Estabilidade - Dissertação

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMCIA
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS FARMACUTICAS

ESTABILIDADE: importante parmetro para avaliar a qualidade, segurana e
eficcia de frmacos e medicamentos

ENEIDA GAGLIARDI LEITE

Porto Alegre, 2005
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMCIA
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS FARMACUTICAS

ESTABILIDADE: importante parmetro para avaliar a qualidade, segurana e
eficcia de frmacos e medicamentos

Dissertao apresentada por Eneida
Gagliardi Leite para obteno do GRAU
DE MESTRE em Cincias Farmacuticas

Orientador: Prof
a
. Dr
a
. Elfrides Eva Scherman Schapoval

ii
Dissertao apresentada ao Programa de Ps-graduao em Cincias
Farmacuticas, em nvel de Mestrado Profissionalizante Produo e Controle de
Qualidade de Produtos Farmacuticos da Faculdade de Farmcia da Universidade
Federal do Rio Grande do Sul e aprovada em 05.01.2006, pela Banca Examinadora
constituda por:
Prof. Dr. Jos Aparcio Brittes Funck
Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul
Prof. Dr. Martin Steppe
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Prof. Dr. Pedro Eduardo Frehlich
Universidade Federal do Rio Grande do Sul

L533e Leite, Eneida Gagliardi
Estabilidade : importante parmetro para avaliar a qualidade,
segurana e eficcia de frmacos e medicamentos / Eneida Gagliardi Leite - Porto
Alegre : UFRGS, 2006. - XIX, 178 p.: il.: grf., tab., fig.
Dissertao (mestrado). UFRGS. Faculdade de Farmcia. Programa de
Ps-graduao em Cincias Farmacuticas.

1. Estabilidade. 2. Controle de qualidade. 3.Produtos farmacuticos. I.
Schapoval, Elfrides Eva Scherman. II. Ttulo.

CDU: 615.2.07

Bibliotecrias responsveis:
Helosa do Canto Canabarro, CRB 10/1036
Cludia da Silva Gonalves, CRB 10/1012

Deus quer, o homem sonha e a obra nasce.
(Fernando Pessoa)

Dedico esse trabalho a meus familiares
que, mesmo longe, esto sempre
presentes em minha vida.

AGRADECIMENTOS
A Deus, pelo dom da vida e pelas alegrias que tem concedido por onde quer que eu
passe.
professora Dr
a
Elfrides Eva Scherman Schapoval, pelos ensinamentos, orientao,
dedicao, carinho e, principalmente, pelo incentivo durante a realizao deste
trabalho.
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, pela oportunidade, apoio cientfico e
condies para a realizao deste trabalho.
Aos professores do Curso de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas, cada qual
com suas particularidades, sempre transmitindo ensinamentos e amizade.
Ao Instituto Nacional de Meteorologia, pela disponibilizaro dos dados para a
realizao deste trabalho.
A minha famlia, que apesar da distncia, sempre me apiam nos caminhos da vida.
A todos os amigos, por compreenderem e respeitarem os tantos No, hoje tenho
que estudar!!! e pela comemorao a cada etapa concluda durante o curso.
Obrigada pela amizade e apoio!!
s irms franciscanas do Pensionato Casa Menino Deus, pelas oraes e apoio
espiritual e pelos cuidados e carinho, gratuitamente dispensados.
s amigas e colegas do Pensionato Casa Menino Deus, pelo companheirismo e
amizade. Obrigada especial pela torcida para aprovao no curso e concluso da
dissertao.
Mirtes Peinado, pelo apoio e pela compreenso das ausncias em funo deste
curso.
Aos colegas de turma, Maria das Graas, Joslia, Fernanda, Silvana, Gabriela,
Silvana, Leandro e Carlos, pelo convvio, amizade e intercmbio de experincias
profissionais. Sentirei saudades!!!
Secretaria de Ps-Graduao, pela ateno e boa vontade, sempre!

vi
A Fabiana, pelo incentivo e apoio. Obrigada pelas dicas e fora!!!!
A Maringela, Aldaza e, em especial, Javier, pelo apoio e amizade durante o
perodo em que trabalhamos nos hospitais requisitados pelo Ministrio da Sade, no
Rio de Janeiro.
Ao Willian, que sempre me apoiou e incentivou desde quando nos conhecemos.
Obrigada pelo carinho!!!
A todos que direta ou indiretamente contriburam para a realizao deste trabalho.

SUMRIO
LISTA DE FIGURAS ........................................................................................ xiii
LISTA DE TABELAS ....................................................................................... xvi
LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................................ xviii
RESUMO .......................................................................................................... Xix
ABSTRACT ...................................................................................................... xx

1 INTRODUO ................................................................................... 1
2 OBJETIVOS ...................................................................................... 7
2.1 OBJETIVO GERAL .................................................................................. 9
2.2 OBJETIVOS ESPECFICOS ...................................................................... 9
3 REVISO ........................................................................................... 11
3.1 ASPECTOS GERAIS ............................................................................... 13
3.2. HISTRICO ........................................................................................... 14
3.3 ESTABILIDADE DE FRMACOS E MEDICAMENTOS ..................................... 17
3.4 CINTICA QUMICA ................................................................................ 18
3.5 FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DE FRMACOS E MEDICAMENTOS 20
3.5.1 Fatores Extrnsecos ........................................................................... 20
3.5.1.1 Temperatura ...................................................................................... 20
3.5.1.2 Umidade ............................................................................................. 22
3.5.1.3 Luz ..................................................................................................... 24
3.5.1.4 Gases Atmosfricos ........................................................................... 26
3.5.2 Fatores Intrnsecos ............................................................................ 28
3.5.2.1 Hidrlise ............................................................................................. 28
3.5.2.2 Oxidao ............................................................................................ 29
3.5.2.3 Fotlise .............................................................................................. 30

viii

3.5.3 Fatores Inerentes Formulao ........................................................ 32
3.5.3.1 Polimorfismo ...................................................................................... 32
3.5.3.2 Incompatibilidade ............................................................................... 33
3.5.3.3 pH ...................................................................................................... 34
3.5.3.4 Tamanho de Partcula ........................................................................ 35
3.5.3.5 Vaporizao ....................................................................................... 35
3.5.4 Processo de Fabricao .................................................................... 36
3.5.5 Material de Embalagem ..................................................................... 36
3.5.6 Transporte .......................................................................................... 38
3.6 MTODOS PARA DETERMINAO DA ESTABILIDADE FARMACUTICA ......... 38
3.6.1 Mtodo de Arrhenius .......................................................................... 39
3.6.2 Mtodo Emprico ................................................................................ 40
3.6.3 Mtodo da Tabela de Estabilidade .................................................... 40
3.6.4 Mtodo do Coeficiente de Temperatura ............................................ 41
3.6.5 Mtodo de Amirjahed ......................................................................... 41
3.6.6 Anlise Trmica ................................................................................. 41
3.7 ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE FRMACOS E MEDICAMENTOS ................. 43
3.8 ZONAS CLIMTICAS, CONDIES CLIMTICA E DE ARMAZENAMENTO DO
BRASIL.................................................................................................

44
3.8.1 Zonas Climticas ............................................................................... 44
3.8.2 Condies Climticas do Brasil ......................................................... 47
3.8.3 Condies de Armazenamento definidas pela ANVISA .................... 51
3.8.4 Condies Preconizadas para o Armazenamento de Produtos
Farmacuticos ...................................................................................

52
3.9 DIRETRIZES PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
FARMACUTICA ....................................................................................

54
3.9.1 Diretrizes para Realizao de Estudos de Estabilidade de
Frmacos e Medicamentos ................................................................

54
ix
3.9.1.1 Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products .. 54
3.9.1.2 Q1C Stability Testing for New Dosage Forms ... 65
3.9.1.3 Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic
Zones III e IV ...

66
3.9.1.4 Diretrizes do MERCOSUL ................................................................. 68
3.9.1.5 Resoluo-RE n 560, de 02/04/2002 ............................................... 73
3.9.1.6 Resoluo-RE n 398, de 12/11/2004 ............................................... 75
3.9.1.7 Resoluo-RE n 1, de 29/07/2005 ................................................... 81
3.9.2 Diretrizes para Realizao de Estudos de Fotoestabilidade ............. 86
3.9.2.1 Q1BStability Testing: Photostability Testing of New Drug
Substances and Products ...

86
3.9.2.2 Estudo de Fotoestabilidade segundo Recomendaes da ANVISA . 91
3.9.3 Modelo Reduzido de Plano de Estudos de Estabilidade ................... 94
3.10 MTODOS INDICATIVOS DE ESTABILIDADE FARMACUTICA ....................... 98
3.11 PARMETROS FARMACOPICOS INDICATIVOS DE ESTABILIDADE
FARMACUTICA ....................................................................................

102
3.12 PRODUTOS FARMACUTICOS SOB VIGILNCIA SANITRIA ........................ 105
4 MTODO ........................................................................................... 107
4.1 VALIDAO DA CONDIO DE ARMAZENAMENTO DEFINIDA NA RE 01/05
PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO ..

109
4.1.1 Temperatura ...................................................................................... 110
4.1.1.1 Temperatura Mdia Mensal ............................................................... 110
4.1.1.2 Temperatura Mxima Mdia Mensal ................................................. 111
4.1.2 Umidade Relativa ............................................................................... 111
4.1.2.1 Umidade Relativa Mdia Mensal ....................................................... 111
4.2 AVALIAO DA GUIA PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
PUBLICADA NA RE 01/05 ......................................................................

112
5 RESULTADOS E DISCUSSO ........................................................ 115
x
5.1 VALIDAO DA CONDIO DE ARMAZENAMENTO DEFINIDA NA RE 01/05
PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO ..

117
5.1.1 Temperatura ...................................................................................... 117
5.1.1.1 Temperatura Mdia Mensal ............................................................... 117
5.1.1.2 Temperatura Mxima Mdia Mensal ................................................. 122
5.1.2 Umidade Relativa ............................................................................... 127
5.1.2.1 Umidade Relativa Mdia Mensal ....................................................... 127
5.2 AVALIAO DA GUIA PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
PUBLICADA NA RE 01/2005 ..................................................................

134
5.2.1 Abrangncia ....................................................................................... 134
5.2.2 Condies de Armazenamento .......................................................... 137
5.2.3 Seleo dos Lotes ............................................................................. 139
5.2.4 Nmero de Lotes Testados ................................................................ 140
5.2.5 Freqncia dos Testes ...................................................................... 141
5.2.6 Nmero de Amostras Testadas ......................................................... 142
5.2.7 Prazo de Validade Provisrio e Tempo Mnimo para Submisso dos
Testes ................................................................................................

143
5.2.8 Mtodos Indicativos de Estabilidade .................................................. 143
5.2.9 Parmetros Farmacopicos Indicativos de Estabilidade ................... 144
5.2.10 Produtos Importados .......................................................................... 146
5.2.11 Estabilidade Durante o Uso ............................................................... 147
5.2.12 Materiais de Embalagem ................................................................... 148
5.2.13 Estudos de Fotoestabilidade .............................................................. 149
5.2.14 Estudos de Acompanhamento ........................................................... 149
5.2.15 Critrios para Aprovao do Relatrio ............................................... 149
5.2.16 Cuidados de Conservao ................................................................. 150
5.2.17 Relatrio de Estudos de Estabilidade ................................................ 152
6 CONCLUSES .................................................................................. 157
xi
7 PERSPECTIVAS ............................................................................... 161
8 REFERNCIAS ................................................................................. 165
9 ANEXOS ............................................................................................ 171
Anexo 1 Formulrio de Petio 2 ................................................... 173
Anexo 2 Ficha de Estudos de Estabilidade .................................... 175
Anexo 3 Lista de Assuntos de Petio Relacionados a
Medicamentos e a Estabilidade Farmacutica ..............

176

LISTA DE FIGURAS
Figura 1 O efeito da temperatura sobre a frao do nmero total de
molculas com energia igual ou superior energia de ativao

20
Figura 2 Efeito da quantidade de gua na velocidade de descolorao
do glicoronato de potssio .........................................................

23
Figura 3 Dependncia do comprimento de onda na fotodegradao de
comprimidos de nifedipina, a 15 C ...........................................

25
Figura 4 Efeito da intensidade luminosa na fotodegradao da
nifedipina a temperatura ambiente ............................................

25
Figura 5 Efeito da concentrao de oxignio da constante de
velocidade de oxidao do cido ascrbico, a 25 C ................

26
Figura 6 Ativao do oxignio tripleto a oxignio singleto pela luz .......... 27
Figura 7 Espcies de oxignio capazes de catalisar reaes de
degradao ................................................................................

27
Figura 8 Hidrlise de ster em cido carboxlico e lcool ........................ 28
Figura 9 Hidrlise de amidas em cido e amina ...................................... 28
Figura 10 Oxidao da metildopa e da epinefrina ..................................... 29
Figura 11 Frmacos susceptveis oxidao ............................................ 30
Figura 12 Fotodegradao do cicloproxano ............................................... 31
Figura 13 Fotodegradao do cido triiodofenoxibutrico .......................... 31
Figura 14 Rearranjo do benzopirrazol em benzoimidazol .......................... 32
Figura 15 Frmacos susceptveis reao de substituio e de adio
pelo bissulfito .............................................................................

33
Figura 16 Frmacos susceptveis acetilao pela aspirina ..................... 34
Figura 17 Determinao do valor de pH para uma estabilidade mxima
de frmacos ...............................................................................

35
Figura 18 Efeito do tempo de triturao na degradao da ampicilina
triidratada, armazenada a 40 C ................................................

36
Figura 19 Massas de ar da Amrica do Sul com centros de ao e seus
deslocamentos ...........................................................................

49
Figura 20 Clima brasileiro conforme Arthur Strahler .................................. 50

xiii

Figura 21 Tipos de Clima do Brasil segundo Kppen ................................ 51
Figura 22 Mdias das temperaturas mdias mensais das capitais da
Regio Norte, no perodo de 1999 a 2003 .................................

117
Regio Nordeste, no perodo de 1999 a 2003 ...........................

118
Regio Centro Oeste, no perodo de 1999 a 2003 ....................

118
Figura 25 Mdia das temperaturas mdias mensais das capitais da
Regio Sudeste, no perodo de 1999 a 2003 ............................

119
Regio Sul, no perodo de 1999 a 2003 ....................................

119
Figura 27 Proporo de capitais brasileiras com TMQ entre 20 C e
25 C e entre 25,1 C e 30 C ....................................................

121
Figura 28 Representao grfica dos valores de TMQ por capital
brasileira ....................................................................................

121
Figura 29 Mdia das temperaturas mximas mdias mensais das
capitais da Regio Norte, no perodo de 1999 a 2003 ..............

122
capitais da Regio Nordeste, no perodo de 1999 a 2003 .........

123
capitais da Regio Centro Oeste, no perodo de 1999 a 2003 ..

124
capitais da Regio Sudeste, no perodo de 1999 a 2003 ..........

125
capitais da Regio Sul, no perodo de 1999 a 2003 ..................

126
Figura 34 Mdias das umidades relativas mdias mensais das capitais
da Regio Norte, no perodo de 1999 a 2003 ............................

127
Figura 35 Mdia das umidades relativas mdias mensais das capitais da
Regio Nordeste, no perodo de 1999 a 2003 ...........................

128
Regio Centro Oeste, no perodo de 1999 a 2003 ....................

129
Regio Sudeste, no perodo de 1999 a 2003 ............................

130

Figura 38

Mdia das umidades relativas mdias mensais das capitais da
Regio Sul, no perodo de 1999 a 2003 ....................................

131
Figura 39 Proporo de capitais brasileiras com URMQ menor ou igual a
75 % e maior que 75 % ..............................................................

133
Figura 40 Representao grfica da distribuio porcentual da mdia da
umidade relativa entre as capitais brasileiras, no perodo de
1999 a 2003 ...............................................................................

133

LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Tipos de Estabilidade ................................................................. 17
Tabela 2 Efeito da mudana de temperatura na constante de velocidade
de degradao relativa para frmacos com diferentes valores
de Ea ..........................................................................................

22
Tabela 3 Tipos e principais objetivos e finalidades dos estudos de
estabilidade ................................................................................

43
Tabela 4 Zonas Climticas segundo a OMS para realizao de estudos
de estabilidade ...........................................................................

45
Tabela 5 Condies de armazenamento para os produtos farmacuticos
por zona climtica ......................................................................

46
Tabela 6 Massas de ar que atuam no Brasil ............................................ 48
Tabela 7 Condies de armazenamento para conduo de estudos de
estabilidade de longa durao definidas pela ANVISA ..............

51
Tabela 8 Faixas de temperatura para o armazenamento de produtos
farmacuticos .............................................................................

52
Tabela 9 Cuidados de conservao para medicamentos preconizados
pela ANVISA ..............................................................................

53
Tabela 10 Critrios para realizao do estudo de estabilidade crtico ....... 55
Tabela 11 Condies de Armazenamento para as zonas climticas I e II . 57
Tabela 12 Condies de Armazenamento para frmacos sob refrigerao 58
Tabela 13 Condies de Armazenamento para frmacos armazenados
em freezer ..................................................................................

58
Tabela 14 Condies de armazenamento para medicamentos em
embalagens semipermeveis ....................................................

63
Tabela 15 Razes de perda de gua calculada ......................................... 64
Tabela 16 Condies de armazenamento para a zona climtica III e IV .... 66
Tabela 17 Condies de armazenamento para medicamentos em base
aquosa acondicionados em embalagens semi-permeveis ......

67
Tabela 18 Critrios para conduo do estudo de estabilidade acelerado,
por zona climtica ......................................................................

69
Tabela 19 Parmetros para a realizao de estudos de estabilidade ........ 81

xvi

Tabela 20 Exemplo do modelo de agrupamento ........................................ 96
Tabela 21 Exemplo de reduo pela metade ............................................. 98
Tabela 22 Exemplo de reduo de um tero .............................................. 98
Tabela 23 Parmetros farmacopicos indicativos de estabilidade ............. 104
Tabela 24 Temperatura mdia de 1999, 2000, 2001, 2002 e 2003 e do
qinqnio 1999 a 2003 de todas as capitais brasileiras e
temperatura mdia entre as capitais brasileiras no mesmo
perodo (em C) .........................................................................

120
Tabela 25 Umidade Relativa mdia de 1999, 2000, 2001, 2002 e 2003 e
do qinqnio 1999 a 2003 de todas as capitais brasileiras e
umidade relativa mdia entre as capitais brasileiras no mesmo
perodo (em %) ..........................................................................

132
Tabela 26 Cuidados de conservao para produtos farmacuticos ........... 151

LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
CLAE - Cromatografia lquida de alta eficincia
Ea - Energia de ativao
EMEA - European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
EUA - Estados Unidos da Amrica
DSC - Varredura calorimtrica diferencial
DTA - Anlise trmica diferencial
FDA - Food and Drug Admistration
FF - Forma farmacutica
FP2 - Formulrio de petio 2
ICH - Conferncia Internacional de Harmonizao
INMET - Instituto Nacional de Meteorologia
MERCOSUL - Mercado Comum do Sul
OMS - Organizao Mundial de Sade
PVC - Policloreto de vinila
RE 01/05 - Resoluo-RE n.01, de 29 de julho de 2005
RE 398/04 - Resoluo-RE n. 398, de 12 de novembro de 2004
RE 560/02 - Resoluo RE n. 560, de 02 de abril de 2002
RE 899/03 - Resoluo - RE n. 899, de 29 de maio de 2003
TG - Termogravimetria
TMA - Temperatura mdia anual
TMCB - Temperatura mdia entre as capitais brasileiras no qinqnio avaliado
TMQ - Temperatura mdia do qinqnio avaliado
TMM - Temperatura mdia mensal
TMMM - Temperatura mxima mdia mensal
UR - Umidade relativa
URMM - Umidade relativa mdia mensal
URMA - Umidade relativa mdia anual
URMQ - Umidade relativa mdia do qinqnio avaliado
URMCB - Umidade relativa mdia entre as capitais brasileiras no qinqnio
avaliado
UV - Ultravioleta

RESUMO
A estabilidade um importante parmetro para avaliar a qualidade, segurana
e eficcia exigidas para o registro sanitrio de produtos farmacuticos. A
determinao deste parmetro fundamenta-se no apenas no cumprimento de
exigncias legais, mas, tambm, na preocupao com a sade pblica, uma vez que
a instabilidade pode estar relacionada perda do efeito teraputico ou exposio
do consumidor aos efeitos txicos de produtos de degradao. Vrios pases
publicaram diretrizes para a avaliao da estabilidade farmacutica. No Brasil, os
estudos de estabilidade devem ser conduzidos segundo a Guia para Realizao de
Estudos de Estabilidade, publicada na Resoluo-RE n. 01, de 29 de julho de 2005.
No presente trabalho, esta Guia foi avaliada nos aspectos considerados essenciais
para obteno de dados vlidos sobre estabilidade. As condies de temperatura e
umidade relativa predominantes no Brasil foram determinadas a fim de validar a
condio de armazenamento definida na Guia, 30 C 2 C e 75 % 5 % de UR,
para a conduo do estudo de estabilidade de longa durao. Os resultados obtidos
demonstram que a temperatura de 30 C adequada para a determinao da
estabilidade de produtos farmacuticos, entretanto, a umidade relativa, fixada em
75 %, no cobre todas as capitais brasileiras. Foi observado, com base na reviso
bibliogrfica, que existem algumas diferenas entre a Guia e as diretrizes estudadas
e que a Guia apresenta alguns aspectos insuficientes que podem influenciar a
determinao da estabilidade e do prazo de validade dos medicamentos objetos de
registro na ANVISA. Estes aspectos foram discutidos criticamente e sugestes foram
propostas a fim de subsidiar futuras alteraes da Guia para Realizao de Estudos
de Estabilidade.
Palavras-chave: frmacos, medicamentos, estudos de estabilidade.

Abstract
The stability is an important parameter to evaluate the demanded quality,
security and effectiveness for the sanitary register of pharmaceutical products. The
evaluation of this parameter is based not only on the fulfilment of legal requirements
but also in the concern with the public health, once the instability can be related to
the loss of the therapeutical effect or to the exposition of the consumer to the toxic
effects of degradation products. Several countries had published guidelines for the
evaluation of the pharmaceutical stability. In Brazil, the stability studies must be lead
according to Guide for Accomplishment of Stability Studies, published in
Resoluo-RE n. 01, of July 29
th
2005. In the present work, this Guide had been
evaluated in the aspects considered essential for attainment of the stability valid
data. The temperature and predominant relative humidity conditions in Brazil had
been determined in order to validate the storage condition defined in the Guide
(30 C 2 C e 75 % 5 % de UR) for the conduction of the long term stability study.
The obtained results demonstrate that 30 C is the adjusted temperature for the
determination of the stability of pharmaceutical products, however, 75 % of UR, have
not covered all the Brazilian capitals. It was observed, on the basis of the
bibliographical revision, that there are some differences between the Guide and the
guidelines studied, and the Guide presents some insufficient aspects that can
influence the determination of the stability and the expiration date of drugs products
objects of register in the ANVISA. These aspects had been argued critically and
suggestions had been proposed in order to subsidize future alterations of the Guide
for Accomplishment of Stability Studies.
Keywords: drugs, drugs products, stability studies.

1 INTRODUO

3
A Organizao Mundial de Sade (OMS) define estabilidade farmacutica
como a capacidade do produto farmacutico manter suas propriedades qumicas,
fsicas, microbiolgicas e biofarmacuticas dentro dos limites especificados durante
todo o seu prazo de validade (WHO, 1996).
As razes para a determinao da estabilidade de produtos farmacuticos
fundamentam-se, entre outras, na preocupao com a sade pblica.
KOMMANABOYINA e RHODES (1999), relatam a importncia da avaliao da
estabilidade farmacutica, pois a perda da estabilidade de um medicamento pode
esta diretamente relacionada com a perda do efeito teraputico ou com a formao
de produtos de degradao txicos.
A estabilidade farmacutica avaliada por estudos que tm por finalidade
fornecer evidncias de como a qualidade de um produto farmacutico varia com o
tempo sob a influncia de fatores ambientais como temperatura, umidade, luz e ar
atmosfrico. LACHMAN e colaboradores (2001) citam que fatores como pH,
polimorfismo, susceptibilidade do frmaco a oxidao ou hidrlise, potencial de
interao entre frmaco e excipientes e/ou materiais de embalagem, processo de
fabricao e outros tambm podem afetar a estabilidade farmacutica e que todos
esses fatores devem ser considerados no planejamento do estudo de estabilidade.
Os estudos de estabilidade so classificados em acelerado e de longa durao.
O estudo acelerado projetado para aumentar a velocidade de degradao qumica
e/ou alteraes fsicas no produto farmacutico pela utilizao de condies
drsticas de armazenamento, com o propsito de monitorar as reaes de
degradao e estimar o prazo de validade nas condies normais de
armazenamento (BRASIL, 2005; MERCOSUL, 1996). O estudo de longa durao
realizado em condies normais de armazenamento com o objetivo de confirmar os
dados obtidos no estudo acelerado (NUDELMAN, 1975; WHO, 1996).
A partir destes estudos possvel determinar o prazo de validade, o material de
embalagem e as condies de armazenamento e transporte de frmacos e
medicamentos (ICH, 2003). Os estudos de estabilidade devem garantir que a
identidade, efetividade, potncia, pureza e inocuidade dos produtos farmacuticos
4
sero preservadas, dentro dos limites especificados, durante todo o seu perodo de
validade, incluindo o perodo de utilizao pelo paciente.
A comprovao da estabilidade e a determinao do prazo de validade de
produtos farmacuticos objetos de registro sanitrio, devido a sua importncia,
uma exigncia da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), assim como
de outras autoridades sanitrias do Mercado Comum do Sul (MERCOSUL), da
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), da Food and
Drug Admistration (FDA) e da OMS.
Os procedimentos, critrios e condies de armazenamento para realizao de
estudos de estabilidade esto estabelecidos na legislao sanitria brasileira e em
diretrizes internacionais. Observa-se, no entanto, que existem divergncias entre
elas. No atual cenrio mundial, onde a economia tende globalizao, estas
divergncias constituem um problema para as indstrias farmacuticas que solicitam
registro de um mesmo medicamento em vrios pases. E, em contra partida, os
rgos reguladores devem elaborar suas diretrizes visando garantir a qualidade,
segurana e eficcia dos produtos que sero expostos aos consumidores
considerando a realidade de seu prprio pas.
A divergncia mais relevante entre as principais diretrizes sobre estudos de
estabilidade refere-se s condies de armazenamento preconizadas para realizao
de estudos de estabilidade de longa durao para comercializao de produtos
farmacuticos em pases de clima quente e mido, dentre eles o Brasil. Outras
diferenas, no menos importantes, esto relacionadas aplicabilidade do estudo, ao
nmero de lotes que devem ser testados, aos critrios de avaliao e de tratamento
dos dados, forma de apresentao dos resultados s autoridades sanitrias, dentre
outras.
A comercializao de produtos farmacuticos no Brasil depende da aprovao
prvia da ANVISA por meio da avaliao tcnica dos estudos de estabilidade
farmacutica apresentados e realizados conforme procedimentos tcnicos definidos
na Guia para Realizao de Estudos de Estabilidade, publicada na Resoluo-RE
n. 01, de 29 de julho de 2005 (RE 01/05), dentre outros documentos.
5
Embora os procedimentos tcnicos e as condies de armazenamento para a
realizao dos estudos de estabilidade estejam definidos pela ANVISA, muitos
estudos apresentados para avaliao so inadequados, seja pela insistncia do
setor regulado em realizar estudos de estabilidade segundo orientaes do ICH, seja
pela deficincia da prpria legislao, considerando que nos ltimos trs anos e
meio foram publicadas trs Guias para a realizao de estudos de estabilidade.
As principais deficincias dos estudos apresentados neste perodo incluem:
testes de estabilidade realizados em condies de umidade relativa distintas do
estabelecido na Guia e, conseqentemente, incapazes comprovar os prazos de
validade e cuidados de conservao propostos para o medicamento, ausncia de
dados sobre a estabilidade do frmaco e de dados para comprovar a estabilidade do
medicamento durante o transporte nacional e internacional, nmero insuficiente de
lotes analisados, utilizao de metodologia analtica inadequada e/ou no validada,
ausncia de laudos das anlises efetuadas com amostras estudadas acompanhadas
do respectivo cromatograma ou espectro de ultravioleta (UV), por exemplo, e
relatrios de estudo de estabilidade com falhas e/ou incompletos.
Estas deficincias comprometem a garantia da trade qualidade, segurana e
eficcia dos medicamentos objetos de registro na ANVISA e levam formulao de
exigncias, o que representa um retardo para a aprovao do registro sanitrio. Este
retardo pode refletir-se em prejuzos teraputicos populao, administrativos e
institucionais Agncia e econmicos ao setor regulado.
Baseado no exposto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a nova Guia para
Realizao de Estudos de Estabilidade publicada na RE 01/05 no que tange s
determinaes legais exigidas pela ANVISA para o registro de produtos
farmacuticos no Brasil.

2 OBJETIVOS

9
2.1 OBJETIVO GERAL
Avaliar a Guia para Realizao de Estudos de Estabilidade, publicada na RE
01/05, frente as principais normas e diretrizes de estudo de estabilidade.
2.2 OBJETIVOS ESPECFICOS
Indicar os principais fatores extrnsecos e intrnsecos, e outros, capazes de
influenciar a estabilidade farmacutica que devem ser considerados num
estudo de estabilidade;
Indicar mtodos empregados para a avaliao preliminar da estabilidade
farmacutica;
Indicar critrios para realizao de estudos para comprovar a
incompatibilidade qumica e fsica entre a embalagem primria e o produto
farmacutico;
Indicar critrios para realizao de estudos de estabilidade para
medicamentos durante o uso;
Indicar critrios para avaliar a estabilidade de produtos farmacuticos
importados;
Revisar e otimizar a Tabela de Cuidados de Conservao disponibilizada pela
ANVISA para o preenchimento do Formulrio de Petio 2 (FP 2);
Propor um modelo de relatrio para apresentao dos resultados e das
avaliaes dos estudos de estabilidade.

3 REVISO

13
3.1 ASPECTOS GERAIS
A ANVISA tem por finalidade institucional promover a proteo da sade da
populao, por intermdio do controle sanitrio da produo e da comercializao de
produtos e servios submetidos vigilncia sanitria, inclusive dos ambientes, dos
processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle
de portos, aeroportos e de fronteiras (BRASIL, 1999).
Dentre o universo de produtos submetidos vigilncia sanitria, os
medicamentos definidos como produto farmacutico, tecnicamente obtido ou
elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico
(BRASIL, 1977), tm ocupado um lugar de destaque, tamanha sua importncia na
proteo e manuteno da sade pblica e, em contrapartida, devido aos riscos
associados sua utilizao.
A Lei n. 6.360/76 exige para industrializao e comercializao de produtos
farmacuticos, nacionais e importados, o registro prvio no Ministrio da Sade. Em
seu artigo 16, inciso II, dispe "que o produto, atravs de comprovao cientfica e
de anlise, seja reconhecido como seguro e eficaz para o uso a que se prope, e
possua a identidade, atividade, qualidade, pureza e inocuidade necessrias"
(BRASIL, 1976).
A regulamentao sanitria estabelece que ao fabricante cabe a
responsabilidade pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados e a garantia
de que so adequados aos fins aos quais se destinam, cumprem com os requisitos
estabelecidos em seu registro e no colocam os pacientes em risco por apresentar
segurana, qualidade ou eficcia inadequadas (BRASIL, 2003).
O Cdigo de Defesa do Consumidor institui obrigaes e princpios que devem
ser observados pelo governo e pelos fornecedores na defesa e no respeito sade
e segurana do consumidor. rgos administrativos, como o PROCON e a
Vigilncia Sanitria, devem proteger efetivamente o consumidor pela garantia de
produtos com padres adequados de qualidade e segurana e incentivar
fornecedores na criao de meios eficientes de controle de qualidade e segurana
de produtos (RIOS, 1996).

14
Diante desta realidade cabe ANVISA, no desempenho de suas funes,
garantir a segurana, eficcia e qualidade dos produtos farmacuticos antes de
liberar sua produo, importao e/ou comercializao por intermdio do registro
sanitrio.
Essa trade assegurada pela avaliao tcnico-cientfica de estudos pr-
clnicos, clnicos e no clnicos realizados por indstrias farmacuticas requerentes
de registro sanitrio durante o desenvolvimento de medicamentos. Os estudos pr-
clnicos envolvem testes in vitro e em animais. Os estudos clnicos envolvem testes
em seres humanos, como biodisponibilidade e bioequivalncia. Os estudos no
clnicos so realizados principalmente para validao farmacutica e garantia da
qualidade como, por exemplo, a validao da metodologia de controle de qualidade
e definio de suas especificaes, incluindo a identificao de produtos de
degradao. Nesta etapa do desenvolvimento so realizados, tambm, estudos de
estabilidade e determinao do prazo de validade de frmacos e medicamentos
(CHOW e LIU, 1995).
A estabilidade, mais especificamente, um parmetro essencial para avaliar a
qualidade, segurana e eficcia de produtos farmacuticos ao longo do seu prazo de
validade. Neste aspecto a qualidade est diretamente relacionada s caractersticas
fsicas e qumicas do medicamento, enquanto a eficcia e segurana esto
relacionadas principalmente com a dosagem teraputica e a formao de produtos
de degradao. KOMMANABOYINA e RHODES (1999) relatam que, em termos de
eficcia, o efeito mais bvio da instabilidade farmacutica a diminuio da potncia
do medicamento, entretanto, se os produtos de degradao formados so txicos,
seu acmulo to importante quanto, ou mais que, a diminuio da potncia.
3.2 HISTRICO
A preocupao com a estabilidade de medicamentos secular. Em 1352, o Rei
da Frana Joo, o Bom, estabeleceu oficialmente naquele pas a obrigatoriedade de
inspeo s boticas. Durante esta, deveriam as autoridades nomeadas para o feito
examinar a qualidade das drogas, destruindo, se necessrio, as que se revelassem
velhas ou mal conservadas. Em 1892, os Estados Unidos da Amrica (EUA)
constituram o primeiro conjunto de normas para o controle de frmacos. curioso

15
notar, entretanto, que somente em 1936 a Farmacopia Portuguesa estabeleceu
que diversas formas farmacuticas fossem preparadas na ocasio do emprego e
determinou prazo de eficcia para soros e vacinas (PRISTA et al, 1990).
O estudo de estabilidade em tempo real era o mtodo clssico utilizado para
determinar o prazo de validade de uma preparao farmacutica, no qual o produto
ficava estocado sob condies similares quelas que ocorreriam durante a
comercializao e, assim, asseguravam seu prazo de validade. Em 1950, Higuchi e
Garret estabeleceram as bases matemticas para a quantificao do prazo de
validade de medicamentos. Mais tarde, foram empregados estudos de estabilidade
acelerada, utilizando altas temperaturas, para prever o tempo de vida em prateleira
da substncia num curto espao de tempo; e, a partir do momento em que o
empirismo foi, na sua maioria, substitudo por mtodos mais cientficos, baseados
em princpios fsicos e qumicos mais adequados para caracterizar o envelhecimento
de medicamentos, tornou-se evidente a necessidade do estudo da estabilidade de
frmacos e medicamentos (AMIRJAHED, 1977; LACHMAN et al, 2001).
Fundamentadas neste fato, autoridades regulatrias de vrios pases elaboram
normas e guias para realizao de estudos de estabilidade, a fim de comprovar a
estabilidade e o prazo de validade de frmacos e medicamentos submetidos a
registro sanitrio pelas indstrias farmacuticas.
A primeira proposta de guia para testes de estabilidade data de 1970. Esta foi
revisada e publicada pelo FDA em 1982 e 1983, respectivamente. Em 1984, esta
guia foi colocada disposio para comentrios e sugestes por diversos
segmentos da indstria farmacutica. A forma final da Guia para testes de
estabilidade, promulgada pelo FDA foi regulamentada em 1985 e no era um
documento com fora de lei, mas continha procedimentos e recomendaes com
vistas ao prazo de validade e estabilidade de produtos farmacuticos (EV, 1997).
No s os EUA, mas outros pases como Japo, Alemanha, Frana e Inglaterra
elaboraram guias para a realizao de estudos de estabilidade para fins de
autorizao para comercializao de produtos farmacuticos. Entretanto, estas guias
apresentaram diferenas em seus conceitos, recomendaes, condies de estudo
e enfoque, o que aceitvel, uma vez que cada pas visa atender suas

16
necessidades particulares. A indstria farmacutica considerou esta situao
inconveniente, uma vez que seria necessrio a realizao de estudos de
estabilidade distintos para registrar o mesmo medicamento em diversos pases (EV,
1997; WHO, 1996).
As autoridades regulatrias da Europa, do Japo e dos EUA e representantes
das indstrias farmacuticas criaram, em 1991, um Comit Internacional de
Harmonizao dos Requisitos Tcnicos para Registro de Produtos Farmacuticos
para Uso em Seres Humanos (ICH). O objetivo desta harmonizao o uso mais
econmico de recursos humanos, animais e materiais, e a eliminao de atrasos
desnecessrios no desenvolvimento e na disponibilidade global de novos
medicamentos, mantendo sua qualidade, segurana e eficcia (ICH, 2003).
No que diz respeito qualidade, o ICH elaborou diretrizes para realizao de
estudos de estabilidade e fotoestabilidade para novos frmacos e medicamentos
que foram adotadas pelas trs regies envolvidas, Unio Europia, Japo e EUA
(ICH, 2003).
No mbito do MERCOSUL, os esforos para harmonizar os procedimentos
para registro de medicamentos entre os pases membros, Argentina, Brasil,
Paraguai e Uruguai, resultou na elaborao, em 1996, do regulamento tcnico
Estabilidad de Productos Farmacuticos. Este regulamento, MERCOSUR/GMC/RES
n 53/96, tem por objetivo estabelecer diretrizes para determinao do prazo de
validade de produtos farmacuticos destinados comercializao no MERCOSUL
(MERCOSUL, 1996).
No Brasil, as primeiras diretrizes para realizao de estudos de estabilidade
para registro de medicamentos foram estabelecidas somente em 2002. Nesta
ocasio, e com o objetivo de internacionalizar as diretrizes do MERCOSUL, a
ANVISA publicou a Resoluo RE n. 560, de 02 de abril de 2002 (RE 560/02) que
introduziu a primeira Guia para Realizao de Estudos de Estabilidade. Em 2004,
uma nova Guia foi publicada na Resoluo-RE n. 398, de 12 de novembro de 2004
(RE 398/04), a fim de harmonizar as diretrizes nacionais com aquelas estabelecidas
pelo ICH. Uma terceira Guia foi publicada recentemente na RE 01/05. Esta Guia,
ainda em vigor, foi elaborada com o propsito, dentre outros, de adequar as

17
condies de armazenamento para conduo dos estudos de estabilidade de longa
durao s condies climticas do pas.
3.3 ESTABILIDADE DE FRMACOS E MEDICAMENTOS
ANSEL e colaboradores (1999) definem estabilidade de frmacos e
medicamentos como a extenso em que estes retm, dentro dos limites
especificados e dentro do seu prazo de validade, as mesmas propriedades e
caractersticas que possuam na ocasio em que foram fabricados.
Entende-se por prazo de validade o perodo de tempo compreendido entre a
fabricao do produto farmacutico at aquele que sua potncia no seja inferior a
90%, desde que os produtos de degradao estejam todos seguramente
identificados e previamente reconhecidos seus efeitos e que a qualidade do produto
esteja dentro do especificado (ANSEL et al, 1999; NUDELMAN, 1975; PRISTA et al,
1990).
Existem cinco importantes tipos de estabilidade que devem ser determinadas,
tal como apresentado na Tabela 1.
Tabela 1 - Tipos de Estabilidade
Tipos de
Estabilidade
Condio a manter dentro dos limites especificados durante o
prazo de validade do produto farmacutico
Qumica
A integridade qumica e a potncia (doseamento e
impurezas/produtos de degradao), indicadas na embalagem.
Fsica
As propriedades fsicas originais, incluindo aparncia,
palatabilidade, uniformidade, dissoluo, dispersibilidade, entre
outras.
Microbiolgica
A esterilidade ou resistncia ao crescimento microbiolgico e a
eficcia dos agentes antimicrobianos, quando presentes.
Teraputica O efeito teraputico deve permanecer inalterado.
Toxicolgica No deve ocorrer aumento da toxicidade.
Fonte: ANSEL et al (1999).

18
3.4 CINTICA QUMICA
A determinao da estabilidade e do prazo de validade de frmacos e
medicamentos baseia-se na cintica de reao, isto , no estudo da velocidade de
degradao e do modo como essa velocidade influenciada pela concentrao dos
reagentes, excipientes e outras substncias qumicas que possam estar presentes e
por fatores como presso, luz, umidade e temperatura (NUDELMAN, 1975; PRISTA
et al, 1990).
De acordo com ANSEL e colaboradores (1999) as reaes de degradao em
produtos farmacuticos ocorrem com velocidade definida e so de natureza qumica,
portanto ao considerar a estabilidade qumica de um produto farmacutico, preciso
conhecer a ordem e a velocidade de reao. A expresso da velocidade da reao
uma descrio da concentrao do frmaco com relao ao tempo. Em geral, as
reaes de degradao de produtos farmacuticos so de ordem zero e de primeira
ordem e, mais raramente, de segunda ordem.
As reaes de ordem zero ocorrem quando a degradao do frmaco
independe da concentrao de reagentes e constante em relao ao tempo. Neste
caso, diz-se que a velocidade de ordem zero. A equao 1 representa a expresso
matemtica para as reaes de ordem zero, onde, K a constante de velocidade de
ordem zero, C a concentrao do frmaco e t o tempo.
K
dt
dC
=
Equao (1)
Integrando a equao 1, obtm-se a equao 2, onde C
0
a concentrao
inicial do frmaco.
t K C C
0
= Equao (2)
As reaes de primeira ordem ocorrem quando a degradao do frmaco
diretamente proporcional concentrao remanescente em relao ao tempo. A
expresso matemtica para reaes de primeira ordem representada pela
equao 3, onde C a concentrao do frmaco intacto remanescente, t o tempo,
(-dC/dt) a velocidade em que um frmaco se degrada e K a constante de
velocidade especfica da reao.

19
C K
dt
dC
=
Equao (3)
Integrando-se a equao 3, temos a equao 4, onde C
0
a concentrao
inicial do frmaco.
t K
0
e C C

= ou
0
C ln t k C ln + = Equao (4)
A equao 4 pode ser representada na forma logartmica de base 10, pela
equao 5.
0
C log
2,303
t K
C log +

= Equao (5)
As reaes de segunda ordem ocorrem quando a velocidade de reao
proporcional a dois reagentes. A equao 6 representa a expresso matemtica
para as reaes de segunda ordem.
C B A
0
C C C K
dt
dC
=
Equao (6)
Algumas reaes de degradao obedecem uma cintica de pseudo primeira
ordem ou de ordem zero aparente. Uma reao de pseudo primeira ordem ocorre
quando dois ou mais reagentes esto envolvidos na reao, entretanto, a
concentrao de um dos reagentes muito mais elevada. Uma reao pode ser
considerada como de ordem zero aparente quando, se de primeira ordem,
transcorrer em soluo saturada, como pode ser observado em suspenses. Neste
caso, medida que o frmaco se decompe na soluo, mais frmaco liberado
das partculas suspensas, de modo que a concentrao permanece constante.
Reaes de degradao de produtos farmacuticos que seguem uma cintica
superior a de segunda ordem so raras e complexas.
Quando a degradao ocorre com passos intermedirios, com reaes
paralelas ou reversveis, tem-se uma cintica complexa. Neste caso, a degradao
de uma substncia pode ter vrios passos intermedirios ou seguir mais de um
caminho, como a degradao da vitamina A, que sofre hidrlise e isomerizao
(NULDEMAN, 1975).

20
3.5 FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DE FRMACOS E MEDICAMENTOS
A estabilidade de um frmaco e da forma farmacutica na qual est veiculado
afetada por vrios fatores. Alguns fatores que exercem grande influncia na
estabilidade dos produtos farmacuticos sero apresentados a seguir.
3.5.1 Fatores Extrnsecos
3.5.1.1 Temperatura
A temperatura o mais importante dentre os fatores ambientais envolvidos na
degradao de produtos farmacuticos, uma vez que, na maioria dos casos, a
velocidade de degradao qumica aumenta com o aumento da temperatura e no
existe um acondicionamento capaz de proteg-los dos efeitos do calor
(KOMMANABOYINA e RHODES, 1999). A influncia da temperatura pode ser
reduzida pela correta seleo da forma de armazenamento: em temperatura
ambiente, sob refrigerao ou congelamento.
RUSSEL (1994) cita que o aumento da velocidade da reao em funo do
aumento da temperatura pode ser explicado pelo fato de que em qualquer
temperatura existe uma distribuio, a distribuio de Maxwell-Boltzmann, de
energias cinticas moleculares e, a temperaturas mais elevadas, essa distribuio
se desloca no sentido de se ter um maior nmero de molculas rpidas e menos
molculas lentas. A Figura 1 mostra a distribuio de energias cinticas moleculares
de uma substncia, em duas temperaturas diferentes.

Figura 1 O efeito da temperatura sobre a frao do nmero total
de molculas com energia igual ou superior energia
de ativao (RUSSEL, 1994).

21
A energia de ativao (Ea) que corresponde a energia mnima para que uma
reao ocorra est assinalada no diagrama. Observa-se que a frao de molculas
com energia igual ou superior a Ea (rea sombreada sob cada curva) aumenta com
a temperatura.
A relao quantitativa entre a temperatura, a Ea e a constante de velocidade
traduzida pela equao de Arrhenius, representada pela equao 7, onde K a
velocidade especfica da reao, T a temperatura absoluta, R a constante dos
gases perfeitos e A o fator pr-exponencial.
T R
E
a
e A K

= Equao (7)
Esta equao usualmente empregada na forma logartmica, como
representada pela equao 8.
A log
T R 2,303
Ea
K log +

= Equao (8)
A inclinao da reta de log K em funo de 1/T traduz a Ea. A reta obtida a
partir desta equao permite a predio da estabilidade dos produtos farmacuticos
pela extrapolao dos dados do valor obtido a temperaturas elevadas.
A equao de Arrhenius vlida para faixas de temperatura em que tanto A
quanto Ea podem ser consideradas constantes. Mudanas nos mecanismos de
degradao em funo da temperatura de interesse podem resultar em uma
representao no linear da equao de Arrhenius.
Segundo YOSHIOKA e STELLA (2000), o termo E
a
uma medida de quanto
sensvel a velocidade de degradao de um frmaco em funo de mudanas de
temperatura. Geralmente, os valores de E
a
observados na degradao de frmacos
encontram-se entre 10 a 30 KJ/mol.
A Tabela 2 mostra o efeito da mudana de temperatura em 10 C na
constante de velocidade.
Se a Ea do processo de degradao de apenas 10 Kcal/mol, esta mudana
de temperatura resulta em uma alterao de apenas 1,76 vezes na reatividade

22
substncia. Entretanto, se a Ea 30 Kcal/mol, um aumento de temperatura de 10 C
resulta em um aumento em torno de 5,5 vezes na velocidade de degradao.
Tabela 2 Efeito da mudana de temperatura de 10 C (20 C a 30 C) na
constante de velocidade de degradao relativa para frmacos com
diferentes valores de Ea
E
a
(Kcal/mol) K
T2
/K
T1
(T1 = 20 C, T2 = 30 C)
10 1,76
15 2,34
20 3,11
25 4,12
30 5,48
Fonte: YOSHIOKA e STELLA (2000).

3.5.1.2 Umidade
A umidade outro fator ambiental que exerce grande influncia na estabilidade
de produtos farmacuticos. No s os frmacos higroscpicos so sensivelmente
degradados pela umidade relativa (UR) do ar, mas tambm frmacos no
higroscpicos sofrem fenmenos de alterao, principalmente quando a umidade
associada aos efeitos de temperatura.
A umidade pode promover reaes de hidrlise e afetar a cintica de
degradao de frmacos como cido ascrbico, aspirina, vitamina A e cloridrato de
ranitidina. A umidade tambm exerce influncia na estabilidade de medicamentos
slidos ou semi-slidos. A influncia deste fator, no entanto, pode ser reduzida pela
utilizao de embalagens impermeveis ou pela adio de sachs com dessecante
ao recipiente de acondicionamento.
Segundo YOSHIOKA e STELLA (2000), as reaes de degradao qumica
promovidas pela umidade so catalisadas pelas molculas de gua por duas vias.
Primeiramente, a gua pode participar do processo de degradao qumica por si
s, como um reagente, induzindo a hidrlise, hidratao, isomerizao ou outras
reaes qumicas bimoleculares. Nestes casos, a velocidade de degradao
diretamente proporcional concentrao da gua, do on hidrnio ou hidrxido. A

23
gua tambm pode ser adsorvida na superfcie do produto e formar uma camada de
hidratao na qual a substncia dissolvida e degradada. A adsoro da gua na
superfcie do produto farmacutico pode alterar o seu estado fsico e,
conseqentemente, afetar sua reatividade, exercendo, desta forma, influncia
indireta na degradao do produto.
Os mecanismos das reaes de degradao qumica promovidos pela umidade
so complicados e normalmente so determinados pelo estado fsico das molculas
de gua. Para frmacos na forma de hidratos, a gua de cristalizao aprisionada
em cristais e, geralmente, no pode participar de reaes qumicas, como
demonstrado na Figura 2. Observa-se que a adio de gua em quantidade que
forma gua de cristalizao no causa descolorao dos derivados do glicuronato
de potssio, entretanto, a adio de excesso de gua acelera a descolorao desta
substncia numa velocidade proporcional quantidade de gua no envolvida na
formao de hidrato (YOSHIOKA e STELLA, 2000).

Figura 2 Efeito da quantidade de gua na velocidade de
descolorao do glicuronato de potssio
(YOSHIOKA e STELLA, 2000).

Teor de gua (%)

24
3.5.1.3 Luz
A luz outro fator ambiental que em determinados comprimentos de onda pode
fornecer a Ea necessria para desencadear reaes de degradao tais como
oxidao e reduo, rearranjo de anis, polimerizao, rupturas de ligaes,
isomerizaes e racemizaes e promover a instabilidade farmacutica. A utilizao
de embalagens mbar, resistentes luz, pode minimizar os efeitos da luz sobre
produtos farmacuticos.
Diversas reaes ativadas pela luz tm velocidade constante e de ordem zero
e no processo fotoqumico essencial que a energia emitida pela luz seja absorvida
pela molcula em estudo, pois somente podem ser fotoquimicamente eficientes
radiaes que um determinado sistema possa absorver - Lei de Grottuss-Draper
(EV, 1997; LACHMAN et al, 2001; NULDEMAN, 1975).
De acordo com a equao 9, quanto menor o comprimento de onda () da
radiao, mais energia absorvida por mole de reagente. Conseqentemente, as
radiaes absorvidas na gama do UV e violeta contribuem mais facilmente para o
incio de reaes qumicas do que aquelas absorvidas a partir de outras com
comprimento de onda maiores (LACHMAN et al, 2001).
1
5
mol Kcal
10 2,859
E

= Equao (9)
A cintica das reaes fotoqumicas mais complicada do que a cintica das
reaes trmicas, devido ao maior nmero de variveis envolvidas. YOSHIOKA e
STELLA (2000) relatam que no fcil estudar quantitativamente o efeito da luz
sobre produtos farmacuticos, pois os diferentes espectros de distribuio da fonte
de luz, a intensidade e o comprimento de onda dos ftons incidentes, as
propriedades espectrais das substncias e o tamanho e a forma do recipiente de
acondicionamento podem afetar a velocidade de reao.
A descolorao da sulpirina, por exemplo, significante na presena de
lmpada de mercrio, que uma boa fonte de UV; entretanto, pequena
descolorao ocorre na presena de lmpada fluorescente, que irradia
essencialmente luz visvel (YOSHIOKA e STELLA, 2000).

25
De acordo com o estudo realizado por MASAHARA e colaboradores (1981), a
fotodegradao mxima de comprimidos de nifedipino ocorre a 420 nm, como
apresentado na Figura 3.

Figura 3 - Dependncia do comprimento de onda na fotodegradao de
comprimidos de nifedipino a 15 C. Intensidade luminosa:
1,23 x 10
8
erg/cm
2
(MASAHARA et al, 1981).

O estudo realizado por SUGIMOTO e colaboradores (1988) indica que a
quantidade de nifedipino fotodegradada proporcional ao nmero de ftons
incidentes, conforme apresentado na Figura 4.

Figura 4 Efeito da intensidade luminosa na fotodegradao do
nifedipino a temperatura ambiente. Fontes de luz:
hlmpada de mercrio; luz solar; lmpada
fluorescente (SUGIMOTO et al, 1988).

Comprimento de onda (nm)
%

r
e
m
a
n
e
s
c
e
n
t
e

Nmero de ftons (x 10
18
)
%

r
e
m
a
n
e
s
c
e
n
t
e

26
3.5.1.4 Gases Atmosfricos
Dentre os gases atmosfricos, o oxignio o que maior participao tem nos
processos de degradao qumica de frmacos. A degradao qumica promovida
pela oxidao pode ser reduzida pela remoo do ar contido no interior do recipiente
de acondicionamento, seja por seu preenchimento total com o produto ou pela
substituio do oxignio por nitrognio (FIGUEIREDO e LAPORTA, 2003).
A cintica de oxidao depende da disponibilidade de oxignio presente na
atmosfera ou em solues. MARTELL e KHAN (1967), demonstraram que a
velocidade de oxidao do cido ascrbico depende da concentrao de oxignio,
como apresentado na Figura 5.

Figura 5 Efeito da concentrao de oxignio da constante de
velocidade de oxidao do cido ascrbico, a 25 C
(MARTELL e KHAN, 1967).

Segundo YOSHIOKA e STELLA (2000), o oxignio no promove apenas
reaes de oxidao. Algumas reaes de fotodegradao que envolvem
mecanismos fotoxidativos tambm dependem da concentrao de oxignio.
Concentrao de oxignio (x 10
4
M)

27
O Oxignio apresenta-se comumente como molcula diatmica O
2
. Esta
molcula encontra-se em vrios estados de excitao. Quando no estado
fundamental, o oxignio denominado tripleto, apresenta-se como um diradical. Este
pode ser excitado pela luz a oxignio singleto, como ilustrado na Figura 6. O
Oxignio singleto um agente oxidante mais potente e capaz de atacar ligaes
olefnicas (RUSSEL, 1994; YOSHIOKA e STELLA, 2000).

Figura 6 Ativao do oxignio tripleto a oxignio singleto pela luz.
O oxignio tambm pode formar outras espcies oxidantes, capazes de
catalisar reaes de oxidao, como apresentadas na Figura 7. O termo oxidao,
em geral, no se refere apenas exposio de drogas sensveis a oxidao ao
oxignio, mas tambm as condies que favorecem a oxidao, como a fotlise, a
presena de vrias espcies de oxignio, outros radicais, ons metlicos e pr-
oxidantes e altas presso de oxignio.

Figura 7 Espcies de oxignio capazes de catalisar reaes de
degradao. Da esquerda para a direita: oxignio tripleto,
superxido, perxido de hidrognio, radical hidroxila e
gua (YOSHIOKA e STELLA, 2000).

Oxignio tripleto Oxignio singleto

28
3.5.2 Fatores Intrnsecos
3.5.2.1 Hidrlise
A hidrlise uma das reaes de degradao mais comumente observada
em produtos farmacuticos, pois muitos frmacos possuem em sua estrutura
grupamentos funcionais como steres, amidas, amidas substitudas, lactonas e
lactamas que so suscetveis hidrlise.
De um modo geral, os compostos contendo steres so hidrolisados
primariamente pelo ataque nucleoflico do on hidroxila ou da gua ao grupamento
ster, em cido carboxlico e lcool, como demonstrado na Figura 8.

Figura 8 Hidrlise de ster em cido carboxlico e lcool
A velocidade de degradao desta reao depende dos substituintes R1 e
R2, sendo que os grupos retiradores de eltrons favorecem a hidrlise e os grupos
doadores de eltrons inibem a hidrlise.
Frmacos como benzocana, procana, cido acetilsaliclico, atropina,
escopolamina, metilfenidato so susceptveis hidrlise pela presena do
grupamento ster em sua estrutura.
O grupamento amida menos eletroflico, comparativamente aos steres, e
portanto, menos susceptvel hidrlise. Frmacos como paracetamol, cloranfenicol
e indometacina que apresentam o grupo funcional amida em suas estruturas so
decompostos por hidrlise em aminas e cidos. A Figura 9 apresenta o esquema
geral de hidrlise de amidas.

Figura 9 Hidrlise de amidas em cido e amina (YOSHIOKA e
STELLA, 2000).

29
3.5.2.2 Oxidao
A oxidao uma via de degradao qumica bem estabelecida, uma vez que
o oxignio que participa da maioria das reaes de oxidao abundante no
ambiente onde os produtos farmacuticos so processados e armazenados a longo
prazo.
Os mecanismos de oxidao dependem da estrutura qumica da substncia e
da presena de espcies reativas de oxignio ou outros oxidantes. A maioria das
reaes de oxidao em preparaes farmacuticas relaciona-se auto-oxidao,
que ocorre espontaneamente pela influncia inicial do oxignio atmosfrico,
evoluindo lentamente no incio e mais rapidamente no decorrer do processo, como
uma reao em cadeia, iniciando-se com a unio de uma molcula de oxignio com
uma molcula do frmaco, que se propaga por meio de um radical livre desta ltima,
que acarretar outras molculas do frmaco.
A metildopa e a epinefrina so facilmente oxidadas a quinonas, como
demonstrado na Figura 10.

Figura 10 Oxidao da metildopa e da epinefrina (YOSHIOKA e
STELLA, 2000).

Molculas polinsaturadas como a vitamina A e outros polienos como o
ergocalciferol e colecalciferol tambm so susceptveis oxidao. Outras
substncias como fenilbutazona, sulpirina, morfina, tetrazepam, hidrocortizona e
prednisolona so oxidadas em vrios produtos como apresentado na Figura 11.
metildopa
epinefrina

30

Figura 11 Frmacos susceptveis oxidao (YOSHIOKA e STELLA,
2000).
3.5.2.3 Fotlise
Esta reao resulta da absoro de radiao pela substncia ativa. As
molculas que absorvem a radiao podem ser os reagentes principais da reao
fotoqumica ou os reagentes fotossensibilizadores. Neste caso, as molculas
transferem a energia absorvida da radiao para outras molculas que participaro
da reao. Praticamente, todas as substncias terapeuticamente ativas so capazes
fenilbutazona
sulpirina
morfina
tetrazepam
hidrocortizona
prednisolona

31
de absorver radiaes eletromagnticas, situadas na regio do espectro
correspondente ao UV e visvel. Os compostos com grupamentos cromforos so
mais sensveis s radiaes (LACHMAN et al, 2001).
Segundo NULDEMAN (1975), a proteo da luz visvel mais difcil que a da
luz UV, portanto, as substncias cujos mximos de absoro se encontram mais
prximas da luz visvel sero mais fotolbeis em um produto farmacutico, como por
exemplo, frmacos ou medicamentos que possuem molculas que contm oxignio,
nitrognio e/ou enxofre. Os compostos com grupos cromforos, tais como nitro,
nitroso, cetonas, sulfonas, duplas ou triplas ligaes conjugadas tambm so
sensveis radiao, tanto mais quanto maior o nmero desses cromforos na
molcula e especialmente se esto conjugados.
A abertura de pequenos anis, como apresentado na Figura 12, uma reao
comum em fotoqumica. Por exemplo, o anel ciclopropano, que se encontra no
prazepam, torna esta substncia muito sensvel luz.
CH
2
CH
2
CH R
R

Figura 12 - Fotodegradao do cicloproxano (NULDEMAN, 1975).

Os compostos polialogenados, especialmente os poliiodados, perdem
halognio por fotlise, como o cido triiodofenoxibutrico, usado para colecistografia,
O CH
2
CH
2
CH
2
CO
2
H I
I
I
-I
2
O CH
2
CH
2
CH
2
CO
2
H I

Figura 13 - Fotodegradao do cido triiodofenoxibutrico
(NULDEMAN, 1975).

Os rearranjos tambm so fenmenos muito comuns nas reaes
fotoqumicas, especialmente em compostos com enxofre ou heterocclicos, como por
exemplo, o benzopirazol que se rearranja a benzoimidazol, como apresentado na
Figura 14.

32
N
H
N
N
N
H

Figura 14 Rearranjo do benzopirrazol em benzoimidazol
(NULDEMAN, 1975).

Uma reao fotoqumica pode ser acompanhada por uma reao trmica ou
pode produzir um catalisador que d origem a uma reao trmica a qual ocorre
numa velocidade mensurvel. Por vezes necessrio um perodo de induo
durante o qual se acumula uma quantidade suficiente de catalisador que permita a
continuao da reao a uma velocidade mensurvel. Uma reao trmica, uma vez
iniciada, pode continuar aps o fim da exposio radiao dando origem a novos
produtos (LACHMAN et al, 2001). Desta forma, o conhecimento prvio da
estabilidade trmica do produto e o controle da temperatura so essenciais para a
conduo do estudo de fotoestabilidade.
3.5.3 Fatores Inerentes Formulao
3.5.3.1 Polimorfismo
Polimorfismo a existncia de formas cristalinas distintas de uma mesma
substncia qumica, que diferem nas suas energias de cristalizao. Os polimorfos
exibem diferenas em algumas propriedades como por exemplo, a solubilidade, a
compressibilidade e o ponto de fuso. A ocorrncia de polimorfos pode ser reduzida
evitando-se os seus agentes causadores, como por exemplo, o aquecimento
seguido de resfriamento brusco (FIGUEIREDO e LAPORTA, 2003).
Muitas substncias farmacuticas exibem polimorfismo. Frmacos no estado
cristalino, por se encontrarem em um nvel mais baixo de energia livre, so menos
reativos que os frmacos amorfos que possuem nvel de energia livre mais elevado.
Cada estado cristalino, no entanto, possui diferentes nveis de energia livre e de
reatividade qumica o que influncia diversamente a estabilidade qumica de
frmacos polimorfos.
Cristais ramificados de cido 5-nitroacetilsaliclico so mais susceptveis a
hidrlise do que cristais na forma de coluna. A hidrlise dos cristais de

33
carbamazepina na forma de agulha ocorre mais rapidamente que nas formas
prismticas e de gro. A reatividade da carbamazepina frente luz tambm depende
da forma cristalina de seus polimorfos (YOSHIOKA e STELLA, 2000).
3.5.3.2 Incompatibilidade
Os frmacos raramente so administrados isoladamente. Normalmente so
veiculados nos excipientes que constituem a forma farmacutica. Esta pode conter
mais de um frmaco em associao. Desta forma, os frmacos podem reagir entre si
ou com um ou mais excipientes do medicamento, comprometendo a estabilidade do
produto.
A epinefrina e a dexametasona, por exemplo, so susceptveis a reaes de
substituio e adio quando na presena de bissulfito, um antioxidante comumente
utilizado em formulaes farmacuticas, como apresentado na Figura 15.

Figura 15 Frmacos susceptveis reao de substituio e de
adio pelo bissulfito (YOSHIOKA e STELLA, 2000).

Frmacos com grupos hidroxila e amina, como a codena e a sulfadiazina, por
exemplo, so incompatveis com o cido acetilsaliclico (ASS), pois este cido pode
promover a acetilao dessas substncias quando em associao, como
epinefrina
dexametasona 21-fosfato

34

Figura 16 Frmacos susceptveis acetilao pela aspirina

3.5.3.3 pH
O pH um fator capaz de acelerar ou diminuir a velocidade de reaes, pois
as principais reaes envolvidas na degradao de frmacos so a hidrlise e a
oxidao e ambas podem ser catalisadas por cidos e/ou bases. Segundo
YOSHIOKA e STELLA (2000), a buspirona em comprimidos, por exemplo, no se
degrada quando submetida a uma umidade relativa de 95%, por 75 dias, nem
quando submetida hidrlise cida; no entanto, em meio bsico vrios produtos de
degradao so formados.
Para determinar a influncia do pH sobre reao de degradao, a
degradao da substncia determinada representando-se o logaritmo da
velocidade de reao em funo do pH, como apresentado na Figura 17. O ponto de
inflexo desta curva, representa o valor de pH para o qual a substancia mais
estvel. O conhecimento deste ponto, ou da faixa de pH, muito importante para o
desenvolvimento de uma forma farmacutica estvel, desde que o pH se encontre
dentro dos limites fisiolgicos aceitveis (LACHMAN et al, 2001). Uma vez
determinada a faixa de pH de estabilidade, pode-se preparar tampes, mantendo-se
este valor de pH durante todo o prazo de validade do produto.

codena
aspirina acetilcodena
sulfadiazina

35

Figura 17 Determinao do valor de pH para uma estabilidade
mxima de frmacos (LACHMAN et al, 2001).

3.5.3.4 Tamanho de Partcula
O tamanho e a morfologia das partculas dos componentes da formulao
podem interferir na estabilidade qumica de produtos farmacuticos, pois quanto
menor a rea superficial da partcula, maior a reatividade do produto. Este fator
tambm exerce influncia na estabilidade fsico-qumica de diversos medicamentos,
especialmente de emulses e suspenses, promovendo alterao da aparncia do
produto, na uniformidade de dose e na biodisponibilidade (FIGUEIREDO e
LAPORTA, 2003).
3.5.3.5 Vaporizao
A vaporizao caracterizada pela perda do solvente ou lquido da
formulao. Segundo FIGUEIREDO e LAPORTA (2003), este fenmeno aumenta
com o aumento da temperatura, podendo levar a um aumento da concentrao do
frmaco e a uma sobre-dosagem no momento da administrao. Alm disto, com a
perda do solvente, pode ocorrer precipitao caso a solubilidade do frmaco no
veculo seja excedida.

36
3.5.4 Processo de Fabricao
Durante o processo de fabricao o produto farmacutico entra em contato
diversos equipamentos, matrias-primas e com fatores ambientais que podem afetar
a sua estabilidade. Para garantir a estabilidade do produto final, essencial que
todos esses fatores sejam avaliados durante o desenvolvimento do produto e
monitorados durante sua produo.
A velocidade de degradao da ampicilina triidratada, por exemplo, aumenta
com o aumento do tempo de triturao em conseqncia da liberao da gua de
cristalizao do estado cristalino por triturao, como pode ser observado na Figura
18 (SUGIMOTO et al, 1984). Desta forma, o tempo de processamento desta
substncia deve ser determinado na fase de desenvolvimento do produto e
monitorado durante a produo.

Figura 18 Efeito do tempo de triturao na degradao da ampicilina
triidratada, armazenada a 40 C. Tempo de triturao: ,
0; 15 min; , 30 min; , 60 min; , 120 min; , 180 min.
(SUGIMOTO et al, 1984).

3.5.5 Material de Embalagem
As embalagens utilizadas para o acondicionamento de produtos farmacuticos
possuem importante papel na manuteno da estabilidade farmacutica uma vez
que os componentes da embalagem podem interagir com o produto farmacutico
promovendo sua instabilidade. Durante o desenvolvimento de um produto
essencial a escolha de um recipiente de acondicionamento compatvel com a
substncia ativa e/ou excipientes e adequado forma farmacutica. Sempre que
Perodo de armazenamento (semanas)
%

r
e
m
a
n
e
s
c
e
n
t
e

37
necessrio, o material de embalagem deve proteger o produto farmacutico de
fatores ambientais como umidade, ar e luz , a fim de manter sua estabilidade. Por
estes motivos, os estudos de estabilidade de frmacos e medicamentos devem ser
conduzidos com o produto acondicionado na embalagem proposta para
comercializao.
A interao de produto farmacutico com a embalagem primria pode resultar
na perda da substncia ativa que pode ser adsorvida embalagem ou absorvida
pelos componentes da embalagem. Este fenmeno tambm pode ocorrer pela
incorporao dos componentes da embalagem ao produto farmacutico. O teor de
diazepam acondicionado em frascos ampola de vidro, por exemplo, reduzido
durante o perodo de armazenamento em conseqncia da adsoro desta
substncia ativa embalagem (YOSHIOKA e STELLA, 2000).
O policloreto de vinila (PVC), um polmero freqentemente utilizado na
confeco de materiais de embalagem, conhecido por interagir com vrias
substncias ativas. POLAC e colaboradores (1981) relatam a absoro do tiopental
sdico pelo PVC das bolsas plsticas para infuso. Segundo BUNDGAARD (1982),
a dependncia do pH na adsoro/absoro de substncias cidas como a varfarina
e tiopental e de substncias bsicas como clorpromazina e diltiazem indica que
apenas a forma no ionizada dessas substncias adsorvida ou absorvida pelo
PVC das bolsas para infuso.
Segundo LAARHOVEN (1992), a permeabilidade das tampas de borracha
utilizadas em frascos ampola um importante parmetro para assegurar o
fechamento (vedao) do frasco, entretanto como o coeficiente de difuso da gua
depende da UR a predio quantitativa da permeabilidade da gua atravs das
tampas de borracha torna-se difcil.
A degradao qumica e fsica de medicamentos, acondicionados em
embalagens permeveis, promovida pela umidade pode ser estimada pela
permeabilidade da embalagem umidade. Segundo YOSHIOKA e STELLA (2000),
a descolorao de drgeas de cido ascrbico e a hidrlise de comprimidos de
aspirina, acondicionados em blster de PVC/alumnio e frasco de vidro, foram
estimadas utilizando o coeficiente de permeabilidade da gua para a embalagem.

38
3.5.6. Transporte
O transporte de produtos farmacuticos, requisito fundamental para a garantia
da estabilidade de medicamentos, regulado, entre outros, pela Resoluo-RDC
n. 35, de 25 de fevereiro de 2003, que estabelece o Regulamento Tcnico de Boas
Prticas de Distribuio e Fracionamento de Insumos Farmacuticos e pela Portaria
n. 802, de 08 de outubro de 1998, que institui o Sistema de Controle e Fiscalizao
em toda a Cadeia de Produtos Farmacuticos.
Como regra geral, as condies de transporte devem ser as mesmas
requeridas para o acondicionamento do produto farmacutico definido com base nos
resultados dos estudos de estabilidade (WHO, 2005). Entretanto, segundo a
WHO/UNICEF (1991), flutuaes de temperatura e umidade durante o transporte
podem ocorrer em virtude das diferenas entre as medidas destes fatores durante o
dia e a noite, ou entre o interior e exterior dos containers utilizados para o transporte,
por exemplo.
Desta forma, durante o transporte nacional ou internacional, necessrio
registrar, monitorar e controlar as condies de armazenamento do produto, pois as
longas distncias a serem percorridas podem significar um tempo maior de
exposio dos produtos a condies ambientais nem sempre adequadas
manuteno da estabilidade de produtos farmacuticos.
O ICH preconiza que os dados dos estudos de estabilidade acelerado e
intermedirio devem ser utilizados para avaliar o efeito de pequenas flutuaes da
temperatura e umidade, passveis de ocorrerem durante o transporte, na potncia e
qualidade de produtos farmacuticos (ICH, 2003).
3.6 MTODOS PARA DETERMINAO DA ESTABILIDADE FARMACUTICA
Vrios mtodos para a determinao da estabilidade qumica de produtos
farmacuticos e para proposio de prazo de validade esto reportados na literatura
e alguns so apresentados a seguir.

39
3.6.1 Mtodo de Arrhenius
Denominado tambm de Garrett, este mtodo apresenta uma relao
quantitativa entre velocidade de reao e temperatura, dada pela equao de
Arrhenius (Equao 7).
O mtodo consiste em expor o frmaco ou medicamento a, no mnimo, trs
diferentes condies de temperaturas superiores normal, e acompanhar, em
tempos determinados, o decrscimo da concentrao da substncia ativa.
Com esses dados, elaboram-se representaes grficas (C x t; log C x T;
1/C x t), correspondendo s trs ordens de reao: zero, primeira e segunda. Aquela
representao grfica que proporcionar a curva mais prxima de uma reta
determinar a ordem da reao e a sua inclinao fornecer a constante de
velocidade (K) da reao de degradao do frmaco, em cada temperatura utilizada.
Obtidas as constantes de velocidade da reao de degradao, elabora-se
um grfico log K em funo de 1/T, sendo que os valores de temperatura devem
estar em Kelvin (K = C + 273,15). A partir do grfico log K em funo de 1/T, Ea e A
so determinados, o log K determinado por extrapolao para a temperatura de
armazenamento na qual o produto ser exposto e K pode ser calculado para a
temperatura desejada. Uma vez obtida a constante de velocidade da reao
temperatura de armazenamento proposta pode-se calcular t
90%
utilizando as
equaes de velocidade de reao, de acordo com a ordem de reao determinada.
Este mtodo, embora cientificamente vlido, apresenta algumas limitaes.
Segundo NULDEMAN (1975), desejvel que as reaes atinjam uma porcentagem
de pelo menos 50 % da degradao para se avaliar a ordem de reao, caso
contrrio, os valores obtidos para velocidade de reao sero pouco precisos e,
geralmente, maiores que o valor real.
LACHMAN e colaboradores (2001), apontam o fator temperatura como outra
limitao do mtodo. Temperaturas elevadas podem conduzir evaporao dos
solventes e, assim, a quantidade de gua no meio da reao varia; para sistemas
dispersos, a viscosidade diminui medida que a temperatura aumenta com a

40
alterao de suas caractersticas fazendo com que a previso da estabilidade, por
este mtodo, seja afetada por erros significativos.
3.6.2 Mtodo Emprico
Este mtodo estabelece que a cada aumento de 10 C de temperatura duplica-
se o valor da velocidade de reao. Isto significa que se um medicamento
armazenado a 45 C tem um prazo de validade mdio de 20 dias (em 20 dias a
concentrao do frmaco atinge 90 % do declarado), a 55 C, seu t
90%
ser de 10
dias, aproximadamente.
RUSSEL (1994) cita que a regra de que a velocidade de uma reao duplica
para cada aumento de 10 C da temperatura to simplista que s pode ser
utilizada experimentalmente em um nmero limitado de casos. Segundo LACHMAN
e colaboradores (2001), algumas reaes de degradao no so afetadas
significativamente numa gama de temperaturas da ordem dos 10 C, enquanto que
outras apresentam alteraes significativas.
Este mtodo pode ser til apenas na fase de desenvolvimento de um
medicamento devido a sua impreciso para predizer o prazo de validade de
medicamentos objetos de registro.
3.6.3 Mtodo da Tabela de Estabilidade
Este mtodo foi proposto por Lordi e Scoott, sendo til para predizer
aproximadamente prazos de validade. Est baseado em uma representao
monogrfica da equao de Arrhenius, que relaciona a estabilidade temperatura
ambiente (T
0
) com dados de degradao a duas temperaturas mais elevadas (T
1
e
T
2
). A relao entre estas temperaturas dada pela equao 10.
( )
1 2
0 1
0
2
T T
T T
T
T
= Equao (10)
Quando = 1,0, a disposio da tabela de estabilidade muito mais simples
sendo prefervel trabalhar com temperaturas que permitam manter esta relao.

41
Como o prazo de validade definido por este mtodo aproximado, sua
utilizao fica restrita ao desenvolvimento de produtos farmacuticos. desejvel
utilizar 30 C como temperatura ambiente para que os dados obtidos pela utilizao
deste mtodo possam subsidiar estudos subseqentes para produtos a serem
comercializados no Brasil.
3.6.4 Mtodo do Coeficiente de Temperatura
Segundo ANSEL e colaboradores (1999), o coeficiente de temperatura Q
10
,
representado pela equao 11, definido como o quociente entre a velocidade de
reao em uma certa temperatura e a velocidade de reao a uma temperatura
10 C inferior.
( )
T K
10 T K
Q
10
+
= Equao (11)
Por clculos sucessivos, se obtm a velocidade de reao temperatura
desejada e, em conseqncia, o t
90%
, a 30 C.
Este mtodo fundamenta-se na suposio de que o coeficiente de temperatura
constante em um limite amplo, entretanto, sabe-se que no assim (NULDEMAN,
1975).
3.6.5 Mtodo de Amirjahed
O mtodo de Amirjahed calcula o tempo de vida til, t
90%
, correspondente a
cada temperatura experimental, utilizando a velocidade mdia de degradao e, a
partir desses dados, elaborado um grfico pelo qual se obtm o tempo de vida til
a 30 C, por extrapolao (AMIRJAHED, 1977).
3.6.6 Anlise Trmica
A anlise trmica tem sido muito utilizada no controle da qualidade e no
desenvolvimento produtos farmacuticos. Esse mtodo permite que as propriedades
fsicas ou qumicas de uma substncia, uma mistura e/ou um reativo sejam medidas
como funes de temperatura ou tempo, enquanto a amostra est sujeita a um
programa de temperatura controlada, dinmico ou constante. Os mtodos trmicos

42
incluem a termogravimetria (TG), a anlise trmica diferencial (DTA) e a varredura
calorimtrica diferencial (DSC).
Em TG a anlise da massa da amostra em uma atmosfera controlada
medida como uma funo de temperatura ou de tempo. A TG pode ser usada para
monitorar qualquer reao que envolve uma fase de gs como a oxidao ou
desidratao. Os estudos podem ser realizados a temperaturas de at 1550 C. Este
mtodo til para o estudo das reaes de decomposio, pois o termograma traa
o peso versus a temperatura ou o tempo, gerando assim informao sobre a
estabilidade trmica da amostra, velocidades de reao e decomposio.
Simes e colaboradores (2004), verificaram a estabilidade trmica e
determinaram os parmetros cinticos (energia de ativao, fator pr-exponencial e
ordem de reao) e o mecanismo de decomposio trmica de medicamentos
genricos antiinflamatrios, em atmosfera de nitrognio (50 ml/min) e ar (30 ml/min),
utilizando a TG.
MATTOS e colaboradores (2001), em um estudo para avaliar a estabilidade
da Zidoviduna (AZT), demonstraram que a TG tem aplicao direta na determinao
da cintica de reao e dos parmetros termodinmicos que podem ocorrer com
uma formulao (Ea e o fator de freqncia). Segundo os autores, esses dados
podem ser determinados mais rapidamente por TG comparativamente ao mtodo de
Arrhenius.
Os parmetros cinticos podem ser calculados a partir do perfil
termogravimtrico, utilizando tratamentos matemticos de regresso linear e no-
linear, com base em equaes desenvolvidas para este fim como a equao 12,
proposta por Ozawa.
( ) ( ) ) logg(
RT
E
0,4567 2,315
R
AE
log Log
a a
= Equao (12)
Nesta equao, a velocidade de aquecimento (K/mim); A o fator pr-
exponencial (mim
-1
); R a constante universal dos gases perfeitos (8,3144
.
10
-3

KJ/mol
.
K); g() = (E
a
/ R); x = E
a
/RT; a frao do frmaco que reagiu, sendo
) W (W
) W (W
f 0
t 0
= . A inclinao da reta corresponde R) (E 0,4567 .

43
3.7 ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE FRMACOS E MEDICAMENTOS
Embora os mtodos clssicos ou grficos simplificados para prever a
diminuio do teor de uma substncia ativa possvel de ocorrer durante o prazo de
validade de produtos farmacuticos sejam teis para o desenvolvimento do produto,
existem diretrizes bem estabelecidas para conduo de estudos de estabilidade para
fins de registro sanitrio.
Os tipos e principais objetivos e finalidades dos estudos de estabilidade
estabelecidos em diferentes diretrizes para realizao desses estudos esto
apresentados na Tabela 3.
Tabela 3 - Tipos e principais objetivos e finalidades dos estudos de estabilidade.
Tipo do Estudo /
Diretriz
Principais Objetivos
Principais
Finalidades
Condio de
Armazenamento
Estresse ou crtico /
ICH
Identificar produtos de
degradao e validar
metodologia analtica
Desenvolvimento
do Produto
Forada
Acelerado /
ANVISA,
MERCOSUL e ICH
Determinar prazo de
validade provisrio e
condies de
armazenamento
Desenvolvimento
do Produto /
Documentao
de Registro
Forada
Intermedirio /
ICH
Subsidiar dados do
estudo acelerado
Subsidiar
Documentao
de Registro
Ambiente
Longa Durao /
ANVISA,
MERCOSUL e ICH
Comprovar o prazo
de validade e as
condies de
armazenamento
estabelecidas pelo
estudo de
estabilidade
acelerada.
Documentao
de Registro
Ambiente
Acompanhamento /
ANVISA e
MERCOSUL
Verificar se no foi
introduzida nenhuma
mudana na
formulao ou no
processo de
fabricao que possa
afetar adversamente
a estabilidade do
produto
Garantia da
Qualidade /
Controle de
Qualidade
Ambiente

44
O termo condio de armazenamento forada corresponde a condies
elevadas de temperatura, umidade, luz e/ou outros fatores capazes de afetar a
estabilidade de produtos farmacuticos pelo aumento a velocidade de degradao
qumica ou fsica. Estas condies esto bem estabelecidas e harmonizadas nas
diretrizes para realizao de estudos de estabilidade. Estes, conduzidos sob
condies foradas, so realizados com o propsito de monitorar as reaes de
degradao e prever o prazo de validade nas condies normais de
armazenamento.
Embora o prazo de validade provisrio possa ser determinado pelos estudos
de estabilidade acelerada, o teste de estabilidade de longa durao, em tempo real,
se faz necessrio para validar a estabilidade pretendida.
As condies normais de armazenamento correspondem s condies
ambientais nas quais o produto ser exposto, como temperatura e umidade relativa,
durante a comercializao do produto por todo seu prazo de validade. Os estudos de
estabilidade de longa durao e de acompanhamento permitem validar e monitorar,
respectivamente, a estabilidade farmacutica em relao s caractersticas fsicas,
qumicas, biolgicas e microbiolgicas do produto durante e aps vencido o prazo de
validade esperado.
As condies normais de armazenamento para conduo de estudos de
estabilidade de longa durao e de acompanhamento esto estabelecidas nas
diretrizes sobre estudos de estabilidade, por zona climtica. Estas, no entanto, no
so harmonizadas, uma vez que devem ser semelhantes s condies climticas
das regies ou pases onde o produto ser comercializado e existem controvrsias
quanto definio das condies de armazenamento para a realizao de estudos
de estabilidade de medicamentos destinados comercializao internacional.
3.8 ZONAS CLIMTICAS, CONDIES CLIMTICA E DE ARMAZENAMENTO DO BRASIL
3.8.1 Zonas Climticas
Em 1996, o Comit de Especialistas em Especificaes para Preparaes
Farmacuticas da OMS, com o propsito de subsidiar a avaliao da estabilidade e
a determinao do prazo de validade de produtos farmacuticos destinados

45
comercializao mundial, dividiu convenientemente o mundo em 4 zonas climticas,
com base na temperatura e umidade relativa de alguns pases, (KOMMANABOYINA
e RHODES, 1999). As zonas climticas definidas pela OMS e suas respectivas
condies de armazenamento para estudos de estabilidade de longa durao esto
apresentadas na Tabela 4.
De acordo com a classificao da OMS, o Brasil pertence zona climtica IV
que compreende os pases quentes e midos. MATHEUS (1999), cita que as
condies climticas da zona IV so as mais estressantes e, por esta razo, a
estabilidade farmacutica de produtos comercializados mundialmente deve ser
avaliada sob esta condio.
Em 2000, o ICH props alterar a condio de armazenamento da zona
climtica IV de 30 C 2 C e 70 % 5 % de UR para 30 C 2 C e 60 % 5 % de
UR. E, em outubro de 2001, aps consenso entre especialistas da OMS e ICH, o
Comit de Especialistas da OMS estabeleceu 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR
como condio de armazenamento para realizao de estudos de estabilidade de
longa durao para os pases da zona climtica IV (WHO, 2004). Esta nova
condio de armazenamento foi adotada pelo ICH em 2003, e posteriormente pelo
Brasil, em 2004.
Na Tabela 4 esto descritas as zonas climticas e suas respectivas condies
de armazenamento para realizao de estudos de estabilidade de longa durao
definidas pela OMS em dois momentos distintos.
Tabela 4 - Zonas Climticas segundo a OMS para realizao de estudos de
estabilidade
Zona
Climtica
Definio
Condies de
Armazenamento (1996)
Condies de
Armazenamento (2001)
I Temperada 21 C / 45 % UR 21 C / 45 % UR
II Mediterrnea 25 C / 60 % UR 25 C / 60 % UR
III Quente e seco 30 C / 35 % UR 30 C / 35 % UR
IV Quente e mido 30 C / 70 % UR 30 C / 65 % UR

46
Segundo a OMS, a condio de armazenamento definida para a zona climtica
IV foram calculadas com base no valor mdio da temperatura e umidade de 23
cidades. Destas cidades, 3 so brasileiras: Belm, Recife e Rio de Janeiro (WHO,
2004).
Os critrios para incluir os pases para o clculo das condies de
armazenamento da zona climtica IV foram: valores de temperatura anual mdia,
medida ao ar livre, maior que 22 C, valores de temperatura anual mdia calculada
maior que 24 C e valores de presso parcial de vapor dgua anual mdia maior
que 15 mbar (TURNER e ZAHN, 2003). Os valores de temperatura anual mdia
calculada foram derivados das medidas de temperatura ao ar livre, sendo que todos
os valores menores que 19 C foram considerados como 19 C (SINGH, 1999). Os
valores de temperatura cintica mdia (TCM) tambm foram considerados para a
definio das condies de armazenamento de todas as zonas climticas, conforme
Tabela 5 (SINGH, 1999).
Tabela 5 - Condies de armazenamento para os produtos farmacuticos por zona
climtica (Temperatura, C / Umidade Relativa. %).
Zona
Climtica
Dado
Mensurado
Ar livre
Dado
Mensurado
Sala de
Armazenamento
Dado
Calculado
Dado Derivado
Condies de
Armazenamento
TCM
I
10,9 C /
75 %
18,7 C / 45 %
20,0 C / 42
%
21 C / 45 %
20 C
II
17,0 C /
70 %
18,7 C / 52 %
21,6 C / 52
%
25 C / 60 %
22 C
III
24,4 C /
39 %
26,0 C / 54 %
26,4 C / 35
%
30 C / 35 %
27,9 C
IV
26,5 C /
77 %
28,4 C / 70 %
26,7 C / 76
%
30 C / 65 %
27,4 C

A TCM calculada conforme equao 12, na qual H a energia de ativao,
R a constante universal dos gases perfeitos (8,3144
.
0
-3
KJ/mol
.
K), T1 a
temperatura medida durante o primeiro perodo de tempo, por exemplo, durante a
primeira semana, T2 a temperatura medida durante o segundo perodo de tempo,
por exemplo, durante a segunda semana e Tn a temperatura medida durante um
perodo de tempo determinado. A TCM representa a temperatura em que o processo

47
de degradao ser equivalente quela resultante da flutuao da temperatura
durante o perodo de estocagem (USP 28, 2005).
+ + +
=

n
e e e
ln
R
H
TCM
RTn
H
RT
H
RT
H
2 1
Equao (13)
A Ea um fator determinante no clculo da TCM. A OMS e o ICH, a partir de
dados publicados, adotaram o valor de Ea mdio de 18,9 kcal/mol para o clculo da
TCM. O valor mdio da Ea foi calculado a partir de 38 substncias, incluindo ativos e
excipientes, com Ea variando entre 9 e 47 Kcal/mol (WHO, 2004).
Conseqentemente, a TCM para muitas substncias super ou subestimada,
quando a mdia de 18,9 Kcal/mol utilizada, o que conduz por sua vez a um prazo
de validade super ou subestimado. Pode-se supor que a maioria das reaes de
degradao tem Ea muito baixo e conseqentemente prazos de validade extensos,
mas isto necessita ser demonstrado. O que relevante que o uso de um valor
mdio baseado numa amostra limitada de substncias pode ser imprprio para
ajudar a identificar as substncias e/ou formulaes que possuem problemas
particulares de estabilidade.
3.8.2 Condies Climticas do Brasil
O Brasil um pas de clima predominantemente quente e mido. Apresenta,
no entanto, uma diversidade climatolgica conferida principalmente pela sua
extenso continental, uma vez que o clima de um pas determinado pela
continentalidade, vegetao, proximidade do mar, latitude, altitudes e linhas mestras
do relevo, assim como pela configurao do territrio e sua posio astronmica e
geogrfica.
Segundo ADAS (1987), cerca de 92 % do territrio brasileiro localiza-se na
zona tropical, entre os trpicos de Cncer e Capricrnio. Essa localizao permite
que a maior parte do territrio seja bem iluminada e aquecida pelos raios solares no
decorrer do ano, possibilitando que o clima seja de modo geral quente.

48
O mesmo autor cita que quase a totalidade do territrio brasileiro localiza-se
no hemisfrio sul, que o hemisfrio das guas, isto , existe um predomnio das
massas lquidas sobre as massas continentais. Tal fato confere ao territrio
brasileiro um acentuado grau de umidade - as massas de ar que atuam no Brasil,
provenientes do oceano, so midas (ADAS, 1987).
As massas de ar que se originam no oceano conseguem penetrar a fundo o
territrio, levando as suas caractersticas de temperatura e umidade para o interior
do pas, pois o relevo brasileiro possui altitudes baixas o que facilita a circulao
atmosfrica. No existem, portanto, grandes barreiras naturais, altas montanhas,
que impeam a circulao das massas de ar (ADAS, 1987).
Massa de ar uma poro da atmosfera que se desloca de um ponto para
outro da superfcie da Terra, carregando consigo as caractersticas particulares de
temperatura e umidade das reas onde ela formada. Ela responsvel pelo tempo
e, portanto, pelo clima de uma certa rea. No entanto, as massas de ar recebem da
superfcie terrestre, para onde se deslocam, certas qualidades que acabam por
transform-las, uma vez que a climatologia dinmica, isto , a atmosfera est em
constante movimento. Conseqentemente, a ao dessas massas de ar no territrio
brasileiro apresenta certas caractersticas decorrentes da altitude de relevo e de
suas linhas mestras, outras da configurao do territrio e da posio astronmica e
geogrfica do Brasil.
As massas de ar que atuam no Brasil, as reas onde so formadas e suas
caractersticas esto apresentadas na Tabela 6.
Tabela 6 Massas de ar que atuam no Brasil (ADAS, 1987).
Denominao Centro de Origem Caractersticas
mEc
Equatorial
continental
Noroeste a Amaznia Quente e mida
mEa
Equatorial
atlntica
Anticiclone dos Aores Quente e mida
mTa Tropical atlntica Anticiclone de Santa Helena Quente e mida
mTc
Tropical
continental
Chaco (prolongamento do Pantanal
em territrio boliviano e paraguaio)
Quente e seca
mPa Polar atlntica Patagnia (sul da Argentina)
No incio fria e
mida, depois torna-
se seca

49
A Figura 19 corresponde ao mapa da localizao das massas de ar que
atuam no Brasil e a orientao de seus deslocamentos.

Figura 19 Massas de ar da Amrica do Sul com centros de ao e
seus deslocamentos (ADAS, 1987).

Com base nas reas da superfcie terrestre, controladas ou dominadas pelas
massas de ar, Arthur Strahler props uma classificao climtica que foi adotada
pela Escola de Climatologia Dinmica a qual estuda a dinmica geral da atmosfera
atravs das massas de ar. A classificao do clima do Brasil segundo o controle de
massas de ar conforme Arthur Strahler representada pela Figura 20.

50

Climas Controlados por Massas de Ar Equatoriais e Tropicais
Equatorial mido (Convergncia dos Alsios)
Tropical (Inverno seco e vero mido)
Tropical Semi-rido (Tendendo a seco pela irregularidade da ao das
massas de ar)
Litorneo mido (Influenciado pela Massa Tropical Martima)
Climas Controlados por Massas de Ar Tropicais e Polares
Subtropical mido (Costas orientais e subtropicais, com predomnio da
Massa Tropical Martima)

Figura 20 Clima brasileiro conforme Arthur Strahler (SIMIELLI e
BIASI, 1999)

Uma outra classificao, ainda utilizada, de Wilhelm Kppen, foi adotada pela
escola tradicional ou separatista, que estuda separadamente os elementos do clima
(temperatura, umidade, presso e vento) para depois recomp-lo no seu todo. A
classificao climtica de Kppen baseia-se fundamentalmente na temperatura, na
precipitao e na distribuio dos valores de temperatura e precipitao durante as
estaes do ano. Esta classificao foi adaptada ao Brasil pelo Conselho Nacional
de Geografia. Os tipos de clima do Brasil, representados por letras, segundo a
classificao de Kppen esto apresentados na Figura 21.

51

Legenda
1
a
letra 2
a
letra 3
a
letra
A clima quente e mido f sempre mido h quente
B clima rido ou semi-rido m
Monnico, com uma pequena
estao seca
a
veres
quentes
s chuvas de inverno
C w chuvas de vero b
veres
brandos

clima subtropical ou
temperado
w chuvas de vero e outono

Figura 21 Tipos de Clima do Brasil segundo Kppen (ADAS, 1987).
3.8.3 Condies de Armazenamento definidas pela ANVISA
As condies de armazenamento atualmente definidas pela ANVISA para
realizao de estudos de estabilidade de longa durao para produtos objetos de
comercializao no Brasil esto estabelecidas na RE 01/05. A Tabela 7 apresenta as
condies de armazenamento definidas pela ANVISA em momentos distintos.
Tabela 7 Condies de armazenamento para conduo de estudos de
estabilidade de longa durao definidas pela ANVISA
Resoluo/ano Condio de Armazenamento
RE 560/02 (revogada) 30 C 2 C / 70 % 5 % de UR
RE 398/04 (revogada) 30 C 2 C / 65 % 5 % de UR
RE 01/05 (em vigor) 30 C 2 C / 75 % 5 % de UR

52
3.8.4 Condies Preconizadas para o Armazenamento de Produtos
Farmacuticos
O armazenamento de produtos farmacuticos sob condies de temperatura e
umidade relativa ambientes economicamente mais vivel. Entretanto, alguns
produtos so estveis apenas quando armazenados sob condies especiais de
temperatura e/ou protegidos da umidade relativa e/ou da luz.
As faixas de temperatura para o armazenamento de produtos farmacuticos,
assim como a necessidade de incluir as informaes Proteger da Luz ou Proteger
da Umidade so definidas a partir dos dados dos estudos de estabilidade. A
legislao sanitria brasileira exige que estas informaes estejam presentes na
embalagem, no rtulo e, quando aplicvel, na bula dos produtos farmacuticos
comercializados no pas.
A Tabela 8 descreve as faixas de temperatura para armazenamento dos
produtos farmacuticos de acordo com as Farmacopias Brasileira e Americana,
ICH, RE 01/05 e MERCOSUL.
Tabela 8 -
Faixas de temperatura (em C) para o armazenamento de produtos
farmacuticos
F.Bras. IV USP 28 ICH RE 01/05 MERCOSUL
Temperatura
Ambiente
15 a 30 15 a 30 15 a 30 15 a 30 15 a 30
Refrigerao 2 a 8 2 a 8 2 a 8 2 a 8 2 a 8
Frio < 8 < 8 No Consta No Consta < 8
Congelado 0 a 20 - 25 a - 10 - 5 a 20 - 20 -5 a 20
Manter Abaixo
de
No
Consta
- 18 No Consta No Consta - 18
Fresco 8 a 15 8 a 15 No Consta No Consta No Consta
Calor
Excessivo
> 40 > 40 No Consta No Consta No Consta
Local Quente 30 a 40 30 a 40 No Consta No Consta No Consta

53
A Tabela 9 descreve as condies de armazenamento preconizadas pela
ANVISA para o preenchimento do campo J-36 Cuidados de Conservao - do
Formulrio de Petio 2 (FP2). O modelo do FP2 apresentado no Anexo 1.
Tabela 9 Cuidados de conservao para medicamentos preconizados pela
ANVISA
Cdigo Condio de Armazenamento
16 Aps descongelamento, conservar conforme instrues indicadas na
rotulagem
14 Aps abertura do frasco, utilizar conforme condies indicadas na
rotulagem
21 Aps abrir conservar em geladeira por at 03 dias
09 Conservar a 15 graus abaixo de zero
04 Conservar em local fresco (ambiente com temperatura entre 8 e 15 C)
05 Conservar em local frio (ambiente com temperatura no superior a 8 C)
15 Conservar em lugar seco
03 Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30 C)
06 Conservar sob refrigerao (temperatura entre 2 e 8 C)
17 Cuidados especiais de conservao indicados nos textos de rotulagem
01 Evitar calor excessivo (temperatura superior a 40 C)
02 Evitar local quente (ambiente com temperatura entre 30 e 40 C)
10 Proteger da luz
12 Proteger da luz e umidade
11 Proteger da umidade
13 Proteger dos raios-x
07 Conservar em congelador (temperatura entre 0 e -2 0 C)
20 Proteger do calor excessivo, umidade e luz solar direta
18 Testando
19 Teste
Fonte: http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/med/tab7.pdf

54
Cabe ressaltar que a faixa de temperatura 0 a 20 C que corresponde ao
cuidado de conservao Manter Congelado sugerido pela F. Brs. IV poderia ser
substitudo por Conservar em Congelador, como apresentada na Tabela 9,
considerando que nem todos os produtos farmacuticos congelam nesta
temperatura, apesar da presena de gelo fundante a 0 C.
3.9 DIRETRIZES PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE FARMACUTICA
3.9.1 Diretrizes para Realizao de Estudos de Estabilidade de Frmacos e
Medicamentos
3.9.1.1 Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products
Este documento foi elaborado com o objetivo de propor diretrizes para
realizao de estudos de estabilidade para novos frmacos e medicamentos
necessrios para o registro sanitrio junto s autoridades sanitrias do Japo, dos
Estados Unidos e dos pases da Comunidade Europia, todos pertencentes a zonas
climticas I e II (ICH, 2003a).
O ICH apresenta recomendaes especficas para realizao de estudos de
estabilidade de frmacos e de medicamentos. Estas recomendaes esto
resumidamente descritas nos itens a seguir.
FRMACOS

Diretrizes Gerais

1. As informaes sobre a estabilidade do frmaco so necessrias para o
planejamento do estudo de estabilidade do produto acabado e para a avaliao
sistemtica da estabilidade do medicamento.
Estudo Crtico
1. Estudo preliminar realizado com apenas um lote do frmaco com a finalidade de
identificar provveis produtos de degradao. A estabilidade do frmaco deve ser
avaliada frente a diferentes condies de temperaturas e umidade, oxidao,
hidrlise e fotlise. Os testes de fotoestabilidade devem ser aplicados neste estudo.

55
Os resultados destes estudos devem ser apresentados s autoridades sanitrias no
relatrio do registro do produto.
2. As condies de armazenamento para o estudo crtico so definidas em funo
das caractersticas da substncia ativa entretanto, o estudo deve ser realizado sob
condies mais severas de temperaturas do que aquelas utilizadas no estudo de
estabilidade acelerado, como por exemplo 50 C, 60 C e outras. O valor adequado
para UR de 75 % ou mais. A susceptibilidade do frmaco a hidrlise deve ser
avaliada numa larga faixa de pH quando em soluo ou suspenso.
3. As finalidades do estudo crtico so:
elucidar as caractersticas intrnsecas das molculas (substncias);
investigar a influncia de fatores como umidade, temperatura, umidade +
temperatura, concentrao da substncia, pH e luz;
estabelecer vias de degradao e identificar produtos de degradao;
validar os mtodos analticos.
4. A anlise especfica dos produtos de degradao no necessria desde que
comprovado que estes produtos no so formados nas condies acelerada ou de
longa durao.
5. Os resultados do estudo crtico devem constar no relatrio de estudos de
estabilidade submetidos s autoridades regulatrias.
6.. Alguns critrios para realizao deste estudo so apresentados na Tabela 10.
Tabela 10 - Critrios para realizao do estudo de estabilidade crtico
Temperatura Umidade Relativa Tempo mnimo de submisso
- 20 C e 10 C -
5 C -
30 C 70 %
40 C 25 % e 75 %
40, 50, 60, e 70 C -
No determinado

56
Seleo dos Lotes
1. Os estudos de estabilidade de frmacos devem ser realizados com os 3 primeiros
lotes primrios fabricados pela mesma rota sinttica.
2. Podem ser utilizados lotes piloto desde que o processo de fabricao piloto simule
o industrial e garanta a equivalncia da qualidade e das especificaes entre os
lotes piloto e industriais.
Embalagem
1. O estudo deve ser conduzido com o frmaco acondicionado na embalagem de
comercializao ou similar.
Especificaes
1. As especificaes, a relao dos testes, (inclusive determinao e quantificao
de produtos de degradao), os mtodos analticos e os critrios de aceitao e de
liberao do frmaco e dos produtos de degradao devem ser definidos segundo
diretrizes especficas do ICH.
2. Para avaliao da estabilidade devem ser includos testes capazes de detectar
alteraes qumicas, fsicas, biolgicas e microbiolgicas passveis de afetar a
qualidade, segurana e eficcia do frmaco durante o perodo de armazenamento.
3. A metodologia analtica utilizada deve ser indicativa de estabilidade e deve estar
devidamente validada. O nmero de amostras a ser testado depende dos resultados
dos estudos de validao. O seguinte critrio proposto para a replicao dos
testes:
Quando desvio padro relativo (DPR) 1 %, uma nica amostra deve ser
testada;
Quando DPR > 1 %, trs amostras devem ser testadas,
O doseamento no tempo zero deve ser realizado em triplicata.

57
Freqncia dos Testes
1. Estudo de longa durao - os testes devem ser realizados a cada trs meses no
primeiro ano, a cada seis meses no segundo ano e uma vez ao ano durante o
perodo de re-teste proposto, como por exemplo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 e 60
meses.
2. Estudo acelerado - os testes devem ser realizados nos tempo zero, trs e seis
meses. Se houver expectativas de que mudanas significativas ocorrero com o
frmaco, amostras adicionais devero ser testadas no tempo final ou em maior
freqncia.
Condies de Armazenamento
1. Para submisso s autoridades sanitrias, os estudos de estabilidade de longa
durao devem ser conduzidos por pelo menos 12 meses. Os estudos devem ser
continuados por todo o perodo de re-teste proposto.
2. As condies de armazenamento para as zonas climticas I e II esto
apresentadas na Tabela 11.
Tabela 11 Condies de Armazenamento para as Zonas Climticas I e II
Estudo Condio de Armazenamento
Tempo mnimo para
submisso do estudo
Longa Durao *
25 2 C e 60 % 5 % de UR ou
30 2 C e 65 % 5 % de UR
12 meses
Intermedirio ** 30 2 C e 65 % 5 % de UR 12 meses
Acelerado 40 2 C e 75 % 5 % de UR 06 meses

* Cabe ao fabricante optar se o estudo ser conduzido a 25 C 2 C e 65 % 5 %
de UR ou a 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR.
** Nenhuma condio de armazenamento intermediria recomendada para
estudos conduzidos a 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR. No entanto, o estudo
intermedirio deve ser realizado sempre que uma alterao significativa for

58
observada durante a conduo do estudo acelerado. Uma alterao significativa do
frmaco corresponde a qualquer resultado fora de suas especificaes.
3. As condies de armazenamento para frmacos destinados ao armazenamento
sob refrigerao esto apresentadas na Tabela 12.
Tabela 12 Condies de Armazenamento para frmacos sob refrigerao
Tempo mnimo para
submisso do estudo
Longa Durao 5 C 3 C 12 meses
Acelerado 25 C 2 C e 60 % 5 % de UR 06 meses

Se mudanas significativas ocorrerem entre o terceiro e sexto ms do estudo
de estabilidade acelerado, o perodo de re-teste proposto deve ser baseado
no estudo de estabilidade de longa durao.
Se mudanas significativas ocorrerem nos primeiros 3 meses do estudo,
deve-se avaliar se esta a condio mais apropriada para armazenar o
produto e novos testes com uma freqncia maior devero ser realizados por
3 meses com um nico lote.
3. As condies de armazenamento para frmacos destinados ao armazenamento
em freezer esto apresentadas na Tabela 13.
Tabela 13 Condies de Armazenamento para frmacos armazenados em
freezer
Tempo mnimo para submisso
do estudo
Longa Durao - 20 C 5 C 12 meses

O perodo de re-teste deve ser baseado nos dados do estudo de estabilidade
de longa durao. Na ausncia de estudos de estabilidade acelerado, testes
com um nico lote submetido temperatura elevada, por exemplo, 5 C 3
C, podero ser realizados.

59
Compromisso de Continuidade dos Estudos de Estabilidade
1. Quando os estudos de estabilidade submetidos s autoridades sanitrias no
cobrirem o perodo de re-teste proposto e concedido na aprovao do dossi, a
empresa dever comprometer-se a continuar o estudo durante, pelo menos, o
perodo de re-teste aprovado.
2. A submisso de estudos de estabilidade de longa durao realizados com trs
lotes industriais e conduzidos por todo perodo de re-teste isenta o compromisso de
continuidade dos estudos. Caso contrrio, um dos seguintes compromissos deve ser
assumido:
Estudos conduzidos com trs lotes industriais os estudos de longa durao
devem ser continuados at a cobrir o perodo de re-teste proposto;
Estudos conduzidos com menos de trs lotes industriais at trs lotes
industriais devem ser includos no estudo de longa durao e acelerado e os
estudos devem ser continuados at a cobrir o perodo de re-teste proposto;
Estudos conduzidos com nenhum lote industrial estudos de estabilidade
acelerada e de longa durao devero ser realizados com os trs primeiros
lotes industriais por todo o perodo de re-teste proposto.
Avaliao
1. O objetivo do estudo de estabilidade estabelecer um perodo de re-teste
aplicvel a todos os futuros lotes do frmaco que sero produzidos sob
circunstncias similares.
2. A estabilidade do frmaco deve ser avaliada com base nos resultados dos testes
fsicos, qumicos, biolgicos e microbiolgicos.
3. A garantia de que os lotes futuros permanecero dentro das especificaes por
todo o prazo de validade depende do grau de variabilidade entre lotes estudados. Se
os resultados comprovam que o produto pouco degradado e a variabilidade entre
lotes pequena, a anlise estatstica no exigida, apenas uma justificativa para o
perodo de re-teste ser aprovado.

60
4. Para propriedades do produto passveis de alterao durante o tempo,
necessrio determinar o tempo, com um limite de confiana de 95 %, em que a
curva mdia cruza o critrio de aceitao. Se a variabilidade entre lotes for pequena,
recomendado combinar os resultados numa estimativa total, aplicando-se testes
estatsticos apropriados, como por exemplo: valores de p, com nvel de significncia
da rejeio > 0,25, inclinaes das linhas de regresso e dos interceptos do tempo
zero para os lotes industriais.
5. Se for imprprio combinar dados de diferentes lotes, o perodo de re-teste deve
ser baseado no tempo mnimo em que se pode esperar que o lote permanea dentro
das especificaes.
6. Extrapolao do perodo de re-teste a partir dos dados dos estudos de
estabilidade de longa durao pode ser submetida para avaliao com justificativas
baseadas no conhecimento do mecanismo de degradao do produto, nos
resultados dos estudos acelerado, na existncia de dados de suporte de
estabilidade, entre outros.
Condies de Armazenamento para Comercializao e Data de Re-teste
1. As condies de armazenamento devem obedecer os requerimentos nacionais
e/ou internacionais.
2. A definio das condies de armazenamento e da data para o re-teste deve
estar baseada nos resultados dos estudos de estabilidade.
3. As condies de armazenamento e a data de re-teste devem ser informadas no
rtulo do produto.
MEDICAMENTOS
Diretrizes Gerais
1. O planejamento do estudo de estabilidade deve ser baseado nas propriedades
dos frmacos e nos dados obtidos dos estudos com as formulaes clnicas.
2. Devem ser realizados estudos de fotoestabilidade com apenas um lote do
produto.

61
Seleo dos Lotes
1. O estudo deve ser realizado com os trs primeiros lotes primrios constitudos
pela mesma forma farmacutica e, sempre que possvel, produzidos com diferentes
lotes do frmaco.
2. O processo de fabricao deve simular o processo industrial e deve garantir que
os lotes os industriais sero produzidos com a mesma qualidade e especificaes
propostas para a comercializao.
3. Pelo menos 2 dos 3 lotes devem ser fabricados em escala piloto e a utilizao de
lotes menores deve ser justificada. Para formas farmacuticas slidas, a escala
piloto deve ser, geralmente, um dcimo da escala industrial.
5. Os estudos de estabilidade devem ser conduzidos com todas as concentraes e
formas de apresentao do produto a menos que o modelo de plano reduzido de
estudos de estabilidade - bracketing ou matrixing - possa ser aplicado.
6. Outros dados de suporte podem ser fornecidos.
Embalagem
1. O estudo de estabilidade deve ser conduzido com o medicamento acondicionado
na embalagem proposta para comercializao e, se possvel, com rtulo e
embalagem secundria.
2. Dados de suporte como resultados de estudos com medicamentos
acondicionados em outras embalagens ou fora da embalagem (estudo crtico)
podem ser necessrios.
Especificaes
1. Os critrios para definio das especificaes de medicamentos correspondem
queles estabelecidos para frmacos, com a ressalva de que o critrio de aceitao
deve estar baseado em todas as informaes disponveis sobre a estabilidade do
produto. As diferenas entre os critrios de aceitao para a liberao e para o
prazo de validade devem ser justificadas. Para quantidade de conservantes
antimicrobianos, no entanto, a diferena entre os critrios de liberao e de

62
aceitao para o prazo de validade deve ser baseada numa correlao vlida entre
eficcia e teor de conservantes, realizada com um lote do produto.
Freqncia dos Testes
1. A freqncia para realizao dos testes durante a conduo dos estudos
acelerado e de longa durao corresponde mesma freqncia estabelecida para
frmacos.
2. Estudo Intermedirio - os testes devero ser realizados, no mnimo, em quatro
tempos, incluindo o inicial e o final, como, por exemplo: 0, 6, 9 e 12 meses.
Condies de Armazenamento
1. As condies de armazenamento e a extenso do estudo devem cobrir as
condies de distribuio e de uso pelo paciente.
2. Estudos de estabilidade de produtos aps reconstituio ou diluio devem ser
conduzidos para prover informaes sobre o armazenamento e perodo de uso.
Estas informaes devem constar na rotulagem do produto.
3. Para submisso s autoridades sanitrias, os estudos de estabilidade de longa
durao devem ser conduzidos, por pelo menos, 12 meses e devem ser continuados
por todo o prazo de validade proposto.
4. As condies de armazenamento para conduo dos estudos para as zonas
climticas I e II correspondem s mesmas condies de armazenamento definidas
para frmacos, apresentadas na Tabela 11.
5. Cabe ao fabricante optar se o estudo ser conduzido a 25 C 2 C e 65 % 5 %
de UR ou a 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR e nenhuma condio de
armazenamento intermediria recomendada para estudos conduzidos nesta
condio. O estudo intermedirio deve ser realizado sempre que uma alterao
significativa for observada durante a conduo do estudo acelerado. Uma alterao
significativa corresponde a qualquer um dos seguintes itens:

63
Uma variao de 5 % no valor inicial do doseamento ou o no cumprimento
do critrio de aceitao da potncia quando so utilizados mtodos biolgicos
e imunobiolgicos;
Constatao de um produto de degradao fora do seu limite de aceitao;
O no cumprimento dos critrios de aceitao para aspecto, propriedades
fsicas e testes de funcionalidade, como cor, separao de fases, dureza, e
outros;
O no cumprimento do critrio de aceitao para o pH; e
O no cumprimento do critrio de aceitao para a dissoluo em 12
unidades.
6. Produtos acondicionados em embalagens impermeveis no necessitam ser
expostos a UR durante a conduo do estudo.
7. As condies de armazenamento para medicamentos formulados em base
aquosa acondicionados em embalagens semipermeveis esto apresentadas na
Tabela 14.
Tabela 14 Condies de armazenamento para medicamentos em embalagens
semipermeveis
Tempo mnimo para
submisso do estudo
Longa Durao *
25 C 2 C e 40 % 5 % de UR ou
30 C 2 C e 35 % 5 % de UR
12 meses
Intermedirio ** 30 C 2 C e 35 % 5 % de UR 12 meses
Acelerado
40 C 2 C e no mais que 25 %
5 % de UR
06 meses
* Cabe ao fabricante optar se o estudo ser conduzido a 25 C 2 C e 40 % 5 %
de UR ou a 30 C 2 C e 35 % 5 % de UR.
** Nenhuma condio de armazenamento intermediria recomendada para
estudos conduzidos a 30 2 C e 65 5 % de UR.

64
Se nenhuma mudana significativa ocorrer em relao proporo de gua
perdida, apenas, durante a conduo do estudo acelerado no necessrio
realizar estudo intermedirio, entretanto nenhuma alterao significativa deve
ocorrer a 25 C 2 C e 40 % 5 % de UR.
Uma alterao significativa definida como uma proporo de gua perdida
de 5 % aps trs meses de conduo do estudo acelerado. Para embalagens
de dose-nica ou pequenas, de 1 ml ou menos, uma proporo maior que
5 % aps trs meses poder ser aceita, desde que devidamente justificada.
Testes alternativos podem ser realizados sob as condies de
armazenamento das zonas climticas I e II para calcular a proporo de gua
perdida por meio da determinao do coeficiente de permeabilidade.
A proporo de gua perdida tambm pode ser calculada utilizando-se a
razo entre as propores de gua perdida a uma dada temperatura, como
apresentado na Tabela 15.
Tabela 15 Razes de perda de gua calculada
UR Alternativa UR Referncia
Razo entre as propores de gua
perdida a uma dada temperatura
60% UR 25 % UR 1,9
60% UR 40 % UR 1,5
65 % UR 35 % UR 1,9
75 % UR 25 % UR 3,0

6. Para calcular a proporo de gua perdida a uma dada umidade relativa de
referncia recomenda-se multiplicar a proporo de gua perdida medida a uma
umidade relativa alternativa na mesma temperatura pela razo entre as propores
de gua perdida a uma dada temperatura, como apresentado na Tabela 15. A razo
entre proporo de gua perdida a uma dada temperatura calculada pela frmula
geral: (100 - % UR referncia) / (100 - % UR alternativa).

65
7. As condies de armazenamento para medicamentos destinados ao
armazenamento sob refrigerao correspondem s mesmas condies
estabelecidas para frmacos, apresentadas na Tabela 12.
8. Os critrios para avaliao das mudanas significativas, passveis de ocorrerem
com medicamentos, so os mesmos estabelecidos para frmacos, no entanto,
vlidos para determinao do prazo de validade e no do perodo de re-teste.
9. As condies de armazenamento para medicamentos destinados ao
armazenamento em freezer correspondem s mesmas condies estabelecidas
para frmacos, apresentadas na Tabela 13.
10. O prazo de validade deve ser baseado nos dados do estudo de estabilidade de
longa durao. Na ausncia de estudos de estabilidade acelerado, testes com um
nico lote submetido temperatura elevada, por exemplo, 5 C 3 C podero ser
realizados.
Compromisso de Continuidade dos Estudos de Estabilidade
1. Os critrios definidos para o compromisso de estabilidade estabelecidos para a
confirmao do prazo de validade de medicamentos so os mesmo definidos para
confirmao do perodo de re-teste de frmacos.
Avaliao
1. Os critrios definidos para avaliao do estudo realizado com medicamentos so
os mesmos definidos para avaliao dos relatrios de estabilidade de frmacos.
Condies de Armazenamento para Comercializao e Prazo de Validade
1. As diretrizes para definio das condies de armazenamento e do prazo de
validade de medicamentos correspondem quelas definidas para frmacos.
3.9.1.2 Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
Este documento um anexo da Q1A(R2) e contm as recomendaes para
submisso de relatrios de estudos de estabilidade de novas formas farmacuticas
as autoridades sanitrias da Comunidade Europia, Estados Unidos e Japo.

66
Esta diretriz estabelece que os estudos de estabilidade para novas formas
farmacuticas devem seguir as orientaes da diretriz Q1A(R2). Entretanto, dados
de estudos de estabilidade acelerado de 06 meses acompanhados dos resultados
de estudos de longa durao de 06 meses em andamento podem ser aceitveis
para submisso, em determinados casos, desde que devidamente justificados (ICH,
2003b).
Nova forma farmacutica definida pelo ICH como um medicamento com
formulao distinta daquele j registrado, porm com a mesma substncia ativa.
Formas farmacuticas desenvolvidas com o objetivo de oferecer novas vias de
administrao para um medicamento ou a liberao prolongada de frmacos, so
exemplos de novas formas farmacuticas (ICH, 2003b).
3.9.1.3 Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic
Zones III e IV
Esta diretriz uma extenso da Q1A(R2) e contm as recomendaes para a
realizao de estudos de estabilidade de novos frmacos e medicamentos
destinados exportao para os pases das zonas climticas III e VI (ICH, 2003c).
Estas recomendaes esto descritas, resumidamente, nos itens a seguir.
Diretrizes Gerais
1. As condies de armazenamento e o tempo mnimo de conduo dos estudos
acelerado e de longa durao de frmacos e medicamentos para submisso s
autoridades sanitrias so apresentadas na Tabela 16.
2. Nenhuma condio de armazenamento intermediria para estudos de estabilidade
recomendada para as zonas climticas III e IV.
Tabela 16 Condies de armazenamento para a zona climtica III e IV
Tempo mnimo de
conduo do estudo para
submisso
Longa Durao 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR 12 meses
Acelerado 40 C 2 C e 75 % 5 % de UR 06 meses

67
Diretrizes para Produtos em Base Aquosa Acondicionados em Embalagens
Semipermeveis
1. As condies de armazenamento e o tempo mnimo de conduo dos estudos
acelerado e de longa durao de medicamentos em base aquosa acondicionados
em embalagens semipermeveis so apresentadas na Tabela 17.
Tabela 17 Condies de Armazenamento para medicamentos em base aquosa
acondicionados em embalagens semi-permeveis
Tempo mnimo
para submisso do
estudo
Longa Durao 30 C 2 C e 35 % 5 % de UR 12 meses
Acelerado
40 C 2 C e no mais que
25 % 5 % de UR
06 meses

2. As diretrizes para o clculo da proporo de gua perdida a uma dada umidade
relativa de referncia so as mesmas estabelecidas na Q1A(R2).
Diretrizes para Conduo de Testes a Temperatura e/ou UR Elevadas
1. Dados adicionais podem ser necessrios para garantir a estabilidade de produtos
armazenados ou transportados em condies especiais e no estabelecidas nesta
diretriz. Estes dados podem ser obtidos a partir de estudos conduzidos com apenas
um lote do produto por at 03 meses a 50 C e umidade ambiente para condies
extremamente quente e seca ou a 25 C e 80 % de UR para condies de UR
extremamente elevadas.
2. A realizao de estudos de estabilidade em condies extremas de umidade,
como 25 C e 80 % de UR, recomendada para formas farmacuticas
acondicionadas em embalagens permeveis ao vapor dgua, como comprimidos
acondicionados em blsteres de PVC/alumnio, destinados comercializao nos
pases extremamente midos da zona IV. Para formas farmacuticas slidas
acondicionadas em embalagens impermeveis como blsteres de alumnio/alumnio
este estudo no necessrio.

68
Consideraes Adicionais
1. Se no for possvel demonstrar que o produto farmacutico mantm-se dentro dos
critrios de aceitao quando armazenados a 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR
durante o prazo de validade proposto, as seguintes opes devem ser consideradas:
reduo do prazo de validade,
utilizao de uma embalagem mais protetora,
recomendaes adicionais na rotulagem.
2. As diretrizes da Q1A(R2) para realizao do estudo crtico, seleo de lotes,
freqncia dos testes, condies de armazenamento para frmacos ou
medicamentos armazenados no refrigerador ou freezer e outros procedimentos so
vlidas mundialmente.
3.9.1.4 Diretrizes do MERCOSUL
O Mercosul aprovou, em 1996, o Regulamento Tcnico Estabilidade de
produtos farmacuticos (MERCOSUR/GMC/RES N 53/96) com o objetivo de
estabelecer as diretrizes para a determinao do prazo de validade de todos os
produtos farmacuticos comercializados no Mercosul (MERCOSUL, 1996). Estas
diretrizes esto resumidamente descritas a seguir.
Diretrizes Gerais
1. Os estudos de estabilidade devem ser conduzidos com 3 lotes do produto,
amostrados de forma a garantir a representatividade do processo de fabricao, em
escala piloto ou industrial. Sempre que possvel, os lotes devem ser fabricados com
princpios ativos de diferentes lotes.
2. As seguintes informaes devem constar no protocolo do estudo: nmero,
tamanho e data de fabricao dos lotes, condies de armazenamento, resultados
dos ensaios, tipo de material de acondicionamento, nmero de amostras testadas
por lote, nmero de amostras analisadas por perodo, condies de armazenamento
e resultados dos ensaios.

69
3. O planejamento do estudo deve considerar o mercado para o qual o produto est
destinado e as zonas climticas na qual ser utilizado.
5. Os estudos de estabilidade devem ser baseados na avaliao da temperatura,
UR, intensidade de luz e presso parcial de vapor em funo do tempo.
Estudos Acelerados
1. As condies de armazenamento devem ser determinadas em funo da zona
climtica na qual o produto ser comercializado e da forma farmacutica. Os
estudos acelerados no so recomendados para as formas semi-slidas e para
formulaes heterogneas como as emulses.
3. Os critrios para conduo do estudo, por zona climtica, esto apresentados na
Tabela 18:
Tabela 18 Critrios para conduo do estudo de estabilidade acelerado, por
zona climtica.
Zona Climtica Condio de Armazenamento
Tempo mnimo para
submisso do estudo
I e II 40 C 2 C e 75 % 5 % de UR 03 meses
40 C 2 C e 75 % 5 % de UR 06 meses
III e IV
50 C 2 C e 90 % 5 % de UR 03 meses

Para formas farmacuticas slidas acondicionadas em recipientes
semipermeveis, devem ser realizados estudos em condies de alta UR.
Para produtos acondicionados em recipientes impermeveis, esta condio
no exigida.
4. Os testes para avaliao da estabilidade devem ser realizados a 0, 1, 2, 3 e,
quando necessrio, 6 meses.
5. Este estudo permite estabelecer um prazo de validade provisrio que deve ser
comprovado pelos estudos de estabilidade de longa durao nas condies de
armazenamento propostas para o produto.

70
6. O estudo acelerado pode ser aceito provisoriamente por um perodo de 6 meses
para o registro de produtos farmacuticos. Vencido este perodo, estudos de longa
durao devem ser apresentados para comprovar o prazo de validade e as
condies de armazenamento.
Estudos de Longa Durao
1. Os estudos de estabilidade de longa durao devem ser conduzidos sob
condies de armazenamento mais prximas possveis das condies em que o
produto ser comercializado.
2. As condies de armazenamento preconizadas para estudos mundiais
correspondem aquelas definidas pelo ICH, por zona climtica, com exceo da
condio para a zona IV que definida em 30 C 2 C e 70 % 5 % de UR.
3. As condies da zona climtica II devem ser aplicadas a produtos destinados a
climas temperados. As condies da zona IV devem ser aplicadas aos pases
situados na zona III ou IV e para produtos destinados comercializao mundial.
4. Para algumas formas farmacuticas que exijam ou necessitam de cuidados
especiais, devem ser consideradas tambm, as seguintes temperaturas:
abaixo de zero (-10 C a - 20 C);
ciclos de congelamento e descongelamento;
temperaturas entre 2 C a 8 C, em geladeira.
5. Os testes para avaliao da estabilidade devem ser realizados a 0, 6, 12 meses e
depois deste perodo, uma vez ao ano.
6. Para estudos de acompanhamento, os testes podem ser realizados uma vez ao
ano, deste de que o produto no tenha sido modificado.
7. Para o registro de produtos, necessrio dispor de um estudo de pelo menos 6
meses de durao.

71
Mtodos Analticos
1. Os estudos devem incluir testes para avaliao sistemtica das caractersticas
fsicas, qumicas e biolgicas e todas aquelas que possam ser afetadas durante o
estudo de estabilidade, tais como: quantificao e identificao de produtos de
degradao, todos os testes fsico-qumicos que permitam avaliar de maneira efetiva
a forma farmacutica em estudo.
2. Os mtodos de quantificao devem ser validados e indicativos de estabilidade.
3. A metodologia empregada para a determinar compostos relacionados ou produtos
de degradao devem ser validados e possuir sensibilidade e especificidade.
4. Devem ser realizados ensaios para comprovar a eficcia de substncias tais
como agentes antimicrobianos, durante todo o prazo de validade.
Protocolo do Estudo
1. Um protocolo de estabilidade deve ser elaborado para registro da empresa e para
fins de registro. As seguintes informaes devem constar no protocolo:
alcance do estudo;
planejamento do estudo;
resultados, em forma de tabela ou grficos;
concluses.
2. A ficha de estudos de estabilidade deve ser preenchida de forma clara e objetiva.
Esta fixa apresentada no Anexo 2.
Consideraes Especiais
1. A avaliao da estabilidade de um produto armazenado em embalagem primria,
assim como o prazo de validade e as condies de armazenamento e distribuio
propostas, devem ser embasadas nos resultados do estudo.

72
2. Quando os lotes utilizados para a realizao do estudo de estabilidade
apresentarem diferentes perfis de estabilidade, o prazo de validade deve ser
proposto com base no(s) lote(s) menos estvel(is).
3. Pode-se estabelecer um perodo provisrio de 24 meses quando:
o princpio ativo considerado estvel;
os estudos realizados de acordo com o protocolo resultem positivos;
existir dados indicativos de formulaes similares com 24 meses de validade;
houver continuidade dos estudos de longa durao at alcanar o prazo de
validade.
4. Produtos que contenham princpios ativos menos estveis ou formulaes no
adequadas para armazenamento sob altas temperaturas, devero apresentar um
estudo de estabilidade de longa durao mais prolongado. Neste caso, o prazo de
validade proposto no deve exceder 2 vezes o perodo coberto pelo estudo de longa
durao.
5. Para produtos que requeiram reconstituio ou diluio, necessrio informar o
perodo que o produto se mantm estvel aps a reconstituio, nas condies de
armazenamento determinadas.
6. Os estudos para avaliar a estabilidade de solues reconstitudas devem ser
realizados com o diluente especificado para a reconstituio do medicamento ou, se
existir mais de um, com aquele que se estime obter o medicamento reconstitudo
menos estvel, nas condies de temperatura mais desfavorveis.
Condies de Armazenamento para Comercializao
1. As seguintes condies de armazenamento para comercializao so
preconizadas:
manter a temperatura ambiente (15 C a 30 C);
manter entre 2 C e 8 C, sob refrigerao;

73
manter abaixo de 8 C, sob refrigerao;
manter congelado (-5 C a 20 C);
manter abaixo de 18 C.
2. As informaes adicionais como Proteger da Luz e Manter em Lugar Seco,
devem ser includas sempre e quando no sejam para ocultar problemas de
estabilidade.
3.9.1.5 Resoluo-RE n 560, de 02/04/2002
Nesta Resoluo, que est revogada, foi publicada a primeira Guia para
Realizao de Estudos de Estabilidade no Brasil (BRASIL, 2002). As diretrizes para
a conduo dos estudos segundo esta Resoluo esto descritos nos itens a seguir.
Diretrizes Gerais
1. O estudo deve ser realizado com trs lotes do medicamento fabricados com
matrias-primas de diferentes lotes e acondicionados em sua embalagem original de
comercializao.
2. As seguintes informaes devem constar no protocolo do estudo: nmero,
tamanho e data de fabricao dos lotes, condies de armazenamento, resultados
dos ensaios, tipo de material de acondicionamento, nmero de amostras testadas
por lote e nmero de amostras analisadas por perodo.
3. Avaliaes fsicas, qumicas, fsico-qumicas e biolgicas e da presena ou
formao qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradao
baseadas nos dados obtidos a partir de metodologia adequada tambm devem
constar no protocolo.
4. As diretrizes para a realizao de estudos de estabilidade acelerado e de longa
durao so:

74
Estudo Acelerado
1. As condies de armazenamento, tempo mnimo de conduo para submisso do
estudo ANVISA e a freqncia dos testes so:
40 C 2 C e 75 % 5% de UR, durante 6 meses, com anlises em 0, 30, 60,
90 e 180 dias;
50 C 2 C e 90 % 5% de UR, durante 3 meses, com anlises em 0, 30, 60 e
90 dias;
15 C no mnimo, acima da temperatura recomendada para armazenamento e
em condies apropriadas de umidade relativa durante 6 meses, para
medicamentos termolbeis.
2. Para medicamentos acondicionados em embalagens semipermeveis, exigido,
tambm, estudos em condies de baixa UR, porm no especificada. Para
medicamentos acondicionados em recipientes que representam barreira para o
vapor dgua, no exigido a realizao dos testes em condies de UR elevada.
3. Este estudo permite estabelecer um prazo de validade de 24 meses desde de que
comprovada a estabilidade da substncia ativa e que os estudos realizados de
acordo com o protocolo resultem positivos. Estes devem ser continuados at
alcanar o prazo de validade proposto.
Estudo de Longa Durao
1. A condio de armazenamento para o estudo de longa durao de 30 C 2C
e 70 % 5 % de UR. A freqncia dos testes de 0, 6, 9 e 12 meses e depois deste
perodo, uma vez ao ano.
2. Este estudo permite estabelecer o prazo de validade do medicamento, confirmar o
prazo de validade projetado e definir as condies de armazenamento do produto.
1. Cuidados especiais podem ser necessrios para medicamentos sensveis
alteraes fsicas e/ou qumicas devido baixa ou alta temperatura, como

75
suspenses, emulses; cremes, leos ou preparaes semi-slidas e solues
concentradas.
2. Para produtos que requeiram reconstituio ou diluio, necessrio informar o
perodo que o produto se mantm estvel aps a reconstituio, nas condies de
armazenamento determinadas.
3. Os estudos para avaliar a estabilidade de solues reconstitudas devem ser
realizados com o diluente especificado para a reconstituio do medicamento ou, se
existir mais de um, com aquele que se estime obter o medicamento reconstitudo
menos estvel, nas condies de temperatura mais desfavorveis.
Condies de Armazenamento para Comercializao
1. As condies de armazenamento para comercializao preconizadas nesta Guia
correspondem s condies de armazenamento preconizadas pelo MERCOSUL.
2. As condies de armazenamento devem constar nas embalagens primria e secundria.
3.9.1.6 Resoluo-RE n 398, de 12/11/2004
Aps a publicao desta Resoluo, que est revogada, a Guia para
Realizao de Estudos de Estabilidade passou a vigorar com as diretrizes descritas
nos itens a seguir. Esta resoluo apresenta ainda diretrizes para realizao de
estudos de fotoestabilidade e introduz o conceito de Plano de Estudo de
Estabilidade Reduzido de Medicamentos que sero apresentadas em itens distintos
(BRASIL, 2003).
Diretrizes Gerais
1. Esta Guia aplica-se a produtos farmacuticos contendo substncias
medicamentosas bem estabelecidas em formas farmacuticas a fim de prever,
determinar e acompanhar o seu prazo de validade.
2. Os estudos de estabilidade acelerado e longa durao para fins de registro e
alteraes ps-registro devero ser conduzidos com um ou trs lotes, de acordo
com as normas legais e regulamentares pertinentes. Os lotes devem ser fabricados

76
a partir de diferentes lotes de substncia ativa. A utilizao de lotes fabricados com
frmacos de um mesmo lote dever ser justificada tecnicamente.
3. Os lotes devem ser representativos do processo de fabricao, tanto em escala
piloto quanto escala industrial.
Estudo Acelerado
1. As condies de armazenamento para conduo do estudo de estabilidade
acelerado so:
40 C 2 C e 75 % 5% de UR ou 50 C 2 C e 90 % 5 % de UR, para
produtos destinados comercializao em temperatura ambiente;
25 C 2 C e 60 % + 5% de UR, para produtos destinados comercializao
sob refrigerao;.
40 C 2 C e no mais que 25 % 5 % de UR, para produtos em base
aquosa, embalados em recipientes semipermeveis.
4. Se mudanas significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerado,
prevalecero os dados do estudo de longa durao.
5. Os critrios para avaliao das mudanas significativas passveis de ocorrem com
produtos definidas nesta Guia, corresponde aos critrios definidos na Q1A(R2) para
o mesmo tipo de estudo.
6. Todos os testes descritos em monografia especfica de cada produto devero ser
realizados nos tempos 0, 1, 2, 3 e 6 meses, para estudos conduzidos por 6 meses e
0, 1, 2 e 3 meses, para estudos conduzidos por 3 meses.
Estudo de Longa Durao
1. As condies de armazenamento para conduo do estudo de estabilidade de
longa durao so:
30 C 2 C e no menos que 65 % 5 % de UR, para produtos destinados a
comercializao em temperatura ambiente;

77
5 C 3 C, para produtos destinados a comercializao sob refrigerao;
- 20 C 5C, para produtos que sero armazenados em freezer;
30C 2 C e 35% 5% UR, para produtos em base aquosa, acondicionados
em embalagens semipermeveis.
2. Todos os testes descritos em monografia especfica de cada produto devero ser
realizados na seguinte freqncia: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses e aps este perodo,
uma vez ao ano at cobrir o prazo de validade proposto.
Estudos de Acompanhamento
1. Os estudos de acompanhamento devem ser realizados, no mnimo, a cada ano
durante o prazo de validade do produto, nas condies climticas preconizadas para
o estudo de longa durao. Este estudo deve ser realizado somente com produtos
que no sofreram alteraes aps registro. A amostragem deve seguir os
parmetros abaixo descritos:
um lote anual, para produo acima de 15 lotes/ano;
um lote a cada 2 anos, produo abaixo de 15 lotes/ano.
produtos com diferentes concentraes e formulaes proporcionais, poder
ser utilizado aquele que apresentar o maior nmero de lotes produzidos ao
ano.
1. Para concesso do prazo de validade provisrio de 24 meses devero ser
apresentados:
estudo de estabilidade acelerado conduzido a 40 C 2 C e 75 % 5 % de
UR por um perodo de 6 meses, acompanhados de estudo de longa durao
com resultados preliminares referentes ao mesmo perodo;

78
ou estudo de estabilidade acelerado conduzido a 50 C 2 C e 90 % 5 %
de UR por um perodo de 3 meses, acompanhados de resultados de estudo
de longa durao de no mnimo 12 meses.
2. O prazo de validade provisrio deve ser confirmado mediante a apresentao de
um estudo de estabilidade de longa durao.
3. As condies para concesso do prazo de validade provisrio de 24 meses so
as mesmas definidas pelo MERCOSUL.
4. Para produtos semi-slidos, vitaminas, polivitamnicos, oligoelementos,
aminocidos e cpsulas gelatinosas o prazo de validade provisrio de at 24 meses
poder ser concedido desde que as seguintes condies sejam atendidas:
resultados satisfatrios para estudo de longa durao conduzido a 25 C
2 C e 60 % 5 % de UR;
apresentao de estudo de longa durao conduzido a 30 C 2 C e 65 %
5 % de UR (concludo ou em andamento, com resultados satisfatrios ou
no);
para estudos conduzidos a 25 C 2 C e/ 60 % 5 % de UR, por 6 meses
poder ser concedido prazo de validade provisrio de 12 meses;
para estudos conduzidos a 25 C 2 C e 60 % 5 % UR, por 12 meses
poder ser concedido prazo de validade provisrio de 24 meses;
5. Para prazos de validade superior a 24 meses, devero ser apresentados estudos
de estabilidade de longa durao conduzidos a 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR.
6. O estudo de estabilidade deve ser conduzido com o produto farmacutico em sua
embalagem final. Para produtos a granel, devem ser apresentados estudos que
garantam a manuteno das especificaes propostas para o produto nesta
condio. O prazo e as condies de armazenamento destes produtos at a etapa
de embalagem primria, entre outros parmetros que se fizerem necessrios, devem
ser estabelecidos.

79
7. Produtos acondicionados em recipientes impermeveis no necessitam ser
submetidos UR.
8. Estudos adicionais, como fotoestabilidade e outros que se faam pertinentes, de
acordo com as propriedades dos produtos, podero ser necessrios para
comprovao da estabilidade.
9. O planejamento do estudo de estabilidade deve contemplar avaliaes fsicas,
qumicas, fsico-qumicas e microbiolgicas, alm da formao ou presena
qualitativa e quantitativa de produtos de degradao e/ou subprodutos. A
metodologia utilizada deve ser adequada e validada.
10. Para alteraes ps-registro que no promovam um impacto detectvel na
qualidade e no desempenho do medicamento, o prazo de validade declarado no
registro poder ser mantido mediante apresentao de justificativa tcnica
acompanhada de resultados satisfatrios de estudo de estabilidade acelerado nas
condies preconizadas na Guia.
11. Para produtos que requeiram reconstituio ou diluio, devem ser realizados
estudos de estabilidade utilizando o diluente especificado para reconstituio. Se
existir a opo de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele
que apresente o produto farmacutico reconstitudo menos estvel. O perodo de
utilizao pelo qual o produto mantm a sua estabilidade depois da reconstituio,
nas condies de armazenamento determinadas, deve ser informado.
12. Se o estudo de estabilidade demonstrar que o produto no permanece dentro
dos critrios de aceitao quando armazenados 30 C 2 C e 65 % 5 % de UR,
com exceo de produtos semi-slidos, vitaminas, polivitamnicos, oligoelementos,
aminocidos e cpsulas gelatinosas, no prazo de validade proposto, as seguintes
opes podem ser consideradas:
alteraes no desenvolvimento do produto com realizao de novo estudo de
estabilidade nas mesmas condies preconizadas nesta Guia;
alterao do prazo de validade baseado nos resultados de longa durao;

80
alterao da condio de armazenamento conforme as opes preconizadas
nesta Guia, com a realizao de novo estudo de estabilidade.
Relatrio de Estabilidade
1. O relatrio do estudo de estabilidade deve apresentar detalhes do plano do
estudo, bem como resultados e concluses. Os resultados devem ser apresentados
em tabela e em grfico
2. As informaes que devem ser apresentadas, no mnimo, so: nome do produto,
nome e nmero do lote do fabricante das substncias ativas, nmero do lote do
produto, tamanho do lote, condies de armazenamento, resultados dos testes, data
de fabricao do lote, data de incio do estudo de estabilidade (dia/ms/ano), tipo de
material de acondicionamento primrio, nmero de amostras testadas por lote e
nmero de amostras analisadas por perodo.
Condies de Armazenamento Recomendadas
1. As seguintes condies de armazenamento para comercializao so
recomendadas:
conservar a temperatura ambiente (15 a 30 C);
conservar abaixo de 25 C;
conservar entre 2 e 8 C, sob refrigerao;
conservar congelado (-5 a 20 C);
conservar abaixo de 18 C.
2. As informaes Proteger da Luz e Manter em Lugar Seco devem ser includas
quando necessrio.
3. As condies de armazenamento devem constar nas embalagens primria e
secundria do produto.

81
3.9.1.7 Resoluo-RE n 1, de 29/01/2005
Com esta Resoluo, que est em vigor, novamente se buscou o
aprimoramento da Guia para Realizao de Estudos de Estabilidade. Esta visa
estabelecer procedimentos tcnicos para a previso, determinao ou
acompanhamento do prazo de validade de produtos farmacuticos, os quais esto
descritos, resumidamente, nos itens a seguir (BRASIL, 2005).
Diretrizes Gerais
1. O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil deve ser
determinado por um estudo de estabilidade de longa durao de acordo com os
parmetros definidos na Tabela 19.
Tabela 19 Parmetros para a realizao de estudos de estabilidade
Forma
Farmacutica
(FF)
Condio de
armazenamento *
Embalagem
Estudo
Acelerado **
Estudo de
Longa Durao
**
Slido 15 C 30 C Semipermevel
40 C 2 C e
75% 5% UR
30 C 2 C e
75% 5% UR
Slido 15 C 30 C Impermevel 40 C 2 C 30 C 2 C
Semi-slido *** 15 C 30 C Semipermevel
40 C 2 C e
75% 5% UR
30 C 2 C e
75% 5% UR
Semi-slido 15 C 30 C Impermevel 40 C 2 C 30 C 2 C
Lquidos *** 15 C 30 C Semipermevel
40 C 2 C e
75% 5% UR
30 C 2 C e
75% 5% UR
Lquidos 15 C 30 C Impermevel 40 C 2 C 30 C 2 C
Gases 15 C 30 C Impermevel 40 C 2 C 30 C 2 C
Todas as FF 2 C 8 C Impermevel 25 C 2 C 5 C 3 C
Todas as FF 2 C 8 C Semipermevel
25 C 2 C e
60 % 5% UR
5 C 3 C
Todas as FF -20 C Todas - 20 C 5 C - 20 C 5 C

82
* Qualquer recomendao de armazenamento em temperatura dentro destas faixas
deve constar de bulas e rtulos. A temperatura recomendada no exime de que os
testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas
ltimas colunas da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade so fixos e as variaes so inerentes s
oscilaes esperadas pela cmara climtica e por eventuais aberturas para retirada
ou colocao de material.
*** Lquidos e semi-slidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a
25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso dever
ser multiplicado por 3,0.
2. Um prazo de validade provisrio de 24 meses poder ser concedido se aprovado
o relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 12 meses ou relatrio de
estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados
preliminares do estudo de longa durao, conforme parmetros definidos na Tabela
19. O prazo de validade provisrio deve ser confirmado mediante a apresentao de
um estudo de estabilidade de longa durao, conduzido por 24 meses. A presena
desta documentao no processo necessria para a renovao do registro.
3. O estudo de estabilidade deve ser conduzido com o produto farmacutico em sua
embalagem primria.
4. Para fins de registro e alteraes ps-registro, os estudos de estabilidade
acelerado e longa durao devem ser conduzidos com um ou trs lotes, de acordo
com as normas legais e regulamentares pertinentes.
5. Os lotes devem ser representativos do processo de fabricao, tanto em escala
piloto quanto escala industrial
6. A freqncia dos testes para o estudo acelerado de 0, 3 e 6 meses para
doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando
aplicvel) e pH (quando aplicvel). Os demais testes devem ser realizados no
momento zero e aos 6 meses.

83
7. A freqncia dos testes para o estudo de longa durao de 0, 3, 6, 9, 12, 18 e
24 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo
(quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Os demais testes devem ser realizados
no momento zero e no prazo de validade requerido.
Estudo de Acompanhamento
1. Os estudos de acompanhamento devem ser realizados nas condies climticas
preconizadas na Guia. A amostragem deve seguir os mesmos parmetros definidos
na RE 398/04.
2. O estudo de acompanhamento somente poder ser realizado se o produto no
sofrer nenhuma alterao aps a concluso do estudo de estabilidade de longa
durao. Se ocorrer, dever ser realizado novo estudo de estabilidade de longa
durao.
3. Os testes para o estudo de acompanhamento devem ser realizados a cada 12
meses. Todos os testes exigidos para o relatrio de estabilidade devero ser
realizados para o estudo de acompanhamento. O relatrio deve ser disponibilizado
no momento da inspeo.
Produtos Importados
1. Os produtos importados a granel devem conter nos seus rtulos a data de
fabricao, a validade e a condio de armazenamento at a execuo da
embalagem primria para serem liberados pela autoridade sanitria de portos e
aeroportos. O estudo ser avaliado durante a inspeo na empresa fabricante.
2. Os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os
parmetros definidos nesta Resoluo. Entretanto, para produtos importados a
granel, o prazo de validade deve levar em considerao o tempo mximo de
armazenamento at a execuo da embalagem primria.
3. Os estudos de estabilidade de acompanhamento para produtos importados, a
granel ou em embalagem primria, devem ser realizados em solo brasileiro de
acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo.

84
Fotoestabilidade e Modelos Reduzidos de Plano de Estudo de Estabilidade
1. Estudos de fotoestabilidade podero ser necessrios para a comprovao da
estabilidade de produtos farmacuticos. As recomendaes para realizao do
estudo de fotoestabilidade esto disponveis no portal da ANVISA. A no
apresentao do estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa
tcnica com evidncia cientfica de que o(s) ativos(s) no sofre(m) degradao em
presena de luz ou de que a embalagem primria no permite a passagem de luz.
2. facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade,
baseados nos princpios estabelecidos na recomendao tcnica tambm disponvel
no portal da ANVISA.
Relatrio de Estudo de Estabilidade
1. As informaes abaixo descritas devem constar no relatrio de estudo de
estabilidade para todas as formas farmacuticas. A ausncia de qualquer uma
dessas informaes deve ser justificada tecnicamente.
descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria;
nmero do lote para cada lote envolvido no estudo;
descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados;
aparncia;
plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma;
data de incio do estudo;
teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente;
quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente;
limites microbianos.

85
2. Para formas farmacuticas slidas, os resultados dos testes de dureza e
dissoluo, ou, justificativa tcnica de ausncia, devem ser acrescentadas ao
relatrio.
3. Para as formas farmacuticas lquidas e semi-slidas, os resultados dos testes de
pH, sedimentao ps agitao em suspenses, claridade em solues, separao
de fase em emulses e cremes e perda de peso em produtos de base aquosa, ou,
justificativa tcnica de ausncia, devem ser acrescidas ao relatrio.
Critrios de Avaliao
1. Para fins de prazo de validade provisrio de 24 meses ser aprovado o relatrio
de estabilidade acelerado ou de longa durao de 12 meses que apresentar
variao menor ou igual a 5,0% do valor de anlise da liberao do lote, mantidas as
demais especificaes.
2. Caso as variaes de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de
estabilidade acelerado, o prazo de validade provisrio ser reduzido metade, ou
seja, ser de 12 meses.
3. O doseamento no momento zero no pode ultrapassar s especificaes do
produto de acordo com farmacopias reconhecidas pela ANVISA ou, na ausncia de
informao farmacopica, com mtodo validado de acordo com a Guia para
Validao de Mtodos Analticos e Bioanalticos, publicada na Resoluo - RE n.
899, de 29 de maio de 2003 (RE 899/03). Caso a especificao farmacopica e/ou
proveniente de mtodo validado permitir que o teor no momento zero esteja acima
de 10% do declarado a variao da reduo de teor ser analisada caso a caso.
4. Para fins de prazo de validade definitivo, somente ser aprovado o relatrio de
estabilidade que apresentar a variao do doseamento dos princpios ativos dentro
das especificaes farmacopicas e/ou proveniente de mtodo validado do produto
de acordo com RE 899/03 e mantidas as demais caractersticas do produto.
5. Para produtos que requeiram reconstituio ou diluio devem ser apresentadas
informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o
produto mantm a sua estabilidade depois da reconstituio, nas condies de

86
armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o
diluente especificado para reconstituio do produto farmacutico. Se existir a opo
de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o
produto farmacutico reconstitudo menos estvel.
6. Para comprimidos efervescentes devem ser apresentadas informaes iniciais e
finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto remanescente
mantm a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primria nas
condies de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados
com os parmetros e testes definidos por esta Resoluo.
7. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservao sejam
inferiores a 25 C e de uso exclusivo em hospitais e clnicas mdicas, sero aceitos
estudos de estabilidade nas condies especificadas para Zona II (25 C 2 C e
60 % 5 % de UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto no
suporta as condies estabelecidas nesta Resoluo. Entretanto, o titular do registro
do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o transporte e a
distribuio.
3.9.2 Diretrizes para Realizao de Estudos de Fotoestabilidade
3.9.2.1 Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances
and Products
Este documento estabelece as diretrizes para realizao de estudos de
fotoestabilidade para produtos farmacuticos com o objetivo de demonstrar que a
exposio de frmacos e medicamentos luz no resulta em alteraes
significativas no produto (ICH, 2003d). Estas diretrizes esto resumidamente
descritas a seguir.
Diretrizes Gerais
1. O estudo deve ser conduzido com um nico lote do produto farmacutico de
acordo com a seguinte sistemtica:
testes com o frmaco isoladamente;

87
testes com o medicamento diretamente exposto; e, se necessrio,
testes com o medicamento na embalagem primria; e, se necessrio,
testes com o produto na embalagem secundria.
A necessidade de realizar testes com o medicamento exposto e com o
medicamento na embalagem primria e/ou secundria avaliada de acordo com os
resultados obtidos que devem estar dentro dos limites especificados e/ou justificados
pela indstria farmacutica. Se mudanas significativas ocorrerem, o teste deve ser
estendido com outros lotes.
2. Duas opes de fontes de luz so recomendadas:
Opo 1: lmpada fluorescente combinando sadas ultravioleta e visvel,
xennio ou de haleto metlico (similar emisso da lmpada D65/ID65);
Opo 2: lmpada fluorescente branca fria, com especificao ISO 10977
(1993) e lmpada fluorescente ultravioleta prximo com espectro de 320nm a
400nm. A amostra deve ser submetida exposio de ambas.
4. A temperatura durante o estudo deve ser controlada a fim de minimizar seus
efeitos na amostra em teste. Uma amostra controle (controle escuro) deve ser
utilizada para a verificao da influncia deste fator.
5. Sempre que possvel, a amostra deve ser exposta diretamente a luz ou protegida
em recipiente quimicamente inerte e transparente. Possveis interaes entre o
material de acondicionamento ou de proteo devem ser consideradas.
6. Deve-se evitar que alteraes no estado fsico da amostra ocorram durante o
estudo. Recomenda-se monitorar o aparecimento de alteraes fsicas por ensaios
especficos para a forma farmacutica em anlise. Ao final do teste, deve-se realizar
ensaio analtico quantitativo para teor e deteco de possveis produtos de
degradao.
7. necessrio realizar um estudo confirmatrio incluindo uma exposio no
inferior a 1,2 milhes lux horas com energia UV no inferior a 200 Watts.horas/m
2
.

88
8. As amostras devem ser colocadas lado a lado num sistema qumico actinomtrico
validado, para assegurar que a exposio luz especificada seja obtida ou, por um
perodo de tempo apropriado, usando radimetros ou luxmetros calibrados.
9. Ao final do teste, os resultados devem ser avaliados conjuntamente aos dados
obtidos no estudo de estabilidade do produto farmacutico, para determinar se os
nveis de alterao induzidos pela exposio luz so significativos, a fim de definir
o material de acondicionamento e os dizeres de rotulagem adequados.
Esta diretriz apresenta, alm das orientaes gerais, recomendaes
especficas para realizao de estudos de fotoestabilidade de frmacos e de
medicamentos, como descrito a seguir.
FRMACOS
O estudo de fotoestabilidade de frmacos deve ser realizado em duas etapas:
teste de degradao forada e testes confirmatrios.
Teste de Degradao Forada
1. Este teste deve ser realizado com a substncia ativa isolada e/ou em solues ou
suspenses simples com o objetivo de avaliar a fotossensibilidade da substncia
ativa, de elucidar possveis vias de degradao e realizar estudos de validao de
mtodos analticos.
3. Vrias condies de exposio podem ser utilizadas, dependendo da
fotossensibilidade do frmaco e da intensidade da fonte de luz.
4. Para o desenvolvimento e validao de metodologia analtica recomenda-se
limitar a exposio e terminar o estudo caso ocorra decomposio extensiva.
Entretanto, para frmacos fotossensveis, recomenda-se terminar os estudos assim
que os nveis apropriados de exposio forem utilizados.
5. O protocolo do teste de degradao forada deve ser elaborado pela indstria
farmacutica requerente do registro e os nveis de exposio usados devem ser
justificados.

89
6. Produtos de degradao improvveis de serem formados nas condies utilizadas
nos testes confirmatrios podem ser formados durante a realizao dos testes de
degradao forada e esses dados so teis para o desenvolvimento e validao de
metodologia analtica. Entretanto, se demonstrado que estes produtos no so
formados nos testes confirmatrios, os estudos adicionais so dispensveis.
Testes Confirmatrios
1. Os estudos confirmatrios fornecem informaes quanto aos cuidados
necessrios que devem ser tomados durante fabricao e formulao do produto
farmacutico, alm do material de acondicionamento que deve ser utilizado e as
informaes que devem constar no rtulo do produto.
2. Deve-se assegurar que uma parcela representativa de amostra slida seja
testada. Para outras formas, deve-se assegurar a homogeneidade da amostra.
3. A amostra deve ser colocada em recipiente de vidro ou de plstico apropriado,
quimicamente inerte.
4. A anlise da amostra teste deve ser realizada concomitante com as amostras
controle, se estas forem utilizadas no teste.
5. Os resultados obtidos nos estudos de degradao forada no devem ser
utilizados para estabelecer limites de mudanas quantitativas ou qualitativas, mas
para o desenvolvimento e validao de metodologia analtica para os estudos
confirmatrios. A metodologia deve ser capaz de detectar os produtos de
degradao fotolticos que aparecem durante os estudos confirmatrios.
importante avaliar os resultados de outros estudos de estabilidade para assegurar
que o frmaco estar dentro dos limites estabelecidos durante todo o seu prazo de
validade.
MEDICAMENTOS
1. Os estudos com medicamentos devem seguir a sistemtica abaixo:
Testar o medicamento diretamente exposto; e, se necessrio,
Testar o medicamento na embalagem primria; e, se necessrio,

90
Testar o medicamento na embalagem secundria.
2. O teste deve ser conduzido at que os resultados demonstrem que o
medicamento est adequadamente protegido da exposio luz.
3. Os dados de fotoestabilidade obtidos durante a fase de desenvolviemento,
geralmente com um lote do produto acabado, devem ser confirmados. Se o produto
for claramente fotoestvel ou fotolbil, apenas um lote necessrio. Se os
resultados do estudo confirmatrio forem duvidosos, o teste deve ser conduzido com
com at trs lotes.
4. Para produtos acondicionados em embalgens completamente impermeveis luz,
o teste deve ser conduzido com o produto acabado diretamente exposto.
5. Recomenda-se testar medicamentos, tais como lquidos de infuso e cremes
dermatolgicos, de acordo com as instrues de uso a fim se verificar sua
fotoestabilidade durante o uso.
6. A metodologia analtica usada deve ser validada.
7. As amostras do medicamento testadas fora da embalagem primria devem ser
posicionadas de forma a fornecer uma rea mxima de exposio fonte de luz. Se
a exposio direta no for possvel, por exemplo, devido oxidao de um produto,
a amostra deve ser colocada em um recipiente protetor transparente e inerte.
8. Se for necessrio testar o medicamento na embalagem primria ou secundria, as
amostras devero ser distribudas horizontalmente ou transversalmente em relao
fonte luz, ou em qualquer posio que favorea exposio mais uniforme das
amostras.
9. O teste para formas farmacuticas slidas deve ser conduzido com amostras
representativas.
10. Para outras formas farmacuticas, como suspenso, creme ou pomada deve-se
assegurar tambm a homogeneidade ou solubilizao da amostra.
11. A anlise da amostra teste deve ser conduzida concomitante com o controle
escuro, se este for usado no teste.

91
12. Dependendo do grau de mudana, uma embalagem ou rotulagem especial pode
ser necessria para atenuar os efeitos da exposio luz.
13. A avaliao dos resultados do estudo de fotoestabilidade, a fim de determinar se
as alteraes devido exposio luz so aceitveis, deve considerar os resultados
obtidos em outros estudos de estabilidade.
3.9.2.2 Estudo de Fotoestabilidade segundo Recomendaes da ANVISA
A RE 398/04 introduziu a primeira diretriz para realizao de estudos de
fotoestabilidade. A RE 01/05 recomenda a realizao deste estudo conforme as
diretrizes apresentadas nos itens a seguir (BRASIL, 2005).
Diretrizes Gerais
1. Este estudo tem como objetivo demonstrar que uma exposio luz no resulta
em alteraes significativas no produto.
2. O estudo pode ser realizado com o produto exposto e com produto em sua
embalagem primria.
3. O estudo no precisa ser realizado para produtos comprovadamente fotoestveis
(mediante levantamento bibliogrfico) ou produtos acondicionados em embalagem
primria completamente fotoprotetora, tais como tubos de alumnio ou enlatados.
Fontes de Luz e Cmara de Testes
1. As fontes de luz definidas so as mesmas recomendadas pelo ICH.
2. Para realizao dos testes, deve-se manter um controle apropriado da
temperatura, a fim de minimizar os efeitos de alteraes localizadas deste fator. As
amostras devem ser expostas em uma cmara oticamente isolada do ambiente
externo com ventilao apropriada. A cmara deve estar localizada em uma sala
com temperatura controlada.

92
Procedimento
1. As amostras devem ser expostas a no menos que 1,2 milhes de lux hora,
integrados a uma energia de ultravioleta prxima de no menos que 200 watt
horas/m
2
.
2. As amostras devem ser expostas lado a lado utilizando um sistema qumico
validado actinomtrico, a fim de assegurar que a exposio foi garantida; ou que a
durao apropriada foi atingida quando as condies so monitoradas por
radimetros ou luxmetros calibrados.
3. Se amostras protegidas em papel alumnio, por exemplo, forem utilizadas como
controles para avaliao das alteraes provocadas pela temperatura induzida no
processo, estas devem ser colocadas junto com as amostras em teste.
Consideraes para Execuo do Teste
1. Os estudos devem ser iniciados com produto diretamente exposto, e se
necessrio, com o produto na embalagem primria.
2. Pode ser apropriado realizar o estudo em produtos como infuses lquidas,
cremes tpicos e outros para garantir a fotoestabilidade durante a utilizao do
produto. A extenso destes estudos depende da finalidade do produto.
3. Os processos analticos usados devem ser adequadamente validados.
4. Os testes devem ser executados com trs diferentes lotes do produto e depois,
periodicamente, ou por alguma modificao relevante no processo de fabricao
e/ou alterao de matria-prima, em apenas um lote.
5. Cuidados devem ser tomados para garantir que as caractersticas fsicas das
amostras sob teste sero preservadas, tais como resfriamento e/ou posicionamento
das amostras em recipientes lacrados, propiciando minimizar alteraes de estado
fsico, a citar: sublimao, evaporao ou fuso. Estas aes so tomadas a fim de
estabelecer o mnimo de interferncia com a irradiao das amostras sob teste.
6. Possveis interaes entre as amostras e os recipientes utilizados em sua
proteo, ou material de acondicionamento, devem ser consideradas.

93
7. As amostras devem ser posicionadas de maneira a promover o mximo de
exposio fonte de luz. Se a exposio direta no adequada, para produtos
oxidveis, por exemplo, a amostra deve ser protegida adequadamente em um
recipiente inerte e transparente.
8. Se houver necessidade de testar o produto nas embalagens primrias, as
amostras devem ser colocadas horizontalmente ou transversalmente em relao
fonte de luz, definidas pela maior uniformidade na exposio.
9. As amostras devem ser expostas pelo tempo necessrio, conforme potncia da
fonte de luz utilizada.
Anlise das Amostras
1. Ao final do perodo de exposio, as amostras devem ser avaliadas quanto
possveis alteraes das propriedades fsicas como aparncia, limpidez ou cor da
soluo; ou dissoluo/desintegrao para formas como cpsulas. O teor da
substncia e a quantificao de produtos de degradao devem ser obtidos por
mtodos validados em funo dos produtos resultantes de processos de degradao
fotoqumica.
2. Tratando-se de ps, as amostras devem utilizar pores representativas nos
testes individuais.
3. Os testes devem ser conduzidos com 20 comprimidos ou cpsulas. Caso tenham
sido utilizadas amostras protegidas como controle, as anlises devem ser realizadas
concomitantemente.
Avaliao dos Resultados
1. Dependendo das alteraes obtidas durante os estudos de fotoestabilidade,
rtulos ou embalagens especiais devem ser utilizados a fim de proteger o produto da
exposio luz.

94
3.9.3 Modelo Reduzido de Plano de Estudos de Estabilidade
A RE 398/04 introduziu e a RE 01/05 manteve o Modelo Reduzido de Plano
de Estudos de Estabilidade, elaborado com base na diretriz Q1D Bracketing and
Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Products do ICH.
Este plano composto por modelos baseados em princpios diferentes, o
agrupamento e a matrizao, apresentados nos itens a seguir (BRASIL, 2005).
Agrupamento
1. Neste modelo assume-se que a estabilidade de qualquer nvel intermedirio
representada pela estabilidade dos extremos. Portanto, somente amostras dos
extremos de certos fatores, como dosagem e tamanho de embalagem, so testadas
na mesma freqncia do estudo de estabilidade completo.
2. O agrupamento pode ser aplicado para recipientes com diferentes tamanhos ou
mesmo recipiente, mas com enchimento diferente.
3. So fatores do modelo variveis como dosagem, tamanho do recipiente e/ou
enchimento. Essas variveis devem ser avaliadas no modelo em funo do seu
efeito na estabilidade do produto.
DOSAGEM
1. Pode ser aplicado para reduo de estudos de estabilidade de medicamentos
com mltiplas dosagens e formulaes idnticas ou prximas, como:
cpsulas de diferentes dosagens, mas proporcionalmente com os mesmos
excipientes e obtidas pelo mesmo processo de fabricao e equipamentos;
comprimidos de diferentes dosagens e peso diferente, mas
proporcionalmente com mesmos excipientes e obtidos pelo mesmo processo
de fabricao e equipamentos;
solues orais de diferentes dosagens e com formulaes que diferem
apenas em excipientes como corante e aromatizante;

95
gis, cremes e pomadas de diferentes dosagens, mas proporcionalmente com
os mesmos excipientes e obtidos pelos mesmos processos de fabricao e
equipamentos.
2. Quando justificado, o modelo pode ser aplicado para estudos com mltipla
concentrao: quantidades relativas de princpio ativo e excipientes mudam na
formulao. Na justificativa deve ser includa a demonstrao de perfis de
estabilidade comparveis a lotes anteriores, como, por exemplo, lotes de estudos
clnicos ou de desenvolvimento.
3. Este modelo no deve ser aplicado nos casos em que entre vrias dosagens so
utilizados excipientes diferentes.
TAMANHO E/OU ENCHIMENTO DO RECIPIENTE
1. Pode ser aplicado para reduo de estudos de estabilidade de medicamentos
acondicionados em recipientes de tamanho ou enchimento diferentes e com todas
outras caractersticas constantes.
2. Os extremos devem ser cuidadosamente selecionados, comparando-se as vrias
caractersticas do recipiente capazes de afetar a estabilidade do produto como
espessura da parede do recipiente, a geometria do fechamento, a rea de superfcie
do volume, o volume morto, a taxa de permeabilidade do vapor dgua ou oxignio
por unidade de dosagem, peso ou volume, conforme apropriado.
3. Quando justificado, este modelo pode ser aplicado para estudos com o mesmo
tamanho de recipiente e com diferentes sistemas de fechamento. Na justificativa,
pode ser includo o nvel de permeabilidade relativa dos sistemas de fechamento
envolvidos no estudo.
Consideraes e Potenciais de Risco
1. Se aps iniciado o estudo, um dos extremos deixar de ser comercializado, o
estudo poder ser mantido para apoiar as dosagens intermedirias.
2. Se houver diferena na estabilidade dos extremos, os intermedirios no devem
ser considerados mais estveis que o extremo menos estvel.

96
3. Um exemplo do modelo de agrupamento apresentado na Tabela 20.
Tabela 20 - Exemplo do modelo de agrupamento
Dosagem / Lote do produto (L1, L2 e L3)
50 mg 75 mg 100 mg
Tipo de
embalagem
L1 L2 L3 L1 L2 L3 L1 L2 L3
Blister X X X - - - X X X
HDPE/15 X X X - - - X X X
HDPE/100 - - - - - - - - -
HDPE/500 X X X - - - X X X
X = amostra testada
L = lote do produto
HDPE = frasco de polietileno de alta densidade

Matrizao
1. Este modelo assume que a estabilidade de sub-grupos do conjunto de amostras
testadas representa a estabilidade de todas as amostras a determinado intervalo de
tempo. Desta forma, somente um sub-grupo, selecionado de um nmero total de
amostras possveis para todos os fatores de combinao, testada numa freqncia
especificada. A intervalos de tempo subseqentes, outro sub-grupo de amostra para
todos os fatores de combinaes testado. So fatores de combinao: lotes com
revestimentos diferentes, dosagens diferentes, recipiente de embalagem de
tamanhos diferentes.
2. Este modelo pode ser aplicado para dosagens com formulaes idnticas ou
prximas, como:
cpsulas de diferentes dosagens, mas proporcionalmente com os mesmos
excipientes, obtidas pelo mesmo processo de fabricao e equipamentos e
com enchimento diferente;
comprimidos de diferentes dosagens e peso, mas proporcionalmente com
mesmos excipientes, obtidos pelo mesmo processo de fabricao e
equipamentos;

97
solues orais de diferentes dosagens e com formulaes que diferem
apenas em excipientes como corante e aromatizante;
gis, cremes e pomadas de diferentes dosagens, mas proporcionalmente com
os mesmos excipientes, obtidos pelos mesmos processos de fabricao e
equipamentos.
3. Outros exemplos podem ser propostos, incluindo lotes para os quais se utiliza o
mesmo processo, equipamento, tamanho do recipiente, enchimento e sistema de
fechamento.
4. Quando justificado, este modelo pode ser aplicado para diferentes dosagens com
alteraes relativas quantidade da substncia ativa e excipientes, ou quando
diferentes excipientes so utilizados ou para diferentes recipientes.
5. A justificativa deve ser baseada em dados de suporte. Para matrizao
envolvendo diferentes sistemas de fechamento, por exemplo, o suporte pode ser
baseado em resultados comparativos de transmisso de vapor dagua entre as
embalagens propostas ou por comprovao de similaridade na proteo luz.
Alternativamente, podem ser apresentados dados de suporte para confirmar que o
produto no afetado pelo oxignio, umidade ou luz.
Consideraes do Modelo
1. Para aplicao deste modelo em estudos acelerado ou de longa durao, deve-se
tomar cuidado para garantir a realizao dos testes no mnimo em trs pontos de
tempo, incluindo inicial e final, para cada combinao de fatores selecionados.
2. Exemplos de modelo de matrizao de tempo de teste para um produto com duas
concentraes so apresentados nas Tabelas 21 e 22. Os termos reduo pela
metade e reduo de um tero referem-se estratgia de reduo inicial para o
estudo completo. Por exemplo, uma reduo pela metade elimina um em cada dois
tempo de teste de todo modelo do estudo e uma reduo de um tero inicialmente
remove um a cada trs. Estes exemplos incluem todos os testes nos tempo inicial,
final e no dcimo segundo ms. A reduo , portanto, menor que uma reduo pela
metade (24/48) ou um tero (16/48), correspondendo a uma reduo de 15 ou 10
pontos de 48 iniciais, respectivamente.

98
Tabela 21 Exemplo de reduo pela metade (15/48)
Tempo (meses) 0 3 6 9 12 18 24 36
Lote 1 X X - X X - X X
Lote 2 X X - X X X - X
Concentrao 1
Lote 3 X - X - X X - X
Lote 1 X - X - X - X X
Lote 2 X X - X X X - X
D
O
S
A
G
E
M
Concentrao 2
Lote 3 X - X - X - X X
X = amostra testada

Tabela 22 Exemplo de reduo de um tero (10/48)
Tempo (meses) 0 3 6 9 12 18 24 36
Lote 2 X X X - X X - X
Concentrao 1
Lote 3 X - X X X X X X
Lote 1 X - X X X X X X
D
O
S
A
G
E
M
Concentrao 2
Lote 3 X X X - X X - X
X = amostra testada

3.10 MTODOS INDICATIVOS DE ESTABILIDADE FARMACUTICA
Os estudos de estabilidade so realizados com o objetivo de determinar
alteraes no produto que possam influenciar a qualidade, segurana e eficcia de
produtos farmacuticos. Uma das principais causas da instabilidade farmacutica
a degradao qumica. Para que este tipo de instabilidade possa ser determinada
essencial a utilizao de mtodos indicativos de estabilidade.

99
Mtodos indicativos de estabilidade so definidos como mtodos analticos
quantitativos validados capazes de detectar alteraes nas propriedades qumicas,
fsicas e microbiolgicas no produto farmacutico, em funo do tempo e das
condies de armazenamento, de modo que o teor da substncia ativa, assim como
dos produtos de degradao e outros componentes de interesse, possam ser
exatamente detectados e quantificados (FDA, 1998).
A escolha do mtodo de anlise a ser utilizado num estudo de estabilidade
um procedimento importante durante o planejamento do estudo. O mtodo escolhido
deve permitir a deteco e a quantificao do frmaco - isolado ou em formulao -
na presena de produtos de degradao e/ou produtos de interao (princpio
ativo/princpio ativo, princpio ativo/excipiente e/ou princpio ativo/ componentes da
embalagem).
A validao do mtodo escolhido para avaliar a estabilidade farmacutica
outro procedimento importante para garantir que o mtodo apropriado para a
finalidade pretendida, ou seja, a determinao qualitativa, semi-qualitativa e/ou
quantitativa de frmacos e outras substncias em produtos farmacuticos. A
validao de mtodos indicativos de estabilidade deve ser realizada segundo
orientaes da RE 899/03. Cabe ressaltar que a validao da metodologia analtica
para novos frmacos deve ser realizada com base nos dados dos estudos de
estabilidade crticos que promovem a formao de produtos de degradao.
De acordo com esta Guia, os seguintes parmetros devem ser determinados
para a validao do mtodo analtico:
ESPECIFICIDADE E SELETIVIDADE: capacidade que o mtodo possui de medir
exatamente um composto em presena de outros componentes tais como
impurezas, produtos de degradao e componentes da matriz farmacutica.
LINEARIDADE: capacidade de uma metodologia analtica de demonstrar que os
resultados obtidos so diretamente proporcionais concentrao do analito na
amostra, dentro de um intervalo especificado.
INTERVALO: faixa entre os limites de quantificao superior e inferior de um mtodo
analtico. Normalmente derivado do estudo de linearidade e depende da aplicao

100
pretendida do mtodo. estabelecido pela confirmao de que o mtodo apresenta
exatido, preciso e linearidade adequados quando aplicados a amostras contendo
quantidades de substncias dentro do intervalo especificado.
PRECISO: proximidade dos resultados obtidos em uma srie de medidas de uma
amostragem mltipla de uma mesma amostra. Esta considerada em trs nveis.
1. Repetibilidade (preciso intra-corrida): concordncia entre os resultados dentro de
um curto perodo de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentao.
2. Preciso intermediria (preciso inter-corridas): concordncia entre os resultados
do mesmo laboratrio, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou
equipamentos diferentes.
3. Reprodutibilidade (preciso inter-laboratorial): concordncia entre os resultados
obtidos em laboratrios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente
aplicados padronizao de metodologia analtica, por exemplo, para incluso de
metodologia em farmacopias.
LIMITE DE DETECO: menor quantidade do analito presente em uma amostra
que pode ser detectado, porm no necessariamente quantificado, sob as condies
experimentais estabelecidas.
LIMITE DE QUANTIFICAO: menor quantidade do analito em uma amostra que
pode ser determinada com preciso e exatido aceitveis sob as condies
experimentais estabelecidas. O limite de quantificao um parmetro determinado,
principalmente, para ensaios quantitativos de impurezas, produtos de degradao
em frmacos e produtos de degradao em formas farmacuticas.
EXATIDO: proximidade dos resultados obtidos pelo mtodo em estudo em relao
ao valor verdadeiro.
ROBUSTEZ: medida da capacidade do mtodo em resistir a pequenas e deliberadas
variaes dos parmetros analticos. Indica sua confiana durante o uso normal.
Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliao da
robustez. Constatando-se a susceptibilidade do mtodo variaes nas condies

101
analticas, estas devero ser controladas e precaues devem ser includas no
procedimento.
Os mtodos analticos mais utilizados para avaliao da estabilidade
farmacutica so a titulometria, a espectrofotometria e a cromatografia lquida de
alta eficincia (CLAE), conforme relatrios de estabilidade apresentados nos dossis
de petio de registro, alterao e renovao de registro de medicamentos junto a
ANVISA.
A titulometria e a espectrofotometria so mtodos utilizados basicamente para
a anlise exclusiva do frmaco de interesse no produto farmacutico ou de frmacos
numa associao farmacutica. As vantagens atribudas a estes mtodos so a
simplicidade e o baixo custo, entretanto, nem sempre so sensveis. Devido
limitao da especificidade, nem sempre so considerados mtodos indicativos de
estabilidade.
A cromatografia, no entanto, muito til para detectar alteraes qumicas em
funo do tempo sob condies de armazenamento diversas. Mtodos de separao
cromatogrficos validados, como a CLAE e a cromatografia gasosa, acopladas a
detectores sofisticados, detectam no apenas o decrscimo quantitativo do frmaco
como tambm o nmero de produtos de degradao formados e sua quantificao.
De acordo com a ordem de eluio, algumas propriedades dos produtos de
degradao podem ser obtidas. Quando acoplados a detectores como fotodiodo/UV
visvel ou espectrmetro de massas, os mtodos cromatogrficos tornam-se
incomparveis.
Entretanto, segundo EV (1997), para assegurar a ausncia de produtos de
degradao, a avaliao de estabilidade deve ser feita por cromatografia sob trs ou
mais condies diferentes ou por trs ou mais mtodos diferentes.
EV (1997) demonstrou que o mtodo espectrofotomtrico na regio do
ultravioleta no foi capaz de distinguir o ofloxacino dos produtos de degradao
formados durante um estudo de fotoestabilidade e que a CLAE indicou uma
degradao menor do que a sugerida pelo ensaio microbiolgico. Neste sentido, faz-
se necessrio uma pesquisa para encontrar, no amplo campo de procedimentos

102
analticos, o mtodo mais sensvel e preciso para avaliao de estabilidade de
produtos farmacuticos.
Outros procedimentos e tcnicas no to usuais tambm so utilizados para
detectar alteraes em produtos farmacuticos e esto reportados na literatura,
como por exemplo, a determinao da taxa de hidrlise da atropina por ressonncia
magntica nuclear e do diltiazen por polarimetria.
Segundo YOSHIOKA e STELLA (2000), mtodos como a DSC, a DTA e a
anlise termogravimtrica diferencial tm sido utilizadas para avaliar a estabilidade
farmacutica por detectarem facilmente mudanas calorimtricas e de peso (massa)
decorrentes de degradaes qumicas e fsicas no produto farmacutico. A interao
entre o ibuprofeno e xido de magnsio, entre o maleato de enalapril e celulose
cristalina e a degradao acelerada da aspirina decorrente da mistura fsica com
slica e alumnio, por exemplo, foram detectadas pelas mudanas nos termogramas
do DSC. Esses mtodos, no entanto, so mais teis para detectar degradaes
fsicas. A cristalizao de frmacos amorfos e a transio polimrfica, por exemplo,
so usualmente estudas por anlise trmica.
3.11 PARMETROS FARMACOPICOS INDICATIVOS DE ESTABILIDADE FARMACUTICA
A manuteno do teor especificado , geralmente, o parmetro predominante
na avaliao da estabilidade dos produtos farmacuticos, sem que sejam
considerados outros de igual relevncia para garantir a qualidade, segurana e
eficcia desejveis.
Alm da perda de potncia, existem outros efeitos de instabilidade, como por
exemplo, a eventual toxicidade de um produto de degradao, cujo acmulo pode
ser mais crtico do que a prpria perda de potncia.
Os efeitos da instabilidade tambm podem se manifestar atravs de desvios de
qualidade relacionados perda de uniformidade de contedo (decorrente de um
processamento inadequado), alteraes fsicas e/ou organolpticas na forma
farmacutica (quebra de emulses, alterao da colorao de comprimidos),
contaminao microbiana (contaminao de cremes), formao de produtos de
decomposio txicos (converso da tetraciclina a epianidrotetraciclina) e outros
que alteram a convenincia de uso (RHODES e KOMMANABOYINA,1999).

103
De acordo com MATTHEWS (1999), a instabilidade farmacutica
conseqncia de alteraes qumicas, fsicas e microbiolgicas do produto. As
alteraes mais comuns esto descritas a seguir:
Alteraes fsicas: aparncia, consistncia, uniformidade de contedo,
transparncia da soluo, ausncia de partculas, cor, odor, sabor, dureza,
friabilidade, desintegrao, dissoluo, sedimentao, peso, umidade, tamanho e
forma de partculas, pH e integridade da embalagem.
Alteraes qumicas: formao de produtos de degradao, perda de potncia e
perda de excipientes conservantes antimicrobianos e antioxidantes ou perda das
propriedades de revestimento e/ou liberao de excipientes.
Alteraes microbiolgicas: proliferao de microorganismos em produtos no
estreis, perda da esterilidade, alteraes na eficcia do conservante.
Essas alteraes podem ocorrer tanto pelas caractersticas intrnsecas da
formulao quanto pela exposio do produto a fatores externos como temperatura,
umidade e luz. O efeito adverso dessas alteraes a perda da estabilidade
teraputica e toxicolgica.
Desta forma, a avaliao dos parmetros farmacopicos para frmacos e
medicamentos nas diversas formas farmacuticas em funo do tempo essencial
para assegurar a estabilidade qumica, fsica e microbiolgica do produto
farmacutico durante o seu prazo de validade.
A Tabela 23 descreve alguns dos parmetros (testes) farmacopicos
preconizados para o controle de qualidade frmacos e medicamentos discriminados
por forma farmacutica, que so teis para a avaliao da instabilidade qumica,
fsica e microbiolgica de produtos farmacuticos e que devem ser monitorados
durante os estudos de estabilidade. O doseamento e a quantificao de produtos de
degradao e/ou de interao ou subprodutos so comuns a todos os produtos
farmacuticos.

104
Tabela 23 Parmetros farmacopicos indicativos de estabilidade
Produto
Farmacutico
Parmetros (testes) farmacopicos
Frmaco
Aparncia, cor, odor, ensaio de pureza, solubilidade, identificao
da substncia e de produtos de degradao/interao e
subprodutos

Formas Farmacuticas Slidas
Comprimidos,
cpsulas,
supositrios,
vulos
Aparncia, cor, dureza, friabilidade (comprimidos), desintegrao,
dissoluo, umidade, peso mdio, umidade, contagem
microbiolgica e pesquisa de patgenos
Ps, ps
estreis
Aparncia, cor, umidade, peso mdio, contagem microbiolgica e
pesquisa de patgenos, testes de esterilidade e pirognio
Produtos
diludos ou
reconstitudos
Aparncia da soluo reconstituda/diluda, pH, velocidade de
dissoluo
Adesivos
transdrmicos
Aparncia, taxa de liberao in vitro, propriedades adesivas

Formas Farmacuticas Semi-Slidas
Emulses,
pomadas,
cremes, gis
Aparncia, cor, viscosidade, densidade, perda de gua,
homogeneidade fsica e qumica, distribuio do tamanho de
partculas, pH, peso/volume mdio, contagem microbiolgica e
pesquisa de patgenos
Suspenso
oral
Aparncia, cor, volume mdio, densidade, pH, tamanho de
partculas, contagem microbiolgica e pesquisa de patgenos
Suspenso
injetvel
Aparncia, cor, volume mdio, densidade, pH, tamanho de
partculas, teste de esterilidade, teste de pirognio/endotoxinas
bacterianas

Formas Farmacuticas Lquidas
Solues
orais, xaropes
Aparncia, cor, densidade/viscosidade, volume mdio, pH,
contagem microbiolgica e pesquisa de patgenos
Solues
oftlmicas
Aparncia, cor, volume mdio, pH, densidade, teste de esterilidade
Injetveis
Volume mdio, pH, densidade, teste de esterilidade, teste de
pirognio/endotoxinas bacterianas

Formas Farmacuticas Gasosas
Aerossis
Teste de vazamento, contaminao por partculas, funcionalidade e
aparncia da vlvula, perda de peso

105
3.12 PRODUTOS FARMACUTICOS SOB VIGILNCIA SANITRIA
Os produtos farmacuticos sob controle da vigilncia sanitria so frmacos e
medicamentos. A legislao sanitria estabelece que esses produtos s podero ser
extrados, produzidos, fabricados, embalados ou reembalados, importados,
exportados, armazenados ou expedidos por empresas para tal fim autorizadas pela
ANVISA e cujos estabelecimentos hajam sido licenciados pelo rgo sanitrio das
Unidades Federativas em que se localizem (BRASIL, 1976).
Nenhum produto farmacutico, inclusive os importados, poder ser
industrializado, exposto a venda ou entregue ao consumo antes de registrado na
ANVISA. O registro sanitrio tem validade de 5 anos e deve ser revalidado por
perodos iguais e sucessivos. (BRASIL, 1976). As alteraes no registro do produto
farmacutico tambm dependem da anuncia prvia da ANVISA. Entretanto,
medicamentos no registrados podem ser utilizados para pesquisa clnica em seres
humanos desde que seu uso seja devidamente aprovado pela Agncia.
O registro, a renovao do registro e suas alteraes ou incluses ficam
sujeitas, entre outras exigncias, a comprovao cientfica e de anlise da
qualidade, segurana e eficcia para o uso a que se prope. Essas peties
podero ser negadas sempre que no atendidas as condies, as exigncias e os
procedimentos para tal fim previstos em lei, regulamento ou instruo de rgos
competentes.
Em termos sanitrios, os frmacos so definidos como qualquer substncia
que apresente atividade farmacolgica ou outro efeito direto no diagnstico, cura,
alvio, tratamento ou preveno de doenas, ou afete qualquer funo do organismo
humano (ANVISA, 2003). Mesmo previsto na legislao, o registro de frmacos no
realizado pela ANVISA.
Os medicamentos podem ser definidos como uma forma farmacutica
terminada que contm o frmaco, geralmente em associao com adjuvantes
farmacotcnicos (ANVISA, 2003) e so classificados em novos, similares, genricos,
especficos, homeopticos, fitoterpicos e biolgicos.

106
Os assuntos de petio relacionados a medicamentos so descritos e
codificadas pela ANVISA. A lista de todos os assuntos de petio relacionados a
medicamentos e a estabilidade farmacutica apresentada no Anexo 3.

4 MTODO

109
4.1 VALIDAO DA CONDIO DE ARMAZENAMENTO DEFINIDA NA RE 01/05 PARA
REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO
Para a validao da condio de armazenamento definida na RE 01/05 para a
realizao de estudos de estabilidade de longa durao foi realizado um
levantamento junto ao Instituto Nacional de Meteorologia (INMET), rgo
responsvel pelo estudo e avaliao do clima do Brasil, da temperatura mdia
mensal, da temperatura mxima mdia mensal e da umidade relativa mdia mensal,
no perodo de janeiro de 1999 a dezembro de 2003, de todas as capitais brasileiras,
a fim de determinar as condies de temperatura e umidade predominantes no pas
ao longo do ano.
No Brasil, a temperatura mdia diria do ar, em cada estao meteorolgica da
rede oficial, estimada atravs de um parmetro definido como temperatura
compensada, calculada com base na equao 13. Nesta t
00
e t
12
referem-se,
respectivamente, s temperaturas observadas s 00 e s 12 TMG (Greenwich Mean
Time), t
X
traduz a temperatura mxima do dia em questo, obtida a partir do
termmetro de mxima e t
N
especifica a temperatura mnima desse mesmo dia,
resultante da leitura do termmetro de mnima. As temperaturas mdias mensais e
anual so, via de regra, computadas usando-se as temperaturas compensadas
(VAREJO-SILVA, 2000).
+ + +
=
5
t t t t 2
t
n
x 12 00
Equao (14)
Segundo VAREJO-SILVA (2000), a mais elevada e a mais baixa
temperaturas observadas em um dado intervalo de tempo, que constituem as
temperaturas extremas desse mesmo intervalo, so conhecidas como mxima e
mnima. Quando o intervalo de 24 horas tem-se apenas uma temperatura mxima
e uma mnima. Em se tratando de perodos maiores como um ms ou um ano,
usam-se as expresses mxima absoluta e mnima absoluta, para ressaltar que
se trata da maior mxima e da menor mnima. Nesse caso costume obter,
tambm, os correspondentes valores mdios, referidos como temperatura mxima
mdia e temperatura mnima mdia.
110
Os dados obtidos do INMET foram tratados como descritos nos itens 4.1.1 e
4.1.2. Os resultados foram comparados com a condio de armazenamento definida
na RE 01/05 (30 C 2 C e 75 % 5 % de UR) e pelo ICH para os pases
localizados na zona climtica IV (30 C 2 C e 65 % 5 % de UR).
4.1.1 Temperatura
4.1.1.1 Temperatura Mdia Mensal (TMM)
4.1.1.1.1 Com base nos dados de TMM coletados foram calculadas para cada
capital brasileira:
A mdia das temperaturas mdias mensais do perodo avaliado a partir da
seguinte frmula padro:
+ + + +
=
5
2003 / x ms
TMM
2002 / x ms
TMM
2001 / x ms
TMM
2000 / x ms
TMM
1999 / x ms
TMM
x ms
TMM Mdia

A temperatura mdia anual (TMA) dos anos 1999, 2000, 2001, 2002 e 2003, a
partir da seguinte frmula padro:

+ + +
=
12
Dez
TMM ...
Fev
TMM
Jan
TMM
x ano TMA

A temperatura mdia do qinqnio avaliado (TMQ), a partir da seguinte
frmula:
+ + + +
=
5
2003
TMA
2002
TMA
2001
TMA
2000
TMA
1999
TMA
TMQ

111
4.1.1.1.2 Com base nos dados de TMM coletados, a temperatura mdia entre as
capitais brasileiras no qinqnio avaliado (TMCB) foi calculada, a partir da seguinte
frmula:
+ + + +
=
27
Vitria
TMQ ...
nte BeloHorizo
TMQ
Belm
TMQ
Aracaj
TMQ
TMCB
4.1.1.2 Temperatura Mxima Mdia Mensal (TMMM)
Com base nos dados de TMMM coletados foi calculada, para cada capital
brasileira, a mdia das temperaturas mximas mdias mensais para cada ano do
perodo avaliado a partir da seguinte frmula:
+ + + +
=
5
2003 / x ms
TMMM
2002 / x ms
TMMM
2001 / x ms
TMMM
2000 / x ms
TMMM
1999 / x ms
TMMM
x ms
TMMM Mdia

4.1.2 Umidade Relativa
4.1.2.1 Umidade Relativa Mdia Mensal (URMM)
4.1.2.1.1 Com base nos dados de URMM coletados foram calculadas para cada
capital brasileira:
A mdia das umidades relativas mdias mensais do perodo avaliado a partir
da seguinte frmula padro:
+ + + +
=
5
2003 / x ms
URMM
2002 / x ms
URMM
2001 / x ms
URMM
2000 / x ms
URMM
1999 / x ms
URMM
x ms
URMM Mdia

A umidade relativa mdia anual (URMA) dos anos 1999, 2000, 2001, 2002 e
2003, a partir da seguinte frmula padro:
+ + +
=
12
Dez
URMM ...
Fev
URMM
n Ja
URMM
x ano URMA
112
A umidade relativa mdia do qinqnio avaliado (URMQ), a partir da
seguinte frmula padro:
+ + + +
=
5
2003
URMA
2002
URMA
2001
URMA
2000
URMA
999 1
URMA
URMQ
4.1.2.1.2 Com base nos dados de URMM coletados, a umidade relativa mdia entre
as capitais brasileiras no qinqnio avaliado (URMCB) foi calculada, a partir da
seguinte frmula:
+ + + +
=
27
Vitria
URMQ ...
nte BeloHorizo
URMQ
Belm
URMQ
Aracaj
URMQ
URMCB
4.2 AVALIAO DA GUIA PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE PUBLICADA NA
RE 01/2005
A avaliao da Guia para Realizao de Estudos de Estudos de Estabilidade
publicada na RE 01/2005 foi realizada com base na reviso bibliogrfica
apresentada neste trabalho e nos conhecimentos adquiridos durante a vida
acadmica e profissional. Neste ltimo, em especial, em virtude das atividades de
anlise e validao de processos de registro, de alterao e de renovao de
registro de medicamentos e de anuncia em pesquisa clnica desenvolvidas na
Gerncia de Validao de Processos de Registro de Medicamentos (Programa Z),
na Gerncia de Medicamentos Similares e na Gerncia de Medicamentos Novos,
Ensaios e Pesquisa Clnica, todas subordinadas Diretoria de Medicamentos da
ANVISA.
Os seguintes pontos, considerados essenciais para a obteno de dados
vlidos sobre estabilidade farmacutica, foram avaliados e discutidos: abrangncia,
condies de armazenamento, seleo dos lotes, nmero de lotes testados,
freqncia dos testes, nmero de amostras testadas, prazo de validade provisrio e
tempo mnimo para submisso dos testes, mtodos indicativos de estabilidade,
parmetros farmacopicos indicativos de estabilidade, produtos importados,
estabilidade durante o uso, materiais de embalagem, estudos de fotoestabilidade,
estudos de acompanhamento, critrios para aprovao do relatrio, cuidados de
conservao e relatrio de estudos de estabilidade.
113
Com base nesta anlise foi sugerida uma nova tabela para cuidados de
conservao de produtos farmacuticos e um modelo de relatrio para apresentao
do estudo de estabilidade ANVISA.
Os objetivos especficos restantes foram contemplados durante a elaborao
da reviso bibliogrfica.

5 RESULTADOS E DISCUSSO

117
Regio Norte
22,0
23,0
24,0
25,0
26,0
27,0
28,0
29,0
30,0
JAN FEV MAR ABR MAI JUN JUL AGO SET OUT NOV DEZ
T

(
C
)
Belm
Boa vista
Macap
Manaus
Porto Velho
Rio Branco
5.1 VALIDAO DA CONDIO DE ARMAZENAMENTO DEFINIDA NA RE 01/05 PARA
REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO
5.1.1 Temperatura
5.1.1.1 Temperatura Mdia Mensal
As mdias das temperaturas mdias mensais das capitais brasileiras no
perodo avaliado so apresentadas, graficamente, por regio geogrfica, nas Figuras
22, 23, 24, 25 e 26.

Regio Norte, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 22 indica que as mdias das temperaturas mdias mensais da
Regio Norte, no perodo avaliado, flutuam entre 22,8 C a 29 C. Estes valores so
inferiores temperatura estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV e pela
RE 01/05 para a conduo de estudos de estabilidade de longa durao.

118
Regio Nordeste
22,0
23,0
24,0
25,0
26,0
27,0
28,0
29,0
30,0
31,0
T

(
C
)
Aracaj
Fortaleza
Joo Pessoa
Macei
Natal
Recife
Salvador
So Luis
Teresina
Regio Centro Oeste
18,0
20,0
22,0
24,0
26,0
28,0
30,0
T

(
C
)
Braslia
Campo Grande
Cuiab
Goinia
Palmas

Regio Nordeste, no perodo de 1999 a 2003.

Regio Nordeste, no perodo avaliado, flutuam entre 23 C e 28 C, com exceo de
Teresina, que no ms de outubro atinge 30,3 C. Estes valores correspondem
temperatura estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV e pela RE 01/05 para a
conduo de estudos de estabilidade de longa durao.
Regio Centro Oeste, no perodo de 1999 a 2003.

119
Regio Sudeste
16,0
18,0
20,0
22,0
24,0
26,0
28,0
T

(
C
)
Belo Horizonte
Rio de Janeiro
So Paulo
Vitria
Regio Sul
10,0
12,0
14,0
16,0
18,0
20,0
22,0
24,0
26,0
28,0
T

(
C
)
Curitiba
Florianpolis
Porto Alegre
Regio Centro Oeste, no perodo avaliado, flutuam entre 19 C e 29 C. Estes
valores so inferiores temperatura estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV
e pela RE 01/05 para a conduo de estudos de estabilidade de longa durao.
Figura 25 Mdia das temperaturas mdias mensais das capitais da
Regio Sudeste, no perodo de 1999 a 2003.

Regio Sudeste, no perodo avaliado, flutuam entre 16 C e 28 C. Estes valores so

Regio Sul, no perodo de 1999 a 2003.
120
Regio Sul, no perodo avaliado, flutuam entre 12 C e 26 C. Estes valores so
A temperatura mdia anual calculada para os anos 1999, 2000, 2001, 2002 e
2003 e a temperatura mdia do qinqnio avaliado para todas as capitais
brasileiras, assim como a temperatura mdia entre as capitais brasileiras no
qinqnio avaliado so apresentadas na Tabela 24.
Tabela 24 - Temperatura mdia de 1999, 2000, 2001, 2002 e 2003 e do
qinqnio 1999 a 2003 de todas as capitais brasileiras e
temperatura mdia entre as capitais brasileiras no mesmo perodo
(em C)
CAPITAL
TMA
(1999)
TMA
(2000)
TMA
(2001)
TMA
(2002)
TMA
(2003)
TMQ
(1999 a 2003)
Aracaj 25,8 25,8 26,0 26,3 26,6 26,1
Belm 26,6 26,5 26,6 26,7 26,9 26,7
Belo Horizonte 21,7 21,7 22,1 22,4 22,2 22,0
Boa Vista 27,4 27,6 27,7 28,2 28,3 27,8
Braslia 21,2 21,1 21,1 21,8 21,4 21,3
Campo Grande 23,5 24,4 23,3 24,5 23,5 23,8
Cuiab 26,3 26,3 20,6 27,0 26,0 25,2
Curitiba 16,8 17,3 18,2 18,8 17,8 17,8
Florianpolis 20,5 20,5 21,6 21,6 21,3 21,1
Fortaleza 27,00 26,7 26,9 26,7 27,0 26,8
Goinia 24,5 24,1 24,2 25,4 24,5 24,5
Joo Pessoa 27,00 26,8 26,8 26,8 26,9 26,9
Macap 27,12 27,08 27,24 27,41 27,43 27,3
Macei 25,18 24,57 24,73 24,56 25,09 24,8
Manaus 26,2 26,5 27,0 27,3 27,4 26,9
Natal 25,8 25,7 25,8 26,5 26,7 26,1
Palmas 25,8 26,5 25,9 27,3 26,8 26,5
Porto Alegre 19,2 19,3 20,7 20,3 19,8 19,8
Recife 26,2 25,9 26,1 26,0 26,0 26,0
Porto Velho 25,8 25,8 25,7 26,3 26,3 26,0
Rio Branco 24,8 24,6 25,2 25,5 25,3 25,1
Rio de Janeiro 23,5 24,2 24,8 25,2 24,7 24,5
Salvador 25,46 25,48 25,70 25,83 25,93 25,68
So Luis 26,53 26,53 26,55 26,92 26,90 26,69
So Paulo 19,78 19,97 20,67 21,22 21,16 20,56
Teresina 27,9 27,5 27,8 28,1 27,6 27,8
Vitria 24,3 24,4 24,8 25,2 25,2 24,8
Temperatura mdia entre as capitais brasileiras no qinqnio
avaliado
24,8
121
Com base na Tabela 24, observa-se que a temperatura mdia entre as capitais
brasileiras no qinqnio avaliado corresponde a 24,8 C. As capitais brasileiras com
TMQ superior a mdia esto em negrito. A Figura 27 indica que 41 % (11) das
capitais brasileiras apresentam TMQ entre 20 C e 25 C e 59 % (16) entre 25,1C e
30 C. A Figura 28 mostra que nenhuma capital apresenta TMQ superior a 30 C no
perodo avaliado.

Figura 27 Proporo de capitais brasileiras com TMQ entre 20 C e
25 C e entre 25,1 C e 30 C.
Figura 28 - Representao grfica dos valores de TMQ por capital brasileira.

Considerando os valores mdios de TMM, os valores de TMA e a TMQ de
todas as capitais brasileiras no perodo avaliado e, ainda, a TMCB, a temperatura
estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV e a definida pela RE 01/05 para
realizao de estudos de estabilidade de longa durao, 30 C, abrange todas as
capitais brasileiras, sendo, portanto, adequada para avaliao da estabilidade dos
produtos farmacuticos que sero comercializados em todo o pas.
41%
59%
TMQ entre 20 e 25 C
TMQ entre 25,1 e 30 C
0
5
10
15
20
25
30
A
r
a
c
a
j
B
e
l
m
B
e
l
o

H
o
r
i
z
o
n
t
e
B
o
a

V
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B
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C
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m
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C
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a
b
C
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b
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S
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P
a
u
l
o
T
e
r
e
s
i
n
a
V
i
t
r
i
a
122
5.1.1.2 Temperatura Mxima Mdia Mensal
As mdias das temperaturas mximas mdias mensais das capitais
brasileiras no perodo avaliado so apresentadas, graficamente, por regio
geogrfica, nas Figuras 29, 30, 31, 32 e 33.

capitais da Regio Norte, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 29 indica que todas as capitais da Regio Norte apresentam valores
mdios de TMMM no perodo avaliado acima de 30 C, com exceo de Macap
que apresenta mdia da temperatura mxima de fevereiro equivalente a 29,7 C.
Boa Vista a capital nortista que apresenta os maiores valores mdios de TMMM.
Estes valores ultrapassam 35 C nos meses de outubro e novembro. Os valores
mdios de TMMM das outras capitais desta regio flutuam entre 30 C e 32,5 C no
primeiro semestre e entre 31,5 C e 34 C no segundo semestre. Estes valores so
superiores temperatura estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV e pela

Regio Norte
28,0
29,0
30,0
31,0
32,0
33,0
34,0
35,0
36,0
T

(
C
)
Belm
Boa Vista
Macap
Manaus
Porto Velho
Rio Branco
123

capitais da Regio Nordeste, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 30 indica que Teresina a capital nordestina que apresenta os
maiores valores mdios de TMMM no perodo avaliado. O menor valor de TMMM
desta capital corresponde a 31,6 C - em fevereiro - e o mais elevado corresponde a
37 C - em outubro. No primeiro trimestre todas as capitais desta regio apresentam
valores mdios de TMMM superiores a 30 C. Somente Fortaleza, So Luis e
Teresina apresentam valores mdios de TMMM superiores a 30 C durante todo o
ano e somente Teresina apresenta TMMM superiores a 32 C de junho a
dezembro/janeiro. As outras capitais apresentam valores mdios de TMMM na faixa
de 31 C a 26 C a partir do ms de abril. Todas estas capitais apresentam pelo
menos trs valores mdios de TMMM superiores temperatura estabelecida pelo
ICH para a zona climtica IV e pela RE 01/05 para a conduo de estudos de
estabilidade de longa durao.

Regio Nordeste
26,0
28,0
30,0
32,0
34,0
36,0
38,0
T

(
C
)
Aracaj
Fortaleza
Joo Pessoa
Macei
Natal
Recife
Salvador
So Luis
Teresina
124

capitais da Regio Centro Oeste, no perodo de 1999 a
2003.

A Figura 31 indica que dentre as capitais da Regio Centro Oeste apenas
Cuiab, Goinia e Palmas apresentam valores mdios de TMMM acima de 30 C
durante todo o ano. A TMMM destas capitais eleva-se no meio do ano e atinge
valores superiores a 32 C. Em agosto, a TMMM referente capital Palmas chega a
36 C. Os valores mdios de TMMM de Campo Grande flutuam entre 30 C e 32 C
no primeiro trimestre e nos meses de agosto a dezembro. No restante do ano, estes
valores flutuam entre 27 C e 30 C. Braslia nica capital desta regio que
apresenta valores mdios de TMMM abaixo de 30 C durante todo o ano, com
flutuaes entre 25,5 C e 28,5 C. Desta forma, apenas Braslia e Campo Grande
apresentam valores de TMMM abaixo dos 30 C estabelecido pelo ICH para a zona
climtica IV e pela RE 01/05 para a conduo de estudos de estabilidade de longa
durao.

Regio Centro Oeste
24,0
26,0
28,0
30,0
32,0
34,0
36,0
38,0
T

(
C
)
Braslia
Campo Grande
Cuiab
Goinia
Palmas
125

capitais da Regio Sudeste, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 32 indica que no perodo avaliado apenas So Paulo e Belo
Horizonte apresentam valores mdios de TMMM abaixo de 30 C durante todo o
ano. As capitais Rio de Janeiro e Vitria apresentam valores de TMMM acima de
30 C nos meses mais quentes do ano. Cabe ressaltar que o Rio de Janeiro,
apresenta TMMM superiores a 32 C nos meses de vero. Entretanto, nos meses
mais frios, os valores de TMMM destas capitais encontram-se abaixo de 30 C,
portanto, inferiores temperatura estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV e
pela RE 01/05 para a conduo de estudos de estabilidade de longa durao, tal
como So Paulo e Belo Horizonte.

Regio Sudeste
22,0
24,0
26,0
28,0
30,0
32,0
34,0
T

(
C
)
Belo Horizonte
Rio de Janeiro
So Paulo
Vitria
126

capitais da Regio Sul, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 33 indica que as capitais da Regio Sul apresentam valores mdios
de TMMM abaixo de 30 C, com exceo dos valores de TMMM do primeiro
trimestre de Porto Alegre que flutuam entre 30 C e 31 C. Todas estas capitais
apresentam valores mdios de TMMM inferiores temperatura estabelecida pelo
ICH para a zona climtica IV e pela RE 01/05 para a conduo de estudos de
estabilidade de longa durao, com exceo de Porto Alegre nos trs primeiros
meses do ano.
Com base no exposto, as TMMM de algumas capitais brasileiras so
superiores temperatura estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV e pela
RE 01/05 para a conduo de estudos de estabilidade de longa durao. No
entanto, nenhum valor mdio de TMMM atinge 40 C que a temperatura
estabelecida pelo ICH para a zona climtica IV e pela RE 01/05 para a conduo de
estudos de estabilidade acelerado. Portanto, estas variaes de temperatura podem
ser avaliadas com base nos dados dos estudos de estabilidade acelerado
conduzidos em paralelo aos estudos de longa durao.
Considerando que a TMMM corresponde mdia mensal da temperatura
mais elevada observada em um dia, que a TMCB no perodo de 1999 a 2003
corresponde a 24,8 C e que nenhuma capital apresentou TMQ superior a 30 C, a
Regio Sul
18,0
19,0
20,0
21,0
22,0
23,0
24,0
25,0
26,0
27,0
28,0
29,0
30,0
31,0
32,0
T

(
C
)
Curitiba
Florianpolis
Porto Alegre
127
temperatura estabelecida pela RE 01/05 30 C - adequada para avaliar a
estabilidade dos produtos farmacuticos destinados comercializao em todo o
territrio nacional.
No entanto, a realizao de estudos de estabilidade acelerado, por pelo
menos 6 meses e concomitantemente realizao dos estudos de longa durao,
poderia cobrir as flutuaes de temperatura e estes dados poderiam ser utilizados
na avaliao sistemtica da estabilidade dos produtos farmacuticos objetos de
registro sanitrio no Brasil.
5.1.2 Umidade Relativa
5.1.2.1 Umidade Relativa Mdia Mensal
As mdias das umidades relativas mdias mensais das capitais brasileiras no
perodo avaliado so apresentadas, graficamente, por regio geogrfica, nas Figuras
34, 35, 36, 37 e 38.

Figura 34 Mdias das umidades relativas mdias mensais das
capitais da Regio Norte, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 34 indica que as capitais da Regio Norte so extremamente
midas. Os valores de URMM das capitais desta regio encontram-se na faixa de
Regio Norte
60
65
70
75
80
85
90
95
U
R

%
Belm
Boa Vista
Macap
Manaus
Porto Velho
Rio Branco
128
80 % a 90 %, no primeiro semestre do ano, com exceo de Boa Vista. No segundo
semestre os valores de URMM flutuam entre 70 % e 85 %, com exceo de Belm,
cuja URMM atinge 86,4 % e 89,2 %, nos meses de novembro e dezembro,
respectivamente. Boa Vista apresenta valores de URMM na faixa de 65 % a 70 % no
primeiro trimestre do ano. Nos meses seguintes a URMM desta capital aumenta
gradativamente at atingir 85,4 % no ms de junho. Em seguida os valores de
URMM decrescem at 68,2 % no ms de dezembro. Portanto, os valores mdios de
URMM de todas as capitais desta regio so superiores ao valor de umidade relativa
estabelecido pelo ICH para a realizao de estudos de estabilidade de longa
durao para os pases de zona climtica IV 65 % e a umidade relativa
estabelecida pela RE 01/05 para a conduo dos estudos de longa durao 75 % -
inferior aos valores de URMM da maioria das capitais nortistas no decorrer do ano.

Figura 35 Mdia das umidades relativas mdias mensais das capitais
da Regio Nordeste, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 35 indica que as capitais da Regio Nordeste so extremamente
midas. Os valores mdios de URMM das capitais nordestinas flutuam no decorrer
do ano na faixa de 70 % a 90 %, com exceo de Teresina que apresenta um
decrscimo gradativo da URMM e chega a atingir o valor de 55,8 % no ms de
outubro. No primeiro semestre os valores de URMM da maioria das capitais desta
regio flutuam entre 75 % e 90 %. No segundo semestre, esses valores flutuam
entre 86 % e 70 %.
Regio Nordeste
50
55
60
65
70
75
80
85
90
U
R

%
Aracaj
Fortaleza
Joo Pessoa
Macei
Natal
Recife
Salvador
So Luis
Teresina
129
Com base no exposto, os valores de URMM das capitais desta regio so
superiores ao valor de umidade relativa estabelecido pelo ICH para os pases de
zona climtica IV. A umidade relativa estabelecida na RE 01/05 inferior aos valores
de URMM da maioria das capitais nordestinas no decorrer do ano.
da Regio Centro Oeste, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 36 indica que os valores mdios da URMM das capitais da Regio
Centro Oeste apresentam flutuaes acentuadas. No primeiro trimestre estes
valores flutuam entre 70 % e 85 %. A partir de abril observa-se um decrscimo
gradual dos valores mdios da URMM. Em agosto, estes valores chegam abaixo de
45 % nas cidades de Goinia e Palmas. De setembro em diante, os valores mdios
de URMM de todas as capitais voltam a crescer. Nos meses de novembro e
dezembro estes valores flutuam entre 65 % e 80 %.
Portanto, o valor de umidade relativa estabelecido pelo ICH para a realizao
de estudos de estabilidade de longa durao para os pases de zona climtica IV
65 % e pela RE 01/05 - 75 % - so inferiores aos valores mdios de URMM destas
capitais em determinados perodos do ano.
Regio Centro Oeste
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
U
R

%
Braslia
Campo Grande
Cuiab
Goiania
Palmas
130
da Regio Sudeste, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 37 indica que o Rio de Janeiro a capital mais mida da Regio
Sudeste. Os valores de URMM desta capital encontram-se na faixa de 75 % a 85 %
durante todo o ano. Vitria tambm apresenta valores de URMM elevados, com
flutuaes na faixa de 70 % a 80 %. So Paulo apresenta valores de URMM na faixa
de 70 % a 75 % nos trs primeiros e nos dois ltimos meses do ano e na faixa de
65 % a 70 % no restante do ano. Belo Horizonte a capital da Regio Sudeste que
apresenta flutuaes mais acentuadas no decorrer do ano. Os valores de URMM
desta capital flutuam entre 71,2 % e 54,4 %, nos meses de janeiro a agosto e entre
54,4 % a 71 % nos meses de agosto a dezembro.
Com base no exposto, os valores de URMM do Rio de Janeiro, Vitria e So
Paulo so superiores ao valor de umidade relativa estabelecido pelo ICH para os
pases de zona climtica IV. Belo Horizonte, no entanto, apresenta alguns valores de
URMM abaixo de 65 %. O valor da umidade relativa estabelecida na RE 01/05 no
suficiente para cobrir todas as capitais da Regio Sudeste durante o decorrer do
ano.

RegioSudeste
50
55
60
65
70
75
80
85
U
R

%
Belo Horizonte
Rio de Janeiro
So Paulo
Vitria
131

da Regio Sul, no perodo de 1999 a 2003.

A Figura 38 indica que todas as capitais da Regio Sul so midas. Os
valores de URMM de Curitiba e Florianpolis encontram-se na faixa de 75 % a 85 %
no decorrer do ano, enquanto que os valores de URMM de Porto Alegre flutuam na
faixa de 70 % a 85 %.
Com base no exposto, os valores de URMM de todas as capitais da Regio
Sul so superiores ao valor de umidade relativa estabelecido pelo ICH para os
pases de zona climtica IV. O valor da umidade relativa estabelecido na RE 01/05
abrange apenas a cidade de Porto Alegre nos meses de janeiro, fevereiro, setembro,
novembro e dezembro.
A umidade relativa mdia anual dos anos 1999, 2000, 2001, 2002 e 2003 e a
umidade relativa mdia do qinqnio avaliado para todas as capitais brasileiras,
assim como a umidade relativa mdia entre as capitais brasileiras no qinqnio
avaliado so apresentadas na Tabela 25.

Regio Sul
65
70
75
80
85
90
U
R

%
Curitiba
Florianpolis
Porto Alegre
132
Tabela 25 Umidade Relativa mdia de 1999, 2000, 2001, 2002 e 2003 e do
qinqnio 1999 a 2003 de todas as capitais brasileiras e umidade
relativa mdia entre as capitais brasileiras no mesmo perodo (em %)
CAPITAL
URMA
(1999)
URMA
(2000)
URMA
(2001)
URMA
(2002)
URMA
(2003)
URMQ
(1999 a 2003)
Aracaj 77,58 77,67 76,75 76,42 76,00 76,88
Belm 85,10 85,67 82,25 83,17 83,00 83,84
Belo Horizonte 62,75 64,00 61,17 65,33 62,83 63,22
Boa Vista 77,83 76,58 72,75 70,58 72,27 74,00
Braslia 61,17 62,83 62,17 60,75 63,83 62,15
Campo Grande 63,00 69,17 67,67 64,08 70,00 66,78
Cuiab 77,58 77,42 71,83 72,17 75,42 74,88
Curitiba 86,17 83,25 82,25 80,58 79,17 82,28
Florianpolis 79,00 80,17 81,58 80,33 77,42 79,70
Fortaleza 73,67 77,50 77,67 78,33 78,83 77,20
Goinia 59,25 62,67 60,67 58,83 60,83 60,45
Joo Pessoa 74,92 79,50 78,17 79,17 77,92 77,93
Macap 80,50 81,58 78,92 82,00 79,50 80,50
Macei 74,33 78,17 79,25 79,83 78,00 77,92
Manaus 85,17 84,3 80,42 80,17 83,17 82,63
Natal 81,42 89,58 81,75 81,67 81,08 82,90
Palmas 70,82 66,17 67,08 64,75 67,83 67,33
Porto Alegre 74,42 74,42 77,83 78,25 75,92 76,17
Recife 73,42 78,33 78,17 78,58 78,17 77,33
Porto Velho 80,83 80,82 81,17 82,25 80,92 81,20
Rio Branco 87,75 88,00 87,08 85,25 86,00 86,62
Rio de Janeiro 78,45 77,42 78,67 76,58 77,58 77,14
Salvador 79,67 80,75 79,25 79,17 78,92 79,55
So Luis 79,75 82,00 83,25 83,42 84,33 82,55
So Paulo 70,50 71,00 69,92 70,42 72,70 70,91
Teresina 72,17 74,75 73,50 67,92 74,17 72,5
Vitria 74,33 74,42 75,33 75,67 75,25 75,00
Umidade Relativa mdia entre as capitais brasileiras no
qinqnio avaliado URCB
75,9

Com base na Tabela 25, a umidade relativa mdia entre as capitais brasileiras
no qinqnio avaliado de 75,9 % e as capitais com URMQ superior a 75 % esto
em negrito. Este valor superior ao estabelecido pela RE 01/05 para a realizao de
estudos de estabilidade de longa durao (75 % 5 % de UR).
A Figura 39 mostra que 37 % (10) das capitais brasileiras apresentaram
URMQ menor ou igual a 75 % e que 63 % (17) apresentaram URMQ acima de 75 %.
Dentre as capitais brasileiras que apresentaram URMQ acima de 75 %, 9 (53 %)
apresentaram URMQ na faixa de 75 a 80 % e 8 (47 %) apresentaram URMQ acima
133
de 80 %, o que representa 33,3 % (9) e 30 % (8), respectivamente, de todas as
capitais do Brasil, no perodo avaliado. A Figura 40 exibe a representao grfica da
distribuio porcentual da mdia da umidade relativa entre as capitais brasileiras, no
perodo de 1999 a 2003.

Figura 39 Proporo de capitais brasileiras com URMQ menor ou
igual a 75 % e maior que 75 %.
Figura 40 - Representao grfica da distribuio porcentual da mdia da
umidade relativa entre as capitais brasileiras, no perodo de
1999 a 2003.

0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
A
r
a
c
a
j
B
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l
m
B
e
l
o

H
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G
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J
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P
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s
s
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37%
63%
33%
URMQ 75 %
URMQ > 75 %
URMQ ent re 75, 1 e 80
%
URMQ > 80 %
134
Com base no exposto acima, o valor de 75 % de UR definido na RE 01/05
para realizao dos estudos de estabilidade de longa durao no abrange a
totalidade das capitais brasileiras sendo inadequado para garantir a estabilidade dos
produtos farmacuticos que sero comercializados em todo o pas.
Considerando que o Brasil um pas extremamente mido e que o ICH
preconiza estudos conduzidos a 80 % de UR para subsidiar a anlise da
estabilidade de produtos farmacuticos acondicionados em embalagens permeveis,
destinados a comercializao em pases extremante midos da zona climtica IV, o
valor de 75 % de UR estabelecida pela RE 01/05 para a realizao de estudos de
estabilidade de longa durao poderia ser alterada para 80 % 5 % de UR, a fim de
garantir a estabilidade dos produtos farmacuticos avaliada segundo orientaes da
Guia publicada nesta Resoluo.
5.2 AVALIAO DA GUIA PARA REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE PUBLICADA NA
RE 01/2005
5.2.1 Abrangncia
Apesar do termo produtos farmacuticos ser utilizado na RE 01/05, as
diretrizes da Guia para realizao de estudos de estabilidade abrange apenas
medicamentos. Dentre as diretrizes apontadas neste trabalho, apenas a do ICH
apresenta orientaes especficas para a conduo e avaliao da estabilidade de
frmacos.
fato que o registro de frmacos ainda no uma realidade no Brasil.
Entretanto, a publicao de diretrizes para a realizao de estudos de estabilidade
desta espcie de produto farmacutico se faz necessria uma vez que a estabilidade
de um medicamento deve ser avaliada com base nos dados dos estudos de
estabilidade da substncia ativa que o compe e a validao da metodologia
analtica a ser utilizada nos estudos de estabilidade e no controle de qualidade do
produto acabado depende dos resultados dos estudos crticos e/ou acelerado
realizados com esta substncia.
A maioria, se no a totalidade, dos estudos de estabilidade apresentados nos
dossis de registro no apresentam informaes sobre a estabilidade do frmaco. E,
135
quando apresentam, por iniciativa da empresa, pois no h nenhuma exigncia,
por parte da ANVISA, nestes termos. A Guia exige, por exemplo, que a data de
fabricao do frmaco seja informada no relatrio de estabilidade, mas no solicita
dados sobre o seu prazo de validade ou perodo de re-teste. Desta forma, a
avaliao da estabilidade dos medicamentos registrados pela ANVISA tem sido
realizada exclusivamente com os resultados obtidos dos estudos de estabilidade do
produto acabado.
A ausncia de diretrizes para realizao de estudos de estabilidade de
frmacos compromete principalmente a anlise das peties de registro de
medicamentos novos constitudos por novos frmacos. Considerando que no
momento da submisso das peties de registro estas novas molculas ainda no
esto bem estabelecidas, as informaes relativas s caractersticas intrnsecas da
substncia, ao comportamento cintico - frente a fatores como umidade,
temperatura, pH, luz, excipientes, embalagem e outros assim como s vias de
degradao e produtos de degradao formados, os tipos de interaes
frmaco/frmaco, frmaco/excipientes e/ou frmaco/material de embalagem so
essenciais para a avaliao sistemtica da estabilidade do medicamento. Estas
informaes so teis tambm para avaliar a metodologia analtica proposta para o
controle de qualidade do produto, pois, nem sempre o novo frmaco e o
medicamento que o contm esto inscritos em farmacopias.
As informaes sobre a estabilidade do frmaco tambm so vlidas para a
avaliao da estabilidade dos medicamentos constitudos por novos frmacos
destinados pesquisa clnica. Estes medicamentos so administrados a um nmero
restrito de seres humanos sadios ou doentes submetidos pesquisa antes da
submisso da petio de registro com o objetivo de avaliar sua segurana e eficcia.
Para que a ANVISA aprove a realizao de uma pesquisa clnica no Brasil, com este
tipo de produto, a empresa deve apontar seu prazo de validade e suas condies de
armazenamento e os dados de estabilidade do produto devem constar na Brochura
do Investigador documento que contm a compilao de dados clnicos e no-
clnicos sobre o produto em investigao.
Diante do exposto, a incluso de diretrizes para a determinao da
estabilidade e do perodo de re-teste de frmacos na Guia nacional, tal como as
136
sugeridas pelo ICH, exceto o item condies de armazenamento para a zona
climtica IV, possibilitaria, minimamente, a avaliao sistemtica da estabilidade dos
medicamentos objeto de registro sanitrio. Estas diretrizes seriam teis para orientar
produtores nacionais, internacionais e importadores de frmacos na determinao e
avaliao da estabilidade dos produtos que so comercializados no Brasil e para
instruir a anlise tcnica dos relatrios de estabilidade de frmacos quando o
registro deste produto farmacutico se tornar uma realidade. A incluso de mtodos
para avaliao da estabilidade qumica, como o de Arrhenius e outros, por exemplo,
podem ser teis para uma avaliao preliminar da estabilidade do frmaco e/ou
medicamentos.
Outro ponto a ser considerado neste item refere-se ao fato de que a Guia
atualmente vigente restringe-se a direcionar a conduo de estudos de estabilidade
de medicamentos destinados exclusivamente comercializao em territrio
nacional. Considerando que as condies de armazenamento para a realizao do
estudo de estabilidade acelerado estabelecidas pelo ICH para zona climtica IV - e
RE 01/05 so idnticas e que a condio de armazenamento para os estudos de
longa durao definida pela RE 01/05 a mais severa comparativamente s outras
diretrizes, no haveria impedimento para a exportao mundial destes produtos.
Entretanto, a RE 01/05 poderia incluir as condies de armazenamento dos estudos
de longa durao, por zona climtica, assim como o ICH e Mercosul. Com estas
orientaes, a RE 01/05 estaria mais completa e atualizada, no sentido de auxiliar o
setor regulado na realizao de estudos de estabilidade de medicamentos
exclusivamente para exportao.
Outra deficincia da RE 01/05 no quesito abrangncia refere-se ausncia de
orientaes para a realizao de estudos de estabilidade para todas as classes de
medicamentos definidas pela ANVISA e generalizao dos procedimentos para
classes distintas de medicamentos.
Produtos fitoterpicos como leos vegetais, folhas ou extratos, por exemplo,
podem no resistir s condies de armazenamento definidas para o estudo
acelerado. O tempo previsto para a conduo do estudo de longa durao pode
inviabilizar a realizao de pesquisa clnica de fase I ou II com novos frmacos ou
medicamentos, que ocorrem concomitantemente fase de desenvolvimento do
137
produto. Devido s especificidades de cada classe, h necessidade de incluir
orientaes pontuais para realizao de estudos de estabilidade de produtos
fitoterpicos e biolgicos, por exemplo. Diretrizes para realizao de estudo de
estabilidade de medicamentos destinados pesquisa clnica poderiam ser
elaboradas em funo das fases da pesquisa (I, II, III ou IV) e do nvel de
desenvolvimento do produto farmacutico.
Vale aqui destacar a extensa lista de assuntos de petio relacionados a
produtos farmacuticos (Anexo 3) que necessitam da comprovao da estabilidade
e a importncia da elaborao de diretrizes que alcance as particularidades de cada
assunto, a fim de instruir a realizao de estudos de estabilidade e a avaliao
tcnica dessas peties.
5.2.2 Condies de Armazenamento
No existe diferena entre as condies de armazenamento para a conduo
dos estudos de estabilidade acelerada, 40 C 2 C e 75 % 5 % de UR, para
medicamentos armazenados a temperatura ambiente entre as diretrizes do ICH e da
RE 01/05. Para medicamentos em base aquosa armazenados em embalagens
semipermeveis estas condies esto padronizadas em 40 C 2 C e 25 % 5 %
de UR.
A temperatura padronizada em 40 C, pelo ICH, corresponde ao acrscimo de
15 C temperatura estabelecida para o estudo de longa durao (25 C) para os
pases das zonas climticas I e II. Se a ANVISA adotasse o mesmo raciocnio, a
temperatura para o estudo acelerado estaria estabelecida em 45 C. No entanto, a
Agencia adotou a mesma temperatura definida pelo ICH. Como a temperatura mdia
entre as capitais brasileiras no qinqnio avaliado corresponde a 24,8 C e
nenhuma destas capitais apresentou TMMM superior a 40 C, como apresentado no
item 5.1.1, a temperatura estabelecida na RE 01/05 para o estudo de estabilidade
acelerada adequada. Entretanto, para submisso do registro, a apresentao do
estudo acelerado de 06 meses, acompanhado do estudo de longa durao de, no
mnimo, 12 meses poderia ser uma exigncia. A incluso desta exigncia na RE
01/05 possibilitaria a avaliao tcnica das possveis alteraes na estabilidade do
produto decorrentes das flutuaes de temperatura.
138
A UR, padronizada em 75 % pelo ICH para estudos acelerados e adotada
pela ANVISA, corresponde ao mesmo valor estabelecido pela RE 01/05 para o
estudo de longa durao. Este valor no adequado para avaliar a estabilidade em
condies aceleradas, considerando que 63 % das capitais brasileiras apresentam
URMM acima de 75 % ao longo do ano. Desta forma, o valor de UR para avaliao
da estabilidade farmacutica em condies aceleradas poderia ser alterado para
80 %, considerando que, no estudo acelerado, alm da UR, o produto exposto
temperaturas mais elevadas a fim de aumentar a velocidade de degradao de seus
ativos.
O valor de UR estabelecido para o estudo acelerado de produtos em base
aquosa, acondicionados em embalagens semipermeveis (25 %) adequado para
avaliar a estabilidade em condies aceleradas para esta categoria de produto
farmacutico, considerando que nenhuma capital brasileira, nos perodos mais
secos do ano, apresentou valores de URMM inferiores a 40 %.
As condies de armazenamento para os estudos acelerado e de longa
durao para produtos farmacuticos armazenados sob refrigerao ou em freezer
tambm no variam entre as orientaes do ICH e da RE 01/05. Estas condies
foram padronizadas pelo ICH e, posteriormente, adotadas pela ANVISA.
Considerando que a temperatura o principal fator responsvel pela degradao de
produtos termolbeis, a temperatura de 25 C 2 C para conduo do estudo
acelerado para produtos que devem ser armazenados sob refrigerao e de 5 C
3 C para produtos que devem ser congelados apresentam uma grande margem em
relao temperatura de armazenamento, sendo portanto adequadas para avaliar a
estabilidade acelerada.
As diferenas entre as condies de armazenamento estabelecidas pelo ICH
e RE 01/05 para o estudo de estabilidade de longa durao definidas para o
armazenamento de produtos farmacuticos, sob condies de temperatura e
umidade ambientais, foram apresentadas e discutidas no item 5.1.
A RE 01/05 estabelece que para produtos de uso exclusivo em hospitais e
clnicas mdicas, cujos cuidados de conservao sejam inferiores a 25 C, sero
aceitos estudos de estabilidade nas condies especificadas para a Zona Climtica
139
II (25 C 2 C e 60 % 5 % de UR), mediante a comprovao de que o produto
no suporta as condies estabelecidas na RE 01/05. Neste caso, o titular do
registro dever assegurar a conservao recomendada durante o transporte e a
distribuio.
Considerando os resultados e discusses apresentadas no item 5.1, as
condies de armazenamento da zona climtica II so inadequadas para a avaliao
da estabilidade de produtos farmacuticos destinados comercializao no Brasil.
Desta forma, a estabilidade deste tipo de medicamento, poderia ser determinada a
30 C 2C e 80 % 5 % de UR, pois esta a condio de armazenamento que
melhor representa condio climtica do pas; e, na impossibilidade de demonstrar
que o produto mantm-se dentro dos critrios de aceitao, quando armazenado
nestas condies durante o prazo de validade proposto, este prazo poderia ser
reduzido. Vale ressaltar que as condies recomendadas para o transporte e
distribuio devem ser asseguradas para todos os produtos farmacuticos e no
apenas para os de uso hospitalar.
5.2.3 Seleo dos Lotes
O ICH sugere a realizao do estudo com lotes primrios, preferencialmente
industriais. Se forem utilizados lotes piloto, novos testes com lotes industriais
devero ser apresentados s autoridades sanitrias dos pases membros. O
Mercosul e a ANVISA preconizam a realizao de estudos com lotes piloto ou
industriais. Entretanto, estas exigem a apresentao de estudos de
acompanhamento realizados exclusivamente com lotes industriais.
A conduo de estudos de acompanhamento do produto um procedimento
vlido para confirmar a estabilidade e o prazo de validade do medicamento,
determinados com base nos estudos com lotes piloto. A RE 01/05, porm, poderia
exigir a apresentao destes estudos no momento da renovao do registro, uma
vez que, de acordo com esta Resoluo, estes estudos sero avaliados somente no
momento da inspeo indstria.
Outro ponto importante a ser considerado na seleo dos lotes para conduo
dos estudos de estabilidade refere-se ao lote do frmaco utilizado na fabricao do
medicamento objeto de estudo. O ICH e o Mercosul sugerem que, sempre que
140
possvel, sejam utilizados lotes de medicamentos produzidos com diferentes lotes do
frmaco. A RE 01/05 no estabelece nenhuma orientao neste sentido.
A realizao de estudos de estabilidade com lotes de medicamentos
produzidos com diferentes lotes do frmaco permite que a variabilidade entre estes
seja avaliada e considerada no estudo de estabilidade do medicamento. Desta
forma, a RE 01/05 poderia fazer a mesma sugesto. A impossibilidade de realizar
estudos de estabilidade com esta condio, deveria ser justificada tecnicamente.
5.2.4 Nmero de Lotes Testados
O ICH e o Mercosul recomendam que os estudos de estabilidade sejam
conduzidos com trs lotes. A RE 01/05 estabelece que os estudos acelerado e de
longa durao devem ser realizados com um ou trs lotes, de acordo com as
normas legais e regulamentares pertinentes.
Para o registro de um medicamento a ANVISA exige que os estudos de
estabilidade sejam conduzidos com 3 lotes, conforme normas especficas para cada
classe de medicamento. As alteraes do registro devem seguir o disposto na guia
para realizao de alteraes, incluses e notificaes ps-registro publicada na
Resoluo-RE n. 893, de 29/05/2003. Esta Resoluo exige a apresentao de
relatrio tcnico com os resultados e avaliao do teste de estabilidade de longa
durao referente a trs lotes da maior e menor concentrao, quando aplicvel,
para as peties de Alterao do Prazo de Validade (extenso do prazo) e de
Registro por Supresso de Um ou Mais Princpios Ativos. Para as peties
referentes s alteraes nos Cuidados de Conservao, na Rota de Sntese do
Frmaco, do Fabricante do Frmaco, do Local de Fabricao, de Excipientes, do
Processo de Fabricao do Medicamento, do Tamanho do Lote e de Equipamentos
Utilizados, a RE 893/03 exige a mesma documentao, entretanto, referente a um
lote da maior e menor concentrao, quando aplicvel. Para as peties de Incluso
de Novo Acondicionamento e Nova Forma Farmacutica j Aprovada no Pas a
Resoluo exige a conduo de estudos de estabilidade acelerada com trs lotes da
maior e menor concentrao, quando aplicvel. Entretanto, para as peties de
Incluso de Nova Concentrao j Aprovada no Pas, de Local de Fabrico, de
Fabricante do Frmaco e de Novo Tamanho do Lote, apenas um lote deve ser
141
testado. Para a Incluso de Nova Concentrao no Pas e de Nova Forma
Farmacutica no Pas deve ser apresentado relatrio de estabilidade segundo a RE
01/05.
Considerando que a estabilidade farmacutica sofre influncia de diversos
fatores como processo de fabricao, excipientes, pH e outros e que a finalidade do
estudo de estabilidade garantir que as condies de armazenamento e o prazo de
validade, definidas com base nos lotes estudados, sero aplicveis a futuros lotes
fabricados em condies similares e, ainda, que a utilizao de diferentes lotes
permite avaliar o grau de variabilidade entre lotes e aplicar anlise estatstica aos
dados obtidos, a RE 01/05 poderia exigir que todos os estudos fossem realizados
com, no mnimo, trs lotes do produto, independente do tipo de incluso ou
alterao realizada.
Como discutidos nos itens 5.1 e 5.2.2, os estudos de estabilidade acelerado
poderiam ser realizados em paralelo ao estudo de longa durao.
A avaliao da estabilidade em funo da maior e menor concentrao,
quando aplicvel s peties de incluso e alterao de registro, poderia no ser
uma determinao legal. Segundo o ICH, os estudos de estabilidade devem ser
conduzidos com todas as concentraes e formas de apresentao do produto a
menos que o modelo de plano reduzido de estudos de estabilidade, apresentado no
item 3.9.3, possa ser aplicado. Considerando que o objetivo deste plano reduzir o
custo pela reduo do nmero de anlises realizadas por perodo, o seu
planejamento dever ser criterioso, pois nem sempre a proporcionalidade entre
formulaes constante.
5.2.5 Freqncia dos Testes
Estudo acelerado: o ICH e a ANVISA estabelecem que os testes devem ser
realizados nos tempos 0, 3 e 6 meses. O ICH recomenda, ainda, a incluso de mais
um ponto de tempo, por exemplo, 0, 1, 3 e 6 meses quando existem expectativas de
que mudanas significativas ocorrero com o produto farmacutico. O Mercosul
determina a realizao dos testes nos tempos 0, 1, 3 e 6 meses.
142
Estudo de longa durao: o ICH e a ANVISA estabelecem que os testes
devem ser realizados nos tempos, 0, 3, 6, 9 12, 18, 24 e, anualmente, aps o
24 ms. O Mercosul determina a realizao dos testes nos tempos 0, 6, 12 e aps
este perodo, uma vez ao ano.
A ANVISA, no entanto, determina que apenas os testes para doseamento,
quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH
(quando aplicvel) sejam realizados em todos os tempos estabelecidos para os
estudos acelerados e de longa durao. Os demais testes podem ser realizados
apenas no tempo inicial e final.
Para que o perfil de estabilidade qumica, fsica e microbiolgica de um
produto farmacutico possa ser traado necessrio que todos testes
recomendados sejam realizados em um nmero significativo de pontos de tempo.
Neste aspecto, a freqncia dos testes para os estudos acelerados estabelecida
pelo Mercosul a que melhor atende este requisito. Por outro lado, para os estudos
de longa durao, as diretrizes do ICH e da Guia publicada na RE 01/05 so as mais
indicadas.
Com base no exposto, a freqncia dos testes estabelecida na RE 01/05 para
estudos acelerados poderia ser alterada para 0, 1, 3 e 6 meses e, a realizao de
todos os testes recomendados para o produto em todos os tempos recomendados,
durante a conduo dos estudos acelerado e de longa durao, poderia ser uma
exigncia, tal como para o ICH e Mercosul.
5.2.6 Nmero de Amostras Testadas
Enquanto o ICH apresenta recomendaes sobre o nmero de amostras a
serem testadas por ponto de coleta, a RE 01/05 no faz nenhuma referncia ou
exigncia sobre este procedimento. As RE 560/02 e 398/04 exigiam apenas que o
nmero de amostras testadas fosse informado no relatrio de estabilidade, sem
justificativas.
O critrio estabelecido pelo ICH, de que nmero de amostras a serem
testadas depende dos resultados dos estudos de validao, coerente e poderia ser
143
adotado pela ANVISA, com a ressalva de que o doseamento no tempo zero e final
deveria ser realizado em triplicata.
5.2.7 Prazo de Validade Provisrio e Tempo Mnimo para Submisso dos
Testes
As diretrizes do ICH, Mercosul e da ANVISA estabelecem 06 meses como
tempo mnimo para submisso dos estudos de estabilidade acelerada.
Para concesso do prazo de validade provisrio, tanto o ICH quanto a Guia
publicada na RE 01/05 preconizam 12 meses como tempo mnimo para submisso
dos estudos de longa durao. Esta Guia estabelece, ainda, que o prazo de validade
provisrio poder ser concedido mediante apresentao de estudos de estabilidade
acelerada conduzidos por 06 meses, acompanhados dos resultados preliminares
dos estudos de longa durao. Segundo a RE 01/05, o prazo de validade provisrio
corresponde a 24 meses. O ICH no define prazo de validade provisrio, entretanto,
a extrapolao do prazo de validade est condicionada avaliao estatstica
(regresso linear) dos resultados dos estudos de longa durao.
Neste aspecto, vale ressaltar que a conduo de estudos de estabilidade
acelerada por, no mnimo, 06 meses poderia ser uma exigncia da RE 01/05 e no
uma opo, como discutido no item 5.2.2. Os dados destes estudos so vlidos para
avaliao sistemtica da estabilidade de um produto farmacutico e cobririam as
flutuaes das temperaturas mximas mdias mensais de todas capitais brasileiras,
como discutido no item 5.1.
Para a concesso do prazo de validade provisrio de 24 meses mediante
apresentao de estudo de longa durao de 12 meses seria prudente exigir,
tambm, a apresentao da avaliao estatstica (regresso linear) que garanta tal
extrapolao, sendo este o prazo mximo a ser concedido provisoriamente.
5.2.8 Mtodos Indicativos de Estabilidade
As diretrizes do ICH e do MERCOSUL sugerem a utilizao de mtodos
indicativos de estabilidade enquanto que a Guia atualmente vigente no faz
referncia ao uso destes mtodos, mas sim ao uso de mtodos validados de acordo
144
com a RE 899/2003. Nenhuma diretriz ou Guia sugere a apresentao de
justificativas para o mtodo definido pela empresa como indicativo de estabilidade.
Devido s caractersticas intrnsecas e a diversidade dos produtos
farmacuticos, invivel estabelecer numa diretriz mtodos ideais para a
quantificao da substncia ativa e dos possveis produtos de degradao e/ou
interao formados durante a conduo do estudo de estabilidade. A definio do
melhor mtodo dentre os procedimentos analticos existentes para a avaliao da
estabilidade qumica de produtos farmacuticos deve estar baseada em estudos
preliminares sobre sensibilidade e preciso, com a demonstrao de que
quantificao do analito no est sendo afetada pelos produtos de degradao.
Desta forma, para que a anlise tcnica do mtodo proposto como indicativo
de estabilidade seja possvel essencial que a empresa apresente o planejamento e
os resultados dos estudos de validao; e, para tanto, preciso que diretrizes sobre
a determinao de mtodos indicativos de estabilidade, baseadas no exposto acima,
constem na Guia.
5.2.9 Parmetros Farmacopicos Indicativos de Estabilidade
As diretrizes do ICH, do MERCOSUL e as Guias publicadas pela ANVISA
exigem que o planejamento do estudo de estabilidade contemple avaliaes de
parmetros qumicos, fsicos, fsico-qumicos, microbiolgicos e biolgicos.
A avaliao de todos estes parmetros permite determinar a estabilidade
qumica, fsica, biolgica, teraputica e toxicolgica.
A estabilidade qumica avaliada pela quantificao do teor da substncia
ativa e dos possveis produtos de degradao e/ou interao e de subprodutos
durante a conduo do estudo. Para a determinao deste tipo de estabilidade
necessria a utilizao de mtodos indicativos de estabilidade, como discutido no
item anterior. A determinao da estabilidade fsica e microbiolgica depende da
realizao dos testes fsicos, fsico-qumicos, microbiolgicos e biolgicos
estabelecidos nas farmacopias. A determinao da estabilidade teraputica e
toxicolgica depende da avaliao sistemtica das estabilidades qumica, fsica e
microbiolgica.
145
Neste sentido, a Guia publicada na RE 01/05 apresenta uma particularidade
em relao s demais diretrizes. Esta Guia define alguns parmetros farmacopicos
que devem ser avaliados durante a conduo do estudo de estabilidade. O teor da
substncia ativa, a quantificao de produtos de degradao e os limites
microbianos so exigncias comuns a todas as formas farmacuticas. Os testes de
dureza e dissoluo so exigidos para formas farmacuticas slidas. Para formas
farmacuticas lquidas e semi-slidas os ensaios para determinao do pH,
sedimentao ps agitao em suspenses, claridade em solues, separao de
fases em emulses e cremes e perda de peso em produtos de base aquosa so
exigidos. A no realizao de qualquer um destes ensaios est condicionada a
apresentao de justificativa tcnica.
A definio destas diretrizes na Guia publicada na RE 01/05 ocorreu em
virtude da ausncia injustificada de testes fsicos, fsico-qumicos, microbiolgicos e
biolgicos na maioria dos relatrios de estudo de estabilidade apresentados
ANVISA. A ausncia destas informaes gerava exigncias ao setor regulado que
deveriam realizar novos estudos de estabilidade contemplados todos os testes
farmacopicos. A realizao do teste de friabilidade, por exemplo, imprescindvel
para a avaliao da estabilidade de comprimidos, principalmente os importados a
granel. Entretanto, este teste dificilmente realizado pelas indstrias farmacuticas,
durante a conduo dos estudos de estabilidade. A avaliao do teor de umidade
para formas farmacuticas slidas - considerando os altos ndices de UR do Brasil e
que grande parte dos medicamentos registrados pela ANVISA comercializada em
embalagem semipermevel - tambm no realizada freqentemente. O volume
mdio de formas farmacuticas lquidas - como solues, acondicionadas em
embalagens semipermeveis - representa outro ensaio que deve ser determinado
em funo do tempo, porm raramente avaliado. Este teste importante, pois
algumas capitais brasileiras apresentam baixos ndices de UR em determinadas
pocas do ano e a perda do veculo aquoso para o meio pode resultar no aumento
da concentrao da substncia ativa e na potencializao dos efeitos, nem sempre
desejvel. A perda de volume para o meio tambm pode ocasionar um falso
resultado de estabilidade quando, por exemplo, for acompanhada de degradao
trmica do frmaco. Neste caso, se os produtos de degradao no forem
devidamente quantificados, os resultados podem sugerir que a concentrao da
146
substncia ativa permanece constante. Estes relatos ilustram a necessidade de
incluir todos os parmetros farmacopicos numa diretriz para a realizao de
estudos de estabilidade.
5.2.10 Produtos Importados
O ICH estabelece condies de armazenamento para conduo de estudos
de estabilidade, por zona climtica, a fim de orientar a determinao da estabilidade
e do prazo de validade de medicamentos que sero exportados para as zonas
climticas III e IV. O Mercosul define que a estabilidade de produtos comercializados
mundialmente deve ser avaliada com base nas condies de armazenamento da
zona climtica IV. A RE 01/05 apresenta algumas orientaes para a avaliao da
estabilidade de produtos importados a granel ou acondicionados na embalagem de
comercializao, que so discutidas a seguir.
A RE 01/05 estabelece que os estudos de estabilidade realizados para
determinar a validade e as condies de armazenamento dos produtos exportados a
granel at a execuo da embalagem primria sero avaliados durante a inspeo
na empresa fabricante. Estes dados, no entanto, poderiam ser apresentados no
relatrio de estabilidade e submetidos anlise tcnica para a concesso do registro
sanitrio, pois subsidiariam a aprovao ou no da renovao do registro. Este
relatrio poderia conter, tambm, informaes sobre os meios e os responsveis
pelo transporte do produto assim como dos procedimentos adotados para garantir a
manuteno das condies climticas durante o transporte. Estas informaes
poderiam ser exigidas, tambm, para os produtos fabricados nacionalmente,
considerando a extenso territorial do Brasil.
As condies de armazenamento para conduo do estudo de estabilidade
para produtos importados a granel no esto definidas na RE 01/05. O ICH
estabelece que os dados dos estudos acelerados realizados com o produto acabado
so teis para avaliar flutuaes de temperatura e umidade durante o processo de
importao de produtos. A condio acelerada vlida, porm, estes estudos
devem ser realizados com o produto acondicionado a granel a fim de validar a
estabilidade e o prazo de validade do produto assim acondicionado. Estas
informaes so teis para subsidiar a anlise sistemtica da estabilidade do
147
produto, uma vez que a avaliao tcnica do prazo de validade de um produto
importado deve considerar a data de sua fabricao, a estabilidade durante o
processo de importao e de embalagem. O relatrio de estabilidade de produtos
importados deve conter informaes quanto ao prazo mximo compreendido entre a
fabricao do produto e a execuo do processo de embalagem, cuidados de
armazenamento durante este perodo e compatibilidade entre produto e material de
embalagem. Todos os parmetros qumicos, fsicos e microbiolgicos devem ser
avaliados para validar o acondicionamento e as condies de armazenamento
propostas para o transporte do produto.
5.2.11 Estabilidade Durante o Uso
As diretrizes apontadas neste trabalho e a RE 01/05 estabelecem que a
estabilidade, o perodo de uso e as condies de armazenamento para
medicamentos reconstitudos ou diludos antes da utilizao devem ser
determinados.
A RE 01/05 estabelece a conduo dos estudos de estabilidade como
diluente especificado para reconstituio ou diluio do produto farmacutico. Se
existir a opo de mais de um diluente, o estudo deve ser utilizado aquele que
apresente o produto farmacutico reconstitudo menos estvel. No entanto, a
instabilidade de um produto, para fins de registro, deve ser avaliada por estudos que
capazes de fornecer dados vlidos. As possveis interaes entre o produto e as
solues para reconstituio e/ou diluio devem ser consideradas e avaliadas. A
fotoestabilidade do produto reconstitudo ou diludo, principalmente, durante o
perodo de administrao deve ser determinada. Desta forma, a estabilidade de um
produto farmacutico reconstitudo ou diludo poderia ser avaliada para todos
diluentes especificados.
A RE 01/05 estabelece, ainda, a apresentao de estudos que comprovem o
perodo de utilizao de comprimidos efervescentes durante qual o produto
remanescente mantm a sua estabilidade depois da abertura da embalagem
primria nas condies de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser
realizados com os parmetros e testes definidos por esta Resoluo.
148
A estabilidade de medicamentos de dose mltipla, aps serem abertos, um
importante parmetro de qualidade. Entretanto, nenhuma diretriz especfica para a
determinao da estabilidade durante o uso foi identificada. Desta forma, diretrizes
para avaliar a estabilidade deste tipo de medicamento poderiam ser elaboradas,
pois, apesar da Guia apontar a necessidade de informaes sobre as condies de
armazenamento e do perodo de utilizao de medicamentos reconstitudo ou diludo
ou de comprimidos efervescentes, outras formas farmacuticas, como xaropes,
suspenses, colrios, cremes, pomadas merecem o mesmo cuidado. Portanto,
estudos que simulem a forma de administrao recomendada para o produto,
incluindo a avaliao de todos os parmetros farmacopicos indicativos de
estabilidade, poderiam ser conduzidos para garantir a estabilidade do produto aps
o rompimento do lacre de segurana. Os resultados destes estudos poderiam ser
aplicados na determinao do prazo de validade e dos cuidados de conservao de
formulaes extemporneas, comumente registradas pela ANVISA, como as
suspenses preparadas pelo consumidor a partir do p para preparao
extempornea ou as solues reconstitudas em ambiente hospitalar a partir do
produto liofilizado.
5.2.12 Materiais de Embalagem
Todas as diretrizes e guias estabelecem que os estudos de estabilidade
sejam realizados com o produto farmacutico em sua embalagem primria. As
diretrizes do ICH e da RE 01/05 apresentam orientaes especficas para avaliao
da estabilidade de produtos farmacuticos em base aquosa armazenados em
embalagens semipermeveis. No entanto, nenhuma exige a apresentao de dados
que comprovem a compatibilidade entre o produto e o material de embalagem.
Neste sentido, a RE 01/05 poderia exigir que as alteraes na aparncia do
produto ou no teor da substncia ativa fossem investigadas, no apenas quanto
formao de produtos de degradao ou perda de veculo aquoso para o meio,
mas tambm quanto ao aparecimento de produtos de interao frmaco/embalagem
ou possvel adsoro do frmaco ao material de embalagem. E, para avaliao
tcnica das informaes obtidas destas investigaes, seria imprescindvel a
apresentao de dados sobre a composio e as especificaes do material de
embalagem no relatrio de estabilidade. Estas informaes seriam teis, tambm,
149
para avaliar a permeabilidade do material ao vapor dgua e luz, uma vez que a
RE 01/05 estabelece que produtos armazenados em embalagens impermeveis no
precisam ser submetidos UR durante a conduo dos estudos de estabilidade e
que os estudos de fotoestabilidade no necessitam ser realizados para
medicamentos acondicionados em embalagens impermeveis a luz.
5.2.13 Estudos de Fotoestabilidade
A RE 01/05 apenas recomenda a realizao de estudos de fotoestabilidade, o
que representa um retrocesso da legislao, uma vez que a condues destes
estudos eram exigidos pela RE 398/04. A atual resoluo, no entanto, determina a
apresentao de justificativa tcnica com evidncia cientfica de que o frmaco no
sofre degradao na presena da luz ou de que a embalagem primria no permite
a passagem da luz. Esta recomendao poderia restringir-se apenas a
medicamentos similares ou genricos desde que bem definidos
farmacotecnicamente. A determinao da fotoestabilidade de frmacos e produtos
novos, no entanto, essencial para a avaliao sistemtica da estabilidade do
produto, que inclui a escolha do material de acondicionamento.
5.2.14 Estudos de Acompanhamento
A RE 01/05 e o Mercosul exigem a realizao de estudos de
acompanhamento. Estes devem ser realizados anualmente nas condies climticas
preconizadas na Guia, com aqueles produtos que no sofreram nenhuma alterao
aps o registro. Estes estudos devem ser disponibilizados ANVISA no momento da
inspeo.
Os dados obtidos a partir destes estudos so importantes para validar a
estabilidade farmacutica determinada com base em lotes piloto e para acompanhar
o perfil de estabilidade do produto por longos perodos. Desta forma, os resultados e
as avaliaes destes estudos poderiam ser submetidos avaliao tcnica no
momento da renovao do registro sanitrio.
5.2.15 Critrios para Aprovao do Relatrio
A RE 01/05 estabelece que para fins de prazo de validade provisrio de 24
meses ser aprovado o relatrio de estabilidade acelerado ou de longa durao de
150
12 meses que apresentar variao menor ou igual a 5,0 % do valor de anlise da
liberao do lote, mantidas as demais especificaes. Entretanto, caso as variaes
de doseamento estejam entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o
prazo de validade provisrio ser reduzido metade, o que corresponde a 12
meses.
No existe fundamento cientfico para afirmar que a reduo metade do
prazo de validade provisrio, determinado pelos estudos acelerados, nos casos em
que o doseamento de teor do frmaco ultrapassa 5,0 %, garantir a qualidade,
segurana e eficcia dos medicamentos objetos de registro durante 12 meses. Estas
variaes devem ser avaliadas criticamente quanto possibilidade de indicar novos
cuidados de armazenamento ou alterar o material de embalagem ou at mesmo a
formulao do produto. Cabe ressaltar que usualmente considera-se 90 % do teor
declarado no rtulo como o menor valor aceitvel de potncia.
Observa-se na RE 01/05 a ausncia de critrios para avaliao da
estabilidade de produtos farmacuticos em base aquosa acondicionados em
recipientes semipermeveis, assim como para produtos destinados ao
armazenamento sob refrigerao ou congelados. A definio destes critrios
importante para nortear a avaliao tcnica dos relatrios de estabilidade
apresentados. A ANVISA poderia adotar os critrios estabelecidos pelo ICH, que so
coerentes para a determinao da estabilidade farmacutica.
A RE 01/05 no estabelece orientaes e critrios para a determinao e
avaliao das especificaes propostas para novos frmacos e medicamentos,
incluindo limites aceitveis para produtos de degradao ou de interao ou
subprodutos. Considerando que produtos farmacuticos novos nem sempre esto
inscritos em farmacopias, h necessidade de elaborar Guias para tais finalidades.
5.2.16 Cuidados de Conservao
A Guia publicada na RE 01/05 estabelece trs faixas de temperatura para
armazenamento de medicamentos: 15 C a 30 C, 2C a 8 C e -20 C. Estas faixas
foram definidas com base nas condies de armazenamento preconizadas pela
151
Farmacopia Brasileira 4
a
Edio e nas condies determinadas para a conduo
dos estudos de estabilidade de longa durao.
No entanto, a ANVISA preconiza outros cuidados de conservao,
apresentados na Tabela 9, que no esto previstos na RE 01/05. Alguns so
desnecessrios e outros no so adequados para o armazenamento de produtos
farmacuticos no Brasil. Desta forma, foi sugerida uma nova tabela de cuidados de
conservao, como apresentado na Tabela 26. Os cdigos no foram alterados, pois
estes so gerados pela ANVISA. Cabe ressaltar que determinados produtos
necessitam de mais de tipo de cuidado de conservao, como por exemplo:
conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 C e 30 C) e proteger
da luz ou conservar em congelador (temperatura entre 0 C e -20 C) e aps
descongelamento, conservar conforme instrues indicadas na rotulagem. Todas as
diretrizes exigem que o prazo de validade e os cuidados de conservao sejam
informados nos rtulos e cartuchos.
Tabela 26 -
Cuidados de Conservao para Produtos Farmacuticos
Cdigo Condio de Armazenamento
03 Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30 C)
06 Conservar sob refrigerao (temperatura entre 2 e 8 C)
07 Conservar em congelador (temperatura entre 0 e -20 C)
10 Proteger da luz
12 Proteger da luz e umidade
11 Proteger da umidade
13 Proteger dos raios-x
14
Aps abertura do frasco, utilizar conforme condies indicadas na
rotulagem
16
Aps descongelamento, conservar conforme instrues indicadas na
rotulagem
21 Aps abrir conservar em geladeira por at 03 dias

152
5.2.17 Relatrio de Estudos de Estabilidade
O relatrio de estabilidade o documento apresentado ANVISA para
avaliao tcnica da estabilidade e do prazo de validade proposto. Este documento
deve conter, portanto, todas as informaes necessrias para subsidiar a anlise
dos resultados dos testes de estabilidade e as fundamentaes que embasaram as
avaliaes realizadas pelas empresas. As informaes exigidas pela RE 01/05,
apresentadas no subitem 7.1, relacionado ao item 3.9.1.8, so insuficientes para
possibilitar a avaliao sistemtica da estabilidade farmacutica. Portanto, um
modelo de relatrio para apresentao dos estudos de estabilidade sugerido a
seguir.
RELATRIO DO ESTUDO DE ESTABILIDADE
O estudo de estabilidade dever ser apresentado a ANVISA na forma de
relatrio. O contedo deste deve, no geral, incluir os tpicos a seguir. Entretanto,
informaes especficas podem ser fornecidas em pginas separadas (anexos).
Algumas das informaes abaixo podem ser fornecidas em outros documentos do
dossi de registro, desde que devidamente referenciadas.
1 Informaes Gerais
Neste item as seguintes informaes sobre a realizao do estudo devem ser
apresentadas:
1.1 Ttulo do estudo, nmero de identificao e data. As emendas se houverem,
tambm devem ser numeradas e datadas. Os resultados conclusivos dos
estudos de longa durao ps registro (para confirmao do prazo de
validade provisrio) e os estudos de acompanhamento devem ser
apresentados como emendas ao estudo original.
1.2 Nome e cargo das pessoas autorizadas a assinar o estudo e suas emendas.
1.3 Nome e cargo das pessoas autorizadas a conduzir o estudo.
1.4 Local onde o estudo foi conduzido.

153
2 Informaes Sobre o Produto
2.1 Nome e descrio do produto e de todas as suas apresentaes.
2.2 Estrutura molecular da substncia ativa e compndios oficiais/farmacopias
nos quais o produto (frmaco e/ou medicamento) est inscrito.
2.3 Composio do produto e especificaes dos excipientes.
2.4 Processo e condies de fabricao.
2.5 Descrio dos lotes do frmaco (tamanho e tipo: piloto ou industrial,
fabricante(es), loca(is) de fabricao, nmero dos lotes, fornecedor(es), data
de fabricao e perodo de re-teste).
2.6 Descrio dos lotes utilizados (tamanho e tipo: piloto ou industrial,
fabricante(es), loca(is) de fabricao, nmero dos lotes, fornecedor(es), data
de fabricao e validade).
2.7 Descrio das especificaes do material de embalagem proposto.
2.8 Descrio dos meios e responsvel(is) pelo transporte do produto.
3 Objetivos e Finalidades do Estudo
Neste tpico, uma descrio detalhada dos objetivos e da finalidade do estudo
deve ser apresentada.
4 Desenho do Estudo
A integridade cientfica do estudo e a credibilidade dos dados do estudo
dependem substancialmente de seu desenho. A descrio do desenho do estudo
deve incluir:
4.1 As condies de armazenamento (temperatura, umidade e luz) definidas
para conduo do estudo e sua justificativa.
4.2 O nmero de lotes testados, a freqncia dos testes e o nmero de amostras
testadas acompanhada de justificativa.
154
4.3 A metodologia analtica aplicada quantificao do frmaco e dos produtos
de degradao, interao ou subprodutos. Esta dever ser definida com base
em estudos preliminares sobre a estabilidade intrnseca e extrnseca do
produto e sobre a sensibilidade e preciso de mtodos analticos indicativos
de estabilidade. Os resultados destes estudos, assim como a validao da
metodologia devem ser apresentados no relatrio.
4.4 Descrio dos parmetros farmacopicos que sero avaliados durante o
estudo e de suas especificaes.
4.5 Descrio das condies de transporte e dos procedimentos adotados para
manuteno da temperatura e umidade durante o transporte.
5 Resultados e Avaliaes
Neste item os resultados e as avaliaes devem ser apresentados.
5.1 Os resultados devem ser preferencialmente apresentados em tabelas e
sempre devem vir acompanhados dos laudos das anlises e, quando
aplicvel, de espectros ou de cromatogramas obtidos das anlises efetuadas.
5.2 Os produtos de degradao e/ou interao ou subprodutos formados devem
ser caracterizados neste tpico.
5.3 Todas as alteraes qumicas, fsicas, fsico-qumicas, biolgicas e
microbiolgicas devem ser discutidas neste tpico a fim de subsidiar as
avaliaes da estabilidade qumica, fsica, microbiolgica, teraputica e
toxicolgica.
5.4 As avaliaes sobre o prazo de validade, material de embalagem e as
condies de armazenamento (temperatura, umidade e luz) devem estar
fundamentadas no conhecimento prvio da estabilidade intrnseca e
extrnseca do produto e nas investigaes das possveis alteraes
decorrentes da degradao do produto ou da interao deste com excipientes
ou material de embalagem.
155
5.5 Um cronograma para apresentao da concluso dos estudos de longa
durao realizados para validao do prazo provisrio e dos estudos de
acompanhamento deve ser elaborado com base nos resultados e avaliaes
e deve ser apresentado neste tpico.
6 Concluses
Neste tpico devem ser apresentadas as concluses do estudo.
7 Referncias
Neste item as referncias que serviram de base para a fundamentao do
estudo devem ser listadas.

6 CONCLUSES

159
Orientaes para a realizao de estudos de estabilidade de frmacos no
esto previstos na Guia para Realizao de Estudos de Estabilidade,
publicada na RE 01/05, o que compromete a avaliao sistemtica dos
medicamentos registrados pela ANVISA, em especial a dos medicamentos
novos;
Orientaes especficas para a determinao e avaliao da estabilidade de
medicamentos fitoterpicos, biolgicos e para pesquisa clnica no esto
apontadas na Guia publicada na RE 01/05, o que pode comprometer a
avaliao tcnica da estabilidade destas classes de medicamentos;
A condio de armazenamento 30 C 2 C e 80 % 5 % de UR para o
estudo de longa durao mais apropriada para a determinao da
estabilidade de produtos farmacuticos destinados comercializao em todo
o territrio nacional, em comparao condio definida na RE 01/05, pois o
Brasil apresenta-se como um pas extremamente mido;
A condio de armazenamento 40 C 2 C e 80 % 5 % de UR para o
estudo acelerado mais apropriada para a determinao do prazo de
validade provisrio de produtos farmacuticos destinados comercializao
em todo o territrio nacional, em comparao condio definida na
RE 01/05;
Os estudos acelerados fornecem dados essenciais para a avaliao da
influncia das flutuaes de temperatura e UR na estabilidade farmacutica e,
quando conduzidos em paralelo aos estudos de longa durao, permitem a
avaliao sistemtica da estabilidade;
Os dados obtidos dos estudos de acompanhamento so teis para comprovar
a estabilidade farmacutica determinada com base em lotes piloto e para
acompanhar o perfil de estabilidade do produto por longos perodos; e,
portanto, teis para subsidiar a anlise das peties de renovao de registro;
A ausncia de orientaes para a determinao do mtodo indicativo de
estabilidade, da estabilidade de produtos importados, da estabilidade durante
160
o uso e da compatibilidade entre o produto e o material de embalagem na RE
01/05 dificulta a avaliao tcnica da estabilidade de produtos farmacuticos;
A no realizao de todos os parmetros farmacopicos durante a conduo
do estudo de estabilidade, como preconizado na RE 01/05, pode
comprometer a avaliao da estabilidade qumica, fsica, microbiolgica,
teraputica e toxicolgica dos produtos farmacuticos objetos de registro;
Os critrios de avaliao dos resultados dos estudos e as informaes
exigidas pela RE 01/05 para compor o relatrio de estabilidade so escassos
para a avaliao sistemtica da estabilidade farmacutica;
As insuficincias apontadas neste trabalho podem comprometer a qualidade,
segurana e eficcia dos produtos farmacuticos objetos de registro sanitrio.

7 PERSPECTIVAS

163
Este trabalho foi realizado com o intuito de apontar, com base na reviso
bibliogrfica, as principais insuficincias da Guia para Realizao de Estudos de
Estabilidade, publicada na RE 01/05, capazes de comprometer a qualidade,
segurana e eficcia dos medicamentos objetos de registro sanitrio na ANVISA.
Espera-se que este trabalho possa ser til para subsidiar futuras alteraes
nesta Guia e/ou na elaborao de um manual tcnico para avaliao da estabilidade
farmacutica a ser disponibilizado ao setor regulado e ao corpo tcnico da Agncia.

8 REFERNCIAS

167
ADAS, M. Panorama Geogrfico do Brasil. 2. ed. So Paulo: Editora Moderna,
1987. 294 p.
ANSEL, H. C.; Loyd V. A. e POPOVICH, N. G. Pharmaceutical Dosage Forms and
Drug Delivery Sistems. 7. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
595 p.
AMIRJAHED, A. K. Simplified method to study stability of pharmaceutical
preparations. Journal of Pharmaceutical Sciences, v.66, n.6, p.785-789, 1977.
BRASIL Lei 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispe sobre a vigilncia sanitria a
que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e
correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos, e d outras providncias.
Braslia: Dirio Oficial da Unio, 1976.
BRASIL. Decreto n. 79.094, 5 de janeiro de 1977. Regulamenta a Lei n. 6.360, de
23 de setembro de 1976, que submete a sistema de vigilncia sanitria os
medicamentos, insumos farmacuticos, drogas, correlatos, cosmticos, produtos de
higiene, saneantes e outros. Braslia: Dirio Oficial da Unio, 1977.
BRASIL. Lei n. 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional de
Vigilncia Sanitria, cria a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, e d outras
providncias. Braslia: Dirio Oficial da Unio, 1999.
Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo
RE n. 560, de 02 de abril de 2002. Determina a publicao do Guia para Realizao
de Estudos de Estabilidade. Braslia: Dirio Oficial da Unio, 2002.
RDC n. 210, de 04 de agosto de 2003. Determina a todos os estabelecimentos
fabricantes de medicamentos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no
Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos.
Braslia: Dirio Oficial da Unio, 2003.
RE n. 398, de 12 de novembro de 2004. Determina a publicao do Guia para
Realizao de Estudos de Estabilidade. Braslia: Dirio Oficial da Unio, 2004.
BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo
RE n. 01, de 29 de julho de 2005. Autoriza, ad referendum, a publicao do Guia
para Realizao de Estudos de Estabilidade. Braslia: Dirio Oficial da Unio, 2005.
BUNDGAARD, H e ILLUM, L. Sorpition of drugs by plastic infusion bags,
International Journal of Pharmaceutics, v.10, 339-351, 1982.
CHOW, S. e LIU, J. Statistical Design and Analysis in Pharmaceutical Science:
validation, process controls, and stability. New York: Marcel Dekker, Inc., 1995.
564 p.
Congresso Pan-Americano da Associao Brasileira de Anlise Trmica e
Calorimetria, 2, 2004, Minas Gerais. Estudo cintico da decomposio trmica de
168
medicamentos genricos por termogravimetria dinmica em diferentes
atmosferas. Caderno de Resumos. 64p.
EV, L. S. Estudo da Estabilidade do Ofloxacino em Forma Farmacutica
Soluo Injetvel. Tese (Doutorado em Cincias Farmacuticas) Curso de Ps-
graduao em Cincias Farmacuticas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Porto Alegre. 1997. 190 p.
FARMACOPIA Brasileira. 4. ed. So Paulo: Atheneu, 1988. 400 p.
FIGUEIREDO, M. A. J. e LAPORTA, L. Requisitos Especficos para Formas
Farmacuticas Slidas. Monografia - Curso de Formao Especializada em
Anlise de Registro de Medicamentos, Centro Universitrio Franciscano. Santa
Maria. 2003. 30p.
ICH Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2), 2003a.
Disponvel em <http://www.ich.org>. Acesso em: 14.09.2003.
ICH. Stability Testing for New dosage Forms Q1C, 2003b. Disponvel em
<http://www.ich.org>. Acesso em: 14.09.2003.
ICH. Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III e IV
Q1F, 2003c. Disponvel em <http://www.ich.org>. Acesso em: 14.09.2003.
ICH. Stability Testing: Photostability Testing of New Drugs substances and Products
Q1B, 2003d. Disponvel em <http://www.ich.org>. Acesso em: 14.09.2003.
ICH Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and
Products Q1D, 2002. . Disponvel em <http://www.ich.org>. Acesso em: 14.09.2003.
KOMMANABOYINA, B. e RHODES C. T. Trends in Stability Testing, with Emphasis
on Stability During Distribution and Storage. Drug Development and Industrial
Pharmacy, v.25, n.7, 857-868, 1999.
LACHMAN, L.; LIEBERMEN, H. A. e KANIG, J. L. Teoria e Prtica na Indstria
Farmacutica. 1. ed. Lisboa: Fundao Galouste Guldenkian, 2001. Vol. II. 1017 p.
LAARHOVEN, J. A. H. e VROMANS, H. A syudy on water permeation though rubber
closures of injection vials. International Journal of Pharmaceutics, v.79, 301-308,
1992.
POLACK, E. et all. Interactions between drugs and polyvinyl chloride infusion bags,
American Journal oh Hospital Pharmacy. v.38, 1308-1314, 198.
MARTELL, A. E. e KHAN, M. M. T., Metal ion and metal chelate catalyzed oxidation
of ascorbic acid by molecular oxygen. Journal of the Americal Chemical Society,
v.89, 4176-4185, 1967.
MATTEWS, B. R. Regulatory aspects of stability testing in Europe. Drug
Development and Industrial Pharmacy. v.25, n.7, 831-856, 1999.
169
MERCOSUL. Resoluo GMC 53, 1996. Aprova o regulamento tcnico denominado
" Estabilidade de Produtos Farmacuticos" para aplicao da resoluo GMC 23/95.
Disponvel em < http://www.anvisa.gov.br/scriptsweb/anvisalegis/resultado.asp> .
Acesso em 23.09.2002.
NUDELMAN, N. S. Estabilidad de Medicamentos. 1. ed. Buenos Aires: El Ateneo,
1975. 179 p.
PRISTA, L. V. N.; ALVES, A. C.; M. e CAMPOS, R M. Tcnica Farmacutica e
Farmcia Galenica. 3.ed. Lisboa: Fundao Galouste Guldenkian, 1990.
RIOS, J. O. et al Cdigo de Defesa do Consumidor ao seu alcance: anotado e
exemplificado pelo IDEC. So Paulo: Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor,
1996. 160 p.
RUSSEL, J. B. Qumica Geral. 2. ed. So Paulo: Makron Books, 1994. v. II. 1268 p.
SIMIELLI, M. E. R. e BIASI, M. D.. Atlas Geogrfico Escolar. 32. ed. So Paulo:
tica, 1999.
SINGH, S. Stability test storage conditions for zones III and IV some unresolved
issues. Pharmaceutical Technology: v. 23, 131-141, 1999.
SUGIMOTO I. et all. Effects of grinding and drying on the solid-state stability of
ampicillin trihydrate, Chemical Pharmaceutica Bulletin. v. 32, 4963-4984, 1984.
SUGIMOTO I. et all. A new approach to evalueting photo-stability of nifedipine and its
derivatives in solution by actinometry. Chemical Pharmaceutical Bulletin. v. 36,
1483-1490, 1998.
TURNER, Z. e ZAHN M. The new stability testing requerimentsfor hot and humid
countries. The Regulatories Affairs Journal. v. August, 2003, 586-592, 2003.
UNITED States Pharmacopeia. 28. ed. Rockville: The United States Pharmacopeial
Convention, 2005. 3187 p.
VAREJO-SILVA, M. A. Meteorologia e Climatologia. Braslia: Grfica e Editora
Stilo, 2000. 515 p.
WHO. International Stability Testing: guidelines for stability testing of pharmaceutical
products containing well established drug substances in conventional dosage forms.
Annex 5, WHO Techinical Report Series. 863, 1996.
WHO. Aspects of Quality Assurance. WHO Drug Information. v.18, n.2, 113-116,
2004.
WHO. Good Distribution Practices (GDP) for Pharmaceuticals Products. Disponvel
em <
http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS_068Rev2_
GDPdraft.pdf>. Acesso em 02.1.2005.
170
WHO. Guidelines on Stability Testing. WHO Drug Information. v.16. n.1. Disponvel
em <http://www.who.int/druginformation/vol16num1_2002/vlo16-1.pdf>. Acesso em
14.09.2002.
YOSHIOKA, S. e STELLA, V. S. Stability of Drugs and Dosage Forms. New York:
Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000. 268 p.

9 ANEXOS

173
Anexo 1 - Formulrio de Petio 2 (FP2)
A
Identificao do documento(Uso do rgo de V.S.)
Ministrio da Sade
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
Sistema de Informaes de Vigilncia Sanitria
Formulrio de Petio 2
Apresentao

B
Nmero do Processo Origem Protocolo
(Dia / Ms / Ano)
Nmero de apresentaes
Anexos
01 02 21 de
G
Importante
As Peties relacionadas aos procedimentos automticos e sumarssimo somente sero deferidas caso no dependam do
deferimento de peties vinculadas a outros procedimentos (sumrio ou especial)
H
Assuntos da Petio (Cdigos e Descrio)
01 02
03 04
I
Dados do Fabricante
Fabricante Nmero Autorizao / Cadastro
22 23
Municpio de Fabricao U.F. de Fabricao Cdigo do Municpio
24 25 26
J Dados de Apresentao 28 Destinao do Produto
Nmero de Registro 1 Institucional 2 Indust./Profissional
27 3 Comercial 4 Restrito a Hospitais
Tempo de validade
29 1 Dias ou 2 Meses 3
Anos
Nome do Produto
30

Complemento do Nome ou Marca No. Da Apres. na frmula
31 32
Apresentao do Produto
33

Forma Fsica / Farmacutica
34
Restrio de Uso / Venda Cuidados de Conservao
35 36
Acondicionamento / Embalagem Primria Embalagem Externa
37 38

L
Termo de Responsabilidade
174

Assumimos, civil e criminalmente, inteira responsabilidade pela veracidade das informaes aqui
apresentadas (inclusive pela descrio dos componentes da frmula e das apresentaes em anexo), bem assim
pela Qualidade do Produto (incluindo-se nos casos cabveis, sua esterilidade e ou apirogenicidade) cujo
cadastramento ou registro, ou as modificaes deste, tenhamos solicitado atravs desta petio.

___________________________________________ _____________________________________________
Ass. Responsvel Legal Ass. Responsvel Tcnico
Carimbo com os dados legveis Carimbo com os dados legveis

M Uso do rgo de Vigilncia Sanitria

175
Anexo 2

FICHA DE ESTUDO DE ESTABILIDADE
ESTUDOS ACELERADOS E DE LONGA DURAAO

Nome do produto: ....................................................................................................
Princpio ativo: .........................................................................................................
Forma farmacutica: ................................................................................................
Material de embalagem primrio: ...........................................................................

Nmero do lote Data de Fabricao Data de Vencimento

......................... ........../............/........... ............/........../............
......................... ........../............/........... ............/........../............
......................... ........../............/........... ............/........../............

Prazo de Validade: ......... ano(s) ......... ms(es)

Tamanho do lote Tipo de lote (experimental, piloto, produo)

........................... ............................................................................
........................... ............................................................................
........................... ............................................................................

Nmero de amostras analisadas (por lote) .........................................................

Condies de armazenamento / estudo

Temperatura .........C Umidade ............%
Luz .......... Lux Presso ............

Resultados

Os resultados de todos os ensaios realizados devem ser registrados.

1 - Qumicos
2 - Microbiolgicos
3 - Biolgicos
4 - Fsicos
5 - Concluses

...................................................... .......................
Diretor Tcnico da Empresa Data

176
Anexo 3
Lista de Assunto de Petio Relacionados a Medicamentos e a Estabilidade
Farmacutica
1. Alterao na Rota de sntese do Frmaco
2. Alterao de Cadastro por supresso de um ou mais Princpios Ativos que
resultem em associaes ou monofarmaco aprovados ou inditos no pas a partir
de associaes j registradas
3. Alterao de Embalagem Externa
4. Alterao de Excipiente
5. Alterao de Fabricante do Frmaco
6. Alterao de Frmula por determinao do Art. 2 da RDC n. 96, de 08 de
novembro de 2000 Excluso ou substituio FENILPROPANOLAMINA
7. Alterao de Local de Fabricao
8. Alterao de Local de Fabricao Produto Importado
9. Alterao de Local de Fabricao / de Fabricante
10. Alterao de Produo do Medicamento
11. Alterao de registro por supresso de um ou mais Princpios ativos que
resultem em associao ou monofrmaco aprovados ou inditos no pas a partir
de associaes j registradas
12. Alterao do Prazo de Validade
13. Alterao no Processo de Fabricao do Medicamento
14. Alterao no tamanho do Lote (igual ou acima de 10 vezes)
15. Alterao nos cuidados de Conservao
16. Anuncia em Processo de Pesquisa Clnica
17. Incluso de Fabricante do Frmaco
18. Incluso de Local de Fabrico
19. Incluso de Local de Fabrico Importado
20. Incluso de nova apresentao comercial
21. Incluso de nova concentrao
22. Incluso de nova concentrao j aprovada no Pas
23. Incluso de nova concentrao no pas
24. Incluso de nova forma farmacutica j aprovada no Pas
177
25. Incluso de nova forma farmacutica no Pas
26. Incluso de novo acondicionamento
27. Incluso de novo acondicionamento fracionvel
28. Local alternativo de Produo
29. Modificao de Frmula (princpio ativo)
30. Modificao de Frmula por Determinao RDC ANVISA
31. Mudana de equipamentos utilizados
32. Mudanas na rea de produo
33. Registro de Acondicionamento Novo no Pas
34. Registro de Apresentaes Associadas (Kits)
35. Registro de Concentrao Nova no Pas
36. Registro de Concentrao Nova no Pas Importado
37. Registro de Medicamento Genrico
38. Registro de Medicamento Novo
39. Registro de Medicamento Novo Importado
40. Registro de Medicamento Similar
41. Registro de Medicamento Similar Importado
42. Registro de Medicamento Similar Nacional
43. Registro de Medicamento Similar Soluo Parenteral
44. Registro de Monodroga j aprovada em Associao
45. Registro de Monodroga j aprovada em Associao Produto Importado
46. Registro de Nova Apresentao Comercial
47. Registro de Nova Associao
48. Registro de Nova Associao no Pas
49. Registro de Nova Associao no Pas Produto Importado
50. Registro de Nova Concentrao Importado
51. Registro de Nova Concentrao Nacional
52. Registro de Nova Concentrao j aprovada no Pas
53. Registro Especial de Medicamento Genrico
54. Renovao de Registro de Acondicionamento Novo no Pas
55. Renovao de Registro de Apresentaes Associadas (Kits)
56. Renovao de Registro de Concentrao Nova no Pas
57. Renovao de Registro de Concentrao Nova no Pas Importado
58. Renovao de Registro de Medicamento Genrico
178
59. Renovao de Registro de Medicamento Novo
60. Renovao de Registro de Medicamento Novo Importado
61. Renovao de Registro de Medicamento Similar
62. Renovao de Registro de Medicamento Similar Importado
63. Renovao de Registro de Medicamento Similar Nacional
64. Renovao de Registro de Medicamento Similar Soluo Parenteral
65. Renovao de Registro de Monodroga j aprovada em Associao
66. Renovao de Registro de Monodroga j aprovada em Associao Produto
Importado
67. Renovao de Registro de Nova Apresentao Comercial
68. Renovao de Registro de Nova Associao
69. Renovao de Registro de Nova Associao no Pas
70. Renovao de Registro de Nova Associao no Pas Produto Importado
71. Renovao de Registro de Nova Concentrao Importado
72. Renovao de Registro de Nova Concentrao Nacional
73. Renovao de Registro de Nova Concentrao j aprovada no Pas
74. Renovao de Registro Especial de Medicamento Genrico

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