RESUMEN Se desarroll el estudio de estabilidad de una formulacin de jarabe de dextrometorfano y se determin su fecha de vencimiento.

Este estudio se realiz por los mtodos de vida de estante y de estabilidad acelerada, mediante cromatografa lquida de alta eficiencia reportada en la USP 23. La formulacin de produccin nacional cumpli con las especificaciones de calidad descritas en la farmacopea. Los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante despus de transcurridos los 24 meses indican que el producto mantiene los parmetros que determinan su calidad. Se establece 2 aos como fecha de vencimiento en las condiciones de almacenamiento sealadas. Palabras clave: dextrometorfano, estabilidad acelerada, vida de estante, cromatografa lquida de alta eficiencia. El dextrometorfano es un frmaco que tiene propiedades calmantes de la tos, ya que posee accin inhibitoria pronunciada y especfica del centro antitusgeno. Su prestigio como medicamento se apoya en que combate eficazmente los accesos de tos, sin efectos narcticos ni analgsicos. No afecta la tos voluntaria ni interfiere con la expectoracin necesaria para mantener limpias las vas respiratorias; su propiedad antitusiva es superior en relacin con la codena. Por todas estas razones es que alcanza gran aceptacin en el mercado.1 En el mercado internacional se le conoce con diferentes nombres: pectobron, cosylan, romilar, robidex, sedatuss, dexphan, entre otros. Tambin es frecuente encontrarlo en forma de tableta, cpsula o jarabe, combinado a otros principios activos de accin analgsica, expectorante y descongestionante.2,3 Su frmula global es C18H25NO con una masa molecular de 271,41 g/mol que contiene 79,66 % de carbono; 9,28 % de hidrgeno; 5,16 % de nitrgeno y 5,9 % de oxgeno (fig. 1). Es un polvo cristalino blanco e inodoro, prcticamente insoluble en agua y soluble libremente en cloroformo.4

FIG. 1. Frmula estructural del dextrometorfano.

dextrometorfano, El uso mdico, El uso recreativo, Los efectos adversos, Qumica, Farmacologa, HistoriaEl dextrometorfano es un medicamento antitusivo. Es uno de los ingredientes activos en muchos ms de los fros y la tos sin receta mdica, incluyendo las etiquetas de genricos y marcas de la tienda, o Mucinex DM, Robitussin, NyQuil, Dimetapp, Vicks, Coricidin, Delsym, TheraFlu, y otros. El dextrometorfano tambin ha encontrado otros usos en la medicina, que van desde el alivio del dolor a las aplicaciones psicolgicas. Se vende en jarabe, comprimido, pulverizacin, y las formas de rombo. En su forma pura, dextrometorfano se produce como un polvo blanco.

DXM tambin se utiliza recreativa. Dosis mximas Cuando exceda de etiqueta especificados, dextrometorfano acta como un alucingeno disociativos. Su mecanismo de accin es a travs de mltiples efectos, incluyendo acciones como un inhibidor no selectivo de la recaptacin de serotonina y un agonista del receptor sigma-1. El principal metabolito de DXM, dextrorfano, tambin acta como un antagonista del receptor de NMDA. En dosis altas esto produce efectos similares a, sin embargo, distintas de los estados disociativos creadas por otros alucingenos como la ketamina y la fenciclidina. Adems, el metabolito 3-metoximorfinano de dextrorfano produce efectos anestsicos locales en ratas con potencia por encima de dextrorfano, pero por debajo de la de DXM.

El uso mdico

El principal uso de dextrometorfano es como un supresor de la tos, para el alivio temporal de la tos causada por leve de la garganta y la irritacin de los bronquios, as como los resultantes de partculas irritantes inhalados.

Un estudio de 2004 mostr que el dextrometorfano no fue ms efectivo para los nios que un placebo. Los estudios realizados por la Academia Americana de Pediatra muestran que el dextrometorfano no es superior al placebo en el alivio de sntomas nocturnos para los nios con tos y dificultad para dormir debido a las infecciones de las vas respiratorias superiores.

Una combinacin de dextrometorfano y quinidina, un inhibidor de CYP2D6, se ha demostrado para aliviar los sntomas de fcil rer y llorar en pacientes con esclerosis lateral amiotrfica y la esclerosis mltiple. El dextrometorfano tambin est siendo investigado como un posible tratamiento para el dolor neuroptico y el dolor asociado con la fibromialgia. En 2010, la FDA aprob el producto de combinacin dextrometorfano/quinidina en el tratamiento de seudobulbar.

El uso recreativo Desde su introduccin, sobre las preparaciones de venta libre que contienen dextrometorfano se han utilizado de maneras incompatibles con su etiquetado, a menudo como una droga recreativa. A dosis mucho ms altas de lo recomendado mdicamente, dextrometorfano se clasifica como un alucingeno disociativo, que posee ciertos efectos que son algo similar a la agentes disociativo ketamina y fenciclidina. Se puede producir distorsiones del campo visual - sentimientos de disociacin, distorsionan la percepcin corporal, y la emocin, as como una prdida del sentido del tiempo. Algunos usuarios informan de euforia estimulante-como, sobre todo en respuesta a la msica. El dextrometorfano por lo general proporciona sus efectos recreativas de una manera no lineal, de modo que se experimentan en significativamente variadas etapas. 5 Estas etapas se denominan comnmente como "mesetas".

Los efectos adversos Los efectos secundarios del uso de dextrometorfano pueden incluir:

En dosis normales:

cuerpo erupciones/picazn

nusea modorra mareo Alucinacin cerrado los ojos Dificultad para respirar En dosis 12,5-75 veces la dosis teraputica recomendada:

alucinaciones disociacin vmitos visin borrosa y/o visin doble los ojos inyectados en sangre pupilas dilatadas sudacin fiebre bruxia hipotensin respiracin superficial diarrea retencin urinaria espasmos musculares Sedacin El dextrometorfano tambin puede causar otros trastornos gastrointestinales. El dextrometorfano se haba pensado para causar lesiones de Olney cuando se administra por va intravenosa, pero esta tarde se ha demostrado concluyente, debido a la falta de investigacin sobre los seres humanos. Las pruebas se realizaron en ratas, dndoles 50 mg y hasta todos los das hasta un mes. Cambios neurotxicos, incluyendo vacuolizacin, se han observado en cortezas cingulada posterior

y retroesplenial de ratas administradas otros antagonistas de NMDA tales como PCP, pero no con dextrometorfano. En muchos casos documentados, dextrometorfano ha producido la dependencia psicolgica en las personas que lo utilizaron recreativa. Sin embargo, no produce adiccin fsica, de acuerdo con el Comit de la OMS en Farmacodependencia.

Contraindicaciones Debido dextrometorfano puede desencadenar una liberacin de histamina, los nios atpicos, que son especialmente susceptibles a las reacciones alrgicas, se debe administrar dextrometorfano slo si es absolutamente necesario, y slo bajo la estricta supervisin de un profesional sanitario.

Interaccin con otros medicamentos El dextrometorfano no debe tomarse con inhibidores de la monoamino oxidasa debido al potencial para el sndrome de la serotonina, que es una condicin potencialmente peligrosa para la vida que pueden ocurrir rpidamente, debido a la acumulacin de una cantidad excesiva de serotonina en el cuerpo. El dextrometorfano puede causar el sndrome de serotonina cuando se usa con medicamentos SSRI, pero la investigacin ha sugerido que esta interaccin se produce slo cuando el dextrometorfano se toma en dosis de recreo, y no en dosis teraputicas normales.

Interacciones con alimentos Se debe tener precaucin al tomar dextrometorfano al beber jugo de toronja o comer toronjas, como compuestos de pomelo afectan a una serie de medicamentos, incluyendo dextrometorfano, a travs de la inhibicin del sistema del citocromo P450 en el hgado y puede conducir a la acumulacin excesiva y los efectos prolongados. En general se recomienda que las toronjas y pomelo evitarse durante el uso de dextrometorfano y ciertos otros medicamentos.

Las pruebas de laboratorio Las pruebas de esta droga se realiza ya sea por sangre o por la orina. La sangre puede ser o bien suero o plasma, suero en una llanura mejores 2 ml rojos preferidos. La orina requiere slo mnimo 2 ml.

Qumica

El dextrometorfano es el enantimero dextrgiro de levomethorphan, que es el ter de metilo de levorfanol, ambos analgsicos opioides. Lleva el nombre de acuerdo con reglas de la IUPAC como3-metoxi-17-metil-9a, 13a, 14a-morfinano. A medida que la base libre pura, dextrometorfano se produce como un blanco a ligeramente amarillo en polvo inodoro, cristalino. Es fcilmente soluble en cloroformo e insoluble en agua. El dextrometorfano es comnmente disponible como la sal bromhidrato monohidratado, sin embargo, algunas formulaciones de liberacin prolongada ms nuevas contienen dextrometorfano unido a una resina de intercambio de iones a base de cido sulfnico de poliestireno. Rotacin especfica de dextrometorfano en agua 27.6.

Farmacologa Farmacodinamia El dextrometorfano se ha demostrado que poseen las siguientes propiedades, principalmente en ensayos de unin a diversos receptores de los tejidos animales. Bajos valores de Ki significa fuerte afinidad de unin o alto; altos valores de Ki significa dbil unin a la diana o baja afinidad:

Antagonista del receptor NMDA no competitivo. agonista de los receptores sigma s1 y s2. En una investigacin comparativa de dimemorfan, dextrometorfano y dextrorfano en clulas de ratn, dextromethorpan une con afinidad relativamente alta a los receptores sigma-1 y con muy baja afinidad por los receptores Sigma-2. -a34, a42-y antagonista de los receptores a7-Nach. El dextrometorfano se une a los receptores nicotnicos en huevos de rana, clulas embrionarias de rin humano y los tejidos del ratn. Inhibe la accin antinociceptiva de la nicotina en la prueba de retirada de la cola en ratones, en los que las colas de ratn son expuestos al calor, lo que hace que el ratn chasquear su cola si se siente dolor. -, Agonista del receptor d-y-opioide?. SERT y NET inhibidor. Inhibidor de NADPH oxidasa. Sus afinidades para algunos de los sitios enumerados son relativamente muy bajos y probablemente insignificante, tales como la unin a receptores de NMDA y los receptores de opioides, incluso en dosis altas recreativas. En lugar de actuar como un antagonista directo del receptor de NMDA en s, es probable que las funciones de dextrometorfano como un profrmaco a su casi 10 veces ms potente metabolito dextrorfano, y este es el verdadero mediador de sus efectos disociativos. No est del todo claro el papel que, en su caso,-3-metoximorfinano, otro metabolito principal de dextrometorfano, juega en sus efectos.

Farmacocintica Tras la administracin oral, el dextrometorfano es rpidamente absorbido desde el tracto gastrointestinal, donde entra en el torrente sanguneo y cruza la barrera sangre-cerebro.

A dosis teraputicas, dextrometorfano acta centralmente en oposicin a nivel local. Se eleva el umbral de la tos, sin inhibicin de la actividad ciliar. El dextrometorfano se absorbe rpidamente desde el tracto gastrointestinal y se convirti en el dextrorfano metabolito activo en el hgado por la enzima del citocromo P450 CYP2D6. La dosis media necesaria para la terapia antitusivo efectiva es entre 10 mg y 45 mg, dependiendo de la persona. La Sociedad Internacional para el Estudio de la tos recomiendan "una primera dosis adecuada de medicamentos es de 60 mg en el adulto y dosis repetidas deberan ser poco frecuentes en lugar de los qds recomendados."

La duracin de la accin despus de la administracin oral es de aproximadamente tres a ocho horas para bromhidrato de dextrometorfano-, y de diez a doce horas para dextrometorfanopolistirex. Aproximadamente 1 de cada 10 de la poblacin caucsica tiene poca o ninguna actividad de la enzima CYP2D6 que conduce a altos niveles de frmaco de larga vida.

Debido a que la administracin de dextrometorfano puede desencadenar una liberacin de histamina, su uso en nios atpicos es muy limitada.

Metabolismo El primer paso a travs de los portales hepticos resultados vena en algunas de las drogas que est siendo metabolizada por O-desmetilacin a un metabolito activo de dextrometorfano llamada dextrorfano. DXO es el derivado de 3-hidroxi de dextrometorfano. Se cree que la actividad teraputica de dextrometorfano que es causada tanto por la droga y este metabolito. El dextrometorfano tambin se somete a N-desmetilacin, y la conjugacin con el cido glucurnico parcial y los iones de sulfato. Horas despus de la terapia de dextrometorfano, los metabolitos-3hidroxi-N-metilmorfinano,-3-morfinano, y trazas de la droga sin cambios son detectables en la orina.

Un catalizador principal metablica implicada es la enzima citocromo P450 2D6 conocido como, o CYP2D6. Una parte significativa de la poblacin tiene una deficiencia funcional de esta enzima y se

conocen como metabolizadores pobres de CYP2D6. O-desmetilacin de DXM a DXO contribuye al 100% de la DXO formado durante el metabolismo DXM. Como CYP2D6 es una va metablica importante en la inactivacin de dextrometorfano, la duracin de la accin y los efectos del dextrometorfano se puede aumentar por tanto como tres veces en tales metabolizadores pobres. En un estudio de 252 estadounidenses, 84,3% resultaron ser metabolizadores "rpidos", 6.8% a ser metabolizadores "intermedios", y 8.8% eran metabolizadores "lentos" de DXM. Hay un nmero de alelos conocidos para CYP2D6, incluyendo varios variantes completamente inactivos. La distribucin de los alelos es desigual entre los grupos tnicos, vase tambin CYP2D6 - Los factores tnicos en la variabilidad.

Un gran nmero de medicamentos son potentes inhibidores de CYP2D6. Algunos tipos de medicamentos que se sabe inhiben CYP2D6 incluyen ciertos ISRS y los antidepresivos tricclicos, algunos antipsicticos y el antihistamnico difenhidramina comnmente disponible. Existe, por lo tanto, el potencial de interacciones entre dextrometorfano y medicamentos que inhiben esta enzima, en particular en los metabolizadores lentos. Vase tambin el CYP2D6 - ligandos.

DXM tambin es metabolizada por el CYP3A4. N-desmetilacin se lleva a cabo principalmente por el CYP3A4, que contribuye a al menos el 90% de la MEM formado como un metabolito principal de DXM.

Un nmero de otras enzimas CYP estn implicados como las vas de menor importancia del metabolismo DXM. CYP2B6 es realmente ms eficaz que el CYP3A4 en el N-desmetilacin de DXM, pero, puesto que el individuo promedio tiene un contenido mucho menor CYP2B6 en su/su hgado con respecto al CYP3A4, la mayor parte N-desmetilacin de DXM es catalizada por CYP3A4.

Historia El dextrometorfano se identific como uno de los tres compuestos ensayados como parte de Marina de los EE.UU. y de la investigacin financiada por la CIA que buscaba un "sustituto no adictivo de la codena", se da a entender que el compuesto fue descubierto primero en tener un potencial clnico en este estudio. Fue patentado por primera vez en 1954. La Administracin de Drogas y Alimentos de EE.UU. aprob dextrometorfano como medicamento antitusivo recetado el 24 de septiembre de 1954, y posteriormente como una receta para la tos supresor de 1958 - Esta lleno de la necesidad de un supresor de la tos que carecen de los efectos secundarios sedantes, el potencial ms fuerte por el mal uso , y las propiedades adictivas fsicamente de fosfato de codena, la medicacin tos ms ampliamente utilizado en el momento.

Durante los aos 1960 y 1970, el dextrometorfano se hizo disponible en una ms de la forma de la tableta contra por la marca Romilar. En 1973, Romilar fue retirado de los estantes despus de una explosin en las ventas debido al mal uso frecuente, y fue reemplazado por el jarabe para la tos en un intento de reducir el abuso, pero la syup tos ha aumentado el abuso. A partir del 1 de enero de 2012 dextrometorfano se prohbe la venta a menores de edad en el estado de California, con excepcin de la prescripcin de un doctor.