Professional Documents
Culture Documents
ndice
Ensayos clnicos. Desarrollo clnico Desarrollo clnico Ensayos clnicos
Programacin estadstica:
Randomizacin,
Programas de anlisis y validacin de los mismos
Desarrollo clnico
Desarrollo clnico
El Desarrollo Clnico es el proceso para demostrar la eficacia, seguridad y la eficiencia de los nuevos frmacos mediante ensayos clnicos.
Desarrollo Clnico
Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb
IIa
IIb
- Poblacin toral: en funcin de las dosis probadas: 1000 pacientes voluntarios - Ensayos multi-cntricos y multipases - Poblacin total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multicntricos y multi- pases - Ensayos post-dossier / aprobacin - Poblacin total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multi-cntricos y multipases
IIIa
IIIb
20 Phase I
- Healthy volunteers: 351
3 Phase II
- Patients: 1,034
Ensayos clnicos
Qu es un ensayo clnico?
Definicin prctica
Los ensayos clnicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de una intervencin o tratamiento en el estado de salud de un paciente o una poblacin
Protocolo
Reclutamiento
Tratamiento
- Resultados preliminares
- Resultados definitivos
Informe Final
Protocolo (Diseo) : Inicio del protocolo - Aprobacin del protocolo Preparacin Fase Experimental: Aprobacin del protocolo - 1er. sujeto / paciente seleccionado Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - ltimo sujeto / paciente randomizado Tratamiento : ltimo sujeto / paciente randomizado - ltima visita ltimo sujeto / paciente Cierre Base de Datos: ltima visita ltimo sujeto / paciente - Cierre base de datos Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados estadsticos preliminares / definitivos Informe Final: Resultados preliminares - Aprobacin informe final integrado (Clnica + Estadstica)
Protocolo
Reclutamiento
Tratamiento
- Resultados preliminares
- Resultados definitivos
Informe Final
PROTOCOLO
Apartados puramente estadsticos
Determinacin del tamao de la muestra Poblaciones a tener en cuenta en el anlisis Mtodos / modelos estadsticos
Variables
Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo H1: Eficacia / Seguridad de activo Placebo
LABORATORIOS ALMIRALL, S.A. CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.
Randomizacin
EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
M/34273/34
Study Medication: IND Number (if applicable): EudraCT Number (if applicable): Study Phase:
100619
The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.
Statistical programs
Randomizacin
Wikipedia
Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin Cmo randomizar?
Protocolo aprobado (diseo del estudio) Nmero de pacientes Tratamientos Ratio de la randomizacin Nmero de pacientes asignados a cada tratamiento Tamao de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomizacin
Reemplazos?
Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin Cmo randomizar? ejemplo
Estudio paralelo, doble ciego 18 pacientes 2 tratamientos (Activo / Placebo) 2:1 12 activos / 6 placebos Tamao de bloque: 6 (3 bloques en total) Sin reemplazamiento
Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Tratamiento Activo Activo Placebo Placebo Activo Activo Placebo Activo Activo Activo Activo Placebo Activo Activo Placebo Activo Activo Placebo Bloque 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3
Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin Cmo randomizar?
Generacin de la asignacin aleatoria. Mediante algn sistema informtico (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios doble ciego, ningn miembro del equipo que realiza el ensayo clnico debe conocer la asignacin aleatoria.
El ciego se mantiene siempre que: la base de datos siga abierta (queries pendientes) Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
anlisis del estudio
En este punto, todo el equipo del ensayo clnico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo
Monitorizacin del estudio Entrada de datos Statistical Analysis Plan (SAP) Statistical programs
EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
M/34273/34
Study Medication: IND Number (if applicable): EudraCT Number (if applicable): Study Phase:
Test Runs Identificacin de los data errneos y faltantes (missing) data y correccin de los mismos
100619
The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.
Estadstica en los ensayos clnicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). ICH Topic E 8 General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate for the objectives and design of the study, taking into account the method of subject allocation, the measurement methods of response variables, specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common problems including early study withdrawal and protocol violations. A description of the statistical methods to be employed, including timing of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see ICH E3, ICH E6 and ICH E9)
Estadstica en los ensayos clnicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). Caractersticas de un SAP
Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo Se debe aprobar antes de abrir el cdigo de randomizacin Descripcin detallada de los modelos y/o mtodos descritos en el
protocolo
Formato de las tablas, grficos y listados Tiene que ser un manual para la programacin del anlisis Cualquier cambio a posteriori del SAP deber ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades
Estadstica en los ensayos clnicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). Contenidos de un SAP
Objetivos y diseo (estadstico) del EC Poblaciones de anlisis Definicin (estadstica) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clnica
Justificacin del tamao de la muestra Anlisis estadsticos Interim analyses Tratamiento e imputacin de los valores missing
Su eleccin se debe justificar en el protocolo El tamao muestral del EC tiene que estimarse en funcin de la variable
principal
Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser: Variables de soporte para el objetivo principal del estudio Variables que se refieren a objetivos secundarios El papel de las variables secundarias en la interpretacin de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su nmero debe ser limitado.
Datos de seguridad comnmente recogidos: Parmetros de laboratorio (bioqumicos y hematolgicos) Signos vitales Acontecimientos adversos
Variables de calidad de vida y farmacoeconoma: Fases III-IV del desarrollo Pueden ser variables de soporte para el registro
Vars. continuas, distribucin aprox. normal: media (DE) Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.
Vars categricas: frecuencias y porcentajes Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles Nmero de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribucin
y obteniendo una p
Interpolacin linear
Modelos mixtos para medidas repetidas Para datos censurados debido a abandonos
EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials (last draft document, March 2009)
Los mtodos de imputacin multiple o mxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condicin y cuando la cantidad de datos missing no es importante
Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas: Protocolo / SAP CRF / CRF anotado Base de datos Lista de aleatorizacin Caf
El clnico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1)
El estadstico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value.
Y con todo esta informacin anloga el programador ya puede empezar a (llorar) programar y generar la siguiente tabla
El clnico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1)
El estadstico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value. El CRF (anotado, aparece algo tal que as)
El clnico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1)
El estadstico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value. El CRF, la base de datos El programador estadstico dice: proc means data=spiros; var traf;
Un error ortogrfico es mucho ms que un error ortogrfico. Muchas fuentes de entrada con informacin anloga, y variantes a tener en cuenta
is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or justifiability: being at once relevant and meaningful
Riesgo controlado:
Tipos de validacin:
Doble programacin: un segundo programador genera la tabla de manera independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables clave o para las tablas especficas de un estudio. Trazabilidad: un segundo programador revisa el cdigo garantizando que el programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas estndar. Pseudo-validacin: se comprueba que se hayan escogido los mismos casos para un output. Utilizado principalmente para listados.
vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un conjunto de datos nuevo?
Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe final)
Safety (Seguridad) Intention-to-treat (ITT) (Intencin de Tratar, ITT) Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)
Apertura del ciego Programacin: Ejecucin y validacin de los programas de anlisis Estadstica: Revisin y aprobacin de los resultados preliminares y definitivos Estadstica: Elaboracin, revisin y aprobacin del informe estadstico
Informe estadstico
Apartados:
Resumen Introduccin Metodologa estadstica utilizada Poblaciones del estudio Resultados Conclusiones
Referencias
Tablas, anlisis estadsticos y grficos
Preguntas?