Imunodeficincias

Congnitas
UNIRIO
Cleonice de Melo
Departamento de Microbiologia e Parasitologia
Disciplina de Imunologia

A imunodeficincia prim
A imunodeficincia prim

ria
ria

uma desordem no organismo,

uma desordem no organismo,
onde componentes do sistema imune est
onde componentes do sistema imune est

esto ausentes em
esto ausentes em
decorrncia a defeitos gen
decorrncia a defeitos gen

ticos.
ticos.

I munidade I nata: I munidade I nata: defeitos nos fag defeitos nos fag citos ou no citos ou no
complemento. complemento.

I munidade Adquirida: I munidade Adquirida: desenvolvimento , ativa desenvolvimento , ativa o o

ou funcionamento anormal de linf ou funcionamento anormal de linf citos citos
Podem envolver:
Podem envolver:
Aspectos gerais das imunodeficincias
Aspectos gerais das imunodeficincias

A principal conseq
A principal conseq

ncia da imunodeficincia
ncia da imunodeficincia

uma
uma
suscetibilidade aumentada
suscetibilidade aumentada

s infec
s infec

es.
es.

Paciente com imunodeficincias tamb

Paciente com imunodeficincias tamb

m esto propensos a
m esto propensos a
certos tipos de cncer.
certos tipos de cncer.

Imunodeficincias podem ser resultantes de defeitos na

Imunodeficincias podem ser resultantes de defeitos na
matura
matura

o ou ativa
o ou ativa

o de linf
o de linf

citos ou de defeitos no
citos ou de defeitos no
mecanismo efetor da imunidade inata ou adaptativa.
mecanismo efetor da imunidade inata ou adaptativa.

Sintomas esto associados ao grau e ao sistema imune afetado.

Sintomas esto associados ao grau e ao sistema imune afetado.
Classifica
Classifica

o das imunodeficincias:
o das imunodeficincias:
ID Congnitas ou Primrias: anormalidades nas etapas de
maturao ou funcionamento anormal das clulas de defesa

ID Adquiridas ou Secund
ID Adquiridas ou Secund

rias:
rias:
ocorrem em
ocorrem em
consequncia
consequncia
ou associadas a outras patologias, tais como:
ou associadas a outras patologias, tais como:

Desnutri
Desnutri

o
o

Leucemia ou Linfomas
Leucemia ou Linfomas

Doen
Doen

as auto
as auto
-
-
imunes
imunes

Infec
Infec

es (rub
es (rub

ola, sarampo, tuberculose, AIDS)

ola, sarampo, tuberculose, AIDS)

Diabetes
Diabetes

Queimadura
Queimadura

Uso de drogas imunossupressoras

Uso de drogas imunossupressoras
Manifesta
Manifesta

es cl
es cl

nicas gerais sugestivas de ID:

nicas gerais sugestivas de ID:

Infec
Infec

es crnicas
es crnicas
frequentes
frequentes

Infec
Infec

es recorrentes
es recorrentes

Infec
Infec

es por agentes de baixa virulncia (oportunistas)

es por agentes de baixa virulncia (oportunistas)

No recupera
No recupera

o total entre epis

o total entre epis

dios de infec
dios de infec

o
o
ID de linfcito B e Ac infeces por microrganismos
piognicos
ID de linfcitos T infeces por fungos, protozorios,
microrganismos intracelulares como vrus
ID de fagcitos infeces cutneas profundas,
abscessos, osteomielites.
Padres de infeces tpicos de ID:
A imunodeficincia prim
A imunodeficincia prim

ria:
ria:
10 sinais de alerta
10 sinais de alerta
Imunodeficincias Congnitas
Neoplasias
(vrus
oncognicos)
Denas auto-
imunes
+
Y
Y
Y

Clula-tronco
Pr- B Pr- B B imatura B madura
Pr- T T SP
madura
T SP
I matura
T duplo-positivo Pr- T
Deficincia de BtK(agamaglobulinemia ligada a X)
Deficincia de ADA/ PNP
Deficincia de RAGs
Deficincia
c
ligada ao X
Ausncia de timo
(sndrome de Digeorge)
Deficincia de MHC de classe II, TAP-1 ou TAP-2
Imunodeficincias causadas por defeitos no
amadurecimento de clulas T e B.
Manifesta
Manifesta

es cl
es cl

nicas das imunodeficincias prim

nicas das imunodeficincias prim

rias em
rias em
resposta imune
resposta imune
humoral
humoral
mediada pelos linf
mediada pelos linf

citos B
citos B

Assintom
Assintom

ticos at
ticos at

os 5 ou 6 meses de idade, pois neste per

os 5 ou 6 meses de idade, pois neste per

odo
odo
ainda h
ainda h

a prote
a prote

o proporcionada pelos anticorpos maternos.

o proporcionada pelos anticorpos maternos.

Os sintomas iniciais consistem em otite media bacteriana
Os sintomas iniciais consistem em otite media bacteriana
recorrente, bronquite, pneumonia, meningite, dermatite e, em
recorrente, bronquite, pneumonia, meningite, dermatite e, em
certas ocasies e artrites.
certas ocasies e artrites.

Os microrganismos mais comuns respons
Os microrganismos mais comuns respons

veis por estas

veis por estas
infec
infec

es so
es so
Streptococcus
Streptococcus
pyogenes
pyogenes
, S.
, S.
pneumoniae
pneumoniae
e
e
Haemophilus
Haemophilus
influenzae
influenzae
.
.
Doen
Doen

as da imunodeficincia
as da imunodeficincia
humoral
humoral

Deficincia seletiva de
Deficincia seletiva de
isotipo
isotipo
de
de
imunogloulina
imunogloulina
;
;

Agamaglobulinemia
Agamaglobulinemia
ligada ao X (XLA)
ligada ao X (XLA)

Doen
Doen

a de
a de
Bruton
Bruton
;
;

Hipogamaglobulinemia
Hipogamaglobulinemia
transit
transit

ria da infncia;
ria da infncia;

Hipogamablobulinemia
Hipogamablobulinemia
adquirida com quantidades normais de
adquirida com quantidades normais de
c
c

lulas B;
lulas B;
Y
Y
Y

Clula-tronco
Pr- B Pr- B B imatura B madura
Pr- T T SP
madura
T SP
I matura
T duplo-positivo Pr- T
Deficincia de BtK(agamaglobulinemia ligada a X)
Deficincia de ADA/ PNP
Deficincia de RAGs
Deficincia
c
ligada ao X
Ausncia de timo
(sndrome de Digeorge)
Deficincia de MHC de classe II, TAP-1 ou TAP-2
Imunodeficincias causadas por defeitos no
amadurecimento de clulas T e B.
1.
1.
S
S

ndrome de
ndrome de
DiGeorge
DiGeorge

Hipoplasia
Hipoplasia
T
T

mica
mica

Desenvolvimento anormal das c
Desenvolvimento anormal das c

lulas e dos tecidos das

lulas e dos tecidos das
terceira e quarta bolsas far
terceira e quarta bolsas far

ngeas durante o crescimento e

ngeas durante o crescimento e
diferencia
diferencia

o do feto.
o do feto.

Os pacientes possuem uma pequena supresso em uma parte
Os pacientes possuem uma pequena supresso em uma parte
espec
espec

fica do cromossomo de numero 22 na posi

fica do cromossomo de numero 22 na posi

o 22q11.2
o 22q11.2

A regio do embrio afetada controla o desenvolvimento
A regio do embrio afetada controla o desenvolvimento
facial, parte do c
facial, parte do c

rebro, o timo, as glndulas paratire

rebro, o timo, as glndulas paratire

ides, o
ides, o
cora
cora

o e a aorta.
o e a aorta.

Os pacientes com esta deformidade apresentam defeitos nas
Os pacientes com esta deformidade apresentam defeitos nas
fun
fun

es do linf
es do linf

cito T, pois o timo controla o

cito T, pois o timo controla o
desenvolvimento e matura
desenvolvimento e matura

o destes.
o destes.

Maior suscetibilidade
Maior suscetibilidade

doen
doen

as causadas por v
as causadas por v

rus, bact
rus, bact

rias
rias
intracelulares e fungos.
intracelulares e fungos.
Manifesta
Manifesta

o clinica
o clinica

Hipocalcemia resistente ao
Hipocalcemia resistente ao
tratamento padronizado.
tratamento padronizado.

Aspecto facial caracter
Aspecto facial caracter

stico.
stico.

Anormalidades na glndula
Anormalidades na glndula
paratire
paratire

ide.
ide.

Defeitos no cora
Defeitos no cora

o.
o.

Anormalidades no timo.
Anormalidades no timo.

Anormalidades renais.
Anormalidades renais.
Terapia
Terapia

Nem sempre precisa;
Nem sempre precisa;

Transplante de medula
Transplante de medula

ssea, tratamento de escolha;

ssea, tratamento de escolha;

Transplante de timo fetal (
Transplante de timo fetal (
DiGeorge
DiGeorge
), hoje em dia
), hoje em dia
raramente utilizado;
raramente utilizado;

Timosina
Timosina
,
,
timopoietina
timopoietina

fator t
fator t

mico
mico
s
s

rico
rico
(em fase de
(em fase de
pesquisa). Podem aumentar a fun
pesquisa). Podem aumentar a fun

o da c
o da c

lula T numa
lula T numa
variedade de dist
variedade de dist

rbios, incluindo a anomalia de

rbios, incluindo a anomalia de
DiGeorge
DiGeorge
; no apresenta nenhum efeito na
; no apresenta nenhum efeito na
candid
candid

ase
ase
crnica ou na imunodeficincia combinada grave.
crnica ou na imunodeficincia combinada grave.
Y
Y
Y

Clula-tronco
Pr- B Pr- B B imatura B madura
Pr- T T SP
madura
T SP
I matura
T duplo-positivo Pr- T
Deficincia de BtK(agamaglobulinemia ligada a X)
Deficincia de ADA/ PNP
Deficincia de RAGs
Deficincia
c
ligada ao X
Ausncia de timo
(sndrome de Digeorge)
Deficincia de MHC de classe II, TAP-1 ou TAP-2
Imunodeficincias causadas por defeitos no
amadurecimento de clulas T e B.
Deficincia de adenosina
Deficincia de adenosina
desaminase
desaminase
(ADA)
(ADA)

Muta
Muta

es em um gene do cromossomo 20 que codifica uma

es em um gene do cromossomo 20 que codifica uma
enzima chamada adenosina
enzima chamada adenosina
desaminase
desaminase
(ADA) essencial para a
(ADA) essencial para a
fun
fun

o metab
o metab

lica, especialmente para linf

lica, especialmente para linf

citos T.
citos T.

A deficincia de ADA constitui aproximadamente a 15% dos
A deficincia de ADA constitui aproximadamente a 15% dos
casos de SCID.
casos de SCID.

Bebs com este tipo de SCID tm a menor contagem
Bebs com este tipo de SCID tm a menor contagem
linfocit
linfocit

ria
ria
, com c
, com c

lulas T, B e NK em quantidades muito

lulas T, B e NK em quantidades muito
baixas.
baixas.

Heran
Heran

a de car
a de car

ter recessivo autossmico.

ter recessivo autossmico.
Defeitos na Ativao e Funo dos linfcitos
1- Deficincia em CD3 ou ZAP-70
CD3
ZAP-70
2- Deficincia na expresso do MHC de classe II
(sndrome do linfcitos n) e deficincia de TAP
3- Sndrome de Hiper-IgMligada ao X
3- Sndrome de Hiper-IgMligada ao X
4- Deficincia seletivas no istipo de
Imunoglobulinas/Imunodeficincia comum varivel
Rede de citocinas envolvidas na diferenciao
dos linfcitos T
Os linfcitos
Ag-especficos
T
B
TCR
Y
V
( ou ) BCR
Anticorpos
CD4 ou CD8
CD4/CD8
DN
CD4 ou CD8
C
l

s
s
i
c
a
s
P
r
i
m
i
t
i
v
a
s
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
IgG
IgA
IgM
IgE
CD2
Clulas
NK
Imunodeficincia dos fag
Imunodeficincia dos fag

citos
citos
Podem ser devido a fatores:
Extrnsecos deficincias de opsoninas( Acs ou Complemento)
quimiotaxia anormal (IL-8, MIP-1a, MIP-1b)
Intrnsecos relacionados a deficincias dos fagcitos (enzimas,
adeso, produo dos radicais livres)
Dois ter Dois ter os dos casos exibem um padro recessivo de heran os dos casos exibem um padro recessivo de heran a ligada ao a ligada ao
cromossomo X e o restante dos pacientes so recessivos cromossomo X e o restante dos pacientes so recessivos autossmicos. autossmicos.
DGG DGG se deve a um defeito da produ se deve a um defeito da produ o do nion o do nion super super xido xido, que , que
constitui um mecanismo microbicida importante dos fag constitui um mecanismo microbicida importante dos fag citos. citos.
Dois outros componentes do sistema Dois outros componentes do sistema NADPH NADPH- -oxidase oxidase so afetados na so afetados na
forma recessiva autossmica. forma recessiva autossmica.
Fatores Intrnsecos: Doena granulomatosa crnica
Defeitos na Imunidade Inata
1- Doena Granulomatosa Crnica

Citoplasma Vacolo fagoctico

Oxidase
citoplasmtica
Oxidase
membranar
NADP(H)
NADP
+
Oxidase ativa
O
2
O
2
.
H
2
O
2
OCl
OH
Fe
MPO
+ Cl
Membrana

2+
Grnulos especficos
Defeitos na Imunidade Inata
1- Doena Granulomatosa Crnica
Testes
Testes

Nitroblue
Nitroblue
tetrazolium
tetrazolium
(NBT), utilizado para diagn
(NBT), utilizado para diagn

stico e
stico e
triagem da doen
triagem da doen

a
a
granulomatosa
granulomatosa
crnica.
crnica.
Nitroblue_tetrazolium test. (1) Moncitos e polimorfos normais. A produo de
intermediria do oxignio pelos fagcitos ativados, reduz o NBT que convertido a
azul-roxeado. (2) Pacientes com CGD no formam ROIs e o NBT permanece amarelo.
[Image credit Mosby's Immunology]
Terapia:
Terapia:

Tratamento com antibi
Tratamento com antibi

ticos.
ticos.

Tratamento com inje
Tratamento com inje

es regulares de IFN
es regulares de IFN
-
-

, para pacientes com

, para pacientes com
doen
doen

a
a
granulomatosa
granulomatosa
crnica.
crnica.

Tratamento com G
Tratamento com G
-
-
CSF, para
CSF, para
neutropenia
neutropenia
.
.
Cultura tratada com IFN-
Cultura controle (sem IFN-)
Papel do IFN- no controle de microorganismos
intravesiculares
Fatores extr
Fatores extr

nsecos que afetam fagocitose

nsecos que afetam fagocitose
Opsoniza Opsoniza o o inadequada inadequada
Defeito causado pela diminui Defeito causado pela diminui o da produ o da produ o de C3b. o de C3b.
Deficincias nos componentes das Vias cl Deficincias nos componentes das Vias cl ssicas, alternativas, ou de MBL, ssicas, alternativas, ou de MBL,
ou os defeitos causados pela pr ou os defeitos causados pela pr pria deficincia do componente de C3b no pria deficincia do componente de C3b no
organismo. organismo.
Deficincia nas prote Deficincia nas prote nas C1 nas C1- -C4 conduz a uma resposta C4 conduz a uma resposta humoral humoral
inadequada atrav inadequada atrav s da via cl s da via cl ssica. Mas a via alternativa e da MBL parecem ssica. Mas a via alternativa e da MBL parecem
compensar este defeito porque a compensar este defeito porque a opsonina opsonina C3b no C3b no completamente completamente
ausente. ausente.
Deficincias da via alternativa, como a deficincia do fator B, Deficincias da via alternativa, como a deficincia do fator B, do fator D ou do fator D ou
da da properdina properdina que resultam em uma quantidade reduzida de C3b. que resultam em uma quantidade reduzida de C3b.
Defeitos na Imunidade Inata
4- Deficincia nos Componentes do Sistema Complemento ou de
seus reguladores negativos.
Doen
Doen

as prim
as prim

rias do complemento
rias do complemento

Os trs principais defeitos das deficincias do

Os trs principais defeitos das deficincias do
complemento so: (1) os defeitos que
complemento so: (1) os defeitos que
resultam na opsoniza
resultam na opsoniza

o inadequada, (2)
o inadequada, (2)
defeitos na lise celular, e (3) na associa
defeitos na lise celular, e (3) na associa

o de
o de
deficincias do complemento com doen
deficincias do complemento com doen

as
as
do complexo imune.
do complexo imune.

Deficincia na via das
Deficincia na via das
Lectinas
Lectinas
, deficincias de MBL aumentam o
, deficincias de MBL aumentam o
risco de infec
risco de infec

o com leveduras S
o com leveduras S
accharomyces
accharomyces
cerevisiae
cerevisiae
e com
e com
bact
bact

rias encapsuladas como

rias encapsuladas como
Neisseria
Neisseria
meningitides
meningitides
e
e
S
S
pneumoniae
pneumoniae
.
.

Deficincias pr
Deficincias pr

prias do C3 causam disfun

prias do C3 causam disfun

o severa na
o severa na
opsoniza
opsoniza

o, deficincia na quimiotaxia dos leuc

o, deficincia na quimiotaxia dos leuc

citos e
citos e
diminui
diminui

o na forma
o na forma

o do MAC.
o do MAC.

Os pacientes apresentam infec
Os pacientes apresentam infec

es com bact
es com bact

rias encapsuladas e
rias encapsuladas e
podem desenvolver doen
podem desenvolver doen

a vascular.
a vascular.

As deficincias nas prote
As deficincias nas prote

nas inibit
nas inibit

rias das vias cl

rias das vias cl

ssicas e
ssicas e
alternativas resultam em na deficincia do C3 funcional atrav
alternativas resultam em na deficincia do C3 funcional atrav

s de
s de
consumo descontrolado do C3.
consumo descontrolado do C3.

As deficincias no Fator H e no Fator I resultam em uma super
As deficincias no Fator H e no Fator I resultam em uma super
ativa
ativa

o do C3 e na sua deple
o do C3 e na sua deple

o subseq
o subseq

ente .
ente .
Defeitos na lise celular:
Defeitos na lise celular:

M
M

forma
forma

o do MAC pelas prote

o do MAC pelas prote

nas do complemento C5
nas do complemento C5
-
-
C9.
C9.
O defeito em uma dessas pode impedir a lise das c
O defeito em uma dessas pode impedir a lise das c

lulas
lulas
infecciosas, tais como
infecciosas, tais como
N
N
meningitidis
meningitidis
.
.

Ao contr
Ao contr

rio dos pacientes com uma deficincia na via cl

rio dos pacientes com uma deficincia na via cl

ssica, a
ssica, a
imunidade
imunidade
humoral
humoral

intacta, mas a lises dos organismos

intacta, mas a lises dos organismos
patognicos
patognicos

danificada.
danificada.
Testes Laboratoriais:
Testes Laboratoriais:

CH50, testa a deficincia na via cl
CH50, testa a deficincia na via cl

ssica, medindo a habilidade do

ssica, medindo a habilidade do
soro dos pacientes na lise de eritr
soro dos pacientes na lise de eritr

citos revestidos com anticorpo

citos revestidos com anticorpo
de carneiro.
de carneiro.

AP50 analisa a atividade da via alternativa, e a contagem direta
AP50 analisa a atividade da via alternativa, e a contagem direta
de
de
prote
prote

nas individuais do complemento no soro, tais como o C3 e

nas individuais do complemento no soro, tais como o C3 e
o C4, sendo
o C4, sendo

til na determina
til na determina

o do diagn
o do diagn

stico.
stico.
Tratamento
Tratamento

Introdu
Introdu

o direta de prote
o direta de prote

na .
na .

Terapia gnica.
Terapia gnica.

Erradica
Erradica

o da infec
o da infec

o em particular, especialmente dos

o em particular, especialmente dos
microorganismos encapsulados tais como
microorganismos encapsulados tais como
N
N
meningitidis
meningitidis

Administra
Administra

o da vacina meningoc
o da vacina meningoc

cica
cica
multivalente
multivalente
recomendada para deficincias nas prote
recomendada para deficincias nas prote

nas do MAC.
nas do MAC.

Administra
Administra

es da vacina pneumoc
es da vacina pneumoc

cica e da vacina dos

cica e da vacina dos
Haemophilus
Haemophilus
influenzae
influenzae
tamb
tamb

m podem fornecer a prote

m podem fornecer a prote

o
o
contra estes organismos encapsulados.
contra estes organismos encapsulados.
Defeitos na Imunidade Inata
2- Deficincias de Adeso do Leuccito
TIPO 2
TIPO 1
Perforinas
Granzimas
Defeitos na Imunidade Inata
3- Sndrome de Chdiak-Higashi: deficincia nas funo lisossmica
de fagcitos e granular das clulas NK.