FARMACOLOGIA

ANTIINFLAMATRIOS 1. Conceito. - Frmacos que bloqueiam ou impedem o processo inflamatrio; 2. Como podem ser classificados? A) Antiinflamatrios No-Esteroidais: AINEs B) Antiinflamatrios Esferoidais: Glicocorticides 3. Explique como ocorre o Processo Inflamatrio. A) A inflamao tem incio por uma leso no tecido (estmulo lesivo do tecido / afetam a membrana plasmtica), que ocasiona na liberao de mediadores inflamatrios; B) Mediadores: Ao vascular; Ao Alognica; Infiltrao de leuccitos; Degenerao e Necrose; C) Sinais da inflamao: Rubor (devido vasodilatao), Dor, Tumor (extravazamento de lq. do vaso sanguneo; Por causa da vasodilatao, que aumenta permeabilidade), Calor (devido vasodilatao), Perda funcional dos rgos; D) O principal responsvel por causar os sinais da inflamao a vasodilatao. Podemos dizer que direta ou indiretamente a responsvel pelo Processo inflamatrio; E) Os mediadores inflamatrios (substncias liberadas pelo organismo com o objetivo de estimular a inflamao) causam a vasodilatao no local da leso (ou seja, promovem a ao inflamatria); F) O grande responsvel pelo processo inflamatrio so os mediadores inflamatrios; G) Resumo do Processo Inflamatrio: 1. Leso Tecidual (estmulo lesivo tecidual); 2. Liberao de Mediadores Inflamatrios (causada pela leso); 3. Vasodilatao no local da leso (causado pelos mediadores); 4. Sinais da inflamao (causada principalmente pela vasodilatao); H) I) J) K) L) Para impedir o Processo Inflamatrio, deve-se bloquear a liberao dos Mediadores Inflamatrios. Quando ocorre uma leso no tecido a Membrana Plasmtica rompida, deixando os Fosfolipdios expostos; Os Fosfolipdios sofrem ao da Enzima Fosfolipase A2, a qual retira o cido Araquidnico; A enzima Fosfolipase A2 s age se ocorrer leso; O cido Araquidnico pode sofrer ao (catalisao / convertimento) de duas enzimas (dependendo de quem encontr-lo primeiro): LIPOXIGENASE e CICLOXIGENASE (onde os AINEs agem); M) Lipoxigenase: Converte o cido Araquidnico em: LTA4 -> LEUCOTRIENOS (pouca relevncia nainflamao); N) Cicloxigenase: Converte o cido Araquidnico em Endoperxidos: - PGG2; - PGH2; - TXA2 (Tromboxano); PGE2 (Prostaglandina), PGF2 (Prostaglandina), PGI2 (Prostaciclina); O) P) Q) R) S) T) U) V) W) TXA2 (Tromboxano): Agregao plquetria; PGE2 (Prostaglandina): Aumento da Sntese de meo protetor; PGE2 (Prostaglandina) e PGI2 (Prostaciclina): Diminui a secreo de HCL; Mantm o fluxo sanguneo renal; Os Endoperxidos so os responsveis por liberar os Mediadores Inflamatrios; Prostaglandina e Prostaciclina so Mediadores Inflamatrios (Promovem a Inflamao); Para impedir a Inflamao deve-se agir sobre a PGE2, PGF2 e na PGI2; No existem frmacos que agem diretamente sobre PGE2, PGF2 e na PGI2; Os frmacos devem inibir a enzima Cicloxigenase, assim evitan do a proliferao de PGE2, PGF2 e na PGI2; INIBIO DIRETA (agem direto na enzima): Para inibir os Mediadores Inflamatrios, os AINEs agem sobre a Enz. Cicloxigenase (impedir a produo de Endoperxidos / Diminuio da Sntese dos Endoperxidos); X) Resumo: 1. Leso tecidual; 2. Rompimento da Membrana Plasmtica; 3. Exposio dos Fosfolipdios; 4. Ao da Enzima Fosfolipase A2 retirando o cido Araquidnico dos Fosfolipdios; 5. Convertimento do cido Araquidnico por Ao das enzimas Lipoxigenase ou da Cicloxigenase; - Lipoxigenase: Converte em Leucotrienos - Cicloxigenase: Converte em Endoperxidos (Prostaglandina e Prostaciclina) Mediadores; 4. Quais so os tipos de Cicloxigenase (COX)? Explique seus efeitos. A) Existem 3 tipos de COX: Cicloxigenase 1, Cicloxigenase 2, Cicloxigenase 3; B) COX 1: Ao Fisiolgica / Sntese de Substncias. produzida pelo organismo para serem utilizadas em algum mecanismo do prprio organismo;

C) COX 2: Ao Inflamatria. produzida quando ocorre uma leso tecidual; D) COX 3: No possuem frmacos direcionados para tal; 5. Quais as principais caractersticas das enzimas COX 1 e da COX 2? A) COX 1: Ao Fisiolgica; B) COX 2: Ao Inflamatria; C) Os AINEs / Antiinflamatrios No-Esteroidais (que tem como objetivo inibir a ao inflamatria) agem inibindo as duas enzimas; D) A inibio dupla um fator negativo, pois pode comprometer algum mecanismo fisiolgico c/ a inibio da COX 1; E) O cido Acetilsaliclico (ex.: Aspirina, AS) em doses baixas inibe somente o COX 1; F) AINEs Seletivos: So aqueles que inibem apenas uma COX. Com o desenvolvimento das indstrias farmacuticas, alguns frmacos agem de forma seletiva. Ex.: Podendo inibir somente a COX 2, e assim evitando a ao inflamatria com pouco prejuzo na ao fisiolgica; G) Dependendo do AINEs a Inibio pode ser Reversvel ou Irreversvel; H) Irreversvel: O organismo produz novas cicloxigenases, com exceo das plaquetas. Ex.: Aspirina (antiagregante, evita trombose e tromboembolia). 6. Quais as aes farmacolgicas que os AINEs possuem? A) Ao Antiinflamatria: - Efeitos que os Endoperxidos produzem: Vasodilatao, Aumento da permeabilidade, Migrao de Leuccitos; - AINEs: Diminuem da Sntese de Endoperxidos; B) Ao Analgsica: - PGE2 e PGI2: Sensibilizam Nociceptores (receptores sensitivos; Ao Algognica) Causam a dor; - AINEs: Diminuem a produo de PGI2, o que ocasiona na diminuio da dor inflamatria (No causam anestesia e nem inibem o sistema nervoso); - Diminuem a sensibilidade da dor, pois h uma reduo na produo PGE2 e PGI2; C) Ao Antipirtica (antitrmica): - Pirgenos: Substncia responsvel por desencadear a febre; 1. Os pirgenos atravessam a BHE (Barreira Hemato-Enceflica); 2. Agem no centro termo-regulador no hipotlamo estimulando a produo de PGE2 3. PGE2 altera o ponto fixo existente do SNC causando a febre; - AINEs: Diminui a produo de PGE2, ocasionando na NO alterao do ponto fixo do SNC, e assim tendo diminuio da temperatura. - Nem todos AINEs atravessam a BHE; - Os AINEs agem na PGE2 e no no Hipotlamo. Se o indivduo com temperatura normal for tom-la, no ter hipotermia; D) Ao Antiagregante Plaquetria: - TXA (troboxano): Aumentam a agregao plaquetria. O que pode prejudicar a coagulao (processo fisiolgico); - AINEs: Diminuem a taxa de TAX das plaquetas. Ao irreversvel, pois as plaquetas no podem produzir novamente por no apresentarem ncleo; - Utilizao de Acetilsaliclico em pequena quantidade, pra atingir apenas COX 1 (que tem ao fisiolgica) e inibir a agregao plaquetria; E) Observaes: - Somente o Acetilsalicilco possui uma ao alm da antiinflamatria, que a de antiagregante plaquetria; - Efeitos adversos: Vmitos, Gastrites, lceras, Reaes alrgicas, Comprometimento do SNC, Insuficincia renal, Hipercalemia, Alteraes hepticas; - Paracetamol no tem ao antiinflamatria, ele analgsico e antitrmico. Na rea inflamada, os radicais livres o inibem; - Indometacina: Um dos melhores antiinflamatrios; - Para dores ostio-muscular / msculo-esqueltico indicado os derivados de Oxican; 7. Como so classificados os AINEs e quais indicaes? A) Derivados do cido Saliclico (c. Acetilsaliclico, Diflunisal, Salicilato de metila / Gelol): - Analgsico, Antipirtico, Antiagregante e Antiinflamatrio; - Diflunisal: Sem ao antipirtica, pois no atravessa a BHE; Boa ao contra dores em metstases sseas;

B) Derivados do Pirazolnicos (Fenilbutazona, Dipirona / Novalgina, Antipirina): - Terapia de curta durao para gota e artrite; - Agranulocitose irreversvel (diminuio de leuccitos granulcitos); C) Derivados do Para-aminofenol (Paracetamol): - Analgsico e antipirtico. No tem ao antiinflamatria por causa da formao de Perxidos; - Pode ser usado em pacientes com gota e com infeces virais; - Pouca ao sobre a COX 1; D) Derivados do cido Fenilactico (Diclofenaco / Cataflan): - Antiinflamatrio potente, atinge bem a cpsula sinovial (acumula-se no lquido Sinovial); - Distrbios Gastrointestinais (20% dos pacientes); - Uso oftlmico / colrios; - No seletivo para COX 1 (inibe muito COX 1 e pouco COX 2); E) Derivados do Indol (Indometacina, Etodolaco): - Potente e txica. Indometacina mais txica do que a Etodolaco; - Uso oftlmico, condies reumticas agudas; F) Derivados do cido Pirrolactico (Cetorolaco): - Boa ao no sistema musculoesqueltico; Bom para dor no ps-operatrio; - Via oral, intramuscular, intravenosa (dor ps-operatrio) e uso oftlmico; G) Fenamatos (cido Mefenmico / Postan, cido Flufenmico): - Antagonista sobre receptores para PGF 2 e PGE 2 presentes no tero; - Diminuem a sntese de prostaglandinas; - Indicao: clica menstrual; H) Derivados do cido Propinico (Flurbiprofeno / OF, Cetoprofeno, Ibuprofeno): - Tratamento crnico da artrite e osteoartrite; - Dor na dismenorria; - Uso oftlmico: Flurbiprofeno; I) Derivados do Oxican (Tenoxicam, Meloxicam, Piroxican): - vida longa. Vantagem sobre os outros, pois podem ser usados a cada 12 horas ou apenas 1 vez por dia; - Age bem sobre o sistema musculoesqueltico; - Dor de dente, muscular, articular; - So menos irritantes que o diclofenaco; J) Celecoxib e Rofecoxib: No produzem distrbios gastrintestinais. Mas, j causaram parada cardaca, infarto do miocrdio. Alguns foram proibidos e outros esto sob suspeita da ANVISA. 8. Explique a Farmacocintica dos AINEs. A) Absoro: - Tempo mximo de 2h; - Parenteral: S utilizada em pacientes inconsciente ou com problemas gastrointestinais; - Via Oral: Mais utilizada e mais rpida. Ex.: Paracetamol leva 30min para ser absorvido por tal via; - A presena de alimentos serve como proteo ao trato gastrointestinal; B) Distribuio: - Livre ou ligada a protenas plasmticas; - Aspirina e Diclofenaco possuem alta ligao a protenas plasmticas; - vida de aproximadamente 2h; - Fenilbutazona at 50-60h; Piroxican 30-86h; C) Biotransformao: - Heptica;

- Pode ser de Fase 1 (oxidao / quebra) e de Fase 2 (conjugao / sntese); - Paracetamol passa pelas duas fases; D) Excreo: - Renal: influenciada pelo pH urinrio, melhor em meio bsico. a melhor via para o Paracetamol / que cido; - Fecal: Derivados do indol e Fenamatos; - Biliar: Derivados do Oxicam e cido Fenilactico; 9. Quais os principais efeitos adversos dos AINEs? A) Efeitos gastrointestinais: Vmitos, gastrite, ulcerao; - Causados pela diminuio de COX 1. Consequentemente, de PGE e PGF, o que gera diminuio do muco protetor e aumento da secreo de HCl. A prpria ao cida de alguns frmacos irritante; B) Aumento do tempo de sangramento: Causado pela diminuio da cicloxigenase nas plaquetas e, consequente, diminuio de tromboxano; C) Reaes alrgicas e idiossincrticas (Ex.: Asma induzida por AINE): Como vai haver a inibio da cicloxigenase, ocorrer um desvio da degradao para a via da lipoxigenase. Haver, por isso, aumento dos leucotrienos, causando broncoconstrico, principalmente em pacientes pr-dispostos; D) Comprometimento do SNC / Indometacina: Cefalia, tontura; E) Nefrite e insuficincia renal: Ocorre principalmente em decorrncia do uso de derivados propinicos (diminuio das prostaglandinas e do fluxo renal), por ao irritante direta sobre os nfrons; F) Pancreatite aguda (Indometacina): Leso direta sobre o pncreas; G) Sndrome de Reye (aspirina em viroses): Degenerao gordurosa do fgado (esteatose), principalmente em crianas com sarampo, catapora e outras viroses; H) Alteraes hematopoiticas: Trombocitopenia (aumenta o risco de hemorragia); I) Alteraes hepticas (Indometacina, Fenilbutazona, Naproxeno, Ibuprofeno): Pela ao direta sobre o fgado, alm dos metablitos; J) Alteraes cardacas: No sistema cardiovascular (risco de hemorragia), no corao (risco de infarto do miocrdio, principalmente pelo grupo do VioxR); 10. O que devemos priorizar na escolha de um AINE? - Eficcia, Custo, Toxicidade, Fatores pessoais (crianas, gestantes). 11. Quais os cuidados que devemos ter ao utilizar os AINEs? - Disfuno renal ou heptica; Uso cocomitante de glicocorticides; Uso de anticoagulantes orais; lcera pptica; Histria de intolerncia aos AINEs; Gravidez;

ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS 12. Quais so suas principais caractersticas dos Glicocorticides? A) Os antiinflamatrios esteroidais tambm so chamados de antiinflamatrios hormonais, corticides e glicocorticides; B) Atuam na inibio da Fosfolipase A2. Desta forma, o cido Araquidnico no consegue ser retirado do Fosfolipdio. Evitando os mediadores, e assim, o processo inflamatrio; C) A glndula adrenal ou supra-renal sintetiza glicocorticoides (endgenos) a partir do colesterol; D) O colesterol o substrato de suma importncia na sntese de hormnios esteroidais; E) So produzidos na supra-renal; So muito lipossolveis; F) So os mais potentes do grupo de antiinflamatrios; G) Possuem amplas aplicaes teraputicas, mas seu uso prolongado pode trazer comprometimentos; H) Podem ter ao Curta, Intermediria ou Longa. Sendo essa a varivel de acordo com a durao da ao teraputica; I) Por serem lipossolveis, so bem absorvidos e distribudos; J) A Biotransformao Heptica e a Excreo Renal; K) Tanto os AINEs como os Glicocorticides inibem a cascata da inflamao; 13. Como a Biossntese e a Liberao dos Glicocorticides? A) A glndula adrenal ou supra-renal sintetiza glicocorticoides (endgenos) a partir do colesterol; B) A Medula produz Adrenalina e Noradrenalina; C) O Crtex produz Corticosterides (Mineralocorticides / Aldosterona; Glicocorticides / Cortisol ou Hidrocortizona) e Esterides Sexuais (Estrgenos e Andrgenos); D) Aldosterona (mais importante) tem como funo regular o equilbrio e eletroltico; E) Glicocorticides alguns tem funo anti-diurtica (retendo gua e sdio), o mais importante o cortisol;

14. Como podemos classificar os Glicocorticides? A) Quanto durao teraputica: - Durao Curta (8-12): Cortisol / Hidrocortisona - Nutracort; - Durao Intermediria (12-36): Prednisona (Meticorten), Prednisolona (Pred fort), Metilprednisolona (Depomedrol), Triancinolona (Oncilon A); - Durao Longa (24-72): Dexametasona (Decadron), Betametasona (Celestone); 15. Explique a Farmacocintica dos Glicocorticides. A) Vias de administrao: Via oral, intra-venosa, intra-muscular, intra-articular (tratamento de artrite), via inalatria e tpica (colrio, pomada, spray); B) So bem absorvidos (difuso passiva), at os de uso tpico. Quanto maior o uso, maior a absoro e mais efeitos sistmicos; C) 80% a 90% ligam-se as protenas (-globulina cida) e o excesso a albumina; D) Ampla distribuio (lipoflicos): Penetram facilmente nas clulas-alvo por causa de sua alta lipossolubilidade (ncleo esteroidal) e seus principais receptores so intracelulares; E) Biotransformao heptica; F) Excreo: Renal (metaboltos inativos); 16. Explique a Farmacodinmica dos Glicocorticides (Mecanismos de ao celular). A) B) C) D) E) 1. O glicocorticide se liga ao seu receptor citoplasmtico, e forma um complexo; 2. Esse complexo penetra no ncleo e age estimulando a transcrio de DNA; 3. Assim, ocorrer a formao do RNA mensageiro; 4. Transduo, formando a protena; 5. A protena causar o efeito Biolgico / inibio da Fosfolipase2, evitando o processo inflamatrio; - Este tipo de inibio conhecida como INDIRETA. Pois, no o Glicocorticide que age, e sim a protena que formada para proporcionar resposta ao estmulo; - Caso a protena formada seja a Lipocortina, vrios problemas sero evitados (como os efeitos adversos ao medicamento); 17. Quais so as funes fisiolgicas e Efeitos Farmacolgicos dos Glicocorticides? A) Ao hiperglicemiante: Alterao do metabolismo de carboidratos, protenas e lipdios. A taxa de produo diria de 10mg/ml pode aumentar em at 10x em situaes de estresse; B) Ao Antiinflamatria: - Inibio indireta da fosfolipase A2 (aumenta a lipocortina). No h liberao de cido Araquidnico, nem de leucotrienos e nem de endoperxidos; - Diminuio da migrao leucocitria ( vantagem em transplantes e em leses auto-imunes); - Estabilizao da membrana dos lisossomas: Diminuio da capacidade fagocitria (inibio da imunidade celular). Os microrganismos so englobados, mas no so destrudos (desvantagem); - Manuteno da integridade da membrana celular: uma vantagem em situaes de traumatismos, por exemplo. C) Efeitos Antiinflamatrios: - Diminui a liberao de histamina pelos mastcitos e basfilos, e suprimem os nveis de bradicinina: Os antihistamnicos bloqueiam os receptores de histamina, mas no diminuem a liberao da mesma. A bradicinina sensibiliza as terminaes nervosas, produzindo dor; - Diminui a deposio de fibrina e proliferao de fibroblastos: A fibrina muito importante na cicatrizao e na coagulao e os fibroblastos so importantes clulas de preenchimento e de cicatrizao; - Alteram os nveis das clulas sangneas circulantes; - Deprime a imunidade celular e produz atrofia do tecido Linfide: A imunidade celular (clulas LT CD8, natural-killer, citotxicas) importante no reconhecimento de clulas tumorais. 18. Quais so as interaes fisiolgicas dos Glicocorticides? A) Insulina: Antagonismo fisiologico. O frmaco (hiperglicemiante) no age diretamente na molcula de insulina; ele faz a funo inversa da insulina (hipoglicemiante); B) Anticidos (hidrxido de magnsio e alumnio): Diminuem a absoro glicocorticoides quando se encontram no trato gastrintestinal; C) Indutores enzimticos (citocromo P450): Barbitricos e Benzodiazepnicos aumentam a biotransformao dos glicocorticides (diminuio da meia-vida); D) Glicocorticides: Aumentam a depurao renal dos salicilatos; E) Cetoconazol: Inibio reversvel da sntese de glicocorticoides (diminuio dos nveis de glicocorticoides).

19. Quais so as complicaes da Corticoterapia? A) B) C) D) SNC: Alteraes de comportamento e convulses; Sistema imune: Imunossupresso; Aparelho digestivo: lcera pptica (aumento da secreo de HCL e Pepsina); Olhos: Glaucoma e catarata subcapsular;

20. Quais os efeitos adversos dos Glicocorticides? A) Sistema endcrino e metablico: Retardo do crescimento; B) Distribuio anormal da gordura, hiperglicemia; C) Aparelho cardiovascular: Hipertenso e fragilidade capilar; 21. Quais as contra-indicaes dos Glicocorticides? A) B) C) D) E) lcera pptica, miastenia grave; Doena cardaca; Infeces oculares herpticas e fngicas; lceras de crnea; Infeco fngica do ouvido.