Leccion3 Farmacocinetica

Ricardo Brage e Isabel Trapero - Farmacologa Leccin 3
UNIDAD I:
BASES DE LA FARMACOLOGA CLNICA
Leccin 3
Farmacocintica
Farmacologa Curso 2009-2010 Ricardo Brage Serrano Isabel Trapero Gimeno
Guin
1. PRINCIPIOS GENERALES. 2. FACTORES FISICOQUMICOS EN EL TRANSPORTE DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES. 3. ABSORCIN. 4. DISTRIBUCIN. 5. ELIMINACIN 6. PAUTAS POSOLGICAS (REGMENES DE DOSIFICACIN)
1. PRINCIPIOS GENERALES
A partir de la farmacodinamia sabemos que
Los frmacos, para poder actuar, deben alcanzar una concentracin adecuada en sus tejidos dianas. Administracin local (tpica)
La accin del frmaco se limita al lugar donde es administrado
B.
A.
Administracin por una va general (sistmica)(p.ej., oral)

Ciclo farmacocintico
Ciclo farmacocintico (ADME)

Procesos que el organismo ejerce sobre el
frmaco
Distribucin
Sitios de accin
GI
Absorcin Otras vas
Depsitos
Sangre
Eliminacin
Farmacocintica
Interpreta la evolucin temporal de las concentraciones del frmaco y sus metabolitos en el organismo, as como la evolucin de la respuesta farmacolgica
Farmacocintica
AUC
CONCENTRACIN PLASMTICA
CONCENTRACIN SITIO DE ACCIN
Comienzo? Intensidad? Duracin?
Objetivo fundamental
Optimizacin PAUTA POSOLGICA

Va de administracin y forma farmacutica Dosis Intervalo de dosificacin Duracin
El frmaco alcanza y mantiene concentraciones suficientes en el rgano diana donde se ha instaurado el proceso patolgico
Se ajustan en funcin del paciente
Obesos
Neonatos Prematuros Lactantes pequeos
Embarazo
La mayor parte de los VARIABILIDAD estudios FC se realizan en FARMACOCINETICA adultos sanos!

Enfermedades Otros medicamentos
Ancianos
2. FACTORES FISICOQUIMICOS EN EL TRANSPORTE DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES.

Administracin barreras celulares membranas lipdicas.
Sangre
Metabolismo/ Excrecin
[Sitio de accin]
Exterior
Membrana celular
(http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/La_celula/imagenes/membrana_letras.jpg)
Doble capa de lpidos en la que se intercalan protenas.
Los lpidos condicionan el paso de Farmacologa los frmacos Curso 2009-2010

Ricardo Brage Serrano Isabel Trapero Gimeno
Mecanismos de transporte
(http://edu.jccm.es/ies/alonsoquijano/PaginaVieja/websdelosdepartamentos/webdebiologiaygeologia /imagenes/imagenes_biologia/MEMBTRAN.GIF)
1DIFUSIN PASIVA (a travs de los lpidos) 2FILTRACIN (poros acuosos) 3 y 4 TRANSPORTADORES

Difusin pasiva (a travs de los lpidos)

A favor de gradiente de concentracin, hasta alcanzar un estado de equilibrio en ambos lados de la membrana
NO REQUIERE ENERGA
Liposolubilidad pH e ionizacin
Liposolubilidad
El factor principal del que depende la difusin pasiva:

Los lpidos son el componente fundamental de la membrana A mayor liposolubilidad = mejor difusin a travs de las membranas y lo contrario.
pH e Ionizacin
Muchos frmacos son cidos o bases dbiles; pueden ionizarse en funcin del pH del medio, de acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hasselbach.
La forma ionizada (con carga elctrica) es poco liposoluble atraviesa con dificultad las membranas por difusin pasiva
Los cidos dbiles se ionizan pH alcalino Las bases dbiles se ionizan pH cido
Cambio
Ionizada
No ionizada
(Modificado de http://www-personal.umich.edu/~mshlafer/nupharm.html)
Ecuacin Henderson-Hasselbalch
Nos permite realizar los clculos oportunos. Para una base dbil, la reaccin de ionizacin es: BH+ B + H+
Ka
y su constante de ionizacin pKa segn la ecuacin de Henderson-Hasselbach ser:

pKa = pH + log10 [BH+] [B]
Para un cido dbil: Ka AH A- + H+

pKa = pH + log10 [AH] [A-]
Filtracin
Membrana capilar Glomrulo renal

A favor gradiente concentracin
Peso molecular
Transporte mediado por transportadores

Difusin facilitada
A favor gradiente concentracin SATURABLE Inhibic. COMPETITIVA
Transporte activo
Contra gradiente concentracin Glicoprotena P
3. ABSORCIN
Movimiento del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sangunea.
Difusin pasiva
Velocidad? (Rpida/Lenta) Comienzo del efecto Cantidad absorbida? (+++/+) Intensidad del efecto
Biodisponibilidad
Porcentaje del frmaco administrado que llega a la circulacin sistmica y, por tanto, tiene acceso a los tejidos y puede producir efecto.
Administracin i.v.: 100 % (F=1). Vas distintas a la i.v.: 0 100 %
Cmax
AUC
Vas de administracin
Digestiva (enteral)
Oral Sublingual Rectal
Parenteral

Intramuscular Subcutnea Intravenosa Epidural Drmica Mucosas Pulmonar

Va oral
75% en 1-3 h
Gran superficie de absorcin

Difusin pasiva
Velocidad: Liposolubilidad e ionizacin del frmaco.
Efecto de primer paso Depende de un gran nmero de factores

Efecto de primer paso

Intestinal y heptico (concepto de biodisponibilidad?).
Reduce significativamente la biodisponibilidad oral de los medicamentos afectados.
Otros factores determinantes

Motilidad GI (cambios en el vaciado gstrico) pH GI (grado de ionizacin) Flujo sanguneo (hipovolemia o hipotensin) (segn frmaco) Presencia de alimentos Forma farmacutica empleada
Influencia de la forma farmacutica (FF) empleada

La
liberacin del principio activo desde su forma farmacutica es obligatorio para que se pueda absorber.
Determina el lugar y la velocidad donde el principio activo se libera absorcin.
Tipos FF en funcin del tipo de liberacin

Liberacin convencional o inmediata
La liberacin del principio activo se produce generalmente de una manera brusca y rpida...
Liberacin controlada (o de cesin modificada)

Temporal: se pretende liberar el frmaco de una forma continua y preestablecida, durante un perodo prefijado de tiempo... Espacial: controlando el lugar de liberacin Farmacologa
Curso 2009-2010 Ricardo Brage Serrano Isabel Trapero Gimeno
Liberacin convencional o inmediata Diferencias entre formas lquidas y slidas.
Etapas que limitan la biodisponibilidad: desintegracin (disgregacin), disolucin y absorcin propiamente dicha
Mayor velocidad de absorcin y menor riesgo de interacciones con las formas lquidas.
Liberacin controlada temporal (sostenida)

[F]
El PA se libera de una forma continua y preestablecida, durante un perodo prefijado de tiempo
Tiempo

Menor velocidad de absorcin Mayor duracin niveles plasmticos Menores oscilaciones de niveles plasmticos Mayor cumplimiento
Liberacin controlada espacial: Comprimidos con cubierta entrica (gastrorresistentes)

El PA se libera en un lugar determinado
Resisten las secreciones cidas del estmago, disgregndose finalmente en el intestino delgado
a) proteger frmacos que se alteran por los jugos gstricos o b) proteger a la mucosa gstrica de frmacos irritantes.
Bioequivalencia
Por qu son equivalentes los genricos a los medicamentos originales o de referencia?
Se compara la biodisponibilidad de cada uno de ellos. Sern bioequivalentes, si tanto la concentracin de frmaco activo como la velocidad a la que ste accede a la circulacin sistmica difieren dentro de unos lmites especficos (generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idnticas condiciones experimentales.
En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad sern similares. Farmacologa

Absorcin por otras vas Va sublingual enterales Va rectal
Efecto rpido e intenso Se evita la destruccin en el tracto GI y en el hgado (efecto de primer paso)
Absorcin errtica de formas slidas. Mejor absorcin de formas lquidas. Efecto de primer paso variable.
Administracin intravenosa (iv):
100% de biodisponibilidad y mnima variabilidad interindividual. til para productos irritantes o de rpida degradacin.
Administracin intravenosa (iv):

Distintos mtodos de administracin (Diferencias farmacocinticas?):
Directa (sin diluir)
En bolo (< 1ml/ min) o lenta (2-5 min).
Infusin.
Intermitente o corta (30 a 60 min) Continua (24 horas)
Administracin intramuscular (im) Absorcin rpida con soluciones acuosas. Preparados depot o de liberacin sostenida
Administracin subcutnea (sc) Similar a la im, pero absorcin ms lenta y menor volumen de inyectable.
DEPENDEN DEL FLUJO SANGUINEO
Va respiratoria
Gases y anestsicos voltiles: Absorcin rpida Aerosoles (lquidos/Polvos): Efectos locales Tcnica empleada Tamao de las partculas
(http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol26/imag2/wpe32.gif)
Absorcin va cutnea
1.
Accin local (Tpica)

Tratamiento enfermedades cutneas
2.
Absorcin sistmica
Formas de liberacin controlada (parches transdrmicos)
Frmacos liposolubles
Parche transdrmico
(http://www.cedimcat.info/html/es/dir2475/doc26706.html)
Mucosas
Uso local: nasal, farngea, conjuntiva, odo uretral, vaginal
(http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/h2991s/h2991s.pdf)
Uso sistmico: nasal.
4. DISTRIBUCIN
El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los rganos en los que debe actuar y a los rganos que lo van a eliminar
ORGANOS DE ACCION DEPOSITOS TISULARES
CIRCULACIN GENERAL
Absorcin
Frmaco libre
EXCRECIN
Frmaco unido a protena
metabolitos
BIOTRANSFORMACIN
Distribucin

A qu tejidos accede? A qu velocidad y en qu concentracin?
Comienzo Intensidad
Principales compartimentos del organismo

Agua intersticial 16% p.c. Agua plasmtica 5% p.c. Agua intracelular 35% p.c.
Grasa 20% p.c.
Cul ser el patrn de distribucin de los siguientes frmacos? Frmacos de elevado PM Frmacos hidrosolubles Frmacos liposolubles
Transporte del frmaco en sangre
1) Disuelto en el plasma (frmaco libre)

2) Unido a las protenas o a elementos formes
La albmina plasmtica es la ms importante y se une sobre todo a frmacos cidos.
Las sustancias bsicas pueden unirse a la -globulina y la glucoprotena cida
Propiedades de la unin
Ley de accin de masas Reversible Saturable
Las molculas unidas:

... No pueden ser eliminadas ... No causan efectos
Slo la fraccin libre puede acceder a los sitios de accin y eliminacin

Unin a protenas plasmticas Posibles consecuencias

Menor acceso, o acceso ms lento, al receptor. Eliminacin farmacolgica ms lenta. Interacciones: competencias entre frmacos por los mismos puntos de fijacin
Cambios en la respuesta del frmaco desplazado
Significado de las interacciones
% Unido % Libre Frmaco A 99 1 Frmaco B 80 20 Desplazamiento de slo 1 % Frmaco A 98 2 Frmaco B 79 21
Otros factores
Influencia flujo sanguneo regional
rganos muy bien irrigados: rin, hgado, pulmones, corazn y cerebro. rganos menos irrigados: msculo, tejido adiposo, hueso
Depsito (acumulacin)
Huesos, dientes, protenas tisulares o grasa Reversible o bien irreversible Fenmeno de redistribucin asociado al depsito reversible.
Barrera especiales
Barrera hematoenceflica (BHE) Frmacos liposolubles Barrera placentaria No hay limitaciones Algunos frmacos se acumulan en el feto
Volumen (aparente) de distribucin

Definicin: Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el frmaco.
Unidades: l/kg de peso corporal
Expresa las caractersticas de distribucin de un frmaco.

Constante para cada frmaco.
Volumen (aparente) de distribucin

Relaciona cantidad total de frmaco en el organismo en un momento dado (excluyendo tracto GI y vejiga) con la concentracin plasmtica.
Permite, adems, calcular la dosis inicial para conseguir con rapidez efectos teraputicos (en urgencias) Vd (l/kg) = Dosis (mg/kg) / Concentracin plasmtica
Modificaciones en el Vd
Por cambios en la composicin corporal:

Prematuro, recin nacido y lactante pequeo Anciano Obesidad
Menor concentracin de protenas plasmticas (enfermedades)

Duracin del efecto
Nivel plasmtico
Procesos de eliminacin
FRMACO EN SANGRE
EXCRECIN
METABOLISMO
METABOLITO (fcilmente excretable)
Vas de excrecin
1. Va renal (la ms importante) 2. Va biliar (con posibilidad de circulacin enteroheptica) 3. Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido) 4. Saliva, sudor, piel, pulmones
Excrecin renal Especialmente importante para frmacos que no se metabolizan Mecanismos implicados
Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular
Filtracin glomerular Flujo sanguneo PM del frmaco Secrecin tubular Mecanismo de transporte activo
Reabsorcin tubular El frmaco que se encuentra en la luz tubular vuelve a la sangre por difusin pasiva
Frmacos liposolubles y que no estn ionizados al pH Farmacologa de la orina.
ORINA
Hidrosolubles Ionizados por el pH de la orina
Modificaciones en la eliminacin renal
Insuficiencia renal Edad Disminucin de la perfusin renal Competencias con el transportador Modificacin del pH de la orina
Excrecin biliar
Posibilidad de circulacin enteroheptica
Excrecin por las glndulas mamarias
Difusin pasiva.
La [F] en la leche suele ser pequea.
pH leche ligeramente ms cido que el del plasma:
Posibilidad de que los frmacos bsicos queden secuestrados.
Frmacos con elevada unin a algunos componentes de la leche

Metabolismo (Biotransformacin enzimtica)
Conjunto de reacciones bioqumicas que producen modificaciones sobre la estructura qumica del frmaco metabolito. Metabolitos inactivos. Metabolitos activos. Metabolitos con actividad farmacolgica distinta a la del frmaco original.
Hgado
Frmaco
Metabolito
Tipos de reacciones Reacciones de Fase I

Reacciones
de Fase II
Fase II
Metabolito hidrosoluble
Fase I
Frmaco liposoluble
Hepatocito
Reacciones de Fase I
Cambios en la actividad del frmaco metabolitos inactivos (con excepciones!)
Reacciones de OXIDACIN: sistema del citocromo P-450 (CYP-450)

Reacciones de hidrlisis Reacciones de reduccin
Sistema del citocromo P450

Superfamilia
Grupo de 13 familias (1-13) y 22 subfamilias (A, B, C...):
CYP1, CYP2 y CYP3: metabolismo farmacolgico en el hgado humano
CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 CYP3A4
Efectivas, pero son origen de diversos problemas.
Reacciones de Fase II (conjugacin)

Dan lugar a metabolitos hidrosolubles de fcil excrecin.
Reacciones de glucouronoconjugacin.
Frmaco____Glucurnido
Reacciones de conjugacin con sulfatos. Reacciones de acetilacin.

Circulacin enteroheptica
Consecuencias de la biotransformacin enzimtica de los frmacos Facilita la excrecin renal del frmaco Inactivacin del frmaco Excepciones: Metabolitos activos (Diacepam) Profrmaco Frmaco Metabolitos txicos (Paracetamol)
Modificaciones biotransformacin
Enfermedad heptica Edad Influencia gentica Interacciones con frmacos

Induccin enzimtica Inhibicin enzimtica
CYP- 450
Aclaramiento (CL) de un frmaco

Es el volumen del plasma que, a su paso por el conjunto de los rganos eliminadores, es depurado de frmaco por unidad de tiempo. CL renal +CL heptico ml/min
Mide la cantidad de frmaco eliminada
Tiempo de vida media de un frmaco (t1/2)

Es
el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica se reduzca a la mitad.
Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud, de la concentracin plasmtica
Cinticas de eliminacin
Velocidad con la que el frmaco es eliminado

ORDEN UNO ORDEN CERO ORDEN MIXTO
Cintica de eliminacin orden uno
La mayora de los frmacos utilizados en clnica...
Se elimina un porcentaje fijo de frmaco por unidad de tiempo
La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentracin del frmaco

La velocidad / segn haya / [frmaco]..
- CL es constante - t1/2
Nivel plasmtico vs tiempo (t1/2)

Tiempo Nivel
Nivel plasmtico ( g/ml)
Cul es su t1/2?
Cintica eliminacin orden cero (Cintica de saturacin)

Se
elimina una cantidad fija (no porcentaje) de frmaco por unidad de tiempo
Implica que la velocidad de eliminacin es constante a pesar de la concentracin.

CL no es constante
Cintica eliminacin orden cero (Cintica de saturacin)
Pocos frmacos: etanol, fenitona y aspirina a concentraciones altas o txicas.

6. PAUTA POSOLGICA Concepto

A partir de los parmetros farmacocinticos: volumen de distribucin y vida media Dosis inicial: depende del volumen de distribucin. Dosis de mantenimiento e intervalo de administracin: dependen del aclaramiento.
Concepto
Objetivo: alcanzar una concentracin plasmtica en estado de equilibrio dentro de un rango teraputico adecuado.
Intervalo de concentraciones plasmticas comprendido entre la concentracin mnima eficaz y la concentracin mnima txica.
Curso temporal de una dosis
Cmax
AUC
Dosis
Cundo comienza el efecto? Cul es la intensidad del efecto? Cunto dura el efecto?
Concentracin plasmtica en estado de equilibrio

Con frmacos de cintica de eliminacin orden uno
Pauta posolgica: misma dosis (dosis de mantenimiento) repetida a intervalos fijos o constantes consigue que el estado de equilibrio se alcance tras unas 4-5 veces el tiempo de vida media del frmaco.
(Modificado de http://www-personal.umich.edu/~mshlafer/nupharm.html)
Estado
de equilibrio = dosis administrada reemplaza exactamente la cantidad eliminada de la dosis anterior.
Cp en equilibrio = Dosis/CL
Ejemplo 1 dosis da lugar a una Cp de 100 ng/L

Tiempo en t1/2 Cp tras la dosis Cp transcurrida t1/2
0
1 2
100
150 175
50
75 87,5
3
4 5
187,5
193,75 196,875 200
93,75
96,875 98,4375 100
Cundo establecer el intervalo?

Frmacos de cintica orden uno
Frmacos con t entre 4-24 h
El intervalo se hace coincidir con la vida media
Frmacos con t < 4 h

Lo anterior es imposible en la prctica clnica Varias opciones:
Formas farmacuticas liberacin controlada Infusin intravenosa Aumentar la dosis y alargar el intervalo.
Frmacos con t > 24 h

1 dosis diaria para evitar fallos en el cumplimiento Puede ser necesario dar una dosis inicial (de carga o ataque)
Para frmacos con cintica de eliminacin orden cero
La curva de concentraciones plasmticas nunca se estabiliza en un determinado nivel mximo
la concentracin plasmtica puede seguir aumentando de manera indefinida si se administra ms frmaco del que el organismo puede eliminar.
Para frmacos con cintica de eliminacin orden cero
Administrar exactamente la misma cantidad que el organismo elimina

Monitorizacin de la dosis debido al riesgo de acumulacin!
Dosis inicial
Dosis superior a la de mantenimiento y que conlleva un aumento de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad
Dosis de inicial (mg/kg) = Vd (l/Kg) x Cp en equilibrio(mg/l)
Si se desea alcanzar ms rpidamente el estado de equilibrio

(http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/h2991s/h2991s.pdf)

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Administracin por una va general (sistmica)(p.ej., oral)

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Ciclo farmacocintico (ADME)

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CONCENTRACIN SITIO DE ACCIN

Comienzo? Intensidad? Duracin?

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Optimizacin PAUTA POSOLGICA

Se ajustan en funcin del paciente

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La mayor parte de los VARIABILIDAD estudios FC se realizan en FARMACOCINETICA adultos sanos!

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2. FACTORES FISICOQUIMICOS EN EL TRANSPORTE DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES.

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Doble capa de lpidos en la que se intercalan protenas.

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1DIFUSIN PASIVA (a travs de los lpidos) 2FILTRACIN (poros acuosos) 3 y 4 TRANSPORTADORES

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Difusin pasiva (a travs de los lpidos)

El factor principal del que depende la difusin pasiva:

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y su constante de ionizacin pKa segn la ecuacin de Henderson-Hasselbach ser:

Para un cido dbil: Ka AH A- + H+

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Membrana capilar Glomrulo renal

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Transporte mediado por transportadores

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Movimiento del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sangunea.

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Intramuscular Subcutnea Intravenosa Epidural Drmica Mucosas Pulmonar

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Gran superficie de absorcin

Efecto de primer paso Depende de un gran nmero de factores

Efecto de primer paso

Reduce significativamente la biodisponibilidad oral de los medicamentos afectados.

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Otros factores determinantes

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Influencia de la forma farmacutica (FF) empleada

Determina el lugar y la velocidad donde el principio activo se libera absorcin.

Tipos FF en funcin del tipo de liberacin

Liberacin controlada (o de cesin modificada)

Liberacin convencional o inmediata Diferencias entre formas lquidas y slidas.

Liberacin controlada temporal (sostenida)

Liberacin controlada espacial: Comprimidos con cubierta entrica (gastrorresistentes)

En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad sern similares. Farmacologa

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