UNIVERSIDAD NACIONAL DE MISIOMES FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS QUMICAS Y NATURALES CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS TRABAJOS PRCTICOS AO 2012

TEMA CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS CARACTERES GEOMTRICOS Y ENSAYO DE UNIFORMIDAD DE MASA

OBJETIVOS Determinar los caracteres geomtricos: forma, marcas y dimensiones (dimetro corona y borde) de comprimidos/cpsulas. Verificar el cumplimiento del ensayo de uniformidad de masa de comprimidos/cpsulas. INTRODUCCIN Los comprimidos son formas farmacuticas slidas de dosificacin unitaria obtenidas por compresin mecnica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con adicin, en la mayora de las ocasiones, de diversos excipientes. La elaboracin de comprimidos se realiza exclusivamente a escala industrial y de manera automatizada segn procedimientos muy precisos y siempre semejantes. Durante la compresin las partculas de polvo se constituyen en una especie slida porosa de geometra definida. Este proceso, denominado ciclo de compactacin, se divide en tres etapas: 1.-Llenado de la matriz. 2.-Formacin del comprimido. 3.-Eyeccin del comprimido. Este procedimiento es llevado a cabo por dos punzones (superior e inferior) que aplican la fuerza que permite la compresin. Puesto que cada fabricante procura, en lo posible, identificar su produccin con una forma distintiva; la forma, el tamao y el peso de los comprimidos no es uniforme. As, a las formas cilndricas tradicionales se han agregado comprimidos con seccin cuadrada, ovoide, rmbica, etc. El tamao y el peso suelen oscilar entre 5 y 17 mm y entre 0,1 y 1,0 g respectivamente, dependiendo tanto de la dosis y las caractersticas del de principio activo como del uso a que est destinado el comprimido. Tambin es frecuente la presencia de ranuras (sencilla o en cruz) lo cual permite el fraccionamiento a la mitad o en cuartos. Asimismo, es comn que existan letras, el nombre de la especialidad, codificaciones, etc. Por todo lo expuesto, y con el objeto de garantizar la calidad del producto final, la produccin a gran escala de un comprimido satisfactorio exige tanto la evaluacin continua de las materias primas, instalaciones, personal, procesos, equipos, envasado y controles apropiados durante y despus del procesado como la observacin de las Prcticas de Buena Fabricacin (GMP).
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Debe tenerse presente que una propiedad fundamental de todo comprimido es su capacidad para resistir a los desgastes durante el perodo comprendido entre su fabricacin y su administracin al paciente. Se debe garantizar que la estabilidad fisicoqumica no se vea afectada durante su manipulacin para que el paciente reciba la dosis correcta de frmaco que le ha sido prescripta. Los ensayos biofarmacuticos que se realizan sobre muestras tomadas al azar de los distintos lotes de comprimidos terminados son mltiples y de diferente naturaleza (ver TABLA 1). Todos ellos se emplean en el control de de calidad de la produccin industrial y para determinar como influye cada una de estas variables durante la formulacin, diseo de un proceso y escalado del mismo.
Tabla 1. Controles sobre comprimidos terminados.

CARACTERSTICAS

PARMETROS

Caracteres Organolpticos Caracteres Geomtricos Caracteres Mecnicos Caracteres Qumicos Caracteres Posolgicos Caracteres de Biodisponibilidad Caracteres de Estabilidad

Apariencia Visual Color Textura Sabor Forma y Marcas Dimensiones (Dimetro, Corona y Borde) Dureza Resistencia mecnica Friabilidad Ensayo de los principios activos Ensayo de los productos de degradacin Ensayo de contaminantes Contenido de agua-humedad Uniformidad de Peso Uniformidad de Contenido Tiempo de Desintegracin Velocidad de Disolucin Estabilidad del Principio Activo Estabilidad del Color Efectos de la Humedad Efectos de la Luz Efectos del Calor

1.-Caracteres Organolpticos. Apariencia Visual. Color. Textura. Sabor. El color se emplea como una forma de identificacin y facilita la aceptacin por parte del paciente. Por lo tanto, el color debe ser uniforme de lote a lote, especialmente en las tabletas recubiertas. En la actualidad se utiliza el fotmetro de microreflectancia para medir la uniformidad del color y el brillo en la superficie de las tabletas. El olor es un factor importante ya que cambios en l indicaran contaminacin microbiana especialmente cuando en la formulacin se utilizan excipientes de origen natural. El sabor y textura se analizan especialmente en los estudios de preformulacin, donde es necesario brindar soluciones a los frmacos con problemas de aceptacin por parte del paciente; por ejemplo: enmascarar el sabor.

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2.-Caracteres Geomtricos. Forma y Dimensiones. Debido a que las medidas de los punzones y las matrices son estndar (armonizadas por la IPT Standard Specifications and Control of Tools, 1971 by the Pharmaceutical Sciences), el dimetro y la forma de los punzones y la matriz respectiva determinarn la forma de los comprimidos (Ver Figuras 1 y 2).

Figura 1. Diferentes tipos de punzones y matrices.

Figura 2. Nomenclatura de los Punzones. 1.-Cncavo superficial 2.-Cncavo tipo 3.-Cncavo profundo 4.-Cara plana 5.-Tipo cpsula 6.-Borde biselado 7.-Ovalado 8.-esfrico

La variedad en la forma que puede adoptar un comprimido es muy amplia. Sin embargo, entre las ms comunes se mencionan la circular y la de seccin biconvexa. La nomenclatura de la forma del comprimido se realiza en base a las proyecciones polar y ecuatorial. En la proyeccin polar, aparte de la circular, se distinguen como corrientes las formas cardioide, triangular, anillo, cpsula, cuadrada, oval, rectangular y octogonal (Ver Figura 3).

Figura 3. Diseos de comprimidos. Proyeccin polar.

En la proyeccin ecuatorial, los elementos fundamentales son: corona (o altura total), borde y dimetro (Ver Figura 4).
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Figura 4. Elementos de la proyeccin ecuatorial de un comprimido.

Las determinaciones de rutina se realizan sobre las dimensiones (dimetro, corona y borde), con ayuda de un calibre Vernier o bien tornillo micromtrico que otorga lecturas a la dcima de milmetro. Las medidas deben tener mximo una variacin del 5% del valor estandarizado. Los dimetros tipo se ilustran a continuacin (Figura 5) y oscilan desde un dimetro de 3/4 pulgada (19 mm) hasta 3/16 pulgada (5,08 mm).

Figura 5. Dimetros corrientes de comprimidos.

Variaciones pequeas de la altura o el dimetro no deben notarse a simple vista. En los comprimidos simples o sin cubierta el dimetro no vara sensiblemente pero es mayor que el de la matriz que lo engendr, como resultado de la elasticidad residual de los grnulos que opera en el momento de la eyeccin. No obstante, con el tiempo y por histresis el dimetro del comprimido puede variar. Este dato es de utilidad en los ensayos de preformulacin puesto que si el comprimido ha de recubrirse ulteriormente podra estallar la cubierta. La altura mxima o corona se determina durante la compresin, a intervalos regulares, y sobre lote finalizado. La variacin de la altura total ms all de la norma estipulada indicara mala alimentacin de la matriz y textura diferente de los comprimidos individuales, con los consecuentes cambios en los tiempos de desintegracin y en la dureza. Otra razn que impone medir y normalizar la altura y el dimetro con los lmites de desviacin bien precisos est impuesta por el acondicionamiento, puesto que es comn el envasado en moldes termosellados (blisters) en cuyas burbujas la tolerancia de dimensin es mnima. El mismo problema se suscita en los receptculos de las mquinas contadoras y envasadoras automticas. b.-Marcas de Identificacin. Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el smbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Asimismo, pueden llevar incisiones para su divisin. 3.-Uniformidad de Masa o Variacin de Peso. La masa de los comprimidos est determinada por la geometra de la matriz y los punzones y por las caractersticas del granulado a comprimir. Por lo tanto, la variacin en la masa de los comprimidos podra deberse a problemas mecnicos y/o de granulacin.
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Ahora bien, la masa de un comprimido se relaciona con sus dimensiones y cada uno de ellos contiene una cantidad definida de principio activo con respecto a la frmula maestra. Entonces; se podra obtener una primera aproximacin de la cantidad de frmaco verificando, durante la elaboracin de los comprimidos, la masa de un nmero establecido de stos en forma individual, calculando la media y comparando las masas individuales con respecto a sta ltima.

EXPERIENCIA El presente trabajo de laboratorio y su informe es de carcter individual 1.-Observar y describir los caracteres organolpticos de no menos de 20 comprimidos. Gua para la observacin y descripcin de caracteres organolpticos. -Apariencia visual: ver reparto uniforme del color, presencia de moteados o de grietas, pequeos huecos o polvo suelto en la superficie. En el borde del comprimido ver si ste presenta estras. -Color: si el comprimido es blanco, el color debe ser uniforme para toda la superficie; si es de otro color no debe haber pigmentaciones. -Olor: su presencia podra indicar fermentaciones. 2.- Pesar con precisin, individualmente, no menos de 20 comprimidos y calcular el peso promedio. Verificar, a partir de los resultados obtenidos, el cumplimiento del Ensayo de Uniformidad de Masa de las Preparaciones Presentadas en Dosis nicas. Vase Anexo I. 3.- Determinar a cada unidad, utilizando un calibre, el borde, el dimetro y la corona. 4.-Elaborar un informe detallado que contenga la identificacin inequvoca de la muestra ensayada y todos los datos recolectados. Expresar los resultados con un nivel de confianza de 0,05%. NOTA: Utilizar los conceptos empleados en la Teora de las Pequeas Muestras.

BIBLIOGRAFA 1.-Villa Jato, J. L. (2001). Tecnologa Farmacutica: Formas farmacuticas. Vol. II. Espaa: Editorial Sntesis S.A. 2.-Salazar Macian, R. Editor. (2005). Tema 8. Anlisis y Control de Producto Terminado. Anlisis y Control de Medicamentos. (pp. 400-401). Barcelona. Espaa: Romargraf S.A. 3.-Ministerio de Sanidad y Consumo. Agencia Espaola del Medicamento. Ministerio de la Presidencia. Boletn Oficial del Estado. (2002). Captulos Generales. Mtodos de Farmacotecnia. Uniformidad de Masa de las Preparaciones presentadas en Dosis nicas. Real Farmacopea Espaola. Segunda Edicin. 1 reimpresin, corregida. Octubre de 2003. (pp. 215). Espaa: Edicin Electrnica. 4.-Ctedra de Calidad de los Medicamentos. (2010). Gua de Caracteres Geomtricos.

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ANEXO I. Ensayo de Uniformidad de Masa de las Preparaciones Presentadas en Dosis nicas. Objetivo del ensayo: determinar si las masas individuales estn dentro de los lmites establecidos con respecto a la masa media de la muestra. Equipo: Balanza de precisin. Parmetros y condiciones de ensayo: No se especifican. Procedimiento: *Para comprimidos: 1.-Tomar 20 comprimidos y pesarlos individualmente. 2.-Calcular el peso promedio de las 20 unidades. *Para cpsulas y sobres: 1.-Tomar 20 unidades y pesarlas llenas (con el involucro). 2.-Abrir el involucro y vaciar el contenido al mximo. -Para sobres pesar el contenido de cada unidad. -Para las cpsulas, pesar el involucro o cubierta una vez vaco. En el caso de cpsulas blandas lavar la cubierta con un disolvente adecuado y dejarla secar al aire. Una vez seca se pesa la cubierta. Calcular la masa del contenido por diferencia. Especificaciones: Depender de la forma farmacutica y su masa terica: Forma Farmacutica Comprimidos (recubiertos y sin recubrir) Cpsulas, Granulados (sin cubierta y unidosis) y Polvos (unidosis) Masa Media 80 mg o menos > 80 mg y < 250 mg > 250 mg < 300 mg > 300 mg Porcentaje de Desviacin Permitido 10% 7,5% 5% 10% 7,5%

La masa individual de como mximo 2 (dos) unidades puede desviarse de la masa media en un porcentaje ms elevado del especificado en la tabla, aunque ninguna unidad puede desviarse ms del doble de este porcentaje. Resumen extrado de: Salazar Macian, R. Ed. (2005). Para mayor informacin consultar adems: Real Farmacopea Espaola 2 Edicin. 2.9.5. Uniformidad de Masa de las Preparaciones Presentadas en Dosis nicas.

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