BoletndeFARMACOVIGILANCIAdelaRegindeMurciaNmero27,ao2012

1. OTOTOXICIDAD POR MEDICAMENTOS

Se denomina ototoxicidad a las perturbaciones transitorias o definitivas de la funcin auditiva y/o vestibular inducidas por sustancias de uso teraputico, se consideran medicamentos ototxicosaquellosconcapacidaddedaarlasestructurasdel odo interno (particularmente la cclea y las clulas vestibula res)oelnervioacstico.Laototoxicidadsemuestraconsnto mas como tinnitus o acfenos (zumbido en los odos), vrtigo, hipoacusiaysordera. Segn la funcin comprometida y la sintomatologa que el paciente desarrolle clasificamos la ototoxicidad en: coclear (o auditiva) y vestibular. Y segn su evolucin en el tiempo hablaremos de aguda (reversible) y crnica (irreversible), teniendo como punto de corte 23 semanas tras la interrup cindeltratamiento. De forma paralela al dao coclear se suele desarrollar la toxicidad vestibular, que se manifiesta con sntomas como vrtigo, nuseas, mareos y nistagmo, aunque es frecuente que estos sntomas se enmascaren por los mecanismos compensatorios visuales y pro pioceptivo, por ello el alcance de este tipo de ototoxicidad es dif cildeevaluar,principalmentesisedesarrolladeformalentaypro gresiva. Ototoxicidad coclear Acfenos/Tinnitus Prdida audicin frecuencia Prdida audicin frecuencia alta baja Ototoxicidad vestibular Cefalea Nuseas, vmitos, prdida de equilibrio en deambulacin Prdida de equilibrio al cerrar los ojos Nistagmus

Sordera (puede aparecer varias semanas despus de interrumpir el tratamiento

Existen factores de riesgo que pueden contribuir a la ototoxicidad de los medicamentos, como son: concentraciones elevadas del medicamento, uso concomitante de variosmedicamentos ototxi cos, prdida de audicin preexistente, exposicin previa a agentes ototxicos, exposicin a ruido, susceptibilidad hereditaria, des hidratacin, fiebre, bacteriemia, infecciones ticas, alteracin de la funcin renal, alteracin de la funcin heptica, fallo multiorg nico,edad,etc. Pacientes con mayor riesgo de ototoxicidad Nios y ancianos Pacientes con insuficiencia renal Pacientes con tratamientos prolongados o en altas dosis Pacientes con dao previo en su odo interno Antecedentes tratamiento con medicamentos ototxicos Pacientes con profesiones que requieren un equilibrio fino (bailarinas, pilotos)

Latoxicidadcoclearoauditivapuedeabarcardesdeunpeque o incremento en el umbral de audicin, slo detectable a travs de audiometra, hasta la sordera completa. La primera manifestacin clnica suele ser la presencia de acfenos, en general bilaterales, de inicio brusco y gran intensidad, pudien do evolucionar o no, a una prdida de audicin. En su estado inicial el dao se limita a las frecuencias agudas (4000 a 8000 Hz) no afectando a la audicin conversacional, aunque el pa cientesuelereferirsensacinderuidoyembotamientoauditi vo,enestafaselosdaossuelenserreversibles.Ensuestado avanzado la toxicidad coclear afecta a las clulas ciliares inter nas del apex coclear afectando a las frecuencias ms graves y a la audicin conversacional, en este punto el dficit auditivo puedeserpermanenteosloparcialmentereversible.

Medicamentosototxicos
Son numerosos los medicamentos asociados a la aparicin de oto toxicidad, algunas revisiones afirman que se utilizan ms de 130 frmacos ototxicos, para alguno de ellos como los aminoglucsi dos esta asociacin es ampliamente conocida, en cambio no lo es

Nmero27,2012 Medicamentos ototxicos DIURTICOS (Sulfonamidas) Bumetanida Furosemida Piretanida Torasemida AINES cido acetilsaliclico cido Mefenmico Indometacina Naproxeno Piroxicam ANTIPALDICOS (Dvdos. quina) Cloroquina Pirimetamina ANALGSICOS Hidromorfona ANESTSICOS xido Nitroso ANTIDEPRESIVOS Mianserina ANTIPSICTICOS Clorpromazina ANTIEPILPTICOS cido Valproico Carbamazepina Gabapentina Otros Metronidazol Vancomicina ANTITUBERCULOSOS Capreomicina ANTIMICTICOS Amfotericina B ANTIVIRALES Didanosina Ribavirina Zidovudina OTROS Deferoxamina Metadona Sildenafilo tanto para otros frmacos muy utilizados en la prctica clnica habi tual. En la tabla de arriba se resumen los principales principios acti vosasociadosalaaparicindedaotico,auditivoy/ovestibular. efectostxicossobreelodointernoytambinsobreelrin.Si bienlautilizacindeestosfrmacosencicloscortosydentrode los mrgenes de dosificacin recomendados son bastante segu ros,habraquetenerencuentafactoresderiesgoydesuscepti bilidadindividual,conelfindeevitardaos. La selectividad coclear o vestibular de los antibiticos de este grupo es diferente, as mientras la dihidroestreptomicina o la kanamicina son ms txicas para la cclea, el sulfato de estrep tomicinaolagentamincinalosonmsanivelvestibular. La ototoxicidad de estos antibiticos es dosis dependiente, por ello es muy importante no sobrepasar las dosis recomendadas y ajustar adecuadamente la posologa en nios, ancianos y en casos de insuficiencia renal. Debido a que el mecanismo de oto toxicidad parece ser saturable, es decir que depende de la con centracin de antibitico solo hasta un nivel determinado, a partir del cual mayor dosis no implica mayor toxicidad, se estn usando pautas basadas en dosis muy altas administradas una vezalda. Otros Etopsido Bortezomib ANTIBITICOS DE USO SISTMICO Aminoglucsidos Amikacina Esptreptomicina Gentamicina Kanamicina Neomicina Tobramicina Anfenicoles Cloranfenicol Macrlidos Azitromicina Claritromicina Eritromicina Tetraciclinas Minociclina ANTINEOPLSICOS Complejos del platino Carboplatino Cisplatino Oxaliplatino Alcaloides de la Vinca Vinblastina Vincristina Vindesina Vinorelbina Antibiticos citostticos Bleomicina Daunorubicina Antimetabolitos Fludarabina Metotrexato Agentes Alquilantes Ciclofosfamida Fotemustina Ifosfamida Taxanos Paclitaxel

OtoxicidadporAminoglucsidos
La introduccin de la estreptomicina, utilizada en altas dosis para tratar la tuberculosis, llev aparejada la aparicin de un efecto se cundario: sordera y/o inestabilidad o vrtigo, que apareca a partir del primer mes de tratamiento para dosis de 1g/da y mucho antes cuandoseutilizabandosisde3g/da. Los aminoglucsidos son un grupo de medicamentos muy ototxi cos por cualquier va de administracin y forma farmacutica, sien dosuototoxicidaddosisdependientey,enocasiones,irreversible. Actualmente la estreptomicina ya no se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis pero existen otras molculas dentro de este grupo de uso comn en el medio hospitalario, todas ellas presentan un grupo amino que le confiere su carcter bsico, responsable de su actividad frente a bacterias gram negativas, pero tambin de sus

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Aditividadototxica:Aminoglucsidos+Diurticos
El riesgo de sufrir ototoxicidad aumenta generalmente cuando se administran de forma simultnea o consecutiva varios frmacos oto txicos,porejemploconlaadministracindevariosaminoglucsidos alavez. Dentrodelgrupodelosdiurticossonlosdiurticosdelasa,yprinci palmentelafurosemida,losquemsserelacionanconproblemasde ototoxicidad. La sordera que provocan es generalmente reversible y su mayor importancia radica en que puede potenciar muchsimo la accinototxicadelosaminoglucsidos.

la ototoxicidad por aminoglucsidos, estim que entre el 17 y el 33%eranportadoresdelamutacin1.

Ototxicosenembarazadas

Ototoxicidadporcisplatino
Dentro del grupo de los frmacos antineoplsicos es el cisplatino el quepresentamayorriesgodedesarrollarefectosototxicos,aunque tambin se han visto relacionados otros derivados del platino como elcarboplatinooalcaloidesdelavincacomolavincristina. La ototoxicidad representa una importante limitacin en el uso efec tivodelcisplatino,sehaobservadoquehastael31%delospacientes tratados con una dosis nica de cisplatino (50 mg/m2) presentan sn tomas de dao auditivo generalmente irreversible y bilateral, mani festndose como hipoacusia para frecuencias altas, que puede ir acompaada de tinnitus, tambin puede aparecer otalgia, sntoma que no est presente en la clnica de ototoxicidad por otros frma cos. Se han descrito tambin casos en los que se manifiesta adems toxicidadvestibular. Esta reaccin adversa parece estar relacionada con la concentracin plasmticamximadecisplatino.Elgradodedeteriorodelaaudicin depende de la dosis total administrada, siendo ms frecuente e in tensaconlasdosisrepetidas. La ototoxicidad de cisplatino tiene un efecto ms pronunciado en nios, donde la prevalencia puede ser mayor al 60% y con sntomas msseveros.Enlapoblacinpeditricasehaobservadoquelosefec tos ototxicos del cisplatino pueden aparecer o empeorar incluso aosdespusdehaberfinalizadoeltratamiento. Se debe realizar una supervisin minuciosa mediante audiometra antes de iniciar un nuevo tratamiento con cisplatino y antes de dosis posteriores,recomendandocontrolesauditivosinclusoaosdespus definalizadoeltratamiento,principalmenteennios. Factores de riesgo para la ototoxicidad por cisplatino Edad 5 aos Radiacin craneal simultnea o anterior Dosis repetidas/elevadas Uso concomitante de medicamentos ototxicos Deterioro de la funcin renal

El uso de estos frmacos durante el periodo de gestacin puede producirototoxicidadenelfeto.Sehandescritocasosdealteracio nes audiovestibulares en recin nacidos tratados con estreptomici na durante la gestacin, de hecho uno de cada seis recin nacidos que haban estado expuestos presentaban algn grado de prdida de audicin o de la funcin vestibular, al parecer la ototoxicidad por estreptomicina no se limita al periodo de embriognesis sino quepuedeocurrirencualquiermomentodelembarazo. Sedebenevitarenlamedidadeloposiblelautilizacindemedica mentos ototxicos y en cualquier caso utilizarlos siempre con pre caucinenembarazadasyneonatos.

NotificacinEspontnea

En el Centro de Farmacovigilancia de la Regin de Murcia se han recibido, hasta la fecha, 32 sospechas de reacciones adversas rela cionadas con el trastorno del odo y del laberinto, de los cuales 17 fueron vrtigos, los cuales pueden deberse a un trastorno vestibu laroaotrascausasalternativas.Enlasiguientetablaseresumenel resto de reacciones adversas notificadas y los frmacos sospecho sos.

Del anlisis de los datos se observa que la mayora de los casos notificados en la Regin de Murcia de dao auditivo estn relacio nados con tratamientos antiinfeccioso o antineoplsico, dentro de los antibiticos adems de los clsicos estreptomicina, doxiciclina y los antivirales, efavirenz y abacavir, aparecen dos notificaciones con linezolid, un antibitico de segunda lnea de uso hospitalario, autorizado en el 2003, tambin destacan los casos de ototoxicidad Medicamentos implicados en las reacciones notificadas al Centro de Farmacovigilancia de Murcia N MEDICAMENTO RAMs casos ANTIINFECCIOSOS Estreptomicina 1 Trastorno vestibular Hipoacusia Linezolid 2 Sordera Doxiciclina 1 Acfenos Efavirenz Abacavir ANTINEOPLSICOS Cisplatino Paclitaxel Vincristina Leflunomida
Valsartan + Hidroclorotiazida

1 1

Transtorno del odo Transtorno del odo Ototoxicidad Acfenos Ototoxicidad Ototoxicidad Sordera Acfenos Sordera Transtorno del odo Acfenos Acfenos

4 1 2 1 1 1 1 1 1

Susceptibilidadindividual
Desde que se comenz a utilizar los aminoglucsidos se observ que existan pacientes mucho ms susceptibles, presentando graves sor derastrasadministrarlesbajasdosisdelfrmaco.En1993seidentifi c la existencia de una mutacin en un gen mitocondrial (A1555G) que predispone a la toxicidad por aminoglucsidos, incluso a dosis bajas. Un estudio llevado a cabo para establecer la prevalencia de la mutacindeestegenenelADNmitocondrialenunapoblacinespa ola cuyos pacientes tenan patologa auditiva o vestibular debida a

APARATO CARDIOVASCULAR Enalapril OTROS Omeprazol Bilastina Rofecoxib

Nmero27,2012 por cisplatino, dos de ello ocurridos en nios, tambin se reco gencasosrelacionadosconlosIECAylosARAII,asociadosonoa diurticos, frmacos de uso muy generalizado en la poblacin anciana,quepuedendebersusefectosototoxicosasucapacidad de afectar a la homeostasis del trasporte inico de sodio y pota sio. Tambin se recibi una notificacin con bilastina, un antihis tamnico de reciente comercializacin, que recoge los acfenos en su ficha tcnica, aunque este grupo de antihistamnicos no es delosclsicosenprovocarototoxicidad. Altratareltemadelaotototoxicidadpodemoscreerquesetrata de una reaccin adversa leve y no alarmante, pero en los casos ms graves puede llegar a provocar una prdida de la capacidad auditiva,hastainclusolasorderacompleta,llegandoarepercutir seriamente en la calidad de vida del paciente, especialmente en la poblacin peditrica donde no solo puede llegar a provocar sordera sino tambin consecuencias anexas como retraso en el lenguajeyeneldesarrollodelnio. RecordamosalosprofesionaleslanecesidaddenotificaralCentro de Farmacovigilancia toda sospecha de reaccin adversa, princi palmente las graves, desconocidas o relacionadas con nuevos fr macos.

Referencias
1.GalloTern J, Arellano B, MoralesAngulo C et al. Prevalencia de la Mutacin A1555G en el ADN Mitocondrial en Pacientes con Patologa Auditiva o Vestibular debida a la Ototoxicidad de los Aminoglucsidos. Acta Otorrinolaringologa Espa ola2004;55:2127. 2.Cianfrone G et al. Pharmacological drugs inducing ototoxicity; vestibularsympt homs and tinnitus: a reasoned and update guide. Eu. Rev. Med. Pharmacol. Sc. 2011;15:601636. 3. Mercado V, Burgos R, Muoz C. Ototoxicidad por medicamentos. Rev. Otorrino laringol.Cir.CabezaCuello2007;67:167177. 4.Webhttp://www.ototoxicos.com/

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