % et 47,4 % des patients avaient une dure de diabte de plus de 5 ans. Entre 73 % et 79,6 % avaient une hypertension artrielle. Les patients taient sous metformine (entre 18,3 et 29,8 %), sous insuline (entre 2 et 6,3 %) ou autres antidiabtiques (entre 0,8 et 3,5 %). LHbA1c mdian tait 7,3 % chez les patients sous tolbutamide, 8,1 % sous glibenclamide, 7,8 % sous glipizide, 7,4 % sous glimpiride et 7,3 % sous gliclazide. Aucune donne sur lIMC ni sur le poids, ni le tabac, ainsi que les donnes sur les traitements au cours de lhospitalisation ntait disponible. Bien quil sagissait dun suivi de patients de faon prospective, cette tude a des limites. Les donnes des patients ayant eu un infarctus du myocarde dcds avant lhospitalisation manquaient. Ceci peut tre une source de biais de slection. Par ailleurs, les biais dindication sont toujours possibles. Enfin, les biais de classification ne sont pas carts, car un changement de traitement en cours de suivi tait possible (niveau de preuve 3).
Horsdal et al., 2009 (260) Groupe rfrence : patients sous Tolbutamide Mortalit HR ajust* [IC 95 %] Mortalit dans les 30 jours Mortalit dans lanne suivant aprs linfarctus du linfarctus du myocarde myocarde 0,98 1,03 [0,80 ; 1,20] [0,81 ; 1,31] NS NS 0,94 1,08 [0,74 ; 1,19] [0,83 ; 1,42] NS NS 0,90 0,98 [0,71 ; 1,14] [0,74 ; 1,29] NS NS 0,84 0,97 [0,60 ; 1,18] [0,65 ; 1,44] NS NS
Glibenclamide
Glipizide
Glimepiride
Gliclazide
* Ajustement sur ge, sexe, temps, dure de diabte, comorbidits, statut socio-conomique, hypertension artrielle, revascularisation, alcoolisme, rtinopathie et neuropathie, prescription des antiplaquettaires, dantivitamine K, des statines et hormones de substitution avant lhospitalisation pour IM, temps par rapport au traitement cardio-vasculaire.
237
Horsdal et al., 2009 (260) Groupe rfrence : patients sous Tolbutamide
Glibenclamide
Glipizide
Glimepiride
Gliclazide
Nouvel IM** et insuffisance cardiaque HR ajust* [IC 95 %] Nouvel infarctus du Insuffisance cardiaque dans myocarde dans lanne lanne suivant la premire IM suivant la premire IM 1,32 0,88 [0,89 ; 1,95] [0,62 ; 1,25] NS NS 1,07 0,87 [0,68 ; 1,68] [0,58 ; 1,30] NS NS 1,00 0,94 [0,65 ; 1,54] [0,65 ; 1,37] NS NS 1,26 1,12 [0,72 ; 2,19] [0,69 ; 1,82] NS NS
* Ajustement sur ge, sexe, temps, dure de diabte, comorbidits, statut socio-conomique, hypertension artrielle, revascularisation, alcoolisme, rtinopathie et neuropathie, prescription des antiplaquettaires, danti-vitamine K, des statines et hormones de substitution avant lhospitalisation pour IM, temps par rapport au traitement cardio-vasculaire. ** IM : infarctus du myocarde.
Une revue avait pour objectif dvaluer les effets cardio et crbro-vasculaires de la vildagliptine 50 mg par jour en monothrapie, ou en association avec dautres molcules hypoglycmiants (112). Cette revue tait dj dcrite auparavant. Vingt-cinq tudes contrles randomises, en double aveugle de phase 3, ont t incluses dans cette mtaanalyse. Les vnements cardio-crbro-vasculaires taient classs comme suit : syndrome coronaire aigu, accident ischmique transitoire, AVC, mortalit cardio-vasculaire. Les vnements taient catgoriss par un comit de validation comme confirms , pas un vnement ou non confirm car pas suffisamment dinformations . Concernant les risques cardio-vasculaires des patients linclusion, 20 % ont plus de 65 ans, 54 % avaient un IMC 30 kg/m2, dont 24 % un IMC 35 kg/m2. Entre 16 et 22 % des patients avaient une dure de diabte entre 5 et 10 ans. Trente pour cent des patients avaient une clairance de cratinine de moins de 80 ml/min/1,73m2. Quinze pour cent des patients taient classs comme tant haut risque cardio-vasculaire, car ayant eu dj des antcdents cardiocrbro-vasculaires (ischmie cardiaque, insuffisance cardiaque, ischmie crbrovasculaire/embolie/thrombose, artrielle). Une des limites de cette mta-analyse tait lhtrognit des tudes et de la population incluse. Les sources des tudes ntaient pas mentionnes.
Schweizer et al., 2010 (112) Risques cardiovasculaires N Faibles risques % N Hauts risques
N : nombre de patients. NS : non significatif. * Risque ratio de Mentel-Haenszl.
Vildagliptine 50 mg x 2/j 5 176 0,89 % 940 3,72 %
Comparateurs
MH-RR* [IC 95 %]
4 105 1,00 % 767 5,08 % 0,78 [0,51 ; 1,19] NS 0,90 [0,59 ; 1,38] NS
238
Une revue systmatique de la littrature tait ralise, dans le but dvaluer les vnements et la mortalit cardio-vasculaires chez les patients inclus dans des tudes comparant des patients diabtiques de type 2 sous saxagliptine ( la dose de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg) des patients sous autres traitements tels que la metformine, le glyburide ou le placebo. Huit tudes taient incluses dans cette revue, dont une de phase 2, 6 de phase 3 et une tude pharmacocintique (261). Au total, 3 356 patients sous saxagliptine et 1 251 patients dans le groupe contrle taient inclus. Les patients sous saxagliptine avaient 54 ans en moyenne, avec un IMC moyen de 30,4 kg/m2, un HbA1c moyen de 8,5 % et une dure moyenne de diabte de 3,8 ans. Au total, 52 % taient hypertendus, 39 % des fumeurs. Douze pour cent avaient un antcdent cardio-vasculaire. La dure moyenne dexposition la saxagliptine tait de 1,12 an. Dans le groupe comparateur, lge moyen tait de 55 ans, un IMC 30,3 kg/m2, un taux dHbA1c de 8,4 %, une dure moyenne de diabte de 4,1 ans. Cinquante-cinq pour cent taient hypertendus, 38 % des fumeurs et 13 % ayant eu des antcdents cardio-vasculaires. Linterprtation des rsultats doit tre faite avec prcaution. Il sagit dune analyse de sous-groupe de patients, avec un nombre de cas limit. Lincidence des vnements cardio-vasculaires ntait pas leve, car ces patients navaient pas encore une gravit de diabte svre. Ils navaient jamais t traits auparavant, ou taient sous monothrapie. La dure de leur diabte tait rcente. Par ailleurs, la dure maximale des tudes tait de 2 ans.
Frederich et al., 2010 (261) Mortalit cardio-vasculaire/ infarctus du myocarde/AVC vnements cardiovasculaires valids par un comit vnements cardiovasculaires rapports Mortalit cardio-vasculaire Cox HR [IC 95 %] 0,44 [0,24 ; 0,82] en faveur de saxagliptine 0,42 [0,23 ; 0,80] en faveur de saxagliptine 0,59 [0,35 ; 1,00] NS 0,24 [0,09 ; 0,63] en faveur de saxagliptine 0,29 [0,12 ; 0,67] en faveur de saxagliptine
Mortalit toute cause
Une tude randomise, en double aveugle, contrle contre placebo et multicentrique tait ralise dans le but dvaluer l'effet de l'exnatide sur la frquence cardiaque et la pression artrielle aprs 12 semaines de traitement (262). Il sagissait dune tude pilote avec seulement 54 patients inclus. Ces patients avaient un ge moyen de 55,5 ans, un taux dHbA1c moyen de 7,5 %, un IMC moyen de 30 kg/m2, sous antihypertenseur dose stable. Ils avaient une pression artrielle infrieure 160/100 mmHg, pas d'antcdents cardiovasculaires un an avant ltude ni de traitement par btabloquant. Le critre de jugement principal de cette tude tait la frquence cardiaque moyenne de 24 heures, diffrence entre la valeur initiale et aprs 12 semaines de traitement. Les analyses taient faites sur la population en per protocole, puis en intention de traiter pour le critre de jugement principal. Les rsultats sont mal rapports dans cette tude (pas de prcision de la valeur de la diffrence, ni lintervalle de confiance, ni de p).
Gill et al., 2010 (262) Etude pilote 28 patients sous exnatide vs 26 patients sous placebo
239
Frquence cardiaque moyenne de 24h (diffrence entre la valeur initiale et aprs 12 semaines de traitement) HbA1c Glycmie jeun Poids
Pas de diffrence significative (pas de valeur disponible) Mme tendance de rsultats en ITT Pas de diffrence significative (pas de valeur disponible) Pas de diffrence significative (pas de valeur disponible) Diminution significative sous exenatide (pas de valeur disponible) Hypoglycmie modre 7 % vs 4 %
Hypoglycmie Hypoglycmie svre 0 cas Pas de donnes
Une tude rtrospective tait ralise dans le but de tester lhypothse que lexenatide administre deux fois par jour rduit le risque dapparition dvnements cardio-vasculaires chez les patients atteints de diabte de type 2, compars aux autres antidiabtiques (antidiabtiques oraux et insuline) (263). Les donnes de cette tude provenaient dune base de donnes amricaine incluant les donnes mdicales et pharmaceutiques des patients hospitaliss ou non entre 2005 et 2009. Le groupe comparateur tait constitu de patients sous metformine, thiazolidinediones, sulfamides hypoglycmiants, inhibiteurs de DPP-4, inhibiteurs de lalpha-glucosidase ou insuline linclusion. Les patients, ayant eu un vnement cardio-vasculaire dans les 9 mois prcdant la date dentre dans la cohorte, taient exclus. Au total, 21 754 patients sous exenatide et 361 771 patients sous autres antidiabtiques taient inclus dans cette tude. Les patients sous exenatide avaient un ge moyen de 52,7 ans, 16,2 % taient obses, 57,4 % taient sous antidiabtiques combins, 2,8 % prsentaient une atteinte rnale. Les patients sous autres antidiabtiques avaient 53,2 ans en moyenne, 9,1 % taient obses, seulement 15,4 % taient sous antidiabtiques combins, 2,6 % prsentaient une atteinte rnale. Il sagit dune tude rtrospective avec ses limites. Le groupe comparateur, incluant tous les patients sous autres antidiabtiques, y compris linsuline, tait analys tous ensembles alors que les caractristiques de ces patients diffrent (surtout en terme de comorbidits et complications de diabte). Des biais de classification peuvent persister. Des variables telles que la valeur de lHbA1c, le poids, le tabac, la consommation dalcool et autres facteurs de risques cardio-vasculaires (hypertension artrielle, lipidmie, etc.) ntaient pas disponibles. Une tude contrle randomise, tudiant les effets de lexenatide long terme, est ncessaire pour confirmer les rsultats (niveau de preuve 4).
Best et al., 2011 (263) vnements cardiovasculaires Exenatide vs autres antidiabtiques HR [IC 95 %] 0,81 [0,68 ; 0,95] p = 0,01 moins de risque avec lexenatide
Une tude rtrospective tait ralise pour dterminer si l'incidence des infarctus du myocarde aigus est diffrente, chez les patients diabtiques traits avec linsuline NPH et ceux traits avec linsuline glargine (264). Au total, 20 191 patients taient identifis et inclus, dont 5 461 sous NPH et 14 730 sous glargine. Le critre de jugement principal de cette tude tait lhospitalisation pour infarctus du myocarde aigu (IMA).
240
Les patients inclus avaient les caractristiques suivants : ge moyen 56 ans ; 45 % de femmes ; un taux dHbA1c moyen de 9,28 % pour ceux sous glargine, 8,91 % dans le groupe NPH (p < 0,0001) ; comorbidits : 0,70 % des patients sous glargine versus 0,88 % des patients sous NPH (p < 0,001) avec HTA chez 56 % des patients sous glargine versus 52 % sous NPH (p < 0,001) ; hyperlipidmie chez 51 % des patients sous glargine vs 41 % sous NPH (p < 0,001) ; une cratininmie moyenne de 1 mg/dl et un cholestrol total moyen de 193 mg/dl. Ltude a montr quil existe plus de risque dIMA avec linsuline NPH (HR 1,39 IC 95 % [1,14 1,69]). Ce rsultat tait confirm avec lanalyse de sensibilit et lanalyse utilisant les scores de propension (probabilit qu'un patient reoive un traitement en tenant compte de plusieurs covariables). En effet, il y a plus de risque d'IMA avec linsuline NPH (OR 1,552 IC 95 % 1,229 1,960). Par ailleurs, les patients sous insuline NPH ont prsent un risque plus lev dhypoglycmie (8,66 % NPH vs 7,43 % glargine, OR 1,18, p = 0,004). Il sagit dune tude rtrospective avec ses limites. L'interprtation des rsultats doit tre faite avec prcaution. Au dbut du suivi, les patients dans le groupe NPH avaient des comorbidits plus importantes, plus d'hospitalisations (en nombre et en dure), et taient traits avec plusieurs antidiabtiques oraux. Ceci peut tre une source de biais. Par ailleurs, malgr les ajustements, l'analyse de sensibilit et l'utilisation de score de propension, le risque de facteurs de confusion ne peut jamais tre limin. Enfin, les donnes sur la mortalit ne sont pas disponibles (niveau de preuve 4). Une autre tude rtrospective, ralise aux tats-Unis, a valu l'incidence d'insuffisance cardiaque, d'AVC et infarctus du myocarde aigu chez les patients diabtiques de type 2 sous insuline glargine et autres types (265). Les patients taient classs en quatre groupes diffrents : groupe insuline glargine, groupe insuline de longue dure daction ou daction intermdiaire sauf glargine, groupe insuline glargine associe dautres types dinsuline (glargine prcde ou suivie dune ou plusieurs types dinsuline longue, intermdiaire, rapide, mixte) et groupe autre insuline (tous types dinsuline sauf glargine). Le critre de jugement principal tait le nombre dvnements cardio-vasculaires (dfinition suivant ICD9), avec considration des hospitalisations uniquement pour s'assurer qu'il s'agit du bon diagnostic. La date index pour chaque patient correspondait la date de premire prescription dinsuline. Le nombre total de patients inclus tait de 65 619. Les patients inclus taient gs majoritairement entre 40 et 60 ans. Ceux, sous glargine, avaient plus d'antcdents d'hypertension artrielle ou d'hyperlipidmie que ceux sous insuline basale ou intermdiaire. La dure moyenne de diabte tait plus leve dans le groupe glargine. Pour linterprtation des rsultats, il faut tenir compte des facteurs suivants : il ny a pas de donnes sur HbA1c disponible. Il ny a pas d'ajustement possible avec certaines covariables, car des donnes manquent. Les facteurs de confusion ne sont pas tous limins pouvant entraner une sur ou sous-estimation des associations (niveau de preuve 4).
Comparaison Juhaeri et al., 2009 (265) Glargine vs insuline long/intermdiaire (groupe rfrence) Glargine et autre insuline vs Insuffisance cardiaque RR ajust** [IC 95 %] 1,03 [0,90 ; 1,18] (NS) 1,01 [0,88 ; 1,16] (NS) AVC* RR ajust [IC 95 %] 1,00 [0,83 ; 1,20] (NS) 1,16 [0,98 ; 1,38 (NS) Infarctus du myocarde aigu RR ajust [IC 95 %] 0,81 [0,65 ; 1,02] (NS) 1,04 [0,84 ; 1,28] (NS)
241
Comparaison Juhaeri et al., 2009 (265) insuline long/intermdiaire (groupe rfrence) Autre insuline vs Insuline long/intermdiaire (groupe rfrence)
Insuffisance cardiaque RR ajust** [IC 95 %]
AVC* RR ajust [IC 95 %]
Infarctus du myocarde aigu RR ajust [IC 95 %]
1,11 [0,99 ; 1,25] (NS)
1,20 [0,81 ; 1,40] (NS)
1,04 [0,86 ; 1,24] (S)
* AVC : accident vasculaire crbral. ** RR ajust : risque relatif ajust sur ge, sexe, antcdent dhypertension artrielle, de dyslipidmie et de la dure de diabte. NS : non significatif/S : significatif.
3 Patients insuffisants rnaux chroniques

Tableau 14. Mdicaments utilisables en fonction du niveau de svrit de linsuffisance rnale
(IR) des patients diabtiques de type 2
Metformine Sulfamides hypoglycmiants Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Glinides Inhibiteurs de la DPP4 Analogues du GLP-1** Insuline**
IR modre (Clairance cratinine. 30 50 ml/min) IR svre (Clairance cratinine. < 30 ml/mi )
CI
autoris
autoris
autoris
autoris
Exnatide : autoris Liraglutide : NR
autoris
CI
CI
CI :
autoris
autoris
NR
autoris
CI : Contre-indiqu dans RCP. ** : Administr(e) par voie injectable. 2 : Contre-indiqu si clairance de la cratinine < 25 ml/min/1,73m . Remarque : les DPP-4 sont autoriss chez les patients insuffisants rnaux modrs dose rduite (vildagliptine : 50 mg, sitagliptine : 25 mg et saxagliptine : 2,5 mg). Chez les insuffisants rnaux au stade terminal, la sitagliptine est autorise 25 mg, la vildagliptine 50 mg et la saxagliptine 2,5 mg.
Une revue systmatique de la littrature avait pour objectif dvaluer les effets indsirables sur le foie, le pancras, le systme immunitaire et la peau de la vildagliptine en monothrapie ou en association avec dautres antidiabtiques (111). Cette revue tait dj dcrite auparavant. Les effets de la vildagliptine sur les patients insuffisants rnaux taient particulirement tudis. Les donnes de 38 tudes randomises, contrles, de phase 2 et de phase 3, comparant la vildagliptine 50 ou 100 mg par jour au placebo ou des molcules actives taient analyses ensemble. Le codage des effets indsirables tait fait en utilisant le codage international et valid du MedDRA. Cette harmonisation a permis de limiter les biais. Au total, 2 049 patients taient sous vildaglitpine 50 mg par jour, 6 116 patients sous vildagliptine 50 mg 2 fois par jour et 6 210 patients sous les autres molcules ou placebo (groupe comparateurs). Les patients avaient en moyenne 56 ans, 31,4 kg/m2 dIMC, 8,1 % de taux dHbA1c et 9,8 mmol/l de glycmie jeun. Plus de 65 % des patients avaient une clairance de la cratinine normale, 30 % avec une clairance entre 50 et 80 ml/min/1,73m2 et environ 1,5 % avec une clairance entre 35 et 50 ml/min/1,73m2. La dure des tudes
242
incluses dans cette revue ne dpassaient pas les deux ans, et ne permet pas davoir assez de recul sur les effets indsirables. Nous rapportons dans cette partie uniquement les donnes du groupe de patients insuffisants rnaux.
EI chez linsuffisant rnal Clairance de cratinine 50 et 80 ml/min/1,73m2 Vildagliptine 50 mg/j N % 665 65,6 % Vildagliptine 50 mg x 2/j 1 802 70,3 % Comparateurs 1 918 70,1 %
Une tude randomise, en double aveugle et contre placebo tait mene, dans le but d'valuer la scurit et l'efficacit de la vildagliptine chez les patients diabtiques de type 2 avec une insuffisance rnale modre ou svre (266). L'tude durait 24 semaines. Parmi les 525 patients inclus, 294 patients prsentaient une insuffisance rnale modre (165 sous vildagliptine et 129 sous placebo), 221 patients avaient une insuffisance rnale svre (124 sous vildagiptine, 97 sous placebo). Quatre patients taient dialyss. Au total, 90 % des patients avaient une HTA, 60 % une dyslipidmie. L'analyse des rsultats tait faite avec stratification suivant la svrit de l'insuffisance rnale. Chez les insuffisants rnaux modrs, l'ge moyen des patients tait de 68 ans, l'IMC de 30kg/m2, l'HbA1c moyen de 7,8 % et la dure moyenne de diabte de 15 ans. Chez les patients avec insuffisance rnale svre, l'ge moyen des patients tait de 64 ans, l'IMC de 30kg/m2, l'HbA1c moyen de 7,7 % et la dure moyenne de diabte de 18 ans. Cette tude a des limites. Le calcul du nombre de sujets ncessaires n'est pas dcrit. Le critre d'efficacit est l'HbA1c. Pourtant, la valeur de l'HbA1c peut tre difficilement interprtable en cas d'insuffisance rnale.
Vildagliptine 50 mg/j vs placebo +/- autres antidiabtiques Insuffisance rnale modre
HbA1c Diffrence (%) p Glycmie jeun Diffrence (mmol/l) p Poids Hypoglycmie globale proportion de patients (%) Hypoglycmie svre proportion de patients (%) Autres effets indsirables (EI) EI global Hyperkalimie Hypertension
Lukashevich et al. 2011 (266)
Insuffisance rnale svre -0,6+/-0,1% p < 0,0001 en faveur vilda -0,5+/-0,4 mmol/l p = 0,185 (NS)
-0,5+/-0,1% p < 0,0001 en faveur vilda -0,5+/-0,3 mmol/l p = 0,144 (NS) Aucune donne
17,2% vs 11,6%
15,3% vs 12,4%
1,2% vs 1,6%
1,6% vs 2,1%
Proportion patients (%)
67,5% vs 72,9% 2,5% vs 3,1% 1,8% vs 2,3%
72,6% vs 74,2% 10,5% vs 4,1% 4,8% vs 9,3%
243
Lukashevich et al. 2011 (266)
Vildagliptine 50 mg/j vs placebo +/- autres antidiabtiques Insuffisance rnale modre Insuffisance rnale svre 2,4% vs 6,2% 3,2% vs 5,2% 5,6 % vs 6,2 % 5,6 % vs 4,1 % 16,9 % vs 18,6 % 4,8 % vs 5,2 % 10,5 % vs 8,2 % 9,7 % vs 10,3 % 3,2 % vs 5,2 % 8,9 % vs 8,2 %
Hyperuricmie Rhinopharyngite Nause Vomissement dme priphrique Infections urinaires Hyperhydrose Vertiges Dyspne Diarrhe
1,2% vs 2,3% 5,5% vs 10,1% 3,1 % vs 3,1 % 0,0 vs 3,1 % 11,0 % vs 10,1 % 3,1 % vs 3,9 % 7,4 % vs 9,3 % 8,6 % vs 10,9 % 1,2 % vs 1,6 % 4,9 % vs 3,9 %
Une tude contrle, randomise, en double aveugle, multicentrique et internationale a t ralise dans le but dvaluer lefficacit et la scurit de la saxagliptine 2,5 mg compare au placebo chez les patients atteints de diabte de type 2 ayant une insuffisance rnale (modre, svre et en stade terminal) (267). Linsuffisance rnale tait dfinie comme suit : modre quand la clairance de cratinine tait entre 30 et 50 ml/min, svre quand la clairance est infrieure 30 ml/min et sans dialyse, et en stade terminal quand le patient a besoin de dialyse. Les analyses taient stratifies sur le degr de linsuffisance rnale. Ltude a dur 12 semaines. Les antidiabtiques oraux et linsuline taient maintenus la mme dose tout au long de ltude, sauf en cas dhypoglycmie. Le calcul du nombre de sujets ncessaires tait bien dcrit. Au total, 170 patients taient inclus. Ils avaient 66,5 ans en moyenne, dont environ 18 % ayant plus de 75 ans. Leur IMC moyen tait de 30,5 kg/m2, leur taux dHbA1c moyen de 8,3 %. Environ 53 % des patients avaient une insuffisance rnale modre linclusion, 24 % une insuffisance rnale svre et 23 % une insuffisance rnale en stade terminale. Leur clairance de cratinine tait de 31,5 ml/min dans le groupe saxagliptine et de 30,4 ml/min dans le groupe placebo. Aucun patient ntait sous metformine linclusion, 83,5 % sous insuline dans le groupe saxagliptine et 67,1 % dans le groupe placebo. Vingt pour cent et 30,6 % taient sous sulfamides hypoglycmiants dans les 2 groupes respectivement. Au total, 75,9 % des patients avaient termin ltude jusqu la fin. Linterprtation des rsultats de cette tude trs courte (12 semaines) doit tre faite avec prcaution, en particulier les rsultats dans les diffrents sous-groupes de patients. Le nombre de patients dans chaque sous-groupe ntait pas trs lev (niveau de preuve 3).
244
Nowicki et al., 2011 (267) Saxagliptine 2,5 mg vs placebo Variation HbA1c Diffrence (%) [IC 95 %] p Variation Glycmie jeun Diffrence (%) [IC 95 %] p Variation poids Hypoglycmie Globale
Population globale n = 81 vs n = 83 -0,86 % vs -0,44 % -0,42 % [-0,71 ; -0,12] p = 0,007
Patients avec insuffisance rnale modre n = 45 vs n = 42
Patients avec insuffisance rnale svre n = 18 vs n = 23
Patients avec insuffisance rnale en stade terminale n = 18 vs n = 18
-0,64 % vs -0,05
-0,95 % vs -0,50 %
-0,84 % vs -0,87 % +1,8 mmol/l vs 0,6 mmol/l 2,4 mmol/l [-1,1 ; 5,9] NS p = 0,164
-0,8 mmol/l vs -0,2 mmol/l -0,7 mmol/l [-2,1 ; 0,7] NS p = 0,339 -0,5 kg vs 0 kg
-1,9 mmol/l vs -1,7 mmol/l -0,2 mmol/l [-2,1 ; 1,7] NS p = 0,798
Hypoglycmie svre : 0 cas vs 2 cas Hypoglycmie modre devenue svre : 2 cas vs 2 cas Hypoglycmie svre devenue modre : 4 cas vs 6 cas Hypoglycmie Cas rapports Hypoglycmie Cas confirms 20 % vs 22,4 % 4,7 % vs 3,5 % EI les plus frquents : Infections urinaires : 4,7 % vs 2,4 % Hypertension : 3,5 % vs 4,7 % Diarrhe : 3,5 % vs 0 % Hyperglycmie : 3,5 % vs 0 % Anmie : 1,2 % vs 4,7 % Dyspepsie : 0 % vs 3,5 % 20,8 % vs 28,6 % 4,2 % vs 7,1 % 27,8 % vs 13 % 5,6 % vs 0 % 10,5 % vs 20 % 5,3 % vs 0 %
41,7 % vs 33,3 %
61,1 % vs 52,2 %
52,6 % vs 50,0 %
245
4 Patientes atteintes dun diabte de type 2 et enceintes

Un diabte non contrl durant la grossesse est associ une augmentation du risque dissues dfavorables la fois maternelles et ftales. Les complications nonatales, associes une exposition lhyperglycmie incluent anomalies congnitales, macrosomie, dtresse respiratoire et hypoglycmie. Les risques de complications maternelles et ftales peuvent tre rduites, en optimisant le contrle glycmique tout au long de la grossesse (268).

Les recommandations du Nice de 2008 (77) indique sur la scurit des mdicaments avant et durant la grossesse que : les femmes diabtiques pourraient tre invites utiliser la metformine comme traitement d'appoint ou comme alternative l'insuline dans la priode de la prconception et pendant la grossesse, quand les avantages probables de l'amlioration du contrle glycmique dpasseront le potentiel de nuisance ; tous les autres antidiabtiques oraux doivent tre interrompus avant la grossesse et l'insuline substitue ; les professionnels de sant doivent tre conscients que les donnes provenant d'essais cliniques et d'autres sources ne suggrent pas que les analogues de l'insuline action rapide (aspart et lispro) nuisent la grossesse ou la sant du ftus ou nouveau-n ; les femmes atteintes de diabte insulino-trait qui envisagent de devenir enceintes devraient tre informes que les preuves sont insuffisantes quant l'utilisation des analogues de l'insuline action prolonge pendant la grossesse. Par consquent, linsuline isophane (aussi connu comme l'insuline NPH) reste le premier choix comme insuline action prolonge pendant la grossesse. Pour le NICE, des tudes bien contrles doivent tre ralises avant de recommander la metformine et le glibenclamide durant la grossesse. Ces mdicaments ont de nombreux avantages potentiels par rapport linsuline pour le traitement du diabte de type 2 durant la grossesse et pour le traitement du diabte gestationnel. Les recommandations du Nice de 2008 (77) indique sur le management du diabte durant la grossesse que : les professionnels de sant doivent tre conscients que les analogues de l'insuline action rapide (aspart et lispro) ont des avantages sur l'insuline humaine durant la grossesse et devraient envisager leur utilisation ; les femmes avec un diabte insulino-trait doivent tre informes des risques d'hypoglycmie et hypoglycmies non ressenties pendant la grossesse, en particulier dans le premier trimestre ; pendant la grossesse, les femmes avec un diabte insulino-trait doivent tre munies d'une solution concentre en glucose, et les femmes avec diabte de type 1 devraient galement avoir du glucagon, les femmes et leurs partenaires ou autres membres de famille doivent tre forms leur utilisation ; pendant la grossesse, la perfusion continue d'insuline sous-cutane (CSII ou la thrapie par pompe insuline) devrait tre propose aux femmes avec un diabte insulino-trait si un contrle glycmique adquat n'est pas obtenu par de multiples injections quotidiennes d'insuline sans hypoglycmie invalidante significative. La recommandation du SIGN (3) indique que, dans la priode prgrossesse, la metformine et les sulfamides hypoglycmiants ne sont pas associs une augmentation des malformations congnitales ou des fausses couches prcoces. Des revues systmatiques
246
dtudes observationnelles sur lutilisation des dhypoglycmiants oraux (incluant la metformine et le glibenclamide), chez des femmes avec diabte en dbut de grossesse nindique pas daugmentation de fausse couche ou danomalie congenitale. Les femmes, avec un diabte initialement trait en dbut de grossesse par de la metformine ou des sulfamides hypoglycmiants, doivent tre averties que ces mdicaments ne semblent pas raliser de risque supplmentaire tratogne ou de fausses couches prcoces. Le SIGN recommande sur linsulinothrapie que : le choix de linsulinothrapie doit tre discut idalement dans le cadre des conseils pr grossesse (accord dexpert) ; les analogues de linsuline daction rapide (aspart et lispro) apparaissent certains durant la grossesse et peuvent tre considrs chez les patients individuels ou lhypoglycmie est une problmatique (grade B) ; la NPH doit rester linsuline basale de choix durant la grossesse moins que le bnfice clinique soit dmontr sur une base individuelle (accord dexpert) ; les femmes doivent tre informes tandis que les insulines rgulires humaines le plus couramment utilises sont autorises durant la grossesse, les autres insulines et les agents oraux hypoglycmiants (metformine, glibenclamide, autres sulfamides et dtmir) ne le sont pas (accord dexpert). Les recommandations de lADA sur le management dun diabte prexistant durant la grossesse de 2008 (269) indiquent : - sur linsulinothrapie : pour un contrle optimal de la glycmie pendant la grossesse chez les femmes souffrant de diabte prexistant, la satisfaction des besoins en insuline basale et prandiale avec des schmas d'insuline intensifie (schmas de doses multiples de sous-cutane long et courte dure d'action insulines ou perfusion continue sous-cutane d'insuline [CSII]) donne gnralement les meilleurs rsultats (grade E) ; les patientes qui prennent de linsuline dtmir ou glargine doivent tre passes linsuline NPH deux trois fois par jour, prfrentiellement avant la grossesse ou la premire visite prnatale en attendant que les essais cliniques prouvent lefficacit et la scurit avec ces analogues ; adapter les doses dinsuline prandiale aux apports glucidiques, au glucose dans le sang avant le repas et lactivit prvue ; les analogues de linsuline action rapide tels que lispro ou aspart peuvent produire un meilleur contrle postprandial avec moins dhypoglycmie par rapport lutilisation de linsuline rgulire avant les repas ; les injections doivent tre donnes dans l'abdomen ou les hanches pour luniformit de l'absorption ; en raison de l'aggravation des risques d'actonmie dans la grossesse, les patients traits par CSII doivent tre bien forms la dtection et le traitement de l'hyperglycmie inexplique due l'insuline sous-livraison (pompe ou des problmes au site d'injection). - sur les antidiabtiques oraux pour le diabte de type 2 : les mdicaments oraux pour le traitement du diabte de type 2 doivent tre arrts, et l'insuline commence et titre pour atteindre le contrle glycmique acceptable avant la conception ; les femmes qui deviennent enceintes pendant la prise de mdicaments par voie orale devraient commencer l'insuline ds que possible. Il peut tre dduit du peu de donnes du premier trimestre que la metformine et le glyburide peuvent tre poursuivis jusqu' linstauration de linsuline, afin d'viter une hyperglycmie svre, un tratogne connu ; des essais contrls sont ncessaires pour dterminer si un traitement par glyburide des femmes diabtiques de type 2 (seul ou en association avec l'insuline) est sre en dbut de grossesse ou efficace plus tard dans la gestation ;
247
la metformine doit tre utilise uniquement dans le cadre d'essais correctement contrls au cours de la grossesse, afin dobtenir des preuves de son efficacit et de sa scurit. Ces essais devraient inclure un accent sur le dveloppement long terme et la fonction mtabolique du nourrisson.
4.2 Recommandations franaises

4.2.1 CNGOF sur le diabte gestationnel (2010)
Linsuline doit tre envisage si les objectifs glycmiques ne sont pas atteints aprs 7 10 jours de rgles hygino-dittiques (grade A). Le schma dinsulinothrapie sera adapt en fonction des profils glycmiques. Il nexiste pas de donnes valuant la pompe infusion sous-cutane dinsuline dans le traitement du DG. Les donnes disponibles sont rassurantes concernant la scurit et lefficacit durant la grossesse des analogues rapides de linsuline Lispro et Aspart (grade B). Il nexiste pas de donnes pour la Glulisine. Si une insuline daction lente est ncessaire, il faut privilgier la NPH (accord professionnel). Les donnes actuelles ne sont pas suffisantes pour une utilisation en routine des analogues lents de linsuline (270). Les antidiabtiques oraux nont pas lAMM pendant la grossesse, et ne sont pas recommands (grade C). Les donnes concernant le glibenclamide et la metformine semblent rassurantes, cependant des tudes complmentaires sont ncessaires avant denvisager leur utilisation en routine pendant la grossesse (270). 4.2.2 Prise en charge de la grossesse au cours du diabte de type 1 (rfrentiel de la socit francophone de diabtologie) (2010)
Les analogues de linsuline, trs utilises pour la prise en charge des patients DT1, soulvent des inquitudes quant a leur innocuit en raison de leur affinit pour le rcepteur a lIGF-1 (insulin-like growth factor 1), et donc leur pouvoir mitogne (271). Linsuline lispro pionnire a montr, dans des tudes in vitro et in vivo, labsence de toxicit et de tratognicit chez lanimal. Une tude rtrospective multicentrique ralise chez 496 diabtiques, traites par lispro, na pas mis en vidence daugmentation du taux de malformations congnitales comparativement aux patientes traites par insuline rapide. Le taux de malformations congnitales majeur tait corrl lHbA1c du premier trimestre. De plus, il na pas t dtect dinsuline lispro dans le sang de cordon chez des patientes traites durant le travail, argument en faveur de labsence de passage transplacentaire de cet analogue rapide. Linsuline asparte a t value lors dtudes prospectives. Ces tudes attestent dun bnfice en terme de pronostic obsttrical, pdiatrique et mme de cot relatif : moins de fausses couches, moins daccouchement prmaturs, meilleur contrle glycmique. Une tude internationale, prospective randomise, portant sur 322 femmes enceintes DT1, comparant lefficacit et la scurit dutilisation de linsuline asparte et de linsuline humaine en multi-injections, a permis la leve de la prcaution demploi dans les mentions lgales. En effet, cette tude a montr que le taux de malformations nonatales tait similaire dans le groupe de femmes traites par asparte comparativement au groupe traite par insuline ordinaire. Il na pas t non plus mis en vidence de passage transplacentaire avec linsuline asparte. Lasparte peut donc tre utilise chez les femmes enceintes (niveau A). Linsuline glulisine na pas t tudie chez la femme enceinte (et lanimal), et ne doit donc pas tre utilise. Linsuline glargine est plus affine pour le rcepteur de lIGF-1 et huit fois plus mitogne sur cellules dostosarcome en culture. Des tudes in vivo chez les rats et lapins ont montr une augmentation des avortements et des morts intra-utrines, mais ceci a t rapport aux fortes doses dinsuline utilises. Les tudes chez lanimal a des doses plus physiologiques nont pas montr deffets dltres directs ou indirects de linsuline glargine sur la gestation, le dveloppement embryonnaire ou ftal, laccouchement et le dveloppement postnatal.
248
Chez lhomme, seules des donnes rtrospectives existent, attestant dun taux de malformations congnitales identique a celui observe avec linsuline humaine, sur un nombre total de 437 grossesses chez des femmes ayant un DT1. Ces rsultats rassurants sont conforts par labsence de passage transplacentaire de la glargine. Plus rcemment, les cas colligs chez 355 grossesses ont montr un taux de malformation comparable celui des grossesses traites par insuline humaine. En labsence dAMM et dtude prospective, lutilisation de la glargine pendant la grossesse ncessite une information claire et dtaille, et le consentement clair de la patiente (niveau E). Linsuline dtmir est en cours dvaluation par une tude prospective. Les analyses intermdiaires dun comit indpendant (Data Monitoring Safety Board) ont donn leur accord pour la poursuite de ltude.

Une revue Cochrane (272) avait pour objectif dtudier leffet des agents antidiabtiques oraux chez les femmes avec un diabte prexistant, une intolrance au glucose ou un diabte gestationnel vident qui planifient une grossesse, ou les femmes enceintes avec diabte sur la sant maternelle et infantile. Les critres dinclusion des tudes taient : essais contrls randomiss ou quasi-randomiss, femmes avec un diabte prexistant, une intolrance au glucose ou un diabte gestationnel vident qui planifient une grossesse ou les femmes enceintes avec diabte, interventions values (antidiabtique oral vs pas de traitement, antidiabtique oral vs autre antidiabtique oral, antidiabtique oral vs insuline, antidiabtique oral vs insuline + antidiabtique oral, antidiabtique oral + insuline vs insuline, diffrents schmas de ce qui prcdent). Les rsultats de la recherche ont identifi 26 essais. Le groupe de recherche de la littrature Cochrane sur la grossesse et de laccouchement a identifi 13 essais publis (25 publications), considrs comme pouvant tre inclus et 1 essai en cours. Aucun essai identifi par la recherche de la littrature ntait ligible pour linclusion dans la revue. Les auteurs concluent sur la ncessit de raliser des essais contrls randomiss valuant lutilisation des agents antidiabtiques oraux chez les femmes avec un diabte prexistant, une intolrance au glucose ou un diabte gestationnel antrieur qui planifient une grossesse ou les femmes enceintes avec un diabte prexistant. Conclusion Les donnes, issues de la littrature sur lutilisation des agents antidiabtiques oraux (metformine et glibenclamide) durant la grossesse, ne permettent pas de conclure sur leurs effets et leur scurit demploi. Linsulinothrapie chez une femme enceinte diabtique de type 2 est le traitement de choix pour maintenir lquilibre glycmique optimal.
249
Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du patient diabtique de type 2 1 Mthode dlaboration de la stratgie
1.1 Contexte
Lvaluation a t motive initialement par larrive des nouveaux traitements (inhibiteurs DPP-4, analogues du GLP-1). Au cours du projet, lintrt de lvaluation a t confirm par lannulation de la recommandation Afssaps/HAS de 2006 par le Conseil dtat et le retrait du march des glitazones (cf. chapitre sur les glitazones). Lors de la saisine, la direction de la scurit sociale et le CNAMTS ont explicitement demand ce que la stratgie soit fonde sur un critre defficience. Par ailleurs, la HAS a fait le choix dune recommandation fonde sur les recommandations du SIGN 2010 et du NICE 2009, compltes par la mise jour de la littrature publie par la suite. Les recommandations du SIGN nont pas intgr de dimension conomique ; les recommandations du NICE ont intgr une dimension conomique, en analysant les tudes britanniques.
1.2 Objectif
Dans une valuation idale, la stratgie mdicamenteuse devrait tre fonde sur une comparaison de diffrentes options selon un critre defficience de type cot/QALY, combinaison de lefficacit sur lhyperglycmie et sur la morbi-mortalit, de leffet des traitements sur les hypoglycmies et sur le poids et du cot des traitements et de leurs consquences, ces paramtres tant agrgs et projets dans une modlisation sur un horizon temporel vie entire.
1.3 Constats
Sur la mise en uvre de la modlisation
Afin datteindre lobjectif recherch, un contact a t pris avec la CNAMTS pour tenter de dutiliser un modle existant. Le modle sest avr trop complexe mettre en uvre et cette solution na finalement pas t retenue. Par ailleurs, des tudes rcentes ont apport un clairage nouveau sur la morbi-mortalit des patients diabtiques en identifiant, dune part, une surmortalit dans le groupe avec une intensification du contrle glycmique et, dautre part, un effet significatif dautres facteurs de risque dont lHTA, lhyperlipidmie/hypercholestrolmie et lobsit sur la morbi-mortalit. Les modles identifis dans la littrature ne tiennent gnralement pas compte des dernires tudes sur le lien entre intensification du contrle glycmique et morbi-mortalit et de la dynamique de traitement sur plusieurs annes (escalade thrapeutique). Les dlais impartis la recommandation et les ressources disponibles ne permettaient pas la mise en uvre dun modle complet de projection des facteurs de risque sur la morbi-mortalit dans le diabte, ce modle relevant davantage dune activit de recherche pluridisciplinaire.
Sur les donnes disponibles pour les nouveaux traitements

Aucune tude conomique ralise sur des donnes franaises na t identifie.
250
Les nouveaux traitements ont obtenu une AMM partir dtudes vs placebo, sans recueillir de donnes comparatives entre traitements actifs autre que des tudes de non-infriorit, dans le meilleur des cas. Selon les quelques tudes disponibles, les nouveaux traitements nauraient pas davantage sur le critre defficacit (HbA1c, glycmie jeun), mais des avantages seraient attendus sur le poids (moindre prise, voire baisse de poids) et les hypoglycmies (absence dhypoglycmies induites par le traitement). En confirmation de ces lments, le NICE a modlis peu de comparaisons, en prcisant quil existait trs peu de comparaisons directes. Le rapport dvaluation du NICE a plus prcisment montr que les nouveaux traitements ne se diffrenciaient pas des traitements plus anciens sur le niveau dHbA1c, mais sur lincidence des hypoglycmies et sur le poids. Dans les tudes conomiques ralises par le NICE, des valeurs arbitraires de lutilit ont t associes au poids et aux hypoglycmies en labsence de donnes solides. Les rsultats conomiques sont trs sensibles ces valeurs (ce qui est constat galement dans les publications finances par lindustrie). Lorsque leffet du poids et des hypoglycmies sur lutilit nest pas pris en compte, le prix du traitement mdicamenteux est le seul dterminant du rsultat conomique, et le traitement le moins coteux est le plus efficient. Compte tenu de la nature internationale des tudes cliniques sur lesquelles sappuient les tudes conomiques, il est peu probable quun rsultat diffrent serait obtenu en France. Par ailleurs, selon lanalyse critique de la littrature clinique ralise, leffet sur le poids est rarement cliniquement significatif (variation < 5 % du poids initial) et leffet des nouveaux traitements sur les hypoglycmies concerne essentiellement les hypoglycmies lgres et modres.
1.4 valuation envisage

Suite aux constats raliss, il a t envisag de retenir lefficacit du traitement sur lhyperglycmie comme critre principal de jugement (puisquil sagit de lobjectif du traitement) pour laborer la recommandation. Ce critre revient recommander en monothrapie, en 1re intention, les traitements les plus efficaces34, qui sont galement les moins coteux. Nanmoins, peu de comparaisons directes sur les bithrapies (comparaison de chaque bithrapie entre elles ou vs monothrapie) sur un critre defficacit nont t retrouves, et ce critre ne permet pas de prendre en compte leffet sur le poids et les hypoglycmies dont on sait quil serait le seul facteur susceptible de compenser un cot de traitement suprieur (cf. tude NICE).
1.5 valuation ralise

Lanalyse de la littrature a mis en vidence le manque dtudes cliniques ralises sur des critres de morbi-mortalit et le faible nombre dtudes comparant les diffrentes stratgies mdicamenteuses entre elles. En consquence, les recommandations sont essentiellement fondes sur des avis dexperts. La recommandation a t labore en tenant compte de quatre critres discuts et valids par le groupe de travail (efficacit en morbi-mortalit, et sur le taux dHbA1c en labsence de donnes de morbi-mortalit35, tolrance, recul sur la scurit, cot journalier du traitement pharmacologique), et documents par lanalyse de la littrature.
34
Il sagit des premiers traitements arrivs sur le march. Tous les traitements arrivs ensuite ne sy sont compars que dans des tudes de non infriorit (ou vs placebo) ; aucun des nouveaux traitements na dmontr dquivalence ou de supriorit vs ces traitements. 35 La mdecine fonde sur les preuves suppose dtablir une recommandation sur des critres de morbi-mortalit (dits finaux ). Un critre intermdiaire (dosage biologique par exemple) peut tre admis de faon
251
Le schma gnral a t labor en prenant en compte en premier lieu les donnes de morbi-mortalit quand elles existaient, puis leffet sur le taux dHbA1c, et enfin, sans hirarchie prtablie, les critres de tolrance (action sur le poids et risque de survenue dhypoglycmies), de scurit (recul sur la scurit des nouvelles molcules) et de cot (cot journalier du traitement pharmacologique36). Pour chaque tape de la stratgie, le recours aux molcules a t hirarchis. La hirarchisation des traitements est issue de la discussion du groupe de travail qui a t mene jusqu parvenir laccord soit lunanimit, soit dau moins 80 % des membres du groupe pour chaque recommandation, formalis par un vote. Le schma gnral de la stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique ne peut envisager tous les cas particuliers.

La recommandation a t labore selon des critres discuts lors du groupe de travail. La discussion a abouti un avis majoritaire, sur la base duquel la stratgie a t construite. Des avis minoritaires ont t exprims, selon lesquels le choix des molcules ne devrait pas tre hirarchis.
1.7 Position des experts ADA/EASD 2012

Un avis dexperts ou position statement de lAmerican diabetes association (ADA) et de lEuropean Association for the Study of Diabetes (EASD) (273), sur la prise en charge de lhyperglycmie chez les patients diabtiques de type 2, a t publi en juin 2012. Cette prise de position a t reprise son compte par la Socit francophone de diabtologie. Cet avis dexperts souligne que les donnes disponibles, portant sur la comparaison des diffrentes options thrapeutiques dans le traitement du diabte de type 2, sont relativement pauvres, en particulier au-del de la monothrapie par metformine. Il y a donc un besoin significatif dtudes de grande qualit comparant lefficacit des traitements, et non seulement en ce qui concerne le contrle de la glycmie, mais aussi le cot induit et les lments dvaluation qui comptent le plus pour les patients la qualit de vie, la prvention de la morbidit et de la mortalit, en particulier cardio-vasculaires. Comme de nouveaux mdicaments sont sans cesse introduits dans la pharmacope du diabte de type 2, il est important que leur bnfice et leur scurit dutilisation soient tests dans des tudes les comparant au meilleur traitement disponible au moment de leur introduction, avec des tudes ambitieuses, tant en termes de nombre de sujets que de dure du suivi, afin de fournir des donnes de qualit sur des critres de jugement pertinents. partir de ce constat, cet avis dexperts met en avant une stratgie centre sur le patient dans laquelle les auteurs ne dfinissent pas de stratgie en dehors de la metformine en premire intention, et dcrivent les caractristiques des diffrentes classes thrapeutiques sans en privilgier aucune en bithrapie. Par ailleurs, il y est rappel que la prise en charge de la glycmie nest quune partie de la stratgie globale de rduction du risque cardio-vasculaire qui est lobjectif majeur du traitement dun diabtique de type 2.
complmentaire, sous rserve quil soit prdictif de critres finaux. Pour cette recommandation, le taux dHbA1c comme critre intermdiaire a t retenu, afin de situer la place des nouvelles molcules dans la stratgie mdicamenteuse en labsence de donnes de morbi-mortalit pour ces molcules. Ce choix explique la faible gradation de la plupart des recommandations. 36 Le cot journalier du traitement pharmacologique ne reflte quincompltement le cot de la prise en charge.
252
Cependant, cette prise de position commune dexperts ne rpond pas aux critres de qualit dune recommandation de pratique clinique tels que : gestion des conflits dintrts, groupe pluriprofessionnel, mthode explicite, participation des patients et usagers, etc.
2 Patients prsentant un diabte de type 2 (cas gnral)

Recommandation 8 AE Quelle que soit ltape de la stratgie thrapeutique du contrle glycmique, il est recommand : de prendre en compte lenvironnement social, familial et culturel (activit professionnelle, rythme des repas, etc.) ; de rvaluer lapplication des mesures hygino-dittiques et de les renforcer si ncessaire. Le rythme des consultations doit tre fix en fonction des caractristiques du patient. Une consultation tous les 3 mois est gnralement suffisante. Recommandation 9 AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr la mise en place des mesures hygino-dittiques, un traitement mdicamenteux sera dbut. Afin de favoriser leur tolrance, les traitements seront dmarrs aux doses minimales recommandes, qui seront augmentes progressivement jusquaux doses maximales tolres ou jusqu latteinte de lobjectif. Ils devront tre pris selon les rgles pharmacologiques de prescription (horaire par rapport aux repas, nombre de prises, etc.). Certaines recommandations prvoient plusieurs options thrapeutiques non hirarchises. Dans ce cas, et si le profil du patient le permet, le traitement le moins coteux doit tre privilgi. La rvaluation du traitement est ncessaire aprs un intervalle de 3 6 mois, plus rapidement en cas de signes cliniques lis lhyperglycmie ou dintolrance au traitement, (hypoglycmie, prise de poids ou autres effets secondaires) en portant une attention particulire lobservance. Un traitement ne doit pas tre maintenu chez un patient non rpondeur37 ; il sera remplac par un mdicament dune autre classe thrapeutique recommande. Recommandation 10 AE Dans tous les cas, il est recommand dinformer le patient des avantages et inconvnients des traitements proposs et de tenir compte de leur acceptabilit. Lors de lintroduction dun mdicament susceptible dinduire des hypoglycmies, il est important dapprendre au patient prvenir, identifier et prendre en charge une hypoglycmie. Recommandation 11 AE En labsence de signes cliniques (syndrome polyuro-polydypsique, amaigrissement), le traitement est dbut par une monothrapie.
Le patient nest pas rpondeur un traitement, quand au bout de 6 mois la dose maximale bien tolre, et sous rserve dune bonne observance, lobjectif nest pas atteint ou le taux dHbA1c na pas diminu dau moins 0,5 point.
37
253
En cas de symptmes ou de diabte trs dsquilibr avec des glycmies rptes suprieures 3g/L ou un taux dHbA1c suprieur 10 %, une bithrapie voire une insulinothrapie peuvent tre instaures demble. Dans cette situation, lors de la rvaluation du traitement, si le diabte est bien contrl, on pourra tre amen passer dune bithrapie une monothrapie voire larrt du traitement, ou dune insulinothrapie un traitement oral. Recommandation 12 AE Il nest pas recommand dassocier deux mdicaments de mme mcanisme daction.
2.1 Monothrapie
Recommandation 13 B Il est recommand de prescrire la metformine en premire intention. Recommandation 14 AE En cas dintolrance ou de contre-indication la metformine, il est recommand de prescrire un sulfamide hypoglycmiant en surveillant la prise de poids et la survenue dhypoglycmies. Recommandation 15 AE En cas dintolrance ou de contre-indication la metformine et aux sulfamides hypoglycmiants, dautres alternatives sont possibles : rpaglinide si la prise alimentaire est irrgulire, en raison de son administration chaque repas (demi-vie courte) ; inhibiteurs des alpha-glucosidases si la survenue dhypoglycmies est une situation proccupante ; le profil de patients qui pourraient bnficier des inhibiteurs de la DPP-4 est proche de ceux pouvant bnficier des inhibiteurs des alpha-glucosidases. Cependant, nous manquons de recul sur leurs effets long terme. Par ailleurs, ces molcules ne sont pas rembourses en monothrapie. Pour ces raisons, les inhibiteurs de la DPP-4 ne peuvent tre utiliss en monothrapie que lorsquaucun autre traitement oral ne peut tre propos, aprs avis dun diabtologue ; le patient doit tre inform de labsence de remboursement. Recommandation 16 AE Pour les patients dont lobjectif est un taux dHbA1c infrieur ou gal 6,5 % (cf. recommandation n 2b), la monothrapie doit re poser sur la metformine. En cas dintolrance ou de contre-indication la metformine, les inhibiteurs de lalphaglucosidase peuvent tre envisags. Si lobjectif nest pas atteint malgr cette monothrapie, lobjectif doit tre redfini avec un taux dHbA1c infrieur ou gal 7 %.
254
2.2 Bithrapie
Recommandation 17 Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par metformine, AE lassociation metformine + sulfamide hypoglycmiant est recommande en surveillant la prise de poids et la survenue dhypoglycmies. Recommandation 18a AE En cas dintolrance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycmiants, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs si lcart lobjectif est infrieur 1 % dHbA1c38 : association metformine + repaglinide si irrgularit de la prise alimentaire ; association metformine + inhibiteurs des alpha-glucosidases si la survenue dhypoglycmies est une situation proccupante ; association metformine + inhibiteurs de la DPP-4 si la survenue dhypoglycmies ou la prise de poids sont proccupantes. Recommandation 18b AE En cas dintolrance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycmiants et si lcart lobjectif est suprieur 1 % dHbA1c, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + insuline ; association metformine + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue dhypoglycmie sont une situation proccupante. Recommandation 18c AE En cas dintolrance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycmiants et en cas dchec de la bithrapie orale, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + insuline ; association metformine + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue dhypoglycmie sont une situation proccupante. Recommandation 19a AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint, malgr une monothrapie par sulfamide hypoglycmiant (metformine non tolre ou contre indique) et si lcart lobjectif est infrieur 1 % dHbA1c39, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association sulfamide hypoglycmiant + inhibiteurs des alpha-glucosidases ; association sulfamide hypoglycmiant + inhibiteurs de la DPP-4.
38
Dans les tudes, lefficacit moyenne sur la baisse du taux dHbA1c a t value 0,8 % pour les inhibiteurs de lalpha-glucosidase et les inhibiteurs de la DPP-4, 1 % pour le rpaglinide. Il sagit dune efficacit moyenne. Chaque traitement peut tre plus efficace ou moins efficace selon les patients. 39 Dans les tudes, lefficacit moyenne sur la baisse du taux dHbA1c a t value 0,8 % pour les inhibiteurs de lalpha-glucosidase et les inhibiteurs de la DPP-4, 1 % pour le rpaglinide. Il sagit dune efficacit moyenne. Chaque traitement peut tre plus efficace ou moins efficace selon les patients.
255
Recommandation 19b AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par sulfamide hypoglycmiant (metformine non tolre ou contre indique) et si lcart lobjectif est suprieur 1 % dHbA1c, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association sulfamide hypoglycmiant + insuline ; association sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante. Recommandation 19c AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par sulfamide hypoglycmiant (metformine non tolre ou contre indique) et en cas dchec de la bithrapie orale, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association sulfamide hypoglycmiant + insuline ; association sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante. Recommandation 20 AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par repaglinide, inhibiteurs des alpha-glucosidases ou inhibiteurs de la DPP-4 (metformine et sulfamide hypoglycmiant non tolrs ou contre-indiqus), il est recommand dintroduire linsulinothrapie40.
2.3 Trithrapie
Recommandation 21a AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une bithrapie par metformine + sulfamide hypoglycmiant et si lcart lobjectif est infrieur 1 % dHbA1c41, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + sulfamide hypoglycmiant + inhibiteurs des alphaglucosidases ; association metformine + sulfamide hypoglycmiant + inhibiteurs de la DPP-442.
Recommandation 21b AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une bithrapie par metformine + sulfamide hypoglycmiant et si lcart lobjectif est suprieur 1 % dHbA1c, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + sulfamide hypoglycmiant + insuline ; association metformine + sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante.
40
En labsence de donnes sur lassociation de ces monothrapies avec des analogues du GLP-1 et dAMM, ces associations ne peuvent pas tre envisages. 41 Dans les tudes, lefficacit moyenne sur la baisse du taux dHbA1c a t value 0,8 % pour les inhibiteurs de lalpha-glucosidase et les inhibiteurs de la DPP-4. Il sagit dune efficacit moyenne. Chaque traitement peut tre plus efficace ou moins efficace selon les patients. 42 Lors de la rdaction de la recommandation, seule la sitagliptine est autorise et remboursable par lAssurance maladie en trithrapie.
256
Recommandation 21c AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une trithrapie orale incluant metformine + sulfamide hypoglycmiant, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + sulfamide hypoglycmiant + insuline ; association metformine + sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC 30, ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante.
2.4 Linsulinothrapie
Recommandation 22 AE Linstauration dune insulinothrapie est lobjet dune discussion avec le patient (et/ou de son entourage), dans le cadre de lducation thrapeutique. Elle doit tre accompagne et idalement prcde dune autosurveillance glycmique, et faire lobjet dun apprentissage. Lintrt de maintenir les antidiabtiques non insuliniques doit tre valu en fonction des bnfices attendus pour chacune des molcules : la metformine sera poursuivie ; la posologie du sulfamide hypoglycmiant ou du rpaglinide sera adapte si besoin en fonction du schma insulinique ; les inhibiteurs de la DPP-4 et les inhibiteurs de lalpha-glucosidase seront arrts ; lassociation insuline + analogues du GLP-1 relve dun avis spcialis43. La quadrithrapie ne se justifie pas en gnral. Linstauration dune insulinothrapie ncessite la dfinition dobjectifs glycmiques clairs, la ralisation dune autosurveillance glycmique, ladaptation des doses dinsuline, afin datteindre les objectifs glycmiques, la connaissance des moyens de prvenir, et de corriger les hypoglycmies et la ralisation adquate de linjection dinsuline. Le choix dun schma dinsulinothrapie dpend de plusieurs paramtres, tels que : le choix du patient : le patient accepte-t-il le traitement ? Le nombre dinjections ? les objectifs glycmiques et la capacit du patient les atteindre ; lautonomie du patient : peut-il grer son traitement ? En cas dimpossibilit, son entourage peut-il y suppler ou le passage dun(e) infirmier(re) est-il obligatoire ? les profils glycmiques : y a-t-il une hyperglycmie jeun isole ou associe une ou plusieurs hyperglycmies postprandiales ? le mode de vie du patient : le type dalimentation (horaires des repas et teneur glucidique), et lactivit physique sont-ils rguliers ou erratiques ? De ce fait, le choix dun traitement insulinique repose sur une expertise des soignants transmettre au patient ou la personne qui prendra en charge ce traitement. Recommandation 23 AE Le recours un endocrinologue sera envisag pour instaurer ou optimiser le schma insulinique en cas de difficult atteindre les objectifs glycmiques fixs.
Lors de la rdaction de la recommandation, seul lexnatide est autoris en association avec linsuline, et nest pas remboursable par lAssurance maladie dans cette indication.
43
257
Recommandation 24 AE Lors de la mise en place de linsulinothrapie, il est recommand, en adjonction une monothrapie ou une bithrapie, de dbuter : de prfrence par une insuline intermdiaire (NPH) au coucher ; ou par une insuline analogue lente si le risque dhypoglycmie nocturne est proccupant. Linstauration dune insuline intermdiaire ou basale pourra se faire avec les rgles de pratiques suivantes : prescription dune dose initiale faible, de 6 10 UI par 24 heures ; mise en place dune autosurveillance glycmique pour la prvention des hypoglycmies et ladaptation des doses dinsuline (au moins 2 mesures glycmiques capillaires par jour linitiation de linsulinothrapie : au coucher pour prvenir les hypoglycmies et au rveil pour suivre lobjectif) ; dfinition dun objectif pour la glycmie jeun au rveil selon lobjectif dHbA1c du patient (cf. annexe 5 de largumentaire scientifique) ; adaptation des doses dinsuline tous les 3 jours en fonction des glycmies au rveil et de lobjectif fix ; la dose peut tre augmente ou rduite de 1 ou 2 UI ; rvaluation du traitement (ADO et/ou insuline) en cas dhypoglycmies frquentes ou dune hypoglycmie svre ; recours ventuel un(e) infirmier(re) pour raliser linsulinothrapie (adaptation des doses selon la prescription, etc.). Recommandation 25 AE Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr la mise en place de linsulinothrapie, celle-ci sera intensifie. Les diffrents schmas possibles sont : schma basal-bolus : insuline intermdiaire (ou basale) et insuline daction rapide ou ultra-rapide avant un ou plusieurs repas de la journe, schma d1 3 injections par jour dinsuline biphasique (mlange dinsuline action rapide ou ultra-rapide et dinsuline action intermdiaire ou lente). Recommandation 26 AE En cas de diabte trs dsquilibr, avec des glycmies suprieures 3 g/L rptes et/ou une HbA1c > 10 %, un schma insulinique intensifi pourra tre instaur demble aprs avis dun endocrinologue.
3 Patients de plus de 75 ans

Avis du groupe de travail Plusieurs caractristiques des personnes ges doivent tre prises en compte au cours de la prise en charge des personnes ges : altration de la fonction rnale, polymdication, risque lev dhypoglycmie et consquences plus dltres de lhypoglycmie, risque de dnutrition. La prescription doit tenir compte, dune part, de laltration de la fonction rnale frquente chez la personne ge et, dautre part, de la frquence leve de la polymdication. Les sulfamides limination rnale doivent tre utiliss avec prcaution en particulier les traitements dure daction longue.
258
Recommandations Recommandation 27 AE Si la situation le permet (pour les personnes, dont la fonction rnale nest pas altre et pour lesquelles la scurit de la prise mdicamenteuse est assure) : la metformine et/ou un sulfamide hypoglycmiant peuvent tre utiliss avec prcaution. Dans cette population, lorsque les sulfamides hypoglycmiants ne peuvent tre utiliss, les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent tre une alternative aux sulfamides, en bithrapie avec la metformine. Recommandation 28 AE Lorsque les antidiabtiques oraux (ADO) ne peuvent pas tre utiliss, linsulinothrapie est recommande, avec recours ventuel une tierce personne. Cependant, pour les personnes ges fragiles ou malades , et si lcart lobjectif est faible (moins de 0,5 % en valeur absolue dHbA1c), labsence de traitement mdicamenteux du contrle glycmique peut tre envisage, avec une surveillance de la glycmie. Recommandation 29 AE En cas de situation aigu contre-indiquant temporairement les ADO (par exemple dshydratation avec insuffisance rnale fonctionnelle), ceux-ci doivent tre interrompus, avec une surveillance accrue de la glycmie et un recours ventuel linsuline le temps de lpisode. Recommandation 30 AE En cas de situation risque de dsquilibre du diabte (par exemple un pisode infectieux), une surveillance accrue de la glycmie et le recours ventuel linsuline sont recommands. Recommandation 31 AE Lutilisation des analogues du GLP-1 nest actuellement pas recommande chez les personnes ges, du fait dune exprience clinique limite.
4 Patients ayant un antcdent cardio-vasculaire

Avis du groupe de travail Les antcdents de complication macrovasculaire pouvant tre considre comme volue sont : IDM avec insuffisance cardiaque connue ; atteinte coronaire svre connue (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou atteinte de linterventriculaire antrieur (IVA) proximal) ; atteinte polyartrielle connue (au moins deux territoires artriels symptomatiques) ; artriopathie oblitrante des membres infrieurs (AOMI) symptomatique ; accident vasculaire crbral rcent (< 6 mois). Une attention particulire doit tre porte au risque dhypoglycmie dont les consquences peuvent tre particulirement graves dans ces populations (32). Cette attention se traduit par un objectif glycmique moins strict.
259
Recommandations Recommandation 32 AE Le schma gnral peut tre suivi en portant une attention particulire au risque dhypoglycmie. La metformine peut tre maintenue ou introduite sous rserve du respect des contre-indications. Recommandation 33 AE Une coordination entre mdecin gnraliste, cardiologue et endocrinologue est recommande.
5 Patients ayant une insuffisance rnale chronique

Avis du groupe de travail En pratique la metformine est utilise sans restriction tant que la clairance de la cratinine en situation stable reste > 60 ml/min (formule de Cockcroft). Le risque dutilisation de la metformine pour les patients avec une clairance de la cratinine < 60 ml/min est mettre en regard des risques associs lutilisation dautres traitements. En labsence dtude valide, pour une clairance de la cratinine entre 30 60 ml/min une utilisation prudente de la metformine avec adaptation posologique peut tre envisage en surveillant la fonction rnale. Larrt transitoire du traitement par metformine est recommand dans les situations aigus risque dhypoxie tissulaire ou dinsuffisance rnale aigu en particulier iatrogne. Avis de lANSM Le risque dutilisation de la metformine pour les patients avec une clairance de la cratinine < 60 ml/min est mettre en regard des risques associs lutilisation dautres traitements. La pratique de nombreux experts montre, malgr l'absence d'tude rigoureuse, que l'utilisation de la metformine dose rduite ( 1 500 mg/j) peut suffire, le plus souvent, en termes de contrle glycmique. Il est donc recommand de ne pas dpasser 1 500 mg de metformine par jour chez les patients dont la clairance de la cratinine se situe entre 30 et 60 ml/min/1,73m. Nanmoins, la principale situation associe au dveloppement d'une acidose lactique est linsuffisance rnale aigu dont la survenue peut tre favorise dans les situations d'hypoxie tissulaire, ainsi que par les vnements induisant une altration de la fonction rnale, notamment en cas de dshydratation ou d'introduction d'un AINS. Compte tenu du risque lev de mortalit associ la survenue dune acidose lactique, l'utilisation de la metformine chez les patients avec une clairance de la cratinine comprise entre 30 et 60 ml/min/1,73 m impose un renforcement de la surveillance de la fonction rnale, au moins tous les 3 mois mais aussi en cas de survenue d'vnements susceptibles daltrer la fonction rnale. Ces mesures de prudence sont encore plus ncessaires chez les patients susceptibles de prsenter des variations rapides de leur dbit de filtration glomrulaire, notamment chez les sujets gs et en cas de traitement diurtique ou par un inhibiteur de lenzyme de conversion ou par un antagoniste de langiotensine II.
260
La possibilit dune acidose lactique doit tre systmatiquement envisage face des signes non spcifiques tels que des troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhe, vomissements, etc.), une dyspne, des crampes musculaires, une asthnie svre ou une anorexie. Si de tels signes apparaissent au cours dun traitement par metformine jusque-l bien tolr, larrt du traitement est recommand, au moins de faon temporaire, afin de sassurer quil ne sagit pas dune acidose lactique. Lventuelle reprise du traitement doit tre extrmement prudente, et ne doit tre entreprise quaprs stre assur de la normalit de la fonction rnale et de labsence de persistance dun facteur favorisant la survenue dune acidose lactique .
261
Recommandations Recommandation 34 AE Au stade de linsuffisance rnale chronique modre (clairance de la cratinine entre 30 et 60 ml/min/1,73m ; stades 3A et 3B), les molcules limination rnale doivent tre utilises avec prcaution, car il existe un risque accru deffets secondaires, dont les hypoglycmies pour certaines classes thrapeutiques. Les traitements doivent tre adapts aux prcautions demploi spcifiques linsuffisance rnale : la posologie sera adapte, en particulier pour la metformine (cf. annexe 3), et une attention particulire sera porte aux interactions mdicamenteuses. Recommandation 35 AE Au stade de linsuffisance rnale chronique svre (clairance de la cratinine < 30 ml/min/1,73 m ; stades 4 et 5), les seules classes thrapeutiques autorises (AMM) sont linsuline, le rpaglinide, les inhibiteurs des alpha glucosidases jusqu 25 ml/min et les inhibiteurs de la DPP-4 posologie adapte44. Recommandation 36 AE Une coordination entre mdecin gnraliste, nphrologue et endocrinologue est recommande, en particulier chez les patients avec une clairance de la cratinine < 45 ml/min/1,73 m.
6 Patientes enceintes ou envisageant de ltre

Avis du groupe de travail Les risques de complications maternelles et ftales peuvent tre rduits en optimisant le contrle glycmique avant le dbut et tout au long de la grossesse. Idalement, la femme enceinte diabtique doit tre prise en charge avant la conception. Du fait de limportance dun contrle glycmique optimal ds le dbut de la grossesse, les ADO non fto-toxiques ne doivent pas tre interrompus avant la mise sous insuline et celleci doit tre la plus prcoce possible. Le schma optimis fait souvent appel des schmas multi injections comprenant des analogues de linsuline rapide et linsuline lente ou intermdiaire. Les besoins nutritionnels de la femme enceinte diabtique sont les mmes que pour la femme enceinte non diabtique.
Recommandations
Recommandation 37 AE Il est recommand de mettre en place un schma insulinique optimis le plus prcocement possible, afin datteindre et de respecter les objectifs glycmiques stricts.
44
Lors de la rdaction de la recommandation, les inhibiteurs de la DPP-4 sont autoriss dose rduite ; nanmoins, les prsentations commercialises et remboursables par lAssurance maladie ne permettent pas ladministration de doses rduites (comprims non scables).
262
Recommandation 38 AE Une coordination troite entre quipe gynco-obsttricale, quipe endocrinologique et mdecin gnraliste est recommande. Cette prise en charge doit dbuter avant la conception.
7 Efficience des recommandations sur le traitement mdicamenteux de lhyperglycmie dans le diabte de type 2
7.1 Donnes de la littrature
Dans le cas du traitement du diabte de type 2, seuls deux modles respectant les critres mthodologiques dfinis dans le document Choix mthodologiques pour lvaluation conomique la HAS (4) ont t identifis dans la littrature : le modle construit partir de ltude UKPDS (UKPDS Outcomes Model) et le CORE Diabetes Model (cf. chapitre sur lanalyse de la littrature conomique). Ces deux modles prsentent cependant des limites. Concernant lUKPDS Outcomes Model, les principales rserves tiennent, dune part, ce quil repose sur des donnes anciennes ne tenant pas compte des traitements les plus rcents et, dautre part, ce que les complications ny sont prises en compte que de faon assez simplifie. Les principales rserves lies au CORE Diabetes Model tiennent aux paramtres utiliss pour lalimenter dans les tudes publies : les donnes cliniques sont gnralement issues dessais isols, de petits effectifs ou de courte dure ; la pondration des dures de vie, en fonction de la qualit de vie, notamment dans le cas dhypoglycmies ou de prise de poids, ne repose pas sur des analyses robustes et sont des facteurs trs dterminants dans le rsultat des tudes. Enfin, dans tous les cas, les modles portent frquemment sur les diabtiques. De faon gnrale, trs peu danalyses ont t menes dans des sous-groupes de patients particuliers. Le dtail des modles est prsent dans le chapitre relatif lanalyse de la littrature. Lanalyse de la littrature permet nanmoins de dgager quelques enseignements gnraux : aucune modlisation ne remet en question linstauration de la metformine en premire intention, lorsque les mesures hygino-dittiques ne sont pas suffisamment efficaces ; aprs chec de la metformine, lajout dun sulfamide est le traitement le plus efficient dans les tudes, et il faut que les hypoglycmies entranent une dgradation trs marque et durable de la qualit de vie pour quun autre traitement associ la metformine, notamment un inhibiteur de la DPP-4, soit plus efficient quun sulfamide. Les recommandations, relatives la stratgie mdicamenteuse pour le patient diabtique (cas gnral), sont rappeles ci-dessous en prcisant, pour chacune dentre elle, les lments dinformation disponibles quant son efficience. Seules des donnes trangres ont t identifies. La stratgie recommande en premire intention pour chaque tape de traitement (metformine en monothrapie, metformine + sulfamide hypoglycmiant en bithrapie, trithrapie comprenant au moins metformine + sulfamide hypoglycmiant) est la stratgie la plus efficace, la moins coteuse et celle pour laquelle le recul dutilisation est le plus important. Elle est efficiente selon des valuations trangres et il est probable que des rsultats similaires seraient obtenus en France (cf. largumentaire pour une prsentation plus dtaille).
263
Recommandation Recommandation 8 Quelle que soit ltape de la stratgie thrapeutique du contrle glycmique, il est recommand : de prendre en compte lenvironnement social, familial et culturel (activit professionnelle, rythme des repas, etc.) ; de rvaluer lapplication des mesures hyginodittiques et de les renforcer si ncessaire. Le rythme des consultations doit tre fix en fonction des caractristiques du patient. Une consultation tous les 3 mois est gnralement suffisante. Recommandation 9 Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr la mise en place des mesures hygino-dittiques, un traitement mdicamenteux sera dbut. Afin de favoriser leur tolrance, les traitements seront dmarrs aux doses minimales recommandes, augmentes progressivement jusquaux doses maximales tolres ou jusqu latteinte de lobjectif. Ils devront tre pris selon les rgles pharmacologiques de prescription (horaire par rapport aux repas, nombre de prises, etc.). Certaines recommandations prvoient plusieurs options thrapeutiques non hirarchises. Dans ce cas, et si le profil du patient le permet, le traitement le moins coteux doit tre privilgi. La rvaluation du traitement est ncessaire aprs un intervalle de 3 6 mois -plus rapidement en cas de signes cliniques lis lhyperglycmie ou dintolrance au traitement, (hypoglycmie, prise de poids ou autres effets secondaires) en portant une attention particulire lobservance. Un traitement ne doit pas tre maintenu chez un patient non 45 rpondeur ; il sera remplac par un mdicament dune autre classe thrapeutique recommande. Recommandation 10 Dans tous les cas, il est recommand dinformer le patient des avantages et inconvnients des traitements proposs, et de tenir compte de leur acceptabilit. Lors de lintroduction dun mdicament susceptible dinduire des hypoglycmies, il est important dapprendre au patient prvenir, identifier et prendre en charge une hypoglycmie.
Donnes disponibles quant lefficience de la recommandation Pas de donnes robustes identifies.
Pas de identifies.
donnes
robustes
Pas de identifies.
donnes
robustes
45
Le patient nest pas rpondeur un traitement quand au bout de 6 mois la dose maximale bien tolre, et sous rserve dune bonne observance, lobjectif nest pas atteint, ou le taux dHbA1c na pas diminu dau moins 0,5 point.
264
Recommandation Recommandation 11 En labsence de signes cliniques (syndrome polyuropolydypsique, amaigrissement), le traitement est dbut par une monothrapie. En cas de symptmes ou de diabte trs dsquilibr avec des glycmies rptes suprieures 3g/L ou un taux dHbA1c suprieur 10 %, une bithrapie voire une insulinothrapie peuvent tre instaures demble. Dans cette situation, lors de la rvaluation du traitement, si le diabte est bien contrl, on pourra tre amen passer dune bithrapie une monothrapie voire larrt du traitement, ou dune insulinothrapie un traitement oral. Recommandation 12 Il nest pas recommand dassocier deux mdicaments de mme mcanisme daction. Monothrapie Recommandation 13 Il est recommand de prescrire la metformine en premire intention. Recommandation 14 En cas dintolrance ou de contre-indication la metformine, il est recommand de prescrire un sulfamide hypoglycmiant en surveillant la prise de poids et la survenue dhypoglycmies. Recommandation 15 En cas dintolrance ou de contre-indication la metformine et aux sulfamides hypoglycmiants, dautres alternatives sont possibles : rpaglinide si la prise alimentaire est irrgulire, en raison de son administration chaque repas (demi-vie courte) ; inhibiteurs des alpha-glucosidases si la survenue dhypoglycmies est une situation proccupante ; le profil de patients qui pourraient bnficier des inhibiteurs de la DPP-4 est proche de ceux pouvant bnficier des inhibiteurs des alpha-glucosidases. Cependant nous manquons de recul sur leurs effets long terme. Par ailleurs, ces molcules ne sont pas rembourses en monothrapie. Pour ces raisons, les inhibiteurs de la DPP-4 ne peuvent tre utiliss en monothrapie que lorsquaucun autre traitement oral ne peut tre propos, aprs avis dun diabtologue ; le patient doit tre inform de labsence de remboursement. Recommandation 16 Pour les patients dont lobjectif est un taux dHbA1c infrieur ou gal 6,5 % (cf. recommandation n 2b), la monoth rapie doit reposer sur la metformine En cas dintolrance ou de contreindication la metformine, les inhibiteurs de lalpha-glucosidase peuvent tre envisags. Si lobjectif nest pas atteint malgr cette monothrapie, lobjectif doit tre redfini avec un taux dHbA1c infrieur ou gal 7 %. Bithrapie
Pas de identifies.
donnes
robustes
Efficient selon lvaluation du NICE (20). Pas de donnes robustes identifies.
Pas de identifies.
donnes
robustes
Pas de identifies.
donnes
robustes
265
Recommandation Recommandation 17 Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par metformine, lassociation metformine + sulfamide hypoglycmiant est recommande en surveillant la prise de poids et la survenue dhypoglycmies. Recommandation 18a En cas dintolrance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycmiants, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs si lcart lobjectif est infrieur 1 % 46 dHbA1c : association metformine + repaglinide si irrgularit de la prise alimentaire ; association metformine + inhibiteurs des alphaglucosidases si la survenue dhypoglycmies est une situation proccupante ; association metformine + inhibiteurs de la DPP-4 si la survenue dhypoglycmies ou la prise de poids sont proccupantes. Recommandation 18b En cas dintolrance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycmiants et si lcart lobjectif est suprieur 1 % dHbA1c, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + insuline ; association metformine + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue dhypoglycmie sont une situation proccupante. Recommandation 18c En cas dintolrance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycmiants et en cas dchec de la bithrapie orale, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + insuline, association metformine + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue dhypoglycmie sont une situation proccupante. Recommandation 19a Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par sulfamide hypoglycmiant (metformine non tolre ou contre indique) et si lcart lobjectif est infrieur 47 1 % dHbA1c , les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association sulfamide hypoglycmiant + inhibiteurs des alpha-glucosidases, association sulfamide hypoglycmiant + inhibiteurs de la DPP-4.
Donnes disponibles quant lefficience de la recommandation Efficient selon lvaluation du NICE (20) et de la CADTH (212).
Lassociation metformine + inhibiteurs de la DPP-4 : peut tre efficiente si les hypoglycmies ont un retentissement trs important sur la qualit de vie selon lvaluation du NICE (2) ; nest pas efficiente selon lvaluation de la CADTH (212). Pas dautres donnes robustes identifies. Pas de identifies. donnes robustes
Pas de identifies.
donnes
robustes
Lassociation sulfamide + inhibiteurs de la DPP-4 peut tre considre comme efficiente malgr labsence dvaluation conomique selon lvaluation du NICE (2). Pas dautres donnes robustes identifies.
46
Dans les tudes, lefficacit moyenne sur la baisse du taux dHbA1c a t value 0,8 % pour les inhibiteurs de lalpha-glucosidase et les inhibiteurs de la DPP-4, 1 % pour le rpaglinide. Il sagit dune efficacit moyenne. Chaque traitement peut tre plus efficace ou moins efficace selon les patients. 47 Dans les tudes, lefficacit moyenne sur la baisse du taux dHbA1c a t value 0,8 % pour les inhibiteurs de lalpha-glucosidase et les inhibiteurs de la DPP-4, 1 % pour le rpaglinide. Il sagit dune efficacit moyenne. Chaque traitement peut tre plus efficace ou moins efficace selon les patients.
266
Recommandation Recommandation 19b Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par sulfamide hypoglycmiant (metformine non tolre ou contre indique) et si lcart lobjectif est suprieur 1 % dHbA1c, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association sulfamide hypoglycmiant + insuline ; association sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante. Recommandation 19c Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par sulfamide hypoglycmiant (metformine non tolre ou contre indique) et en cas dchec de la bithrapie orale, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association sulfamide hypoglycmiant + insuline, association sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante. Recommandation 20 Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une monothrapie par repaglinide, inhibiteurs des alphaglucosidases ou inhibiteurs de la DPP4 (metformine et sulfamide hypoglycmiant non tolrs ou contre-indiqus), il est 48 recommand dintroduire linsulinothrapie . Trithrapie Recommandation 21a Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une bithrapie par metformine + sulfamide hypoglycmiant et si lcart 49 lobjectif est infrieur 1 % dHbA1c , les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + sulfamide hypoglycmiant + inhibiteurs des alpha glucosidases ; association metformine + sulfamide hypoglycmiant + 50 inhibiteurs de la DPP-4 .
Pas de identifies.
donnes
robustes
Pas de identifies.
donnes
robustes
Recommandation 21b Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une bithrapie par metformine + sulfamide hypoglycmiant et si lcart lobjectif est suprieur 1 % dHbA1c, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + sulfamide hypoglycmiant + insuline ; association metformine + sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante.
Lassociation metformine + sulfamide hypoglycmiant + sitagliptine : est efficiente selon lvaluation du NICE (2) ; peut tre efficiente si les hypoglycmies ou le recours linsuline ont un retentissement trs important sur la qualit de vie selon la CADTH (214). Pas dautres donnes robustes identifies. Lassociation metformine + sulfamide hypoglycmiant + insuline est efficiente selon lvaluation de la CADTH (214). Lassociation metformine + sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 est efficiente si lIMC est suprieur 35, selon lvaluation du NICE (2). Pas dautres donnes robustes identifies.
En labsence de donnes sur lassociation de ces monothrapies avec des analogues du GLP-1 et dAMM, ces associations ne peuvent pas tre envisages. 49 Dans les tudes, lefficacit moyenne sur la baisse du taux dHbA1c a t value 0,8 % pour les inhibiteurs de lalpha-glucosidase et les inhibiteurs de la DPP-4. Il sagit dune efficacit moyenne. Chaque traitement peut tre plus efficace ou moins efficace selon les patients. 50 Lors de la rdaction de la recommandation, seule la sitagliptine est autorise et remboursable par lassurance maladie en trithrapie.
48
267
Recommandation Recommandation 21c Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr une trithrapie orale incluant metformine + sulfamide hypoglycmiant, les schmas thrapeutiques suivants peuvent tre proposs : association metformine + sulfamide hypoglycmiant + insuline, association metformine + sulfamide hypoglycmiant + analogues du GLP1 si IMC 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation proccupante. Linsulinothrapie Recommandation 22 Linstauration dune insulinothrapie est lobjet dune discussion avec le patient (et/ou de son entourage) dans le cadre de lducation thrapeutique. Elle doit tre accompagne, et idalement prcde dune autosurveillance glycmique et faire lobjet dun apprentissage. Lintrt de maintenir les antidiabtiques non insuliniques doit tre valu en fonction des bnfices attendus pour chacune des molcules : la metformine sera poursuivie ; la posologie du sulfamide hypoglycmiant ou du rpaglinide sera adapte si besoin en fonction du schma insulinique ; les inhibiteurs de la DPP-4 et les inhbiteurs de lalphaglucosidase seront arrts ; lassociation insuline + analogues du GLP-1 relve dun 51 avis spcialis . La quadrithrapie ne se justifie pas en gnral. Linstauration dune insulinothrapie ncessite la dfinition dobjectifs glycmiques clairs, la ralisation dune autosurveillance glycmique, ladaptation des doses dinsuline, afin datteindre les objectifs glycmiques, la connaissance des moyens de prvenir et de corriger les hypoglycmies et la ralisation adquate de linjection dinsuline. Le choix dun schma dinsulinothrapie dpend de plusieurs paramtres, tels que : le choix du patient : le patient accepte-t-il le traitement ? Le nombre dinjections ? les objectifs glycmiques et la capacit du patient les atteindre ; lautonomie du patient : peut-il grer son traitement ? En cas dimpossibilit, son entourage peut-il y suppler ou le passage dun infirmier(e) est-il obligatoire ? les profils glycmiques : y a-t-il une hyperglycmie jeun isole ou associe une ou plusieurs hyperglycmies postprandiales ? le mode de vie du patient : le type dalimentation (horaires des repas et teneur glucidique) et lactivit physique sont ils rguliers ou erratiques ? De ce fait le choix dun traitement insulinique repose sur une expertise des soignants transmettre au patient ou la personne qui prendra en charge ce traitement.
Pas de identifies.
donnes
robustes
51
Lors de la rdaction de la recommandation, seul lexnatide est autoris en association avec linsuline, et nest pas remboursable par lassurance maladie dans cette indication.
268
Recommandation Recommandation 23 Le recours un endocrinologue sera envisag pour instaurer ou optimiser le schma insulinique en cas de difficult atteindre les objectifs glycmiques fixs. Recommandation 24 Lors de la mise en place de linsulinothrapie, il est recommand, en adjonction une monothrapie ou une bithrapie, de dbuter : de prfrence par une insuline intermdiaire (NPH) au coucher ; ou par une insuline analogue lente si le risque dhypoglycmie nocturne est proccupant. Linstauration dune insuline intermdiaire ou basale pourra se faire avec les rgles de pratiques suivantes : prescription dune dose initiale faible, de 6 10 UI par 24 heures ; mise en place dune autosurveillance glycmique pour la prvention des hypoglycmies et ladaptation des doses dinsuline (au moins 2 mesures glycmiques capillaires par jour linitiation de linsulinothrapie : au coucher pour prvenir les hypoglycmies et au rveil pour suivre lobjectif) ; dfinition dun objectif pour la glycmie jeun au rveil selon lobjectif dHbA1c du patient (cf. annexe 5 de largumentaire scientifique) ; adaptation des doses dinsuline tous les 3 jours en fonction des glycmies au rveil et de lobjectif fix ; la dose peut tre augmente ou rduite de 1 ou 2 UI ; rvaluation du traitement (ADO et/ou insuline) en cas dhypoglycmies frquentes ou dune hypoglycmie svre ; recours ventuel un-e infirmier-e pour raliser linsulinothrapie (adaptation des doses selon la prescription, etc.). Recommandation 25 Si lobjectif glycmique nest pas atteint malgr la mise en place de linsulinothrapie, celle-ci sera intensifie. Les diffrents schmas possibles sont : schma basal-bolus : insuline intermdiaire (ou basale) et insuline daction rapide ou ultra-rapide avant un ou plusieurs repas de la journe ; schma de 1 3 injections par jour dinsuline biphasique (mlange dinsuline action rapide et dinsuline action intermdiaire ou lente). Recommandation 26 En cas de diabte trs dsquilibr, avec des glycmies suprieures 3 g/L rptes et/ou une HbA1c > 10 %, un schma insulinique intensifi pourra tre instaur demble aprs avis dun endocrinologue.
Linsuline NPH est plus efficiente que linsuline analogue lente, selon les valuations du NICE (2) et de la CADTH (214). De ce fait, dans les recommandations de ces organismes, linsuline analogue lente est rserve aux situations dans lesquelles lhypoglycmie est problmatique (NICE) ou intolrable (CADTH).
Pas de identifies.
donnes
robustes
Pas de identifies.
donnes
robustes
269
7.2 Rapport de lInspection gnrale des affaires sociales

Dans un rapport sur l valuation de la prise en charge du diabte publi en avril 2012, lInspection gnrale des affaires sociales pointe la place importante donne en France aux nouveaux antidiabtiques oraux, dont le rapport cot/bnfice de sant publique nest pas satisfaisant 52 (17). Les propositions recommandes portent sur : lactualisation des recommandations de traitement ; un dveloppement dtudes comparatives incluant des indicateurs de morbi-mortalit ; un dveloppement des tudes mdico-conomiques dans lvaluation des produits et technologies de sant ; une rvision de laccs au remboursement et des prix fixs pour les nouvelles molcules.
52
Le rapport cot/bnfice de sant publique est dfini par un prix, facial ou rel, lev, associ une amlioration du service mdical rendu faible ou nulle.
270
Place de lautosurveillance glycmique chez le diabtique de type 2

1 Recommandations internationales
1.1 SIGN
Lautosurveillance glycmique (ASG) est recommande chez les patients diabtiques de type 2 traits par insuline, et sachant adapter les doses dinsuline de faon approprie (grade B). La ralisation rgulire de lASG chez les patients sous antidiabtiques oraux ( lexception des sulfamides) nest pas recommande (grade B). Les patients diabtiques traits par sulfamide et motivs peuvent bnficier dune ASG rgulire afin de diminuer le risque dhypoglycmie. LASG peut tre considre chez les patients diabtiques de type 2 non insulino-traits dans les situations suivantes : patients risques dhypoglycmies ; patients prsentant une affection aigu ; patients ayant un changement significatif du traitement mdicamenteux ou jenant pour le ramadan par exemple ; patients prsentant un diabte instable ou mal quilibr (HbA1c > 8 %) ; patientes enceintes ou envisageant de ltre.
1.2 NICE
Proposer lASG chez un patient diabtique de type 2, nouvellement diagnostiqu, uniquement comme partie intgrante de son ducation lauto-gestion. Discuter de cette proposition, et saccorder sur la faon dont les rsultats peuvent tre interprts et les moyens mis disposition pour agir. LASG doit tre disponible pour : les patients sous insuline ; les patients dont les traitements peuvent induire des hypoglycmies ; afin dvaluer lefficacit de modifications du style de vie ou des traitements ; afin dvaluer les modifications lors dinfections intercurrentes ; afin de sassurer des scurits avant certaines activits, en particulier la conduite. valuer tous les ans et dune faon structure : les objectifs de lASG ; la qualit et la frquence de lASG ; lutilisation faite des rsultats fournis ; limpact sur la qualit de vie ; le maintien dun bnfice ; le matriel utilis. Si lASG est indique, mais non accepte, discuter de la surveillance par bandelettes urinaires.
271
1.3 Synthse de largumentaire de SIGN et NICE

Lautosurveillance glycmique (ASG) est la seule mthode permettant un patient diabtique de connatre directement son taux de glycmie. LASG peut savrer utile en cas de circonstances pouvant influer brutalement lquilibre glycmique, si un ajustement thrapeutique est ncessaire (en particulier linsuline) ou si le risque dhypoglycmie est important. Limpact de lASG sur la capacit dun patient modifier son mode de vie ou amliorer son auto-gestion du diabte est sujet controverse (except pour les patients insulino-traits). Lanalyse de la littrature est rendue difficile par le fait que les tudes sont difficilement comparables entre elles, car concernant des populations htrognes et lASG sintgrant dans des programmes dintervention multifactoriels diffrents.
1.3.1 Donnes des mta-analyses et revues systmatiques

Une revue systmatique de la littrature chez les diabtiques de type 2 non insulino-traits, retrouve un bnfice de lASG pour la rduction de lHbA1c dans 6 tudes sur les 11 (274). Sur les cinq autres tudes, 2 manquaient de puissance, 2 comparaient lASG lvaluation urinaire et 1 avait un troisime bras inhabituel. Une revue systmatique de la littrature a valu les effets de lASG sur la glycmie, les vnements micro, macrovasculaires et les autres vnements lis au diabte de type 2 (275). Cette revue a identifi 3 tudes non randomises de faible qualit, incluant des diabtiques de type 2 sous insuline, montrant des diminutions significatives dHbA1C allant de -0,36 % (IC 95 % de -0,2 -0,48) -1,00 % (IC 95 % de -1,68 -0,32). Dans cette revue, une tude de faible qualit, non randomise, rapporte les effets de lASG sur les hypoglycmies chez les patients diabtiques de type 2 insulino-traits (276). La frquence des hypoglycmies tait rduite chez les patients effectuant une ASG 4 fois dans la journe une fois par semaine (RR = 0,45, IC 95 % [0,03, 6,86]) et 4 fois dans la journe, une fois toute les deux semaines (RR = 0,67, IC 95 % [0,04, 10,11]), comparativement aux personnes neffectuant pas dASG. Cependant, le taux dhypoglycmie tait faible sur cette tude qui ne durait que 12 semaines. Dans la revue systmatique (277), portant sur 8 essais cliniques, dont 5 considrs comme portant des biais potentiels et les 3 autres des biais levs, la conclusion ntait qu court terme, et lorsque les conseils ducatifs taient intgrs, lASG en adjonction du traitement pouvait amliorer lquilibre glycmique. Pour les personnes diabtiques de type 2 non insulino-traits, une mta-analyse de 7 essais contrls randomiss a montr une rduction de faible pertinence clinique, mais significative de lHbA1c de 0,25 %, IC 95 % [-0,36 ; -0,15] pour les patients utilisant lASG (275). Ceux qui utilisaient lASG plus de deux fois par jour obtenaient une diminution de lHbA1c plus marque (diffrence moyenne pondre de -0,47 %, IC 95 % [-0,79 ; -0,15]) que ceux la ralisant moins frquemment. Des analyses en sous-groupe ont montr une plus grande diminution des niveaux glycmiques chez les sujets prsentant une HbA1c suprieure 8 % linclusion (diffrence moyenne pondre : -0,30 %, IC 95 % [-0,54 ; -0,17]), comparativement ceux ayant une HbA1c infrieure 8 % (diffrence moyenne pondre : 0,16 %, IC 95 % [-0,34 ; -0,03]). Deux revues ont t effectues par le mme auteur, dont une Cochrane (278,279), et ont concern lASG chez les patients diabtiques de type 2 non insulino-traits. Aucune mtaanalyse na pu etre ralise dans ces revues. Dans ltude Cochrane, la mta-analyse na pas t incluse, car les auteurs ont estim que les tudes slectionnes prsentaient une htrognit importante sur les patients slectionnes, les interventions envisages, la frquence des ASG et lducation lASG et aux moyens den tenir compte pour agir. Les auteurs ne sont pas en mesure de conclure, compte tenu de lhtrognit des tudes.
272
La mta-analyse de Jansen attribue une valeur aux tudes en fonction de leur validit intrinsque et les ajuste pour lanalyse de la sensibilit (280). Cette tude inclut des patients ayant de linsuline, et utilise la mthode bayesienne pour valuer leffet dun traitement mixte. Il sagit de lunique tude valuant lintrt de lvaluation de la glycosurie. Dans cette tude lASG permet une rduction non significative de 0,3 % de lHbA1c chez les sujets effectuant une ASG versus une dtection de la glycosurie ; la rduction de lHbA1c tait statistiquement significative : -0,4 % dans le groupe de patients ralisant une ASG. Cet effet tait accru quand des retours rguliers accompagnaient lASG. Ceci tant vrai, que les patients soient traits par insuline ou antidiabtiques oraux. Une mta-analyse incluant 3 essais contrls randomiss a signal que le risque relatif dhypoglycmie globale tait suprieur pour les patients effectuant une ASG comparativement ceux nen effectuant pas (1,99, IC 95 % [1,37 ; 2,89]). Cependant, le taux dhypoglycmie globale chez les patients effectuant une ASG tait plus bas (275). Les auteurs concluent quune meilleure dtection des hypoglycmies permet aux patients effectuant lASG den diminuer lincidence. Aucune diffrence na t rapporte sur le taux dvnements macro-vasculaires, le poids, le bien-tre ou la satisfaction (279,281).
1.3.2 Donnes des essais randomiss

Un essai, portant sur 610 patients diabtiques de type 2 traits par sulfamide, rapporte un taux similaire dhypoglycmie dans le groupe ralisant une ASG comparativement celui nen effectuant pas, avec cependant deux fois moins dhypoglycmies symptomatiques (282). Ceci laisse supposer que chez les patients prenant des sulfamides lASG permet de prvenir les hypoglycmies symptomatiques. Une grande tude ne retrouve pas deffet sur lHbA1c entre des groupes de patients utilisant lASG peu intensive avec interprtation des rsultats par un praticien, intensive avec autointerprtation et un autre ne la pratiquant pas (281). De plus, cette tude retrouvait une dtrioration de la qualit de vie dans les groupes ralisant une ASG. Deux essais comparent lASG et labsence de celui-ci (283,284). Ltude de Moreland et al. inclut des patients insulino-traits et value laction de lducation. Dans cette tude la diminution de lHbA1c est plus marque dans le groupe bnficiant dune ducation (0,13 1,28 %), comparativement lASG seule (-0,04 1,31 %) ou la prise en charge standard (-0,04 1,10 %). Cependant, les auteurs ne signalent pas si ces diffrences sont statistiquement significatives. Le second essai multicentrique de Sielbolds et al. retrouve une plus grande diminution de lHbA1c dans le groupe ralisant une ASG (p = 0,0086).
2 Donnes nouvelles
La mesure continue du glucose interstitiel a t peu tudie chez les patients de type 2. Mme sil pourrait tre un outil de motivation pour la prise en charge diabtologique dans cette population (285), lintrt de cet outil na pas t valu, compte tenu du peu dtudes actuellement disponibles et de sa faible accessibilit.
2.1 Donnes des mta-analyses et revues systmatiques

Trois rcentes revues de la littrature ont t publies en 2012 et 2010 (286-288). La mtaanalyse de Farmer a repris les donnes individuelles de 2 552 patients DT2 non insulinotraits inclus dans 6 essais valuant lASG. La diminution de lHbA1c est de 0,25 % (p < 0,001) en faveur de lASG, sans quun sous-groupe de patients pouvant en bnficier plus nait pu tre identifi. La revue de Clar et al., trs complte, comprend lanalyse de 30 essais cliniques contrls randomiss. Cette revue confirme les revues et mta-analyses prcdentes, avec la diminution de lHbA1c de 0,21 % (IC 95 % [-0,31 ; -0,11], p < 0,0001)
273
chez les patients ralisant une ASG versus ceux nen ralisant pas. Les auteurs concluent un intrt de lASG si celle-ci saccompagne dune ducation approprie des patients et professionnels, avec des rponses thrapeutiques adaptes en termes de rgles hyginodittiques ou dajustement thrapeutique. Les tudes observationnelles nont pas t rapportes dans cette section, car considres comme comportant trop de biais, la ralisation de lASG pouvant tre lie des comportements de sant plus favorables, et le nombre de tests pouvant dpendre de la prescription mdicale renforce en cas de dsquilibre glycmique (289). Quatre mta-analyses ont t publies rcemment (289-292). Les rsultats de ces mtaanalyses sont divergents, probablement du fait de lhtrognit des tudes incluses. De plus, les tudes valuant lefficacit de lASG saccompagnent le plus souvent dune ducation autour de linterprtation des rsultats et des moyens daction mettre en uvre pour les amliorer. De ce fait, au-del de la ralisation de lASG, les effets rapports ne peuvent tre dissocis de lducation thrapeutique. La mta-analyse rcente de Davidson (289), portant sur les 14 essais randomiss publis, a conclu au peu dintrt de lASG chez les patients diabtiques de type 2 non insulino-traits. Cependant, lanalyse mthodologique est peu dcrite. En effet, 9 essais ne retrouvent pas deffet, et 5 retrouvent une diminution de lHbA1c pouvant cependant tre attribue une prise en charge plus intense (en termes dducation, dintensification thrapeutique ou de suivi). Cette modeste amlioration devant tre mise en balance avec un cot accru et une moindre qualit de vie. Une mta-analyse rcente Poolsup et al. (290) a conclu une amlioration de lHbA1c de 0,24 % (IC 95 %, -0,34 -0,14 %, p < 0,00001), avec une amlioration significative dans le sous-groupe de patients ayant une HbA1c suprieure 8 %, et sans effet pour une HbA1c plus basse. linverse la mta-analyse de Towfigh et al. (291) retrouvait une tendance (p = 0,06) lattnuation du bnfice de lHbA1c pour les valeurs hautes aprs analyse en mtargression. La diminution de l'HbA1c, chez les patients ralisant une ASG, tait de -0,21 % (IC 95 %, -0,38 -0,04 %) 6 mois, avec aucun effet constat 3 mois ou 1 an. La mta-analyse dAllemann et al. (292) retrouvait une diminution de l'HbA1c, chez les patients ralisant une ASG, tait de -0,31 % (IC 95 %, -0,44 -0,17 %) ne sattnuant pas avec le temps. Au-del de lvaluation de limpact de lASG sur lHbA1c, les articles valuant les hypoglycmies ont constat une plus grande frquence dhypoglycmies lgres chez les patients ralisant une ASG, explique par la dtection des hypoglycmies asymptomatiques. On rappelle que lASG est un outil de mesure et non une action thrapeutique ; son utilit doit tre envisage comme telle.
274
Tableau 15. Mta-analyses et revues systmatiques de la littrature

Auteur, anne, rfrence, pays Recherche documentaire Critres de slection des articles (A) Population (P) Recherche dans Medline, Embase, et revue systmatique rcente sur lASG Les investigateurs principaux des tudes ont t contacts pour donnes additionnelles. Critres de slection : comprend les essais cliniques randomiss valuant lASG vs labsence. Sont exclus les essais de moins de 80 sujets ou durant moins de 6 mois. Population : diabtiques de type 2 nutilisant pas linsuline. Intervention (I) Contrle (C) Critres de jugement Retenus Rsultats et signification
Farmer et al., 2012 (286) Royaume-Uni
Les donnes individuelles des sujets participant aux essais ont t pools. I: Utilisation de lASG
Poolsup et 2009 (290) Thalande
al., Recherche lectronique : A : essais randomiss MEDLINE, EMBASE, the comparant l'ASG Cochrane Library l'absence d'ASG et dont l'HbA1c est la mesure d'valuation.
P : diabtiques de type 2 non insulinotraits.
Davidson 2010 (289) tats-Unis
Base sur la A : Non prcise. Les connaissance de l'auteur. articles portent sur des essais randomiss. P: Patients diabtiques de type 2
Niveau 1 Rsultats : 2 552 patients dans 6 essais. Rduction moyenne de lHbA1c de 0,25 % (p < 0,001) pour le groupe dintervention. C : Absence dASG Absence de diffrence selon le sexe, la dure du diabte, lquilibre glycmique. Lanalyse des rsultats ne permet pas didentifier des sous-groupes de patients bnficiant plus de lASG que dautres. Critre de jugement : Niveau 1 I : ralisation ASG L'ASG rduit efficacement C : absence de ralisation d'ASG HbA1c. l'HbA1c de -0,24 % (IC 95 %, 0,34 -0,14 %, p < 0,00001). Le contrle glycmique s'amliore significativement dans le sous-groupe de patient ayant une HbA1c initiale suprieure 8 %, et n'est pas constate pour le sous-groupe mieux quilibr. Cependant, la faible amplitude de diminution de l'HbA1c peut tre explique, et visible simplement pour des taux levs. I : ASG Critres de jugement retenu : Niveau 4 C : Absence d'ASG l'HbA1c. Sur 14 essais randomiss de bonne qualit, 9 ne montrent pas de bnfice l'ASG. Quatre des 5 essais retrouvant un bnfice l'ASG
Critre de jugements retenus : Ralisation ASG ou non LHba1c est le critre dvaluation premier. Les autres critres de jugement comprennent la tension artrielle et le cholestrol. Analyse des rsultats en intention de trait.
275
Auteur, anne, rfrence, pays
Recherche documentaire
Critres de slection des articles (A) Population (P) non insulino-traits.
Intervention (I) Contrle (C)
Critres de jugement Retenus
Rsultats et signification
St John et al., 2010 Recherche d'articles sur (288) Medline et Embase avec Royaume-Uni recherche des termes : diabte sucr, autogestion et autosurveillance glycmique.
A: tudes exprimentales (essais randomiss ou non) ou non exprimentales (tude transversales, suivi de cohorte), dont lobjet dvaluation porte sur l'HbA1c. P : diabtiques de type 1 ou 2.
Towfigh et al., 2008 Recherches (291) lectroniques : mise jour tats-Unis des publications parues sur PubMed aprs la revue de Welschen et daprs les experts.
A : essais randomiss comparant l'ASG l'absence d'ASG, et dont l'HbA1c est la mesure d'valuation. P : diabtiques de type 2 non insulinotraits.
s'accompagnaient d'une ducation ou d'un traitement plus intensif que dans le groupe contrle. Le seul essai, o la ralisation de l'ASG diffrait, a port sur 500 sujets et a montr une diminution de l'HbA1c de 0,20 %. Dans cette revue, la mthodologie est mal dcrite. Mta-analyse sur les articles Critres de jugement : effets de Niveau 1 concernant les patients l'ASG sur l'HbA1c chez les 34 papiers originaux dont 38 diabtiques de type 2. patients diabtiques de type 2 tudes distinctes. Vingt-trois non insulino-traits. tudes chez des patients diabtiques de type 2, 13 non exprimentales et 10 exprimentales, dont 6 essais randomiss. La mta-analyse retrouve une diminution de l'HbA1c chez les patients diabtiques de type 2 non insulino-traits de -0,22 % (IC 95 %, -0,34 -0,11 %). Cette revue confirme des rsultats antrieurs ayant port sur un chantillon moins important de patients. I : ralisation ASG Critre de jugement : HbA1c Niveau 4 C : absence de ralisation d'ASG Les donnes sont tablies partir de 9 essais. Trois essais ont valu lhbA1c 3 mois et nont pu tre analyss ensemble du fait de lhtrognit des rsultats. Ces essais ont valu lHbA1c 6 mois, et retrouvent une rduction de l'HbA1c de 0,21 % (IC 95 %, -0,38 -
276
Critres de slection des articles (A) Population (P)
Allemann et al., 2009 (292) Suisse
Recherches lectroniques : MEDLINE Cochrane Controlled Trial Register, complt par une recherche manuelle.
A : essais randomiss comparant l'ASG l'absence ou la faible frquence d'ASG et dont l'HbA1c est la mesure d'valuation. P : diabtiques de type 2 non insulinotraits.
0,04 %,). 4 essais ont valu lefficacit 1 an, avec une diminution de lHbA1c par effet alatoire de de -0,16 % (IC 95 %, -0,38 0,05 %). Lanalyse en mta-rgression retrouve une tendance un effet moins marqu pour les HbA1c leve (p = 0,06). Chaque lvation de 1 % de lHbA1c saccompagnant dune diminution de 0,19 % de lefficacit de lASG. I : ralisation ASG Critre de jugement : primaire ; Niveau 4 C : absence de ralisation HbA1c. Les donnes sont tablies d'ASG, ou ralisation frquente Secondaires : glycmie jeun, partir de 15 tudes. ou moins frquente dASG survenue dhypoglycmies. La ralisation dune ASG est associe une rduction de l'HbA1c de -0,31 % (IC 95 %, 0,44 -0,17 %). Lefficacit persiste avec le temps. LASG saccompagne dune plus grande dtection de lhypoglycmie (RR 2,10, 1,37 3,22). Une ASG plus frquente ne saccompagne pas de diffrence quune ASG moins frquente.
Clar et al., 2010 Revue systmatique (287) depuis 1996, revues Royaume-Uni systmatiques et essais contrls identifis par ces revues. Puis articles en anglais, publis depuis
A : Articles de langue I : ASG anglaise. C : absence dASG P : Diabtiques de type 2 sous antidiabtiques oraux
Comparaison des lASG et du contrle urinaire du glucose, et de lASG vs absence dASG ou ASG frquent vs peu frquent. valuation sur le contrle glycmique (seul donne
Niveau 1 Rsultats concernant le contrle glycmique : 30 essais cliniques contrls randomiss. Dix compars ASG vs
277
Critres de slection des articles (A) Population (P)
1996 jusquen 2009, avec ou sans insuline partir de Cochrane, basale. MEDLINE, EMBASE, PysclINFO, Web of Science pour les congrs et abstract.
prsente), la qualit de vie, le absence avec une diminution cot. de lHbA1c de 0,21 %. Leffet serait peut-tre plus marqu en fonction si cette ASG est accompagne dducation ou de feedback ou accompagn de modifications thrapeutiques. LASG semble aussi plus efficace chez les patients les moins bien quilibrs. Les tudes qualitatives rvlent que les dfauts dducation, concernant linterprtation des rsultats ou les mesures mettre en uvre pour agir dessus, font souvent dfaut. Ainsi, la ralisation de lASG a une efficacit clinique limite, en ce qui concerne lHbA1c pour les patients sous antidiabtiques oraux. Des tudes supplmentaires, valuant le type dducation ou de feedback permettant doptimiser lutilisation de lASG, sont ncessaires.
278
2.2 Donnes des essais randomiss

Un essai contrl randomis, rcent, a valu limpact de lASG sur lquilibre glycmique de patients diabtiques de type 2, non insulino-traits et mal contrls (293). Cette tude randomise multicentrique a port sur 483 diabtiques, dont le mauvais contrle glycmique tait dfini par une HbA1c suprieure ou gale 7,5 %. Aprs 12 mois, lanalyse en intention de traiter a retrouv une diminution de lHbA1c plus marque (-0,3 %) dans le groupe ASG que contrle (-1,2 % vs -0,9 %, p = 0,04). Lanalyse, en per protocole, a rvl une diminution moyenne encore plus grande parmi les patients qui ont adhr au programme structur dducation avec ASG (-1,3 % [0,11]) vs (-0,8 % [0,11]), pour les patients ayant eu un renforcement de la prise en charge (diffrence entre les groupes de 0,5 %, p < 0,003). Un essai randomis de faible effectif portant sur 103 patients a valu limpact de conseils nutritionnels renforc pas lASG (294). LASG, dans cette tude, sassocie une plus forte perte de poids et une consommation accrue de fibres chez les hommes. Un essai randomis de faible effectif, portant sur 41 patients, a valu limpact de lASG non accompagn dducation thrapeutique du patient ou du personnel et non accompagn dajustement thrapeutique (295). La ralisation seule de lASG ne modifie pas lHbA1c comparativement au groupe contrle. Cette tude porte sur un trs faible effectif, mais souligne le fait que lASG ne constitue quun outil de mesure et non une action thrapeutique. Une efficacit thrapeutique ne peut donc en tre attendue que si une action thrapeutique (ajustement thrapeutique, renforcement de lobservance, modifications des rgles hygino-dittiques, etc.) accompagne la ralisation de lASG. Une nouvelle tude, portant elle aussi sur un faible effectif de 62 patients diabtiques de type 2 non insulino-traits (296), atteste dun meilleur contrle glycmique dans le groupe de patient bnficiant dun programme dducation centr sur les rgles hygino-dittiques et guid par la ralisation dune ASG, comparativement un groupe recevant une prise en charge standard. Comparativement au groupe standard, le groupe intensif avait une diminution plus marque de lHbA1c de -0,5 % (IC 95 %, -0,9 0 %, p = 0,04) et du poids de -3,99 kg (IC 95 %, -7,26 -0,73, p = 0,02). Ce point est confirm par une tude ayant valu lutilit de lASG chez des patients DT2 nouvellement diagnostiqus (297). La ralisation de lASG tait utilise auprs des patients comme un outil dducation, afin de leur permettre de renforcer le respect des rgles hygino-dittique (activit physique et nutrition) et auprs des soignants comme un outil thrapeutique permettant dajuster les traitements aux profils glycmiques. Par ailleurs, une tude rcente retrouve une amlioration des scores de dpression ou de stress li au diabte, dans une population de patients diabtiques de type 2 non insulinotraits ralisant une ASG, que ce soit dans le cadre dun programme structur ou pas (p < 0,01 dans les deux cas) (298). Cependant, cette tude ne comportait pas de groupe contrle suivi de faon similaire et ne ralisant pas dASG. On ne peut donc exclure que leffet constat ne soit pas en rapport avec la participation ltude et les visites mdicales.
279
Tableau 16. Essais cliniques

Auteur, anne, Type dtudes rfrence, pays Fisher et al., Essai contrl 2011 randomis (298) tats-Unis Population* Au total, 483 patients DT2, non insulinotraits, mal contrls (HbA1c 7,5 %). Intervention tude multicentrique randomise sur 12 mois. Deux bras, un dASG structur, lautre contrle (Etude STeP). Les patients compltent individuellement des questionnaires valuant lauto-gestion, du stress induit par le diabte, dpression et bien-tre. Critres de jugement Rsultats Critres de jugement : Primaire : changement de 2 mesures sur des chelles dtat affectif li au diabte. Rsultats : 227 sujets sont inclus dans le groupe contrle et 256 dans celui structur, avec respectivement 71 % et 51 % des sujets ayant complts ltude. Les chelles de dpression et de stress induit par le diabte samliore dans les 2 groupes, le stress samliorant plus dans le groupe structur quactif. Chez les patients prsentant les plus haut scores de dpression ou de stress initiaux, ceuxci samliorent de faon marque dans le groupe structur. Ces amliorations ne sont pas expliques par un meilleur contrle glycmique ou une modification des traitements psychotropes. Critres de jugement : Primaire : diminution HbA1c. Rsultats : 57 sujets ont complts ltude. Dans le groupe dintervention, lHbA1c diminue de 1,2 % 0,1 vs 0,7 % 0,2 dans le groupe contrle, soit une diffrence de 0,5 % (IC 95 %, -0,9 0 %, p = 0,04). Cette diminution ntait pas explique par des modifications thrapeutiques mais de mode de vie. La perte de poids est plus importante dans le groupe interventionnel (diffrence entre les 2 groupes 3,99 kg, IC 95 %, -7,26 -0,73, p = 01,02). Commentaires Niveau 2 La ralisation dune autosurveillance glycmique saccompagne dune amlioration des scores de stress et de dpression. Il manque un groupe contrle avec des visites sans ASG, on ne peut donc exclure que cet effet ne soit pas d la participation ltude. Par ailleurs la randomisation par centre et non par patients peut tre responsable deffet-centre.
Franciosi et al., 2011 (296) Italie
Essai randomis
contrl Soixante-deux patients DT2, non insulinotraits, mal contrls (HbA1c entre 7 et 9 %). Ces patients navaient jamais raliss dASG auparavant et consultaient la structure re de soin pour la 1 fois.
tude sur 3 sites randomise sur 6 mois. Deux bras, un avec une stratgie dadaptation thrapeutique dautogestion du mode de vie en fonction des rsultats dASG (mene essentiellement par des infirmires) vs une prise en charge usuelle.
Niveau 2 La ralisation dun programme dducation guide par lASG saccompagne dune diminution de lHbA1c et du poids plus marque. Il sagit dune tude de faible effectif, sur une courte dure, dont les rsultats mritent dtre confirms. Dans cette tude ne peut tre distingue leffet de lASG, de celui du programme dducation.
280
Auteur, anne, Type dtudes rfrence, pays Miller et al., Essais contrl 2009 randomis (294) tats-Unis
Population* Patients diabtiques de type 2 non insulinotraits, gs de 40 70 ans.
Intervention Session d'ducation un rgime riche en glucide faible index glycmique et l'utilisation de l'ASG.
Polonsky et 2011 (293) tats-Unis
al., Essais contrl Patients diabtiques de multicentrique type 2 non insulinorandomis prospectif traits, gs, mal contrls (HbA1c 7,5 %).
Kleefsta et al., 2010 Essais (295) randomis Pays-Bas
Randomisation dans un groupe actif, avec ralisation dASG et renforcement de la prise en charge ou avec renforcement de la prise en charge sans ASG. Dans le groupe ralisant lASG, les patients et le mdecin sont forms pour interprter le cycle glycmique en 7 points ralis les 3 jours conscutifs prcdent la consultation. contrl DT2 gs entre 18 et Groupe interventionnel : 70 ans, HbA1c entre 7 glycmies capillaires et 8,5 %, sous 1 ou 2 4 x /j, 2 fois par semaine, ADO. une fois un jour ouvr, une fois un jour de w-e pendant 1 an. En dehors de lapprentissage de lauto-mesure, aucune ducation ntait prodigue. Groupe contrle : pas de glycmies capillaires faire. Les patients sont suivis tous les 3 mois par leur
Critres de jugement Rsultats Critres de jugement : Poids, dittiques et ASG. Rsultats : 103 sujets ont particip, et 101 ont complt l'tude. Chaque jour d'ASG ralis par les participants s'accompagne avec une rduction de poids (-0,95 kg). Chez les hommes, ceci s'accompagne aussi d'une augmentation de la consommation de fibre. Critres de jugement : HbA1c. Les donnes sont analyses en intention de traitement. Rsultats : 483 sujets ont particip cette tude de 12 mois. Le groupe, ralisant lASG diminue plus la moyenne dHbA1c (1,2 %) que le groupe nen ralisant pas (-0,9 %) (delta = -0,3 %, p = 0,004). Le traitement tait plus souvent chang dans le groupe ASG (p < 0,0001). Les deux groupes ressentaient une amlioration du bien-tre. Critres de jugement : contrle glycmique, qualit de vie, satisfaction. Rsultats : 22 patients dans le groupe ASG et 19 dans le groupe contrle. la fin de ltude, lHbA1c est similaire dans les deux groupes. Les chelles de qualit de vie ne diffraient pas. Dans le groupe avec ASG lautoperception de la bonne sant stait dtriore (p < 0,001).
Commentaires Niveau 4 La ralisation de l'ASG dans le cadre d'un programme nutritionnel s'accompagne d'une perte de poids, et d'une consommation accrue de fibre chez les hommes. Dans cette tude, c'est la corrlation entre la ralisation de l'ASG et le poids et les alimentaires qui est ralise, ce qui implique de nombreux biais. Niveau 2 La ralisation de l'ASG s'accompagne d'une amlioration plus marque de lHbA1c. Cependant, cette modification peut tre due aux modifications thrapeutiques, plus qu la ralisation de lASG.
Niveau 2 Les auteurs concluent que la ralisation de lASG seule (sans ducation ou ajustement thrapeutique) ne modifie pas lquilibre glycmique. tude de faible effectif. Les auteurs retrouvent que la ralisation dune autosurveillance sans programme ducatif et sans ajustement thrapeutique na pas deffet sur lHbA1c. En effet, lASG nest quun instrument de mesure. Il nest donc pas tonnant de constater labsence defficacit
281
Type dtudes
Population*
Intervention mdecin habituel, sans changement thrapeutique si lHbA1c reste infrieure 8,5 %.
Critres de jugement Rsultats
Commentaires dune mesure si celle-ci nest pas accompagne dun ajustement thrapeutique.
Duran et al., 2010 Essais contrl (297) randomis, ajust Espagne aprs randomisation sur lge, le BMI et lHbA1c.
DT2 nouvellement diagnostiqus et prsentant une HbA1c < 8% Les patients sont tous sous metformine 850 : cp x 2/j.
Groupe interventionnel : rgles hyginodittique, et lASG (6 glycmies/j tous les 3 j) est un outil dducation afin de renforcer les rgles hyginodittiques et un outil thrapeutique pour adapter les traitements. Groupe contrle : absence dASG et ajustement thrapeutique effectu sur lHbA1c. Suivi d1 an.
Critres de jugement : HbA1c, BMI, modifications dittiques, dactivits physiques et de traitement. Rsultats : 99 patients et 130 inclus dans le groupe ASG dont 99 sont analyss (car 29 ont fait un programme supplmentaire dexercice et 2 perdus de vue), et 65 dans le groupe contrle avec 3 perdus de vue. Dans le groupe interventionnel lHbA1c et le poids ont diminu (HbA1c de 6,6 % 6,1 %, 2 p < 0,05 et BMI de 29,6 27,9 kg/m , p < 0,01), pas dans le groupe contrle. De fait lHbA1c et le BMI taient plus bas dans le groupe interventionnel comparativement au contrle (p < 0,01). Dans le groupe interventionnel, plus de patients ont prsents une rmission que dans le groupe contrle (39 % vs 5 %, p < 0,001). Dans le groupe interventionnel, lactivit physique avait plus augmente, et les modifications dittiques taient plus marques. Les modifications thrapeutiques taient plus prcoces (p < 0,002) et plus frquentes (p < 0,001) dans le groupe interventionnel.
Niveau 3 Les auteurs concluent que lASG permet au patient de mieux adhrer aux rgles hyginodittiques, et au mdecin doptimiser la prise en charge thrapeutique. tude de faible effectif, les protocoles dintensification thrapeutique diffrent selon les 2 groupes.
282
3 Conclusion
Limpact de lASG sur le contrle du diabte est positif, mais faible chez les personnes diabtiques de type 2 sous antidiabtiques oraux. Limpact de lASG sur le contrle glycmique est plus marqu sil est accompagn par un programme dducation thrapeutique, permettant aux patients dadapter leurs rgles hygino-dittiques, et aux professionnels de sant dajuster les traitement. Concernant les patients traits par insuline, le bnfice est lgrement suprieur, mais tabli sur peu dtudes.
4 Analyse de la littrature conomique et de qualit de vie, relative lautosurveillance glycmique associe aux traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2
Les tudes retenues portent sur lanalyse conomique et sur la qualit de vie associe lautosurveillance glycmique (ASG) pour les patients sous traitement mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2, hors insuline ; les tudes valuant lASG en association un traitement par insuline ont t exclues. Une revue systmatique de la littrature a t ralise au Royaume-Uni (287). Compte tenu de la trs bonne qualit mthodologique de cette revue, ses rsultats relatifs la littrature conomique sont prsents dans ce rapport, et seules les tudes originales postrieures cette revue ont t analyses.
4.1 Synthse du rapport dvaluation

La revue systmatique (287) a port sur les tudes de cot, les tudes defficience et les tudes de qualit de vie publies sous forme darticles ou dabstracts la date de ralisation de la revue. Tous les rsultats ont t transposs en GBP2008. Selon cette revue, les tudes publies prsentaient trois principales limites : un manque de clart quant aux dures de traitement envisages et lvolution du traitement au cours du temps ; un manque de prcision sur la persistance de leffet de lASG sur le niveau dHbA1c ; lexception dune tude, la non-prise en compte dune moindre qualit de vie due lASG. Selon les auteurs, le cot de lASG pour les diabtiques de type 2 en Angleterre serait denviron 38 millions GBP par an, dont environ 17 millions pourraient tre vits par un meilleur respect des recommandations, et autant en appliquant les rsultats de ltude DiGEM dans le groupe de patients sous sulfamides seuls. Le cot annuel par patient de lASG variait selon les tudes, denviron GBP 10 par an pour un usager occasionnel sous mesures hygino-dittiques seules environ GBP 259 par an. Plusieurs tudes ont conclu que lASG pouvait gnrer des conomies suprieures au cot du test (GBP 222 vs GBP 39 par patient et par an pour une tude, ou une conomie gnre de GBP 222 par patient et par an selon une autre tude). Cependant, la plupart de ces tudes nont pas intgr leffet ngatif de lASG sur la qualit de vie, tel que rapport par ltude DiGEM et une autre tude ralise en Italie. Les tudes defficience variaient selon leurs hypothses, les tudes finances par lindustrie tant plus optimistes sur les gains en termes dHbA1c et aboutissant des ratios cotefficacit infrieurs. Selon les auteurs du rapport, la meilleure analyse au jour de lvaluation
283
tait celle de Farmer et al. (299) (finance par le UK Health Technology Assessment Program) qui, aprs avoir pris en considration tous les cots, les gains et les dsutilits, a conclu que lASG ntait pas cot-efficace.

4.2.1 tudes de cot
Trois tudes ont t identifies, au Canada (300), en Espagne (301) et en Rpublique tchque (302). Gomes et al. ont analys les donnes de remboursement de soins en Ontario entre janvier 1997 et dcembre 2008, afin de dfinir les pratiques dASG et leffet potentiel de diffrents scnarios chez les diabtiques de 65 ans et plus, en fonction de leur traitement antidiabtique (300). Quatre groupes de patients ont t dfinis : traitement par insuline, par ADO susceptibles dinduire une hypoglycmie repaglinide, sulfamide, par ADO non susceptibles dinduire une hypoglycmie metformine, thiazolidinedione, acarbose , sans traitement mdicamenteux. Les auteurs ont estim limpact dune limitation du nombre de tests utiliss en fonction des groupes, selon 5 scnarios, tablis partir des pratiques et de recommandations existantes : dans tous les cas, le nombre de tests ntait pas limit pour les patients sous insuline ; la consommation de tests pour le groupe sous ADO susceptibles dentraner une hypoglycmie variait de zro une consommation non plafonne ; la consommation de tests pour les groupes sous ADO, non susceptibles dentraner une hypoglycmie ou sans traitement mdicamenteux, variait de zro 400 tests par an. Selon les auteurs, un changement de comportement faible niveau de risque (cest--dire en maintenant la consommation actuelle pour les patients sous insuline et sous ADO susceptibles dentraner une hypoglycmie) pourrait gnrer une conomie de 8 % 63 % du cot total des bandelettes en fonction des pratiques dans les autres groupes. Cette tude a t finance par lOntario Drug Policy Research Network. Deux tudes, ralises en Espagne (301) et en Rpublique tchque (302), finances par Roche Diagnostics ont eu pour objectif de calculer le cot des complications du diabte 5 ans pour lAssurance maladie obligatoire en fonction des pratiques dASG des patients ; les tudes sont fondes sur les donnes cliniques de ltude ROSSO ralise en Allemagne (tude longitudinale rtrospective 2003-2004, n = 3 268) et des donnes de prvalence, de pratiques en Espagne et en Rpublique tchque. Un appariement entre utilisateurs et non utilisateurs a t ralis selon lge, le sexe, la consommation de tabac et la glycmie jeun au diagnostic, aboutissant deux groupes de 813 patients. Les cots sont ceux des systmes de sant espagnol et tchque, en 2008 et en CZK2008, respectivement. Selon les auteurs, le surcot de lASG serait largement compens par les conomies ralises par la prvention des complications. En Espagne, le cot total annuel par patient sous antidiabtiques oraux serait de 1 934 pour les utilisateurs dASG et de 1 982 pour les non-utilisateurs ; le dveloppement de lASG permettrait une conomie de 53 millions deuros par an au systme dAssurance maladie. En Rpublique tchque, le cot total annuel par patient sous antidiabtiques oraux serait de 16 476 CZK pour les utilisateurs dASG et de 19 440 CZK pour les non-utilisateurs ; le dveloppement de lASG permettrait une conomie de 488 millions CZK par an au systme dAssurance maladie. Nanmoins, selon lanalyse par Clar et al. (287) dune tude similaire, la mthodologie de ltude ROSSO ne permettrait pas dimputer tout le bnfice de lintervention la ralisation dune ASG, dautres facteurs de confusion pourraient expliquer la diffrence de rsultat sur les complications entre les deux groupes. De plus, les pratiques de soins en Allemagne pourraient ne pas tre transposables dans les contextes espagnol et tchque.
284
4.2.2 Qualit de vie

Ltude ZODIAC-17 a eu pour objectif principal dvaluer leffet de lASG sur le niveau dHbA1c et, en objectif secondaire, la qualit de vie et la satisfaction vis--vis du traitement de patients diabtiques de type 2 sous antidiabtiques oraux aux Pays-Bas (295). Les patients taient gs de 18 70 ans, sous mono ou bithrapie sans insuline et une HbA1c comprise entre 7 et 8,5 %, et ne pratiquaient pas dASG depuis au moins 6 mois. Pendant 1 an, les patients du groupe ASG (n = 22) devaient raliser une ASG 4 fois par jour, deux fois dans la semaine ; une hypoglycmie devait tre traite, et une hyperglycmie devait conduire contacter un responsable de ltude. Les patients dans le groupe contrle (n = 19) avaient pour seule consigne de ne pas utiliser dappareil dauto-mesure de la glycmie. Pendant la dure de ltude, les patients continuaient tre traits selon les recommandations en vigueur. LHbA1c et dautres paramtres ont t enregistrs tous les trois mois. Les questionnaires de qualit de vie (SF-36, WHO-5, DTSQ et type 2 DSC-r) ont t passs linclusion, 6 mois et 12 mois. Ltude na pas pu inclure le nombre de patients prvu, et a chou mesurer une diffrence deffet significative entre les deux groupes. Les groupes compars diffraient sur lIMC moyen et lanciennet du diabte. Les diffrences entre les deux groupes en matire de qualit de vie ntaient pas significatives en fin dtude. Ltude a t finance par la Medical Research Foundation et Roche Diagnostics. Une tude, ralise en Italie, a valu la qualit de vie et la satisfaction lie au traitement chez des diabtiques de type 2 vus en consultation ambulatoire en fonction de diffrents paramtres (303). De nombreuses donnes dmographiques, mdicales dordre gnral ou en lien avec le diabte ont t recueillies, et des questionnaires de qualit de vie et de satisfaction ont t passs (SF-36, WHO-Well Being Questionnaire, WHO-DTSQ). Une analyse statistique multivarie a t ralise pour dterminer les facteurs associs au niveau de qualit de vie et de satisfaction. Selon lanalyse, aprs contrle des principaux facteurs de confusion, lASG ntait pas associe une modification de la qualit de vie53. En revanche, la satisfaction vis--vis du traitement tait augmente lorsque lASG tait ralise (respectivement = 1,71, p < 0,001 et = 1,73, p < 0,001 sans et avec prise en considration de la frquence perue des hypoglycmies). Cependant, les rsultats ne sont pas dissocis selon que les patients taient sous antidiabtiques oraux et/ou insuline. Ltude a t finance par Novo Nordisk.
4.2.3 Efficience
Les principales caractristiques des quatre tudes defficience originales sont prsentes dans le tableau 17. Trois des quatre tudes originales ont t ralises, en modlisant les donnes issues de ltude de 2006 de Karter et al. dans le modle IMS-Diabetes CORE Model, chez des patients nafs dASG en Suisse (304), en France, Allemagne, Italie et Espagne (305) et chez des patients sous ASG aux tats-Unis (306), reprenant le protocole dune modlisation mene chez des patients nafs dASG aux tats-Unis (307) et analyse par Clar et al. (287). Selon ces trois tudes, finances par LifeScan (305,306) et la socit suisse de diabtologie (304), lASG tait toujours cot-efficace lhorizon temporel choisi (30 ou 40 ans), avec des ratios cot-efficacit infrieurs 15 000 /QALY, pour les patients nafs dASG et avec une HbA1c initiale 8,6 % (304,305) ; le ratio cot-efficacit tait nettement plus lev pour des patients dj sous ASG et avec un niveau dHbA1c moins lev (7,6 %) (306). Compte tenu de la mthode utilise (mme modlisation, avec les mmes donnes dorigine), lanalyse de Clar et al. (287) du modle initial peut tre reprise, selon laquelle les rsultats de la modlisation devraient tre interprts avec prcaution, car ils reposent sur des donnes cliniques observationnelles, avec lhypothse dun maintien de leffet de lASG
53
Les principaux facteurs associs taient les complications macrovasculaires, lexistence dune insuffisance cardiaque congestive, le niveau dducation, et le type de traitement (ADO vs insuline).
285
sur lHbA1c tout au long de la vie et sans prise en compte de la dsutilit associe lASG. Par ailleurs, les auteurs attiraient lattention sur le niveau initial de lHbA1c, relativement lev dans ltude de Karter et al. pour les patients nafs dASG (HbA1c 8,6 %). La quatrime tude defficience a t ralise dans le contexte canadien, en intgrant les donnes issues dune mta-analyse dans le modle UKPDS Outcomes Model (308), avec un financement du CADTH. La mise en place de lASG prsentait un cot par QALY de plus de 100 000 Can $, avec un cot trs suprieur pour les patients sous mesures hyginodittiques seules par rapport aux patients sous ADO. Ces nouvelles tudes modifient peu les conclusions auxquelles taient parvenus Clar et al. Elles confirment un intrt plus grand de lASG pour les patients ayant un niveau dHbA1c plus lev, et dans les cas o lASG conduit modifier le traitement. La seule tude ralise en contexte franais nest pas dune qualit mthodologique suffisante pour estimer prcisment lefficience de lASG en France.
286
Tableau 17. Caractristiques des tudes conomiques (de type cot-efficacit) retenues dans le document pour valuer lautosurveillance glycmique (ASG) associe aux traitements mdicamenteux de lhyperglycmie du diabte de type 2
Publication Mthodologie Population Pays Modlisation (CORE Diabetes Model) des donnes dune tude sur lASG (Kaiser Permanente, n 16 091, suivi 4 ans, Karter 2006). DT2, sous ADO, 62,8 ans, HbA1c 8,6 %, 12 ans danciennet de diabte, nafs dASG. Suisse. Modlisation (IMSCORE Diabetes Model). DT2 traits par ADO, 62,8 ans, HbA1c 8,6 % (Karter 2006). France. Allemagne. Italie. Espagne. Stratgies compares Horizon temporel Pas dASG vs ASG : 0,5-1 fois/j vs 1,5-2 fois/j vs 2,5-3 fois/j. Horizon temporel 30 ans. Critres dvaluation Cot/QALY Perspective/Sour ce des cots utiliss Perspective du payeur. Cot mdical direct. Cots unitaires suisses. CHF 2006. Utilits issues dUKPDS. Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an. Rsultats Facteurs sensibles* Analyse de sensibilit sur leffet de lASG sur lHbA1c et sur sa persistance, sur lhorizon temporel, sur lactualisation, sur le profil des patients et pratique de lASG. Analyse de sensibilit sur le taux dactualisation, lhorizon temporel, dsutilit associe lASG (tude DiGEM). Biais/Commentaires
Pollock et al., 2010 (304)
LASG gnre des QALY et des cots supplmentaires par rapport labsence dASG : 1 fois/j : 9 177 CHF/QALY 2 fois/j : 12 928CHF/QALY 3 fois/j : 17 342CHF/QALY. Les gains en QALY sont essentiellement lis une moindre incidence des complications.
Selon les auteurs, lASG nest pas efficace en tant que telle, mais car elle permet lajustement du traitement. Pas de prise en compte de leffet de la pratique de lASG sur la qualit de vie. Financement Schweizerische Diabetes Gesellschaft. Maintien de leffet de lASG sur lHbA1c pendant 40 ans. Pas de randomisation dans ltude clinique. Financement LifeScan.
Tunis et al., 2010 (305)
Pas dASG vs ASG : 0,5-1 fois/j vs 1,5-2 fois/j vs 2,5-3 fois/j. Horizon temporel 40 ans.
Cots/anne Perspective du de vie gagne payeur. et cot/QALY. Cot mdical direct dans chaque pays. 2007. Actualisation des cots et des rsultats 3 %/an (sauf Espagne : 6 %/an). Utilits issues dUKPDS.
LASG gnre des QALY et des cots supplmentaires par rapport labsence dASG. Ratio C/E en France (vs pas dASG) : 1 fois/j : 12 114 /QALY 2 fois/j : 6 282 /QALY 3 fois/j : 7 958 /QALY. Les ratios sont compris entre 1 500 et 15 000 /QALY selon les pays et les stratgies.
287
Publication
Tunis et Minshall, 2010 (306)
Mthodologie Population Pays Modlisation (IMSCORE Diabetes Model). DT2 traits par ADO, 60,5 ans, HbA1c 7,6 %, 12 ans danciennet du diabte (Karter 2006), avec exprience dASG. tats-Unis
Stratgies compares Horizon temporel Pas dASG vs ASG : 1 fois/j vs 2 fois/j vs 3 fois/j. Horizon temporel 40 ans.
Critres dvaluation Cot/QALY.
Cameron et al., 2010 (308)
Modlisation (UKPDS Outcomes Model) de donnes dune mta-analyse (CADTH, 2009). Patients sans antcdent de complication.
ASG (1,29 fois/j) vs Cot/QALY. pas dASG. Horizon temporel fin de vie (maximum 40 ans).
Perspective/Sour ce des cots utiliss Perspective du financeur aux tats-Unis. Cot mdical direct. Cots issus de publications. US$2006. Utilits issues dUKPDS et de publications. Actualisation 3 % des cots et des rsultats. Perspective du ministre de la Sant canadien. Cot mdical direct (hors appareil de mesure et lancettes, souvent offerts par lindustriel et non rembourss). Can$2008. Cots et rsultats actualiss 5 %/an. Scores EQ-5D issus dune publication amricaine.
Rsultats
Facteurs sensibles* Analyse de sensibilit sur le taux dactualisation et lhorizon temporel. LASG 1 fois/j est domine 5 ans et dpasse 100 000 $ /QALY 2 et 3 fois/j. Analyses de sensibilit uni et multivaries sur la prise en compte des patients sous mesures hyginodittiques seules, sur le cot des bandelettes, la frquence de lASG, lHbA1C initiale, les caractristiques des patients et lutilit associe lhypoglycmie.
Biais/Commentaires
LASG gnre des QALY et des cots supplmentaires par rapport labsence dASG. Ratio C/E (vs pas dASG) : 1 fois/j : 26 208 $/QALY 2 fois/j : 18 572 $/QALY 3 fois/j : 25 436 $/QALY.
Cot du lecteur dautomesure non inclus. Pas de prise en compte de leffet de la pratique de lASG sur la qualit de vie. Maintien de leffet de lASG sur lHbA1c pendant 40 ans. Financement LifeScan.
LASG a un effet modeste sur lHbA1c, mais ni sur la qualit de vie, ni sur les complications, ni sur la mortalit. ASG vs pas dASG : 113 643 $/QALY. Pour les patients sous seules mesures hygino-dittiques : 292 144 $/QALY. Pour les patients sous ADO : 91 724 $/QALY.
Pas de prise en compte des stades modrs de complications, et de la qualit de vie associe aux hypoglycmies. Financement CADTH.
ADO : antidiabtiques oraux ; ASG : autosurveillance glycmique ; DT2 : diabtique de type 2 ; j : jour, MG : mdecin gnraliste ; * Les facteurs sensibles dans lanalyse sont prsents en gras.
288
5 Avis du groupe de travail

On peut extrapoler des donnes de la littrature concernant le bnfice de lASG pour des sous-groupes de patients prsentant un risque accru dhypoglycmie ou des consquences de celle-ci, ou ceux, aids par des professionnels, changent leurs habitudes de vie ou leur traitement en fonction de leurs rsultats glycmiques. Lintrt de lASG repose sur 4 axes essentiels : lducation thrapeutique (ex. : le patient identifie les lments ayant un impact sur ses rsultats glycmiques), les donnes glycmiques mesures (ex. : intrt si HbA1c non interprtable), la motivation (ex. : le patient observe ses rsultats se dtriorer, et corrige en augmentant son activit physique) et le contact avec les acteurs de soins (ex. : le mdecin constate une hyperglycmie isole au rveil et renforce de faon cible le traitement).
6 Recommandations
Recommandation 39 AE Lautosurveillance glycmique (ASG) doit sinscrire dans une dmarche dducation du patient. Lors de la prescription dun dispositif dASG, il est indispensable dexpliquer au patient et dorganiser avec lui cette autosurveillance, de dfinir les moments, la frquence, les objectifs et les dcisions prendre en fonction des rsultats. Les rsultats recueillis serviront de support de discussion entre le patient et lquipe soignante.
Recommandation 40 B LASG est recommande chez les patients diabtiques de type 2 traits par insuline, afin dadapter les doses dinsuline et de prvenir les hypoglycmies. Recommandation 41 AE LASG est recommande pour les patientes enceintes ou envisageant de ltre.
Recommandation 42 AE LASG peut tre utile chez les patients diabtiques de type 2 traits par sulfamides ou glinides afin de prvenir et de dtecter dventuelles hypoglycmies. Recommandation 43 LASG peut tre utile : AE pour valuer leffet de modifications du style de vie ou des traitements ; en cas de risque de dsquilibre aigu (infections, corticothrapie, interruption de traitement antidiabtique, etc.) ; pour les patients avec un taux dHbA1c > 8% dans le cadre dun ajustement thrapeutique dont le passage linsuline ; pour les patients dont lHbA1c nest pas interprtable (hmolyse, etc.).
289
Recommandation 44 LASG nest recommande que si les rsultats sont susceptibles dentraner une AE modification des mesures hygino-dittiques et/ou du traitement mdicamenteux. Recommandation 45 B La ralisation systmatique de lASG, chez les patients sous antidiabtiques ne provoquant pas dhypoglycmie, nest pas recommande.
290
Tableau 18. Recommandations pour la pratique clinique

Auteur, anne, rfrence, pays National Institute for Clinical Excellence, 2008, (1) National Institute for Clinical Excellence, 2009, (2) Titre Population cible Recherche systmatique de la littrature un Oui Niveaux de preuve Oui Groupe dexperts pluridisciplinaire Oui Relecture (R) Validation externe (V) Oui
Type 2 diabetes: the management of Patients ayant type 2 diabetes. This is an update of diabte de type 2 NICE clinical guidelines E, F, G and H Type 2 diabetes: newer agents Type Patients ayant 2 diabetes: newer agents for blood diabte de type 2 glucose control in type 2 diabetes This short clinical guideline partially updates NICE clinical guideline 66. The recommendations have been combined with unchanged recommendations from CG66 in NICE clinical guideline 87
un
Oui
Oui
Oui
Oui
Scottish intercollegiate guidelines network, 2010, (3)
Management of diabetes. A national Patients ayant un clinical guidelines diabte (de type 1 ou 2)
Oui
Oui
Oui
Oui
291
Annexe 1. Mthode de travail

Mthode Recommandations pour la pratique clinique
Les recommandations de bonne pratique sont dfinies dans le champ de la sant comme des propositions dveloppes mthodiquement pour aider le praticien et le patient rechercher les soins les plus appropris dans des circonstances cliniques donnes . La mthode Recommandations pour la pratique clinique (RPC) est la mthode prfrentielle la Haute Autorit de Sant (HAS) pour laborer des recommandations de bonnes pratiques. Il sagit dune mthode rigoureuse qui repose sur : la participation des professionnels et reprsentants des patients et usagers concerns par le thme de la RBP ; la transparence vis--vis de lanalyse critique de la littrature, de lessentiel des dbats et des dcisions prises par les membres du groupe de travail, des avis formaliss des membres du groupe de lecture, de lensemble des participants aux diffrents groupes ; lindpendance dlaboration des recommandations, de part : le statut de la HAS, autorit publique indpendante caractre scientifique, lindpendance des groupes impliqus (groupe de travail, groupe de lecture), et lindpendance financire ; la gestion des intrts dclars par les experts du groupe de travail.
Choix du thme de travail

La HAS prend l'initiative de llaboration de la RBP (auto-saisine) ou rpond la demande dun autre organisme, tel que : un conseil national professionnel de spcialit, le Collge de la mdecine gnrale, un collge de bonne pratique, une socit savante ou toute autre organisation de professionnels de sant ; une institution, une agence sanitaire ou un organisme de sant publique ; un organisme d'assurance maladie ; une association reprsentant des usagers du systme de sant. Aprs inscription du thme de la recommandation au programme de la HAS, une phase de cadrage pralable llaboration de toutes RBP est mise en uvre (cf. guide Note de cadrage ). Elle a pour but, en concertation avec le demandeur, les professionnels et les usagers concerns, de choisir la mthode dlaboration de la RBP (RPC), et den dlimiter le thme. Cette phase de cadrage permet en particulier de prciser lobjectif des recommandations et les bnfices attendus en termes de qualit et de scurit des soins, les questions traiter, les professionnels et les usagers concerns par la recommandation.
Coordination du projet
Le droulement dune RBP, du cadrage la diffusion des recommandations, est sous la responsabilit dun chef de projet de la HAS charg : de veiller au respect de la mthode et la qualit de la synthse des donnes de la littrature ; dassurer la coordination et dorganiser la logistique du projet. Le chef de projet veille en particulier ce que : la composition des groupes soit conforme celle dfinie dans la note de cadrage ; lensemble des membres dsigns permette dassurer la diversit et un quilibre entre les principales professions mettant en uvre les interventions considres, les diffrents courants dopinion, les modes dexercice, les lieux dexercice. Le chef de projet participe lensemble des runions.
292
Pour chaque thme retenu, la mthode de travail comprend les tapes suivantes.
Groupe de travail
Un groupe de travail multidisciplinaire et multiprofessionnel est constitu par la HAS. Il comprend de faon optimale 15 20 membres : des professionnels de sant, ayant un mode dexercice public ou priv, dorigine gographique ou dcoles de pense diverses ; des reprsentants dassociations de patients et dusagers ; et, si besoin, dautres professionnels concerns et des reprsentants dagences publiques. Un prsident est dsign par la HAS pour coordonner le travail du groupe, en collaboration avec le chef de projet de la HAS. Un charg de projet est galement dsign par la HAS pour identifier, slectionner, analyser la littrature, et en rdiger une synthse critique sous la forme dun argumentaire scientifique ; il aide galement la rdaction des recommandations. La rdaction de largumentaire scientifique repose sur lanalyse critique et la synthse de la littrature et sur les avis complmentaires du groupe de travail. La recherche documentaire est systmatique, hirarchise et structure. Le chef de projet, le prsident du groupe de travail et le ou les chargs de projet participent llaboration de la stratgie de recherche documentaire, ralise par un documentaliste. Elle est effectue sur une priode adapte au thme, et mise jour jusqu la publication des RBP. Une slection bibliographique des rfrences selon les critres de slection dfinis est effectue par le charg de projet, le chef de projet et le prsident du groupe de travail en amont de la premire runion du groupe de pilotage. Chaque article retenu est analys selon les principes de la lecture critique de la littrature, en sattachant dabord valuer la mthode dtude employe, puis les rsultats. Lanalyse de la littrature prcise le niveau de preuve des tudes.
Rdaction de la version initiale des recommandations

Les membres du groupe de travail se runissent deux fois, voire plus si ncessaire, pour laborer partir de largumentaire scientifique et des propositions de recommandations rdigs par le ou les chargs de projet, la version initiale des recommandations qui sera soumise au groupe de lecture.
Groupe de lecture
De mme composition qualitative que le groupe de travail, il comprend 30 50 professionnels, reprsentants de patients et dusagers du systme de sant largis aux reprsentants des spcialits mdicales, professions ou de la socit civile non prsents dans le groupe de travail. Il est consult par voie lectronique (utilisation de loutil informatique GRaAL disponible sur le site de la HAS), et donne un avis formalis (cotations et commentaires) sur le fond et la forme de la version initiale des recommandations, en particulier sur son applicabilit, son applicabilit et sa lisibilit. Les membres du groupe de lecture peuvent donner aussi leur avis sur tout ou partie de largumentaire scientifique.
293
Version finale des recommandations

Les cotations et commentaires du groupe de lecture sont ensuite analyss et discuts par le groupe de travail, qui modifie si besoin largumentaire, et rdige la version finale des recommandations et leur(s) fiche(s) de synthse, au cours dune runion de travail.
Validation par le Collge de la HAS

La RBP est soumise la Commission des recommandations de bonne pratique et, ici, la Commission dvaluation conomique et en sant publique, pour avis, et au Collge de la HAS pour validation. Ce dernier autorise par sa validation leur diffusion. la demande du Collge de la HAS, les documents peuvent tre amends. Les participants en sont alors informs.
Diffusion
Au terme du processus, la HAS met en ligne sur son site (www.has-sante.fr) la ou les fiches de synthse, les recommandations et largumentaire scientifique. Pour en savoir plus sur la mthode dlaboration des recommandations pour la pratique, se rfrer au guide diffus en janvier 2011 : laboration de recommandations de bonne pratique : Mthode Recommandations pour la pratique clinique . Ce guide est tlchargeable sur le site internet de la HAS : www.has-sante.fr.
294
Annexe 2. Gestion des conflits dintrts et modalits de composition du groupe de travail

Modalits de composition du groupe de travail La constitution du groupe de travail a t effectue selon la mthode prsente dans le guide mthodologie de la mthode RPC (309). Dans un premier temps : sollicitation des parties prenantes dans le domaine54 (socits savantes, conseils nationaux professionnels de spcialit, collge de la mdecine gnrale, associations dusagers) en vue de recueillir des noms de professionnels et reprsentants dusagers investis ; appel candidature sur le site de la HAS durant le mois doctobre 2010. Dans un deuxime temps : sollicitation des diffrents experts pressentis pour accord de participation et recueil de leur dclaration dintrts (DI). Au total, 49 experts ont t sollicits pour intgrer le GT, 34 experts ont renvoy une DI. Sur les 34 DI reues : les intrts dclars de 21 experts ont t considrs comme non majeurs au regard de la grille danalyse des intrts dclars figurant dans le Guide des dclarations dintrts et de gestion des conflits dintrts. Les comits ad hoc de la HAS ont jug ces intrts compatibles avec la participation des experts au groupe de travail de cette recommandation de bonne pratique ; en revanche, les DI de 11 experts ont mis en vidence des conflits dintrt majeurs en relation avec le thme, ils nont donc pas pu tre intgrs au groupe de travail ; deux DI nont pas t prsentes aux comits ad hoc de la HAS, car elles prsentaient de nombreux liens dintrts dont certains taient considrs comme majeurs avec le thme selon la grille danalyse des intrts dclars. Gestion des conflits dintrts Les participants aux diffrentes runions ont communiqu leurs dclarations dintrts la HAS. Elles ont t analyses selon la grille danalyse du Guide des dclarations dintrts et de gestions des conflits dintrts (310), et prises en compte en vue dviter les conflits dintrts. Certains experts du GT ont actualis leur DI en cours de projet ; celles-ci ont t examines par les comits ad hoc de la HAS. En raison de la dclaration de nouveaux intrts, considrs comme majeurs selon la grille danalyse des intrts dclars de la HAS, deux experts n'ont pu participer la fin des travaux du GT, et ont t remplacs par des experts de mme comptence pour la suite du projet.
54
Pour plus de dtail sur les organismes professionnels et associations de patients et dusagers sollicits, se reporter la liste des participants.
295
Annexe 3. Recherche documentaire

Mthode
La recherche a port sur les sujets et les types dtudes dfinis en accord avec le Comit dorganisation et a t limite aux publications en langue anglaise et franaise. Elle a port sur la priode de dcembre 2008 septembre 2011. En complment, une veille a t ralise jusqu mai 2012. Les sources suivantes ont t interroges : pour la littrature internationale : les bases de donnes Medline, Embase, NHS-EED et Cinahl ; pour la littrature francophone : la base de donnes Pascal et la Banque de Donnes en Sant Publique ; la Cochrane Library ; les sites internet publiant des recommandations, des rapports dvaluation technologique ou conomique ; les sites internet des socits savantes comptentes dans le domaine tudi. Cette recherche a t complte par la bibliographie des experts et les rfrences cites dans les documents analyss.
Rsultats
Nombre rfrences identifies : 3 567 Nombres de rfrences analyses : 1 304 Nombre de rfrences retenues : 312
Critres de slection des articles

Chapitre facultatif en cas de particularit concernant la slection effectue pour lanalyse critique de la littrature.
Bases de donnes bibliographiques

La stratgie de recherche dans les bases de donnes bibliographiques est construite en utilisant, pour chaque sujet, soit des termes issus de thsaurus (descripteurs), soit des termes libres (du titre ou du rsum). Ils sont combins avec les termes dcrivant les types dtudes. Le tableau 19 prsente la stratgie de recherche dans les bases de donnes Medline, Embase et Cinahl. Dans ce tableau, mis jour en septembre 2011, des rfrences doublons peuvent tre prsentes entre les diffrents thmes et/ou types dtudes.
Tableau 19. Stratgie de recherche dans les bases de donnes Medline, Embase et Cinahl
Type dtude/sujet Termes utiliss Priode Nombre de rfren ces M/E : 44
Analogue du Glucagon Like Peptide-1 (exnatide, liraglutide)

Recommandations Glucagon-Like-Peptide-1/de OR (Glucagon-Like-Peptide-1 OR GLPtape 1
1)/ti,ab OR (exenatide OR liraglutide)/ti,ab,nom de molcule 12/2008 09/2011
ET tape 2
(Non-Insulin-Dependent-Diabetes-Mellitus OR "Diabetes Mellitus, Non-
296
Insulin-Dependent" OR Diabetes-Mellitus-Type-2)/de OR (type-2 AND diabetes)/ti,ab
ET tape 3
(guideline OR practice-guideline OR consensus-developmentconference OR consensus-development-conference-nih)/Type de publication OR (Health-Planning-Guidelines OR Practice-Guideline OR Consensus-Development)/der OR (guideline* OR recommendation* OR guidance* OR policy-statement OR position-paper)/ti OR (consensus conference* OR consensus statement*)/ti,ab 12/2008 09/2011
Mta-analyses et revues systmatiques
M/E : 22
tape 1 ET tape 2 ET (Meta-Analysis OR Systematic-Review)/der OR meta-analysis/Type de tape 4

publication OR (meta-analys* OR metaanalys*)/ti OR (systematicreview* OR systematic-overview* OR systematic-literature-review*)/ti,ab OR cochrane-database-syst-rev/Source
Essais contrls randomiss
12/2008 09/2011
M/E : 152
tape 1 ET tape 2 ET (Randomization tape 5
OR Single-Blind-Procedure OR Double-BlindProcedure OR Crossover-Procedure OR Randomized-Controlled-Trial OR Double-Blind-Method OR Single-Blind-Method OR RandomAllocation OR Cross-Over-Studies)/de OR randomized-controlledtrial/Type de publication OR random*/ti 12/2008 09/2011
Effets secondaires
M/E : 287
(tape 1 ET tape 2 ET (risk OR safety OR adverse OR harm OR pharmacovigilance OR sidetape effect* OR precaution* OR warning* OR contraindication* OR contra6)
indication*)/ti,ab
OU tape 7
(Glucagon-Like-Peptide-1/adverse effects effects OR Liraglutide/adverse effects)/de
OR
Exendin-4/adverse 12/2008 09/2011
Acceptabilit
M : 43
(tape 1 ET tape 2 ET (acceptability OR acceptance OR participation OR preference* OR tape choice* OR attitude* OR adhesion OR complian* OR cooper*)/ti,ab OR 8)
view/ti OR (patient participation OR consumer satisfaction OR patient acceptance of health care OR attitude to health OR refusal to participate OR mandatory programs OR voluntary programs OR informed consent OR emotions OR choice behavior OR "Patient Satisfaction")/de 12/2008 09/2011
Aspects sociaux
M : 19
(tape 1 ET tape 2 ET (Social-disorder* OR social-impairment* OR social-group* OR socialtape interaction* OR social-contact* OR loneliness OR quality-of-life OR 9)
absenteeism OR productivity OR disability OR disable* OR eq5d OR eq-5d OR euro-qol OR euroqol OR sf-36 OR sf36 OR hrql OR hrqol OR well-being OR well-being OR qaly)/ti,ab OR qol/ti OR (social environment OR social change OR social behavior disorders OR social behavior OR interpersonal relations OR family relations OR socialization OR social adjustment OR social isolation OR loneliness OR quality of life OR quality-adjusted life years OR activities of daily living OR sickness impact profile OR employment OR absenteeism OR work capacity evaluation OR occupations OR job satisfaction OR disability evaluation OR disabled persons OR social support OR selfhelp groups OR self care OR "Health Status")/de 12/2008 09/2011
Aspects conomiques Modles
M:8
(tape 1 ET tape 2 ET model*/ti OR ("Markov Chains" OR "Models, Economic" OR "Models, tape Econometric" OR "Decision Trees" OR "Models, Theoretical" OR 10)
"Models, Statistical" OR "Economics, Hospital" OR "Economics, Pharmaceutical")/de
Aspects conomiques
12/2008
M : 10
297
09/2011
(tape 1 ET tape 2 ET (economic* OR "cost of illness" OR "burden of disease" OR costtape effectiveness OR pharmacoeconomic* OR pharmaco-economic*)/ti,ab 11)
OR budgets[mh] OR (cost* OR costs)/ti OR (costs and cost analysis OR economics, medical OR financing, government OR health care sector OR insurance, health OR social security)/de
OU
(tape 1 ET "Diabetes Mellitus, Type 2/economics"/de)
OU
(tape 2 ET "Glucagon-Like Peptide 1/economics"/de)
Inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4
Recommandations tape 2 ET tape 3 ET (Dipeptidyl-Peptidase-Iv-Inhibitors OR Dipeptidyl-Peptidase-Iv-Inhibitor tape OR Saxagliptin OR Sitagliptin OR Vildagliptin)/de OR (dipeptidyl12
12/2008 09/2011
M/E : 40
peptidase-4-inhibitor* OR dipeptidyl-peptidase-IV-inhibitor* OR Dpp-ivinhibitor* OR DPP-4-inhibitor* OR vildagliptin OR sitagliptin OR saxagliptin)/ti,ab,nom de molcule 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 29 M/E : 136 M/E : 121
tape 2 ET tape 4 ET tape 12 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 12 Effets secondaires (tape 2 ET tape 6 ET tape 12) OU (Dipeptidyl-Peptidase-Iv-Inhibitors/adverse effects OR Dipeptidyltape Peptidase-Iv-Inhibitor/adverse effects OR Saxagliptin/adverse effects 13
OR Sitagliptin/adverse effects OR Vildagliptin/adverse effects)/de
Acceptabilit
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M:9 M:4 M:4 M:2
tape 12 ET tape 2 ET tape 8 Aspects sociaux tape 12 ET tape 2 ET tape 9 Aspects conomiques Modles tape 12 ET tape 2 ET tape 10 Aspects conomiques (tape 12 ET tape 2 ET tape 11) OU
OU
(tape 2 ET "Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors/economics"/de)
Analogues lents de linsuline

Recommandations tape 2 ET tape 3 ET (glargine or detemir)/ti,ab,nom de molcule OR ("Insulin, Long-Acting " tape OR glargine OR "insulin detemir")/de 14 Mta-analyses et revues systmatiques
12/2008 09/2011
M/E : 24
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 24 M/E : 111 M/E : 67
tape 2 ET tape 4 ET tape 14 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 14 Effets secondaires (tape 2 ET tape 6 ET tape 14) OU (Insulin-Glargine/adverse tape effects)/de 15 Acceptabilit
effects
OR
Insulin-Detemir/adverse 12/2008 09/2011
M : 20
298
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M : 18 M:1 M : 10
OU
(tape 2 ET "Insulin, Long-Acting/economics"/de)
Thiazolidinediones
Recommandations tape 2 ET tape 3 ET Thiazolidinediones/de OR 2-4-Thiazolidinedione-Derivative/de tape pioglitazone/ti,ab,nom de molcule OR Pioglitazone/de 16 Mta-analyses et revues systmatiques
12/2008 09/2011
M/E : 32
OR 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 42 M/E : 192 M/E : 214
tape 2 ET tape 4 ET tape 16 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 16 Effets secondaires (tape 2 ET tape 6 ET tape 16) OU (Thiazolidinediones/adverse effects OR 2-4-Thiazolidinedionetape Derivative/adverse effects OR Pioglitazone/adverse effects)/de 17 Acceptabilit tape 16 ET tape 2 ET tape 8 Aspects sociaux tape 16 ET tape 2 ET tape 9 Aspects conomiques Modles tape 16 ET tape 2 ET tape 10 Aspects conomiques (tape 16 ET tape 2 ET tape 11) OU
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M : 32 M:8 M:7 M:9
OU
(tape 2 ET "Thiazolidinediones/economics"/de)
Glinides
Recommandations tape 2 ET tape 3 ET (Repaglinide OR Mitiglinide OR Nateglinide)/de OR (Repaglinide OR tape Mitiglinide OR Nateglinide OR glinid*)/ti,ab,nom de molcule 18 Mta-analyses et revues systmatiques
12/2008 09/2011
M/E : 0
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 1 M/E : 27 M/E : 14
tape 2 ET tape 4 ET tape 18 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 18 Effets secondaires (tape 2 ET tape 6 ET tape 18) OU (Repaglinide OR Mitiglinide OR Nateglinide)/adverse effects/der OR tape (Piperidines/adverse effects/de AND (Repaglinide OR Mitiglinide OR 19
Nateglinide)/Nom de molcule)
Acceptabilit
12/2008 09/2011
M:5
299
tape 18 ET tape 2 ET tape 8 Aspects sociaux tape 18 ET tape 2 ET tape 9 Aspects conomiques Modles tape 18 ET tape 2 ET tape 10 Aspects conomiques (tape 18 ET tape 2 ET tape 11) OU (tape 18 ET "Diabetes Mellitus, Type 2/economics"/de)
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M:2 M:0 M:0
Inhibiteurs des alpha-glucosidases

Recommandations tape 2 ET tape 3 ET (Acarbose OR Miglitol OR "alpha-Glucosidases/antagonists and tape inhibitors" OR Alpha-Glucosidase-Inhibitor)/de OR (Acarbose OR 20
Miglitol OR (Inhibitor* NEAR (Alpha ADJ Glucosidase*)))/ti,ab 12/2008 09/2011
M/E : 4
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 0 M/E : 22 M/E : 16
tape 2 ET tape 4 ET tape 20 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 20 Effets secondaires (tape 2 ET tape 6 ET tape 20) OU (Acarbose OR Miglitol OR Alpha-Glucosidase-Inhibitor)/adverse tape effects/de OR (Miglitol/Nom de molcule AND 121
Deoxynojirimycin/adverse effects/de)
Acceptabilit
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M:0 M:1 M:1 M:1
OU
(tape 2 ET "Acarbose/economics"/de)
Sulfamides hypoglycmiants
Recommandations tape 2 ET tape 3 ET (Sulfonylurea-Compounds OR Carbutamide OR Chlorpropamide OR tape Glibenclamide OR Gliclazide OR Glimepiride OR Glipizide OR 22
12/2008 09/2011
M/E : 3
Tolbutamide OR Tolazamide OR Sulfonylurea-Derivative)/de OR (Carbutamide OR Chlorpropamide OR Glibenclamide OR Glyburide OR Gliclazide OR Glimepiride OR Glipizide OR Tolbutamide OR Tolazamide OR (hypoglycaemic NEAR sulfamide*) OR (hypoglycemic NEAR sulfamide*) OR (sulfonurea NEXT (derivative* OR compound*)))/ti,ab 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 3 M/E : 52 M/E : 59
tape 2 ET tape 4 ET tape 22 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 22 Effets secondaires
(tape 2 ET tape 6 ET tape 22)
OU tape
(Sulfonylurea-Compounds OR Carbutamide OR Chlorpropamide OR
300
23
Glibenclamide OR Gliclazide OR Glimepiride OR Glipizide OR Tolbutamide OR Tolazamide OR Sulfonylurea-Derivative)/adverse effects/de 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
Acceptabilit
tape 22 ET tape 2 ET tape 8
M:6 M:5 M:0 M:1
Aspects sociaux
Aspects conomiques Modles

Aspects conomiques
(tape 22 ET tape 2 ET tape 11) OU

OU
(tape 2 ET "Sulfonylurea Compounds/economics"/de)
Metformine
Recommandations tape 2 ET tape 3 ET (Metformin OR Biguanides)/de OR (Glucophage OR Biguanide* OR tape Metformin*)/ti,ab 24 Mta-analyses et revues systmatiques
12/2008 09/2011
M/E : 20
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 15 M/E : 74 M/E : 124
tape 2 ET tape 4 ET tape 24 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 24 Effets secondaires (tape 2 ET tape 6 ET tape 24) OU (Metformin OR Biguanide*)/adverse effects/de tape 25 Acceptabilit tape 24 ET tape 2 ET tape 8 Aspects sociaux tape 24 ET tape 2 ET tape 9 Aspects conomiques Modles tape 24 ET tape 2 ET tape 10 Aspects conomiques (tape 24 ET tape 2 ET tape 11) OU
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M : 33 M : 15 M:5 M : 10
OU
(tape 2 ET ("Metformin/economics" OR "Biguanides/economics")/de)
Insuline
Recommandations tape 2 ET tape 3 ET Insulin/de OR Insulin*/ti tape 26 Mta-analyses et revues systmatiques
12/2008 09/2011
M/E : 27
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/E : 23 M/E : 115 M/E : 137
tape 2 ET tape 4 ET tape 26 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 26 Effets secondaires (tape 2 ET tape 6 ET tape 26) OU
301
Insulin/adverse effects/de tape 27 Acceptabilit
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M : 123 M : 24 M : 29 M : 14
OU
(tape 2 ET "Insulin/economics"/de)
Autosurveillance glycmique
Recommandations tape 2 ET tape 3 ET "Blood Glucose Self-Monitoring"/de OR (((blood AND glucose)/ti OR tape ("Blood Glucose" OR Blood Glucose Monitoring+")/de) AND (self AND 28
monitor*)/ti,ab) 12/2008 09/2011
M/C : 9
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/C : 13 M/C : 63 M/C : 26
tape 2 ET tape 4 ET tape 28 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 28 Etudes de cohortes tape 2 ET tape 28 ET ("Cohort Studies+" OR "Longitudinal Studies+" OR "Follow-Up Studies" tape OR "Prospective Studies+")/de OR (cohort* AND stud*)/ti 29 tudes cliniques tape 2 ET tape 28 ET ("Controlled Clinical Trial" OR "Clinical Trial" OR "comparative tape study")/Type de publication OR ("Clinical Trials+" OR "Nonrandomized 30
12/2008 09/2011
M/C : 27
Trials" OR "Clinical Trial+" OR "Case-Control Studies+" OR "Retrospective Studies" OR "Comparative Study")/de OR (versus OR compar*)/ti 12/2008 09/2011
Revues de la littrature
M/C : 38
tape 2 ET tape 28 ET "Literature Review+"/de OR review/ type de publication tape 31 Acceptabilit tape 28 ET tape 2 ET tape 8 Aspects sociaux tape 28 ET tape 2 ET tape 9 Aspects conomiques Modles tape 28 ET tape 2 ET tape 10 Aspects conomiques
(tape 28 ET tape 2 ET tape 11) OU (tape 28 ET "Diabetes Mellitus, Type 2/economics"/de) OU (tape 2 ET "Blood Glucose Self-Monitoring/economics"/de)
12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M : 40 M : 89 M:0 M:0
Objectifs glycmiques
Recommandations
12/2008 09/2011
M/C : 7
302
tape 2 ET tape 3 ET "Glycemic Control"/de OR (("Hemoglobin A, Glycosylated"/de OR tape "Blood Glucose"/de OR ((Glycosylated OR Glycated) AND 32
Hemoglobin*) OR hba1c OR glycemi* OR glycaemi* OR glucose)/ti) AND (control* OR lower* OR objecti* OR target* OR goal*)/ti) 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011 12/2008 09/2011
M/C : 44 M/C : 199 M/C : 117 M/C : 56 M/C : 87
tape 2 ET tape 4 ET tape 32 Essais contrls randomiss tape 2 ET tape 5 ET tape 32 tudes de cohortes tape 2 ET tape 29 ET tape 32 tudes cliniques tape 2 ET tape 30 ET tape 32 Revues de la littrature tape 2 ET tape 31 ET tape 32
de : descriptor ; ti : title ; ab : abstract ; M/E : Medline + Embase ; M/C : Medline + Cinahl ; M : Medline.
Sites consults
Assemble nationale Association de Langue Franaise pour l'Etude du Diabte et des Maladies Mtaboliques ALFEDIAM/SFD Bibliothque mdicale Lemanissier Bibliothque Interuniversitaire de Mdecine BIUM Catalogue et index des sites mdicaux francophones CISMeF Comit dEvaluation et de Diffusion des Innovations Technologiques CEDIT Conseil conomique et social valuation des technologies de sant pour l'aide la dcision (Fdration hospitalire de France) ETSAD Expertise collective INSERM Institut de Recherche et Documentation en Economie de la Sant IRDES Institut de Veille Sanitaire INVS Institut national de prvention et d'ducation pour la sant INPES La Documentation franaise Ministre de la Sant, de la Jeunesse et des Sports Rseau d'valuation en conomie de la sant REES Socit Franaise dEndocrinologie SFE Socit Franaise de Cardiologie SFC Socit Francophone du Diabte SFD Socit Franaise de Mdecine Gnrale SFMG Adelaide Health Technology Assessment AHTA Agence dEvaluation des Technologies et des Modes dIntervention en Sant AETMIS Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant ANSM Agency for Healthcare Research and Quality AHRQ Alberta Medical Association American Academy of Pediatrics AAP American Association for Clinical Chemistry AACC American Association of Clinical Endocrinologists AACE American College of Cardiology ACC American College of Foot and Ankle Surgeons ACFAS American College of Physicians ACP American Heart Association AHA Association Suisse du Diabte ASD Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures Surgical ASERNIP Blue Cross Blue Shield Association Technology Evaluation Center BCBS BMJ Clinical Evidence BMJ CE California Technology Assessment Forum CTAF HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
303
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CADTH Canadian Diabetes Association Canadian Task Force on Preventive Health Care CTFPHC CDC Infection Control Guidelines CDC Centre for Reviews and Dissemination databases CRD Centre Belge d'Information Pharmacothrapeutique CBIP Centre fdral d'expertise des soins de sant KCE Centre for Clinical Effectiveness CCE Clinical Knowledge Summaries CKS CMA Infobase Cochrane Library College of Physicians and Surgeons of Alberta CPSA Conseil Suprieur de la Sant (Belgique) CSS Department of Health DH Diabetes Research and Wellness Foundation Diabetes UK European Association for the Study of Diabetes EASD EUropean Core Indicators in Diabetes EUCID European Medicines Agency EMEA European Society of Cardiology Euroscan GIN (Guidelines International Network) GIN Groupe de Recherche Interdisciplinaire en Sant GRIS Guideline Advisory Committee GAC Guidelines and Protocols Advisory Committee GPAC Guidelines Finder (National Library for Health) Health Economics Resource Centre University of York HERC Health Services Technology Assessment Text HSTAT Horizon Sanning HS IDEAS Economics and Finance Research Base REPEC REPEC Institute for Clinical Evaluative Sciences ICES Institute for Clinical Systems Improvement ICSI Institute for Health Economics Alberta IHE International Diabetes Federation IDF International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ISPAD International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research IPSOR Intute Health & Life Sciences INTUTE Joslin Diabetes Center Medical Services Advisory Committee MSAC Minnesota Department of Health Health Technology Avisory Committee (jusqu' 2002) HTAC National Coordinating Centre for Health Technology Assessment NCCHTA National Guideline Clearinghouse NGC National Health and Medical Research Council NHMRC National Horizon Scanning Centre NHSC National Institute for Health and Clinical Excellence NICE National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases NIDDK National Institutes of Health NIH National Kidney Foundation NKF National Prescribing Centre NPC New Zealand Guidelines Group NZGG New Zealand Health Technology Assessment NZHTA NHS Map of Medicine Ontario Health Technology Advisory Committee OHTAC Public Health Agency of Canada Diseases Prevention and Control Guidelines PHAC Royal College of Nursing RCN Sant Canada Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN Singapore Ministry of Health MOH The Endocrine Society Tripdatabase HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant publique / janvier 2013
304
U.S. Preventive Services Task Force USPSTF Veterans Affairs Technology Assessment Program Veterans affairs, Dep. Of Defense Clinical practice guidelines West Midlands Health Technology Assessment Collaboration WMHTA
305
Annexe 4. Actions ou recherches futures

Lanalyse de la littrature a soulign le faible niveau de preuve des donnes (effectif faible, suivi insuffisant, critres inadapts) concernant : le manque de validation de lHbA1c comme critre de substitution dans le diabte de type 2 ; leffet des diffrents traitements sur la morbi-mortalit du diabte de type 2 (microangiopathie, vnement cardio-vasculaire, mortalit lie au diabte) ; la balance bnfice-risque des diffrents mdicaments antidiabtiques en comparaison directe (en particulier inhibiteurs DPP-4 vs sulfamides) ; des comparaisons directes entre les diffrentes stratgies, en particulier une stratgie classique (schma metformine puis sulfamide puis insuline) vs une stratgie visant limiter les hypoglycmies et la prise de poids (metformine puis inhibiteurs DPP-4 puis analogues du GLP-1, ventuellement en fonction du profil des patients) ; des donnes dans les sous-groupes de patients diabtiques tels que les personnes ges, les patients atteints de comorbidits, les femmes enceintes ; la modlisation de lefficience : de diffrentes stratgies thrapeutiques, dont les mesures hygino-dittiques, pour certaines populations, dont les patients nouvellement diagnostiqus et les patients pour lesquels certains traitements sont contre-indiqus ; la mesure de la qualit de vie associe aux hypoglycmies55, la prise de poids et au traitement par insuline, afin destimer la pondration de la dure de vie lie ces tats de sant. Des recherches pourraient galement tre menes sur leffet dun outil daide la dcision sur ladquation aux recommandations, et sur lvaluation et la valorisation de lcart des pratiques par rapport aux recommandations.
55
En particulier sur le poids donner et sur le choix entre mesure discrte ou continue.
306
Annexe 5. Correspondance glycmies/HbA1c

Tableau 20. Tableau de correspondance entre glycmies et HbA1c, propos par le groupe de travail selon les pratiques usuelles en France Cible dHbA1c Glycmies prprandiales moyennes (g/L) <1 < 1,20-1,30 < 1,60 < 1,80 Glycmies postprandiales moyennes (g/L) < 1,40 < 1,80 < 2,10 < 2,40 Moyennes glycmiques estimes (g/L) 1,26 1,54 1,82 2,11
<6% 7% 8% 9%
valuation du contrle glycmique daprs National Evidence based guideline (311). Rsum Le taux dHbA1c est corrl aux complications et au pronostic du diabte. Certaines circonstances cliniques peuvent affecter le niveau dHbA1c. La fructosamine peut tre une alternative la lvaluation de lquilibre glycmique, mais il nexiste pas de donne sur la corrlation avec les complications chroniques du diabte. Lauto-surveillance glycmique est une mthode la mesure en temps rel des niveaux glycmiques capillaires. Conditions cliniques affectant le rsultat dHbA1c La diminution de la dure de vie des globules rouge (exemple : hmolyse) et les transfusions sanguines sous-valuent le taux dHbA1c, le dficit en fer survalue le taux dHbA1c. Les variants de lhmoglobine (HbS, HbC, HbE et HbF) affectent de faon variable la mesure de lHbA1c, et de faon diffrente selon les mthodes de mesures utilise. La consommation de vitamines C, E et daspirine forte dose peuvent aussi altrer le dosage. signaler que les patients prsentant une insuffisance rnale, une infection par le virus de limmunodficience humaine peuvent parfois prsenter une sous-valuation de leur HbA1c.
307
Annexe 6. Mthodologie des tudes de mesure des prfrences et de la qualit de vie

La qualit de vie associe au traitement de lhyperglycmie du diabte de type 2 peut tre mesure partir dchelles psychomtriques, gnriques ou spcifiques, et gnralement 56 multidimensionnelles. Les chelles utilises dans les tudes analyses sont prsentes ci-dessous . chelles gnriques : * EQ-5D : chelle multidimensionnelle compose dune chelle visuelle analogique et dun systme descriptif portant sur 5 dimensions : mobilit, autonomie, activits usuelles, douleur/inconfort, anxit et dpression, chacune cote sur 3 niveaux. La valeur dutilit associe chacun des tats de sant a t estime partir dune enqute en population gnrale selon la mthode du marchandage-temps. Lutilit variait de -0,594 pour le pire tat de sant et 1 pour le meilleur, et lchelle visuelle analogique tait cote de 0 (moins bon score) 100 (meilleur score). * PHQ-9 (Patient Health questionnaire) : outil dauto-diagnostic psychiatrique en soins primaires, dont le score varie en continu de 0 27. * Rand-36 : chelle huit dimensions : fonctionnement physique, limitation dactivit due ltat de sant, douleur, fonctionnement social, bien-tre motionnel, limitation dactivit due des problmes motionnels, nergie/fatigue, sant gnrale, values pour un jour typique et pour les 4 dernires semaines . Chaque score varie de 0 (moins bonne sant) 100 (meilleure sant). * SF-36 (36-Item Short Form Health Survey) : chelle agrgeant la sant physique -limitation dans les activits physiques, sociales et professionnelles, douleur, fatigue, sant perue- et la sant mentale dtresse psychologique, handicap social et professionnel pour des raisons motionnelles, sant perue. Le score moyen est de 50, avec une dviation standard de 10, et un score lev correspond une bonne sant gnrale. chelles spcifiques du diabte : * DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) : chelle huit dimensions : satisfaction gnrale du traitement, convenance et flexibilit du traitement, satisfaction sur la comprhension du diabte, souhait de maintenir le traitement ou de la recommander dautres et frquence des niveaux glycmiques trop bas ou trop levs. Le score de chaque dimension varie de 0 (trs insatisfait) 6 (trs satisfait), et le total (sauf le score sur le niveau glycmique ressenti) est la somme des scores par dimension (score total de 0 36, 36 tant la meilleure satisfaction). Les scores dhypoglycmie se lisent dans lautre sens (un score bas correspond une satisfaction leve). * IWQOL (Impact of Weigh on Quality of life) : chelle spcifique de lobsit comportant 31 lments valuant limpact du poids sur 5 dimensions : fonction physique, estime de soi, vie sexuelle, dtresse en public et travail. Les scores par dimension et total varient de 0 (moins bonne qualit de vie) 100 (meilleure qualit de vie). * ITR-QOL (insulin therapy related quality of life) : vingt-trois questions, relatives aux activits sociales (5 questions), au fonctionnement physique (4 questions), aux activits quotidiennes (3 questions) et au ressenti li au traitement (11 questions). Chaque question est mesure sur une chelle de Likert allant de 1 (faible) 5 (bon). Le score maximal est de 115, et la qualit de vie est dautant meilleure que le score est lev. * Diabtes-39 : cinq dimensions values : nergie et mobilit, contrle du diabte, anxit et inquitude, poids social, fonctionnement sexuel. Le questionnaire recourt une chelle visuelle analogique 7 points, de 1 (pas affect du tout) 7 (trs affect). Les scores de chaque dimension sont somms et transforms en un score de 0 (meilleure capacit fonctionnelle) 100 (moins de capacit fonctionnelle). * DSC-r (Diabetes symptom checkliste-revised) : chelle 34 items valuant huit dimensions : hypoglycmie, hyperglycmie, cardio-vasculaire, neuropathie douleur et sensibilit, psychologie fatigue et fonction cognitive, vision (ophtalmologie), pour le mois coul . Chaque question fait lobjet dune rponse oui/non puis dune chelle de 1 (aucun trouble) 5 (trs affect). Les scores sont somms en une score total, de 0 (pas de trouble) 100 (trs affect).
56
La traduction des chelles prsente dans ce document nest pas valide.
308
* DSC (60-Item version of the Diabetes Symptoms distress Checklist) : chelle spcifique du diabte valuant la prsence et la svrit de symptmes lis au diabte, sur une chelle de 0 (pas du tout) 4 (extrmement).
La mesure de lutilit est un moyen de recueillir les prfrences des patients par rapport diffrents tats de sant. Il sagit dune mthode conomique de mesure de la qualit de vie (312). Deux mthodes de rvlation des prfrences ont t utilises dans les tudes retenues pour ce rapport, et sont prsentes ci-dessous, selon le guide mthodologique du collge des conomistes de la sant (312) : Les mthodes de loteries (standard gamble) : cette mthode consiste demander un sujet sil prfre le contrat n 1 suivant : "Vivre avec certi tude le reste de sa vie avec un handicap donn" ou le contrat n 2 suivant : "Subir une intervention qui lui permettra de vivre le reste de sa vie sans handicap en acceptant un risque 1-p de dcder". On demande alors au sujet de dterminer la valeur p pour laquelle les contrats 1 et 2 lui paraissent quivalents. Cette valeur est suppose tre lutilit dintervalle associe au handicap considr. Pour cela, il est ncessaire dadmettre trois conditions : 1. lutilit de vivre sans handicap est gale 1 et lutilit de la mort est gale 0 ; 2. les prfrences de lindividu sur ces contrats peuvent tre reprsentes par une fonction dutilit dintervalle (existence dune structure neumannienne sur lensemble des contrats et neutralit au risque en probabilit) ; 3. lutilit du handicap, dans un contexte o lincertitude est absente, est gale lutilit du contrat n 1, alors que celle-ci est dtermine dans un con texte dincertitude (cf. "Neutralit au risque en probabilit"). En particulier, la condition de neutralit de lindividu au risque en probabilit ntant que rarement vrifie, elle compromet la validit de cette technique de mesure.
Le marchandage temps (time trade-off) : Il sagit de demander un individu, dont lesprance de vie est de t annes, sil prfre vivre ce temps t avec un handicap ou avoir une dure de vie infrieure, mais en bonne sant. On cherche ainsi rvler la dure t* telle que : vivre un temps t* en bonne sant est quivalente pour lindividu vivre un temps t avec le handicap considr. Le quotient tt* est alors suppos tre la valeur de lutilit dintervalle attribue au handicap considr. Comme dans le cas de la mthode des loteries, la mthode du marchandage temps repose sur une axiomatique stricte qui requiert que la fonction dutilit sur les couples (dure ; tat de sant), soit gale au produit de la dure par lutilit de ltat de sant. On pose par ailleurs, la stabilit des prfrences dans le temps et la constance des taux de substitution des dures .
309
Annexe 7. Extrait de lavis de la Commission de la transparence de trajenta du 20 juin 2012

Indications thrapeutiques TRAJENTA est indiqu dans le traitement du diabte de type 2 pour amliorer le contrle glycmique chez les adultes : En monothrapie : - chez les patients insuffisamment contrls par le rgime alimentaire et la pratique dune activit physique seuls, et pour lesquels la metformine nest pas tolre ou est contre-indique en raison dune insuffisance rnale. En association : - la metformine lorsque la metformine seule, associe un rgime alimentaire et la pratique dune activit physique, ne permet pas dobtenir un contrle glycmique adquat ; - un sulfamide hypoglycmiant et la metformine, lorsquune bithrapie par ces mdicaments, associe un rgime alimentaire et la pratique dune activit physique, ne permet pas dobtenir un contrle glycmique adquat . CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Service mdical rendu En monothrapie : La Commission de la transparence considre que le service mdical rendu par la spcialit TRAJENTA est insuffisant pour une prise en charge par la solidarit nationale, en monothrapie, chez les patients insuffisamment contrls par le rgime alimentaire et la pratique dune activit physique seuls, et pour lesquels la metformine nest pas tolre ou est contre-indique en raison dune insuffisance rnale. En bithrapie et trithrapie : La Commission de la transparence considre que le service mdical rendu par la spcialit TRAJENTA est important dans ses indications en bithrapie en association la metformine, et en trithrapie en association un sulfamide hypoglycmiant et la metformine. 4.2. Amlioration du service mdical rendu Dans lindication en monothrapie : sans objet. Dans les indications en bithrapie et trithrapie : Le niveau de preuve des donnes chez les patients gs de plus de 70 ans et atteints dinsuffisance rnale svre nest pas suffisamment optimal pour apprcier le bnfice supplmentaire apport par TRAJENTA dans ces populations. Il ny a pas de donnes de niveau de preuve suffisant versus comparateurs actifs. Lefficacit semble tre du mme ordre de grandeur que les autres molcules de la classe et le profil de tolrance similaire. Aussi, la Commission de la transparence considre que TRAJENTA napporte pas damlioration du service mdical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients diabtiques de type 2 en bithrapie orale, en association la metformine et en trithrapie orale, en association la metformine et un sulfamide.
310
Rfrences bibliographiques
1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. This is an update of NICE clinical guidelines E, F, G and H. NICE clinical guideline 66. London: NICE; 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG66NICEGui deline.pdf 2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes: newer agents. Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes. This short clinical guideline partially updates NICE clinical guideline 66. The recommendations have been combined with unchanged recommendations from CG66 in NICE clinical guideline 87. London: NICE; 2009. http://www.nice.org.uk/guidance/CG/Wave16/3 3. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, NHS Quality Improvement. Management of diabetes. A national clinical guideline. Edinburgh: SIGN; 2010. http://www.sign.ac.uk/pdf/sign116.pdf 4. Haute autorit de sant. Choix mthodologiques pour l'valuation conomique la HAS. Guide mthodologique. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2011. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201111/guide_methodo_vf.pdf 5. Institut de veille sanitaire, Fagot-Campagna A, Fosse S. Protocole de l'tude ENTRED 2007-2010. Echantillon national tmoin reprsentatif des personnes diabtiques. Saint-Maurice: INVS; 2007. http://www.invs.sante.fr/surveillance/diabete/entred_ 2007_2010/Protocole_hors_annexe.pdf 6. Fagot-Campagna A, Fosse S, Roudier C, Romon I, Penfornis A, Lecomte P, et al. Caractristiques, risque vasculaire et complications chez les personnes diabtiques en France mtropolitaine : d'importantes volutions entre Entred 2001 et Entred 2007. BEH 2009;(42-43):450-5. 7. Kusnik-Joinville O, Weill A, Ricordeau P, Allemand H. Diabte trait en France en 2007 : un taux de prvalence proche de 4% et des disparits gographiques croissantes. BEH 2008;(43):409-13. 8. Ricci P, Blotire PO, Weil A, Simon D, Tuppin P, Rocordeau P, et al. Diabte trait : quelles volutions entre 2000 et 2009 en France ? BEH 2010;(42-43):425-31. 9. Institut de veille sanitaire, Unit de recherche en pidmiologie nutritionnelle, Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salaris, Centre technique d'appui et de formation des Centres d'examens de sant. tude nationale nutrition sant ENNS, 2006. Situation nutritionnelle en France en 2006 selon les indicateurs d'objectif et les repres du Programme national nutrition sant (PNNS). Premiers rsultats. Colloque du Programme national nutrition sant (PNNS) 12 dcembre 2007. Saint-Maurice: INVS; 2007. http://www.invs.sante.fr/publications/2007/nutrition_ enns/RAPP_INST_ENNS_Web.pdf 10. Robert J, Roudier C, Poutignat N, FagotCampagna A, Weill A, Rudnichi A, et al. Prise en charge des personnes diabtiques de type 2 en France en 2007 et tendances par rapport 2001. BEH 2009;(42-43):455-60. 11. Balkau B, Boue S, Avignon A, Vergs B, Chartier I, Amelineau E, et al. Type 2 diabetes treatment intensification in general practice in France in 2008-2009: the DIAttitude Study. Diabetes Metab 2012;38 Suppl 3:S29-S35. 12. Halimi S, Balkau B, Attali C, Detournay B, Amelineau E, Blickle JF. Therapeutic management of orally treated type 2 diabetic patients, by French general practitioners in 2010: the DIAttitude Study. Diabetes Metab 2012;38 Suppl 3:S36-S46. 13. Pornet C, Bourdel-Marchasson I, Lecomte P, Eschwge E, Romon I, Fosse S, et al. Trends in the quality of care for elderly people with type 2 diabetes. The need for improvements in safety and quality (the 2001 and 2007 ENTRED Surveys). Diabetes Metab 2011;37(2):152-61. 14. Bourdel-Marchasson I, Tulon A, Erpelding ML, Lecomte P, Vexiau P, Brianon S, et al. La qualit de vie des diabtiques de type 2 vivant en France mtropolitaine : de multiples facteurs associs. Entred 2007. BEH 2011;(2):15-20. 15. Ricci P, Chantry M, Detournay B, Poutignat N, Kusnik-Joinville O, Raimond V, et al. Cots des soins rembourss par l'Assurance maladie aux personnes traites pour diabte. tudes Entred 2001 et 2007. BEH 2009;(42-43):464-9. 16. Reduron V. Mdicaments remboursables dlivrs en officine : principales volutions en 2009.
311
Points Repre 2010;(34). 17. Inspection gnrale des affaires sociales, Morel A, Lecoq G, Jourdain-Menninger D. Evaluation de la prise en charge du diabte. Tome 1 et 2. Paris: IGAS; 2012. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/var/storage/r apports-publics/124000256/0000.pdf 18. Inspection gnrale des affaires sociales, Morel A, Kiour A, Garcia A. Evolution et matrise de la dpense des dispositifs mdicaux. Rapport tome 1. Paris: La Documentation Franaise; 2010. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/var/storage/r apports-publics/114000137/0000.pdf 19. Emerging Risk Factors Collaboration, Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med 2011;364(9):829-41. 20. National Collaboration Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes. National clinical guideline for management in primary and secondary care (update). This is an update of the following NICE (inherited) clinical guidelines on Type 2 diabetes which were published in 2002. London: Royal College of Physicians; 2008. 21. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes : 2012. Diabetes Care 2012;35 Suppl 1:S11-S63. 22. UK Prospective Diabetes Study. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352(9131):837-53. 23. UK Prospective Diabetes Study. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352(9131):85465. 24. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359(15):1577-89. 25. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(24):2560-72.
26. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358(24):2545-59. 27. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360(2):129-39. 28. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008;358(24):2630-3. 29. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal T, Hemmingsen C, et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011;Issue 6:CD008143. 30. Calles-Escandn J, Lovato LC, Simons-Morton DG, Kendall DM, Pop-Busui R, Cohen RM, et al. Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics. The action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care 2010;33(4):721-7. 31. Riddle MC. Effects of intensive glucose lowering in the management of patients with type 2 diabetes mellitus in the Action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial. Circulation122(8):844-6. 32. Miller ME, Bonds DE, Gerstein HC, Seaquist ER, Bergenstal RM, Calles-Escandon J, et al. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010;340:b5444. 33. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, Fonseca V, Fleg JL, Hoogwerf BJ, et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care 2010;33(7):1578-84. 34. Zhang Q, Zhang N, Hu HL, He Y, Chen MW, Wang XY, et al. Effect of intensive blood glucose control on quality of life in elderly patients with type 2 diabetes in Anhui Province. Chin Med J 2011;124(11):1616-22. 35. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, et al. Survival as a function of
312
HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010;375(9713):481-9. 36. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, Duckworth WC, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52(11):2288-98. 37. Ray KK, Seshasai SRK, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373(9677):1765-72. 38. Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, Thethi TK, Reynolds K, He J. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2009;151(6):394-403. 39. Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gori F, Marchionni N. Prevention of cardiovascular disease through glycemic control in type 2 diabetes: a metaanalysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19(9):604-12. 40. Zhang CY, Sun AJ, Zhang SN, Wu CN, Fu MQ, Xia G, et al. Effects of intensive glucose control on incidence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Ann Med 2010;42(4):305-15. 41. Marso SP, Kennedy KF, House JA, McGuire DK. The effect of intensive glucose control on allcause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diab Vasc Dis Res 2010;7(2):119-30. 42. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, SaadatianElahi M, Lafont S, Bergeonneau C, Kassa B, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;343:d4169. 43. Ma J, Yang W, Fang N, Zhu W, Wei M. The association between intensive glycemic control and vascular complications in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19(9):596-603. 44. Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC, et al. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular
outcomes. The ACCORD study group. N Engl J Med 2011;364(9):818-28. 45. Duckworth WC, Abraira C, Moritz TE, Davis SN, Emanuele N, Goldman S, et al. The duration of diabetes affects the response to intensive glucose control in type 2 subjects: the VA Diabetes Trial. J Diabetes Complications 2011;25(6):355-61. 46. Greenfield S, Billimek J, Pellegrini F, Franciosi M, De Berardis G, Nicolucci A, et al. Comorbidity affects the relationship between glycemic control and cardiovascular outcomes in diabetes. A cohort study. Ann Intern Med 2009;151(12):854-60. 47. Colayco DC, Niu F, McCombs JS, Cheetham TC. A1C and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a nested case-control study. Diabetes Care 2011;34(1):77-83. 48. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM, et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010;376(9739):419-30. 49. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Greven CM, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. The ACCORD study group and ACCORD eye study group. N Engl J Med 2010;363(3):233-44. 50. Agrawal L, Azad N, Emanuele NV, Bahn GD, Kaufman DG, Moritz TE, et al. Observation on renal outcomes in the Veterans affairs diabetes trial. Diabetes Care 2011;34(9):2090-4. 51. Socit franaise de griatrie et grontologie, Haute autorit de sant. valuation et prise en charge des personnes ges faisant des chutes rptes. Argumentaire. Recommandations de bonnes pratiques professionnelles. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2009. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/200906/chutes_repetees_personnes_agees__argumentaire.pdf 52. Association franaise pour l'tude du diabte et des maladies mtaboliques, Socit franaise de griatrie et grontologie. Guide pour la prise en charge du diabtique g. 1re dition. Md Mal Mtabol 2008;(Hors Srie 1):S69-121. 53. Vischer UM, Bauduceau B, Bourdel-Marchasson I, Blickle JF, Constans T, Fagot-Campagna A, et al.
313
A call to incorporate the prevention and treatment of geriatric disorders in the management of diabetes in the elderly. Diabetes Metab 2009;35(3):168-77. 54. Sakurai T, Kuranaga M, Takata T, Yamasaki K, Hirai H, Endo H, et al. Association between diastolic blood pressure and lower hemoglobin A1C and frontal brain atrophy in elderly subjects with diabetes mellitus [letter]. J Am Geriatr Soc 2006;54(6):1005-7. 55. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, Quesenberry CP, Selby JV. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2009;301(15):1565-72. 56. Bruce DG, Davis WA, Casey GP, Clarnette RM, Brown SGA, Jacobs IG, et al. Severe hypoglycaemia and cognitive impairment in older patients with diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2009;52(9):1808-15. 57. Schwartz AV, Vittinghoff E, Sellmeyer DE, Feingold KR, de Rekeneire N, Strotmeyer ES, et al. Diabetes-related complications, glycemic control, and falls in older adults. Diabetes Care 2008;31(3):391-6. 58. Nelson JM, Dufraux K, Cook PF. The relationship between glycemic control and falls in older adults. J Am Geriatr Soc 2007;55(12):2041-4. 59. Huang ES, Liu JY, Moffet HH, John PM, Karter AJ. Glycemic control, complications, and death in older diabetic patients: the diabetes and aging study. Diabetes Care 2011;34(6):1329-36. 60. Huang ES, Zhang Q, Gandra N, Chin MH, Meltzer DO. The effect of comorbid illness and functional status on the expected benefits of intensive glucose control in older patients with type 2 diabetes: a decision analysis. Ann Intern Med 2008;149(1):11-9. 61. Van Hateren KJJ, Landman GWD, Kleefstra N, Drion I, Groenier KH, Houweling ST, et al. Glycaemic control and the risk of mortality in elderly type 2 diabetic patients (ZODIAC-20). Int J Clin Pract 2011;65(4):415-9. 62. Adler GK, Bonyhay I, Failing H, Waring E, Dotson S, Freeman R. Antecedent hypoglycemia impairs autonomic cardiovascular function. Implications for rigorous glycemic control. Diabetes 2009;58(2):360-6.
63. Institute for Clinical Systems Improvement. Diagnosis and management of type 2 diabetes mellitus in adults. Bloomington: ICSI; 2010. http://www.icsi.org/diabetes_mellitus__type_2/mana gement_of_type_2_diabetes_mellitus__9.html 64. Reaven PD, Moritz TE, Schwenke DC, Anderson RJ, Criqui M, Detrano R, et al. Intensive glucose-lowering therapy reduces cardiovascular disease events in veterans affairs diabetes trial participants with lower calcified coronary atherosclerosis. Diabetes 2009;58(11):2642-8. 65. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997;314(7093):15125. 66. Mellbin LG, Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Rydn L. The impact of glucose lowering treatment on long-term prognosis in patients with type 2 diabetes and myocardial infarction: a report from the DIGAMI 2 trial. Eur Heart J 2008;29(2):166-76. 67. Haute autorit de sant. Maladie rnale chronique de l'adulte. Guide du parcours de soins. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2012. http://www.hassante.fr/portail/jcms/c_1241973/guide-parcours-desoins-maladie-renale-chronique 68. Drury PL, Ting R, Zannino D, Ehnholm C, Flack J, Whiting M, et al. Estimated glomerular filtration rate and albuminuria are independent predictors of cardiovascular events and death in type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate intervention and event lowering in diabetes (FIELD) study. Diabetologia 2011;54(1):32-43. 69. Mulec H, Blohm G, Grnde B, Bjrck S. The effect of metabolic control on rate of decline in renal function in insulin-dependent diabetes mellitus with overt diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1998;13(3):651-5. 70. Yokoyama H, Tomonaga O, Hirayama M, Ishii A, Takeda M, Babazono T, et al. Predictors of the progression of diabetic nephropathy and the beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors in NIDDM patients. Diabetologia 1997;40(4):405-11.
314
71. Williams ME, Lacson E, Wang W, Lazarus JM, Hakim R. Glycemic control and extended hemodialysis survival in patients with diabetes mellitus: comparative results of traditional and timedependent Cox model analyses. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1595-601. 72. Kalantar-Zadeh K, Kopple JD, Regidor DL, Jing J, Shinaberger CS, Aronovitz J, et al. A1C and survival in maintenance hemodialysis patients. Diabetes Care 2007;30(5):1049-55. 73. Tsujimoto Y, Ishimura E, Tahara H, Kakiya R, Koyama H, Emoto M, et al. Poor glycemic control is a significant predictor of cardiovascular events in chronic hemodialysis patients with diabetes. Therapeut Apheresis Dial 2009;13(4):358-65. 74. Drechsler C, Krane V, Ritz E, Mrz W, Wanner C. Glycemic control and cardiovascular events in diabetic hemodialysis patients. Circulation 2009;120(24):2421-8. 75. Oomichi T, Emoto M, Tabata T, Morioka T, Tsujimoto Y, Tahara H, et al. Impact of glycemic control on survival of diabetic patients on chronic regular hemodialysis. A 7-year observational study. Diabetes Care 2006;29(7):1496-500. 76. Hayashino Y, Fukuhara S, Akiba T, Akizawa T, Asano Y, Saito A, et al. Diabetes, glycaemic control and mortality risk in patients on haemodialysis: the Japan Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study. Diabetologia 2007;50(6):1170-7. 77. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health. Diabetes in pregnancy management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period. Clinical Guideline. London: NICE; 2008. 78. International Diabetes Federation. Pregnancy and diabetes. Global Guideline. Bruxelles: IDF; 2009. http://www.idf.org/webdata/docs/Pregnancy_EN_RT P.pdf 79. Confidential Enquiry into Maternal and Child Health. Saving mother's lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer, 2003-2005. London: CEMACH; 2007. http://www.mdeireland.com/pub/SML07_Report.pdf 80. Boulot P, Chabbert-Buffet N, d'Ercole C, Floriot M, Fontaine P, Fournier A, et al. French multicentric survey of outcome of pregnancy in women with pregestational diabetes. Diabetes Care
2003;26(11):2990-3. 81. Key TC, Giuffrida R, Moore TR. Predictive value of early pregnancy glycohemoglobin in the insulintreated diabetic patient. Am J Obstet Gynecol 1987;156(5):1096-100. 82. Guedjanne AM. When should screening be performed for gestational diabetes ? Diabetes Metab 2010;36(6 Pt 2):652-7. 83. Kinsley B. Achieving better outcomes in pregnancies complicated by type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2007;29(Suppl D):S153S160. 84. Balsells M, Garca-Patterson A, Gich I, Corcoy R. Maternal and fetal outcome in women with type 2 versus type 1 diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(11):4284-91. 85. Cyganek K, Hebda-Szydlo A, Skupien J, Katra B, Janas I, Borodako A, et al. Glycemic control and pregnancy outcomes in women with type 2 diabetes from Poland. The impact of pregnancy planning and a comparison with type 1 diabetes subjects. Endocrine 2011;40(2):243-9. 86. Middleton P, Crowther CA, Simmonds L. Different intensities of glycaemic control for pregnant women with pre-existing diabetes (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012;Issue 8. 87. Farrag OA. Prospective study of 3 metabolic regimens in pregnant diabetics. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1987;27(1):6-9. 88. Demarini S, Mimouni F, Tsang RC, Khoury J, Hertzberg V. Impact of metabolic control of diabetes during pregnancy on neonatal hypocalcemia: a randomized study. Obstet Gynecol 1994;83(6):91822. 89. Sacks DA, Feig DS, Liu IL, Wolde-Tsadik G. Managing type I diabetes in pregnancy: how near normal is necessary? J Perinatol 2006;26(8):45862. 90. European Medicines Agency. Guideline on the choice of non-inferiority margin. EMEA/CPMP/EWP/2158/99. London: EMA; 2005. http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document _library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003636 .pdf
315
91. Mismetti P, Laporte S, Cucherat M. Les essais de non-infriorit. Md Ther 2005;11(4):275-81. 92. Halimi S, Debaty I, Guedel D. Nouveaux traitements du diabte de type 2 : quelles stratgies thrapeutiques pour demain ? Sang Thromb Vaiss 2009;21(8):397-407. 93. Vandemergel X. Bonnes pratiques et actualisation des antidiabtiques oraux. Rev Med Brux 2010;31(4):371-6. 94. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010;Issue 4:CD002967. 95. Bowker SL, Yasui Y, Veugelers P, Johnson JA. Glucose-lowering agents and cancer mortality rates in type 2 diabetes: assessing effects of time-varying exposure. Diabetologia 2010;53(8):1631-7. 96. Landman G, Kleefstra N, van Hateren KJJ, Groenier KH, Gans R, Bilo H. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010;33(2):322-6. 97. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JMM. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32(9):1620-5. 98. DeCensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients. A systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res 2010;3(11):1451-61. 99. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Repaglinide Zydus 2mg comprim scable. Rsum des caractristiques du produit. Saint-Denis: AFSSAPS; 2011. http://agenceprd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0199938.htm 100. Socit Suisse d'Endocrinologie-Diabtologie, Philippe J, Brndle M, Carrel J, Diem P, Keller U, et al. Recommandations sur le traitement du diabte de type 2. Dclaration de consensus de la Socit Suisse d'Endocrinologie-Diabtologie. Commentaire d'experts suisses au sujet des recommandations communes de l'ADA (American Diabetes Association) et de l'EASD (European Association for the Study of Diabetes).
Forum Med Suisse 2009;9(3):50-5. 101. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GE, Van Weel C. Alphaglucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005;Issue 2:CD003639. 102. Haute autorit de sant. ACTOS 15 mg, comprims B/28 (CIP : 355 632-4) B/50 (CIP : 355 633-0) B/84 (CIP : 371 688-0) ACTOS 30 mg, comprims B/28 (CIP : 355 635-3) B/50 (CIP : 355 637-6) B/84 (CIP : 371 691-1) Laboratoires TAKEDA. Commission de la transparence avis du 20 juillet 2011. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2011. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201108/actos_-_ct-_10961.pdf 103. Gke B, Gallwitz B, Eriksson J, Hellqvist A, Gause-Nilsson I. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone. A 52week randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2010;64(12):1619-31. 104. Guerci B, Halter C. Nouveaux hypoglycmiants dans le diabte de type 2. Rev Prat 2010;60(4):495503. 105. Fakhoury WKH, LeReun C, Wright D. A metaanalysis of placebo-controlled clinical trials assessing the efficacy and safety of incretin-based medications in patients with type 2 diabetes. Pharmacology 2010;86(1):44-57. 106. Monami M, Iacomelli I, Marchionni N, Mannucci E. Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010;20(4):22435. 107. Kikuchi M, Abe N, Kato M, Terao S, Mimori N, Tachibana H. Vildagliptin dose-dependently improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2009;83(2):233-40. 108. Barzilai N, Guo H, Mahoney E, Caporossi S, Golm G, Langdon R, et al. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Curr Med Res Opin 2011;27(5):1049-58. 109. Mohan V, Yang W, Son H, Xu L, Noble L, Langdon RB, et al. Efficacy and safety of sitagliptin
316
in the treatment of patients with type 2 diabetes in China, India, and Korea. Diabetes Res Clin Pract 2009;83(1):106-16. 110. Williams-Herman D, Engel S, Round E, Johnson J, Golm G, Guo H, et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: A pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes. BMC Endocr Disord 2010;10. 111. Ligueros-Saylan M, Foley JE, Schweizer A, Couturier A, Kothny W. An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver, the pancreas, the immune system, the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of Phase II and III clinical trials. Diabetes Obes Metab 2010;12(6):495-509. 112. Schweizer A, Dejager S, Foley JE, Couturier A, Ligueros-Saylan M, Kothny W. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: metaanalysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. Diabetes Obes Metab 2010;12(6):485-94. 113. Aschner P, Katzeff HL, Guo H, Sunga S, Williams-Herman D, Kaufman KD, et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12(3):252-61. 114. Foley JE, Sreenan S. Efficacy and safety comparison between the DPP-4 inhibitor vildagliptin and the sulfonylurea gliclazide after two years of monotherapy in drug-nave patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res 2009;41(12):905-9. 115. Schweizer A, Dejager S, Bosi E. Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, doubleblind, randomized trial. Diabetes Obes Metab 2009;11(8):804-12. 116. Dore DD, Seeger JD, Chan KA. Use of a claims-based active drug safety surveillance system to assess the risk of acute pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin or glyburide. Curr Med Res Opin 2009;25(4):1019-27. 117. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like Peptide-1-based therapies. Gastroenterology 2011;141(1):150-6. 118. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2011;Issue 10:CD006423. 119. Shyangdan DS, Royle PL, Clar C, Sharma P, Waugh NR. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord 2010;10:20. 120. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: a meta- analysis of randomized clinical trials. Eur J Endocrinol 2009;160(6):909-17. 121. Seino Y, Rasmussen MF, Nishida T, Kaku K. Efficacy and safety of the once-daily human GLP-1 analogue, liraglutide, vs glibenclamide monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2010;26(5):1013-22. 122. Garber A, Henry R, Ratner R, GarciaHernandez P, Rodriguez-Pattzi H, Olvera-Alvarez I, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52week, phase III, double-blind, parallel- treatment trial. Lancet 2009;373(9662):473-81. 123. Neumiller J, Odegard P, Wysham C. Update on insulin management in type 2 diabetes. Diabetes Spectr 2009;22(2):85-91. 124. Cucinotta D, Russo G. Biphasic insulin aspart in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2009;10(17):2905-11. 125. Yang X, Ko GTC, So WY, Ma RCW, Yu LWL, Kong APS, et al. Associations of hyperglycemia and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes: the Hong Kong diabetes registry. Diabetes 2010;59(5):1254-60. 126. Mannucci E, Monami M, Balzi D, Cresci B, Pala L, Melani C, et al. Doses of insulin and its analogues and cancer occurrence in insulintreated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2010;33(9):1997-2003. 127. Campbell PT, Deka AD, Jacobs EJ, Newton CC, Hildebrand JS, McCullough ML, et al. Prospective study reveals associations between colorectal cancer and type 2 diabetes mellitus or insulin use in men. Gastroenterology 2010;139(4):1138-46. 128. Black C, Donnelly P, McIntyre L, Royle P, Shepherd JJ, Thomas S. Meglitinide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of
317
Systematic Reviews 2007;Issue 2:CD004654. 129. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008;Issue 2:CD006739. 130. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med 2012;9(4):e1001204. 131. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta- analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011;13(3):221-8. 132. Dailey G, Admane K, Mercier F, Owens D. Relationship of insulin dose, A1c lowering, and weight in type 2 diabetes. Comparing insulin glargine and insulin detemir. Diabetes Technol Ther 2010;12(12):1019-27. 133. Phung O, Scholle J, Talwar M, Coleman C, I. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 2010;303(14):1410-8. 134. Fonseca V, Gill J, Zhou R, Leahy J. An analysis of early insulin glargine added to metformin with or without sulfonylurea. Impact on glycaemic control and hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab 2011;13(9):814-22. 135. Kooy A, de Jager J, Lehert P, Bets D, Wulffel M, Donker A, et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009;169(6):61625. 136. Nemoto M, Tajima N, Kawamori R. Efficacy of combined use of miglitol in Type 2 diabetes patients receiving insulin therapy-placebo-controlled doubleblind comparative study. Acta Diabetol 2011;48(1):15-20. 137. European Medicines Agency. Xelevia 25 mg. Rsum des caractristiques du produit. London: EMA; 2009. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_lib rary/EPAR__Product_Information/human/000762/WC50005786
4.pdf 138. European Medicines Agency. Januvia 25 mg film-coated tablets. Rsum des caractristiques du produit. London: EMA; 2009. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_lib rary/EPAR__Product_Information/human/000722/WC50003905 4.pdf 139. Haute autorit de sant. XELEVIA 100 mg, comprims pelliculs B/28 (CIP : 379 330-8) B/50 (CIP : 570 744-8) Laboratoires PIERRE FABRE MEDICAMENT. Commission de la transparence avis du 24 juin 2009. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2009. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/200907/xelevia_-_ct-6435.pdf 140. Haute autorit de sant. GALVUS 50 mg, comprim B/30 (CIP : 381 951-6) B/60 (CIP : 383 221-5) B/90 (CIP : 571 465-5). Commission de la transparence avis du 10 dcembre 2008. SaintDenis La Plaine: HAS; 2008. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/200902/galvus_-_ct-5731.pdf 141. Haute autorit de sant. ONGLYZA 5 mg, comprims pelliculs B/30 (CIP : 397 358-8), B/90 (CIP : 575 956-3). Commission de la transparence avis du 2 dcembre 2009. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2009. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201001/onglyza_-_ct-7111.pdf 142. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and metaanalysis. BMJ 2012;344:e1369. 143. Bosi E, Dotta F, Jia Y, Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2009;11(5):506-15. 144. Garber AJ, Foley JE, Banerji MA, Ebeling P, Gudbjrnsdottir S, Camisasca RP, et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea. Diabetes Obes Metab
318
2008;10(11):1047-56. 145. Derosa G, Maffioli P, Ferrari I, Mereu R, Ragonesi PD, Querci F, et al. Effects of one year treatment of vildagliptin added to pioglitazone or glimepiride in poorly controlled type 2 diabetic patients. Horm Metab Res 2010;42(9):663-9. 146. Kikuchi M, Haneda M, Koya D, Tobe K, Onishi Y, Couturier A, et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin as an add-on to glimepiride in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2010;89(3):216-23. 147. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Ravichandran S, List J, Chen R, et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009;63(9):1395-406. 148. Chacra A, Tan G, Ravichandran S, List J, Chen R. Safety and efficacy of saxagliptin in combination with submaximal sulphonylurea versus up-titrated sulphonylurea over 76 weeks. Diabets Vasc Dis Res 2011;8(2):150-9. 149. Goodman M, Thurston H, Penman J. Efficacy and tolerability of vildagliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy. Horm Metab Res 2009;41(5):368-73. 150. Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B, Matthews D, Ahrn B, Byiers S, et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab 2009;11(2):157-66. 151. Filozof C, Gautier JF. A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a 52-week, randomized study. Diabet Med 2010;27(3):318-26. 152. DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, Gross JL, Duan RY, Ravichandran S, et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009;32(9):1649-55. 153. Jadzinsky M, Pftzner A, Paz-Pacheco E, Xu Z, Allen E, Chen R, et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy
improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009;11(6):611-22. 154. Arechavaleta R, Seck T, Chen Y, Krobot KJ, O'Neill EA, Duran L, et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: A randomized, doubleblind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2010;13(2):160-8. 155. Scheen A, Charpentier G, Ostgren C, Hellqvist A, Gause-Nilsson I. Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2010;26(7):540-9. 156. Doucet J, Chacra A, Maheux P, Lu J, Harris S, Rosenstock J. Efficacy and safety of saxagliptin in older patients with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 2011;27(4):863-9. 157. Wang Y, Li L, Yang M, Liu H, Boden G, Yang G. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus insulin in inadequately controlled patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011;13(11):972-81. 158. Pratley R, Nauck M, Bailey T, Montanya E, Cuddihy R, Filetti S, et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010;375(9724):1447-56. 159. Marre M, Shaw J, Brndle M, Bebakar WMW, Kamaruddin NA, Strand J, et al. Liraglutide, a oncedaily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes LEAD-1 SU. Diabetic Med 2009;26(3):268-78. 160. Nauck M, Frid A, Hermansen K, Shah N, Tankova T, Mitha I, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32(1):84-90. 161. Yang W, Chen L, Ji Q, Liu X, Ma J, Tandon N, et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride (both in combination with metformin) and reduces body weight and systolic blood
319
pressure in Asian population with type 2 diabetes from China, South Korea and India. A 16-week, randomized, double-blind, active control trial. Diabetes Obes Metab 2011;13(1):81-8. 162. Kaku K, Rasmussen MF, Clauson P, Seino Y. Improved glycaemic control with minimal hypoglycaemia and no weight change with the once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue liraglutide as add-on to sulphonylurea in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12(4):341-7. 163. Gallwitz B, Guzman J, Dotta F, Guerci B, Simo R, Basson BR, et al. Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type 2 diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379(9833):2270-8. 164. Montaana CF, Herrero CH, Fernndez MR. Less weight gain and hypoglycaemia with oncedaily insulin detemir than NPH insulin in intensification of insulin therapy in overweight type 2 diabetes patients. The PREDICTIVE BMI clinical trial. Diabetic Med 2008;25(8):916-23. 165. Milicevic Z, Hancu N, Car N, Ivanyi T, Schwarzenhofer M, Jermendy G. Effect of two starting insulin regimens in patients with type II diabetes not controlled on a combination of oral antihyperglycemic medications. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009;117(5):223-9. 166. Kawamori R, Iwamoto Y, Kadowaki T, Iwasaki M, Kim SW, Woo JT, et al. Effects of insulin glulisine as mono- or add-on therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2009;11(9):900-9. 167. Duran C, Tuncel E, Ersoy C, Ercan I, Selimoglu H, Kiyici S, et al. The investigation of the efficacy of insulin glargine on glycemic control when combined with either repaglinide or acarbose in obese Type 2 diabetic patients. J Endocrinol Invest 2009;32(1):69-73. 168. Cucinotta D, Smirnova O, Christiansen JS, Kanc K, le Devehat C, Wojciechowska M, et al. Three different premixed combinations of biphasic insulin aspart. Comparison of the efficacy and safety in a randomized controlled clinical trial in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2009;11(7):700-8. 169. Velojic-Golubovic M, Mikic D, Pesic M, Dimic D, Radenkovic S, Antic S. Biphasic insulin aspart
30: better glycemic control than with premixed human insulin 30 in obese patients with Type 2 diabetes. J Endocrinol Invest 2009;32(1):23-7. 170. Lund SS, Tarnow L, Frandsen M, Nielsen BB, Hansen BV, Pedersen O, et al. Combining insulin with metformin or an insulin secretagogue in nonobese patients with type 2 diabetes: 12 month, randomised, double blind trial. BMJ 2009;339:b4324. 171. Hsia SH. Insulin glargine compared to NPH among insulin-nave, U.S. inner city, ethnic minority type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2011;91(3):293-9. 172. Buse JB, Wolffenbuttel B, Herman W, Shemonsky N, Jiang H, Fahrbach J, et al. Durability of basal versus lispro mix 75/25 insulin efficacy (DURABLE) trial 24-week results. Safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32(6):1007-13. 173. Wolffenbuttel BHR, Klaff LJ, Bhushan R, Fahrbach JL, Jiang H, Martin S. Initiating insulin therapy in elderly patients with Type 2 diabetes: efficacy and safety of lispro mix 25 vs basal insulin combined with oral glucose-lowering agents. Diabet Med 2009;26(11):1147-55. 174. Strojek K, Shi C, Carey MA, Jacober SJ. Addition of insulin lispro protamine suspension or insulin glargine to oral type 2 diabetes regimens. A randomized trial. Diabetes Obes Metab 2010;12(10):916-22. 175. Fogelfeld L, Dharmalingam M, Robling K, Jones C, Swanson D, Jacober S. A randomized, treat-to-target trial comparing insulin lispro protamine suspension and insulin detemir in insulinnaive patients with type 2 diabetes. Diabet Med 2010;27(2):181-8. 176. Swinnen SG, Dain MP, Aronson R, Davies M, Gerstein HC, Pfeiffer AF, et al. A 24-week, randomized, treat-to-target trial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulin detemir twice-daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral glucose- lowering drugs. Diabetes Care 2010;33(6):1176-8. 177. Aschner P, Chan J, Owens DR, Picard S, Wang E, Dain MP, et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin
320
(EASIE): a multicentre, randomised open-label trial. Lancet 2012;379(9833):2262-9. 178. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Diaz R, Jung H, Maggioni AP, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367(4):319-28. 179. Gross JL, Kramer CK, Leito CB, Hawkins N, Viana LV, Schaan BD, et al. Effect of antihyperglycemic agents added to metformin and a sulfonylurea on glycemic control and weight gain in type 2 diabetes. A network meta-analysis. Ann Intern Med 2011;154(10):672-9. 180. Vilsbll T, Rosenstock J, Yki-Jrvinen H, Cefalu WT, Chen Y, Luo E, et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12(2):167-77. 181. Li WX, Gou JF, Tian JH, Yan X, Yang L. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Ther Res 2010;71(4):211-38. 182. Gao Y, Yoon KH, Chuang LM, Mohan V, Ning G, Shah S, et al. Efficacy and safety of exenatide in patients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea. Diabetes Res Clin Pract 2009;83(1):69-76. 183. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, Sethi BK, Lalic N, Antic S, et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52(10):2046-55. 184. Davies MJ, Donnelly R, Barnett AH, Jones S, Nicolay C, Kilcoyne A. Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes. Results of the helping evaluate exenatide in patients with diabetes compared with long-acting insulin (HEELA) study. Diabetes Obes Metab 2009;11(12):1153-62. 185. Haute autorit de sant. LANTUS 100 Units/ml, solution injectable en flacon, 1 flacon en verre de 10 ml - CIP : 359 464-9 solution injectable en cartouche, 5 cartouches en verre (pour stylo Optipen Pro) de 3 ml - CIP : 354 632-0. 5 cartouches en verre de 3 ml pour OptiClick (stylo rutilisable) - CIP : 365 149-4. LANTUS 100
Units/ml, solution injectable en Stylos pr-remplis 5 cartouches en verre de 3 ml dans stylo pr-rempli jetable Optiset - CIP : 356 519-7. 5 cartouches en verre de 3 ml dans stylo pr-rempli jetable SoloStar - CIP : 377 229-8. Commission de la transparence avis du 25 mai 2011. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2011. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201106/lantus_-_ct-_9433.pdf 186. Swinnen SG, Simon ACR, Holleman F, Hoekstra JB, DeVries JH. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011;Issue 7:CD006383. 187. Kalra S, Plata-Que T, Kumar D, Mumtaz M, Sndergaard F, Kozlovski P, et al. Initiation with once-daily BIAsp 30 results in superior outcome compared to insulin glargine in Asians with type 2 diabetes inadequately controlled by oral antidiabetic drugs. Diabetes Res Clin Pract 2010;88(3):282-8. 188. Strojek K, Bebakar W, Khutsoane D, Pesic M, Smahelov A, Thomsen H, et al. Once-daily initiation with biphasic insulin aspart 30 versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an openlabel, multinational RCT. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2887-94. 189. Ligthelm R, Gylvin T, DeLuzio T, Raskin P. A comparison of twice-daily biphasic insulin aspart 70/30 and once- daily insulin glargine in persons with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on basal insulin and oral therapy. A randomized, open-label study. Endocr Pract 2011;17(1):41-50. 190. Blickl JF, Hancu N, Piletic M, Profozic V, Shestakova M, Dain MP, et al. Insulin glargine provides greater improvements in glycaemic control vs intensifying lifestyle management for people with type 2 diabetes treated with OADs and 7-8% A1c levels. The TULIP study. Diabetes Obes Metab 2009;11(4):379-86. 191. Bergenstal R, Lewin A, Bailey T, Chang D, Gylvin T, Roberts V, et al. Efficacy and safety of biphasic insulin aspart 70/30 versus exenatide in subjects with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with metformin and a sulfonylurea. Curr Med Res Opin 2009;25(1):65-75. 192. Raskin P, Gylvin T, Weng W, Chaykin L. Comparison of insulin detemir and insulin glargine
321
using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2009;25(6):5428. 193. Hollander P, Raslova K, Skjth TV, Rstam J, Liutkus JF. Efficacy and safety of insulin detemir once daily in combination with sitagliptin and metformin: the TRANSITION randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13(3):268-75. 194. Valensi P, Benroubi M, Borzi V, Gumprecht J, Kawamori R, Shaban J, et al. The IMPROVE study. A multinational, observational study in type 2 diabetes: baseline characteristics from eight national cohorts. Int J Clin Pract 2008;62(11):180919. 195. Valensi P, Benroubi M, Borzi V, Gumprecht J, Kawamori R, Shaban J, et al. Initiating insulin therapy with, or switching existing insulin therapy to, biphasic insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) in routine care: safety and effectiveness in patients with type 2 diabetes in the IMPROVE observational study. Int J Clin Pract 2009;63(3):52231. 196. Marre M, Pinget M, Gin H, Thivolet C, Hanaire H, Robert JJ, et al. Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and no weight gain: 52-week data from the PREDICTIVE study in a cohort of French patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Metab 2009;35(6):469-75. 197. Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009;52(9):1755-65. 198. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Gnster C, Gutschmidt S, Selke GW, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009;52(9):1732-44. 199. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52(9):1766-77. 200. Jonasson JM, Ljung R, Talbck M, Haglund B, Gudbjrnsdttir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies: a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009;52(9):1745-54.
201. Suissa S, Azoulay L, Dell'aniello S, Evans M, Vora J, Pollak M. Long-term effects of insulin glargine on the risk of breast cancer. Diabetologia 2011;54(9):2254-62. 202. Blin P, Lassalle R, Dureau-Pournin C, Ambrosino B, Bernard MA, Abouelfath A, et al. Insulin glargine and risk of cancer: a cohort study in the French National Healthcare Insurance Database. Diabetologia 2012;55(3):644-53. 203. Caisse nationale d'assurance maladie. La consommation d'insuline glargine augmente-t-elle le risque de survenue de cancer ? Une tude de cohorte sur 70 000 personnes ralise partir du SNIIRAM. Paris: CNAMTS; 2012. http://ansm.sante.fr/content/download/42591/55305 8/version/2/file/pi-120723Lantus_RapportCnam_v2.pdf 204. Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant. Insuline glargine (Lantus) et risque de cancer : rsultats d'une tude ralise par la CNAMTS la demande de l'ANSM - Point d'information juillet 2012. Saint-Denis: ANSM; 2012. http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/a pplication/ad06a7ca72d5e52c6ff4b22b74ac8f12.pdf 205. Fritsche A, Larbig M, Owens D, Hring HU. Comparison between a basal-bolus and a premixed insulin regimen in individuals with type 2 diabetesresults of the GINGER study. Diabetes Obes Metab 2010;12(2):115-23. 206. Lankisch MR, Ferlinz KC, Leahy JL, Scherbaum WA, Orals Plus Apidra and LANTUS (OPAL) study group. Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs. Diabetes Obes Metab 2008;10(12):1178-85. 207. Li H, Li W, Gu Y, Han Y, Wang J, Xu B, et al. Comparison of continual insulin or secretagogue treatment in type 2 diabetic patients with alternate insulin-secretagogue administration. Diabetes Res Clin Pract 2009;84(2):158-62. 208. Miser WF, Arakaki R, Jiang H, Scism-Bacon J, Anderson PW, Fahrbach JL. Randomized, openlabel, parallel-group evaluations of basal-bolus therapy versus insulin lispro premixed therapy in patients with type 2 diabetes mellitus failing to achieve control with starter insulin treatment and continuing oral antihyperglycemic drugs. A noninferiority intensification substudy of the
322
DURABLE trial. Clin Ther 2010;32(5):896-908. 209. Liebl A, Prager R, Binz K, Kaiser M, Bergenstal R, Gallwitz B, et al. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER Study: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009;11(1):45-52. 210. Waugh N, Cummins E, Royle P, Clar C, Marien M, Richter B, et al. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2010;14(36). 211. National Institute for Health and Clinical Excellence. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus. NICE technology appraisal guidance 203. London: NICE; 2010. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13248/51259/ 51259.pdf 212. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Second-line therapy for patients with diabetes inadequately controlled on metformin: a systematic review and cost-effectiveness analysis. CADTH. Optimal therapy report 2010;4(2). 213. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. An economic evaluation of insulin analogues for the treatment of patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus in Canada. COMPUS . Optimal Ther Report 2008;2(4). 214. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Economic evaluation: third-line therapy for patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin and sulfonylurea combination therapy. CADTH Therapeutic Review. Ottawa: CADTH; 2010. 215. Klarenbach S, Cameron C, Singh S, Ur E. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. CMAJ 2011;183(16):E1213-E1220. 216. Cameron CG, Bennett HA. Cost-effectiveness of insulin analogues for diabetes mellitus. CMAJ 2009;180(4):400-7. 217. Yi Y, Philips Z, Bergman G, Burslem K. Economic models in type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2010;26(9):2105-18. 218. Ray JA, Huet D, Valentine WJ, Palmer AJ, Cugnardey N, Renaudin C. Long-term costs and clinical outcomes associated with metformin-
glibenclamide combination tablets (Glucovance) in patients with type 2 diabetes sub-optimally controlled by metformin: a modelling study in the French setting. Br J Diabetes Vasc Dis 2008;8(1):39-44. 219. Granstrm O, Bergenheim K, McEwan P, Sennflt K, Henriksson M. Cost-effectiveness of saxagliptin (Onglyza) in type 2 diabetes in Sweden. Prim Care Diabetes 2012;6(2):127-36. 220. Woehl A, Evans M, Tetlow AP, McEwan P. Evaluation of the cost effectiveness of exenatide versus insulin glargine in patients with sub-optimally controlled type 2 diabetes in the United Kingdom. Cardiovasc Diabetol 2008;7:24. 221. Mittendorf T, Smith-Palmer J, Timlin L, Happich M, Goodall G. Evaluation of exenatide vs. insulin glargine in type 2 diabetes: costeffectiveness analysis in the German setting. Diabetes Obes Metab 2009;11(11):1068-79. 222. Brndle M, Erny-Albrecht KM, Goodall G, Spinas GA, Streit P, Valentine WJ. Exenatide versus insulin glargine: a cost-effectiveness evaluation in patients with Type 2 diabetes in Switzerland. Int J Clin Pharmacol Ther 2009;47(8):501-15. 223. Sullivan SD, Alfonso-Cristancho R, Conner C, Hammer M, Blonde L. A simulation of the comparative long-term effectiveness of liraglutide and glimepiride monotherapies in patients with type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2009;29(11):1280-8. 224. Lee W, Conner C, Hammer M. Results of a model analysis of the cost-effectiveness of liraglutide versus exenatide added to metformin, glimepiride, or both for the treatment of type 2 diabetes in the United States. Clin Ther 2010;32(10):1756-67. 225. Tunis SL, Minshall ME, Conner C, McCormick JI, Kapor J, Yale JF, et al. Cost-effectiveness of insulin detemir compared to NPH insulin for type 1 and type 2 diabetes mellitus in the Canadian payer setting: modeling analysis. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1273-84. 226. Palmer JL, Beaudet A, White J, Plun-Favreau J, Smith-Palmer J. Cost-effectiveness of biphasic insulin aspart versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes in China. Adv Ther 2010;27(11):814-27.
323
227. Tunis SL, Sauriol L, Minshall ME. Cost effectiveness of insulin glargine plus oral antidiabetes drugs compared with premixed insulin alone in patients with type 2 diabetes mellitus in Canada. Appl Health Econ Health Policy 2010;8(4):267-80. 228. Valentine WJ, Goodall G, Aagren M, Nielsen S, Palmer AJ, Erny-Albrecht K. Evaluating the costeffectiveness of therapy conversion to insulin detemir in patients with type 2 diabetes in Germany: a modelling study of long-term clinical and cost outcomes. Adv Ther 2008;25(6):567-84. 229. Palmer JL, Goodall G, Nielsen S, Kotchie RW, Valentine WJ, Palmer AJ, et al. Cost-effectiveness of insulin aspart versus human soluble insulin in type 2 diabetes in four European countries: subgroup analyses from the PREDICTIVE study. Curr Med Res Opin 2008;24(5):1417-28. 230. Lee KH, Seo SJ, Smith-Palmer J, Palmer JL, White J, Valentine WJ. Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart 30 from human insulin in patients with poorly controlled type 2 diabetes in South Korea. Value Health 2009;12(Suppl 3):S55-S61. 231. Ali M, White J, Lee CH, Palmer JL, SmithPalmer J, Fakhoury W, et al. Therapy conversion to biphasic insulin aspart 30 improves long-term outcomes and reduces the costs of type 2 diabetes in Saudi Arabia. J Med Econ 2008;11(4):651-70. 232. Palmer JL, Gibbs M, Scheijbeler HW, Kotchie RW, Nielsen S, White J, et al. Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart in poorlycontrolled type 2 diabetes patients in China. Adv Ther 2008;25(8):752-74. 233. Brndle M, Azoulay M, Greiner RA. Costeffectiveness of insulin glargine versus NPH insulin for the treatment of Type 2 diabetes mellitus, modeling the interaction between hypoglycemia and glycemic control in Switzerland. Int J Clin Pharmacol Ther 2011;49(3):217-30. 234. Pollock RF, Valentine WJ, Pilgaard T, Nishimura H. The cost effectiveness of rapid-acting insulin aspart compared with human insulin in type 2 diabetes patients: an analysis from the Japanese third-party payer perspective. J Med Econ 2011;14(1):36-46. 235. Palmer JL, Knudsen MS, Aagren M, Thomsen TL. Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart from human premix insulin in a US
setting. J Med Econ 2010;13(2):212-20. 236. Guillermin AL, Samyshkin Y, Wright D, Nguyen T, Villeneuve J. Modeling the lifetime costs of insulin glargine and insulin detemir in type 1 and type 2 diabetes patients in Canada: a meta-analysis and a cost-minimization analysis. J Med Econ 2011;14(2):207-16. 237. Yang L, Christensen T, Sun F, Chang J. Costeffectiveness of switching patients with type 2 diabetes from insulin glargine to insulin detemir in Chinese setting: a health economic model based on the PREDICTIVE study. Value Health 2012;15(1 Suppl):S56-S59. 238. McEwan P, Evans M, Bergenheim K. A population model evaluating the costs and benefits associated with different oral treatment strategies in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12(7):623-30. 239. Gaede P, Valentine WJ, Palmer AJ, Tucker DM, Lammert M, Parving HH, et al. Costeffectiveness of intensified versus conventional multifactorial intervention in type 2 diabetes: results and projections from the Steno-2 study. Diabetes Care 2008;31(8):1510-5. 240. Agence canadienne des mdicaments et des technologies de la sant. Traitements de deuxime et de troisime intention du diabte de type 2. Ottawa: ACMTS; 2011. http://www.cadth.ca/media/pdf/sec-third-line_type-2diab_summ_f.pdf 241. Polster M, Zanutto E, McDonald S, Conner C, Hammer M. A comparison of preferences for two GLP-1 products, liraglutide and exenatide, for the treatment of type 2 diabetes. J Med Econ 2010;13(4):655-61. 242. Bode BW, Testa MA, Magwire M, Hale PM, Hammer M, Blonde L, et al. Patient-reported outcomes following treatment with the human GLP1 analogue liraglutide or glimepiride in monotherapy. Results from a randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12(7):604-12. 243. Davies M, Pratley R, Hammer M, Thomsen AB, Cuddihy R. Liraglutide improves treatment satisfaction in people with type 2 diabetes compared with sitagliptin, each as an add on to metformin. Diabet Med 2011;28(3):333-7.
324
244. Best JH, Boye KS, Rubin RR, Cao D, Kim TH, Peyrot M. Improved treatment satisfaction and weight-related quality of life with exenatide once weekly or twice daily. Diabet Med 2009;26(7):722-8. 245. Schmidt WE, Christiansen JS, Hammer M, Zychma MJ, Buse JB. Patient-reported outcomes are superior in patients with type 2 diabetes treated with liraglutide as compared with exenatide, when added to metformin, sulphonylurea or both: results from a randomized, open-label study. Diabet Med 2011;28(6):715-23. 246. Bretzel R, Nuber U, Landgraf W, Owens D, Bradley C, Linn T. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9618):1073-84. 247. Bradley C, Gilbride CJB. Improving treatment satisfaction and other patient-reported outcomes in people with type 2 diabetes: the role of once-daily insulin glargine. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl 2):50-65. 248. Masuda H, Sakamoto M, Irie J, Kitaoka A, Shiono K, Inoue G, et al. Comparison of twice-daily injections of biphasic insulin lispro and basal-bolus therapy. Glycaemic control and quality-of-life of insulin-nave type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2008;10(12):1261-5. 249. Lee LJ, Fahrbach JL, Nelson LM, Mcleod LD, Martin SA, Sun P, et al. Effects of insulin initiation on patient-reported outcomes in patients with type 2 diabetes: results from the DURABLE trial. Diabetes Res Clin Pract 2010;89(2):157-66. 250. Anderson RT, Narayan KM, Feeney P, Goff D, Jr., Ali MK, Simmons DL, et al. Effect of intensive glycemic lowering on health-related quality of life in type 2 diabetes: ACCORD trial. Diabetes Care 2011;34(4):807-12. 251. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2012. Oslo: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; 2011. http://www.whocc.no/atc_ddd_publications/guideline s/ 252. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. ACTOS 15 mg, 30 mg, 45 mg, comprim (bote de 28). Avis de la commission de la transparence du 24 mars 2004. Saint-Denis:
AFSSAPS; 2004. 253. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for pioglitazone to reduce small increased risk of bladder cancer. Benefit-risk balance remains positive in a limited population of type 2 diabetics. London: EMA; 2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li brary/Press_release/2011/07/WC500109176.pdf 254. Schweizer A, Dejager S, Foley JE, Shao Q, Kothny W. Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population 75 years: a pooled analysis from a database of clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011;13(1):55-64. 255. Greco D, Pisciotta M, Gambina F, Maggio F. Severe hypoglycaemia leading to hospital admission in type 2 diabetic patients aged 80 years or older. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118(4):215-9. 256. Evans JM, Doney AS, AlZadjali MA, Ogston SA, Petrie JR, Morris AD, et al. Effect of Metformin on mortality in patients with heart failure and type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2010;106(7):100610. 257. Andersson C, Olesen JB, Hansen PR, Weeke P, Norgaard ML, Jrgensen CH, et al. Metformin treatment is associated with a low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nationwide cohort study. Diabetologia 2010;53(12):2546-53. 258. Roussel R, Travert F, Pasquet B, Wilson P, Smith S, Goto S, et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med 2010;170(21):1892-9. 259. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, Rasmussen JN, Folke F, Hansen ML, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction. A nationwide study. Eur Heart J 2011;32(15):1900-8. 260. Horsdal HT, Johnsen SP, Sndergaard F, Jacobsen J, Thomsen RW, Schmitz O, et al. Sulfonylureas and prognosis after myocardial infarction in patients with diabetes: a populationbased follow-up study. Diabetes Metab Res Rev 2009;25(6):515-22.
325
261. Frederich R, Alexander J, Fiedorek F, Donovan M, Berglind N, Harris S, et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes. Postgrad Med 2010;122(3):16-27. 262. Gill A, Hoogwerf B, Burger J, Bruce S, MacConell L, Yan P, et al. Effect of exenatide on heart rate and blood pressure in subjects with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, placebocontrolled, randomized pilot study. Cardiovasc Diabetol 2010;9:6. 263. Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, Pelletier EM, Smith DB, Wenten M, et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the LifeLink database. Diabetes Care 2011;34(1):90-5. 264. Rhoads G, Kosiborod M, Nesto R, Fonseca V, Lu S, Zhang Q, et al. Comparison of incidence of acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes mellitus following initiation of neutral protamine hagedorn insulin versus insulin glargine. Am J Cardiol 2009;104(7):910-6. 265. Juhaeri J, Gao S, Dai W. Incidence rates of heart failure, stroke, and acute myocardial infarction among type 2 diabetic patients using insulin glargine and other insulin. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18(6):497-503. 266. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13(10):947-54. 267. Nowicki M, Rychlik I, Haller H, Warren ML, Suchower L, Gause-Nilsson I. Saxagliptin improves glycaemic control and is well tolerated in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment. Diabetes Obes Metab 2011;13(6):523-32. 268. Pollex E, Moretti ME, Koren G, Feig DS. Safety of insulin glargine use in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother 2011;45(1):9-16. 269. Kitzmiller JL, Block JM, Brown FM, Catalano PM, Conway DL, Coustan DR, et al. Managing preexisting diabetes for pregnancy: summary of evidence and consensus recommendations for care.
Diabetes Care 2008;31(5):1060-79. 270. Collge national des gyncologues et obsttriciens franais. Extrait des mises jour en gyncologie et obsttrique. Trente-quatrimes journes nationales, Paris 8-11 dcembre 2010. Recommandations pour la pratique clinique : le diabte gestationnel. Paris: CNGOF; 2010. http://www.cngof.asso.fr/D_TELE/RPC_DIABETE_2 010.pdf 271. Socit francophone du diabte. Prise en charge de la grossesse au cours du diabte de type 1. Rfrentiel. Md Mal Mtabol 2010;4(6):1-14. 272. Tieu J, Coat S, Hague W, Middleton P. Oral anti-diabetic agents for women with pre-existing diabetes mellitus/impaired glucose tolerance or previous gestational diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;Issue 10:CD007724. 273. American Diabetes Association, European Association for the study of Diabetes, Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement. Diabetes Care 2012;35(6):1364-79. 274. McAndrew L, Schneider SH, Burns E, Leventhal H. Does patient blood glucose monitoring improve diabetes control? A systematic review of the literature. Diabetes Educ 2007;33(6):991. 275. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Cost-effectiveness of blood glucose test strips in the management of adult patients with diabetes mellitus. COMPUS. Optimal Ther Report 2009;3(3). 276. Aydin H, Deyneli O, Yavuz D, Tarin O, Akalin S. Does the frequency of the self -monitoring of blood glucose influence glycemic control in type 2 diabetic patients? Marmara Med J 2005;18(1):13-6. 277. Sarol JN, Nicodemus NA, Tan KM, Grava MB. Self-monitoring of blood glucose as part of a multicomponent therapy among non-insulin requiring type 2 diabetes patients: a meta-analysis (19662004). Curr Med Res Opin 2005;21(2):173-84. 278. Welschen LMC, Bloemendal E, Nijpels G, Dekker JM, Heine RJ, Stalman WAB, et al. Selfmonitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care 2005;28(6):1510-7.
326
279. Welschen LMC, Bloemendal E, Nijpels G, Dekker JM, Heine RJ, Stalman WAB, et al. Selfmonitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;Issue 2:CD005060. 280. Jansen JP. Self-monitoring of glucose in type 2 diabetes mellitus: a Bayesian meta-analysis of direct and indirect comparisons. Curr Med Res Opin 2006;22(4):671-81. 281. Farmer AJ, Heneghan C, Barnett AH, Davidson MB, Guerci B, O'Kane M, et al. Individual patient data meta-analysis of trials of self-monitoring of blood glucose in non-insulin treated type 2 diabetes: protocol for a systematic review. Prim Care Diabetes 2009;3(2):117-21. 282. Barnett AH, Krentz AJ, Strojek K, Sieradzki J, Azizi F, Embong M, et al. The efficacy of selfmonitoring of blood glucose in the management of patients with type 2 diabetes treated with a gliclazide modified release-based regimen. A multicentre, randomized, parallel-group, 6-month evaluation (DINAMIC 1 study). Diabetes Obes Metab 2008;10(12):1239-47. 283. Moreland EC, Volkening LK, Lawlor MT, Chalmers KA, Anderson BJ, Laffel LM. Use of a blood glucose monitoring manual to enhance monitoring adherence in adults with diabetes: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2006;166(6):689-95. 284. Siebolds M, Gaedeke O, Schwedes U. Selfmonitoring of blood glucose: psychological aspects relevant to changes in HbA1c in type 2 diabetic patients treated with diet or diet plus oral antidiabetic medication. Patient Educ Couns 2006;62(1):104-10. 285. Yoo HJ, An HG, Park SY, Ryu OH, Kim HY, Seo JA, et al. Use of a real time continuous glucose monitoring system as a motivational device for poorly controlled type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2008;82(1):73-9. 286. Farmer AJ, Perera R, Ward A, Heneghan C, Oke J, Barnett AH, et al. Meta-analysis of individual patient data in randomised trials of self monitoring of blood glucose in people with non-insulin treated type 2 diabetes. BMJ 2012;344:e486. 287. Clar C, Barnard K, Cummins E, Royle P, Waugh N. Self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes: systematic review. Health Technol Assess
2010;14(12):1-140. 288. St John A, Davis WA, Price CP, Davis TME. The value of self-monitoring of blood glucose: a review of recent evidence. J Diabetes Complications 2010;24(2):129-41. 289. Davidson MB. Evaluation of self monitoring of blood glucose in non-insulin-treated diabetic patients by randomized controlled trials: little bang for the buck. Rev Recent Clin Trials 2010;5(3):13842. 290. Poolsup N, Suksomboon N, Rattanasookchit S. Meta-analysis of the benefits of self-monitoring of blood glucose on glycemic control in type 2 diabetes patients: an update. Diabetes Technol Ther 2009;11(12):775-84. 291. Towfigh A, Romanova M, Weinreb JE, Munjas B, Suttorp MJ, Zhou A, et al. Self-monitoring of blood glucose levels in patients with type 2 diabetes mellitus not taking insulin: a meta-analysis. Am J Manag Care 2008;14(7):468-75. 292. Allemann S, Houriet C, Diem P, Stettler C. Self-monitoring of blood glucose in non-insulin treated patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2903-13. 293. Polonsky WH, Fisher L, Schikman CH, Hinnen DA, Parkin CG, Jelsovsky Z, et al. Structured selfmonitoring of blood glucose significantly reduces A1C levels in poorly controlled, noninsulin-treated type 2 diabetes. Results from the Structured testing program study. Diabetes Care 2011;34(2):262-7. 294. Miller CK, Gutschall MD, Holloman C. Selfmonitoring predicts change in fiber intake and weight loss in adults with diabetes following an intervention regarding the glycemic index. Patient Educ Counsel 2009;76(2):213-9. 295. Kleefstra N, Hortensius J, Logtenberg SJ, Slingerland RJ, Groenier KH, Houweling ST, et al. Self-monitoring of blood glucose in tablet-treated type 2 diabetic patients (ZODIAC-17). Neth J Med 2010;68(7/8):311-6. 296. Franciosi M, Lucisano G, Pellegrini F, Cantarello A, Consoli A, Cucco L, et al. ROSES: role of self-monitoring of blood glucose and intensive education in patients with Type 2 diabetes not receiving insulin. A pilot randomized clinical trial. Diabetic Medicine 2011;28(7):789-96.
327
297. Durn A, Martn P, Runkle I, Prez N, Abad R, Fernndez M, et al. Benefits of self-monitoring blood glucose in the management of new-onset type 2 diabetes mellitus. The St Carlos Study, a prospective randomized clinic-based interventional study with parallel groups. J Diabetes 2010;2(3):203-11. 298. Fisher L, Polonsky W, Parkin CG, Jelsovsky Z, Amstutz L, Wagner RS. The impact of blood glucose monitoring on depression and distress in insulin-nave patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2011;27(Suppl 3):39-46. 299. Farmer AJ, Wade AN, French DP, Simon J, Yudkin P, Gray A, et al. Blood glucose selfmonitoring in type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Health Technol Assess 2009;13(15). 300. Gomes T, Juurlink DN, Shah BR, Paterson JM, Mamdani MM. Blood glucose test strips: options to reduce usage. CMAJ 2010;182(1):35-8. 301. Neeser K, Weber C. Cost impact of selfmeasurement of blood glucose on complications of type 2 diabetes. The Spanish perspective. Diabetes Technol Ther 2009;11(8):509-16. 302. Weber C, Kocher S, Neeser K, Bartaskova D. Impact of self-measurement of blood glucose on complications of type 2 diabetes: economic analysis from a Czech perspective. Curr Med Res Opin 2010;26(2):289-96. 303. Nicolucci A, Cucinotta D, Squatrito S, Lapolla A, Musacchio N, Leotta S, et al. Clinical and socioeconomic correlates of quality of life and treatment satisfaction in patients with type 2 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19(1):45-53. 304. Pollock RF, Valentine WJ, Goodall G, Brndle M. Evaluating the cost-effectiveness of selfmonitoring of blood glucose in type 2 diabetes patients on oral anti-diabetic agents. Swiss Med Wkly 2010;140:w13103. 305. Tunis SL, Willis WD, Foos V. Self-monitoring of blood glucose (SMBG) in patients with type 2 diabetes on oral anti-diabetes drugs: costeffectiveness in France, Germany, Italy, and Spain. Curr Med Res Opin 2010;26(1):163-75. 306. Tunis SL, Minshall ME. Self-monitoring of blood glucose (SMBG) for type 2 diabetes patients treated with oral anti-diabetes drugs and with a recent history of monitoring: cost-effectiveness in
the US. Curr Med Res Opin 2010;26(1):151-62. 307. Tunis SL, Minshall ME. Self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes: cost-effectiveness in the United States. Am J Manag Care 2008;14(3):131-40. 308. Cameron C, Coyle D, Ur E, Klarenbach S. Cost-effectiveness of self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus managed without insulin. CMAJ 2010;182(1):28-34. 309. Haute autorit de sant. laboration de recommandations de bonne pratique. Mthode Recommandations pour la pratique clinique . Guide mthodologique. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2010. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201101/guide_methodologique_recommandations_pour_ la_pratique_clinique.pdf 310. Haute autorit de sant. Guide des dclarations d'intrts et de gestion des conflits d'intrts. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2010. http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/guide_dp i.pdf 311. Diabetes Australia Guideline Development Consortium, National Health and Medical Research Council, Boden Institute of Obesity Nutrition and Exercise, Diabetes Unit Menzies Centre for Health Policy, University of Sydney, Colagiuri S, et al. National evidence based guideline for blood glucose control in type 2 Diabetes. Canberra: Diabetes Australia; NHMRC; 2009. http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publicatio ns/synopses/di19-diabetes-blood-glucosecontrol.pdf 312. Collge des conomistes de la sant. Guide mthodologique pour l'valuation conomique des stratgies de sant. Recommandations mthodologiques. Paris: CES; 2003.
328
Participants
Les dclarations dintrts des experts ayant particip lune ou plusieurs runions de travail sont consultables sur le site de la HAS (www.has-sante.fr).
Organismes professionnels et associations de patients et dusagers

Les organismes professionnels et associations de patients et dusagers suivants ont t sollicits pour llaboration de cette recommandation de bonne pratique : Association franaise pour la recherche et lvaluation en soins infirmiers (Afresi) Association de recherche en soins infirmiers (Arsi) Association des socits et syndicats de nphrologues* Association franaise des diabtiques* Collge de mdecine gnrale* Collge des conomistes de la sant Collge Professionnel des Griatres Franais (CPGF)* Conseil national de diabtologie, dendocrinologie et de maladies mtaboliques* Conseil national de lordre des infirmiers Conseil national de lordre des pharmaciens* Conseil national professionnel de cardiologie* Conseil nationale des gyncologues-obsttriciens franais* Socit franaise dophtalmologie* Socit franaise de nutrition Socit francophone de diabtologie paramdical*
* Cet organisme a propos un ou plusieurs experts pour ce projet.
Groupe de travail
P Jean-Raymond Attali, professeur mrite dendocrinologie, Universit Paris 13, Paris, coprsident du groupe de travail r P Hector Falcoff, mdecin gnraliste, Paris, coprsident du groupe de travail Mme Chantal Andriamanga, ingnieur en sant publique/attache de recherche pidmiologique, Paris, charge de projet r D Clara Bouch, endocrinologue, Paris, charge de projet Dr Valrie Ertel-Pau, chef de projet HAS, Saint-Denis Mme Vronique Raimond, chef de projet HAS, Saint-Denis D Catherine Alamowitch, endocrinologue, Livry-Gargan Mme Carole Avril, reprsentant dusagers Association franaise des diabtiques, Paris Mme Nadia Bahmad, HAS, Saint-Denis r * D Mireille Bertholon-Grgoire , endocrinologue, Roanne M. Denis Boucaud-Matre, pharmacien, ANSM, Saint-Denis r D Catherine Cornu, endocrinologue, Bron r P Guy Delande, conomiste, Montpellier r * P Rachel Desailloud , endocrinologue, Amiens r D Didier Duhot, mdecin gnraliste, Montreuil r P Bertrand Dussol, nphrologue, Marseille
* r r
D Vronique Lassmann-Vague***, diabtologue, Marseille Dr Philippe Lebret, mdecin gnraliste, Le Grand-Luce M. Pierre Lvy**, conomiste, Paris M. Ivano Mantovani, infirmier, Monaco r D Franois Ptrgne, mdecin gnraliste, Gradignan Mme Maylis Rivire, pharmacien, Chteaubernard Mme Estelle Piotto, HAS, Saint-Denis r D Pierre Sabouret, cardiologue, Paris M. Claude Sokolowsky, reprsentant dusagers, Association franaise des diabtiques, Combs-la-Ville Mme Nadine Ursat, infirmire, Paris
En raison de la dclaration de nouveaux intrts considrs comme majeurs, cet expert na pu participer la fin des travaux du GT, et a t remplac par un expert de mme comptence pour la suite du projet. ** Cet expert a souhait interrompre sa participation au cours des travaux. *** Expert ne souhaitant pas endosser cette recommandation de bonne pratique.
329
Groupe de lecture
P Jean-Jacques Altman, diabtologue, Paris r P Antoine Avignon***, diabtologue, Montpellier Mme Vronique Bataille, pharmacien, SaintQuentin M. Gilbert Bayonne, AFD, Puylausic r D Jrme Beaujard, mdecin gnraliste, La Fare-Les Oliviers Dr Hlne Bihan, diabtologue, Bobigny M. Philippe Bilger, pharmacien, Uzel-prsl'Oust Pr Marc Bonnefoy, griatre, Lyon Dr Serge Bouhana, mdecin gnraliste, Aigueblanche r P Isabelle Bourdel-Marchasson***, griatre, Pessac Dr Jean-Michel Bunel, mdecin gnraliste, Maromme r Lucy Chaillous, endocrinologueD diabtologue, Nantes r D Clment Charra, mdecin gnraliste, Ladoix-Serrigny r D Philippe Cornet, mdecin gnraliste, Paris r P Emmanuel Cosson, diabtologue, Bondy r P Yves Cottin, cardiologue, Dijon r P Jacques Delarue, nutritionniste, Brest r P Marc de Smet, ophtalmologiste, Lausanne, Suisse r D Eric Drahi, mdecin gnraliste, Saint-Jeande-Braye r D Batrice Duly-Bouhanick, diabtologue, Toulouse Mme Danile Durain, cadre de sant, Nancy r D Franois Gueyffier, cardiologue, Lyon r P Agns Hartemann, diabtologue, Paris r D Ghislaine Henry, mdecin gnraliste, Leuville-sur-Orge Mme Catherine Herdt, cadre de sant, Strasbourg
r
Mme Catherine Hoog, infirmire, Paris M. Jacky Jachiet, prsident AFD 10, SaintAndr-Les-Vergers r D Sophie Jacqueminet, diabtologue, Paris r P Nathalie Jeandidier, endocrinologue, Strasbourg r D Dominique Joly, nphrologue, Paris r P Etienne Larger***, diabtologue, Paris Dr Vincent Launay-Vacher, pharmacologue clinicien, Paris r P Jacques Lepercq, gyncologue-obsttricien, Paris r D Raphal Lozat, mdecin gnraliste, Moissac r P Michel Marre, diabtologue, Paris M. Jean-Pierre Marissal, conomiste, Lille Dr Rginald Mira***, diabtologue, Antibes r D Andr Mistiaen, mdecin gnraliste, Romans-sur-Isre Mme Christiane Mourey, cadre de sant, Le Creusot r D Franois Paquet, mdecin gnraliste, Saintes r D Sylvie Picard***, diabtologue, Dijon M. Sylvain Pichetti, conomiste de la sant, Paris r D Thierry Poyeton***, mdecin gnraliste, Neufchteau r D Frdric Romieu, mdecin gnraliste, Joigny M. Hans-Martin Spth, conomiste, Lyon r D Jean-Bernard Turine, mdecin gnraliste, Hyres r D Christiane Verny, griatre, Le KremlinBictre Pr Bernard Vialettes***, endocrinologue, Marseille Dr Michel Weber, ophtalmologiste, Nantes
*** Expert ne souhaitant pas endosser cette recommandation de bonne pratique.
Autres personnes consultes dans le cadre de ce projet

D Nathalie Dumarcet, mdecin gnraliste, ANSM, Saint-Denis Mme Gersende Georg, HAS, Saint-Denis Pr Vronique Kerlan, endocrinologue, Brest Mme Stphanie Leclerc, HAS, Saint-Denis M. Lionel Perrier, conomiste, Lyon
r
M. Grard Raymond, reprsentant associatif, Paris Mme Catherine Rumeau-Pichon, HAS, SaintDenis M. Olivier Scemama, HAS, Saint-Denis r P Patrick Vexiau, diabtologueendocrinologue, reprsentant associatif, Paris
330
Fiche descriptive
TITRE Mthode de travail Date de mise en ligne
Recommandations pour la pratique clinique (RPC). 2013.
Objectif(s)
Patients ou usagers concerns Professionnels concerns Demandeur Promoteur Financement
Lobjectif de ce travail est damliorer la qualit de la prise en charge des patients adultes atteints dun diabte de type 2 ; seul le contrle glycmique est abord dans cette recommandation. Cette RBP traite trois questions principales : la dfinition des objectifs glycmiques cibles ; la dfinition dune stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique ; la place de lautosurveillance glycmique. Ces recommandations concernent les patients adultes atteints dun diabte de type 2, y compris la femme enceinte ayant un diabte de type 2 au pralable. Ces recommandations sont destines aux mdecins gnralistes, aux diabtologues/endocrinologues, griatres, infirmires et autres professionnels de sant prenant en charge les patients atteints dun diabte de type 2.
Direction de la scurit sociale (DSS), Socit francophone du diabte (SFD, exAlfediam), Caisse nationale dassurance maladie des travailleurs salaris (CnamTS). Haute Autorit de Sant (HAS), service bonnes pratiques professionnelles et service valuation conomique et sant publique. Fonds public.s r Coordination : D Valrie Ertel-Pau, chef de projet, service Bonnes pratiques r me professionnelles de la HAS (chef de service : D Michel Laurence) et M Vronique Raimond, chef de projet , service valuation conomique et sant publique de la HAS me (chef de service : M Catherine Rumeau-Pichon). me Secrtariat : M Sladana Praizovic. De 2008 2011, Stratgie de recherche documentaire , dcrite en annexe de me largumentaire scientifique, ralise par M. Philippe Canet, avec laide de M Rene me Cardoso (chef du service documentation information des publics : M Frdrique Pags). r me D Valrie Ertel-Pau, Saint-Denis, chef de projet HAS. M Vronique Raimond, Saintme Denis, chef de projet HAS. M Chantal Andriamanga, ingnieur en sant publique, r Paris, charge de projet. D Clara Bouch, endocrinologue, Paris, charge de projet Organismes professionnels et associations de patients et dusagers, groupe de travail r r (coprsidents : P Jean-Raymond Attali, endocrinologue, Paris. P Hector Falcoff, mdecin gnraliste, Paris), groupe de lecture et autres personnes consultes : cf. liste des participants. Les membres du groupe de travail ont communiqu leurs dclarations publiques dintrts la HAS, consultables sur www.has-sante.fr. Elles ont t analyses selon la grille danalyse du Guide des dclarations dintrts et de gestion des conflits dintrts. Les intrts dclars par les membres du groupe de travail ont t considrs comme tant compatibles avec leur participation ce travail. Avis de la Commission dvaluation conomique et en sant publique et de la Commission des recommandations de bonne pratique en octobre 2012. Validation par le Collge de la HAS en janvier 2013. Lactualisation de la recommandation sera envisage en fonction des donnes publies dans la littrature scientifique ou des modifications de pratique significatives survenues depuis sa publication. Recommandations et synthses de la recommandation de bonne pratique, tlchargeables sur www.has-sante.fr RPC : Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2 (HAS 2013).
Pilotage du projet
Recherche documentaire Auteurs de largumentaire Participants
Conflits dintrts
Validation Actualisation Autres formats Documents daccompagnement
331
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles Service valuation conomique et sant 978-2-11-138032-5 publique / janvier 2013
332

10irp04 Argu Diabete Type 2

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

10irp04 Argu Diabete Type 2

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

RECOMMANDATION DE BONNE PRATIQUE

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

ARGUMENTAIRE Janvier 2013

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Service Documentation Information des publics

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

pidmiologie et cot du diabte de type 2 en France........................................................14 1

Prsentation de ltude ENTRED .................................................................................14

Quels objectifs glycmiques cibles ? ...................................................................................24 1

Chez le patient diabtique de type 2 ............................................................................24

1.4 1.5 1.6

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Chez les patients gs..................................................................................................35

2.3 2.4 2.5 2.6

Patients prsentant des antcdents cardio-vasculaires ..........................................38

Patients insuffisants rnaux chroniques.....................................................................39

4.3 4.4 4.5

Patientes enceintes prsentant un diabte de type 2 .................................................42

5.3 5.4 5.5 5.6

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Sulfamides hypoglycmiants .......................................................................................57

Glinides (Mglitinides) ..................................................................................................60

Inhibiteurs des alpha-glucosidases.............................................................................62

Pioglitazone ...................................................................................................................65 Inhibiteurs de DPP-4 .....................................................................................................65

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Analogues du GLP-1 .....................................................................................................84

Efficacit et tolrance des associations mdicamenteuses ...............................................103 1 Bithrapies.....................................................................................................................103

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Intensification du traitement .............................................................................................179

Cot des traitements pharmacologiques ....................................................................217

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du patient diabtique de type 2 .......250 1

Mthode dlaboration de la stratgie .........................................................................250

Patients prsentant un diabte de type 2 (cas gnral) .............................................253

Place de lautosurveillance glycmique chez le diabtique de type 2................................271 1

Recommandations internationales ..............................................................................271

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Avis du groupe de travail..............................................................................................289 Recommandations ........................................................................................................289

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

1.2 Population concerne

1.3 Professionnels concerns

1.4 Une recommandation fonde sur un critre defficience

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

pidmiologie et cot du diabte de type 2 en France

1 Prsentation de ltude ENTRED

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

3 Caractristiques des patients diabtiques

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

4 Prise en charge du diabte

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

4.2 Traitement mdicamenteux

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

4.2.2 Donnes de la base LPD Cegedim Strategic Data

Dernire ordonnance tous diabtiques de type 2 - 2010

4% 2% 8% total bithrapie 29% 2% 7%

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

Nouveau diagnostic tous diabtiques de type 2 - 2010

Stratgie mdicamenteuse du contrle glycmique du diabte de type 2

4.2.3 Autres tudes publies