CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Centralx Bulas > Bulrio de Medicamentos

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu mdico.

Atualizado em 2012

Celebra
Celebra celecoxibe PARTE I

IDENTIFICAO DO PRODUTO: - Celebra

Nome: Celebra Nome genrico: celecoxibe

FORMA FARMACUTICA E APRESENTAES: - Celebra

Celebra 100 mg em embalagem contendo 20 cpsulas. Celebra 200 mg em embalagens contendo 4, 10, 15, ou 30 cpsulas. USO ADULTO USO ORAL

COMPOSIO: - Celebra
Cada cpsula de Celebra 100 mg ou 200 mg contm 100 mg ou 200 mg de celecoxibe, respectivamente. Excipientes: lactose monoidratada, povidona, estearato de magnsio, croscarmelose sdica, laurilsulfato de sdio. PARTE II

INFORMAES AO PACIENTE: - Celebra

Celebra (celecoxibe) um antiinflamatrio e analgsico pertencente ao grupo de medicamentos denominados inibidores especficos da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Os antiinflamatrios no esteroidais tradicionais inibem as enzimas ciclooxigenase 1 e ciclooxigenase 2 e, por isso, seu uso se associa frequentemente a eventos adversos clinicamente significativos no trato gastrointestinal (por exemplo, gastrite, lcera, sangramentos). O fato de Celebra agir inibindo especificamente a ciclooxigenase 2 faz com que o seu uso se relacione a um menor risco de eventos adversos gastrintestinais em comparao com os outros antiinflamatrios no esteroidais. Incio de Ao: - Resposta inicial: Login

1 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Dismenorria primria: entre 1 hora Osteoartrite de joelho: uma a duas semanas Artrite reumatide: duas semanas Polipose adenomatosa familiar: 6 meses - Durao: Dose nica: dor de dente 4 a 8 horas Celebra indicado para o tratamento sintomtico da osteoartrite e artrite reumatide; alvio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante (doena inflamatria crnica que atinge as articulaes da coluna e grandes articulaes, como dos quadris e ombros reduzindo a sua mobilidade); alvio da dor aguda, principalmente no ps-operatrio de cirurgia ortopdica, ou dental, e em afeces msculo-esquelticas como, por exemplo, entorse do tornozelo e dor nas costas; alvio dos sintomas de dismenorria primria (clica menstrual). Celebra , tambm, indicado na reduo do nmero de plipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF) (doena hereditria em que h o surgimento de plipos no intestino grossopequenos dedosou verrugas na parede do rgo invadindo a sua luz; em grande nmero, pelo menos 100 podendo chegar a milhares) como um adjunto aos cuidados usuais (como, por exemplo, vigilncia endoscpica e cirurgia). Celebra 100 mg ou 200 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30C), protegido da luz e umidade. O prazo de validade est indicado na embalagem externa do produto. No use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua sade. Celebra deve ser administrado com as refeies em pacientes portadores de polipose adenomatosa familiar (PAF), que estejam utilizando Celebra para a reduo do nmero de plipos adenomatosos colorretais. Modo de Uso Celebra 100mg apresenta-se como uma cpsula branca com duas faixas na cor azul. O produto apresenta sabor e odor caracterstico. Celebra 200mg apresenta-se como uma cpsula branca com duas faixas na cor amarelo. O produto apresenta sabor e odor caracterstico. Posologia Celebra (celecoxibe) nas doses de at 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos. Uso para o tratamento de dor aguda: Analgesia aguda (ps operatrio e doenas musculoesquelticas, tais como, lombalgia, entorses, por exemplo); a dose recomendada de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, aps 12 horas se necessrio, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessrio. Nos estudos de eficcia e segurana nessas indicaes a medicao foi utilizada por at 15 dias. Tratamento da dismenorria primria: a dose recomendada de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg, aps 12 horas se necessrio, por via oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessrio, o que geralmente so 3 dias.

Uso para o tratamento de dor crnica: Todo antiinflamatrio deve ser usado na sua menor dose diria eficaz durante o menor perodo possvel, inclusive no manejo de doenas crnicas. O tempo adequado deve ser deciso do seu mdico. Osteoartrite: 200 mg em dose nica ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurana para doses de at 400 mg duas vezes ao dia. Login

2 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

at 400 mg duas vezes ao dia. Espondilite anquilosante: 200 mg em dose nica ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Alguns pacientes apresentaram benefcios com uma dose diria total de 400 mg. Polipose adenomatosa familiar (PAF): os cuidados mdicos para pacientes com PAF devem continuar mesmo durante o tratamento com Celebra. A dose recomendada de 400 mg (2 cpsulas de 200 mg), por via oral, duas vezes ao dia junto com as refeies para melhorar a absoro. Uso em Idosos No h necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada. Insuficincia Heptica No h necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficincia heptica leve (classe A de Child Pugh). Celebra deve ser administrado na menor dose recomendada em pacientes com artrite ou dor com insuficincia heptica moderada (classe B de Child Pugh). A dose diria recomendada para pacientes com PAF com insuficincia heptica moderada (classe B de Child Pugh) deve ser reduzida a aproximadamente 50%. Pacientes com insuficincia heptica grave (classe C de Child Pugh) no foram estudados . O uso de Celebra em pacientes com insuficincia grave no recomendado (vide Advertncias e Precaues Efeitos Hepticos). Insuficincia Renal No h necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal leve ou moderada. No existe experincia clnica em pacientes com comprometimento renal grave (vide Advertncias e Precaues Efeitos Renais). Co-administrao com fluconazol Celebra deve ser administrado na menor dose recomendada a pacientes sob tratamento com fluconazol, um inibidor da CYP2C9. Deve-se ter cautela ao administar outros inibidores da CYP2C9 com Celebra (vide Interaes Medicamentosas). Uso em Pacientes Peditricos Celebra no foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade. Deficincia de metabolizadores CYP2C9 Celebra deve ser administrado com cautela a pacientes com deficincia ou suspeita de deficincia de metabolizadores CYP2C9 baseados na histria prvia/experincia com outros substratos CYP2C9. Considerar o incio de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide Interaes Medicamentosas e Propriedades Farmacocinticas). Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. Celebra no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. O uso de Celebra durante a gestao uma deciso que necessita de critrios mdicos sobre o potencial benefcio para a me justificar o risco potencial para o feto. Celebra deve ser evitado durante o terceiro trimestre da gravidez. Informe ao seu mdico a ocorrncia de gravidez na vigncia do tratamento ou aps o seu trmino. A administrao de Celebra a mulheres que amamentam apresentou baixa excreo de celecoxibe no leite materno. Devido possibilidade de reaes adversas em lactentes pelo Celebra, o mdico deve tomar uma deciso quanto a interromper o aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importncia desse para a me. Informe ao seu mdico se estiver amamentando. Informe ao seu mdico antes do incio do tratamento com Celebra caso voc tenha histria de doena grave do fgado ou dos rins; reaes alrgicas como, por exemplo, erupo de pele, inchao, coceira na pele ou respirao difcil depois de tomar cido acetilsaliclico (Aspirina) ou agentes antiinflamatrios no-esterides (AINEs), incluindo outros inibidores especficos da ciclooxigenase 2 (COX-2), mesmo em doses baixas, disponveis Login

3 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Caso o seu mdico tenha prescrito Celebra para o tratamento adjuvante de polipose adenomatosa familiar (PAF), importante ressaltar que Celebra no demonstrou reduo na incidncia de cncer colorretal, duodenal ou outro cncer relacionado a essa doena, e no dispensa a necessidade de controle endoscpico ou cirurgia para o tratamento das complicaes da doena. Seu mdico o instruir a continuar os cuidados usuais para o tratamento da PAF enquanto estiver recebendo Celebra. No interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu mdico. muito importante informar ao seu mdico caso esteja utilizando outros medicamentos antes do incio ou durante o tratamento com Celebra. Informe ao seu mdico se voc faz uso dos seguintes medicamentos: varfarina ou agentes similares (usados na preveno da coagulao do sangue), fluconazol (usado para o tratamento de infeces por fungos), inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II (usados para presso alta e falncia cardaca), diurticos (usado para o tratamento do acmulo de lquido), contraceptivos orais (usado na preveno da gravidez), ltio (usado para o tratamento da depresso), cido acetilsaliclico (Aspirina) (usado na preveno da agregao plaquetria ou como analgsico e antiinflmatrio), entre outros (vide Interaes Medicamentosas). Embora se tenha demonstrado reduo significativa do risco de desenvolvimento de complicaes gastrintestinais comumente associadas ao uso de antiinflamatrios, esse risco no est completamente eliminado pelo uso de Celebra. Ocorreram complicaes de trato gastrintestinal alto (lceras, sangramentos e perfuraes) em pacientes tratados com celecoxibe. O risco de desenvolvimento de complicaes gastrintestinais, independente do antiinflamatrio em uso, maior em pacientes acima de 65 anos ou com histria de perfurao, lcera ou sangramento de trato gastrintestinal. A eficcia e segurana deste medicamento no foram estabelecidas para a populao peditrica. Informe ao mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis. De um modo geral, Celebra bem tolerado e as reaes adversas so leves, no representando problemas. As reaes adversas mais comumente observadas em pacientes que usaram Celebra foram: piora da alergia, insnia, tontura, hipertonia, edema (inchao) perifrico, bronquite, tosse, faringite, rinite, sinusite, infeco do trato respiratrio superior, dor abdominal, diarria, dispepsia, flatulncia, problemas dentrios, prurido, rash cutneo, infeco do trato urinrio, sintomas da gripe e leses acidentais foram algumas reaes adversas mais comumente relatadas. Tambm foram relatadas outras reaes adversas menos freqentes descritas no item Reaes Adversas. Na experincia ps-comercializao foram relatadas outras reaes adversas: anafilaxia, alucinao, perda do paladar, perda do olfato, meningite assptica, vasculite, hemorragia gastrintestinal, hepatite, insuficincia heptica, insuficincia renal aguda, inflamao em uma parte dos rins, sensibilidade exagerada da pele luz, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, forma grave de eritema multiforme: erupo aguda de leses na pele com vrias aparncias, doena grave na pele, onde a camada superior da pele desprende-se em camadas e distrbios menstruais. Celebra contra-indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a celecoxibe ou a qualquer componente da frmula; Celebra contra-indicado, tambm, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas e no tratamento da dor peri-operatria no caso de cirurgia de revascularizao do miocrdio. Celebra deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rash cutneo, leses nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. Celebra no deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma, urticria ou reaes alrgicas aps uso de cido acetilsaliclico ou outros antiinflamatrios no-esterides (AINEs), incluindo outros inibidores especficos da ciclooxigenase 2 (COX-2). Reaes graves, raramente fatais, tipo anafilticas a AINEs foram descritas em tais pacientes. O uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do cido acetilsaliclico, deve ser evitado. Celebra deve ser usado com cautela em pacientes com hipertenso. A presso arterial deve ser cuidadosamente monitorada no incio e durante a terapia com Celebra. AINEs, incluindo Celebra pode causar toxicidade renal. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal so aqueles com insuficincia renal, insuficincia cardaca, disfuno heptica e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celebra. Celebra pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares trombticos, infarto do miocrdio e derrame, o que pode ser fatal. Todos os antiinflamatrios no-esterides podem ter um risco similar. Este risco pode aumentar com a durao do tratamento. Os pacientes com doena cardiovascular conhecida podem estar sob um risco maior. Mesmo que voc nunca tenha apresentado sintomas cardacos, esteja alerta juntamente com o seu mdico quanto ao desenvolvimento dos eventos cardacos mencionados. Consulte seu mdico quanto aos Login

4 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Uma vez que os riscos cardiovasculares de Celebra podem aumentar com a dose e a durao do tratamento, deve ser usada a menor dose diria eficaz durante o menor perodo possvel. O efeito do celecoxibe na habilidade de dirigir ou de operar mquinas no foi estudado, mas, considerando suas propriedades farmacodinmicas e perfil de segurana como um todo, improvvel que haja efeitos sobre essas habilidades.

SUPERDOSAGEM - Celebra
Sintomas decorrentes de superdosagens agudas de AINEs geralmente se limitam letargia, sonolncia, nusea, vmito e dor epigstrica, que geralmente so reversveis com cuidados de suporte. Pode ocorrer sangramento gastrintestinal, hipertenso, insuficincia renal aguda. Depresso respiratria e coma podem ocorrer raramente. Reaes anafilactides foram descritas com ingesto teraputica de AINEs e podem ocorrer aps uma superdosagem. Nos casos suspeitos de superdosagem, cuidados mdicos de suporte devem ser institudos. Emese e/ou carvo ativado 60 a 100 g em adultos, 1 a 2 g/kg em crianas e/ou catrticos osmticos podem estar indicados em pacientes examinados no prazo de 4 horas da ingesto com sintomas ou depois de grande superdosagem. Diurese forada, alcalinizao da urina, hemodilise ou hemoperfuso podem no ter utilidade por causa da alta ligao protica. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS. NO TOME REMDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MDICO; PODE SER PERIGOSO PARA SUA SADE. PARTE III

INFORMAES TCNICAS - Celebra

Propriedades Farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: M01AH coxibes. O mecanismo de ao do celecoxibe via inibio da sntese das prostaglandinas, principalmente pela inibio da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentraes teraputicas em humanos, celecoxibe no inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 induzida em resposta a estmulos inflamatrios. Isto leva sntese e ao acmulo de prostanides inflamatrios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamao, edema e dor. O celecoxibe age como um agente antiinflamatrio, analgsico e antipirtico em modelos animais pelo bloqueio da produo de prostanides inflamatrios via inibio da COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidncia e a multiplicidade dos tumores. Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima ciclooxigenase 1 (COX-1) de expresso constitutiva. Conseqentemente, em doses teraputicas, celecoxibe no tem efeito sobre prostanides sintetizados pela ativao da COX-1, no interferindo, portanto, nos processos fisiolgicos relacionados COX-1 nos tecidos, particularmente no estmago, intestino e plaquetas. Estudos Clnicos Osteoartrite (OA): O celecoxibe demonstrou uma reduo significativa na dor articular em comparao com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clnicos controlados por placebo e por agente ativo com at 12 semanas de durao. Em pacientes com osteoartrite, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose nica diria resultou em melhora do ndice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um ndice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em osteoartrite. Em trs estudos de 12 semanas de durao em osteoartrite acompanhada de dor e vermelhido, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia proporcionaram reduo significativa da dor dentro de 24-48 horas aps o incio da administrao. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a eficcia do celecoxibe mostrou ser semelhante do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia no proporcionaram benefcio adicional acima do observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diria total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg em dose nica diria. Artrite Reumatide (AR): Login

5 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

O celecoxibe demonstrou uma reduo significativa na sensibilidade/dor articular e no inchao articular em comparao com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatide em aproximadamente 2100 pacientes em estudos clnicos controlados por placebo e por agente ativo com at 24 semanas de durao. O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o ndice de Resposta ACR20, um ndice composto de medidas clnicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatide. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficcia semelhante e ambas foram comparveis eficcia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficcia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefcio adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia no proporcionaram benefcio adicional acima do observado com 100-200 mg duas vezes ao dia. Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorria Primria: Nos modelos de analgesia aguda de dor ps-cirurgia oral, dor ps-cirurgia ortopdica, e dismenorria primria, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses nicas (vide Posologia) de celecoxibe proporcionaram alvio da dor dentro de um perodo de 60 minutos. Espondilite Anquilosante (EA): O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clnicos placebo-controlados por placebo e por agente ativo com 6 e 12 semanas de durao. O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose nica diria e 400 mg em dose nica diria mostrou ser estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as trs medidas de eficcia co-primrias que avaliam a intensidade de dor global (Escala Analgica Visual), atividade da doena global (Escala Analgica Visual) e comprometimento funcional (ndice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, no houve diferena no nvel de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparao de alterao mdia em relao ao basal, porm houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliao dos critrios de resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relao ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos trs de quatro dos seguintes domnios: avaliao global do paciente, dor, ndice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath, e inflamao. A anlise de resposta tambm demonstrou ausncia de alterao nas taxas de resposta em perodos superiores a 6 semanas. Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): O celecoxibe foi avaliado na regresso e reduo do nmero de plipos adenomatosos colorretais, que pode levar ao desenvolvimento do cncer colorretal em pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF), como adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilncia endoscpica e cirrgica). Em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado de 6 meses de durao, celecoxibe 400 mg, duas vezes ao dia, mostrou ser estatisticamente superior ao placebo em relao ao percentual de reduo do nmero de plipos colorretais (p = 0,003) e do peso do plipo medido pela luz do dimetro do plipo (p = 0,001). Alm disso, celecoxibe demonstrou superioridade clnica e estatstica (p < 0,04) na melhora total endoscpica no colo, reto e duodeno. O celecoxibe foi efetivo e bem tolerado com doses de 400 mg duas vezes ao dia. Vide tabela 1. Tabela 1 Alterao da porcentagem mdia das variveis de eficcia em Pacientes com PAF*

O perfil dos eventos adversos relatados pelos pacientes com PAF nos estudos clnicos, foi similar ao relatado pelos pacientes em estudos controlados de artrite. Estudos em Dismenorria: Dois estudos foram realizados para avaliar a eficcia do celecoxibe em dismenorria, ambos randmicos, Login

6 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

(celecoxibe 400 mg, naproxeno 550 mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se necessrio, doses das mesmas medicaes (celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias. Em todas as medidas de eficcia utilizadas (tempo at o alvio da dor, reduo da intensidade da dor nas 8 e 12 horas, seguintes a dose inicial; manuteno da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento quando necessrio e o uso de medicao analgsica de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente superiores ao placebo (p<0,001). A avaliao do paciente em relao a eficcia do tratamento tambm foi superior (p<0,01) nos braos em que as medicaes ativas foram usadas. Informaes Adicionais de Estudos Clnicos Estudos endoscpicos As avaliaes endoscpicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram admitidos em cinco estudos randomizados e controlados de 12-24 semanas de durao que utilizaram agentes comparativos ativos, dois dos quais tambm incluram controles com placebo. No houve relao consistente entre a incidncia de lceras gastroduodenais e a dose de celecoxibe dentro do intervalo estudado. A Tabela 2 resume a incidncia de lceras endoscpicas em dois estudos de 12 semanas de durao que admitiram pacientes cujas endoscopias basais revelaram inexistncia de lceras. Tabela 2 - Incidncia de lceras gastroduodenais dos estudos endoscpicos em pacientes com osteoartrite e artrite reumatide

A Tabela 3 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausncia de lceras. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informaes sobre o risco de lcera em funo do tempo. Tabela 3 - Incidncia de lceras gastroduodenais de estudos de endoscopias seriais de 3 meses em pacientes com osteoartrite e artrite reumatide

Login

7 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de durao em 430 pacientes com artrite reumatide, no qual um exame endoscpico foi realizado no 6 ms. A incidncia de lceras endoscpicas em pacientes recebendo celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% versus 15% para pacientes recebendo diclofenaco SR (liberao prolongada) 75 mg duas vezes ao dia (p < 0,001). Em 4 dos 5 estudos endoscpicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando cido acetilsaliclico ( 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de lcera endoscpica pareceu ser maior nos usurios de cido acetilsaliclico do que nos no usurios. No entanto, a taxa aumentada de lceras nestes usurios de cido acetilsaliclico foi menor que a taxa de lceras endoscpicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem cido acetilsaliclico. A correlao entre os achados dos estudos endoscpicos e a incidncia relativa de eventos srios clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior no foi estabelecida. Sangramento srio clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior foi observado, embora infreqentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos (vide Advertncias e Precaues - Efeitos Gastrintestinais (GI)). Meta-anlises em Segurana Gastrintestinal de Estudos em Osteoartrite e Artrite Reumatide Uma anlise de 31 estudos clnicos controlados randomizados em osteoartrite e artrite reumatide, envolvendo 39.605 pacientes com osteoartrite (n=25.903), artrite reumatide (n=3.232) ou pacientes com outras condies (n=10.470), comparou a incidncia de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe e pacientes recebendo placebo ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidncia clnica de lcera e sangramento da lcera com celecoxibe na dose diria total de 200 - 400 mg foi de 0,2% comparado com a incidncia de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,220,56). Estudo de Segurana Prolongada do celecoxibe em Artrite (CLASS) incluindo o uso concomitante de cido acetilsaliclico (AAS- Aspirina) Em um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurana conduzido na fase ps-comercializao em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatide, os pacientes receberam celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite e artrite reumatide, respectivamente, e a dose aprovada para polipose adenomatosa familiar), ibuprofeno 800mg 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses teraputicas usuais). As exposies medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco (n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi de 6 meses. As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses so fornecidas para todas as anlises. O endpoint primrio deste estudo foi a incidncia de lceras complicadas (sangramento gastrintestinal, perfurao ou obstruo). Os pacientes podiam tomar cido acetilsaliclico (AAS) em baixa dose concomitante ( 325 mg/dia) como profiltico cardiovascular (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882; diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenas de incidncia de lceras complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco no foram estatisticamente significativas. Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante apresentaram taxas 4 vezes maiores de lceras complicadas em comparao com os que no receberam AAS (vide Advertncias e Precaues - Efeitos Gastrintestinais (GI)). Os resultados para celecoxibe encontram-se na Tabela 4. Tabela 4 - Efeitos da co-administrao de cido acetilsaliclico em baixa dose sobre as taxas de lcera complicada com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (Taxas de Kaplan-Meier em 9 meses [%])

Login

8 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Funo plaquetria Em voluntrios sadios, o celecoxibe em doses teraputicas e em doses mltiplas de 600 mg duas vezes ao dia (trs vezes a dose mais alta recomendada) no apresentou efeito sobre a agregao plaquetria e tempo de sangramento em comparao com o placebo. Todos os controles ativos (Inibidores inespecficos da COX) reduziram significativamente a agregao plaquetria e prolongaram o tempo de sangramento. Estudo de Celecoxibe versus Omeprazol e Diclofenaco em pacientes sob risco de Osteoartrite e Artrite Reumatide (CONDOR) Neste estudo prospectivo de 24 semanas em pacientes com idade 60 anos ou com histrico de lcera gastroduodenal (excluindo usurios de aspirina em baixa dose), a porcentagem de pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente significativos (endpoint primrio composto) foi menor em pacientes tratados com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia comparado aos pacientes tratados com diclofenaco SR 75 mg duas vezes ao dia + omeprazol 20 mg uma vez ao dia. Este resultado baseado na diminuio clinicamente significativa na hemoglobina (2g/dL) e/ou hematcrito (10%) de origem gastrintestinal definida ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais desse endpoint composto foram os seguintes:

Para os seguintes componentes do endpoint composto gastrintestinal pr-definido, no houve eventos em ambos os grupos de tratamento: obstruo da sada gstrica; perfurao gastroduodenal, do intestino delgado ou do intestino grosso; hemorragia do intestino delgado. Todos os eventos compreendendo o endpoint composto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de especialistas independente que no tinha conhecimento de qual grupo randomizado de tratamento o paciente fazia parte. * Em uma anlise de tempo para ocorrncia de um desfecho, P<0,0001 para a comparao entre o grupo de Login

9 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Segurana cardiovascular estudos a longo prazo envolvendo pacientes com plipos adenomatosos espordicos Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo pacientes com plipos adenomatosos espordicos por ex., estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo APC, houve um aumento dose-relacionado ao endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocrdio e derrame (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP no demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo endpoint. No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocrdio ou derrame (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4-8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,17,2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos de estudo em 20/671 indivduos, 3,0% e 17/685 indivduos, 2,5%, respectivamente, comparado a 6/679 indivduos, 0,9% para placebo). Os aumentos para ambos os grupos de doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao infarto do miocrdio. No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao palcebo para o mesmo endpoint composto foi de 1,2 (95% IC 0,62,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos foram 21/933 indivduos, 2,3% comparado a 12/628 indivduos, 1,9% para placebo). Segurana cardiovascular meta-anlise de estudos com uso crnico No foi conduzido qualquer estudo clnico de longo prazo controlado e delineado especificamente para avaliar a segurana cardiovascular na administrao crnica de celecoxibe com qualquer durao. Entretanto, foi conduzida uma meta-anlise dos dados de segurana (eventos adversos considerados srios pelo investigador) de 39 estudos clnicos completos com celecoxibe, de at 65 semanas de durao, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%) pacientes expostos ao celecoxibe dose diria total de 200 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs no-seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo). Nesta anlise, a taxa de eventos considerados para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocrdio no-fatal e derrame no-fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs no-seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; 95% IC 0,60-1,33). Este padro de efeito foi mantido com ou sem o uso do cido acetilsaliclico ( 325 mg). Houve uma incidncia maior de infarto do miocrdio no-fatal (RR=1,76; 95% IC 0,933,35). Entretanto, houve uma tendncia de derrame no-fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidncia de morte cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28-1,14) para celecoxibe comparado aos AINEs no-seletivos combinados. Nesta anlise, a taxa de eventos considerados do endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocrdio no-fatal e derrame no-fatal foi de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100 pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67). Este padro de efeito foi mantido com ou sem o uso de cido acetilsaliclico ( 325 mg). Houve uma tendncia maior de incidncia de infarto do miocrdio no-fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21-11,90) e de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de derrame no-fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC 0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo. Segurana cardiovascular Os resultados de segurana cardiovascular foram avaliados no estudo CLASS. As taxas cumulativas Kaplan-Meier para os eventos adversos tromboemblicos cardiovasculares srios relatados pelo investigador (incluindo infarto do miocrdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, angina instvel, ataque isqumico transitrio e acidente cerebrovascular isqumico) no demonstraram diferenas entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas cumulativas em todos os pacientes no nono ms para celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que no estavam utilizando o cido acetilsaliclico no nono ms em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas para infarto do miocrdio em pacientes no-usurios de cido acetilsaliclico no nono ms em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 0,2%. No havia grupo placebo no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 frmacos testados no tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau similar. Propriedades Farmacocinticas Absoro A farmacocintica do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente 1.500 indivduos. Quando administrado em condies de jejum, o celecoxibe bem absorvido atingindo concentraes plasmticas mximas aps aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral das cpsulas de cerca de 99% em relao administrao em suspenso (forma farmacutica oral de disponibilidade ideal). Em condies de jejum, tanto os Login

10 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmx e AUC. Distribuio A taxa de ligao a protenas plasmticas, que independente da concentrao, de cerca de 97% em concentraes plasmticas teraputicas e o celecoxibe no se liga preferencialmente aos eritrcitos no sangue. Efeitos dos alimentos A administrao com alimentos (refeio rica em gorduras) retarda a absoro do celecoxibe resultando em um Tmx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20% (vide Posologia). Em voluntrios adultos saudveis, a exposio sistmica global (AUC) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe foi administrado como cpsulas intactas ou cpsulas abertas cujo contedo foi misturada a suco de ma. No houve alteraes significantes no Cmax, Tmax ou T1/2 aps a administrao do contedo das cpsulas abertas misturadas a suco de ma. Metabolismo O metabolismo de celecoxibe mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metablitos, inativos como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano por ex., lcool primrio, o cido carboxlico correspondente e seu glicurondeo conjugado. A atividade do citocromo P450 2C9 reduzida em indivduos com polimorfismo gentico que levam atividade reduzida da enzima, tais como aquelas homozigticas para o polimorfismo CYP2C9*3. Em um estudo farmacocintico de celecoxibe 200 mg administrado uma vez ao dia em voluntrios sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a mdia de Cmx e AUC0-24 de celecoxibe no 7 dia foram de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos outros gentipos. Em trs estudos diferentes de dose nica, envolvendo um total de 5 indivduos genotipados como CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose nica em aproximadamente 3 vezes comparado aos metabolizadores normais. estimado que a freqncia do gentipo homozigoto *3/*3 0,3-1,0% entre os diferentes grupos tnicos. O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficincia ou suspeita de deficincia de metabolizadores CYP2C9 baseados no histrico prvio/experincia com outros substratos CYP2C9. Considerar o incio de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide Posologia e Interaes Medicamentosas). Excreo O celecoxibe eliminado predominantemente por metabolismo heptico, com pequena concentrao (< 1%) da dose excretada inalterada na urina. Aps mltiplas doses, a meia-vida de eliminao de 8 a 12 horas e o clearance de aproximadamente 500 mL/min. Com administraes mltiplas, as condies do estado de equilbrio so atingidas at o 5o dia. A variao dos parmetros farmacocinticos (AUC, Cmx e meia-vida) entre indivduos da ordem de 30%. O volume mdio de distribuio de aproximadamente 500 litros por 70 kg em indivduos jovens adultos saudveis, indicando extensa distribuio em todos os tecidos. Estudos pr-clnicos indicam que o celecoxibe atravessa a barreira hematoenceflica. Populaes Especiais Idosos: na populao com idade >65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2 vezes a mdia de Cmx e de AUC para o celecoxibe. Esta uma alterao predominantemente relacionada ao peso em vez de ser relacionada idade, os nveis de celecoxibe ficando mais altos em indivduos de menor peso e, conseqentemente mais altos na populao idosa, que geralmente apresenta peso mdio inferior ao peso mdio da populao mais jovem. Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentraes plasmticas do frmaco mais altas do que os homens idosos. Geralmente no necessrio ajuste de dose. No entanto, para pacientes idosos com menos de 50 kg, deve-se introduzir o tratamento com a menor dose recomendada. Raa: uma meta-anlise de estudos farmacocinticos sugeriu que a AUC de celecoxibe aproximadamente 40% maior em pacientes da raa negra quando comparada a pacientes da raa branca. A causa e significado clnico desse achado no so conhecidos e, portanto, o tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada. Insuficincia heptica: as concentraes plasmticas de celecoxibe em pacientes com insuficincia heptica leve (classe A de Child-Pugh) no so significativamente diferentes dos controles pareados por sexo e idade. Em pacientes com insuficincia heptica moderada (classe B de Child-Pugh) a concentrao plasmtica de celecoxibe cerca de 2 vezes a do grupo controle. Para doses em pacientes com insuficincia heptica grave (classe C de Child-Pugh) vide Posologia. Login

11 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

adenomatosa familiar (PAF) com insuficincia heptica moderada. Insuficincia renal: a farmacocintica do celecoxibe em indivduos idosos com reduo do ritmo de filtrao glomerular (RFG) relacionada idade (RFG mdio > 65 mL/min/1,73 m2) e em pacientes com insuficincia renal crnica estvel (RFG entre 35 e 60 mL/min/1,73 m2) foi comparvel a de indivduos com funo renal normal. No foi descoberta relao significante entre creatinina srica (ou clearance de creatinina) e clearance de celecoxibe. Em insuficincia renal grave, no esperada uma alterao do clearence de celecoxibe uma vez que a principal via de eliminao heptica para metablitos inativos. Efeitos renais: at o presente momento, o papel das enzimas ciclooxigenase 1 e 2 na fisiologia renal ainda no plenamente conhecido. O celecoxibe reduz a excreo urinria de PGE2 e da 6-ceto-PGF1 (um metablito da prostaciclina), mas no altera o nvel srico de tromboxano B2 (TXB2), e a excreo urinria de 11-deidro-TXB2, um metablito do tromboxano inalterado (ambos resultantes da atividade da COX-1). Estudos especficos demonstraram que celecoxibe no produz diminuio do ritmo de filtrao glomerular em idosos ou em pacientes com insuficincia renal crnica. Estes estudos tambm demonstraram redues transitrias na excreo fracionada de sdio. Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite, uma incidncia comparvel de edema perifrico foi observada em relao verificada com inibidores inespecficos da COX (que tambm apresentam atividade inibitria da COX-2). Isto foi mais evidente em pacientes recebendo terapia diurtica concomitante. No entanto, no foram observados aumentos das incidncias de hipertenso e insuficincia cardaca e o edema perifrico foi leve e auto-limitante. Dados de Segurana Pr-clnica Dados de segurana pr-clnica revelam ausncia de risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade ou carcinogenicidade. Estudos de toxicidade embrio-fetais convencionais resultaram em ocorrncias dose-dependentes de hrnia de hiato em fetos de ratos e malformaes cardiovasculares em fetos de coelhos. Em ambas as espcies, estes efeitos foram observados em nveis de exposio sistmica 5-6 vezes os observados na dose clnica mais alta recomendada (400 mg/dia). Em ratos, a exposio ao celecoxibe durante o incio do desenvolvimento embrionrio resultou em perdas pr- e ps-implantao, e reduziu a sobrevida embrio/fetal. Estes efeitos, que foram observados em doses orais de aproximadamente 6 vezes a exposio sistmica em humanos, so esperados devido inibio da sntese de prostaglandina. Toxicologia Um aumento na incidncia de achados experimentais de espermatocele com ou sem alteraes secundrias, assim como hipoespermia epididimal mnima, assim como insignificante dilatao dos tbulos seminferos tem sido encontrado em ratos jovens. Estes achados reprodutivos aparentemente relacionados ao tratamento, no aumentaram a incidncia ou severidade com dose, e pode indicar uma exarcebao de uma condio espontnea. Achados reprodutivos similares no foram observados em estudos com cachorros jovens e adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A significncia clnica desta observao desconhecida

INDICAES - Celebra
Celebra (celecoxibe) est indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite e artrite reumatide; alvio dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante; alvio da dor aguda (principalmente no ps-operatrio de cirurgia ortopdica ou dental e em afeces msculo-esquelticas) e alvio dos sintomas de dismenorria primria. Tambm est indicado na reduo do nmero de plipos adenomatosos colorretais em poliposes adenomatosas familiares (PAF) como um adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilncia endoscpica e cirurgia). No se sabe se existe algum benefcio clnico na reduo do nmero de plipos colorretais em pacientes com PAF. Tambm no se sabe se os efeitos do tratamento com Celebra persistiro aps sua interrupo. A eficcia e a segurana do tratamento com Celebra em pacientes com PAF por mais de seis meses no foi estudada (vide Informaes Tcnicas - Estudos Clnicos e Advertncias e Precaues).

CONTRA-INDICAES - Celebra
Celebra (celecoxibe) contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao celecoxibe ou a qualquer componente da frmula. Celebra contra-indicado, tambm, a pacientes com hipersensibilidade a sulfonamidas. Celebra no deve ser administrado a pacientes que tenham apresentado asma, urticria ou reaes alrgicas aps uso de cido acetilsaliclico (Aspirina) ou outros antiinflamatrios no-esterides (AINEs), incluindo outros inibidores especficos da ciclooxigenase 2 (COX-2). Reaes graves, raramente fatais, tipo anafilticas a AINEs foram descritas em tais pacientes (vide Advertncias e Precaues). Login

12 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

insuficincia renal grave (clearance de creatinina abaixo de 30 mL/min). Celebra contra-indicado no tratamento da dor peri-operatria em pacientes submetidos cirurgia de revascularizao do miocrdio (vide Advertncias e Precaues).

ADVERTNCIAS E PRECAUES - Celebra

Efeitos cardiovasculares trombticos: Celebra (celecoxibe) pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares trombticos graves, infarto do miocrdio e derrame, que pode ser fatal. Todos os antiinflamatrios no-esterides podem ter um risco similar. Este risco pode aumentar com a dose, durao do tratamento e fator de risco cardiovascular basal. Pacientes com doena cardiovascular conhecida podem estar sob um risco maior. Para minimizar o risco potencial para um evento adverso cardiovascular em pacientes tratados com Celebra, deve-se usar a menor dose eficaz pelo menor perodo possvel. Mdicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, mesmo na ausncia de sintomas cardiovasculares prvios. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e/ou sintomas de toxicidade cardiovascular grave e as medidas a serem tomadas se estes ocorrerem (vide Propriedades Farmacodinmicas). Foi observada incidncia aumentada de infarto do miocrdio e derrame em dois grandes estudos clnicos controlados com um antiinflamatrio no-esteride, seletivo para COX-2 diferente de Celebra, para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias aps cirurgia de revascularizao do miocrdio (vide Contraindicaes). O celecoxibe no um substituto do cido acetilsaliclico na profilaxia de doena cardiovascular tromboemblica devido falta de efeitos sobre a funo plaquetria. Uma vez que o celecoxibe no inibe a agregao plaquetria, a terapia anti-plaquetria (por ex., cido acetilsaliclico) no deve ser descontinuada. Efeitos gastrintestinais: perfuraes, lceras ou hemorragias gastrintestinais altas ocorreram em pacientes tratados com Celebra. Pacientes com maior risco para o desenvolvimento dessas complicaes gastrintestinais com AINEs so os idosos, pacientes com doena cardiovascular, pacientes em uso concomitante de cido acetilsaliclico ou pacientes com histria de doena gastrintestinal prvia ou doena ativa, tais como lceras, hemorragia gastrintestinal ou condies inflamatrias. A maior parte dos relatos espontneos de eventos gastrintestinais fatais aconteceu em idosos ou pacientes debilitados. Embora se tenha demonstrado reduo significativa do risco de desenvolvimento de complicaes gastrintestinais comumente associadas ao uso de antiinflamatrios, este risco no completamente eliminado pelo uso de celecoxibe. Para se reduzir o risco potencial de um efeito adverso GI, deve ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor perodo de tempo possvel. Uso com outros AINEs: o uso concomitante de celecoxibe e um AINE, diferente do cido acetilsaliclico, deve ser evitado. Uso com varfarina ou agentes similares: em pacientes em terapia concomitante com varfarina ou agentes similares, eventos hemorrgicos srios, alguns deles fatais, foram relatados. Uma vez que aumento do tempo de protrombina (RNI) foi relatado, a atividade anticoagulante deve ser monitorada aps o incio do tratamento com Celebra ou aps mudana de dose. Hipertenso: assim como ocorre com todos os AINEs, Celebra pode levar ao incio de uma nova hipertenso ou piora da hipertenso pr-existente, das quais podem contribuir para um aumento na incidncia de eventos cardiovasculares. AINEs, incluindo Celebra, devem ser usados com cautela em pacientes com hipertenso. A presso sangnea deve ser cuidadosamente monitorada no incio e durante a terapia com Celebra. Reteno hdrica e edema: assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da sntese de prostaglandinas, observou-se reteno hdrica e edema em pacientes recebendo Celebra. Portanto, Celebra deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento da funo cardaca, como insuficincia cardaca congestiva, e outras condies que predisponham ou piorem a reteno hdrica. Pacientes com insuficincia cardaca congestiva ou hipertenso pr-existentes devem ser cuidadosamente monitorados. O celecoxibe deve ser usado com cautela em pacientes com funes cardacas comprometidas, edema pr-existente, ou outras condies de pr-disposio, ou que possam piorar pela reteno hdrica, incluindo aqueles que fazem uso de diurticos, ou por outro lado, o risco de hipovolemia. Efeitos renais: AINEs, incluindo Celebra, podem causar toxicidade renal. Estudos clnicos com Celebra mostraram efeitos renais similares queles observados com um AINEs comparativo. Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal so aqueles com insuficincia renal, insuficincia cardaca, disfuno heptica e os idosos. Tais pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com Celebra. Login

13 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Deve-se ter cuidado ao iniciar o tratamento em pacientes com desidratao. aconselhvel reidratar o paciente antes de iniciar o tratamento com Celebra. Tambm se recomenda cuidado em pacientes com doena renal pr-existente. Efeitos hepticos: pacientes com insuficincia heptica grave (classe C de Child-Pugh) no foram estudados. O uso de Celebra em pacientes com insuficincia heptica grave no recomendado. Celebra deve ser utilizado com cuidado em pacientes com insuficincia heptica moderada (classe B de Child-Pugh), sendo iniciado com a menor dose recomendada (vide Posologia). Raros casos de reaes hepticas severas, incluindo hepatite fulminante (algumas com conseqncia fatal), necrose do fgado, falncia heptica (algumas com conseqncias fatais ou que requerem transplante de fgado), foram relatados com celecoxibe. Um paciente com sinais e/ou sintomas de disfuno heptica, ou que tenha apresentado teste de funo heptica anormal, deve ser monitorado cuidadosamente em relao evidncia de desenvolvimento de alterao heptica mais grave enquanto estiver em tratamento com Celebra. Deve-se interromper o uso de Celebra caso apaream sinais e sintomas clnicos compatveis com doena heptica, ou suas manifestaes sistmicas (por ex., eosinofilia, erupo, etc.). Reaes anafilactides: assim como ocorre com AINEs em geral, reaes anafilactides ocorreram em pacientes expostos ao celecoxibe (vide Contra-indicaes). Desde o incio de sua comercializao, houve raros relatos de reaes anafilticas e angioedema em pacientes recebendo celecoxibe. Por reduzir a inflamao, Celebra pode reduzir a utilidade de sinais diagnsticos, como febre, na deteco de infeces. Reaes graves na pele: reaes graves na pele, algumas delas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica, foram relatadas muito raramente em associao ao uso de celecoxibe. Os pacientes parecem ter um risco maior para estes eventos logo no incio da terapia: o incio do evento ocorre na maioria dos casos dentro do primeiro ms de tratamento. Celebra deve ser descontinuado ao primeiro aparecimento de rash cutneo, leses nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): o tratamento da PAF com Celebra no demonstrou reduzir o risco de cncer gastrintestinal ou a necessidade de colectomia profiltica ou outras cirurgias relacionadas PAF. Portanto, o cuidado usual de pacientes com PAF no deve ser alterado em funo da administrao conjunta de Celebra. Em particular, a freqncia da rotina de vigilncia endoscpica no dever ser diminuda e a colectomia profiltica ou outras cirurgias relacionadas PAF no devero ser postergadas. Outras: pode ocorrer anemia em pacientes recebendo Celebra. Em estudos clnicos controlados, a incidncia de anemia foi de 0,6% com Celebra e 0,4% com o placebo. Pacientes em tratamento por longo prazo com Celebra devem ter sua hemoglobina ou hematcrito verificados se apresentarem sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Celebra em geral no afeta o nmero das plaquetas, tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e no parece inibir a agregao plaquetria nas doses indicadas. Pacientes com asma podem apresentar broncoespasmo induzido por cido acetilsaliclico (AAS). Como podem ocorrer ulceraes e sangramento grave do trato GI sem sintomas de alerta, deve-se monitorar o aparecimento de sinais ou sintomas de sangramento GI. Nos estudos clnicos controlados, houve incidncia aumentada de hipercloremia em pacientes recebendo celecoxibe em comparao com pacientes usando placebo. Outras alteraes laboratoriais que ocorreram mais freqentemente nos pacientes recebendo celecoxibe incluram hipofosfatemia e elevao da uria. Estas alteraes laboratoriais tambm foram observadas em pacientes que receberam AINEs como comparadores nestes estudos. O significado clnico destas alteraes no est claro. Uso em Crianas No foram avaliadas a segurana e a eficcia em indivduos abaixo de 18 anos de idade. Uso durante a Gravidez No existem estudos em gestantes humanas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide Dados de Segurana Pr-clnica). A relevncia destes dados para humanos no conhecida. Assim como ocorre com outros medicamentos inibidores da sntese de prostaglandinas, Celebra pode causar inrcia uterina e fechamento prematuro do ducto arterioso e deve ser evitado durante o terceiro trimestre da gravidez. Celebra deve ser usado durante a gravidez apenas se, a critrio mdico, o potencial benefcio justificar o risco potencial para o feto. Uso durante a Lactao Login

14 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

plasma. A administrao de Celebra a lactantes apresentou baixa excreo de celecoxibe no leite materno. Devido possibilidade de reaes adversas em lactentes pelo Celebra, o mdico deve tomar uma deciso quanto a interromper o aleitamento ou suspender o uso do medicamento, considerando a importncia desse para a me. Celebra um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgiodentista. Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Mquinas O efeito de Celebra na habilidade de dirigir ou de operar mquinas no foi estudado, mas, considerando suas propriedades farmacodinmicas e perfil de segurana como um todo, improvvel que haja efeitos sobre essas habilidades.

INTERAES MEDICAMENTOSAS - Celebra

Gerais O metabolismo do celecoxibe mediado, predominantemente, pelo citocromo P450 (CYP)2C9 no fgado. Pacientes com deficincia ou suspeita de deficincia de metabolizadores CYP2C9, baseados no histrico prvio/experincia com outros substratos CYP2C9, devem utilizar Celebra (celecoxibe) com cautela, uma vez que podem apresentar nveis plasmticos altos anormais devido reduo do clearance metablico. Considerar o incio do tratamento com metade da menor dose recomendada (vide Posologia e Propriedades Farmacocinticas Metabolismo). Estudos in vitro indicam que o celecoxibe, embora no seja um substrato, tambm um inibidor do CYP2D6. Portanto, existe um potencial para interao medicamentosa in vivo com frmacos metabolizados pelo CYP2D6. Interaes Especficas - varfarina ou agentes similares: vide Advertncias e Precaues Uso com varfarina ou agentes similares. - fluconazol e cetoconazol: a administrao concomitante de fluconazol, 200 mg/dia, resultou em um aumento de duas vezes a concentrao plasmtica de celecoxibe. Este aumento devido inibio do metabolismo do celecoxibe via CYPP450 2C9 proporcionada pelo fluconazol. Celebra deve ser introduzido na menor dose recomendada em pacientes recebendo o inibidor da CYP2C9, fluconazol (vide Posologia). O cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, no mostrou inibio clinicamente relevante no metabolismo de Celebra. - inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II: a inibio das prostaglandinas podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e/ou antagonistas da angiotensina II. Esta interao deve ser considerada em pacientes que recebem Celebra juntamente com inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II. No entanto, um estudo clnico com lisinopril mostrou que no h interao farmacodinmica significativa com repercusso sobre a presso sangnea. - diurticos: estudos clnicos mostraram que os AINEs podem reduzir o efeito natriurtico da furosemida e tiazdicos em alguns pacientes atravs da inibio da sntese de prostaglandinas renais. - contraceptivos orais: em um estudo de interao, Celebra no demonstrou efeitos clinicamente relevantes na farmacocintica de um prottipo de um contraceptivo oral combinado (1 mg noretindrona/ 0,035 mg etinilestradiol). - ltio: em indivduos sadios, os nveis plasmticos de ltio aumentaram aproximadamente 17% em indivduos recebendo ltio associado ao Celebra. Pacientes sob tratamento com ltio devem ser monitorados cuidadosamente quando Celebra for introduzido ou retirado. - cido acetilsaliclico (AAS): Celebra no interfere no efeito anti-plaquetrio com baixas doses de AAS (vide Advertncias e Precaues Efeitos Gastrintestinais). Por causa da ausncia de efeitos sobre as plaquetas, Celebra no um substituto para o AAS na profilaxia da doena cardiovascular. - outros: no foram observadas interaes clinicamente importantes no uso de Celebra e anticidos (alumnio e magnsio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida), fenitona ou tolbutamida.

REAES ADVERSAS - Celebra

Estudos Clnicos Login

15 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

para o placebo, durante 12 estudos clnicos controlados por ativo e/ou placebo com durao de at 12 semanas nas doses dirias de 100 mg at 800 mg. As reaes adversas esto listadas por sistemas e rgos e so classificadas por freqncia. As freqncias so definidas como: comuns ( 1% e < 10%), incomuns ( 0,1% e < 1%), raras ( 0,01% e < 0,1%). Infeces e infestaes Comum: bronquite, faringite, rinite, sinusite, infeces do trato respiratrio superior, infeco do trato urinrio Sistema linftico e sangneo Incomum: anemia, trombocitopenia Sistema imune Comum: piora da alergia Psiquitrico Comum: insnia Incomum: ansiedade Raro: confuso Sistema nervoso Comum: tontura, hipertonia Incomum: sonolncia Viso Incomum: viso turva Ouvido e labirinto Incomum: zumbido Cardaco Incomum: arritmia, palpitao, taquicardia Raro: insuficincia cardaca congestiva Vascular Incomum: piora da hipertenso, rubor, hipertenso Respiratrio, torcico e mediastinal Comum: tosse Gastrintestinal Comum: dor abdominal, diarria, dispepsia, flatulncia, problemas dentrios Incomum: vmito Raro: lcera gstrica, lcera duodenal, lcera esofgica, perfurao intestinal, pancreatite Hepato-biliar Raro: aumento das enzimas hepticas Pele e tecido subcutneo Comum: prurido, rash Incomum: alopecia, equimose, urticria Raro: angioedema, erupo bolhosa Geral Comum: sintomas da gripe, edema perifrico Login

16 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Comum: leso acidental 2) As reaes adversas adicionais* a seguir foram relatadas com freqncia maior que do placebo nos estudos a longo prazo de preveno de plipos com durao de at 3 anos nas doses dirias de 400 mg at 800 mg (vide Propriedades Farmacodinmicas Segurana cardiovascular Estudos a longo prazo envolvendo pacientes com plipos adenomatosos espordicos). As reaes adversas esto listadas por sistemas e rgos e classificadas pela freqncia. As freqncias so definidas como: muito comuns ( 10%) comuns ( 1% e < 10%), incomuns ( 0,1% e < 1%). Infeces e infestaes Comum: infeco no ouvido, infeco fngica** Incomum: infeco por Helicobacter, herpes zoster, erisipelas, infeco na ferida, infeco gengival, labirintite, infeco bacteriana Neoplasias benignas, malignas e inespecficas Incomum: lipoma Psiquitrico Incomum: distrbios do sono Sistema nervoso Incomum: infarto cerebral Viso Incomum: vtreo flutuante, hemorragia conjuntival Ouvido e labirinto Incomum: hipoacusia Cardaco Comum: angina pectoris, infarto do miocrdio Incomum: angina instvel, insuficincia da vlvula artica, ateriosclerose da artria coronria, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular Vascular Muito comum: hipertenso* Incomum: trombose venosa profunda, hematoma Respiratrio, torcico e mediastinal Comum: dispnia Incomum: disfonia Gastrintestinal Muito comum: diarria* Comum: nusea, refluxo gastroesofgico, divertculo, vmito*, disfagia, sndrome do intestino irritvel Incomum: hemorragia da hemorrida, movimento freqente do intestino, ulcerao da boca, estomatite Hepatobiliar: Raro: elevao das enzimas hepticas Pele e tecido subcutneo Incomum: dermatite alrgica Musculoesqueltico e tecido conjuntivo Comum: espasmos musculares Incomum: gnglios Login

17 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Comum: nefrolitase Incomum: noctria Sistema reprodutivo e mama Comum: hiperplasia prosttica benigna, prostatite Incomum: hemorragia vaginal, sensibilidade na mama, dismenorria, cisto ovariano, sintomas da menopausa Geral Incomum: edema Alteraes laboratoriais Comum: aumento da creatinina sangnea, aumento do antgeno prosttico especfico, aumento de peso Incomum: aumento do potssio sangneo, aumento do sdio sangneo, reduo da testosterona sangnea, reduo do hematcrito, aumento de hemoglobina Leso, envenenamento e complicaes do procedimento Incomum: fratura do p, fratura de membro inferior, epicondilite, ruptura do tendo e fratura * Hipertenso, vmito e diarria esto includos no item 2 acima porque eles foram relatados mais frequentemente nestes estudos, com 3 anos de durao, comparados s reaes citadas no item 1, que incluiu reaes adversas de estudos de 12 semanas de durao. ** Infeces fngicas foram principalmente infeces no-sistmicas. Experincia ps-comercializao Reaes adversas relatadas ps-comercializao incluem as seguintes: Sistema imune: anafilaxia. Psiquitrico: alucinao. Sistema nervoso: ageusia, anosmia, meningite assptica. Viso: conjutivite Vascular: vasculite, hemorragia cerebral Gastrintestinal: hemorragia gastrintestinal. Hepato-biliar: hepatite, insuficincia heptica, hepatite fulminante, necrose no fgado (vide Advertncias e Precaues Efeitos Hepticos). Renal e urinrio: insuficincia renal aguda (vide Advertncias e Precaues Efeitos Renais), nefrite intersticial, hiponatremia. Pele e tecidos subcutneos: reao de fotossensibilidade, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica. Sistema reprodutivo e mama: distrbios menstruais. Outras reaes adversas Tambm foram relatadas outras reaes adversas, tais como: nusea, constipao, epistaxe e broncoespasmo. Nos estudos clnicos com controle por ativo ou por placebo, a taxa de interrupo devido aos eventos adversos foi de 7,1% para pacientes que receberam celecoxibe e 6,1% para os que receberam placebo. As razes mais comuns para interrupo devido a eventos adversos nos grupos de tratamento que receberam celecoxibe foram dispepsia e dor abdominal (citadas como razes para interrupo em 0,8% e 0,7% dos pacientes com celecoxibe, respectivamente). Estes ndices no foram muito diferentes daqueles entre os pacientes recebendo placebo (0,6% interromperam por causa de dispepsia e 0,6% foram afastados por dor abdominal).

POSOLOGIA - Celebra
Celebra (celecoxibe) nas doses de at 200 mg duas vezes ao dia pode ser administrado com ou sem alimentos. Login

18 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Analgesia aguda (ps operatrio e doenas musculoesquelticas, tais como, lombalgia, entorses, por exemplo); a dose recomendada de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral, aps 12 horas se necessrio, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessrio. Nos estudos de eficcia e segurana nessas indicaes a medicao foi utilizada por at 15 dias. Tratamento da dismenorria primria: a dose recomendada de 400 mg, inicialmente, seguidos de uma dose de 200 mg, aps 12 horas se necessrio, por via oral, no primeiro dia do tratamento. Nos dias subseqentes, administrar 200 mg duas vezes ao dia, conforme necessrio, o que geralmente so 3 dias.

Uso para o tratamento de dor crnica: Todo antiinflamatrio deve ser usado na sua menor dose diria eficaz durante o menor perodo possvel, inclusive no manejo de doenas crnicas. O tempo adequado deve ser deciso do mdico. Osteoartrite: 200 mg em dose nica ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurana para doses de at 400 mg duas vezes ao dia. Artrite reumatide: 100 ou 200 mg duas vezes ao dia por via oral. Foi demonstrada segurana para doses de at 400 mg duas vezes ao dia. Espondilite anquilosante: 200 mg em dose nica ou 100 mg duas vezes ao dia por via oral. Alguns pacientes apresentaram benefcios com uma dose diria total de 400 mg. Polipose adenomatosa familiar (PAF): os cuidados mdicos para pacientes com PAF devem continuar mesmo durante o tratamento com Celebra. A dose recomendada de 400 mg (2 cpsulas de 200 mg), por via oral, duas vezes ao dia junto com as refeies para melhorar a absoro. Uso em Idosos No h necessidade de ajuste de dose. Em pacientes com menos de 50 kg deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada. Insuficincia Heptica No h necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficincia heptica leve (classe A de Child Pugh). Celebra deve ser administrado na menor dose recomendada em pacientes com artrite ou dor com insuficincia heptica moderada (classe B de Child Pugh). A dose diria recomendada para pacientes com PAF com insuficincia heptica moderada (classe B de Child Pugh) deve ser reduzida a aproximadamente 50%. Pacientes com insuficincia heptica grave (classe C de Child Pugh) no foram estudados. O uso de Celebra em pacientes com insuficincia grave no recomendado. (vide Advertncias e Precaues Efeitos Hepticos). Insuficincia Renal No h necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal leve ou moderada. No existe experincia clnica em pacientes com comprometimento renal grave (vide Advertncias e Precaues Efeitos Renais). Co-administrao com fluconazol Celebra deve ser administrado na menor dose recomendada a pacientes sob tratamento com fluconazol, um inibidor da CYP2C9. Deve-se ter cautela ao administar outros inibidores da CYP2C9 com Celebra (vide Interaes Medicamentosas). Uso em Pacientes Peditricos Celebra no foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade. Deficincia de metabolizadores CYP2C9 Login

19 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Celebra deve ser administrado com cautela a pacientes com deficincia ou suspeita de deficincia de metabolizadores CYP2C9 baseados na histria prvia/experincia com outros substratos CYP2C9. Considerar o incio de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide Interaes Medicamentosas e Propriedades Farmacocinticas).

SUPERDOSAGEM - Celebra
Sintomas decorrentes de superdosagens agudas de AINEs geralmente se limitam letargia, sonolncia, nusea, vmito e dor epigstrica, que geralmente so reversveis com cuidados de suporte. Pode ocorrer sangramento gastrintestinal, hipertenso, insuficincia renal aguda. Depresso respiratria e coma podem ocorrer raramente. Reaes anafilactides foram descritas com ingesto teraputica de AINEs e podem ocorrer aps uma superdosagem. A experincia clnica referente a superdosagem limitada. Doses nicas de at 1200mg e mltiplas doses de at 1200mg duas vezes ao dia tem sido administradas em indivduos saudveis sem significante efeito adverso clnico. Nos casos suspeitos de overdose, suporte mdico apropriado deve ser providenciado. Dilise provavelmente no um mtodo eficiente de remoo da droga por causa da alta ligao desta s protenas plasmticas. mese e/ou carvo ativado 60 a 100 g em adultos, 1 a 2 g/kg em crianas e/ou catrticos osmticos podem estar indicados em pacientes examinados no prazo de 4 horas da ingesto com sintomas ou depois de grande superdosagem. Diurese forada, alcalinizao da urina, hemodilise ou hemoperfuso podem no ter utilidade por causa da alta ligao protica. Cuidados de Conservao: Celebra 100 mg ou 200 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30C), protegido da luz e umidade. PARTE IV MS - 1.0216.0135 Farmacutico Responsvel: Jos Cludio Bumerad CRF-SP n 43746 VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA. Nmero do lote e data de fabricao: vide embalagem externa. Fabricado por: Pfizer Pharmaceuticals LLC - Caguas Porto Rico Registrado, Importado, Embalado e Distribudo por: LABORATRIOS PFIZER LTDA. Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1.555 CEP 07112-070 Guarulhos SP CNPJ n 46.070.868/0001-69 Indstria Brasileira. Fale Pfizer 0800-7701575 www.pfizer.com.br

Celebra - Laboratrio
PFIZER Av. Monteiro Lobato, 2270 Guarulhos/SP - CEP: 07190-001 Tel: 0800-16-7575 Site: http://www.pfizer.com.br CNPJ n 46.070.868/0001-69 Ver outros medicamentos do laboratrio "PFIZER" Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu mdico. Login

20 de 21

07/04/2013 18:59

CELEBRA - Bula CELEBRA

http://www.bulas.med.br/bula/5523/celebra.htm

Saiba mais BMJ: ingesto moderada de bebida alcolica pode ajudar a reduzir a incidncia de artrite reumatoide em mulheres - 11/07/2012

Furnculo: como ? Precisa tratar? Como evitar? 05/04/13

Dor nos joelhos: voc tem? O que deve ser feito? 05/04/13

Colposcopia: como feita? Para que serve? 04/04/13

Doenas do pnis: quais so as mais comuns e como elas se manifestam? - 03/04/13

Encontre tambm pelos ndices: Medicamentos

Laboratrios

Princpio ativo

Ao teraputica

Monografias

Login

21 de 21

07/04/2013 18:59