COMISIN EUROPEA

DIRECCIN GENERAL DE EMPRESA Mercado nico: Aplicacin de la Legislacin y Legislacin de Bienes de Consumo Productos farmacuticos: marco legislativo y autorizaciones de comercializacin

Grupo de trabajo sobre control e inspeccin de los medicamentos Versin final del anexo 15 de la gua comunitaria de Normas de correcta fabricacin

Titulo:

Calificacin y validacin

Primer debate en el grupo de elaboracin del proyecto Debate en el Grupo de trabajo sobre control e inspeccin de los medicamentos en preparacin para consulta Comit farmacutico Envo para consulta Plazo para comentarios Aprobacin final por el grupo de trabajo Inspectores Comit farmacutico (para informacin) Fecha de entrada en vigor

16 de septiembre de 1999 28 de septiembre de 1999 30 de octubre de 1999 28 de febrero de 2000 diciembre de 2000 abril de 2001 septiembre de 2001

Obsrvese que este documento se basa en las recomendaciones del PIC/S

ndice Pgina
Calificacin y validacin ............................................................................................ 2 Planificacin de la validacin..................................................................................... 2 Documentacin ......................................................................................................... 3 Calificacin................................................................................................................ 3 Validacin de procesos ............................................................................................. 4 Validacin de la limpieza ........................................................................................... 7 Control de cambios ................................................................................................... 7 Revalidacin.............................................................................................................. 8 Glosario..................................................................................................................... 8

Cualificacin y validacin
PRINCIPIO 1. El presente anexo describe los principios de cualificacin y validacin aplicables a la fabricacin de medicamentos. Las Normas de Correcta Fabricacin exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de validacin que son necesarias para demostrar el control de los aspectos crticos de sus operaciones en particular. Deber validarse todo cambio significativo en las instalaciones, equipos y procesos que pueda influir en la calidad del producto. Deber emplearse un enfoque de evaluacin del riesgo para determinar el mbito y la amplitud de la validacin. PLANIFICACIN DE LA VALIDACIN 2. Todas las actividades de validacin debern estar planificadas. Los elementos clave de un programa de validacin se definirn y documentarn con claridad en un plan maestro de validacin (PMV) o documentos equivalentes. 3. El PMV de validacin ser un documento resumido, es decir, breve, conciso y claro. 4. El PMV deber contener, como mnimo, datos sobre los siguientes aspectos: (a) Poltica de validacin. (b) Estructura organizativa de las actividades de validacin. (c) Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar. (d) Formato de la documentacin: el formato que se emplea para los protocolos e informes. (e) Planificacin y calendario. (f) Control de cambios. (g) Referencia a documentos anteriores.

5. Cuando se trate de proyectos grandes, puede ser necesario crear planes maestros de validacin independientes. DOCUMENTACIN 6. Se elaborar un protocolo por escrito en el que se especifique el mtodo de cualificacin y validacin. Este protocolo se revisar y aprobar. Adems, deber especificar las etapas fundamentales y los criterios de aceptacin. 7. Se preparar un informe que establezca la relacin entre el protocolo de cualificacin y/o el de validacin, que resumir los resultados obtenidos, comentar las desviaciones observadas y extraer las conclusiones pertinentes, incluidas las recomendaciones sobre cambios necesarios para corregir las deficiencias. Todo cambio en el plan tal como se ha definido en el protocolo deber documentarse con la justificacin correspondiente. 8. Una vez llevada a cabo una cualificacin satisfactoria, se efectuar una aprobacin formal para la siguiente fase de la cualificacin y validacin en forma de autorizacin por escrito. CUALIFICACIN Cualificacin del diseo 9. El primer elemento de la validacin de nuevas instalaciones, sistemas o equipos podra ser la cualificacin del diseo (CD). 10. Se deber demostrar y documentar la adecuacin del diseo a las Normas de Correcta Fabricacin. Cualificacin de la instalacin 11. La cualificacin de la instalacin (CI) se deber realizar en caso de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados. 12. La cualificacin de la instalacin incluir, entre otras cosas, lo siguiente: (a) comprobacin de la instalacin de equipos, conducciones, servicios e instrumental respecto a diagramas y especificaciones actualizadas de ingeniera; (b) recopilacin y cotejo de las instrucciones de operacin y funcionamiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento; (c) requisitos de calibracin; (d) verificacin de los materiales de construccin. Cualificacin del funcionamiento 13. La cualificacin del funcionamiento (CF) deber realizarse tras la cualificacin de la instalacin.

14. La cualificacin del funcionamiento incluir, entre otras cosas, lo siguiente: (a) ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre procesos, sistemas y equipos; (b) Ensayos que incluyan una situacin o un conjunto de ellas que abarquen los lmites mximos y mnimos de trabajo, condiciones denominadas con frecuencia caso ms desfavorable. 15. La finalizacin de forma satisfactoria de la cualificacin del funcionamiento permitir terminar los procedimientos de calibracin, fabricacin y limpieza, la formacin del operario y las exigencias de mantenimiento preventivo. As, permitir la aprobacin formal de las instalaciones, sistemas y equipos. Cualificacin de la ejecucin del proceso (CP) 16. La cualificacin de la ejecucin del proceso (CP) deber efectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la cualificacin de la instalacin y la cualificacin del funcionamiento. 17. La cualificacin de la ejecucin del proceso incluir, entre otras cosas, lo siguiente: (a) ensayos, empleando materiales de produccin, componentes sustitutivos cualificados o simulaciones de productos, que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos; (b) ensayos que incluyan una situacin o un conjunto de ellas que abarquen los lmites mximos y mnimos de funcionamiento. 18. Aunque la cualificacin de resultados se describe como una actividad independiente, en ciertos casos ser apropiado realizarla junto con la cualificacin del funcionamiento. Cualificacin de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos (en uso) 19. Se ofrecern pruebas que respalden y verifiquen los parmetros y lmites de funcionamiento para las variables crticas del equipo operativo. Adems, se documentarn la calibracin, la limpieza, el mantenimiento preventivo, los procedimientos de fabricacin y los procedimientos y protocolos de formacin del operario. VALIDACIN DE PROCESOS Generalidades 20. Las exigencias y principios mencionados en este captulo son aplicables a la fabricacin de formas farmacuticas. Cubren la validacin inicial de procesos nuevos, la validacin posterior de procesos modificados y la revalidacin.

21. La validacin de procesos normalmente se completar antes de la distribucin y venta del medicamento (validacin prospectiva). En circunstancias excepcionales que impidan dicha validacin, ser necesario validar los procesos durante la produccin sistemtica (validacin concurrente). Asimismo debern validarse los procesos utilizados durante cierto tiempo (validacin retrospectiva). 22. Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar se habrn cualificado previamente y los mtodos de pruebas analticas estarn validados. El personal que participe en las tareas de validacin habr recibido la formacin apropiada. 23. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos se evaluarn peridicamente para verificar que su funcionamiento sigue siendo vlido. Validacin prospectiva 24. La validacin prospectiva incluir, entre otras cosas, lo siguiente: (a) breve descripcin del proceso; (b) resumen de las fases crticas del proceso de fabricacin que se van a investigar; (c) listado de los equipos/instalaciones que se van a utilizar (incluido el equipo de medicin/control/registro) junto con su estado de calibracin; (d) especificaciones del producto terminado para su aprobacin; (e) listado de mtodos analticos, segn corresponda; (f) propuesta de controles durante el proceso, junto con los criterios de aceptacin; (g) ensayos adicionales, junto con los criterios de aceptacin y la validacin analtica, segn corresponda; (h) plan de muestreo; (i) mtodos de registro y evaluacin de los resultados; (j) funciones y responsabilidades; (k) calendario propuesto. 25. Mediante el proceso as definido (incluidos los componentes especificados) se podr producir una serie de lotes del producto final en condiciones de rutina. En teora, el nmero de repeticiones del proceso y de observaciones realizadas deber bastar para que se pueda establecer el margen normal de variacin y las tendencias para facilitar datos suficientes de cara a la evaluacin. Generalmente se considera como validacin aceptable para el proceso tres lotes/repeticiones consecutivas que cumplan los parmetros definitivos acordados. 26. Los lotes realizados para la validacin del proceso sern del mismo tamao que los lotes previstos a escala industrial. 27. Si los lotes empleados para la validacin estn destinados a su venta o suministro, las condiciones de produccin cumplirn plenamente las exigencias de las Normas de Correcta Fabricacin, incluido el resultado

satisfactorio del ejercicio de validacin, y las de autorizacin de comercializacin. Validacin concurrente 28. En circunstancias excepcionales puede resultar aceptable no completar el programa de validacin antes de dar comienzo a la produccin sistemtica. 29. La decisin de recurrir a la validacin concurrente estar justificada, documentada y contar con la aprobacin del personal autorizado. 30. Las exigencias de documentacin para la validacin concurrente son las mismas especificadas para la validacin prospectiva.

Validacin retrospectiva 31. La validacin retrospectiva solamente es aceptable para procesos ya establecidos y ser inadecuada cuando se hayan producido cambios recientes en la composicin del producto, en los procedimientos de elaboracin o en el equipo. 32. La validacin de estos procesos se basar en datos histricos. Sus fases incluyen la preparacin de un protocolo especfico y el registro de los resultados de la revisin de los datos, de los que se extraer una conclusin y una recomendacin. 33. Los datos empleados para esta validacin se extraern, entre otras fuentes, de los archivos de elaboracin y acondicionamiento de lotes, diagramas de control de proceso, cuadernos de mantenimiento, registros de cambios de personal, estudios de adecuacin de proceso, datos sobre productos terminados, incluidas las fichas de tendencias, y resultados de los estudios de estabilidad. 34. Los lotes seleccionados para la validacin retrospectiva sern representativos de todos los lotes fabricados durante el periodo de revisin, incluidos los que no cumplan las especificaciones, y su nmero ser suficiente para demostrar la regularidad del proceso. Quiz sea preciso efectuar ensayos adicionales en muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipo de datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente. 35. A efectos de validacin retrospectiva, generalmente se examinarn datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la regularidad del proceso, pero en casos justificados se podrn examinar menos lotes.

VALIDACIN DE LA LIMPIEZA 36. Se efectuar la validacin de la limpieza a fin de confirmar la eficacia de los procedimientos de limpieza. La seleccin de lmites para la transmisin de residuos de productos, agentes de limpieza y contaminacin microbiana, estar justificada razonablemente segn los materiales empleados. Los lmites sern posibles de alcanzar y de verificar. 37. Se utilizarn mtodos analticos validados lo bastante sensibles para detectar residuos o contaminantes. El lmite de deteccin para cada mtodo analtico tendr sensibilidad suficiente para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante. 38. Normalmente slo es preciso validar procedimientos de limpieza para las superficies del equipo que entren en contacto con los productos pero se tendrn en cuenta las partes que no entren en contacto directo. Se validarn los intervalos entre el uso del equipo y su limpieza, as como entre sta y la utilizacin de nuevo. Se determinarn los intervalos de limpieza as como los mtodos empleados. 39. En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos similares, se considera aceptable seleccionar una gama representativa de productos y procesos parecidos. Se podr realizar un nico estudio de validacin que siga el mtodo del caso ms desfavorable y tenga en cuenta los aspectos crticos. 40. Normalmente se debern efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar que el mtodo est validado. 41. El mtodo de ensayar hasta que est limpio no se considera una alternativa apropiada para la validacin de la limpieza. 42. En casos excepcionales se podrn utilizar productos que simulen las propiedades fisicoqumicas de los elementos que se deben limpiar en lugar de los elementos originales que sean txicos o peligrosos.

CONTROL DE CAMBIOS 43. Existirn procedimientos escritos para describir las acciones que se deben realizar si se propone un cambio en una materia prima, el componente de un producto, un equipo del proceso, el entorno (o la instalacin) de fabricacin, el mtodo de produccin o ensayo, o cualquier otro cambio que pueda afectar a la calidad del producto o a la posibilidad de reproduccin del proceso. Los procedimientos de control de cambios garantizarn que se

generan datos justificativos suficientes para demostrar que el proceso revisado dar como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo con las especificaciones aprobadas. 44. Todos los cambios que puedan influir en la calidad o la posibilidad de reproduccin del proceso se solicitarn, documentarn y aceptarn formalmente. Se evaluar y se har un anlisis de riesgo de los posibles efectos que sobre el producto originara un cambio de instalaciones, sistemas o equipos. Deber determinarse la necesidad de una nueva cualificacin y revalidacin, y la amplitud de las mismas.

REVALIDACIN 45. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluida la limpieza, se evaluarn peridicamente para confirmar que siguen siendo vlidos. Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto al estado validado, esta necesidad de revalidacin se cubrir con una revisin que demuestre que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen las exigencias obligatorias.

Glosario A continuacin se incluyen las definiciones de trminos relacionados con la calificacin y validacin que no se ofrecen en el glosario de la Gua comunitaria de normas de correcta fabricacin en vigor, pero que se utilizan en el presente anexo. Anlisis de riesgos Mtodo destinado a evaluar y clasificar los parmetros fundamentales de la funcionalidad de un equipo o proceso. Calificacin de la instalacin Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, se ajustan al diseo aprobado y a las recomendaciones del fabricante. Calificacin del diseo Verificacin documentada de que el diseo propuesto para los locales, sistemas y equipos es adecuado al propsito para el que estn destinados. Calificacin de resultados Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, de la manera en que estn conectados entre ellos, pueden ofrecer resultados eficaces y reproducibles basados en el mtodo de elaboracin aprobado y en las especificaciones del producto. Calificacin operativa

Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en todas las circunstancias de funcionamiento previstas. Caso ms desfavorable Condicin o conjunto de condiciones que abarquen los lmites mximos y mnimos de elaboracin, as como las circunstancias, dentro de los procedimientos de elaboracin normalizados, que plantean mayores posibilidades de fallos para el producto o proceso en comparacin con las condiciones idneas. Estas condiciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso. Control de cambios Un sistema formal por el cual representantes cualificados de las disciplinas apropiadas revisan los cambios propuestos o efectuados que puedan influir en el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema se mantiene en un estado validado. Revalidacin Repeticin de la validacin del proceso para garantizar que los cambios en el proceso o equipo introducidos de conformidad con los procedimientos de control de cambios no afectan negativamente a las caractersticas del proceso ni a la calidad del producto. Simulacin de producto Material cuyas caractersticas fsicas y, cuando corresponda, qumicas (p. ej., viscosidad, tamao de partculas, pH, etc.) son muy parecidas a las del producto que se desea validar. En muchos casos, estas caractersticas las cumple un lote de producto placebo. Sistema Conjunto de equipos con una finalidad comn. Validacin concurrente Validacin efectuada durante la produccin sistemtica de productos destinados a la venta. Validacin de la limpieza La validacin de la limpieza es la prueba documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado proporcionar equipos adecuados para la elaboracin de medicamentos. Validacin del proceso Verificacin documentada de que el proceso, realizado en los parmetros establecidos, puede ofrecer resultados eficaces y reproducibles para elaborar un medicamento que cumpla sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.

Validacin prospectiva Validacin llevada a cabo antes de la produccin sistemtica de productos destinados a la venta. Validacin retrospectiva Validacin de un proceso para un producto que ya se ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricacin, ensayos y lotes de control.