Tema 1, 1parte (corresponde con tema 2 del libro): LOS RECEPTORES Y ENZIMAS COMO OBJETIVOS DE LA ACCIN DE LOS FRMACOS

1. LA ORGANIZACIN DE UN RECEPTOR SIMPLE: LAS TRES PARTES DEL RECEPTOR. 2. TRABAJO SINPTICO EN EQUIPO: -Canales inicos -Sistemas de transporte y bombas de transporte activo -La recaptacin sinptica del neurotransmisor como ejemplo de transporte molecular que utiliza una bomba de transporte activo -Sistemas de segundo mensajero -Regulacin inica -Regulacin gnica 3. LOS RECEPTORES COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS 4. LOS ENZIMAS COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS -He cogido grficos y alguna nota de otros libros que considero que pueden explicar bien la materia-

LA ORGANIZACIN DE UN RECEPTOR SIMPLE: LAS TRES PARTES DEL RECEPTOR. Los receptores: Estn compuestos mayoritariamente de secuencias largas de aminocidos (nota curiosa: normalmente centenares), por tanto son un tipo de protenas. Localizacin en la clula: 3 zonas o Extracelular: porcin del receptor fuera de la clula o Transmembranaria: Lugar donde suele estar localizado la zona de unin selectiva con molculas. Funcin estructural: mantener el receptor en su sitio o permitir ciertos movimientos del receptor con respecto a la propia membrana. Estructura puede ser muy similar a otros receptores de neurotransmisores, formando grandes familias de receptores (llamados superfamilias, vase tema 1, 2 parte) estructuralmente similares, pero que usan diferentes neurotransmisores. Ejemplo: Un tipo de estructura compartido por muchos receptores vinculados a un canal inico es el de 4 regiones transmembranarias. Los canales inicos suelen estar compuestos por 5 copias de cada una de las subunidades del receptor de las 4 regiones transmembranarias. En el centro de estas 5 copias se halla el propio canal inico. Figura 1.1:

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o Intracelular (o Lazo citoplasmtico): interior de la clula. Puede actuar con otras protenas transmembranarias o con protenas intracelulares con fin de activar otros procesos (Transduccin de la seal, vase figura 1.2): sistemas de segundo mensajero, cambios en la expresin gnica, citoesqueleto (Es un entramado tridimensional de protenas que provee soporte interno en las clulas, organiza las estructuras internas de la misma e interviene en los fenmenos de transporte, trfico y divisin celular.) Estructura: Los aminocidos no se disponen en lnea recta, sino en forma de helicoidal alfa (como aparece en figura 1.2, una espiral alrededor de un ncleo central). Activacin con molculas seal (ligandos). Tipos: o Neurotransmisores: la unin con el neurotransmisor se encuentra, en muchos casos, dentro del ncleo central de los receptores. o Hormonas o Seales exgenas o endgenas. Aseguran la fidelidad de la comunicacin que se pretende slo al responder a una molcula seal determinada o a molculas con estructuras qumicas estrechamente relacionadas (como los frmacos con una estructura adecuada) Cotransmisores: receptores que tienen sitios de unin para 2 neurotransmisores distintos. El organismo posee docenas de tipos de diferentes de receptores para mantener las vas de comunicacin, que deben estar diferenciadas entre s y que se utilizan con finalidades diferentes. Curiosidad: Una clula humana en concreto puede expresar uno o varios tipos de receptores, en una cantidad que depende de la edad, el estado de salud u otros factores.

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Figura 1.2. Resumen de lo anterior: Receptores y sealizacin TRABAJO SINPTICO EN EQUIPO La neurotransmisin qumica se puede describir ms completamente como un equipo de jugadores moleculares: Neurotransmisor (pudiendo ser considerado el capitn del equipo) Iones especficos que interactan con los canales inicos Enzimas: Son muy importantes para el funcionamiento de la clula. Algunas enzimas crean molculas, otras destruyen molculas. Enzimas destacadas: o ATPasa: es responsable del uso de la energa. o Proteinas quinasas: Es una enzima que modifica otras protenas (sustratos), mediante fosforilacin, y por tanto activndolas o desactivndolas. Ocupan, por tanto, un lugar central en la cascada de respuesta ante una seal qumica que llegue a la clula: sirven de puente entre un segundo mensajero (usualmente, AMPc), y las respuestas celulares al estmulo (activacin o desactivacin de factores de transcripcin, por ejemplo). o Desfosfatasas: varias pueden revertir las acciones de las proteinquinasas o ARN polimerasas: regulan la expresin gnica catalizando la transcripcin del ADN en ARN Sistemas de transporte que permiten trasladar al interior de la clula molculas.

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Segundos mensajeros: sustancias qumicas intracelulares que se producen cuando algunos neurotransmisores se unen a los receptores. Tales receptores son capaces de convertir la informacin de la unin con su neurotransmisor en la sntesis de estos segundos mensajeros (vase Figura 1.2) Bombas (protenas) de transporte activo: En el transporte celular la clula usa una fuente de energa externa (e independiente del potencial electroqumico) para transportar solutos en contra de su potencial electroqumico. Se forman complejo bomba-soluto. Si el transporte utiliza energa qumica, se denomina primario, y si usa un gradiente electroqumico, se denomina secundario. Receptores Factores de transcripcin Genes: muchos genes distintos son importantes para la regulacin neuronal por parte de los frmacos y las enfermedades. El gen prototpico es una secuencia de ADN con una regin reguladora que incluye un potenciador y un promotor (regin de ADN que controla la iniciacin de la transcripcin de dicho gen a ARN), adems de una regin codificadora, que se transcribe directamente en ARN. o Genes de respuesta precoz o genes precoces inmediatos: se activan rpidamente despus de la accin del neurotransmisor en los receptores postsinpticos. Estos genes funcionan como elementos de respuesta rpida a la entrada del neurotransmisor (como las primeras tropas que se envan a luchar una vez que se ha declarado la guerra). o Genes de inicio tardo: Genes que necesitan tiempo para ser activados. Son los reguladores ltimos de la neurona postsinptica, ya que sus productos gnicos incluyen todas las protenas importantes que fabrican neuronas diana, incluyendo enzimas, receptores, factores de transcripcin, factores de crecimiento, protenas estructurales y mucho ms

Productos gnicos: son diversas protenas con un amplio abanico de funciones, incluyendo receptores, canales inicos, neurotransmisores peptdicos, enzimas, factores neurotrficos, factores de transcripcin, transportadores de recaptacin y muchsimos ms. La configuracin espacial de estas diferentes molculas es importante, puesto que pueden organizarse para cooperar en equipos que lleven a cabo diversos aspectos de la neurotransmisin qumica. Canales inicos Los canales inicos del SNC pueden ser modulados de tal manera que el canal se halle en algunas ocasiones abierto o permeable y cerrado o impermeable en otras.

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Hay dos formas principales de regular la apertura y el cierre de los canales: por medio de electricidad (acceso controlado por voltaje) o mediante un guardabarrera molecular (acceso controlado por ligando):

Figura 1.3: CANALES INICOS REGULADOS POR LIGANDOS: Un canal inico puede acomodar varios frmacos y cada frmaco se une a una subunidad diferente o sitio en la superficie o en el interior del canal (extracelular, transmembrana, intracelular). La figura representa un canal inico cerrado (izquierda) y un canal inico abierto (derecha) Sistemas de transporte y bombas de transporte activo Las membranas sirven para conservar constante el medio interno de la clula, actuando como barrera contra la invasin de molculas del exterior y contra la fuga de molculas del interior. Es necesario una permeabilidad selectiva de la membrana para permitir tanto la recaptacin como la expulsin de molculas especficas a fin de responder a las necesidades del funcionamiento celular. Ejemplo de un inhibidor del sistema de transporte: Antidepresivo Fluoxetina (Prozac) o Si un inhibidor se une al sitio de unin que le corresponde, impide que las molculas de neurotransmisor puedan unirse a sus sitios. Cuando este frmaco se une al transportador de

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serotonina, empuja a las molculas del neurotransmisor serotonina fuera de sus asientos en el sistema de transporte. Esto causa una inhibicin o bloqueo del transporte del neurotransmisor al interior de la neurona. Muchos antidepresivos intenta que acten en los neurotransmisores monoaminrgicos, especialmente el transportador de serotonina, el transportador de norepinefrina y el transportador de dopamina. Bomba de recaptacin: Toma parte activa en el proceso de neurontransmisin, que se inicia con la descarga de la neurona presinptica y la liberacin del neurotransmisor. 1) El neurotransmisor se difunde a travs de la sinpsis, se une selectivamente a sus receptores 2) Desencadena todos los acontecimientos subsiguientes que traducen ese mensaje qumico en otro impulso neuronal en la neurona postsinptica, activan los genes postsinpticos y regulan diversas funciones celulares en la neurona diana. 3) Luego el neurotransmisor se difunde apartndose de su receptor, y puede ser destruido por enzimas o transportado de nuevo hacia la neurona presinptica. En el sistema de transporte de vuelta a la neurona presinptica es necesario ATPasa, que es el que proporciona energa. 4) Dentro de la neurona es reempaquetado y puede volver a reutilizarse. Figura 1.4:

La recaptacin sinptica del neurotransmisor como ejemplo de transporte molecular que utiliza una bomba de transporte activo La tarea consiste en expulsar las molculas de neurotransmisor sinpticas fuera de la sinapsis y devolverlas al interior de la neurona presinptica. La bomba de recaptacin contiene un transportador para el neurotransmisor. (Ejemplo: con la serotonina, la ausencia de sodio (Na+) no permite unirse bien al neurotransmisor, en cambio en presencia de sodio el transportador s se une a las molculas del neurotransmisor. El sistema enzimtico sodio-potasio ATPasa es que proporciona energa). Sistemas de segundo mensajero Se compone de 5 elementos que van en cascada molecular: 1. El neurotransmisor (llamado primer mensajero) 2. El receptor del neurotransmisor 3. La protena conectora (llamada protena G) que interacta con el receptor del neurotransmisor 4. La enzima que puede sintetizar un segundo mensajero

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5. Una molcula segundo mensajero fabricada por este enzima. Mecanismo de accin: Cuando el neurotransmisor ha atracado en su receptor. El primer mensajero realiza su trabajo transformando al receptor, con el fin de hacerlo capaz de unirse a la protena G. La siguiente etapa es que el receptor del neurotransmisor, una vez transformado, se una a la protena G. La unin del complejo binario neurotransmisor-receptor a la protena G produce todava otro cambio de conformacin, esta vez en la protena G. Esto prepara a la protena G para unirse al enzima capaz de sintetizar el segundo mensajero. El paso final es que el complejo ternario neurotransmisor-receptor-protena G se una a la enzima sintetizador del mensajero. Una vez que el enzima se une a este complejo ternario, se activa y pasa a ser capaz de sintetizar el segundo mensajero. Por lo tanto es la cooperacin de los 4 elementos, lo que conduce a la produccin del segundo mensajero. Figura 1.5: Explicacin grfica del mecanismo de la protena G

Ejemplos de segundos mensajeros muy importantes en la transduccin de seales en las clulas: Adenosn monofosfato cclico (AMPc) y el fosfatidilinositol (PI)
Adenosn monofosfato cclico (AMPc, cAMP, AMP cclico o adenosn monofosfato-3',5' cclico) es un nucletido que funciona como segundo mensajero en varios procesos biolgicos. Es sintetizado a partir del ATP por la enzima adenilato ciclasa la cual est localizada en la membrana celular. Esa enzima es activada por los activadores de la subunidad G o G-activadores, perteneciente a la protena G, e inhibida por los agonistas de los inhibidores adenilato ciclasa G o Gi, ambos receptores acoplados de protenas. Suele estar relacionado con la activacin de protena kinasas variadas. A veces, a los sistemas que producen estos segundos mensajeros se les conoce como Sistema de segundo mensajero AMPc Fosfatidilinositol: Poseen especial relevancia en biologa celular puesto que actan como segundos mensajeros en la transduccin de seal de las clulas. La fosfolipasa C es una familia de enzimas intracelulares y de membrana que participa en los procesos de transduccin de seales. Forman

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parte del metabolismo de los fosfatidilinositol. ). A veces, a los sistemas que producen estos segundos mensajeros se les conoce como Sistema segundo mensajero PI.

Figura 1.6. A) Activacin de Proteinquinasa (PKA) con AMPc, B) Formacin del segundo mensajero PI (o IP1) Figura 1.7. Explicacin en 3D de la produccin del AMPc

Existen protenas G inhibidoras o que retardan, impiden el acoplamiento del receptor con el enzima que fabrica el segundo mensajero Regulacin inica -Una de las funciones ms importantes desencadenadas por enzimas intracelulares activados por segundos mensajeros consiste en modificar la permeabilidad de la membrana a iones (abrir/cerrar canal inico). -Alterar el flujo de iones en la neurona es uno de los procedimientos clave para modificar la excitabilidad de la neurona sobre la que el segundo mensajero trata de influir. Esto no ocurre no mucho despus de que haya tenido lugar la neurotransmisin (es un proceso rpido).

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 Regulacin gnica Los segundos mensajeros pueden alterar la sntesis de varias molculas de la clula. Para modificar el funcionamiento de una neurona, esas molculas deben alterar los genes que controlan la sntesis de las protenas que realizan todas las funciones que puede llevar a cabo la clula postsinptica. Fases de la regulacin gnica: 1. Los neurotransmisores inician el proceso de activacin de los genes produciendo un segundo mensajero: AMPc (vase figura 1.5 A) 2. El AMPc interacta con una familia de importantes enzimas reguladoras: proteinquinasas. El AMPc se une a la versin inactiva o dormida de estas enzimas: se encuentran emparejadas con otra copia de la enzima y adems 2 unidades reguladoras (vase figura 1.5 A), para la activacin, dos copias del segundo mensajero interactan con las unidades reguladoras disocindolas de las copias de proteinquinasas y este se despierta y se convierte en una proteinquinasa activada. 3. La enzima activa se prepara para la fosforilacin a otras protenas (PO4). 4. Proteinquinasa atraviesa la envoltura nuclear de la clula y se queda dentro del ncleo. 5. Fosforila a un factor de transcripcin inactivo (FT) el fosfato (PO4) aadido a este factor de transcripcin lo activa de modo que pueda unirse a la regin reguladora de un gen. 6. El factor de transcripcin activado se une a la regin reguladora de un gen y lo activa. La activacin de un gen significa que ste se transcribe en ARN y luego este ARN se traduce en la protena que codifica. Cmo los genes precoces activan a los genes tardos? Ojo! Qu no es materia de examen: No es necesario aprender cmo actan los genes de respuesta precoz c-fos y c-jun: 1. Genes precoces inmediatos, (ejemplo de genes cJun y cFos y pertenecen la familia denominada cremalleras de leucina) Estas fuerzas de despliegue rpido son los primeros en responder a la seal de neurotransmisin fabricando las protenas que codifican (ejemplo: gen cFos produce el producto protenico Fos, mientras se est activando simultneamente el gen cJun y est produciendo su producto protenico Jun) 2. Las protenas Fos y Jun pueden colaborar mutuamente y producir una protena combinada FosJun que para los genes tardos. El factor de transcripcin Fos-Jun recibe el nombre de cremallera de leucina 3. La cremallera de leucina actuar como factor de transcripcin, activando muchas clases de genes de inicio tardo (as Fos y Jun sirven para despertar a un ejrcito, mucho mayor, de genes inactivos: a. La cremallera de leucina vuelve al genoma y encuentra a otro gen (dado que este gen est siendo activado despus que los otros, se le denomina gen tardo). As, los genes precoces activan a los genes tardos cuando los propios productos de los genes precoces son factores de transcripcin. El producto del gen tardo puede ser cualquier protena que necesite la neurona, como un enzima, un transporte o un factor de crecimiento.

As pues, los genes no regulan directamente el funcionamiento celular, sino que ms bien regulan directamente las protenas que provocan dicho funcionamiento. Por lo tanto, los cambios en las funciones han de esperar (con las acciones fisiolgicas ms profundas puede ser despus de muchas horas o varios das desde la activacin de los genes tardos) hasta que ocurran los cambios en la sntesis de protenas y empiecen a producirse los acontecimientos que stas originan. LOS RECEPTORES COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS Un cambio importante inducido por un neurotransmisor es la regulacin del nmero de los propios receptores del neurotransmisor. Existe una produccin de instrucciones qumicas por parte de los enzimas intracelular que incluye rdenes para el ADN de la clula:

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El neurotransmisor permite que el proceso de neurotransmisin vuelva de nuevo del receptor al gen, y luego otra vez al receptor. Cascada del neurotransmisor: o Conduce a la formacin de un segundo mensajero activacin enzima intracelular produccin de molculas que tienen rdenes para el ADN vuelta al receptor o Las cascadas moleculares inducidas por el neurotransmisor en el ncleo celular producen cambios con efectos potenciales sobre muchiiisimos de los procesos intercelulares (proceso de neurotransmisin qumica, sntesis de protenas, cambios en los receptores del transmisor) Los frmacos que actan sobre un receptor tambin pueden afectar al nmero de dichos receptores de neurotransmisores. Produccin de receptores: o Regulacin a la baja: sucede cuando la tasa de sntesis del receptor de un neurotransmisor disminuye. Este proceso requiere varios das. Los cambios en la tasa de sntesis del receptor pueden modificar fuertemente la neurotransmisin qumica de la sinapsis. Es decir, una tasa de sntesis del receptor reducida da como resultado que se fabrique menos receptor y que se transporte menos receptor por el axn hasta el terminal para su insercin en la membrana: Tericamente esto disminuira la sensibilidad de la neurotransmisin. Un neurotransmisor o frmaco tambin puede causar una forma ms rpida de desensibilizacin activando un enzima que fosforile al receptor, haciendo a dicho receptor inmediatamente insensible a su neurotransmisor. o Regulacin al alza: sucede cuando la tasa de sntesis del receptor de un neurotransmisor aumenta. Demasiada sntesis del receptor puede: incrementar la sensibilidad de la neurotransmisin y producir enfermedad. Se sospecha que esto es la causa de la discinesia tarda: es un trastorno que consiste en movimientos involuntarios, en especial de la parte baja de la cara. Tarda significa "demorada" y discinesia significa "movimiento anormal". Aparentemente originada cuando los frmacos que bloquean a los receptores dopaminrgicos provocan cambios anormales en el nmero o en la sensibilidad a los receptores.

LOS ENZIMAS COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS Las enzimas ms importantes en el proceso de la neurotransmisin son aquellos que fabrican y destruyen a los neurotransmisores. Cuando la sntesis del neurotransmisor est completa, ste se almacena en vesculas, donde permanece hasta ser liberado por un impulso nervioso. En la vescula (ver figura 1.4), el neurotransmisor est tambin protegido de los enzimas capaces de descomponerlo. Sin embargo una vez liberado el neurotransmisor est libre no solo para difundirse hasta sus receptores y realizar sus acciones sinpticas, sino tambin para llegar hasta las enzimas capaces de destruir al neurotransmisor o hasta la bomba de recaptacin. Actividad enzimtica es la conversin de una molcula en otra: transformacin de un sustrato en un producto. Los sustratos para cada enzima son muy exclusivos y selectivos, como tambin lo son los productos. Figura 1.8 Produccin del producto por parte de una enzima a partir del sustrato

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Los inhibidores de una enzima son tambin muy selectivos. La unin con los inhibidores puede ser reversible o irreversible: o Reversible: : un sustrato enzimtico es capaz de competir con ese inhibidor reversible por la unin con el enzima y literalmente empujarlo fuera del enzima. Que gane g o predomine el sustrato o el inhibidor depender de cul de los dos tenga una mayor afinidad por el enzima y/o est presente en mayor concentracin. o Irreversible: : cuando un inhibidor irreversible (o inhibidor suicida) se une a la enzima, no puede ser r desplazado por el sustrato, y por tanto, ese inhibidor se une irreversiblemente, inhibindola permanentemente, y con ello matando al enzima al hacer que no funcione nunca ms. En este caso la actividad enzimtica slo se recupera cuando se sintetizan nuevas uevas molculas enzimticas. Figura 1.9 1. A: Enzima sin inhibidor, B: inhibidor reversible, C: inhibidor irreversible

alizados por Sarai Fajardo Gonzlez Gonz Apuntes realizados 2010-2011

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