UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA CENTRO TECNOLGICO PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM ENGENHARIA QUMICA

MODELAGEM E SIMULAO DA OXIGENAO TECIDUAL

Dissertao apresentada ao Curso de PsGraduao em Engenharia Qumica do Centro Tecnolgico da Universidade

Federal de Santa Catarina, como requisito parcial obteno do ttulo de Mestre em Engenharia Qumica.

Orientador: Prof. Dr. Leonel Teixeira Pinto

JANANA KARINE ANDREAZZA Florianpolis, fevereiro de 2003

ii AGRADECIMENTOS

Meus sinceros agradecimentos a todas as pessoas que apoiaram e acreditaram no meu trabalho. Ao meu orientador, Prof. Dr. Leonel Teixeira Pinto, por toda sua dedicao, amizade, pacincia e estmulo durante a realizao deste trabalho. minha me e melhor amiga, Carin Kroeger, por confiar em mim, pelo seu imenso amor sempre dedicado, por estar presente em todas as horas. Ao meu pai, Hilrio Andreazza, por me proporcionar a oportunidade de realizar este curso e por todo o seu amor. minha irm Aline C. Andreazza Nogueira e meu cunhado Adriano Nogueira, pelo carinho e ateno. Ao meu grande amor Lourival F. de Oliveira Jr, por estar comigo em todas as horas e por toda sua paixo. minha oma, Yolanda Kroeger (em memria), por toda sua admirao e por seus sbios conselhos. minha grande amiga, Cristiana G. de O. DalMolin, por seus conselhos, incentivos, conversas, discusses e mais do que tudo pela pessoa maravilhosa que . Ao professor Carlos Silvado, pelo incentivo, contribuies para o

enriquecimento do trabalho e por sua participao na banca examinadora. Ao professor Dr. Jos Marino Neto, pela disponibilidade prestada e por sua participao na banca examinadora. Ao professor Dr. Luismar Marques Porto, por acreditar nesta rea de pesquisa e por sua participao na banca examinadora. Ao professor Dr. Marintho Quadri, pelas contribuies prestadas ao trabalho. Ao colega da Coordenadoria de Ps-Graduao em Engenharia Qumica, Edivilson, pelo apoio. A Deus, minha gratido eterna.

iii

iv NDICE

NOTAO .........................................................................................................................vii RESUMO .............................................................................................................................ix ABSTRACT.........................................................................................................................x CAPTULO I INTRODUO .....................................................................................01 CAPTULO II - REVISO BIBLIOGRFICA .............................................................03 2.1. Aspectos fenomenolgicos .......................................................................................03 2.1.1. Circulao sangnea ...........................................................................................03 2.1.1.1. Sistema respiratrio: ar atmosfrico e alveolar .........................................04 2.1.1.2. Presso parcial do oxignio..........................................................................05 2.1.1.3. Presso sangnea arterial............................................................................06 2.1.2. Fisiologia sangnea .............................................................................................06 2.1.2.1. Quantidade de sangue necessrio para os rgos ....................................08 2.1.2.2. Fluidos de transporte ....................................................................................09 2.1.2.2.1. Fluido intersticial ........................................................................................11 2.1.2.3. Efeito da intensidade do metabolismo tecidual sobre a PO2 intersticial .......................................................................................................................................12 2.1.3. Transporte de gases respiratrios ......................................................................12 2.1.3.1. Formas que o oxignio transportado no sangue arterial: dissolvido e ligado Hb................................................................................................................13 2.1.3.2. Utilizao de O2 pelas clulas ......................................................................14 2.1.3.3. Gradiente de presso parcial de O2 ............................................................14 2.1.3.4. Hematose do gs carbnico .........................................................................15 2.1.4. Estruturas da circulao ......................................................................................17 2.1.4.1. Capilares sangneos ....................................................................................19 2.1.4.2. Membrana alvolo-capilar............................................................................21 2.1.4.3. Membrana entre capilar e tecido cerebral: barreira hematenceflica ....22

v 2.1.5. Fluxo sangneo....................................................................................................23 2.1.5.1. Determinao do fluxo sangneo ..............................................................23 2.1.5.2. Efeitos da intensidade fluxo sangneo sobre a PO2 do lquido intersticial........................................................................................................25 2.1.5.3. Controle do fluxo sangneo........................................................................25 2.1.5.4. Circulao cerebral (fluxo) ...........................................................................26 2.1.6. Causas de reduo na troca de oxignio ...........................................................28 2.1.6.1. Anemia ............................................................................................................28 2.1.6.2. Hipoxia............................................................................................................30 2.2. Reaes com o oxignio .............................................................................................30 2.2.1. Hemoglobina como transportadora de gases respiratrios ...........................31 2.2.1.1. Formas da hemoglobina ...............................................................................33 2.2.1.2. Relao de quantidade de oxihemoglobina...............................................33 2.2.1.3. Afinidade e facilitao de oxihemoglobina ...............................................35 2.2.1.4. Curva de dissociao ....................................................................................37 2.2.1.5. Cintica da reao O2 - Hb ...........................................................................38 2.3. Modelos matemticos ................................................................................................41 2.4. Concluso .....................................................................................................................47 CAPTULO III - MODELAGEM MATEMTICA......................................................49 3.1. Estrutura geometria utilizada...................................................................................49 3.2. Modelagem matemtica do perfil de oxignio .....................................................52 3.2.1. Balano de massa para a oxihemoglobina no capilar......................................52 3.2.2. Balano de massa para o oxignio no capilar ...................................................53 3.2.3. Balano de massa para o oxignio no tecido ....................................................56 3.2.4. Velocidade de reao Hb-O2 ...............................................................................57 3.3. Condies de contorno para o modelo matemtico .............................................62 3.4. Sntese do modelo matemtico do perfil de oxignio .........................................64 3.5. Adimensionalizao do modelo matemtico ........................................................66 3.6. Resoluo numrica ...................................................................................................69 3.6.1. Mtodo das linhas.................................................................................................69

vi 3.6.2. Modelo matemtico para o perfil da concentrao de O2 discretizado ........69 3.6.3. Fluxograma do programa computacional ........................................................69 3.7. Concluso .....................................................................................................................72 CAPTULO IV RESULTADOS E DISCUSSES.....................................................74 4.1. Dados Iniciais..............................................................................................................75 4.2. Validao dos dados iniciais com a literatura.......................................................82 4.2.1. Curva de saturao hemoglobnica....................................................................82 4.2.2. Influncia da velocidade sangnea...................................................................86 4.2.3. Resultados numricos da presso de oxignio no tecido ...............................87 4.3. Concluso .....................................................................................................................89 CAPTULO V - ESTUDO DE CASOS...........................................................................91 5.1. Infarto e Isquemia ......................................................................................................92 5.2. Autoregulao .............................................................................................................97 5.2.1. Tempo de resposta...............................................................................................100 5.2.2. tempo de relaxao...............................................................................................106 5.3. Concluso .....................................................................................................................110 CAPTULO VI - CONCLUSES E SUGESTES.......................................................113 CAPTULO VII BIBLIOGRAFIA ................................................................................116

vii NOTAO

Ac,x At,z

rea seco transversal capilar, (cm2) rea seco normal ao capilar tecido, (cm2) concentrao de hemoglobina livre, (mol/cm3) concentrao da oxihemoglobina, (mol/cm3) concentrao de oxihemoglobina no sangue de alimentao, (molHbO2/ml)

C Hb
C HbO 2

C art HbO2
C veia HbO 2
C Hb total

concentrao da HbO2 na veia, (molHbO2/ml) concentrao total de Hb, (molHb/ml) concentrao oxignio no capilar, (mol/cm3) concentrao de oxignio livre no sangue de alimentao, (molO2/mlsangue)

Cc O2 C art O2
C art O 2 total
t CO 2 t* CO 2

concentrao total de oxignio no sangue de alimentao, (molO2/mlsangue) concentrao oxignio no tecido, (mol/cm3) concentrao de oxignio no tecido em equilbrio com a concentrao de oxignio no sangue.

t* CO 2

x =0 z =0

concentrao adimensional de oxignio no tecido em equilbrio com a concentrao de oxignio no sangue de alimentao espessura do tecido, (cm) coeficiente difusivo axial HbO2, (cm2/s) coeficiente difusivo axial do O2 no capilar, (cm2/s) coeficiente difusivo normal ao capilar do O2 no tecido, (cm2/s) constante de velocidade de reao para consumo de oxignio no tecido cerebral, (s-1)

d
D HbO 2

Dc O2
t DO 2

ka kb

coeficiente cintico de associao hemoglobina-oxignio coeficiente cintico de dissociao hemoglobina-oxignio

viii L n N HbO2 comprimento do capilar, (cm) coeficiente de Hill fluxo difusivo da oxihemoglobina, (mol/cm2.s) fluxo difusivo de O2 na interface capilar-tecido, (mol/cm2.s) fluxo difusivo de O2 no tecido, (mol/cm2.s) presso parcial de O2 para saturao hemoglobnica de 50% presso parcial de oxignio, (mmHg)
mol reao cintica entre Hb-O2, min .ml sangue

N O2
N tO 2 P50

z =0

PO2
T

v Vc Vt x
x

Velocidade do sangue, (cm/s) volume de controle capilar, (cm3) volume de controle tecido, (cm3) distncia axial do capilar, (cm) distncia adimensional axial do capilar distncia, no tecido, normal ao capilar, (cm) distncia adimensional normal ao capilar no tecido concentrao adimensional de oxihemoglobina concentrao adimensional de oxignio no capilar concentrao adimensional de oxignio

z
z

y HbO 2

yc O2
t yO 2

LETRAS GREGAS

f cO 2 tO 2

espessura do capilar, (cm) Solubilidade do O2 no sangue, (molO2/mlsangue.mmHg) Solubilidade do O2 no tecido, (molO2/mlsangue.mmHg)

ix RESUMO

Este trabalho prope um modelo matemtico para analisar o processo transiente de oxigenao tecidual. O modelo considera o capilar homogneo na direo radial, no qual os nicos fenmenos que ocorrem so a conveco e a difuso axial, a reao reversvel entre a hemoglobina e o oxignio e as trocas de oxignio na interface com o tecido. Para o tecido, alm da reao de consumo de oxignio pelo metabolismo celular, considerada a difuso na direo normal ao capilar. Os coeficientes cinticos da reao Hb-O2, tanto os de associao, quanto os de dissociao, so funo da saturao hemoglobnica. Os capilares teciduais so representados por estruturas paralelas separadas regularmente uma das outras. O modelo matemtico resultante consiste de um sistema de equaes diferenciais parciais que solucionado pelo mtodo das linhas, mediante discretizao espacial por diferenas finitas centrais. O modelo ento validado por comparao com dados da literatura, mostrando ser adequado para descrever o comportamento dinmico da oxigenao tecidual. Na seqncia, ele utilizado para analisar situaes fisiolgicas especiais. Entre estas situaes encontra-se a ocluso de uma artria, causando uma parada abrupta e praticamente instantnea da circulao sangnea arterial. Logo aps, proposto um controlador para autoregulao de suprimento de oxignio tecidual quando o tecido sofre uma perturbao sistmica.

x ABSTRACT

This work a proposal of mathematics model to analyze the transient of tissue oxigenation. The model considers the homogeneous capillary toward radial direction where the unique phenomenous that occurring are the convection and axial diffusion, the reversible reaction between hemoglobin and oxygen, and the interchanges among the oxygen through interphase with the tissue. For the tissue, beside of the reaction of oxygen consumption for the cellular metabolism, it is considered the diffusion on the normal direction to the capillary. The kinetic coefficients of HbO2 reaction, the association and the disassociation coefficients, are function of hemoglobin saturation. The capillary tissues are represented for parallel structures separated regularly one to the other. The resulting mathematical model consists of one system of partial differential equations that is solved for lines method, by means of discretizing space for central finite differences. Then, the model it is accepted by comparison with literature data, showing to be adequate to describe the dynamic behavior of tissue oxygenation. On sequence, it is use to analyze special physiologic situations. Among these situations is found an artery occlusion occasioning an abrupt stopping, just instantaneous of arterial blooding circulation. Then, after that, it is done a proposal of one controller to regulate oxygen tissue supply when the tissue endure a systematic disturbance.

Key words: Tissue oxygenation, reaction, structures.

1 I. INTRODUO

Para manter a homeostase no corpo humano, o suprimento de oxignio pelo sangue precisa ser adequado para satisfazer as necessidades metablicas do tecido. Existem vrios mecanismos envolvidos na circulao sangnea, entre eles temos o transporte difusivo, o convectico, a reao entre o oxignio e a hemoglobina, e o consumo de oxignio no tecido pelo processo metablico celular. Apenas uma pequena quantidade do oxignio contido no capilar est dissolvido no plasma. Aproximadamente 97% dele est combinado com a hemoglobina contida nos glbulos vermelhos, formando a oxihemoglobina. A relao entre a concentrao de oxignio dissolvido no plasma e a quantidade de oxignio associado com a hemoglobina considerada a capacidade que o sangue possui para oxigenao tecidual. Ao longo de todo o capilar as hemcias liberam o oxignio, que por sua vez difunde-se no plasma e ento para dentro do tecido. No tecido o oxignio difunde-se em todas as direes atravs de diferentes estruturas histolgicas. A cintica de liberao de oxignio tem sido muito estudada, tanto a nvel terico como a nvel experimental. Neste trabalho tem-se uma abordagem computacional sobre o comportamento transiente de um sistema dinmico, visto que na literatura existem diversos estudos referindo-se a este comportamento em estado estacionrio. Como objetivo, proposto um modelo matemtico fenomenolgico, composto por equaes diferenciais parciais no capilar e no tecido, capaz de prever o comportamento do processo de oxigenao para o diversos tecido em condies normais e sob condies adversas, como casos de deficincia de oxigenao. Para validar o modelo matemtico proposto neste trabalho, feita a comparao dos resultados simulados, com dados encontrados na literatura. O prximo captulo, captulo II, contm uma reviso da literatura tratando dos aspectos fenomenolgicos fundamentais no processo da circulao sangnea, incluindo o sistema respiratrio, os fluidos de transporte no organismo e transporte dos gases respiratrios. Tambm neste captulo temos informaes a respeito de

2 alguns modelos matemticos apresentados na literatura. O captulo III traz a proposta do modelo matemtico feita neste trabalho, discutindo sua formulao conceitual, as hipteses envolvidas, a cintica de equilbrio entre o oxignio e a hemoglobina, alm dos mtodos utilizados para a resoluo numrica do modelo. Os resultados do modelo proposto e a otimizao da constante de consumo de oxignio no tecido so apresentados e discutidos no captulo IV, juntamente com a validao do modelo por meio de comparaes com dados obtidos da literatura. J no captulo V, o modelo usado para o estudo de dois casos clnicos, ocluso abrupta da circulao por clampeamento e autoregulao do fluxo sangneo para atender mudanas bruscas no metabolismo celular. Finalmente, o captulo VI traz as consideraes finais, juntamente com as sugestes para serem realizadas em trabalhos futuros.

3 II. REVISO BIBLIOGRFICA

O propsito deste captulo apresentar uma reviso da literatura sobre os aspectos fenomenolgicos do processo da circulao sangnea atravs da rede vascular e da reao entre a hemoglobina e o oxignio. Descreve tambm os modelos matemticos sobre este assunto encontrados na literatura.

2.1. Aspectos fenomenolgicos A funo do sistema respiratrio , primeiro, fornecer oxignio para os tecidos e, segundo, remover o gs carbnico. O objetivo da respirao o de promover, de forma contnua, o movimento de ar para dentro e para fora dos alvolos pulmonares. Ser tratado neste item os aspectos fisiolgicos da respirao humana, incluindo uma descrio do sistema respiratrio, transporte dos gases respiratrios, estruturas da circulao, aspectos bioqumicos do sangue, formas de transporte dos gases respiratrios e deficincias na oxigenao tecidual. 2.1.1. Circulao sangnea O fluxo sanguneo depende da ao da bomba cardaca e da conveco pelas artrias, veias e capilares. O sangue circula no organismo humano transportando oxignio (sangue arterial) dos pulmes para os tecidos, onde o oxignio liberado nos capilares. Ao retornar dos tecidos, o sangue conduz o dixido de carbono e os demais resduos do metabolismo celular (sangue venoso) para eliminao destes resduos atravs da respirao, do suor, da urina ou das fezes.

4 2.1.1.1. Sistema respiratrio: ar atmosfrico e alveolar

O sistema respiratrio pode ser representado, simplificadamente, por uma membrana com enorme superfcie em que, de um lado existe o ar atmosfrico e do outro lado o sangue venoso. Atravs da membrana, ocorrem as trocas gasosas. A funo respiratria se processa mediante trs atividades distintas, mas coordenadas: a ventilao, atravs da qual o ar da atmosfera chega aos alvolos; a perfuso, processo pelo qual o sangue venoso procedente do corao chega aos capilares dos alvolos, e a difuso, processo em que o oxignio do ar contido nos alvolos passa para o sangue ao mesmo tempo em que o gs carbnico contido no sangue passa para os alvolos (Lloyd, 1971). A troca gasosa (hematose) acontece atravs da membrana alveolar, do lquido intersticial contido nos espaos entre alvolos e capilares, da parede do capilar, do plasma sangneo e da membrana dos glbulos vermelhos. o sistema respiratrio que garante a hematose entre a atmosfera e as clulas, fornecendo o oxignio imprescindvel atividade celular e eliminando o dixido de carbono (CO2) produzido pelo metabolismo celular. O ar atmosfrico composto de 78,62% de nitrognio, 20,84% de oxignio, 0,04% de dixido de carbono e 0,5% de vapor dgua. O mais importante para este trabalho so as quantidades a nvel alveolar, onde realmente feita a troca gasosa, ou seja, 74,9% de nitrognio, 13,6% de oxignio, 5,30% de dixido de carbono e 6,2% de vapor dgua (Lloyd, 1971). O ar, quando passa pelas passagens areas, imediatamente umedecido pelo vapor dgua, oriundo dos revestimentos dessas passagens. Esse vapor dgua tem o efeito de diluir o ar atmosfrico, o que faz com que as presses de outros gases diminuam um pouco. O ar alveolar perde continuamente oxignio para o sangue e esse oxignio substitudo pelo gs carbnico, que se difunde do sangue para os alvolos. Isso explica, porque a presso parcial do oxignio nos alvolos menor que no ar atmosfrico, como tambm a maior presso de dixido de carbono que no ar atmosfrico, onde quase inexistente. Os pulmes tm capacidade suficiente para oxigenar at 30 litros de sangue venoso por minuto para suprir o organismo. Como, em condies normais, apenas 4

5 a 5 litros por minuto circulam pelo corao, verificamos a grande reserva do pulmo humano para as condies de exerccio fsico (Peirce et al., 1971)

2.1.1.2. Presso parcial do oxignio

Do sangue que chega ao trio esquerdo vindo do pulmo, cerca de 98% passaram pelos capilares alveolares, onde foram oxigenados a ponto de ficarem com uma presso parcial de oxignio (PO2) de 104 mmHg. Outros 2% vm diretamente da aorta atravs da circulao brnquica, que supre principalmente os tecidos de sustentao dos pulmes: esta parcela no exposta ao ar alveolar. Este fluxo sangneo composto de sangue shunt, ou seja, sangue que no passou pelas reas onde ocorrem as trocas gasosas. Ao deixar os pulmes, o sangue shunt tem uma PO2 que aproximadamente igual do sangue venoso (cerca de 40 mmHg). Este sangue combina-se nas veias pulmonares com o sangue oxigenado proveniente dos capilares alveolares: esta mistura de sangues, qual se d o nome de mistura venosa de sangue, faz com que a PO2 do sangue bombeado pelo ventrculo esquerdo para dentro da aorta, caia para cerca de 95 mmHg (Guyton e Hall, 1997). A Figura II.1 mostra a variao da presso arterial no percurso do sangue ao longo do organismo humano.

Figura II.1 Presso x Circulao Sistmica/Pulmonar (Guyton e Hall, 1997)

6 2.1.1.3. Presso sangnea arterial A presso arterial depende de vrios fatores: parede da artria, raio arterial, volume sangneo, fora de ejeo sistlica dos ventrculos e resistncia perifrica. O raio do vaso considerado tem o seu valor determinado pela lei de Pouisuille. Na aorta, o raio aproximadamente de 1,3 cm e a presso no seu interior de 100 mmHg, e ao nvel das arterolas o raio de 4 micrmetros com a presso de 30 mmHg, ou seja, em propores, a arterola apresenta uma tenso aproximadamente 10.000 vezes maior que a aorta, enquanto a aorta tem o raio 3.000 vezes maior que a arterola (Moore, 1999). A parede arterial normal apresenta um certo grau de elasticidade varivel. A distensibilidade vascular importante para manter a presso arterial quase que inalterada, produzir fluxo sangneo contnuo para os tecidos e acmulos de sangue dentro das veias.

2.1.2. Fisiologia sangnea

O sangue um tecido que contm uma fase lquida, que corresponde ao plasma, e uma fase slida, que compreende as clulas sangneas que flutuam no plasma. Os elementos celulares do sangue so: glbulos vermelhos (eritrcitos), glbulos brancos (leuccitos) e as plaquetas sanguneas (Figura II.2). O plasma um lquido viscoso que contm 90% de gua e vrias substncias dissolvidas, entre elas, albumina (4,5%), globulinas (2%), fibrinognio (0,3%), glicose (0,1%) e outras substncias em menor concentrao (aminocidos, hormnios, enzimas, Na+, uria, etc.).

a Figura II.2 a) Clulas sangneas. b) Molcula de hemoglobina com ncleo de Fe e O2 (Bionoticias, 2001)

A funo principal das hemcias o transporte de gases respiratrios atravs da hemoglobina. Ela transporta o oxignio dos pulmes para os tecidos e remove grandes quantidades de dixido de carbono dos tecidos para eliminao nos pulmes. Na Figura II.3, pode-se observar um vaso sanguneo arterial (corte longitudinal), onde aparecem os elementos figurados (plaquetas, glbulos vermelhos e brancos), misturados no plasma sanguneo.

Figura II.3 Corte longitudinal de um vaso sangneo arterial (www.webciencia.com)

2.1.2.1. Quantidade de sangue necessrio para os rgos

O fluxo sangneo para cada tecido geralmente regulado no nvel mnimo capaz de suprir suas necessidades. Em tecidos cuja necessidade mais importante consiste no suprimento de oxignio, o fluxo sangneo sempre controlado num nvel apenas ligeiramente superior ao necessrio para manter a oxigenao completa do tecido, no mais do que isso. Ao controlar o fluxo sangneo local de modo to eficiente, os tecidos nunca sofrem de deficincia nutricional e ao mesmo tempo, a carga de trabalho sobre o corao mantida num nvel mnimo (Guyton e Hall,1997). A Tabela II.1 traz o fluxo sangneo relativo para rgos e tecidos.

rgo/Tecidos Crebro Corao Brnquios Rins Msculo (inativo) Pele (clima fresco) Glndula tireide Outros tecidos Osso

ml/min 700 200 100 1.100 750 300 50 175 250

Tabela II.1: Fluxo sangneo para cada rgo/tecido (Guyton e Hall, 1997)

Os principais fatores que determinam a maior ou menor quantidade de fluxo sangneo para um rgo so:

Necessidade de oxignio aos tecidos Remoo de dixido de carbono Remoo de ons hidrognio dos tecidos

9 Necessidade de nutrientes, hormnios, etc A quantidade de capilares sangneos maior onde as necessidades metablicas so maiores. Por exemplo, a taxa metablica global da substncia cinzenta do crebro quatro vezes superior a da substncia branca, portanto, o nmero de capilares 4 (quatro) vezes maior na substncia cinzenta. Podemos reparar que o conjunto de artrias cerebral assume o formato do crebro, como mostrado na Figura II.4.

Figura II.4: Rede arterial do crebro ( Mc Minn e Hutchings, 1982)

2.1.2.2. Fluidos de transporte O sangue formado por dois componentes: as clulas e o lquido entre as clulas, o plasma. A parte plasmtica do sangue difere-se do lquido extracelular por ter uma maior concentrao de protena do que o lquido extracelular nas demais partes do corpo. Estas protenas elevam a presso onctica intravascular e so muito importantes na reteno dos lquidos no interior do sistema circulatrio. O lquido intersticial fica por fora dos capilares, entre as clulas dos tecidos. O volume do lquido intersticial igual ao volume de todo o lquido extracelular menos o volume do plasma, e para um homem adulto pesando aproximadamente 80 kg equivale a 12 litros (15 l lquido extracelular 3 l plasma). Usualmente, considera-se que o lquido intersticial inclui, tambm, os lquidos especiais como os contidos no sistema do

10 lquido cefalorraquidiano, nas cmaras dos olhos, no espao intrapleural, na cavidade peritoneal, na cavidade pericrdica e na linfa. A forma mais importante de transporte de substncias entre o plasma e o lquido intersticial por difuso. As substncias lipossolveis podem se difundir atravs das membranas celulares endoteliais, sem ter que passar pelos poros. J as substncias hidrossolveis s podem se difundir pelos poros. Estas substncias, inclusive as prprias molculas de gua, se difundem muito rapidamente atravs da membrana capilar. A velocidade com que as molculas de gua se difundem atravs da membrana do capilar 80 vezes maior que a velocidade com que a gua do plasma flui, linearmente, ao longo do capilar. A permeabilidade do poro determinada substncia vai depender do tamanho da molcula em questo. A largura dos poros cerca de 20 vezes maior que a molcula de gua. medida que vai aumentando o dimetro da molcula, a permeabilidade vai diminuindo. Alm disso, a permeabilidade dos capilares varia de um tecido para outro e, conseqentemente, rgos como fgado e rins possuem capilares mais permeveis a determinadas substncias do que, por exemplo, a musculatura esqueltica. A intensidade efetiva de difuso atravs da membrana capilar vai depender da diferena de concentrao de certa substncia entre o interior do capilar e o lquido extracelular. Para a maioria das substncias importantes para o metabolismo celular, apenas uma pequena diferena de concentrao j suficiente para um suprimento eficiente. Alm da difuso passiva, dependendo do gradiente de concentrao existe um mecanismo de difuso ativa, que envolve consumo de energia, transportadores e lipofilidade da substncia, como por exemplo glicose, potssio e antibiticos.

11

Plasma (mOsm/l de H2O) Na+ K+ Ca+ Mg+ ClHCO3HPO4-, H2PO4SO4Fosfocreatina Carnosina Aminocidos Creatina Lactato ATP Monofosfato de hexose Glicose Protena Uria Total de (mOsm/l) Atividade osmolar corrigida, (mOsm/l) Presso osmtica total (37C, mmHg ) 142 4,2 1,3 0,8 108 24 2 0,5 2 0,2 1,2 5,6 1,2 4 4,8 301,8 282

Intersticial (mOsm/l de H2O) 139 4 1,2 0,7 108 28,3 2 0,5 2 0,2 1,2 5,6 0,2 4 3,9 300,8 281

Intracelular (mOsm/l de H2O) 14 140 0 20 4 10 11 1 45 14 8 9 1,5 5 3,7 4 4 10 301,2 281

5.443

5.423

5.423

Tabela II.2: Composio relativa dos lquidos corpreos (Guyton e Hall, 1997)

2.1.2.3. Fluido intersticial

12

O interstcio corresponde ao conjunto de espao entre as clulas. Este espao, possui no seu interior o lquido intersticial, retirado dos capilares por filtrao e difuso. Contm quase os mesmos constituintes do plasma. O lquido intersticial encontra-se, em grande proporo, juntamente com os filamentos de proteoglicanos, formando um gel tecidual. Assim, este lquido no flui, ao contrrio, ele, difundese pelo gel tecidual. Cerca de 1% deste lquido est livre e pode fluir livremente ou formar vesculas. Quando ocorre edema, estes fluxos aumentam de forma muito acentuada (Guyton e Hall, 1997). Devido s curtas distncias entre os capilares e as clulas teciduais o transporte atravs do interstcio da gua, eletrlitos, nutrientes, excrees celulares, oxignios, dixido de carbono e outros, ocorre rapidamente.

2.1.2.4. Efeito da intensidade do metabolismo tecidual sobre a PO2 intersticial O crebro responsvel por 15% do metabolismo total, apesar de sua massa representar somente 2% da massa corporal total. Em repouso, aproximadamente 7,5 vezes maior que o metabolismo do resto do corpo. Caso as clulas consumirem mais oxignio do que o normal para seu metabolismo, isto tender a reduzir a PO2 do lquido intersticial. A PO2 do lquido intersticial diminui quando o consumo de oxignio pelas clulas aumenta e, ao contrrio a PO2 aumenta quando o consumo diminui. Resumindo, a PO2 dos tecidos determinada pelo equilbrio entre a quantidade de O2 transportado para os tecidos e seu consumo pelos tecidos.

2.1.3. Transporte de gases respiratrios

O sistema circulatrio formado pelos vasos sangneos e pelo corao, que em conjunto, mantm o fluxo sanguneo constante. O sangue que bombeado pelo corao, vindo dos pulmes, rico em oxignio e nutrientes. Ser levado para o restante do corpo, atravs de uma rede de dutos, chamadas artrias, e ramos de

13 menor calibre, as arterolas. O sangue, pobre em oxignio e rico em gs carbnico, inicia seu retorno ao corao atravs de pequenos vasos, as vnulas, as quais vo desembocando em tubos cada vez de dimetro maiores, as veias. Dentro da maior delas, a veia cava, o fluxo sangneo vai para o lado direito do corao, de onde bombeado para os pulmes. Nos pulmes, passa para minsculas redes de capilares que circundam os alvolos pulmonares. Nos alvolos ocorre a troca de gs carbnico pelo oxignio, seguindo para o corao esquerdo, de onde injetado na aorta, a maior de todas as artrias. Esta vai se ramificando dando origem a artrias menores, arterolas mantendo a circulao sangnea. As arterolas e as vnulas so ligadas por uma rede de finssimos vasos chamados capilares. Nos capilares o oxignio, nutrientes, hormnios e outras substncias de comunicao qumica vo sendo gradualmente cedidos s clulas. Em troca, o sangue vai recebendo restos do metabolismo celular, como o gs carbnico (Berlinck, 2001).

2.1.3.1. Formas pelas quais o oxignio transportado no sangue arterial: dissolvido e ligado hemoglobina No sangue, O2 transportado de dois modos, em soluo, dissolvido na gua plasmtica e em ligao covalente com a Hb, formando oxihemoglobina (HbO2). Nem toda molcula de O2 reage com Hb. Uma pequena quantidade fica em soluo, dissolvido no plasma de acordo com solubilidade do O2 (0,003 ml O2/ 100 ml plasma/mmHg) e com presso parcial de O2 (PO2). Normalmente, cerca de 97% do oxignio transportado dos pulmes para os tecidos so carreados em combinao qumica com a hemoglobina existente nas hemcias. Os 3% restantes so carreados sob a forma de oxignio dissolvido na gua do plasma e das clulas. Assim, em condies normais, o oxignio levado aos tecidos quase que inteiramente pela hemoglobina. No sangue arterial, h 65 vezes mais O2 ligado hemoglobina do que dissolvido no plasma. O termo contedo arterial de O2 (CaO2) refere-se quantidade de O2 presente no sangue, tanto ligado com a hemoglobina quanto o dissolvido. A saturao da hemoglobina corresponde quantidade de O2 ligada com a Hb dividido pela capacidade de O2 (Oliveira, 2001).

14 O sistema de transporte de oxignio do adulto normal capaz de transportar pouco mais de 1.000 ml O2/min. Os tecidos utilizam cerca de 250 mlO2/min, permanecendo ainda uma saturao de hemoglobina em torno de 75% no sangue capilar e venoso sistmico. 2.1.3.2. Utilizao de O2 pelas clulas Uma vez que o oxignio tenha se difundido dos alvolos para o sangue pulmonar, ele transportado para os capilares dos tecidos e liberado para uso das clulas. Nas clulas teciduais, pelos processos metablicos, o oxignio reage com vrios substratos formando grandes quantidades de dixido de carbono, sendo este removido das clulas pelos capilares e transportado de volta aos pulmes. O dixido de carbono, assim como o oxignio, tambm combina-se com substncias qumicas no sangue, aumentando a quantidade transportada em 15 a 20 vezes. Um fornecimento contnuo de oxignio necessrio para a integridade e funcionamento normal das clulas do organismo. Esse oxignio atua como aceptor final de eltrons na cadeia respiratria mitocondrial, processo acoplado a fosforilao oxidativa que gera ATP (Oliveira, 2001). Essa a principal via metablica pela qual o organismo consome oxignio. O oxignio est continuamente sendo usado pelas clulas. Por isso, a PO2 intracelular permanece abaixo da PO2 existente nos capilares. 2.1.3.3. Gradiente de presso parcial de oxignio O ar contm O2 a uma presso de aproximadamente 159 mmHg. Desde o ar ambiente at a mitocndria, o O2 passa de uma regio para outra por diferena de presso parcial. No alvolo, sua presso de 104 mmHg. Quando o sangue arterial chega aos capilares dos tecidos perifricos, sua PO2 ainda de 95 mmHg. Por outro lado, a PO2 do lquido intersticial que circunda as clulas dos tecidos , em mdia, 40 mmHg. Assim, existe inicialmente uma enorme diferena de presso que faz com que o oxignio se difunda do sangue para os tecidos to rapidamente, que a PO2 capilar cai a um valor quase igual aos 40 mmHg existentes no interstcio. Em

15 conseqncia, a PO2 do sangue que deixa os capilares dos tecidos e entra nas veias tambm de aproximadamente 40 mmHg. Portanto a PO2 do sangue que entra no capilar pulmonar de apenas 40 mmHg, visto que grande quantidade de O2 foi removida pela circulao sistmica. Novamente a PO2 no alvolo de 104 mmHg, fornecendo uma diferena de presso inicial de 64 mmHg, para a difuso do oxignio ao capilar pulmonar. Quando o sangue venoso atinge aproximadamente 1/3 do comprimento do capilar pulmonar, a sua PO2 j est igual PO2 do alvolo. Na extremidade distal do capilar pulmonar a PO2 do sangue de cerca de 104 mmHg. A presso parcial do oxignio no ar alveolar maior do que a presso parcial do oxignio no sangue venoso, ocorrendo ento a difuso do oxignio dos alvolos para o sangue dos capilares pulmonares. Nos tecidos, o mecanismo de trocas semelhante. A presso parcial do oxignio nos tecidos baixa, em relao ao sangue dos capilares arteriais, porque o oxignio continuamente utilizado para o metabolismo celular. Este gradiente responsvel pela transferncia de oxignio do sangue dos capilares para os tecidos. 2.1.3.4. Hematose de gs carbnico

As presses do gs carbnico nos alvolos e no sangue arterial so consideradas iguais, ou seja, no existe gradiente alvolo-arterial. O sangue venoso que penetra nos capilares pulmonares absorve continuamente oxignio do ar alveolar, ao mesmo tempo em que descarrega CO2 para o mesmo ar alveolar; entretanto, a reposio do oxignio consumido e eliminao do CO2 acrescentado ao ar alveolar (isto , a renovao do ar alveolar com ar inalado) ocorre apenas de modo intermitente, no contnuo. Sob quaisquer condies fisiolgicas, a eliminao de CO2 do sangue produz-se mais facilmente que a captao de O2. A presso parcial de CO2 (PCO2) alveolar tende a cair, mesmo durante os mais vigorosos exerccios, indicando a eficincia da eliminao do CO2 (Oliveira, 2001). O dixido de carbono transportado pelo sangue para os pulmes sob trs formas: forma de gs dissolvido, correspondendo a 7% do total transportado; forma de on bicarbonato, correspondendo a 70% do total. O bicarbonato o produto da

16 reao do dixido de carbono com a gua da hemcia, catalisada pela anidrase carbnica, enzima que acelera a reao cerca de 5.000 vezes. O ons hidrognio resultante das reaes captado pela hemoglobina e combinando-se com ela, atravs de uma ligao qumica facilmente reversvel, correspondendo a 23% do total levado aos pulmes. Quando o O2 utilizado pelas clulas, a maior parte dele transformado em CO2, o que aumenta a PCO2 intracelular. Em conseqncia, o CO2 difunde-se das clulas para os capilares, sendo ento levado pelo sangue para os pulmes. Nos pulmes, o dixido de carbono difunde-se dos capilares pulmonares para os alvolos. Assim, em cada ponto da cadeia de transporte de gases, o CO2 difunde-se em sentido exatamente oposto ao do oxignio. Contudo, existe uma importante diferena entre a difuso do CO2 e a difuso do oxignio. O CO2 pode difundir-se com velocidade cerca de 20 vezes maior que a do oxignio. Assim, as diferenas de presso necessrias para causar a difuso do dixido de carbono so, em cada ponto, bem menores do que as diferenas de presso necessrias para provocar a difuso do oxignio. Essas presses so as seguintes (Guyton e Hall, 1997):

PCO2 intracelular, cerca de 46 mmHg; PCO2 intertiscial, cerca de 45 mmHg; assim, existe uma diferena de presses de apenas 1 mmHg. PCO2 do sangue arterial que chega aos tecidos, 40 mmHg; PCO2 do sangue venoso que deixa os tecidos, cerca de 45 mmHg; assim o sangue dos capilares teciduais praticamente entra em equilbrio com a PCO2 intersticial, que tambm de 45 mmHg. PCO2 do sangue venoso misto que chega aos capilares pulmonares, de 45 mmHg; PCO2 do ar alveolar, 40 mmHg; assim, apenas uma diferena de 5 mmHg responsvel por toda a difuso de dixido de carbono dos capilares pulmonares para os alvolos. Alm disso, a PCO2 do sangue capilar pulmonar cai a ponto de tornar-se quase exatamente igual PCO2 alveolar de 40 mmHg antes que o sangue tenha percorrido mais de um tero, aproximadamente, do comprimento dos capilares.

A Figura II.5 traz a hematose pulmonar e tecidual.

17

aFigura II.5 - Troca dos gases respiratrios (www.webciencia.com)

2.1.4. Estruturas da circulao O sistema circulatrio pode ser analisado em duas partes: circulao perifrica e microcirculao. A circulao perifrica um sistema fechado, formado por vasos que transportam o sangue aos tecidos e destes de volta ao corao, para um novo ciclo. Os vasos que constituem este sistema so as artrias, arterolas, capilares, vnulas e veias. As arterolas, tm dimetro interno de menos de 20 m. Elas podem se ramificar por at cinco vezes, atingindo dimetro final de 5 a 9 m. Atuam como vlvulas controladoras de sangue, alterando seus dimetros com facilidade para regular o fluxo sangneo. As arterolas se conectam rede de capilares. Estes so muito finos e permeveis, possibilitando a troca de lquidos, nutrientes, gases, hormnios, eletrlitos, etc, com os tecidos. Os capilares se unem nas suas partes terminais formando as vnulas, cujo conjunto forma as veias. As veias transportam o sangue para o corao, no mesmo trajeto das artrias, mas em sentido oposto. Possuem paredes bem musculares e complacentes (Guyton e Hall, 1997). As artrias armazenam 13% do sangue total do organismo, os capilares sangneos armazenam 7%, as veias e vnulas 64% do sangue. Uma vez que as veias armazenam o maior volume sangneo, elas so consideradas o reservatrio de sangue do organismo. A Figura II.6 mostra um esquema dos vasos sanguneos, veia, artria e capilar.

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Figura II.6 - Vasos sanguneos (www.webciencia.com)

A rea da seo reta das veias em relao das artrias em mdia 4 vezes a da artria correspondente, explicando o fato de porque o volume de sangue est armazenado em maior quantidade no sistema venoso. A velocidade do fluxo sangneo inversamente proporcional rea da seo transversal. Em condies normais, a velocidade do sangue , em mdia, de 33 cm/s na aorta e nos capilares cerca de 0,3 mm/s. Como os capilares tm 0,3 a 1 mm de comprimento, o sangue permanece por um curto perodo de tempo, de 1 a 3s (Guyton e Hall, 1997). Se todos os vasos sistmicos de um mesmo tipo fossem colocados um ao lado do outro, sua rea total da seo transversal teria a rea apresentada na Tabela II.2.

Vaso Sangneo Aorta Pequenas artrias Arterolas Capilares Vnulas Veias pequenas Veias cavas

rea (cm2) 2,5 20 40 2.500 250 80 8

Tabela II.3 - rea seo transversal dos vasos sangneos (Guyton e Hall, 1997)

19 A microcirculao diz respeito aos capilares e as partes finais das arterolas e inicial das vnulas. A arterola terminal d origem metarterola que origina diversos capilares, que formam uma rede. Como j citado, na extremidade terminal, os capilares reunidos, originam as vnulas. Intercalada entre a metarterola e a vnula existe uma comunicao artrio-venosa (anastomose AV), que permite ao sangue das arterolas terminais alcanar diretamente o sistema venular sem atravessar os capilares. No incio da metarterola existe um pequeno e denso anel muscular, o esfncter pr-capilar, cuja contrao fecha a entrada de sangue nos capilares. Na poro inicial das vnulas existe uma outra estrutura muscular, chamada esfncter ps-capilar, cuja contrao dificulta a sada do sangue dos capilares. Os esfncteres desempenham um importante papel na regulao do fluxo de sangue nos capilares. O caminho do sangue na microcirculao depende da necessidade do tecido. Quando a necessidade de oxignio pelo tecido diminuda os esfncteres pr-capilares sofrem constrio para forar a passagem do sangue pela comunicao artrio-venosa. Na situao inversa ocorre a abertura de um grande nmero de esfncteres, para irrigar uma maior quantidade de capilares (Guyton e Hall, 1997). A Figura II.7 representa a estrutura da microcirculao.

Figura II.7 - Representao da microcirculao (Souza e Rgo)

2.1.4.1. Capilares Sangneos

Os capilares so estruturas extremamente delgadas, com paredes formadas por uma camada de clulas endoteliais muito permeveis e uma membrana basal. A espessura desta parede aproximadamente 0,5 m e o dimetro dos capilares varia

20 de 4 a 9 m, suficiente apenas para permitir a passagem espremida dos glbulos vermelhos e de outras clulas sangneas. nesta parede que ocorrem as trocas de elementos nutritivos e de eliminao entre os tecidos e o sangue circulante. Os capilares tm o comprimento entre 0,3 a 1 milmetro. Em todo o organismo humano, temos de 5 a 10 bilhes de capilares em um adulto, o que corresponde a uma rea total de superfcie entre 500 a 700 m2, separados um do outro a uma distncia entre 20 a 30 m, permitindo que cada clula tenha um capilar prximo (Guyton e Hall, 1997). A parede do capilar apresenta pequenos canalculos ou poros que facilitam a passagem do meio externo para o interno de molculas de gua, molculas hidrossolveis e a passagem da maioria dos ons. As substncias solveis nas gorduras, por exemplo vitaminas, dissolvem-se na membrana capilar e atravessam a sua extenso, sem passar pelos poros. As substncias podem atravessar as membranas celulares por difuso ou por transporte ativo, sendo que a maior parte das trocas entre as clulas e o sangue ocorre pelo fenmeno da difuso. A fenda intercelular um destes canalculos. Elas so interrompidas periodicamente, por curtas projees proticas que mantm unidas as clulas endoteliais. As projees tambm so interrompidas, o que permite que o lquido passe com facilidade pela fenda. O espaamento entre as fendas de aproximadamente 6 a 7 nm de largura. Como as fendas intercelulares s existem nas bordas das clulas endoteliais, elas em geral no representam mais que 1/1000 da rea total da superfcie do capilar. Pequenos volumes de plasma ou de lquido extracelular so englobados em uma das faces das clulas endoteliais formando as vesculas plasmalmicas diminutas. Algumas dessas vesculas coalescem, formando canais vesiculares que atravessam toda a membrana capilar (Guyton e Hall, 1997). A permeabilidade dos poros dos capilares varia de acordo com os dimetros das molculas de cada substncia. As molculas das protenas plasmticas, so maiores que os poros capilares, outras substncias como os ons de sdio, cloro, glicose e uria, possuem dimetros intermedirios. A membrana dos capilares apresenta morfologia diferentes para os diferentes tecidos; por isso cada capilar apresenta diferenas extremas em suas permeabilidades.

21 Nos capilares cerebrais, grande parte das junes entre as clulas endoteliais formada porso junes fechadas, que permitem apenas a passagem de molculas muito pequenas para o tecido cerebral. Isto , as membranas das clulas endoteliais vizinhas esto intimamente unidas umas s outras, no apresentando poros entre si, como ocorre na maioria dos outros capilares do corpo. Estas junes fechadas formam a barreira hematenceflica. 2.1.4.2. Membrana alvolo-capilar Separando o ar do sangue existe uma parede, constituda pela membrana do alvolo e pela membrana do capilar. Esta parede chamada membrana alvolocapilar, onde ocorre a troca gasosa pelo processo de difuso. Ao circular pelos capilares da artria pulmonar, o sangue venoso repleto de gs carbnico e pobre em oxignio, entra em contato com a membrana alvolocapilar, com a passagem de oxignio do alvolo para o sangue e de gs carbnico em sentido inverso. O sangue j arteriolizado, isto carregado de oxignio, levado at o corao esquerdo para ser distribudo pela aorta para todo o organismo. A membrana alvolo-capilar extremamente fina e permevel aos gases. Possui uma estrutura constituda por: camada nica de clulas endoteliais, por uma membrana basal do epitlio capilar, pelo espao intersticial e por uma camada epitelial de revestimento do alvolo, recoberta por uma pelcula lquida surfactante. Esta estrutura composta de vrias camadas mostrada na Figura II.8. Sua rea total de 70 m2 para um adulto. A camada de sangue que se distribui pelos capilares pulmonares extraordinariamente fina, da espessura de apenas uma hemcia. As hemcias necessitam ser comprimidas para circular pelos capilares. Desta maneira, a superfcie da hemcia posta em contato direto e mais duradouro com a membrana alvolo-capilar, favorecendo a hematose, porque o oxignio e o dixido de carbono passam por quantidades insignificantes de plasma durante a difuso. A troca gasosa , portanto, muito rpida, durando em mdia 0,5 segundo. O ar inspirado, que contm apenas 21% de oxignio, cede-o s hemcias quase instantaneamente. A enorme superfcie disponvel para as trocas gasosas permite que em um minuto o

22 organismo possa captar cerca de 250 ml de oxignio e eliminar 200 ml de dixido de carbono. A facilidade com que os gases atravessam a membrana alvolo-capilar, ou seja, a velocidade de difuso dos gases, depende da espessura, rea de superfcie, coeficiente de difuso do gs e a diferena de presso entre os dois lados da membrana alvolo-capilar.

Figura II.8 - Esquema da constituio da membrana alvolo-capilar (Guyton e Hall, 1997) 2.1.4.3. Membrana entre capilar e tecido cerebral: barreira hematenceflica

Muitas substncias no passam do sangue para os lquidos intersticiais do crebro, apesar de estas mesmas substncias passarem facilmente para dentro do lquido intersticial de outras partes do corpo. Isto ocorre porque no crebro existe a barreira hematenceflica, entre o sangue e o lquido intersticial cerebral. A barreira altamente permevel gua, dixido de carbono, oxignio e a maioria das substncias lipossolveis, como o lcool e a maioria dos anestsicos; ligeiramente permeveis aos eletrlitos, como sdio, cloreto e potssio; e quase totalmente impermeveis s protenas plasmticas e maior parte das grandes molculas orgnicas no-lipossolveis. A barreira hematenceflica freqentemente

23 impossibilita a obteno de concentraes eficazes de drogas teraputicas para o tratamento de patologias.. A causa da baixa permeabilidade a maneira pela qual as clulas endoteliais dos capilares se unem umas as outras, como j foi explicado. Estas so ligadas pelas chamadas junes fechadas.

2.1.5. Fluxo sangneo

O fluxo sangneo pela circulao corprea causado pela presso nos vasos arteriais, enquanto que a intensidade desse fluxo determinada pela resistncia perifrica total em todos os diferentes vasos do corpo. 2.1.5.1. Determinao do fluxo sangneo

O fluxo do sangue nos capilares regulado pelas necessidades locais dos tecidos. O sangue nos capilares no flui num ritmo contnuo, mas como existem inmeros capilares nos tecidos seu funcionamento global representa uma mdia (Guyton e Hall, 1997). Os esfncteres pr-capilares e as metarterolas contraem-se e relaxam-se alternadamente, em ciclos de 5 a 10 vezes por minuto. O fator que determina o grau de abertura dos esfncteres a concentrao de oxignio nos tecidos. Quando a concentrao de oxignio baixa, os esfncteres pr-capilares permanecem abertos, aumentando o fluxo de sangue. Quanto maior a utilizao de oxignio pelos tecidos, tanto maior o fluxo de sangue pelos seus capilares. A ritmicidade da contrao dos esfncteres prpria e independe dos batimentos cardacos ou da transmisso da onda de pulso do sistema arterial at a microcirculao (Guyton e Hall, 1997). O fluxo sangneo determinado pelos:

Gradientes de presso entre o capilar e o tecido Resistncia vascular Necessidade nutricional pelas clulas

24 Presso onctica Contrao muscular, etc. Da equao matemtica abaixo, a presso arterial (PA) pode ser controlada pelo fluxo multiplicado pela resistncia. Como a resistncia pode-se pouco alterar, a unidade que podemos influir o fluxo (Oliveira, 2001).

Fluxo Sangneo =

Presso Arterial Resistncia

ml min

II.1

Este fluxo por sua vez tambm chamado de dbito cardaco (DC) sendo determinado pela multiplicao entre o volume sistlico (VS) e a freqncia cardaca (FC). Se o fluxo (dbito cardaco) determinado por estas duas variantes, a presso arterial pode ser regulada se influirmos nestas duas variveis. Por exemplo, os diurticos alteram o volume sistlico, logo, diminuem a presso arterial quando utilizados. J os bradicrdicos, diminuem a freqncia cardaca, diminuindo assim, tambm a presso arterial (Oliveira, 2001).

DC = Fluxo Sangneo = VS . FC =

Presso Arterial Resistnci a

II.2

O fluxo sanguneo no interior dos vasos depende diretamente da presso arterial e, dentro de certos limites de variao da presso arterial, o organismo consegue manter o fluxo sangneo constante e efetivo. A manuteno de uma presso arterial adequada muito importante. Quando muito baixa, o fluxo ser insuficiente para nutrir todos os tecidos; por outro lado, uma presso excessivamente elevada pode, alm de sobrecarregar o corao, acelerar o processo de envelhecimento (endurecimento e ocluso) arterial e, pior ainda, aumentar o risco de hemorragias como nos acidentes vasculares cerebrais hemorrgicos (Instituto de Cincias Biolgicas UFMG). A velocidade do fluxo de sangue que percorre o vaso inversamente proporcional resistncia. Quanto mais prximo da parede do vaso, menor a velocidade do sangue. A condutncia diretamente proporcional quarta potncia

25 do dimetro. Variaes pequenas no dimetro dos vasos alteram significativamente a condutncia. Neste caso tambm, devido complacncia, menor ser a velocidade do sangue. Esta relao permite que as arterolas, principalmente, por sinais neurais ou teciduais regulem o fluxo sangneo atravs de suas paredes elsticas.

2.1.5.2. Efeitos da intensidade do fluxo sangneo sobre a PO2 do lquido intersticial Caso ocorra acrscimo no fluxo sangneo atravs de um determinado capilar tecidual, uma maior quantidade de oxignio levada para o tecido correspondente na unidade de tempo; portanto, a PO2 do tecido aumenta. Um aumento de 400% no fluxo sangneo aumenta a PO2 tecidual de 40 mmHg para 66 mmHg. Entretanto, o valor mais alto que a PO2 pode alcanar, mesmo em presena de um fluxo sangneo mximo, aproximadamente 95 mmHg, sendo esta a presso parcial de O2 presente no sangue arterial (Guyton e Hall, 1997).

2.1.5.3. Controle do fluxo sangneo

O O2 um dos nutrientes mais necessrios para o metabolismo celular. Quando a disponibilidade de oxignio para os tecidos diminui, como nas altas altitudes, pneumonia, intoxicao por monxido de carbono ou na intoxicao por cianeto, o fluxo sangneo atravs dos tecidos aumenta muito. Existem duas teorias bsicas para a regulao do fluxo sangneo local quando ocorrem alteraes na taxa do metabolismo tecidual ou na disponibilidade de oxignio: a teoria vasodilatadora e a da demanda de oxignio. De acordo com a teoria vasodilatadora, quanto maior o metabolismo ou quanto menor a disponibilidade de oxignio ou de alguns outros nutrientes para determinado tecido, maior a taxa de formao de uma substncia vasodilatadora. Algumas das substncias vasodilatadoras sugeridas incluem adenosina, dixido de carbono, cido lctico, compostos de fosfato de adenosina, histamina, ons potssio e ons hidrognio. A maioria das teorias vasodilatadoras pressupe que a substncia

26 vasodilatadora seja liberada pelo tecido principalmente em resposta deficincia de oxignio (Guyton e Hall, 1997). Apesar da teoria vasodilatadora ser aceita pela maioria dos fisiologistas, alguns deles preferem a teoria da demanda de oxignio (ou demanda de nutrientes). O oxignio necessrio para manter a contrao dos msculos vasculares. Por conseguinte, na ausncia de suprimento adequado de algum nutrientes, razovel supor que os vasos sangneos iro se dilatar naturalmente. Alm disso, quando o tecido usa oxignio em virtude do aumento do metabolismo, teoricamente, a disponibilidade de oxignio deve diminuir para os vasos sanguneos locais, o que tambm deve causar vasodilatao local.

2.1.5.4. Fluxo cerebral

A parada total do fluxo sangneo para o crebro causa inconscincia dentro de 5 a 10 s. O fluxo sangneo cerebral em adultos jovens est entre 50 a 65 ml por 100 g de crebro por minuto. O crebro de um adulto mdio pesa cerca de 1400 g. Portanto, para o crebro inteiro de 750 a 900 ml/min, ou 15% do dbito cardaco total em repouso e 18,5% do consumo de O2 (Guyton e Hall, 1997). A circulao cerebral regulada para que o fluxo sangneo cerebral total se mantenha constante em diversas situaes. O fluxo sangneo cerebral total no se altera quando h atividade mental intensa mesmo com modificaes no padro do fluxo. Para isto, o fluxo em cada segmento individual do crebro se altera rapidamente em resposta a alteraes da atividade neural local. A relao fluxo cerebral versus presso arterial muito importante, pois permite que se tenha um fluxo constante, mesmo quando se tem grande variao de presso. Toda vez que temos aumento da presso no lado arterial teremos diminuio do lado venoso para que a presso no se altere. Mesmo quando a presso arterial mdia (PAM) varia conseguimos manter o fluxo constante. A auto-regulao do fluxo cerebral muito eficiente, mesmo com uma variao da presso sistmica entre 80 e 180 mmHg no temos variaes

27 significativas deste devido ao de substncias locais produzidas pelo endotlio como peptdeos circulantes, angiotensina II e ao dos nervos vasomotores. Os vasos cerebrais so comprimidos sempre que a presso intracraniana se eleva. Qualquer alterao na presso venosa imediatamente causa alterao similar na presso intracraniana. Assim, uma elevao na presso venosa reduz o fluxo sangneo cerebral tanto pela reduo da presso efetiva de perfuso quanto pela compresso dos vasos cerebrais. Quando a presso intracraniana ultrapassa os 33 mmHg por curto perodo, o fluxo sangneo cerebral diminui significativamente e a presso sangnea se eleva. Dentro da faixa bastante ampla, a elevao da presso sangnea sistmica proporcional elevao da presso intracraniana, embora acabe sendo atingido um ponto em que a presso intracraniana excede a presso arterial e a circulao cerebral cessa. Nas condies onde o mecanismo autoregulador no consegue produzir compensao suficiente, o controle simptico do fluxo sangneo cerebral passa a ser muito importante. Por exemplo, quando a presso arterial atinge um nvel muito elevado durante o exerccio extenuante e durante outros estados de atividade circulatria excessiva, o sistema nervoso simptico contrai as artrias grandes e intermedirias, impedindo que as presses elevadas atinjam os pequenos vasos sangneos. Isto importante na preveno de ocorrncia de hemorragia vascular cerebral e ajuda proteger a barreira hematenceflica da ruptura que de outra forma ela poderia sofrer (Guyton e Hall, 1997). A barreira hematoenceflica uma barreira seletiva que deixa passar do sangue para o tecido nervoso o oxignio e os nutrientes, mas no as substncias que possam danificar os neurnios (Lent, 2001). Alm do controle do fluxo sangneo pela concentrao tecidual de oxignio, as concentraes de dixido de carbono e de ons hidrognio so importantes. Um aumento de qualquer um deles no sangue arterial provoca dilatao dos vasos cerebrais, permitindo a rpida eliminao do excesso de dixido de carbono ou de ons hidrognio. Acredita-se que o dixido de carbono combina-se inicialmente com a gua formando cido carbnico, com subseqente dissociao formando ons hidrognio aumentando assim o fluxo sangneo cerebral. Os ons hidrognio causam ento vasodilatao dos vasos cerebrais, sendo a dilatao quase diretamente

28 proporcional ao aumento da concentrao de ons hidrognio. Uma vez que, o meio cido deprime muito a atividade neural, esse mecanismo ajuda a manter uma concentrao constante de ons hidrognio nos lquidos cerebrais, e portanto ajuda a manter o nvel normal da atividade neural.

2.1.6. Causas de reduo na troca de oxignio

A hipoxemia, insuficincia cardaca e anemia causam diminuio da presso parcial de oxignio no tecido. Na hipoxemia, a queda na PO2 compromete a oxigenao tecidual por reduzir a troca de O2 e o gradiente de PO2 entre o capilar e os tecidos a serem oxigenados. J na insuficincia cardaca, a reduo na troca de O2 causada pela queda do dbito cardaco. A anemia, por sua vez, provoca queda na troca de O2 proporcional diminuio na quantidade de hemoglobina disponvel para o transporte deste.

2.1.6.1. Anemia

Anemia, uma palavra originria do grego, que significa "privao de sangue". Tem como caracterstica a reduo anormal do contedo de hemoglobina ou do nmero de glbulos vermelhos (concentrao de hemoglobina inferior a 0,13g/ml no homem e a 0,12g/ml na mulher). Portanto o sangue no consegue transportar aos tecidos o volume de oxignio necessrio para realizar os processos vitais, ocasionando falta de ar, cansao fcil e palidez. Existem diversos casos patolgicos que causam anemia. Em alguns, a quantidade de glbulos vermelhos est reduzida, ou a quantidade de hemoglobina inferior normal; em outros, a forma do glbulo vermelho que est alterada. Ela pode ser classificada em trs categorias: as ps-hemorrgicas, as hemolticas e as carenciais. As principais causas das anemias ps-hemorrgicas so aquelas decorrentes da perda de sangue, que pode ser atravs de ferimentos, hemorragias causadas por ruptura de vasos sangneos, sangramento anormal durante a menstruao ou aps

29 o parto, verminose, etc. Quando o sangramento sbito e intenso, as hemcias so normais, mas seu nmero est reduzido na proporo da perda de sangue. Se a hemorragia pequena, mas constante, a reduo na quantidade de hemcias menor, pois a medula tem tempo de acelerar sua produo de glbulos vermelhos. Mas estes apressadamente produzidos so pequenos e descorados. A perda sangnea prejudica sensivelmente o troca gasosa entre os capilares e os tecidos. De maneira geral, o quadro clnico das anemias em virtude de perda sangnea define-se por fraqueza, fatigabilidade, pele e mucosas sempre plidas, unhas cncavas, distrbios digestivos e intestinais, atrofia da mucosa da lngua e em alguns casos, levando ao bito (www.webciencia.com). Nas perdas de sangue volumosas e que ocorrem num espao de tempo curto, necessria a transfuso de sangue ou a pessoa pode morrer. Em casos mais brandos, basta corrigir a causa do sangramento e fornecer pessoa anmica uma dieta adequada para a formao de novas hemcias. Nas anemias hemolticas, um distrbio interno qualquer ocasiona a destruio dos glbulos vermelhos. Um tipo de anemia hemoltica aquele que afeta os recmnascidos em conseqncia de incompatibilidade sangnea entre a me e filho. Como nas anemias ps-hemorrgicas, tambm nesse tipo de anemia o nmero de hemcias est anormalmente reduzido, embora o aspecto das clulas seja mais ou menos normal (Nigro, 1993). J nas anemias carenciais, a quantidade de hemcias pode ser prxima do normal. Mas as clulas se apresentam com tamanho reduzido e plidas. A causa dessa anemia uma dieta alimentar pobre em substncias como o ferro e a vitamina B12, essenciais produo de hemoglobina pelo organismo. Para curar preciso corrigir a deficincia nutricional que causou a doena. Uma pessoa que apresenta um quadro clnico anmico, durante a realizao de atividade fsica onde a necessidade de oxignio pelos tecidos aumentada, pode vir a sofrer de insuficincia respiratria devido a uma porcentagem inferior de hemoglobina no sangue. Portanto a quantidade de oxignio transportada ser menor, causando a hipoxia fatal tecidual (Guyton e Hall, 1997).

30

2.1.6.2. Hipoxia Um dos efeitos mais importantes da maioria das doenas respiratrias a deficincia de oxignio ao nvel tecidual, chamada de hipoxia. Ela pode ser causada por: presso parcial reduzida do oxignio no ar, por anormalidades pulmonares que diminuem a difuso de oxignio para o sangue pulmonar, pela quantidade diminuda de Hb no sangue, diminuindo o transporte de oxignio para os tecidos, por incapacidade cardaca fazendo com que o corao no consiga bombear quantidades adequadas de sangue para os tecidos, e por incapacidade dos tecidos em utilizar o oxignio, mesmo que ele esteja disponvel. Os quatros tipos principais de hipoxia so a hipoxia hipxica, estagnante, anmica e histotxica. Na hipoxia hipxica, a PO2 do sangue arterial est reduzida. Essa doena um problema de indivduos normais em altitudes elevadas e uma complicao da pneumonia e vrias outras doenas do sistema respiratrio. a forma mais comum de hipoxia observada clinicamente. Uma falha do sistema de troca gasosa e da bomba respiratria causa a doena. Na hipoxia anmica, a PO2 arterial normal, mas a quantidade de hemoglobina disponvel para transportar o oxignio est reduzida. Na hipoxia estagnante ou isqumica o fluxo sangneo para um tecido to pequeno que no fornecido oxignio necessrio para o metabolismo celular, apesar da PO2 e da concentrao de hemoglobina estarem normais. E na hipoxia histotxica, a quantidade de oxignio fornecida a um tecido adequada, mas, devido ao de um agente txico, as clulas teciduais no podem utilizar o oxignio fornecido a elas.

2.2. Reaes com o oxignio Um glbulo vermelho contm aproximadamente 280 milhes de molculas de hemoglobina. Elas do a colorao vermelha ao sangue e tem a funo de transportar

31 o oxignio. A hemoglobina exerce forte atrao pelas molculas de oxignio presente no ar dos pulmes, mantendo-as firmemente presas a si e passando a denominar-se oxihemoglobina (HbO2). Conforme a oxihemoglobina percorre o sistema arterial e chega a regies de baixa concentrao de oxignio, a afinidade da hemoglobina pelo oxignio diminui e esse gs pode ser desprendido da hemoglobina e passar para as clulas teciduais que necessitam dele para o seu metabolismo. Quando o O2 passa para o tecido, o gs carbnico produzido pelo metabolismo celular, passa para o plasma sangneo onde uma grande parte junta-se a molculas de bicarbonato, formando cido carbnico, e a outra liga-se s molculas de hemoglobina passandose a ser chamada de carboxiemoglobina, que ser liberada nos pulmes (Nigro, 1993). 2.2.1. Hemoglobina como transportadora de gases respiratrios

A hemoglobina combina-se reversivelmente com o oxignio sendo, portanto responsvel pelo transporte do oxignio para os tecidos. Em sua forma desoxigenada, a hemoglobina tem cor azul-escura. Quando a quantidade de hemoglobina ligada com o oxignio grande, o sangue toma a colorao vermelha viva do sangue arterial, responsvel pela colorao rsea da pele e mucosa. Quando a ligao com o oxignio existe em pequenas quantidades, a colorao do sangue vermelha escura, do sangue venoso. A Figura II.9 traz duas molculas de hemoglobina, uma desoxigenada (azul) e outra oxigenada (vermelha). A molcula de oxignio combina-se de modo frouxo com a poro heme da hemoglobina. Quando a PO2 alta, como nos capilares pulmonares, o oxignio se liga hemoglobina, mas quando a PO2 baixa, como nos capilares dos tecidos, o oxignio se dissocia da hemoglobina. Este fenmeno constitui a base para quase todo o transporte de oxignio dos pulmes para os tecidos.

32

Figura II.9 - Molcula de hemoglobina desoxigenada (azul) e molcula oxigenada (vermelha) (SantAnna de Castro e Costa, 2002).

O transporte dos gases respiratrios ocorre graas s propriedades nicas da molcula de Hb. A capacidade de oxigenao dos tecidos pelo sangue est relacionada ao nmero de glbulos vermelhos circulantes e quantidade de Hb que ela contm. No adulto normal, cada 100 ml de sangue contm aproximadamente 15 g de Hb. Graas a ela, o sangue capaz de transportar mais de 20 ml de O2 e 60 ml de CO2 em cada 100 ml de sangue, em combinaes qumicas que se dissociam rapidamente em decorrncia de pequenas alteraes nas presses parciais desses gases. Caso no houvesse a hemoglobina, os gases respiratrios teriam que ser transportados dissolvidos na gua plasmtica. A quantidade de oxignio que pode dissolver na gua plasmtica a 37 C, numa PO2 normal de 100 mmHg, de apenas 0,3 ml em cada 100 ml. Nesta situao um dbito cardaco normal de 5 l/min levaria apenas 15 ml de O2/min aos tecidos, insuficientes para um consumo mnimo de 250 ml/min. Para que este meio de transporte atendesse s demandas celulares, seria necessria uma PO2 extremamente elevada, superior a 3.000 mmHg; sob essas presses de oxignio todas as clulas do organismo seriam imediatamente oxidadas pelo oxignio altamente reativo. Portanto, a Hb no apenas aumenta a capacidade de transporte de oxignio como torna desnecessrias elevadas presses de O2.

33 A eliminao do gs carbnico menos problemtica. O CO2 21 vezes mais solvel no plasma que o O2, e difunde rapidamente pelos fluidos corporais numa velocidade 20 vezes maior que o oxignio. Apesar disso, a hemoglobina essencial para a correta eliminao do gs carbnico nos pulmes.

2.2.1.1. Formas da hemoglobina

A configurao qumica da hemoglobina permite um aproveitamento excepcional. Cada molcula pode transportar quatro molculas de oxignio. facilmente reversvel, o que facilita a sua captao nos capilares pulmonares e a sua liberao nos capilares dos tecidos. A Hb formada pela unio de radical heme com uma protena, chamada globina. Cada molcula de Hb contm quatro molculas de radical heme, cada qual contendo um anel de protoporfirina e um on ferroso (Fe+2) e dois pares de cadeia de polipeptdios que se enovelam, de modo a dar uma forma esfrica hemoglobina. A poro polipeptdica da molcula de hemoglobina normal do adulto composta por 4 cadeias de aminocidos: 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta. A seqncia desses aminocidos extremamente importante para determinar as propriedades da hemoglobina. A hemoglobina tem peso molecular aproximado de 64.725 Daltons. Uma molcula de Hb tem, ao todo, 10.000 tomos, dos quais apenas 4 so de ferro. Os glbulos vermelhos apresentam-se na forma discoidal e bicncava. Esta forma padro pode mudar drasticamente ao passar pelos capilares.

2.2.1.2. Quantidade de oxignio transportado

No sangue normal, com a saturao de 97%, a quantidade total de oxignio combinado com a hemoglobina cerca de 19,4 ml para cada 100 ml de sangue. Com a passagem do sangue pelos capilares dos tecidos, esta quantidade diminui, em mdia, para 14,4 ml de sangue (o que corresponde a uma PO2 de 40 mmHg e a uma saturao hemoglobnica de 75%). Assim, em condies normais, cerca de 5 ml de oxignio so transportados para os tecidos em cada 100 ml de sangue. Quando a PO2

34 arterial tem o valor normal de 100 mmHg, cerca de 0,29 ml de oxignio acham-se dissolvidos em cada decilitro de gua contida no sangue. Por outro lado, quando a PO2 do sangue cai para 40 mmHg nos capilares dos tecidos, apenas 0,12 ml de oxignio permanecem dissolvidos. Em outras palavras, cada decilitro de sangue transporta para os tecidos 0,17 ml de oxignio sob forma dissolvida. Este valor deve ser comparado com os quase 5 ml transportados pela hemoglobina. Um grama de Hb pode transportar 1,34 ml de oxignio, aumentando em muito a capacidade de transporte de oxignio pelo sangue. Como em cada 100 ml de sangue existem cerca de 15 g de Hb, a capacidade de transporte de oxignio pelo sangue arterial pode ser calculada pela equao seguinte: (Guyton e Hall, 1997):

15 gHb x 1,34 mlO2 = 20 mlO2/100 mlsangue

Quando respiramos ar ambiente, a quantidade de oxignio carreada pelo sangue corresponde a 20 ml/100 ml de sangue. Quando respiramos oxignio a 100%, a quantidade total carreada se eleva para apenas 22,2 ml/100 ml. O grau de saturao depende da PO2. Ao contrrio do plasma, a hemoglobina no se combina com o oxignio de um modo linear conforme o aumento da PO2 e sim conforme determinado pelas caractersticas da sua molcula, definidas pela curva de dissociao da oxihemoglobina. A quantidade de oxignio disponvel para o organismo determinada pelo seu contedo no sangue e pelo dbito cardaco. O contedo de oxignio no sangue determinado pelos seguintes fatores: saturao de hemoglobina, nmero de molculas de hemoglobina disponveis para transportar oxignio e a presso parcial do oxignio dissolvido no plasma. O oxignio dissolvido tem pouca importncia na determinao da quantidade total disponvel no sangue.

35 2.2.1.3. Afinidade e facilitao de oxihemoglobina A afinidade da hemoglobina pelo oxignio um fenmeno dinmico que pode ser afetado por diversos mecanismos. As manipulaes da fisiologia induzidas durante a circulao extra-corprea, como a hipotermia, as alteraes do equilbrio cido-base, a hemodiluio e outras, podem modificar a afinidade da hemoglobina pelo oxignio, levando a alteraes da saturao e da liberao do oxignio nos tecidos. A propriedade da hemoglobina de servir de transportadora de oxignio entre os pulmes e os tecidos depende de duas caractersticas notveis:

1. A capacidade de se converter do estado desoxigenado para o oxigenado com velocidade muito alta (0,01 s ou menos), nos nveis de PO2 existentes nos alvolos. 2. A capacidade de dissociar-se do O2 de modo igualmente rpido nos tecidos, e na exata medida das necessidades metablicas individuais de cada tecido e de acordo com o estado metablico.

A hemoglobina considerada um transportador ideal de oxignio, tem afinidade extrema ao oxignio nos nveis de PO2 vigentes nos alvolos e capta oxignio desse gs alveolar de tal modo que, com PO2 de 100 mmHg, a saturao de 97,5% e com PO2 de 60 mmHg, a saturao de 95% nos capilares pulmonares (Oliveira, 2001). Desse modo, grandes variaes na PO2 alveolar no afetam substancialmente a saturao da oxihemoglobina. Isso representa proteo contra hipoxemia que ocorreria nas grandes altitudes ou numa despressurizao. J no capilar sistmico, a hemoglobina apresenta uma queda na sua afinidade pelo oxignio, entregando com facilidade o O2 necessrio ao metabolismo celular. A formao de carbamino-compostos reduz a afinidade da Hb pelo O2, oferecendo oxignio aos tecidos perifricos onde formado o CO2. Assim, a penetrao de CO2 na hemcia facilita a sada do O2.

36 Quanto mais baixo o pH e, portanto, mais cido for o meio, menor a afinidade entre a hemoglobina e o oxignio. Normalmente, o pH no interior das hemcias 0,2 unidade mais cido que o plasma. Nos capilares sistmicos, CO2 (que hidratado at cido carbnico) e cidos fixos (rico, pirvico, lctico, fosfrico, etc.) so liberados para a corrente sangnea, de modo que o pH local cai, facilitando a oxigenao tecidual por conta do efeito Bohr. Por outro lado, ao nvel dos capilares pulmonares, o CO2 est sendo retirado de circulao pelos pulmes; o pH local fica aumentado, elevando a afinidade da Hb, o que facilita a captao de O2 pelo sangue a partir do ar alveolar (Guyton e Hall, 1997). A uma dada PO2, a oxihemoglobina fornecer quantidades progressivamente maiores de O2 medida em que a acidez sangnea vai aumentando ao longo do capilar. Esse fenmeno til porque ajuda a compensar a diminuio no gradiente de PO2 entre capilar e tecidos (que vai diminuindo ao longo do capilar). O aumento de bifosfoglicerato na hemcia uma resposta altamente adaptativa a estados de maior necessidade tecidual de O2. Assim, seu nvel se eleva em pacientes com insuficincia cardaca, hipoxemia crnica, altitude, aps exerccio prolongado e/ou intenso e anemia. O acmulo de bifosfoglicerato na hemcia, diminuindo a afinidade da Hb e facilitando desse modo transferncia de mais oxignio do capilar para a mitocndria. O efeito do aumento da temperatura igual ao da acidez, podendo estar relacionado influncia da temperatura sobre a atividade do ons hidrognio. Isso particularmente til nos msculos esquelticos, que durante sua atividade, se aquecem, e esse aquecimento facilita a liberao de O2 a partir do sangue. Por outro lado, numa hipotermia induzida, as temperaturas tissulares extremamente baixas reduzem o consumo celular de O2. A reduo da temperatura do sangue, ao mesmo tempo, aumenta a afinidade da hemoglobina pelo O2, exigindo um PO2 capilar mais baixo para liberar O2.

37 2.2.1.4. Curva de dissociao

A afinidade pelo oxignio e a capacidade de liberao daquele gs, so descritas por equaes e curvas que representam a dissociao da hemoglobina. A curva de dissociao da hemoglobina representa a relao entre a presso parcial de oxignio no sangue e o percentual de saturao da hemoglobina. O sangue que deixa os pulmes tem uma PO2 de 100 mmHg. Nessas condies, a hemoglobina est plenamente saturada. A curva de dissociao demonstra o percentual de saturao da hemoglobina correspondente a cada valor da PO2 do sangue. A posio na curva que define a maior ou menor afinidade da hemoglobina pelo oxignio expressa pela P50, definida como a PO2 na qual a hemoglobina est saturada em 50%. Em indivduos normais em repouso a P50 normal igual a 26,6 mmHg. Quando a P50 maior que 26,6 mmHg a Hb est saturada em 50% com PO2 mais elevada, indicando liberao mais fcil (menor afinidade); portanto, aumenta a oferta de oxignio para os tecidos. Quando a P50 menor que 26,6 mmHg, ento a Hb continua ligada ao O2 mesmo com baixos nveis de PO2, o que implica maior afinidade da Hb pelo O2 e, portanto, menor oferta de oxignio aos tecidos (Guyton e Hall, 1997). O estudo da curva de dissociao da oxihemoglobina mostra que, esta capaz de entregar grandes quantidades de oxignio, reduzindo sua saturao, mas mantendo uma PO2 elevada e isso fundamental para que seja mantido sempre um gradiente de presso entre o capilar sistmico e as clulas. Se a PO2 casse proporcionalmente diminuio da saturao da oxihemoglobina, a difuso de oxignio a partir do capilar para a clula estaria prejudicada. A Figura II.10 apresenta a curva de saturao da hemoglobina com o oxignio (tambm denominada curva de dissociao da oxihemoglobina). Esta curva mostra um aumento progressivo na percentagem de hemoglobina que se combina com o oxignio medida que a PO2 sangnea aumenta. Tal percentagem chamada de percentagem de saturao da hemoglobina (Guyton e Hall, 1997).

38 A anlise da curva de dissociao da hemoglobina e a influncia de diversos fatores na sua configurao, facilita a compreenso dos mecanismos de liberao do oxignio nos tecidos.

a Figura II.10 - Curva padro de dissociao (Souza e Rgo)

2.2.1.5. Cintica da reao entre a hemoglobina e o oxignio

Como j citado, a oxihemoglobina a molcula de hemoglobina saturada com 4 molculas de O2. A ligao do oxignio hemoglobina do tipo cooperativo. Isto significa que a ligao de uma molcula de oxignio ao grupo heme facilita a ligao da segunda molcula, que torna mais fcil a ligao com a terceira molcula e, mais fcil ainda, a ligao com a quarta e ltima molcula, numa espcie de reao cuja velocidade aumenta medida em que vai sendo processada. A Figura II.11 mostra como cada radical heme pode ligar-se com uma molcula de O2. Apesar da reao ocorrer em 4 etapas, com diferentes constantes de reao, ela comumente tratada como uma reao reversvel de uma nica etapa (Moll, 1968; Shelh e Helums, 1980).

Onde ka e kb so coeficientes cinticos de associao e dissociao, respectivamente.

39

Figura II.11 - Estrutura esquemtica Hb (Souza e Rgo)

Segundo Gutierrez (1986), Hartridge e Roughton propuseram em 1925 uma cintica de 2a ordem, conforme mostrado na equao II.3:

dC HbO2 dt

= k a .C cO .C Hb k b .C HbO2
2

II.3

Onde C c O 2 , C Hb , C HbO2 so respectivamente as concentraes de O2 livre, subunidades heme livre e oxihemoglobina. Contudo, o estudo da equao completa, ela representa pobremente a curva de dissociao do oxignio. Se ka e kb so constantes,a reao de uma etapa no compatvel com a curva de equilbrio. Para a reao de uma etapa, o ka tem que ser funo da PO2. Gutierrez (1986), assumiu a velocidade da reao como sendo:

dC HbO 2 dt

= k a .(C cO ) n .C Hb k b .C HbO 2
2

II.4

Onde n, ka e kb no so parmetros constantes. Para o estado estacionrio Hill, conforme citado por Gutierrez (1986) , props em 1910 a seguinte equao:

40 c .P c O O2 2
n

%C HbO 2 = 100.

n c .P c + k a O O2 kb 2

II.5

c c c sabendo que C O a solubilidade de oxignio no = O .P c , onde O 2 2 2 O2

c sangue (1,39.10-3 mM.mmHg-1, Gutierrez, 1986) e PO a presso parcial de O2 no
2

sangue. O valor para a razo ka / kb obtido atravs da curva padro de dissociao da HbO2, no ponto onde a HbO2 encontra-se 50% saturada de O2. Substituindo a
c = P50 na Equao II.3, C HbO 2 % = 50 e PO
2

n ka c = O .P50 2 kb

II.6

Onde P50 a presso parcial de O2 na qual a Hb est 50% saturada. Gutierrez (1986) fez n uma funo emprica da C HbO 2 % , conforme indica a Figura II.12. A razo para esta alterao que a equao de Hill para n constante representa razoavelmente a saturao de O2 entre a faixa de 20-80% (Sharan e Selvakumar, 1992). Sharan e Selvakumar (1992), apresentaram uma funo emprica para n e ka em funo da %C HbO 2
2 ,644.%C HbO 2 288 ,042.%C HbO 2

n=

(%C HbO 2 )2 107 ,005.%C HbO 2 126 ,631

II.7

k a = 6325. exp(0 ,011537.%C HbO 2 )2 ,88697

II.8

Agora temos todos os parmetros necessrios para descrever a velocidade de reao do O2 com Hb.

41

a Figura II.12 Valores de n em funo da porcentagem de saturao hemoglobnica (Gutierrez, 1986) 2.3. Modelos matemticos Uma questo importante para a modelagem da oxigenao tecidual a forma como os capilares so organizados espacialmente. A representao mais simples foi proposta por Krogh em 1919, considerando esta distribuio homognea. Nesta concepo, cada capilar oxigena uma regio cilndrica na sua vizinhana. O chamado cilindro de Krogh mostrado na Figura II.13a. A espessura mdia da regio de tecido em torno do capilar pode ser calculada dividindo-se uma rea do tecido pelo nmero de capilares nela contidos. A geometria de Krogh tem sido utilizada pela quase totalidade dos autores que se seguiram. O primeiro modelo matemtico adequado esta geometria foi proposto por Erlang. O chamado modelo KroghErlang considera no tecido apenas a difuso radial (Schubert e Zhang, 1997). Na verdade, a organizao dos capilares no tecido heterognea. Um exemplo de modelo heterogneo o proposto por Secomb et al.. (1999), mostrado na Figura II.13b.

42

Figura II.13 (a) Modelo geomtrico de Krogh, mostrando a regio cilndrica do tecido em torno do capilar; (b) Configurao tridimensional dos capilares no tecido. Eixos com escalas em 100 m (Secomb et al., 1999).

Ainda dentro da concepo homognea, Ursino et al. (1989a e 1989b) descrevem o fluxo sangneo cerebral considerando no tecido uma difuso normal interface capilar-tecido. A concepo dos autores reproduzida na Figura II.14a. Neste caso, como em todos os outros, a reao do O2 no tecido para formar ATP de primeira ordem, dependente apenas da concentrao local de oxignio. No capilar os autores consideram unicamente conveco e o fluxo de massa na interface, que descrita pela continuidade da presso parcial do oxignio. O transporte de oxignio nos msculos exige consideraes especiais, uma vez que se precisa levar em conta a existncia da mioglobina, que contribui com o transporte de oxignio nas fibras, alm das fibras musculares propriamente ditas, onde as propriedades de transporte so diferenciadas. Goldman e Popel (2000) constroem redes de capilares onde levam em conta os dois fatores. Um exemplo da concepo estrutural mostrada na Figura II.14b. Outra questo importante a escolha dos mecanismos de transferncia de massa a serem utilizados. Alm das usuais difuses na direo longitudinal para o capilar, e radial para o tecido, o capilar pode possuir perfil de concentrao na direo radial e a difuso longitudinal pode ser importante no tecido. Como exemplo, o modelo matemtico pode descrever o estado estacionrio com conveco longitudinal e difuso radial no capilar, onde considerado o coeficiente de Hill para

43 definir a ordem da reao do O2 com a hemoglobina, e difuso radial no tecido (Sharan e Selvakumar, 1992).

Figura II.14 (a) Configurao geomtrica usada por Ursino et al.. (1989a); (b) Rede de capilares em torno de conjuntos hexagonais de fibras musculares. Vasos paralelos s fibras so localizados entre elas (Goldman e Popel, 2000)

Dada a complexidade do problema, com muitos fenmenos associados, sejam em srie ou em paralelo, um grande nmero de modelos simplificados podem ser propostos. Entre os objetivos destas simplificaes encontram-se as necessidades de se facilitar a soluo do problema matemtico e se eliminar parmetros de difcil medida. Um exemplo de modelo simplificado com ambos os objetivos o modelo proposto em Gardner e Schubert (1997) e Schubert e Zhang (1995). Nele so desconsideradas a difuso na direo radial no tecido e a cintica da reao com o O2 no capilar. O modelo chamado pelos autores Modelo de Concentrao Mdia Radial e Difuso Axial (RAAD Radially Averaged Axial Diffusion). As equaes principais so apresentadas no Quadro II.1. Como se trata de modelar o fluxo sangneo em msculos, o modelo considera ainda a existncia de mioglobina, que se movimenta no tecido muscular por difuso.

44 Equao para o oxignio no capilar,

dPc d 2 Pc 2h VZ Dc [PT Pc ] = 0 dz Rc dz 2
Equao para o oxignio no tecido,
STDT d 2 PT dz
2

II.9

2.R c .S T h Pc PT = k 2 RT R2 c

II.10

Equao para a mioglobina no tecido muscular,

D Mb- O 2 ,T .

d 2 C Mb- O 2 ,T dz 2

=0

II.11

Quadro II.1 Modelo matemtico RAAD proposto em Gardner e Schubert (1997) e Schubert e Zhang (1995).

onde: C = Concentrao D = Coeficiente de difuso do O2 livre h = Permeabilidade do O2 na interface capilar tecido k = Taxa de consumo de O2 no tecido L = Comprimento do capilar P = Presso do O2 livre R = Raio S = Solubilidade do O2 Vz = Velocidade de perfuso do sangue no capilar

= ST/Sc coeficiente de partio

c, T, Hb-O2 = sub-ndices:

capilar, tecido, oxi-mioglobina

Um modelo matemtico mais completo foi desenvolvido por Aleksander S. Popel e seu grupo, no Departamento de Engenharia Biomdica da Universidade Johns Hopkins, a partir de 1985 (Eggleton et al., 2000). A Figura II.15 mostra a estrutura fisiolgica imaginada pelos autores.

45

Figura II.15 Geometria do capilar e do tecido, segundo Eggleton et al., 2000.

O sistema formado por capilares, regio do lquido intersticial e tecido. O capilar possui trechos com eritrcitos, dentro dos quais ocorre a reao oxigniohemoglobina, e trechos sem eritrcitos, onde o fenmeno predominante a difuso. O Quadro II.2 mostra o modelo matemtico resultante. As equaes so desenvolvidas a partir do interior do eritrcito, de modo que os termos convectivos aparecem apenas nas equaes das regies da parede do capilar, do lquido intersticial e do tecido. Por outro lado, as duas reaes qumicas existentes, entre o O2 e a hemoglobina, e de consumo do O2 no tecido, tem tratamentos opostos. Para a primeira, na etapa associativa considerada uma cintica de ordem n, com uso do coeficiente de Hill, enquanto para a segunda considerada uma reao de ordem zero, independente da concentrao de O2 no tecido. No artigo usado n = 2,2. As condies de contorno principais para o oxignio, nas paredes do eritrcito e do capilar, so de continuidade de presso.

46 TRANSPORTE INTRACAPILAR: Equaes para o oxignio e a oxi-hemoglobina, no interior do eritrcito, 1 P 2 P P P (1 S ) + = D rbc N .k . r rbc _ Hb P 2 t 50 r r r z 1 S 2 S P S (1 S ) = D Hb r + k . + _ P 2 t 50 r r r z Transporte do O2 livre no plasma, p 1 P 2 P P = D p . p . r + 2 t r r r z II.14
n S n S

II.12

II.13

TRANSPORTE EXTRACAPILAR: Na parede do capilar, w 1 P 2 P P P = D w . w . r + 2 w . rbc . z t r r r z II.15

Na camada de fluido intersticial, i 1 P 2 P P P = D i . i . r + 2 i . rbc . t z r r r z

II.16 No tecido, P 2 P P ( i P + N Mb .S Mb (P )) = D t . t . 1 r + 2 r r r t z 1 S Mb (P ) 2 S Mb (P ) S P M(P ) rbc . t + N Mb Mb + D Mb .N Mb . r + 2 r r r P z z II.17 Quadro II.2 Modelo matemtico proposto em Eggleton et al. (2000)

Onde:

= coeficiente de solubilidade do O2
Dj = coeficiente de difuso do O2 livre (j = rbc, p, w, i, t)

47 Dk = coeficiente de difuso (k = Hb ou Mb) Nk = concentrao total de (k = Hb ou Mb) P = Presso do O2 livre (P50 a presso do O2 para 50% de saturao de hemoglobina) S = frao de oxi-hemoglobina sobre hemoglobina total k_ = taxa constante de dissociao de oxi-hemoglobina n = coeficiente de Hill (ordem da reao no O2)

= velocidade convectiva
M = taxa de consumo dependente da concentrao. No artigo a reao considerada de ordem zero.

Sub-ndices rbc, p, w, i, t referem-se respectivamente a: eritrcito, plasma, parede do capilar, fluido intersticial e tecido Hb e Mb = respectivamente Hemoglobina (no eritrcito) e Mioglobina (no tecido)

2.4. Concluso Esta reviso da literatura mostra a importncia da modelagem matemtica da oxigenao tecidual para um melhor entendimento dos fenmenos associados ao metabolismo celular. Grupos de pesquisa em vrias reas tm proposto interpretaes fenomenolgicas, que so utilizadas para fundamentar modelos matemticos de vrios nveis de complexidade. Os principais problemas encontrados referem-se s reaes que ocorrem no capilar e no tecido, aos fenmenos envolvidos no transporte de massa na fase fluida do capilar e nos interstcios do tecido, aos mecanismos envolvidos no transporte na parede do capilar e descrio geomtrica dos capilares. Muitos modelos matemticos utilizados possuem um grande nvel de simplicidade com o objetivo de diminuir o nmero de parmetros de difcil medida envolvidos e facilitar a soluo matemtica. A principal reao no capilar envolve as

48 interaes entre a hemoglobina e o oxignio. Esta reao reversvel e ocorre em quatro etapas, que so usualmente transformadas em apenas uma. A ordem da reao considerada dependente da frao de saturao hemoglobnica. Por outro lado, esta reao tambm depende da concentrao de CO2 no sangue, do pH e da temperatura, entre outros fatores. Este conjunto de fatores torna difcil a proposio de uma equao que descreva sua cintica em todas as regies do capilar. Um outro problema, que tem sido evitado pela maioria dos pesquisadores, a organizao espacial dos capilares. Uma boa descrio desta organizao geomtrica importante para descrever o nvel de oxigenao nos tecidos, j que vrios capilares contribuem para o fornecimento de oxignio para uma mesma regio. A questo principal em uma descrio mais exata a impossibilidade de uso das equaes macroscpicas, o que aumenta em muito a dificuldade matemtica do problema. Usualmente os autores evitam a complexidade matemtica simplificando a descrio geomtrica dos capilares, eliminando fenmenos e propondo modelos apenas no estado estacionrio. Este ltimo ponto tem sido destacado por vrios pesquisadores e instituies de pesquisa. Um exemplo o grupo responsvel pelo Physiome Project, onde Groebe (1998) considera fundamental que o comportamento transiente seja descrito. Uma das possveis causas destas limitaes dos modelos matemticos a ausncia de pesquisadores com uma formao slida em fenmenos de transporte e em reaes qumicas. O conjunto de fenmenos que ocorrem nos processos biolgicos exige o trabalho conjunto de profissionais de diversos campos de conhecimento. Dentro deste contexto, importante que trabalhos nesta rea sejam desenvolvidos em centros de pesquisa em engenharia qumica. Objetivando atender a esta necessidade, este trabalho se prope a desenvolver um modelo matemtico que descreva o transiente dos processos envolvidos na circulao sangnea, para em seguida utiliz-lo no estudo de casos patolgicos comuns.

49 III. MODELAGEM MATEMTICA

Neste captulo proposto um modelo matemtico fenomenolgico para calcular o fornecimento de O2 para as clulas teciduais a partir dos capilares sangneos. A modelagem consiste em duas partes: a primeira ir analisar a transferncia de HbO2 e O2 no capilar sangneo e no tecido cerebral, podendo ser descrita por trs equaes diferenciais parciais; a segunda parte diz respeito s reaes que ocorrem nestas duas regies. O objetivo produzir um modelo dinmico dos perfis das concentraes de HbO2 e O2 nos capilares sangneos e da concentrao de O2 no tecido cerebral vizinho a estes capilares, em resposta a mudanas do fluxo sangneo cerebral (FSC), concentrao de alimentao de O2 pelo sangue arterial e da taxa metablica celular. A seguir, tem-se a descrio da geometria utilizada, as equaes matemticas obtidas pelo modelo matemtico proposto e o mtodo numrico empregado na resoluo das equaes.

3.1. Estrutura e geometria utilizadas Os capilares esto dispostos de uma maneira altamente complexa, conforme Figura II.6, o que dificulta a construo de um modelo matemtico macroscpico rigoroso para o processo de fornecimento de oxignio. Para uma descrio mais exata seria necessrio o abandono da geometria euclidiana e o uso da geometria fractal. Apesar de interessante a resoluo do problema por esta geometria acarretaria um nvel elevado de dificuldade. A anlise da literatura mostrou que vrias geometrias so possveis para descrever o sistema capilar-tecido (Ver seo 2.3.). Entre as concepes estruturais discutidas, apenas aquelas apresentadas nas Figuras II.12a e II.13a permitem a manuteno das equaes macroscpicas. Ambas as geometrias, Krogh (1919) e

50 Ursino et al. (1989), possuem regies isoladas, onde a concentrao de O2 no calculada. A literatura mostra que as diferenas entre elas so insignificantes (Ursino et al, 1989). Neste trabalho foi utilizada a geometria proposta por Ursino e colaboradores, de placas planas para o tecido, conforme mostram as Figuras III.1 e III.2. O desenvolvimento das equaes mostram que a forma da seo reta do capilar irrelevante.

Figura III.1 Estrutura placa plana de tecido com capilares paralelos

Neste trabalho, por simplicidade, utilizada a geometria cilndrica nas figuras que representam os capilares. A Figura III.2 traz dois capilares cilndricos e paralelos, com comprimento L, separados um do outro por uma distncia 2d. O fornecimento de oxignio para o tecido adjacente a eles ocorre em todas as superfcies laterais dos capilares sangneos. Esta representao espacial uma simplificao da complexa rede de capilares sangneos cerebrais. Mas com base nos dados obtidos e comparando com dados da literatura, verificamos que esta simplificao vlida, no gerando erros considerveis. Como mostra a Figura III.2, na extremidade inicial do capilar penetra um sangue rico em O2, que est em condies de equilbrio com a hemoglobina arterial. O capilar est em contato com uma regio de baixa concentrao de oxignio, o tecido. Isto cria um gradiente de concentrao entre ambos, fazendo com que oxignio livre difunda-se para o tecido onde entrar na rota metablica celular para fornecimento de energia para o organismo, gerando um desequilbrio na reao de

51 Hb-O2, em favor do O2 livre. Como a reao de consumo de O2 no tecido contnua mantm-se um desequilbrio, reduzindo a HbO2 ao longo do capilar. Na extremidade final do capilar, a frao de saturao hemoglobnica foi reduzida de 97% para 75%, aproximadamente a frao de saturao encontrada no sangue venoso.

Figura III.2 Esquema do sistema capilar-tecido

A funo do sistema de transporte de oxignio assegurar uma presso parcial de oxignio intracelular mnima, que permita a fosforilao oxidativa para suprir o oxignio requerido pelas necessidades metablicas (Shoemaker et al., 1989). O oxignio difunde-se do sangue para o tecido cerebral apenas pela parede do capilar. desprezada a quantidade mnima que poderia se difundir atravs das paredes das arterolas (Ursino et al., 1989). Tambm, os transportes de dixido e monxido de carbono e suas interaes com o oxignio e a hemoglobina no sangue so negligenciados. Estudos experimentais da microcirculao dos capilares mostram que os eritrcitos seguem uns aos outros axialmente, formao de fila indiana, com sua superfcie discoidal perpendicular ao eixo dos vasos sangneos, estando muito prximos s paredes dos capilares (Whitmore, 1968). Com estas informaes desprezado o perfil radial e difuso radial no modelo matemtico na regio do capilar. No capilar, os perfis da concentrao de oxignio e da oxihemoglobina ocorrem apenas na direo axial. Neste trabalho o sangue considerado homogneo e a velocidade do eritrcido a mesma do fluxo sangneo.

52 3.2. Modelagem matemtica do perfil de oxignio O modelo proposto para o capilar sangneo considera a variao da concentrao de oxignio e oxihemoglobina no tempo apenas na direo do FSC, incorporando um termo difusivo na mesma direo. Desprezando o perfil na direo radial, a nossa dependncia funcional das variveis C HbO 2 = C HbO 2 (x , t ) e Cc
O2

= Cc

O2

(x , t ) so as concentraes de oxihemoglobina e oxignio no capilar em

funo da direo axial e do tempo, respectivamente. E para o tecido a equao possui a varivel concentrao de oxignio no tecido cerebral, com dependncia funcional Ct
O2

da
O2

direo

axial,

direo

normal

ao

capilar

do

tempo,

= Ct

(x , z , t ) .

A reao entre o oxignio e hemoglobina, ocorre dentro dos eritrcitos. Quase todo o oxignio est inicialmente associado com a hemoglobina. Conforme o sangue vai avanando pelo capilar, o oxignio vai sendo liberado no sangue, conforme j citado na seo anterior.

3.2.1. Balano de massa para a oxihemoglobina no capilar

Utilizando as leis de conservao de massa, a dependncia da variao dinmica da concentrao da oxihemoglobina no interior do capilar em um corte infinitesimal a seguinte:

variao mssica de HbO 2

fluxo convectivo fluxo difusivo = + de HbO 2 axial de HbO 2

reao entre + O 2 e Hb

Que, matematicamente pode ser escrita como:

Vc .C HbO 2 = dx. A c,x .v.C HbO 2 dx. A c,x .N HbO 2 + Vc .T t x x

53
C D HbO 2 . HbO 2 , x

Substituindo o fluxo difusivo pela lei de Fick,

simplificando os termos necessrios e considerando o coeficiente de difuso constante, a equao se transforma em:

C HbO 2 t

+ v.

C HbO 2 x

= D HbO 2 .

2 C HbO 2 x 2

+T

(III.1)

Onde: v x = velocidade do sangue (cm/s) = distncia axial do capilar (cm)

N HbO 2 = fluxo difusivo da oxihemoglobina (mol/cm2.s) D HbO 2 = coeficiente difusivo axial da HbO2 (cm2/s) C HbO 2 = concentrao da oxihemoglobina (mol/cm3)

T Vc Ac,x

mol = reao Hb-O2 s.ml sangue

= volume do volume de controle capilar (cm3) = rea seco transversal capilar (cm2)

A geometria utilizada para o capilar irrelevante, uma vez que o perfil radial desprezado.

3.2.2. Balano de massa para o oxignio no capilar

Para o modelo do oxignio foram formuladas duas propostas, que dependeram da hiptese adotada para o fluxo mssico na interface capilar-tecido. Utilizando a lei de conservao de massa, a variao da concentrao do oxignio no tempo no interior do capilar em um corte infinitesimal a seguinte:

54

variao mssica de O 2

fluxo fluxo = convectivo + difusivo axial de O de O 2 2

fluxo de O 2 reao na interface entre capilar - tecido O e Hb 2

Que, matematicamente pode ser escrita como:

c c c = dx. Vc .C O A c,x .v.C O dx. A c,x .N O A int .N O Vc .T 2 2 2 2 z=0 t x x

Substituindo o fluxo difusivo na direo axial do capilar pela lei de Fick,

c C O c 2 D O . x 2

, e considerando o coeficiente de difuso axial do oxignio

constante, a equao rearranjada se transforma em:

c C O

+ v.

c C O

c 2CO 4 c 2 + .N O 2 + T = DO . 2 2 z 0 = x

(III.2)

Onde: z
NO 2
c DO 2 c CO 2
z =0

= distncia, no tecido, normal ao capilar (cm) = fluxo difusivo de O2 na interface capilar-tecido (mol/cm2.s)
2 = coeficiente difusivo axial para o O c 2 (cm /s)

= concentrao oxignio no capilar (mol/cm3) = espessura do capilar (cm)

Para a descrio do fluxo de oxignio na interface capilar-tecido, foram levadas em considerao duas hipteses. A existncia ou ausncia de resistncia na interface da passagem do fluxo sangneo. Na primeira hiptese, consideramos continuidade da presso de oxignio.

55 Deste modo, a fora motriz para o fluxo a diferena de presso de oxignio em ambos os lados da interface.

N O2

z =0

c t = k int . PO PO 2 2 z =0

(III.2a)

Na hiptese de ausncia de resistncia, o fluxo difusivo de oxignio na interface do lado do capilar corresponde ao fluxo difusivo na interface do lado do tecido. Deste modo, usando a lei de Fick, podemos escrever:

N O2

z =0

t = D O .
2

t C O

(III.2b)
z =0

As equaes finais do perfil axial da concentrao de oxignio no capilar para ambos os casos so escritas a seguir.

c C O

+ v.

c C O

c 2CO 4 c t c 2 + .k int . PO PO + T = DO 2 . 2 2 2 z=0 x

(III.3a)

c C O

+ v.

c C O

c + T = DO . 2

c 2CO

x 2

4 t C O 2 + .D O . 2 z

(III.3b)
z =0

As equaes III.3a e III.3b so, respectivamente, para os casos com resistncia e sem resistncia ao transporte de O2 na interface capilar-tecido.

56 3.2.3. Balano de massa para o oxignio no tecido

O modelo formulado para o oxignio no tecido depende da quantidade de oxignio fornecido, sua posterior difuso na direo normal ao capilar e do consumo metablico celular. A partir da lei de conservao de massa, a variao da concentrao da oxignio no tempo no tecido em um corte infinitesimal a seguinte:

variao mssica de O 2

fluxo difusivo = normal ao capilar de O 2

reao de consumo de O 2

Que, matematicamente pode ser escrita como:

t t t Vt .C O = dz. A t, z .N O Vt .k.C O 2 2 2 z t

Substituindo o fluxo difusivo na direo normal ao capilar pela lei de Fick,

t C O t 2 D O 2 . z

, e considerando o coeficiente de difuso do oxignio normal ao

capilar constante, a equao para o balano de massa de oxignio no tecido rearranjada se transforma em:

t C O

t + k.C O 2

t DO 2

t 2C O

(III.4)

Onde:
Nt O
2

= fluxo difusivo de O2 no tecido (mol/cm2.s) = coeficiente difusivo normal ao capilar do O2 no tecido (cm2/s) = concentrao de oxignio no tecido (mol/cm3)

t DO 2 t CO 2

57 k Vt At,z = constante de reao consumo oxignio no tecido cerebral (s-1) = volume de controle tecido (cm3) = rea seco normal ao capilar tecido (cm2)

3.2.4. Coeficientes cinticos da reao hemoglobina - oxignio

Definindo C Hb total como a concentrao de hemoglobina ligada ao oxignio mais a concentrao de hemoglobina livre,
C Hb total = C HbO 2 + C Hb

onde C Hb a concentrao de hemoglobina livre (mol/cm3)

A cintica da reao entre Hb-O2 normalmente descrita como mostra a equao III.5: dC HbO 2 dt
c n = k a .(C O ) .C Hb k b .C HbO 2 2

III.4 (III.5)

Onde a ordem da reao dada pelo valor do coeficiente de Hill, n. Conforme discutido na seo 3.3.1.5, os coeficientes cinticos ka e kb no so valores constantes, so funes da saturao da hemoglobina. Neste trabalho a reao de primeira ordem para o oxignio, isto , n=1. Para a dependncia do ka e kb, muitas propostas tm sido apresentadas na literatura. Normalmente estas propostas so conseqncia de estudos experimentais. Como exemplo, o resultado de um destes estudos, realizado por Staub, Bishop e Forster (1961), ka foi mensurado experimentalmente e relacionado com as concentraes de oxihemoglobina atravs da frao de saturao de hemoglobina, f = f (C HbO 2 ) . Os resultados deste experimento so reproduzidos na Figura III.3.

58 Levando em conta este experimento, neste trabalho proposta uma expresso para o clculo do parmetro cintico ka em funo da saturao de hemoglobina. A expresso, equao III.6, leva em considerao o valor de kaart e fart . Portanto,

ka =

1 + 10,385.(f art f )0,9

k art a

(III.6) III.4

Onde:
k art a = coeficientes cinticos de associao na artria

f = frao de saturao de hemoglobina fart = frao de saturao de hemoglobina na artria

Sendo a frao de saturao de oxihemoglobina: f =

C HbO 2 C Hb total

O valor do coeficiente cintico de associao na artria determinado quando tem-se uma frao de saturao hemoglobnica igual a 97%. Portanto para uma fart = 0,97 o valor correspondente do k art igual a 2,45218.10 9 ml sangue / mol O 2 .s , a conforme dados experimentais obtidos por Staub, Bishop e Forster (1961). Esta cintica est de acordo com os resultados experimentais citados anteriormente, como pode ser observado na Figura III.3.

59

Figura III.3 Comparao entre a cintica proposta e os valores experimentais de Staub, Bishop e Forstes (1961)

Sendo a frao de saturao de oxihemoglobina:

f=

C HbO 2 C Hb total

No equilbrio a quantidade de oxignio que se associa hemoglobina igual que se dissocia. Portanto, uma relao entre o kb e o ka ,

k a .C Hb.C O 2 = k b .C HbO 2 . Desta forma, pode-se obter

C Hb .C c kb O2 = ka C HbO 2
Sabendo que na artria tem-se a condio de equilbrio, podemos determinar o valor de kb na artria. Substituindo pelos valores respectivos, obtem-se:

mol O 2 mol Hb ( ).( ) 5 5 7 ml ml ml ( , . , . ). , . 2 2 10 2 134 10 1 45 10 sangue sangue sangue k b = 2,45218.10 9 . 5 mol Hb ) 2,134.10 mol O 2 .s ( ml sangue k b = 10,95 s 1

60 Este valor pode ser confirmado pelos resultados experimentais obtidos por Gonzalez Fernadez e Atta (1968) para a mensurao do coeficiente cintico de dissociao em funo da saturao hemoglobnica, como apresentados na Figura III.4.

Figura III.4 Coeficiente cintico de dissociao x frao de saturao de hemoglobina (Gonzalez-Fernandez e Atta, 1968)

A partir dos dados da Figura III.4, foi reproduzida a curva obtida experimentalmente por aqueles autores, na regio de interesse da frao de saturao de hemoglobina, como mostrado na Figura III.5.

61

Figura III.5 Coeficiente da reao de dissociao x frao de saturao de Hemoglobina de interesse

A curva que tem o melhor ajuste com os pontos experimentais, gera o polinmios de terceiro grau para o coeficiente da reao de dissociao em funo de f, mostrado abaixo:

k b = 276,377.f 3 656,076.f 2 + 506,538.f 116,973

(III.7)

Utilizando n =1, calculando ka e kb com dependncia funcional da frao de saturao de hemoglobina, respectivamente atravs das equaes (III.6) e (III.7), a reao cintica T pode ser calculada pela equao apresentada a seguir: T = k a .C c .(C Hb total C HbO 2 ) k b .C HbO 2 O2 (III.8)

62 3.3. Condies de contorno para o modelo matemtico Na extremidade inicial do capilar, para a oxihemoglobina e o oxignio, so utilizadas as concentraes conhecidas de alimentao do sangue arterial, onde temos condio de equilbrio entre oxihemoglobina e oxignio. Na artria, em condies normais, a saturao da hemoglobina de 97%. Este valor ser utilizado para o clculo da concentrao de oxihemoglobina. Aqui so desconsideradas as transferncia de massa entre a arterola e os tecidos, pois se tornam desprezveis quando comparadas com intensa troca de massa entre capilar e tecido. Matematicamente resultam duas condies de contorno de primeiro tipo:

C HbO 2 (0, t ) = C HbO 2

(III.1a) (III.2c)

Cc (0, t ) = C c O O
2

2F

Na sada do capilar, o sangue encontra a vnula, que recebe muitas ramificaes dos capilares, conforme mostra a Figura III.1. Deste modo, cada capilar individualmente contribui pouco para a concentrao na vnula, que homognea. A oxihemoglobina no encontra mais um ambiente propcio para se dissociar, no h difuso. Como o fluxo muda de direo na entrada da vnula, o fluxo convectivo nulo na direo axial. Portanto, podemos afirmar que no final do capilar as variaes de concentraes de oxihemoglobina e oxignio na direo axial so nulas. Matematicamente, isto representa uma condio de contorno do segundo tipo:

C HbO 2 x Oi
x =L

=0

(III.1b)

63

C c

O2

x
x =L

=0

(III.2d)

Como comentado na seo 3.2.2., na interface capilar-tecido pode existir ou no resistncia a transferncia de massa. Na hiptese de considerarmos a resistncia, a condio de contorno pode ser descrita como: tudo que atravessa o filme se difunde na direo normal ao capilar no tecido. Isto pode ser representado matematicamente pela equao:

t C O c t t 2 k int . PO PO = D O 2 . 2 2 z z 0 =

z =0

Na outra hiptese, inexistncia de resistncia, a condio de contorno de continuidade da presso parcial de oxignio ( PO 2 ) nos dois lados da interface. Ou ainda:
t c PO ( x ,0 , t ) = PO (x, t)
2 2

A concentrao de oxignio pode ser obtida multiplicando-se a presso parcial de oxignio pelo coeficiente de solubilidade do oxignio. Esta relao pode ser utilizada tanto para a regio do capilar como para o tecido. Assim,

CO = O .PO 2 2 2
onde: j
j

= ndice para o capilar ou tecido

2

O = coeficiente de solubilidade no capilar ou tecido PO = presso parcial de oxignio no capilar ou tecido

2

t* c No equilbrio, PO , portanto, podemos escrever: = PO 2 2

64

t* CO ( x ,0 , t ) = 2

t O

c O 2

c .C O (x, t)
2

(III.4a)

t* a concentrao de oxignio no tecido em equilbrio com a concentrao onde C O 2

de oxignio no sangue. Neste trabalho, ser usada a segunda hiptese, de inexistncia de resistncia na interface a transferncia de massa. A passagem dos gases respiratrios (O2 e CO2) atravs barreira hematoenceflica, interface capilar-tecido, ocorre por difuso livre, isto , elas atravessam livremente a parede endotelial do capilar para o parnquima cerebral, impulsionadas pelo gradiente qumico (Lent, 2001). Finalmente, na parte mdia do tecido, z=d, usada a condio de contorno de simetria:
t C O

=0
z =d

(III.4b)

3.4. Sntese do modelo matemtico para a descrio da oxigenao tecidual

O modelo matemtico completo apresentado nos Quadros III.1 e III.2, mostrados abaixo

65 NO CAPILAR Modelo sem resistncia de massa na interface capilar-tecido

C HbO 2 t
c C O

+ v.

C HbO 2 x

= D HbO 2 .

2 C HbO 2 x 2

+T
t

III.1

t
s.a

+ v.

c C O

c + T = DO . 2

c 2CO

x 2

4 t C O 2 + .D O . 2 z

III.3b
z =0

C HbO 2 (0, t ) = C HbO 2

Cc (0, t ) = C c O O
2

III.1a e
2F

III.2c III.1b e III.2d

C HbO2 x
x =L

=0

C c e

O2

=0
x=L

( t)

CINTICA QUMICA

T = k a .Cc .(CHbtotal CHbO2 ) k b.CHbO2 O2

III.8

ka =

1 + 10,385.(f art f )0,9

k art a

III.6

k b = 276,377.f 3 656,076.f 2 + 506,538.f 116,973

III.7

f=

C HbO 2 C Hb total Quadro III.1 Sntese do modelo matemtico no capilar

66 NO TECIDO
t C O t 2C O

t s.a

t + k.C O 2

t DO 2

III.4

t* CO ( x ,0 , t ) = 2
t C O

t O

c O 2

c .C O (x, t)
2

III.4a

=0
z =d

(0 x L)

( t)

III.4b

Quadro III.2 Sntese do modelo matemtico no tecido

3.5. Adimensionalizao do modelo matemtico do perfil de oxignio O conjunto de equaes resultante dos balanos foi adimensionalizado para facilitar a visualizao dos resultados, uma vez que as concentraes de oxihemoglobina e oxignio possuem ordem de grandeza diferentes. Para adimensionalizar a distncia axial do capilar e a distncia normal ao capilar no tecido so utilizadas as relaes:

x=

x L

z=

z d

As concentraes adimensionais de oxihemoglobina e oxignio so obtidas atravs das razes da concentrao de oxihemoglobina por concentrao de hemoglobina total e concentrao de oxignio no capilar por concentrao de oxignio total na artria. Utilizando a concentrao de oxignio total na artria evitamos que a varivel adimensional da concentrao do oxignio no capilar atinja valores superiores a 1.

67
C HbO 2 C Hb total
c CO

y HbO 2 =

c yO 2

C art O 2 total

art art Sendo: C art O 2 total = C O 2 + C HbO 2

Substituindo na reao Hb-O2 as concentraes de oxihemoglobina e oxignio dimensionais por suas concentraes adimensionais, teremos como velocidade da reao adimensional T :

T = k a .Cart O

2total

.CHb total .y c . 1 y HbO2 k b .CHb total .y HbO2 O2

(III.8a)

A partir das presses de equilbrio entre o oxignio no tecido e o total existente na alimentao do capilar, adimensionalizamos a concentrao de oxignio no tecido.

t yO 2

t CO t* CO 2

2 x =0 z =0

t* = Sendo: CO 2 x =0 z =0

t O 2 c O 2

c .CO 2

total

Estas equaes juntamente com suas condies de contorno so apresentadas no Quadro III.3.

68 NO CAPILAR

y HbO2 t

2 v y HbO2 D HbO2 y HbO2 1 + . = . + .T 2 2 L C x L Hbtotal x

III.1c

c y O

t t t c c c y O 2yO 4.D O . O DO T v y O 2 2 2 2 2 2 + . + = . + . 2 2 c art z L x . O .d CO L x 2 total 2 z =0

III.2e

s.a
y HbO 2 (0 , t ) = y art HbO y HbO 2 x
x =1
2

c yO (0 , t ) = y art O
2

=0

c y O

=0
x =1

CINTICA QUMICA
T = k a .Cart O
2total

.CHb total .y c . 1 y HbO2 k b .CHb total .y HbO2 O2

III.8a III.6a

ka =

1 + 10,385.(yart yHbO 2 )0,9 HbO

2

k art a

3 2 k b = 276,377.y HbO 656,076.y HbO + 506,538.y HbO 2 116,973

2 2

III.7a

NO TECIDO
t y O
2

t
s.a

t + k.y O =
2

t DO

t 2 yO

III.4c

t c yO ( x ,0 , t ) = y O (x, t)
2 2

(0 x 1)

t y O

=0
z =1

(0 x 1) e ( t )

Quadro III.3 Sntese do modelo matemtico completo adimensional

Sendo que:
x

= distncia adimensional axial do capilar

69

= distncia adimensional normal ao capilar no tecido = concentrao de oxignio livre no sangue de alimentao

Cart O2

C art HbO 2 = concentrao de oxihemoglobina no sangue de alimentao C art O

2 total

= concentrao total de oxignio no sangue de alimentao

t* = concentrao adimensional de O2 no tecido em equilbrio CO 2 x =0 z =0

com a concentrao de O2 no sangue de alimentao

c yO 2

= concentrao adimensional de oxignio no capilar

y HbO 2 = concentrao adimensional de oxihemoglobina

t yO
2

= concentrao adimensional de oxignio no tecido

3.6 Resoluo numrica

3.6.1. Mtodo das linhas

O mtodo de linha uma tcnica muito til, onde as equaes diferenciais parciais envolvendo variveis espaciais e temporais so discretizadas na derivada espacial, por exemplo usando diferenas finitas centrais, obtendo-se um sistema de equaes diferenciais ordinrias no tempo. As condies de contorno so discretizadas na varivel espacial enquanto a condio inicial usada para o problema de valor inicial. Um algoritmo baseado no mtodo das linhas inclui duas partes: discretizao espacial e um integrador no tempo (Davis, 1984).

3.6.2. Modelo matemtico para o perfil da concentrao de oxignio discretizado

O modelo matemtico adimensionalizado, Quadro III.3, preparado para ser solucionado pelo mtodo das linhas. A discretizao espacial foi realizada por diferenas finitas centrais. O conjunto de equaes diferenciais ordinrias resultantes

70

foi solucionado pelo uso da sub-rotina RKGS. Esta sub-rotina implementa em passo varivel um Runge-Kutta explcito de quarta ordem denominado Runge-Kutta-Gil, proposto por Gil em 1951 (Holland e Liapis, 1983). O fluxograma do programa mostrado no Quadro III.4. O programa foi escrito em linguagem Fortran. O compilador Fortran utilizado, Visual Fortran 5.0, no aceita posio zero nos vetores e matrizes. Por esta razo os contadores da discretizao, j para a direo axial e k para a direo normal ao capilar, esto no intervalo [1,NX+1] e [1,NZ+1], onde NX e NZ so, respectivamente, o nmero de divises em x e em z, conforme pode ser observado na Figura III.3 As dependncias funcionais das variveis para os casos dimensional, adimensional e adimensional discretizado so mostradas na Tabela III.1.

Figura III.3 Estrutura esquemtica para soluo numrica do modelo matemtico

Varivel dimensional
C HbO 2 ( x , t )

Varivel adimensional y HbO 2 ( x , t ) y c (x, t)

O2

Varivel adimensional discretizada

y HbO 2 ( j)

C c (x, t)
O2

y c ( j)
O2

Ct

O2

(x, z, t)

yt

O2

(x, z, t)

yt

O2

( j, k )

Tabela III.1- Dependncias funcionais das variveis

71

Uma sntese do modelo matemtico para o perfil da concentrao de oxignio discretizado apresentado no Quadro III.4, sendo que:

1 =

v ; 2.L. x Dc O

2 =

DHbO2

(L. x )2
1 Cart O
2total

3 =

(L. x )2
1 ;

4 =

5 =

CHbtotal

6 =

t t 4.DO .O 2 2

.d. z.c O

7 =

(d.z )2

t DO

CAPILAR
dy HbO 2 dt = 1 . y HbO 2 j+ 1 y HbO 2 j1 5 .T + 2 . y HbO 2 j+ 1 2.y HbO 2 j + y HbO 2 j1 +

III.1d

c dy O

dt

c c c c c = 1 . + y y . 2 O 2 j+1 y O 2 j+1 2y O 2 j + y O 2 j1 O 2 j1 t c 6 . y y O 2 j,k +1 O 2 j 4 .T

III.2f

s.a y HbO 2 (1) = y art

HbO2

c yO (1) = y art
2

O2

y HbO 2 ( N x + 2 ) = y HbO 2 ( N x )

c c yO (N x + 2 ) = y O (N x ) 2 2

72

CINTICA QUMICA

T = k a j .Cart O2

.CHbtotal .y c . 1 y HbO2 j O 2 j total

k .C b j Hb total .y HbO2 j

III.8b

ka j =

k art a 1 + 10,385.(y art HbO

2j

2j

y HbO2 )0,9
j
2j

III.6b

3 k b j = 276,377.y HbO

2 656,076.y HbO

+ 506,538.y HbO 2 116,973

j

III.7b

TECIDO
t dy O
2

dt s.a

t t t = 7 . y O 2 yO + yO 2 j , 2 2 j,k 1 j,k k +1

t k.y O 2 j,k

III.4d

t yO ( j,1) = y c ( j) O
2 2

t t yO ( j, Nk + 2) = y O ( j, Nk ) (0 j 1)
2 2

Quadro III.4 Sntese do modelo matemtico completo adimensional, discretizado por diferenas finitas centrais e preparado para o uso do mtodo das linhas
3.6.3. Fluxograma do programa computacional

73

Figura III.4 - Fluxograma do programa computacional

Optou-se por resolver o problema pelo mtodo das linhas, discretizado apenas no espao. A discretizao foi feita pelas diferenas finitas, ajustando-se bem ao problema. O modelo que gera trs equaes diferenciais parciais convertido em um sistema de equaes diferenciais ordinrias, sendo que no capilar teremos duas variveis: a direo axial e o tempo; e no tecido, trs: as direes axial e normal ao capilar no tecido e o tempo. Estas sero calculadas ponto a ponto pelo mtodo Runge Kutta. O compilador utilizado no programa computacional, foi Visual Fortran 5.0. Na Figura III.4 encontra-se o fluxograma simplificado do programa.

74

3.7. Concluso

Neste trabalhou optou-se pelo uso de uma respresentao espacial simplificada, apoiada em dados da literatura, a qual facilitou o procedimento computacional. Esta simplificao no acarreta significativamente a preciso dos resultados finais. Para o caso da descrio matemtica do fluxo sangneo, ela permite a manuteno das equaes macroscpicas. No caso do modelo proposto neste captulo, a geometria utilizada, apesar de simples, tem amplo respaldo na literatura. Por outro lado, existe uma grande variedade de modelos matemticos, no que se refere aos fenmenos envolvidos no processo considerado. O modelo aqui proposto considera o capilar homogneo na direo radial, no qual os nicos fenmenos que ocorrem so a conveco e a difuso na direo axial, a reao reversvel entre Hb e O2 e as trocas de oxignio na interface com o tecido. Para o tecido, alm da reao de consumo de oxignio pelo metabolismo celular, considerada a difuso na direo normal ao capilar. Os coeficientes cinticos da reao Hb-O2, tanto de associao, quanto os de dissociao, so funo da saturao hemoglobnica. Esta funo tem sido proposta, recursivamente na literatura, objetivando simplificar a descrio da reao, cuja ordem desconhecida. Neste trabalho, proposta uma cintica para o clculo do parmetro cintico ka, a qual encontra-se de acordo com os resultados experimentais obtidos por Staub, Bishop e Forster (1961). Para o coeficiente cintico de dissociao a funo foi construda a partir de resultados descritos por Gonzalez-Fernadez e Atta (1968). O modelo matemtico resultante composto por trs equaes diferenciais parciais e solucionado pelo mtodo das linhas, com discretizao espacial por diferenas finitas centrais. No prximo captulo so discutidas a escolha dos perfis iniciais necessrios a soluo destas equaes, assim como a validao do modelo matemtico.
IV. RESULTADOS E DISCUSSES

75

Neste captulo apresenta-se os dados iniciais utilizados para soluo do modelo matemtico proposto, os perfis obtidos no estado estacionrio para a concentrao adimensional de oxihemoglobina no capilar e para a presso parcial de oxignio no capilar e no tecido e a comparao dos resultados obtidos com os dados da literatura.
4.1 Dados Iniciais

Para encontramos as condies normais no capilar e no tecido, selecionou-se um conjunto de dados iniciais arbitrrios apoiados na literatura. construdo um perfil linear, a partir da concentrao da oxihemoglobina contida no sangue arterial, 2,134.10-5 mol/mlsangue, reduzindo-se no fim do capilar concentrao comum nas veias, 1,65 .10-5 mol/mlsangue. A curva de oxignio, representa a concentrao de oxignio em equilbrio com a concentrao de oxihemoglobina segundo a cintica da reao utilizada neste trabalho, Equao III.4, em estado estacionrio. No tecido so usadas a condio de continuidade de presso na interface e a considerao que a concentrao de oxignio na posio intermediria entre dois capilares, z = d, reduz-se metade da concentrao de oxignio em z = 0. As curvas tambm tiveram que atender condio de contorno de simetria no ponto z = d,

t C O

=0
z =d

Os parmetros que satisfazem as relaes fisiolgicas e funcionais, utilizados para solucionar o modelo matemtico proposto, e os seus respectivos valores numricos, so apresentados na Tabela IV.1. Os nmeros da ltima coluna, referemse s fontes bibliogrficas que lhes deram origem. O nico parmetro livre, para ajuste do modelo foi a constante de velocidade de reao do consumo de oxignio no tecido, k. Em sistemas fisiolgicos, alguns destes parmetros no so sempre

76

constantes. Eles sofrem influncia de fatores neuronais e hormonais, podendo ser controlados por variveis associadas. Por exemplo, a espessura dos vasos sangneos respondem a pequenas variaes da presso arterial sistmica e a alteraes sutis da presso parcial de oxignio e de dixido de carbono. Um mecanismo de controle, no muito bem conhecido, acionado fazendo vasoconstrio ou vasodilatao local (Lent, 2001).

Smbolo k d L v

Propriedade Constante da velocidade de rx de consumo de O2 Espessura do tecido Comprimento do capilar Velocidade sangnea Espessura do capilar

Valor 7,2 30,0.10-4 0,05 0,033 8,0. 10-4 1,6. 10-5 0,8. 10-5 1,44. 10-7 1,4.10-9 1,3.10-9 1,45.10-7 2,134.10-5 1,65.10-5 2,2.10-5

Unidades s-1 cm cm cm / s cm cm2/s cm2/s cm2/s molO2/mlsangue.mmHg molO2/mltecido.mmHg molO2/mlsangue molHbO2/ml molHbO2/ml molHb/ml

Ref. Estimado 1 2 2 2 1-3 1-4 1 1 1 4 2 2 4

DO 2
DO2

T
b

Dif. do O2 no tecido Dif. do O2 no sangue Dif. da HbO2 no sangue Sol. do O2 no sangue Sol. do O2 no tecido Conc. do O2 na artria Conc. da HbO2 na artria Conc. da HbO2 na veia Conc. total de Hb

D HbO 2

c O

2 2 2

t O

C art O
C art

HbO 2

C veia

HbO 2

C Hb total

Tabela IV.1 Valores dos parmetros necessrios para soluo do modelo matemtico: (1) Sharan e Selvakumar, 1992. (2) Guyton e Hall, 1997. (3) Ursino et
al.,1989. (4) Sheth e Hellums,1980.

77

Realizou-se o processo de otimizao do modelo, tendo a constante de consumo de O2 no tecido como parmetro livre, com o objetivo de se obter o valor timo de k, que atende os critrios para elaborao dos dados iniciais, que so as concentraes normais conhecidas para a oxihemoglobina e oxignio na arterola e vnula. Os resultados desta otimizao so mostrados nas Figuras IV.1 e IV.2.

Figura IV.1 Comparao entre os perfil em estado estacionrio da concentrao da adimensional HbO2 para diferentes constantes de consumo de O2 no tecido

a Figura IV.2 - Comparao entre os perfil em estado estacionrio da concentrao da adimensional de O2 para diferentes constantes de consumo de O2 no tecido

78

Valores altos de k, extraem excessivamente oxignio dos capilares, enquanto que valores baixos comprometem a oxigenao do tecido. Conforme se pode observar em tais figuras, o valor timo para k de 7,2. Para facilitar a visualizao dos resultados, os perfis em estado estacionrio para HbO2 e O2 no capilar, mostrados nas Figuras IV.1 e IV.2, so repetidos nas Figuras IV.3 e IV.4. A concentrao adimensional da HbO2, y HbO 2 , corresponde frao de saturao hemoglobnica. Em x = 0, correspondente ao primeiro ponto do capilar, como mostra a Figura IV.3, temos y HbO 2 = 0,97 cujo valor o mesmo encontrado no sangue arterial, enquanto que, na posio x = 1, na extremidade final do capilar, ela diminui 22%, alcanando o valor de 0,75. Os resultados obtidos so apresentados na forma de concentrao de HbO2 e presso parcial para o oxignio, seja no capilar, seja no tecido. A forma de presso parcial para o O2, torna mais fcil a visualizao dos resultados (valores numricos maiores), e torna possvel a comparao com os dados da literatura, que so usualmente apresentados desta maneira. Como mostrado na seo 4.3. A presso de oxignio pode ser obtida pela razo entre a sua concentrao e a sua solubilidade de oxignio equivalente a cada regio de interesse, portanto,
Pj = Cj j

, onde j o ndice para capilar e tecido.

a Figura IV.3 Perfil em estado estacionrio da concentrao adimensional de HbO2

79

A curva da saturao de HbO2, Figura IV.3,pode ser representada pelo polinmio abaixo: C HbO 2 ( x ) = 0 ,138341.x + 0 ,429614.x 0 ,541453.x + 0 ,359594.x 0 ,325574.x + 0 ,96897
2 5 4 3

Conforme mostra a Figura IV.4, os valores encontrados para a presso parcial de oxignio, nos pontos extremos do capilar, nas junes com a arterola e com a vnula, so 101,38 mmHg e 40,43 mmHg respectivamente. Guyton e Hall (1997) trazem valores em condies normais para P art de 100 mmHg e para a P veia de 40
O2 O2

mmHg, portanto apresentando uma diferena de apenas 1,38% e 1,01% respectivamente entre os valores destes autores e os valores encontrado em condies normais do modelo matemtico proposto neste trabalho. Com isto verificamos que os resultados apresentados em estado estacionrio so compatveis com os dados da literatura para os perfis de oxihemoglobina e oxignio no capilar. Analisando o perfil da presso parcial de oxignio no capilar, verificamos que a maior parte do oxignio transportada do capilar para o tecido na primeira tera parte do seu comprimento (Paschoalin, 2001).

a Figura IV.4 Perfil estado estacionrio da presso parcial de oxignio no capilar sangneo em equilbrio com a concentrao adimensional de oxihemoglobina

80

A Figura IV.5 traz os perfis, no estado estacionrio, da variao da presso de

t oxignio no tecido na direo axial ( PO ). Cada curva corresponde a uma posio 2

que afasta-se normalmente da interface capilar-tecido, em z = 0, at atingir o ponto de simetria do tecido, em z = 1. A curva superior corresponde ao perfil na interface
t capilar-tecido, que a regio de maior oxigenao. Ela varia de PO = 101,38 mmHg, 2 t = 40,44 mmHg, na juno com a vnula. O valor mdio prximo arterola, PO 2

P O 2 = 50,00 mmHg. A curva inferior, correspondente regio de simetria, em z = 1,

t t varia de PO = 26,64 mmHg a 10,64 mmHg, tendo como valor mdio,e PO = 13,14 2 2

mmHg. Est claro que as curvas da presso de oxignio tm o mesmo padro de comportamento encontrado na regio do capilar, uma vez que a presso no tecido depende diretamente da presso do capilar. Percebemos que quanto mais afastados da interface capilar-tecido, mas baixa ser a presso parcial de oxignio. Por isso, as curvas superiores tm uma queda maior da presso de oxignio.

a
t Figura IV.5 Perfis no estado estacionrio da PO na direo axial 2

Os perfis obtidos na direo normal ao capilar no estado estacionrio so mostrados na Figura IV.6. Cada curva representa o perfil da presso parcial de O2 no

81

tecido, afastando-se axialmente da extremidade arterial at a venosa. Comparando novamente as curvas externas, a superior e a inferior, verifica-se que a primeira, correspondendo regio adjacente artria ( x = 0), varia de 101,38 mmHg, na interface capilar-tecido-arterola, a 26,64 mmHg na regio central. Por outro lado, a segunda que corresponde ao perfil adjacente veia ( x = 1), varia de 42,46 mmHg, na interface capilar-tecido-vnula, a 11,16 mmHg, na regio central do tecido. As presses mdias so, respectivamente, 49,14 mmHg e 20,58 mmHg. Verificamos que pelo fato do oxignio ser extrado principalmente na regio inicial do capilar, como j citado anteriormente, e ter sido apenas considerada a difuso no tecido na direo normal ao capilar, as presses do oxignio no tecido caem rapidamente na direo axial, atingindo valores bem inferiores.

t Figura IV.6 Perfis no estado estacionrio da PO na direo normal ao capilar 2

t A PO normalmente no fica acima de 40 mmHg, pois se tal ocorresse o 2

oxignio exigido pelos tecidos no seria liberado pela Hb. Desse modo, a Hb normalmente estabelece em aproximadamente de 40 mmHg o limite superior para
t PO . Pode-se notar, que a Hb libera O2 automaticamente para os tecidos a uma 2

presso, na faixa de 5 a 40 mmHg, sendo em mdia de 23 mmHg, em condies normais, razoavelmente constantes. O modelo proposto neste trabalho obtm valores

82

para a mdia das presses no tecido e para a presso mnima estes so de 25,34 mmHg e 11,89 mmHg respectivamente. Portanto, esto dentro da faixa relatada pela literatura (Guyton e Hall, 1997).

4.2. Validao do modelo matemtico com dados da literatura

Na ausncia de dados experimentais prprios, o modelo matemtico proposto comparado com resultados contidos na literatura, obtidos tanto experimentalmente como resultados de outros modelos matemticos sugeridos. Para a realizao deste objetivo, nesta seo so realizadas comparaes entre os resultados obtidos neste trabalho com os seguintes trabalhos: a curva de dissociao da hemoglobina apresentada por Guyton e Hall (1997); da presso de oxignio mdia no tecido quando a velocidade do fluxo sangneo diminuda metade do seu valor normal, apresentada por Ursino et al. (1989); tambm feita a comparao da presso parcial de oxignio no tecido na direo normal ao capilar para duas posies axiais obtidas por Gonzalez-Fernandez e Atta (1968).

4.2.1. Curva de saturao hemoglobnica A Figura IV.7 traz a comparao entre a curva de saturao de hemoglobina com oxignio apresentado por Guyton e Hall (1997) e a obtida na soluo do modelo matemtico proposto neste trabalho. Esta curva, tambm conhecida como curva de dissociao Hb-O2, aparece de forma recorrente na literatura, sendo sempre semelhante em termos qualitativos e quantitativos, conforme pode ser observado no Captulo II, Figura II.9. Ela construda a partir da porcentagem de Hb que est ligada ao oxignio, para determinada presso de oxignio no sangue ( PO 2 ); mostra um aumento progressivo na porcentagem de hemoglobina que se combina com O2 medida que a PO 2 aumenta. Como j citado no Captulo II, o sangue nas artrias tem uma presso parcial de oxignio aproximadamente de 100 mmHg. Analisando a curva de saturao, em condies normais, o sangue oxigenado no nvel arterial de

83

97% de saturao, aproximadamente 19,4 mlO2/100 mlsangue, esto fixados Hb. Ento, conforme o sangue passa pelos capilares teciduais exposto a uma PO2 da ordem de 40 mmHg, fazendo com que a Hb libere continuamente O2 para os tecidos, sem que haja queda brusca na PO 2 . A saturao de Hb reduz 22%, ou seja, cai para 75%, diminuindo a quantidade de oxignio para aproximadamente 14,4 ml/100 mlsangue de oxignio, o que corresponde a uma PO 2 de 40 mmHg que a mesma encontrada no sangue venoso em condies normais. (Guyton e Hall, 1997). Numa ampla faixa de variaes da PO 2 , o volume de oxignio transportado pelo sistema circulatrio no sofre flutuaes muito grandes. Quando a saturao hemoglobnica elevada, em valores pouco superiores a 90 mmHg, existe uma grande variao na PO 2 para uma pequena mudana na saturao hemoglobnica. Por outro lado, com uma PO 2 baixa, uma pequena mudana na PO 2 causa liberao de uma grande quantidade de oxignio, ou seja, a porcentagem de saturao de hemoglobina baixa rapidamente. Isto ocorre devido inclinao da curva de dissociao de Hb-O2. Observamos este efeito na curva superior da Figura IV.7. A
c PO
2

t na extremidade terminal, a P veia e a PO so reduzidas com a diminuio da

O2
2

P art .
O2

Na curva de dissociao observamos dois momentos: o plat alveolar e a poro descendente inclinada do capilar sistmico. O plat alveolar corresponde s presses de oxignio ao nvel do capilar pulmonar, onde necessria uma grande queda da PO 2 para que haja reduo mensurvel na saturao hemoglobnica. A fase descendente inclinada, corresponde aos nveis vigentes ao longo do capilar sistmico, onde grandes quantidades de oxignio fornecido aos tecidos, refletindo a diminuio na saturao da hemoglobina, com queda muito pequena na PO 2 , garantindo assim um permanente gradiente favorvel transferncia de mais oxignio no sentido capilar-tecido. A vantagem fisiolgica desse formato que, na fase de plat alveolar, o contedo arterial de oxignio permanece elevado, a despeito de flutuaes

84

relativamente grandes na PO 2 , numa ampla faixa que vai de 120 mmHg at 60 mmHg. O formato especfico da curva de dissociao da HbO2 traz enormes vantagens, conforme visto na seo 2.2.1.4. Caso a PO 2 estiver na faixa compreendida entre 60 mmHg e 40 mmHg, grandes quantidades de oxignio podem ser transferidas do capilar para os tecidos sem que a PO 2 caia acentuadamente. Neste trecho, a saturao hemoglobnica vai de 92% para 75% com queda de apenas 20 mmHg na PO 2 . Na poro alveolar, a queda da PO 2 de 100 mmHg para 80 mmHg, quase no varia a saturao. Ela cai de 97,5% para 96%. Caso a PO 2 alveolar cair de 100 at 60 mmHg, como se d em grandes altitudes ou em avies despressurizados, a saturao hemoglobnica permanece quase a mesma, caindo de 97,5 % para 95%, o que protege o organismo contra hipoxia tecidual. A Figura IV.7a mostra a curva de saturao obtida neste trabalho, em comparao com a curva padro comumente encontrada na literatura. Observa-se que ambas iniciam nas mesmas condies, saturao de hemoglobina a 97% quando a presso parcial do oxignio livre de 100 mmHg. A partir deste ponto elas tem comportamentos diferentes, afastando-se gradativamente at atingir um mximo em torno de PO 2 = 50 mmHg, para voltar a se encontrar prximo de PO 2 = 40 mmHg, que representa a situao normal nas vnulas. A comparao das curvas para PO 2 = 60 mmHg, aproximadamente 87,5% para aquela extrada da literatura e 93% para aquela obtida neste trabalho, mostra a correo do modelo proposto. Desta anlise depreende-se que a curva da saturao da hemoglobina encontrada na literatura apenas qualitativa, deixando de levar em conta informaes experimentais j conhecidas.

A A

85

Figura IV.7 Comparao entre a curva de dissociao HbO2 obtida neste trabalho e curvas retiradas da literatura. a) Comparao com a curva de dissociao proposta por Guyton e Hall (1997); b) Comparao com os dados expeirmentais obtidos por Bock, Field e Adair (1923)

Na Figura IV.7b, tem-se a comparao da curva de saturao de oxihemoglobina obtida neste trabalho com os dados experimentiais retirados de Bobk, Field e Adair (1923). Ela apresenta o mesmo comportamento dos pontos experimentais, independentemente do valor da PO 2 . Analisando, por exemplo, a

86

faixa de presso parcial de oxignio de 50,00 mmHg e 80,00 mmHg, a qual a regio de maior divergncia apresentada na Figura IV.7a, tem-se grande proximidade entre os resultados gerados pelo modelo matemtico proposto neste trabalho com os resultados obtidos de forma experimental. Portanto, pode-se confirmar a afirmao anterior, de que a curva apresentada por Guyton e Hall (1997) apenas qualitativa.

4.2.2. Influncia da velocidade sangnea

Para comparar o modelo proposto neste trabalho com aquele proposto por Ursino et al. (1989), analisado o comportamento da presso mdia de oxignio no tecido ( P O 2 ) quando a velocidade do sangue diminuda em 50% do seu valor normal. Com a reduo da velocidade sangnea, a P O 2 diminui. Isto se deve ao fato que uma quantidade menor de oxignio ser transportado por conveco no capilar. Com esta diminuio a P O 2 ter um queda de 27,25 mmHg para 22,29 mmHg no modelo proposto neste trabalho, e de 30,51 mmHg para 20,02 mmHg no modelo proposto por Ursino et al. (1989). As razes para esta diferena de valores, deve-se ao fato de que nem todos os parmetros utilizados em ambos os modelos coincidem, por exemplo, o k utilizado por Ursino et al. (1989) assume o valor de 1,32 s-1 e neste trabalho de 7,2 s-1. A nica condio para que a P O 2 inicial tenha um valor superior ao valor proposto neste trabalho a considerando que o tecido esteja inicialmente mais saturado de oxignio. Apesar disso a P O 2 cai mais rpido do que a P O 2 deste trabalho. Isto pode ser explicado devido ao fato que aqueles autores no levaram em considerao na modelagem no capilar a hemoglobina, desprezando a cintica Hb-O2. Como sabemos, que com a diminuio da velocidade sangnea diminui a presso parcial de oxignio no sangue. Com isto, a taxa de liberao de oxignio da oxihemoglobina para o plasma sofre um aumento, fazendo com que grandes quantidade de oxignio sejam liberadas tentando reequilibrar o fornecimento de oxignio para o tecido (Sharan e Selvakumar, 1992).
t t t t t t

87

Da observao da Figura IV.8 observa-se que, apesar da diferena descrita acima, os resultados so muito semelhantes, sejam nos valores absolutos, sejam no perfil das curvas de P O 2 , mais acentuado no incio, atingindo uma condio de estabilidade. Para fins de comparao, na figura so ainda mostrados os valores obtidos nesta simulao para a presso parcial de oxignio no tecido mnima
t ( PO
2 min

), na regio normalmente denominada lethal corner. Para calcular esta

presso mnima, utilizou-se os valores da presso de oxignio situados no intervalo

[N x 5, N x + 1]

e [N z 5, N z + 1], onde N x e N z so, respectivamente, o nmero de

divises em x e em z, conforme mostrado na Figura III.3.

a Figura IV.8 Variao da P O 2 com reduo da velocidade sangnea 4.2.3. Resultados numricos da presso de oxignio no tecido
t

Na Figura IV.9 apresenta-se a comparao entre os valores obtidos neste trabalho e por Gonzalez-Fernadez e Atta (1968), dos perfis da presso parcial de O2 no tecido, ao longo de x constante, em duas posies axiais, x = 1,25 m e x = 150 m.

88

A distncia entre dois capilares de 44,5 m com uma velocidade sangnea de 0,0033 cm/s para os dois casos. Estes autores consideraram que existe uma resistncia transferncia de massa na interface capilar-tecido. A constante de consumo de oxignio pelo tecido possui um valor inferior da utilizada neste trabalho. Portanto, a quantidade de oxignio livre no tecido ser diferente. Por serem resultados de modelos matemticos, e no de dados experimentais, temos que levar em conta o fato que estes autores consideraram fenmenos diferentes. Por exemplo, eles encontraram que a difuso axial no tecido importante, enquanto que neste trabalho ela foi desprezada. Mas os resultados so da mesma ordem de grandeza e muito semelhantes.
t Os valores de PO sofrem mudanas mais pronunciadas prximo regio da
2

condio de contorno, z = 0. A formulao das equaes do modelo depende de vrios parmetros, que so diferentes em ambas as propostas de modelo. Isto, entretanto, no impossibilita o estudo e a comparao entre ambos. Uma diferena nos valores obtidos esperada. Para as curvas de x = 1,25 m temos valores de 76,24 mmHg e 31,22 mmHg para a presso mxima e mnima atingida neste trabalho, respectivamente, enquanto que no outro modelo temos valores de 72,85 mmHg e 30,07 mmHg. E para x = 150 m, temos 42,83 mmHg e 18,54 mmHg para este trabalho. Os valores obtidos por Gonzalez-Fernadez e Atta (1968) assumem os valores para a presso mxima e mnima, respectivamente, em x = 15 micros, de 37,90 mmHg e 18,81 mmHg. Quando mais prximos do ponto de simetria do tecido, z = d, mais os resultados dos dois modelos se aproximam.

89

a Figura IV.9 Comparao dos perfis da presso de oxignio no tecido na direo normal ao capilar

4.3 Concluso

O uso do modelo matemtico proposto exige a seleo dos perfis de concentrao de HbO2 e O2 no capilar e no tecido, que possam representar uma situao normal de atividade metablica. Esta situao normal definida como P art = 100,00 mmHg, P veia = 40,00
O2 O2

mmHg e frao hemoglobnica de 0,97 e 0,75, respectivamente na artria e na veia. A constante de reao de consumo de oxignio no tecido ento otimizada, para permitir que o modelo matemtico atenda esta situao, quando em estado estacionrio. Neste trabalho obteve-se k = 7,2 s-1, como valor adequado para este objetivo. O modelo matemtico, agora completo, validado pela comparao de resultados apresentados por diversos autores. A concluso que o modelo

90

matemtico aqui proposto descreve adequadamente as diversas situaes fisiolgicas descritas na literatura. O modelo matemtico agora validado utilizado no captulo V para analisar situaes fisiolgicas especiais.

91 V. ESTUDO DE CASOS

O modelo matemtico proposto neste trabalho permite simular a oxigenao tecidual para vrias patologias. Uma delas a ocluso de uma artria. Nesta situao, por exemplo no clampeamento ou na ocluso emblica de uma artria, ocorre uma sbita e quase imediata parada da circulao de sangue arterial. Na regio de perfuso tecidual deste vaso destacam-se dois tipos de situao: a) zona de infarto - na qual a parada da perfuso sangunea de forma quase absoluta provoca a morte celular por hipoxia; b)zona de isquemia - situada na periferia da zona de infarto, onde ocorre uma significativa parada da perfuso, suficiente para interromper o funcionamento celular, que deixa de ser predominantemente aerbico e passa a ser

predominantemente anaerbico, porm insuficiente para provocar a morte celular por hipoxia. Usualmente existe uma perfuso precria, proveniente de outros vasos intactos. Ao ser refeita a circulao do sangue, seja pela retirada do clamp arterial ou pela destruio do mbolo, ocorre a reperfuso da regio, com gradual retorno da funo na zona isqumica, aps retorno da funo celular e wash-out dos produtos oriundos do metabolismo anaerbico durante o perodo de isquemia. Infelizmente, na zona de infarto, apesar da reperfuso ser intensa e por vezes excessiva devido vasodilatao reacional, as clulas mortas no retornam funo, necessitando serem substitudas, quando possvel. Na seqncia ser proposto um controlador para autoregulao do fornecimento de oxignio para o tecido quando este submetido a uma perturbao sistmica.

92 5.1. Infarto e Isquemia

Neste trabalho simulada uma situao de ocluso abrupta e completa do fluxo de sangue pelo clampeamento de uma artria cerebral, com uma queda abrupta da velocidade do fluxo sangneo de 0,033 cm/s para zero em um segundo, conforme mostra a Figura V.1.

Figura V.1 Curva da velocidade

As Figuras V.2 a V.6 trazem os resultados simulados para este processo isqumico com durao de 60 s. A Figura V.2 traz os perfis da concentrao adimensional de oxihemoglobina na direo axial do capilar. Como visto no Captulo IV, na Figura IV.3, esta concentrao inicial na extremidade arterial do capilar de 0,97 e no final venoso de 0,75. Verificamos que a concentrao adimensional da HbO2 tende a zero conforme o tempo vai passando. Analisando a Figura V.3, constatamos que o mesmo ocorre para a presso
c parcial de oxignio no capilar ( PO ). Inicialmente, temos o mesmo perfil apresentado 2 c na extremidade arterial de 101,38 no Captulo IV, na Figura IV.4, com o valor da PO 2

mmHg e na extremidade venosa do capilar 40,43 mmHg. A presso parcial de oxignio no capilar tambm tende a zero medida que o tempo vai avanando. Isto

93

resultado da interrupo do fluxo sangneo para a rede de capilares. Como ela no est mais sendo alimentada com sangue, tem-se uma drstica reduo na
c concentrao de HBO2 e a PO , evoluindo para zero com a manuteno deste 2

quadro. A falta de fornecimento de oxignio pelo sangue, aliada ao consumo de oxignio no tecido, desequilibra a reao de associao de Hb-O2 no capilar, fazendo com que todo o oxignio ligado hemoglobina dissocia-se mais rapidamente. Todo o oxignio livre no sangue flui para o tecido tentando fornecer a quantidade necessria de oxignio ao metabolismo celular.

a Figura V. 2 Perfis da concentrao de oxihemoglobina no caso de interrupo de fluxo sangneo

Olhando agora a situao da presso parcial de oxignio no tecido

t ( PO ),ocorre uma queda das concentraes de nutrientes e da presso parcial de 2

oxignio, conforme mostram as Figuras V.4 e V.5. As regies afetadas com a diminuio do fornecimento de nutrientes e de oxignio no tecido so a zona de infarto onde ocorre leso tecidual pela parada completa da perfuso e oxigenao e a zona de penumbra ou isquemia onde a reduo acentuada do fluxo sanguneo e oxigenao impedem o funcionamento celular normal. Porm, com o retorno da

94

funo celular aps o re-estabelecimento do fluxo e wash-out dos produtos gerados durante a situao de hipoxia e acidose (metabolismo anaerbio), estas regies comeam a se formar nas partes situadas ao lado do final venoso do capilar e na regio de simetria do tecido. Persistindo este quadro, todas as reas do tecido so afetadas. Portanto, quando o fornecimento comprometido, a hipoxia ou anoxia
t podem comear nesta regio. A cintica de desequilbrio reduz a PO no lethal 2

corner.

a Figura V.3 - Perfis da presso de oxignio no capilar no caso de interrupo de fluxo sangneo

Na Figura V.4 temos os perfis de presso parcial de oxignio no tecido, mdia

t ( P O 2 ), mnima ( PO
c

2 min

) e uma reta horizontal demarcando a presso parcial crtica

c

t t ( PO ). assumido o valor de 5 mmHg para a PO 2 2

baseado no fato que presses

abaixo deste valor destroem ou comprometem o funcionamento celular (Guyton e Hall, 1997). A presso parcial mdia de oxignio no tecido ( P O 2 ) em t = 0 s tem o valor de 27,25 mmHg, atinge 5 mmHg em aproximadamente 11,25 s e em 45 s
t

95
t 2,4.10-4 mmHg praticamente nula. A PO e t = 0 s tem o valor de 13,64 mmHg e 2 min

atinge a presso crtica em 5 s, atingindo 2,4.10-4 mmHg num tempo de 42,75 s.

a Figura V.4 - Perfis da presses mdia e mnima de oxignio no tecido no caso de interrupo de fluxo sangneo

Persistindo este quadro de interrupo do fluxo sangneo por estes vasos, a maior parte do tecido nervoso morre por falta de nutrio, resultando na destruio de grande parte do prprio crebro. O crebro no capaz de manter nvel significativo de metabolismo anaerbico. Uma das razes para isto a alta taxa metablica dos neurnios, de modo que necessrio muito mais energia para cada clula cerebral do que na maioria dos tecidos. Uma razo adicional que a quantidade de glicognio armazenada nos neurnios pequena, de modo que a quebra anaerbica de glicognio no pode fornecer muita energia. As reservas de oxignio nos tecidos cerebrais tambm so pequenas. Portanto, a maior parte da atividade neuronal depende do fornecimento, a cada segundo, de glicose e oxignio pelo sangue. Somando-se estes vrios fatores, pode-se compreender por que uma parada sbita do fluxo sangneo para o crebro ou uma falta de oxignio sbita no sangue podem causar inconscincia dentro de 5 a 10 s (Guyton e Hall, 1997). A

96

persistncia da situao provoca uma ativao de mecanismo intracelulares de destruio celular, com ativao da cascata de clcio e etc. Na Figura V.5, temos os perfis temporais da presso mdia parcial de oxignio na diagonal do tecido ( P O 2 diag ). O perfil superior , em t = 0 s. Eles evoluem at 60 s, o que representado pela curva inferior. A reta horizontal com valor de presso
t parcial de oxignio de 5 mmHg demarca a PO . Verificamos que conforme o tempo 2 c t

vai avanando a P O 2 diag vai diminuindo, atingido o valor crtico na parte terminal em 21 s, e o ltimo ponto no tempo alcana o valor de 1,64 mmHg.

a Figura V.5 - Perfis das presses mdias de oxignio no tecido na direo diagonal para o caso de interrupo de fluxo sangneo

O avano da presso crtica na linha que representa a diagonal no tecido, ligando o lethal corner ao ponto de maior presso de oxignio, pode ser visto na Figura V.6. A abscissa representa a posio adimensional localizada sobre a diagonal do tecido. Percebe-se que na regio mais prxima artria a presso de oxignio no atinge o seu valor crtico. O avano da presso crtica sobre a diagonal tem incio aps 18 segundos da interrupo do fornecimento de oxignio. Aps 60 segundos a

97

frente atinge a posio adimensional 0,185, significando que mais de 80% do tecido j est comprometido pela falta de oxigenao.

Figura V.6 Avano da presso de oxignio crtica na diagonal do tecido

5.2. Autoregulao do fluxo sangneo

Conforme discutido no Captulo II, o organismo mantm o fornecimento de oxignio e nutrientes nos valores mnimos necessrios manuteno do tecido e ao funcionamento dos rgos. Deste modo, existe uma folga no fornecimento de O2, que pode ser utilizada quando o sistema exigido. Atravs de uma vasodilatao ou de uma vasoconstrio, a cada momento o fluxo sanguneo num tecido pode aumentar ou diminuir, devido a uma menor ou maior resistncia proporcionada ao mesmo. Existem dois fatores importantes para a determinao do fluxo num vaso sangneo: o gradiente de presso entre a artria e a veia, e a resistncia viscosa, conforme mostrado na equao II.2, reproduzida a seguir para facilitar o entendimento. Como mostra a equao, o fluxo diretamente proporcional ao gradiente de presso, e inversamente proporcional resistncia vascular. A resistncia ao fluxo, depende do comprimento do vaso (L). Quanto mais longo o

98

vaso, maior a resistncia oferecida ao fluxo sangneo; do dimetro do vaso (): diferentes dimetros oferecem diferentes resistncias ao fluxo atravs dos mesmos. Pequenas variaes no dimetro de um vaso proporcionam grandes variaes na resistncia ao fluxo e, conseqentemente, grandes variaes no fluxo. Se um determinado vaso aumenta duas vezes seu dimetro, atravs de uma vasodilatao, a resistncia ao fluxo sanguneo atravs do mesmo vaso, com a diferena de presso entre as artrias e as veias permanecendo a mesma, reduz 16 vezes e o fluxo, conseqentemente, aumenta 16 vezes. Ento a resistncia oferecida ao fluxo sanguneo atravs de um vaso inversamente proporcional variao do dimetro deste mesmo vaso, elevada quarta potncia. Outro fator na determinao da resistncia a viscosidade do sangue, que aproximadamente trs vezes maior do que a da gua. Portanto, existe cerca de trs vezes mais resistncia ao fluxo do sangue do que ao fluxo da gua atravs de um vaso. Diante dos fatores citados acima e da maneira que eles interferem no fluxo sanguneo, entende-se a lei de Poiseuille que explica a relao para fluidos Newtoniano em fluxo laminar. A lei de Poiseuille diz que o fluxo (Q) igual diferena de presso entre um segmento vasculare outro (P) dividiao pela resistncia (R):

Q=

P R

II.2

onde a resistncia vascular dada por: 8..L .r

4

R=

V.1

onde: r = raio do vaso = viscosidade do sangue

99

Nesta seo estudada a maneira como o organismo regula o fornecimento de O2 ao tecido. Para determinar o metabolismo no tecido utilizada a constante cintica da reao de consumo de oxignio. Neste trabalho, para um organismo em condies normais esta constante foi estimada em k = 7,2 s-1, conforme mostrado no Captulo IV, Seo 4.1.. A velocidade do fluxo sangneo foi ento associada constante de reao atravs de uma estratgia de controle do tipo proporcional (Stephanopoulos, 1984). A funo erro dada por

e(t ) = k (t ) k VB
onde: kVB = 7,2 s-1 o valor base, ou o valor da constante cintica para as condies normais k(t) = valor instantneo de k

Para a estratgia de controle selecionada, a ao controladora proporcional ao afastamento do valor base. Deste modo, a velocidade do fluxo sangneo calculada com auxlio de um fator de correo da velocidade normalizado, ou seja, a ao de controle sobre a velocidade, (t), apresentado na equao V.2.
(t ) = .e(t ) + 1

V.2

Sendo o ganho do controle proporcional.

Com isto a velocidade em funo do tempo passa a ser:

v( t ) = (t ).v VB

V.3

Onde vVB o valor base da velocidade do fluxo de sangue, ou o valor da velocidade do fluxo sangneo para as condies normais (Utilizou-se neste trabalho vVB = 0,033 cm/s).

100

Como os perfis radiais de velocidade e concentrao no capilar foram desconsiderados no presente trabalho, vVB e v(t) so valores mdios.

5.2.1. Tempo de Resposta

O tempo de resposta aqui definido como o tempo necessrio para que o organismo se ajuste a uma variao do metabolismo atravs do mecanismo de vasodilatao. Imaginando que constante da reao de consumo de oxignio no tecido passe em um segundo para o dobro do seu valor inicial, passando de 7,2 s-1 para 14,4 s-1, utilizou-se o polinmio em funo do tempo apresentado na equao V.4. k(t) = 7,2.t2 +14,93.t 7,7 V.4

Durante o segundo posterior a mudana provoca no consumo metablica, fixasse a constante do consumo no valor de 14,4 s-1 durante mais um segundo, conforme pode ser visto na Figura V.7. Como j explicado anteriormente, a velocidade do fluxo sangneo funo da diferena da taxa metablica inicial e a nova taxa metablica em cada ponto do tempo. Portanto, a variao da velocidade do fluxo sangneo acompanha a variao da constante de consumo metablico. Foram analisados 5 valores para o ganho proporcional, 2,0; 2,2; 2,5; 3,0; 4,0, para se verificar qual se adequou mais a condio desejada para a presso parcial mdia de oxignio no tecido.

101

a Figura V.7 Perfil do aumento da constante da reao do consumo de oxignio no tecido metabolismo aps num intervalo de dois segundos

Da anlise da Figura V.8, conclui-se que o aumento da velocidade do fluxo sangneo obtido atravs da Equao V.3 tem o perfil parecido com o perfil do aumento do consumo metablico, com valores diferentes. Percebe-se tambm que quanto maior o ganho proporcional maior ser a velocidade do fluxo sangneo atravs do capilar. O melhor valor de foi fixado aps ser analisado os perfis das presses mdias no tecido em funo do tempo para vrios valores de ganho proporcional. Conforme mostra a Figura V.11, verifica-se que o ganho que mais se aproxima do nosso parmetro de escolha o de valor 2,2. Substituindo a equao V.1 na Equao II.2, obtm-se a velocidade do fluxo de sangue dependente do raio do vaso sangneo: 8..L .r 4

v = P

V.5

Manipulando a equao V.3 juntamente com a equao V.5, obtemos a relao do raio em funo da variao do aumento do fluxo sangneo (Equao V.6). Atravs desta ltima equao, utilizando =2,2, verifica-se que dobrando o metabolismo celular, o raio do vaso sangneo aumenta duas vezes.

102

r(t) = r0 .4 .e(t) + 1

V.6

a Figura V.8 Perfis da ao de controle da velocidade do fluxo sangneo para diferentes

O mecanismo de controle descrito funciona em resposta s necessidades da atividade metablica do tecido. Este controle metablico do fluxo sanguneo local com aumento da atividade funcional celular conhecido como hiperemia ativa. Quando um tecido torna-se hiperativo, verifica-se aumento do fluxo de sangue nos capilares que irrigam para este tecido. O aumento do metabolismo local acarreta consumo extremamente rpido de nutrientes e de oxignio. Os vasos sangneos locais sofrem vasodilatao e, assim, aumenta o fluxo sangneo satisfazendo as novas necessidades funcionais (Guyton e Hall, 1997). A Figura V.9 mostra a dependncia da variao do raio com a mudana da consumo metablico celular. Com o aumento do metabolismo celular, a velocidade do fluxo sangneo tambm aumenta, ento o raio dos vasos sangneos acompanha estas mudanas.

103

a Figura V.9 Variao do raio em funo do consumo metablico

Analisando as Figuras V.10 e V.11 percebe-se que o tecido no consegue absorver toda a quantidade adicional de oxignio fornecida pelo aumento do fluxo. Na Figura V.10 o aumento de fluxo levanta o perfil de O2 no capilar, de modo que o tecido possa extrair uma quantidade maior, atendendo a necessidade momentnea. Como conseqncia, em razo da cintica de reao entre O2 e a hemoglobina, a quantidade de oxihemoglobina aumenta, mantendo o equilbrio de reao.

Figura V.10 Perfis da concentrao adimensional de HbO2 em vrios tempos

104

Figura V.11 Perfis da presso de O2 no capilar em vrios tempos

A Figura V.12 mostra o comportamento da presso mdia de oxignio no tecido, para os diversos ganhos. A linha horizontal mostrada na figura indica a presso mdia inicial. Como j mencionado o ganho de 2,2 o que mais aproxima situao final da presso mdia inicial. Por outro lado, a figura mostra que, em termos de presso mdia, a resposta do sistema quase instantnea, j que atinge o patamar inicial praticamente ao mesmo tempo em que a constante da reao atinge o novo valor. A curva da presso mdia inicia caindo, como conseqncia do aumento do metabolismo. Este efeito quase imediatamente compensado pelo aumento do dimetro do capilar, levando a presso mdia a oscilar em torno do valor da presso mdia. A Figura V.13 mostra a variao da presso no lethal corner. O lethal corner a regio do tecido que apresenta o menor nvel de oxigenao. Casos de hipoxia tecidual comeam a ser formar nesta regio. Caso persista a deficincia de oxignio, esta regio hipxica se espalha para o restante do tecido. A variao da presso no lethal corner se comporta de forma semelhante variao da presso mdia, apenas com uma maior lentido. Esta diferena, assim como a diferena de valor entre as duas presses poderia ser diminuda se o modelo proposto neste trabalho levasse em conta a difuso axial no tecido. Nesta figura tem-se uma linha horizontal

105

que representa a presso crtica do tecido, fixada em 5 mmHg. Valores abaixo deste trazem prejuzos atividade metablica celular.

Figura V.12 Perfis das presses de oxignio mdias no tecido ao longo do tempo para vrios valores de ganhos

Figura V. 13 Presso de oxignio na regio do lethal corner ao longo do tempo para vrios valores de ganhos

106

5.2.2. Tempo de Relaxao

O tempo de relaxao aqui definido como o tempo necessrio para que o organismo retorne situao inicial depois de cessado o estmulo metablico. Agora a simulao envolveu um tempo total de quatro segundos, sendo que novamente 0 s a 1 s a taxa de consumo de oxignio no tecido dobrou de valor, segundo a Equao V.2, e volta ao estado inicial durante o segundo e o terceiro segundos, conforme o polinmio apresentado na Equao V.3.

k(t) = -8,03213.(t-2)2 +33,1566.(t-2) 19,7927

V.2

Supondo que durante a variao do tempo compreendida entre o segundo e o terceiro segundo, o k(t) assume valor constante de 14,4 s-1, enquanto na faixa de tempo entre o terceiro e o quarto segundos, assume valor constante de 7,2 s-1. O perfil originado por estas equaes e hipteses apresentado na Figura V.14.

Figura V.14 - Perfil do aumento da constante da reao do consumo de oxignio no tecido metabolismo aps quatro segundos

107

Novamente, a figura seguinte, Figura V.15, mostra o comportamento da velocidade de fluxo, acompanhando as variaes da velocidade de reao. Conforme a estratgia de controle utilizada, a velocidade do fluxo acompanha a taxa de reao de forma instantnea. Nesta simulao utilizado o ganho com valor de 2,2, conforme visto anteriormente. Dentre os valores testados, este o que melhor se adapta presso mdia no tecido.

a Figura V.15 Perfil da ao controladora da velocidade do fluxo sangneo aps quatro segundos

Observando as Figuras V.16 e V.17 percebe-se que os perfis de concentrao de oxihemoglobina e de presso oxignio no capilar sobem at atingirem seu valor mximo e aps, nos dois ltimos segundos, com a diminuio do consumo metablico celular e conseqentemente com a diminuio do fluxo sangneo pelo capilar, a concentrao e a presso da oxihemoglobina e do oxignio no capilar, respectivamente, tendem a atingir seu valor inicial de equilbrio.

108

Figura V.16 - Perfis da concentrao adimensional de HbO2 durante quatro segundos

Figura V.17 Perfis da presso de O2 no capilar durante quatro segundos Na Figura V.18, a curva superior representa a presso mdia de oxignio no tecido e a curva inferior traz variao da presso no lethal corner. Como j esperado o perfil da presso mdia no tecido e do lethal corner o mesmo apresentado nas Figura V.12 e V.13. Ambos tm a mesma caracterstica. Aps o tempo de 2 s, as curvas comeam a subir resultado da diminuio do metabolismo.

109

Este efeito quase imediatamente compensado pelo aumento do dimetro do capilar, levando a presso mdia a oscilar em torno do valor da presso mdia. Por outro lado, a Figura V.18 mostra que, em termos de presso mdia, a resposta do sistema quase instantnea, j que atinge o patamar inicial praticamente ao mesmo tempo em que a constante da reao atinge o novo valor. A curva da presso mdia inicia caindo, como conseqncia do aumento do metabolismo. Depois que a diminuio do k(t) atinge o seu valor inicial de 7,2 s-1 as presses atingem um patamar com valores prximos dos encontrados antes do sistema ter sofrido a perturbao. A diferena entre os perfis da presso mdia e na regio do lethal corner pode ser minimizada utilizando a termo difusivo na direo axial do tecido, fazendo com que o perfil do lethal corner suba devido ao fato que a incorporao deste termo ajuda a conduzir o oxignio para as pores mais longitudinais.

Figura V.18 - Perfis da presses de oxignio no tecido mdia e no lethal corner aps quatro segundos

A simulao foi estendida para um tempo maior de seis segundos, para verificar se o sistema voltaria a situao normal de equilbrio. Apesar dos perfis finais da concentrao da oxihemoglobina e da presso de oxignio no capilar terem

110

valores levemente inferiores queles obtidos nas Figuras V.16 e V.17, eles no estabilizaram ainda nos seus valores iniciais. Finalmente, analisando a ltima figura, Figura V.19, temos a variao do raio em funo das mudanas ocorridas no metabolismo celular adimensionalizado pelo valor do raio inicial e o consumo metablico adimensionalizado pelo seu valor base, durante os quatro primeiros segundos de perturbao. Como esperado, o raio comea e termina no mesmo ponto, visto que a perturbao no sistema De posse destas informaes, verifica-se que o controlador proporcional no o mecanismo mais adequado para controlar este tipo de perturbao. Em um trabalho futuro pode ser utilizado como sugesto de controle um controlador do tipo integrador (PI), para acabar com estas variaes pode ser a utilizao.

2 Figura V.19 Variao do raio adimensional e do consumo metablico celular adimensional durante quatro segundos

5.3. Concluso

O modelo matemtico foi testado para duas situaes fisiolgicas comuns. A primeira delas se refere a um caso de hipoxia, caracterizada por uma interrupo

111

sbita do fluxo sangneo, aqui denominado clampeamento de uma artria cerebral. A segunda situao estudada se refere autoregulao do fluxo sangneo que ocorre em processos de hiperemia ativa. Para o caso de infarto e isquemia, a falta de fornecimento de oxignio pelo sangue, aliada ao consumo de oxignio no tecido, desequilibra a reao de associao de Hb-O2 no capilar, favorecendo o lado da dissociao. O oxignio livre se transfere para o tecido, de modo a manter o metabolismo celular o mximo de tempo possvel. As regies principalmente afetadas so denominadas zona de infarto, e so onde ocorre leso tecidual pela parada completa da perfuso e oxigenao. Por outro lado, na chamada zona de penumbra ou isquemia h apenas uma reduo acentuada do fluxo sanguneo e oxigenao, impedindo o funcionamento celular normal. As simulaes mostram que a presso parcial mdia de oxignio no tecido ( P O2 ) evolui de 27,25 mmHg a 5 mmHg em aproximadamente 11,25 segundos, o que concorda com Guyton e Hall (1997) quando afirmam que uma parada sbita do fluxo sangneo para o crebro ou uma falta de oxignio sbita no sangue podem causar inconscincia dentro de 5 a 10 segundos. Este captulo mostra que a presso mnima do tecido atinge a presso crtica em apenas 5 segundos, chegando a 2,4.10-4 mmHg em 42,75 segundos. Neste captulo ainda proposto um controlador para a autoregulao do fornecimento de oxignio para o tecido quando este submetido a uma perturbao sistmica. Uma variao no metabolismo, aqui associada diretamente constante cintica da reao de consumo de oxignio pelo tecido, leva vasodilatao ou vasoconstrio dos capilares, aumentando ou diminuindo o fluxo sangneo devido a uma menor ou maior resistncia proporcionada ao fluxo. Os dois fatores principais para a determinao do fluxo sangneo so o gradiente de presso entre a artria e a veia e a resistncia viscosa associada ao dimetro do vaso. Neste estudo, a presso entre a artria e a veia mantida constante. O sangue considerado um fluido newtoniano, de modo que as variaes no fluxo provocadas pela mudana do dimetro so instantneas e homogneas em toda a extenso do capilar. A associao entre o metabolismo e o fluxo sangneo feita atravs de uma estratgia de controle proporcional, para a qual os limites so determinados pela presso mdia de
t

112

oxignio no tecido. Este controle metablico do fluxo sanguneo local com aumento da atividade funcional celular conhecido como hiperemia ativa. O controle proporcional usado para a determinao do tempo de resposta, aqui definido como o tempo necessrio para que o organismo se ajuste a uma variao do metabolismo atravs do mecanismo de vasodilatao, e para o tempo de relaxao, que representa o tempo necessrio para o retorno a condio normal, depois de cessado o estmulo metablico. Para um estmulo no qual a constante da reao dobre em um segundo, o ganho ideal do controle proporcional de 2,2. Com este ganho, o organismo se ajusta rapidamente. Para o estudo do tempo de relaxao, a perturbao do sistema representada por um aumento do metabolismo de um fator de dois, em um segundo, pela permanncia nesta situao no segundo seguinte e pelo retorno situao anterior, no mesmo intervalo de tempo. Os resultados mostram que o sistema evolui de forma assinttica, atingindo um estado apenas prximo do inicial, no tempo de seis a oito segundos. A diferena significativa entre as presses mdia e mnima no tecido, como pode ser verificado na Figura V.18, parece indicar que a difuso axial do oxignio no tecido deveria ser considerada para melhor representar o

comportamento do sistema. Por outro lado, o no retorno situao inicial pode ser devido ao uso de um controle proporcional.

113 VI. CONCLUSES E SUGESTES

A reviso bibliogrfica deste trabalho evidenciou uma lacuna no estudo da circulao sangnea, que a falta de modelos matemticos dinmicos que integrem os diversos fenmenos que ocorrem no fornecimento de oxignio para o tecido. Para suprir esta lacuna, contribuindo com a fundamentao cientfica da engenharia qumica, neste trabalho proposto um modelo matemtico envolvendo o comportamento transiente, as reaes qumicas pertinentes e os fenmenos de transferncia de massa a nvel microscpico. Algumas das caractersticas destacveis deste modelo so: o uso de uma geometria regular, onde a sesso reta do capilar irrelevante; a dependncia dinmica dos coeficientes cinticos da reao entre a hemoglobina e o oxignio, para a frao de saturao da hemoglobina; a considerao de difuso livre de oxignio na interface entre o capilar e o tecido, como conseqncia da existncia da barreira hemato-enceflica e a associao do metabolismo com a constante cintica da reao de consumo de oxignio no tecido. Para a validao do modelo so usados dados da literatura. Inicialmente, os resultados obtidos so comparados com a curva de dissociao da hemoglobina, como ela comumente apresentada nos livros e artigos cientficos. Esta comparao favorece o modelo aqui proposto, uma vez que a curva obtida neste trabalho satisfaz melhor os valores numricos para a dissociao da hemoglobina, tambm encontrados na literatura. Na seqncia, o modelo apresenta resultados semelhantes aos da literatura para o perfil da presso de oxignio no tecido e para casos nos quais a velocidade sangnea reduzida para metade do seu valor normal. A validao do modelo permite sua utilizao para o estudo de casos reais. Neste trabalho isto realizado para os casos de ocluso sbita de uma artria cerebral (infarto e isquemia) e de variao sbita do metabolismo (autoregulao). No primeiro caso, os resultados deste trabalho coincidem com a literatura, quando mostram que a oxigenao do tecido torna-se insuficiente em intervalos de tempo de 5 a 10 segundos. No segundo caso, autoregulao, proposto uma estratgia de

114

controle proporcional, associando o metabolismo, dado pela variao do coeficiente cintico da reao de consumo de oxignio no tecido, com o fluxo sangneo, associado ao dimetro do capilar. O sistema de controle usa como set point a presso mdia de oxignio no tecido. Os resultados das simulaes so qualitativamente semelhantes ao comportamento conhecido do organismo. Finalmente, podem ser includas aqui sugestes de etapas futuras para a modelagem dos sistemas dinmicos vasculares. Algumas destas sugestes se originam nos resultados obtidos neste trabalho, enquanto outras se referem a anseios da comunidade cientfica envolvida, e foram retirados da literatura.

Difuso axial de oxignio no tecido os resultados mostram que esta

incluso necessria para diminuir a diferena entre as presses de oxignio nas regies do tecido prximas da artria e da veia.
Transporte de CO2 e CO com suas interaes qumicas com a molcula

de hemoglobina Estes gases, alm de competir com o oxignio pela hemoglobina, mudam as condies do plasma, como, por exemplo, o pH, desequilibrando a reao Hb O2.
Interaes entre os vasos pr e ps-capilares e o tecido apesar de

ocorrerem em menor quantidade do que no capilar, estas interaes so importantes para a determinao de presses de O2 no sangue mais prximas da realidade.
Comparao do modelo matemtico com dados experimentais um

estudo experimental leva a melhor entendimento dos fenmenos envolvidos, o que tem a bvia conseqncia de melhorar a interpretao fsica que suporta a gnese do modelo matemtico.
Perfil que mede o tempo de resposta para liberar substncias

vasodilatadoras como funo do estado energtico do tecido e da presso de oxignio no tecido para diferentes vasos.
Uso de uma organizao espacial heterogneados capilares existe

espao para se desenvolver redes de poros no regulares, mas que permitam a manuteno das equaes macroscpicas.

115 Finalmente, novas estratgias de controle podem ser usadas, seja para

descreverem o comportamento do sistema em mudanas bruscas, seja para permitir o seu controle em longo prazo.

116 VII. BIBLIOGRAFIA

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