UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARING CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE EDUCAO FSICA

ESTERIDES ANABOLIZANTES: MECANISMOS DE AO CELULAR

ACADMICO: VERGLIO CALISTO

MARING 2010

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARING CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE EDUCAO FSICA

ESTERIDES ANABOLIZANTES: MECANISMOS DE AO CELULAR

Monografia apresentada banca julgadora como forma de requisito final para graduao de curso, trabalho este sob a orientao da Profa. Dra. Maria Suely Pagliarini, docente do Departamento de Biologia Celular e Gentica.

MARING 2010

... Dedico a todos aqueles que fizeram parte para este sonho se tornar possvel.

SUMRIO

Esterides anabolizantes: mecanismos de ao celular

1.

Introduo.................................................................................................................09

2. Hormnios esterides e esterides anabolizantes.....................................................10 2.1. Tipos de esterides anabolizantes.................................................................12 2.2. Metabolismo de esterides anabolizantes.....................................................14

3.

Ao celular dos esterides anabolizantes................................................................15 3.1. Noes sobre o tecido muscular esqueltico............................................... 15 3.2. Efeitos dos esterides anabolizantes sobre a fibra muscular esqueltica... .17 3.3. Efeitos dos esterides anabolizantes sobre a sntese protica......................20

4.

Efeitos adversos dos esterides anabolizantes.........................................................23 4.1. Efeitos sobre o sistema cardiovascular.........................................................23 4.2. Efeitos sobre a funo tireidea...................................................................25 4.3. Efeitos sobre o organismo........................................................................... 26 4.4. Efeitos sobre o comportamento................................................................... 27

5. Consideraes finais....................................................................................................28

6. Referncias..................................................................................................................29

FIGURAS

Figura 1. Ncleo comum das molculas do grupo dos esterides.................................10 Figura 2. Molcula de testosterona................................................................................11 Figura 3. Molcula do esteride Dianabol com metilao 17 ................................... 12 Figura 4. Diagrama mostrando a estrutura da fibra muscular estriada..........................16 Figura 5. Complexo formado pela protena de choque trmico e esteride..................21 Figura 6. Diagrama mostrando a interao do esteride com seu receptor...................22

QUADROS

Quadro 1. Lista dos EAA mais consumidos segundo o NIDA (2001) .........................14

Esterides anabolizantes: mecanismos de ao celular

Verglio Calisto

RESUMO. Os hormnios esterides anabolizantes so drogas de uso exclusivo na medicina para o tratamento de diferentes tipos de patologias, causando melhoria das condies de sade do paciente, quando administrados corretamente. Estes hormnios, que so molculas sintticas derivadas da testosterona, so responsveis por uma srie de efeitos orgnicos, que podem ser agrupados em anablicos e andrognicos. Os efeitos anablicos promovem o aumento da massa e da fora muscular, enquanto os efeitos andrognicos ocasionam o desenvolvimento de caractersticas virilizantes. O aumento da fora muscular se d pelo fato da ingesto destes hormnios aumentarem a sntese de protenas musculares, aumentando a massa muscular. Estes hormnios, por serem de natureza lipdica, atravessam facilmente a membrana celular e, aps serem ligados a receptores especficos no citoplasma, ligam-se diretamente na molcula do DNA causando aumento na expresso dos genes de actina e miosina. O abuso no consumo destas substncias est aumentando enormemente entre jovens simplesmente com a inteno de melhorar a aparncia fsica. Os hormnios esterides anabolizantes apresentam uma srie de efeitos adversos sobre o organismo, agindo sobre o sistema cardiovascular e endcrino e causando alteraes de comportamento. Campanhas publicitrias e educacionais que alertem sobre esse problema so cada vez mais necessrias, pois os danos causados pelos esterides anabolizantes para a sade so enormes, podendo ser, inclusive, irreversveis.

Palavras-chave: Hormnios esterides, esterides anabolizantes, ao celular.

Anabolic steroids: mechanisms of cellular action

Verglio Calisto

ABSTRACT. The anabolic steroid hormones are drugs of exclusive use of medicine. These hormones, that are synthetic compounds derivative from the testosterone, are responsible for a series of effects in the human body that can be grouped in anabolic and androgenic effects. The anabolic effects promote increasing in the strength and the muscle mass, while the androgenic effects increase the virility. The increasing in the strength is promoted because these hormones increase the synthesis of the muscle proteins, thus increasing the muscle mass. These lipidic hormones go throughout cell membrane easily and, after to be linked to specific cytpoplasmic receptors, they are linked directly to DNA molecule causing an increasing in the gene expression for myosin and actin. The abusive consume of these substances among young people to get a better physical performance is increasing. The anabolic steroid hormones can cause a series of adverse effects on the organism. They can act in the cardiovascular and endocrine systems and affect the behavior. Educational advertisements about this problem are necessary because the damage caused by the anabolic steroid hormones on the health are enormous and, sometimes, irreversible.

Key words: Steroids hormones, anabolic steroids, cellular action.

1. INTRODUO A utilizao de esterides anabolizantes por indivduos que desejam aumentar sua performance fsica, ou simplesmente para fins estticos, tem atingido ndices alarmantes nas ltimas trs dcadas. A associao de drogas no esporte uma prtica muito antiga e o desejo de superao sem respeitar limites pode ser evidenciado em diversas etapas da histria da humanidade. Relatos do uso de plantas e ervas, com o intuito de favorecer o desempenho dos atletas, so encontrados desde as olimpadas da Grcia antiga, que foram iniciadas em 800 a.C. (GRIVETTI e APPLEGATE, 1997). Porm, com a descoberta da testosterona em 1905 e seu isolamento em 1935 (ROCHA et al., 2007), muitos produtos sintticos comearam a ser produzidos e a busca por estes recursos passou a ser evidenciada entre os atletas. Atualmente, os esterides anabolizantes representam mais de 50% dos casos positivos de dopping entre atletas (FINESCHI et al, 2001). Entretanto, o que vem chamando mais ateno o uso indiscriminado de esterides anabolizantes na rotina de jovens escolares e praticantes da atividade fsica, principalmente em academias ou centros de prticas esportivas, expondo os usurios a riscos de sade e de morte (PARKINSON e EVANS, 2006). Os esterides anabolizantes foram inicialmente desenvolvidos com fins teraputicos, como por exemplo, para o tratamento de pacientes com deficincia natural de andrgenos, na recuperao de cirurgias e atrofias musculares, prevenindo a perda de massa magra e reduzindo o aumento do tecido adiposo e, tambm, no tratamento da osteoporose, do cncer de mama e anemias uma vez que estimulam a eritropoiese (CELOTTI e CESI, 1992). Entretanto, o uso destas drogas destacou-se principalmente no meio esportivo, devido s propriedades anablicas que promovem o aumento de massa muscular, o desenvolvimento de fora, da velocidade, de recuperao da musculatura e o controle dos nveis de gordura corporal, melhorando o desempenho fsico (EVANS, 2004). A cadeia de reaes dos esterides anabolizantes inicia-se aps a sua administrao, quando a substncia cai na circulao sangunea e suas molculas penetram na clula. Os mecanismos de ao destas drogas so ainda controversos (ROCHA et al., 2007). Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi realizar uma reviso bibliogrfica para procurar entender os mecanismos de ao dos esterides

10

anabolizantes ao nvel celular. Todavia, antes de comentarmos como estas molculas agem ao nvel celular, necessitamos fazer algumas consideraes sobre a estrutura molecular das mesmas.

2. Hormnios esterides e esterides anabolizantes Hormnio uma substncia qumica secretada, em pequenas quantidades, na circulao sangunea e, quando transportada at os tecidos-alvos, produz uma resposta fisiolgica. Quimicamente, os hormnios so classificados como aminas, protenas, peptdeos e esterides (COSTANZO, 1999). Os hormnios esterides incluem os hormnios adrenocorticais, os metablitos ativos da vitamina D e aqueles produzidos pelas gnadas, sendo o colesterol o precursor comum desta classe (BERNE e LEVI, 2000; SILVA et al., 2002). A Figura 1 ilustra o ncleo comum das molculas pertencentes ao grupo dos esterides.

Figura 1. Ncleo comum das molculas do grupo dos esterides. A biossntese dos hormnios esterides restrita a alguns poucos tecidos, como o crtex das glndulas adrenais e gnadas, os quais expressam diferentes formas do complexo enzimtico P-450, responsvel pelo processamento da molcula de colesterol. Os andrgenos so hormnios sexuais masculinos e representam uma das classes de hormnios esterides, so produzidos, principalmente, pelos testculos e, em menores propores, pelas adrenais. O principal hormnio produzido pelo testculo a testosterona (BIANCO e RABELO, 1999). A Figura 2 mostra a estrutura da molcula de testosterona.

11

Figura 2. Molcula de testosterona.

A testosterona exerce efeitos designados como andrognicos e anablicos em uma extensa variedade de tecidos-alvo, incluindo o sistema reprodutor, o sistema nervoso central, a glndula pituitria anterior, o rim, o fgado, os msculos e o corao (SHAHIDI, 2001). Os efeitos andrognicos so responsveis pelo crescimento do trato reprodutor masculino e desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias, enquanto que os efeitos anablicos estimulam a fixao do nitrognio e aumentam a sntese protica (SHAHIDI, 2001). A atividade anablica da testosterona e de seus derivados manifestada primariamente em sua ao miotrfica, que resulta em aumento da massa muscular por aumentar a sntese protica no msculo (KAM e YARROW, 2005) e por controlar os nveis de gordura corporal. O potencial valor teraputico da atividade anablica da testosterona tem levado sntese de muitos derivados que tem como objetivo prolongar a sua atividade biolgica, desenvolvendo produtos cada vez menos andrognicos e mais anablicos, chamados esterides andrognicos anablicos (EAA). Portanto, os esterides anabolizantes so um subgrupo dos andrgenos, ou seja, sintticos derivados da testosterona (KAM e YARROW, 2005; WEINECK, 2005). A molcula de testosterona sozinha no eficiente quando injetada ou tomada oralmente, pois muito susceptvel a metabolizao (ou inativao) relativamente rpida pelo fgado. Conseqentemente, a estrutura qumica da testosterona teve que ser modificada para contornar esse problema. Mais comumente, a molcula de testosterona alquilada na posio 17 para formar esterides anablicos orais, retardando o catabolismo heptico da molcula, e esterificada na posio 17 para formar esterides anablicos injetveis mais lipoflicos que a testosterona. O derivado 17 suspenso em

12

leo, o que permite a manuteno da concentrao no corpo por vrias semanas. Mais recentemente, adesivos transdrmicos e sprays nasais tm sido utilizados (SILVA et al., 2002; FORTUNATO et al. 2007). A Figura 3 mostra uma molcula do esteride sinttico Methandrostenolone (Dianabol), com metilao 17, mudana que aumenta a biodisponibiladade.

Figura 3. Molcula do esteride Dianabol com metilao 17 .

2.1. Tipos de esterides anabolizantes.

Todos os esterides ditos anablicos so compostos derivados da testosterona. Atuando sobre os receptores andrognicos, modulam de forma indissocivel tanto os efeitos andrognicos como os anablicos. Tais substncias variam na relao entre a atividade anablica/andrognica, mas nenhum frmaco atualmente disponvel capaz de desencadear somente efeitos anablicos (CLARKSON e THOMPSON, 1997; LISE et al., 1999). A manipulao da molcula original de testosterona para formulao dos EAA influencia sua farmacocintica, biodisponibilidade e/ou o balano da atividade andrognica em prol da anablica (WILSON e FOSTER, 1988). Algumas das possveis alteraes das propriedades estruturais e farmacocinticas da testosterona, para ser utilizada como EAA, esto citadas abaixo: 1. Testosterona administrada na forma injetvel, atravs de adesivos transdrmicos ou cremes corporais; 2. Testosterona 17-esterificada (steres): cipionato de testosterona, propionato, enantato e undecanoato. A esterificao confere ao esteride maior solubilidade lipdica e retarda a sua liberao para a circulao, prolongando a sua ao. Todos estes

13

compostos, com exceo do undecanoato, devem ser administrados sob a forma injetvel. Vale ressaltar que steres de nandrolona 17-esterificados tambm so comercialmente disponveis; 3. 17-derivados: metiltestosterona, metandrostenolona, nortandrolona,

fluoximesterona, danazol, oxandrolona e estanozol. Estes derivados resistem ao metabolismo heptico, portanto so ativos quando administrados por via oral. A modificao est associada a nveis elevados de hepatotoxicidade; 4. Modificaes nos anis A, B ou C da molcula de testosterona: mesterolona, nortestosterona, metenolona, fluoximesterona, metandrostenolona, nortandrolona, danazol, nandrolona e estanozol. Estas modificaes conferem grande nmero de vantagens ao EAA, que incluem: lenta metabolizao, afinidade aumentada pelo receptor andrognico (19-nortestosterona) e resistncia aromatizao a estradiol (fluoximesterona, 19-nortestosterona). Alm disso, os metablitos, resultantes da ao da 5-redutase sobre a substncia, possuem baixa afinidade pelo receptor andrognico (metablito resultante da ao da 5 redutase sobre a 19-nortestosterona, origina a 719-nortestosterona) (KUHN, 2002). Dentre os EAA disponveis comercialmente, o decanoato de nandrolona um dos EAA mais utilizados no mundo (KUTSCHER et al., 2002). Foi introduzido no mercado em 1962, como uma preparao anablica injetvel com ao prolongada de at trs semanas aps administrao intramuscular em humanos. A substncia ativa a nandrolona. Comparativamente testosterona, apresenta maior ao anablica e menor atividade andrognica (WILSON, 1988). Quando a nandrolona entra na clula, tambm sofre ao da 5-redutase. Entretanto, o metablito resultante, ao contrrio da DHT, tem baixa afinidade pelo receptor andrognico. Esta converso ocorre em grandes propores nos rgos sexuais, devido s altas concentraes da enzima 5-redutase; e, em menor escala, nos msculos esqueltico e cardaco. Assim, os efeitos andrognicos da nandrolona so menores do que os da testosterona. Nos msculos, como a presena de 5-redutase menor, a prpria nandrolona interage com os receptores para esterides, produzindo respostas anablicas relativamente maiores (CELOTTI e CESI, 1992). Alm disto, a nandrolona classificada como um andrognio no-aromatizvel (HOBBS et al., 1996), o que minimiza, devido a sua baixa taxa de converso a

14

estrognio, os efeitos indesejveis feminilizantes decorrentes da utilizao do EAA em doses suprafisiolgicas ou por longos perodos (KUHN, 2002).

Ghaphery (1995) listou um total de 296 esterides anablicos utilizados por atletas e banidos pelos rgos norte-americanos National Collegiate Athletic Association (NCAA) e United States Olympic Committee. A lista dos esterides mais utilizados, segundo o National Institute on Drug Abuse est no Quadro 1.

2.2. Metabolismo dos esterides anabolizantes.

A testosterona possui efeitos em diferentes tecidos. Alguns desses efeitos ocorrem apenas aps a metabolizao da testosterona, que pode gerar dois outros esterides ativos: a di-hidrotestosterona (DHT) e o estradiol. Alguns efeitos parecem ser

mediados pela prpria testosterona, alguns pela DHT e outros pelo estradiol (SNYDER, 2001). A enzima 5-redutase catalisa irreversivelmente a converso da testosterona em DHT. Tanto a testosterona quanto o DHT agem atravs do mesmo receptor de andrognio (AR), porm o receptor tem maior afinidade pela DHT que ativa a expresso gnica mais eficientemente (SNYDER, 2001). Quando o complexo enzimtico aromatase est presente no tecido, predominantemente no tecido adiposo e fgado, ocorre a converso da testosterona em estradiol. Esta converso resulta em aproximadamente 85% do estradiol circulante em

15

homens. Outros compostos biologicamente inativos, como a androsterona e etiocolanona, so formados pela metabolizao heptica e pela metabolizao da DHT (SNYDER, 2001).

3. Ao celular dos esterides anabolizantes 3.1. Noes sobre o tecido muscular esqueltico O tecido muscular, responsvel pelos movimentos corporais, constitudo por clulas alongadas que contm grande quantidade de filamentos citoplasmticos, responsveis pela contrao. De acordo com as suas caractersticas morfolgicas e funcionais, podemos distinguir, nos mamferos, trs tipos de tecido muscular: liso, estriado esqueltico, estriado cardaco. O msculo estriado esqueltico formado por feixes de clulas cilndricas muito longas e multinucleadas, que apresentam estriaes transversais. Tm contrao rpida, vigorosa e sujeita ao controle voluntrio. O citoplasma da fibra muscular apresenta-se preenchido por fibrilas paralelas - as miofibrilas. Cada miofibrila contm, dispostas lado a lado, centenas de filamentos proticos de miosina, actina, tropomiosina e troponina. Os filamentos polimerizados de actina e miosina so responsveis pela contrao muscular. Estas duas protenas representam cerca de 55% do msculo estriado. A Figura 3 ilustra as fibras musculares esquelticas humanas. De acordo com sua estrutura e composio bioqumica, as fibras musculares esquelticas podem ser identificadas como do tipo I, ou fibras lentas, e do tipo II, ou fibras rpidas. As fibras do tipo I so ricas em sarcoplasma contendo mioglobina e tem cor vermelha-escura. Estas fibras so adaptadas para contraes continuadas. As fibras do tipo II so adaptadas para contraes rpidas e descontnuas. Elas tm pouca mioglobina e, por isso, so de cor vermelha-clara. As variaes no dimetro das fibras musculares esquelticas dependem de vrios fatores, como msculo considerado, a idade, o sexo, o estado de nutrio e o treinamento fsico. O aumento da musculatura devido ao exerccio acompanhado pela formao de novas miofibrilas e um aumento pronunciado no dimetro das fibras

16

musculares. Este processo, caracterizado pelo aumento de volume das clulas, chama-se hipertrofia.

Figura 3. Diagrama mostrando a estrutura da fibra muscular estriada.

17

Os ncleos das fibras musculares esquelticas no se dividem e o msculo tem uma pequena capacidade de reconstituio. Admite-se que as clulas satlites sejam responsveis pela regenerao do msculo esqueltico. Essas clulas so

mononucleadas, fusiformes, dispostas paralelamente as fibras musculares, dentro da lmina basal que envolve as fibras e s podem ser visualizadas no microscpio eletrnico. So consideradas mioblastos inativos. Aps uma leso ou outro estmulo, as clulas satlites tornam-se ativas, proliferam por diviso mittica e se fundem umas as outras para formar novas fibras musculares esquelticas. As clulas satlites tambm entram em mitose quando o msculo submetido a exerccio fsico intenso. Neste caso, elas se fundem com as fibras musculares preexistentes, contribuindo para a hipertrofia do msculo (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 1999).

3.2 Efeitos dos esterides anabolizantes sobre a fibra muscular esqueltica

Estudos controlados mostraram que tanto o nmero de fibras musculares quanto o tamanho individual de cada fibra, aumentam em resposta administrao de EAA (JOUBERT e TOUBIN, 1989). Estas respostas so potencializadas pela associao do tratamento ao treinamento fsico resistido, visando hipertrofia muscular (TAMAKI et al., 2001). As fibras musculares esquelticas so multinucleadas. Alguns autores consideram que a hipertrofia resultante do uso de EAA, associado prtica de exerccios resistidos, decorrente do aumento no nmero de ncleos musculares (mioncleos), mantendo constante a relao mioncleos/volume citoplasmtico. A principal fonte de mioncleos proveniente da ativao, proliferao e incorporao de clulas-satlite ao msculo correspondente. Estas, por sua vez, tambm possuem receptores andrognicos (DOUMIT et al., 1996; KUHN, 2002). Sabe-se que, aps leses musculares, as clulas-satlite so estimuladas, sendo desencadeado um processo de proliferao das mesmas. Estas fornecero mioncleos adicionais com o objetivo de restabelecer o domnio muscular. TAMAKI et al. (2001) analisaram, em ratos de laboratrio, a atividade mittica de clulas musculares atravs da captao de [3H]timidina, nucleotdeo essencial para o processo de proliferao, decorrente da

18

aplicao de um protocolo de treinamento resistido. Observaram que, aps a realizao de saltos em meio lquido com sobrecarga, a captao muscular de [3H]timidina foi significativamente menor em animais tratados com EAA em relao a animais tratados com veculo. A menor captao de timidina indica que no houve necessidade de proliferao celular para reparo tissular. Assim, evidencia-se o papel protetor dos EAA sobre os processos de leses musculares decorrentes da prtica de exerccios resistidos. Alm disto, no mesmo estudo, observou-se que os animais tratados com EAA apresentaram maior captao de [14C]leucina, aminocido utilizado no processo de hipertrofia muscular. bastante clara a participao dos receptores andrognicos no aumento de sntese protica e de massa muscular. Sabe-se que homens com funo gonadal normal apresentam receptores andrognicos saturados pelos nveis fisiolgicos normais de testosterona. Se os efeitos anablicos e andrognicos so mediados por estes receptores, que se apresentam saturados na presena de nveis fisiolgicos de testosterona, nenhum efeito benfico adicional resultaria da administrao de hormnios andrognicos (KUHN, 2002). Entretanto, doses suprafisiolgicas de EAA podem ser efetivas no aumento da massa muscular por estimularem incremento do nmero de receptores andrognicos sobre os quais os EAA exercero suas funes, processo denominado upregulation (BRICOUT et al., 1994; DOUMIT et al., 1996; SHEFFIELD-MOORE et al., 1999; KADI et al., 2000). Bipsias musculares de levantadores de peso que utilizaram EAA revelam aumento da expresso de isoformas embrionrias da miosina, quando comparadas com as bipsias de levantadores no usurios de EAA. Tanto as isoformas quanto o antgeno Leu-9 encontram-se presentes em miotubos em desenvolvimento e ncleos musculares recentemente formados (KADI et al., 1996b, 1999a). Alm disso, existem evidncias do papel anticatablico exercido pela administrao de doses suprafisiolgicas de testosterona ou de seus anlogos. Em pacientes com mutao gentica do receptor andrognico (receptores no-funcionantes), o tratamento com doses suprafisiolgicas de EAA tambm induz aumento de massa muscular (TINCELLO et al., 1997). Esse fato decorrente da ligao do hormnio sexual aos receptores de glicocorticides, o que inibe parcialmente a expresso dos efeitos catablicos provocados pelos glicocorticides, uma vez que seus stios de ao esto ocupados. Dados obtidos atravs de estudos com animais tambm confirmam este

19

efeito. Vale ressaltar que, em doses fisiolgicas, a afinidade EAA/receptor de glicocorticide bastante pequena. Exerccios resistidos, como o levantamento de peso, estimulam o processo de hipertrofia de maneira eficaz, mas so constantemente associados a danos musculares e aumento nos nveis sricos de creatina quinase (CK) (PAUL et al., 1989). A funo fisiolgica desta enzima catalisar a converso de ADP em ATP, a partir da creatina fosfato, um substrato energtico encontrado no msculo esqueltico. Embora a maior concentrao creatina quinase esteja no msculo esqueltico, ela tambm pode ser encontrada no crebro, estmago, bexiga, clon, tero, prstata, intestino delgado e rim. Quando aumentada no soro, um importante sinalizador de processos lesivos no tecido muscular esqueltico. Foi demonstrado que, quando os EAA so associados ao treinamento resistido, promovem um efeito estabilizador sobre as membranas das clulas musculares. Desta forma, h diminuio dos danos musculares, com menor refluxo de CK (SPATH Jr. et al., 1974). TAMAKI et al. (2001) relacionam as menores concentraes sricas de CK, decorrentes da administrao de doses suprafisiolgicas de EAA a ratos, ao aumento da capacidade de levantamento de peso, em um protocolo de saltos em meio lquido. A melhora da performance, decorrente da utilizao de EAA, tambm pode estar relacionada ao aumento das reservas energticas. Sabe-se que as reservas musculares e hepticas de glicognio so combustveis energticos importantes e imprescindveis durante a atividade fsica (van BREDA et al., 1993). O exerccio fsico pode alterar os nveis de reserva de glicognio, fato evidenciado pelo mecanismo de supercompensao do glicognio. A testosterona tambm desempenha papel fundamental no processo de armazenamento deste substrato. Animais castrados apresentam diminuio nas reservas de glicognio, causada pela reduo da funo enzimtica da enzima glicognio sintase e aumento da enzima glicognio fosforilase. A reposio hormonal com doses fisiolgicas de testosterona reverte este quadro, estimulando a glicognese e inibindo a glicogenlise (RAMAMANI et al., 1999). Desta forma, o uso de doses suprafisiolgicas de EAA, associado ao treinamento resistido, tambm poderia estimular este processo, aumentando as reservas de glicognio e por conseqncia a performance atltica.

20

3.3 Efeitos dos esterides anabolizantes sobre a sntese protica.

Aps a administrao do EAA, a substncia cai na circulao sangunea e suas molculas chegam s clulas. Como os anabolizantes so hormnios esterides, eles possuem como caracterstica a lipossolubilidade, que confere a eles a capacidade de difundirem-se pela membrana celular, pois esta possui uma grande quantidade de lipdeos em sua estrutura. Este processo de entrada na clula, por si s, gera maior produo de AMPc (Adenosina Monofosfato Cclico), aumentando o metabolismo celular (CELOTTI e CESI, 1992) Algumas evidncias sugerem a existncia de transportadores e/ou receptores de membrana para a testosterona. Aps entrar na clula, o hormnio ser convertido a DHT ou agir diretamente, ligando-se ao receptor de andrognio, que pertence famlia de receptores nucleares de natureza protica. Os hormnios esterides exercem seus efeitos interagindo com receptores intracelulares especficos. Estes receptores so atualmente bem conhecidos e seus genes j foram clonados e seqenciados. Estes receptores na sua forma normal, no ocupada, so feitos de mltiplas subunidades proticas que se ligam a hormnios especficos. Uma subunidade que se liga a hormnios especficos tem peso molecular de 80.000 daltons e duas subunidades de peso molecular 90.000 daltons que parecem ser idnticas protena de choque trmico. As subunidades ligantes dos receptores tm duas reas que esto intimamente envolvidas na atividade biolgica do receptor: 1) a ligao do DNA; 2) a ligao do hormnio especfico (SILVA et al., 2002; SNYDER, 2001; BRANN et al., 1995). A subunidade protica que liga hormnio, de cada receptor, tem uma regio de ligao de DNA. Quando o Zn++ se liga nesta regio ele produz duas estruturas semelhantes a dedos que parecem ser os stios especficos para ligao ao DNA (Figura 4). A segunda rea comum a rea de ligao do hormnio. Os receptores para os esterides esto localizados quase que totalmente nos ncleos das clulas. Estes receptores so geralmente solveis em lipdeos e difundem atravs das membranas da clula para ligarem-se aos receptores do ncleo. Aps a ligao do hormnio, ocorre a transformao do receptor. Se o hormnio est na forma ativa, a transformao ser uma ativao na qual a subunidade de ligao ir dissociarse da protena de choque trmico e mudar sua conformao pelo hormnio de modo a ter maior afinidade pelo hormnio e tambm pelo DNA.

21

A ligao especfica do receptor a um ou mais (usualmente cerca de 100 ) genes especficos resulta no aumento da sntese de RNAm especfico codificado nestes genes. A ligao aos elementos reguladores hormonais parece alterar a estrutura da cromatina e permitir uma transcrio muito maior do gene (up-regulation). O RNAm migra para o citoplasma e a sua traduo leva a um aumento de protenas especficas (no caso em questo, protenas musculares actina, miosina, etc) e uma alterao nas funes celulares (MONTGOMERY et al., 1994). Aps o fim da reao, os receptores se separam e voltam inatividade. O RNAm, ento, vai para o citoplasma onde ir ocorrer a traduo deste em protenas correspondentes, responsveis pelos efeitos finais do hormnio (CELLOTI e CESI, 1992; SHAHIDI, 2001). Estudos recentes tm demonstrado que os andrognios podem aumentar a sntese protica atravs da estimulao intramuscular da expresso do gene para o IGF-I (insulin-like growth factor- I) (URBAN et al., 1995). Alm disso, GONZLES et al. (2000), demonstraram que o decanoato de nandrolona promove o aumento da expresso da protena do choque trmico hsp72 em fibras musculares de contrao rpida, o que contribuiria para o aumento da tolerncia do msculo esqueltico ao treinamento de alta intensidade. Essa protena usualmente sintetizada em resposta ao estresse, inclusive naquele causado pelo exerccio fsico. Sua funo ainda incerta. A Figura 4 ilustra as protenas de choque trmico ligadas ao esteride com seus dedos de ligao na molcula de DNA.

Figura 5. Complexo formado pela protena de choque trmico e esteride.

22

A Figura 5 ilustra, de forma mais detalhada, a interao do esteride com seu receptor. O hormnio esteride ultrapassa a membrana plasmtica e entra na clula por difuso passiva. Dentro da clula, o esteride se liga ao seu receptor. Este complexo atravessa o poro nuclear e, dentro do ncleo, reconhece uma sequncia consenso especfica de DNA (GRE glucacorticoid response element). Esta regio do DNA (GRE) est localizada geralmente na vizinhana de um gene que responde ao esteride e, preferencialmente, na regio que antecede o promotor de gene. Quando o complexo se liga a esta regio, o promotor ativado e a transcrio tem incio (LEWIN, 1997).

Figura 6. Diagrama mostrando a interao do esteride com seu receptor.

23

A concentrao dos receptores andrognicos varia de um grupo muscular para outro; em humanos, os msculos da parte superior do brao, peito e costas so mais responsivos aos EAA do que outros msculos. Diversos trabalhos sugerem que a testosterona age diretamente na expresso do gene da protena contrtil em animais, uma vez que esta causa aumento na largura das fibras musculares devido elevao no nmero de miofilamentos e miofibrilas, alm de induzir mudanas na estrutura das isoformas da misosina de cadeia pesada. (CATLIN, 2001). Acredita-se que os EAA melhoram o desempenho atltico por aumentarem a massa muscular, atravs do aumento da sntese protica muscular, da promoo da reteno de nitrognio, da inibio do catabolismo protico e da estimulao da eritropoiese (CELLOTI e CESI, 1992).

4. Efeitos adversos dos esterides anabolizantes.

4.1. Efeitos sobre o sistema cardiovascular.

Devido ao grande crescimento na busca por esterides anabolizantes, diversos estudos buscam salientar os principais efeitos colaterais desenvolvidos pelo uso abusivo destas substncias e demonstrar que em adio aos efeitos txicos e hormonais, j bem descritos na literatura, prejuzos em diversos rgos e tecidos tm sido freqentemente observados, tendo o sistema cardiovascular um papel de destaque nestes estudos (URHAUSEN et al., 2004). Diversas complicaes cardacas, tais como insuficincia cardaca, fibrilao ventricular, tromboses, doena isqumica e infarto agudo do miocrdio vm sendo observadas em atletas usurios de esterides anabolizantes (NIEMINEN et al., 1996; SULLIVAN et al., 1998; THIBLIN et al., 2000). Alm disso, a ocorrncia de morte sbita tambm vem sendo demonstrada em decorrncia do uso crnico de doses suprafisiolgicas (FINESCHI et al., 2001, 2007). Complicaes, tais como a aterosclerose e o infarto agudo do miocrdio (IAM) em usurios de esterides anabolizantes podem ocorrer devido a alteraes no metabolismo de lipoprotenas e presena de disfuno endotelial (HARTGENS et al., 2004; KUIPERS et al., 1991). Alguns estudos que avaliaram o efeito do uso de esterides anabolizantes na funo vascular observaram que a participao do endotlio na produo de substncias

24

vasodilatadoras pode estar comprometida (AMMAR et al., 2004; EBENBICHLER et al., 2001). Um estudo com fisiculturistas demonstrou, com auxlio de ultrasom, que o consumo de esterides anabolizantes, por estes atletas, levou a uma disfuno endotelial e alterao do perfil lipdico, por diminuir os nveis de colesterol HDL (lipoprotena de alta densidade), podendo aumentar os riscos de aterosclerose (EBENBICHLER et al., 2001). Aumentos nas concentraes plasmticas de LDL (lipoprotena de baixa densidade) foram observados em ratos submetidos a treinamento fsico anaerbio e tratados com nandrolona, podendo diminuir o relaxamento dependente do endotlio e a ativao da guanilato ciclase (CUNHA et al., 2005), diminuindo, assim, a produo de GMPc e ocasionando um menor relaxamento do msculo liso vascular. O uso prolongado de esterides anabolizantes pode estimular a agregao plaquetria (FERENCHICK, 1991) e aumentar a atividade da lipase triglicerdica heptica (HTGL). O aumento na atividade desta enzima pode estar correlacionado com a diminuio nos nveis plasmticos de HDL (GLAZER, 1991), ou, ainda, com o aumento nas concentraes plasmticas de LDL como resultado do aumentado catabolismo das VLDL (lipoprotenas de muito baixa densidade), podendo potencializar a aterosclerose (BALDO-ENZI et al., 1990). A facilitao da formao de trombo pelo uso de esterides anabolizantes pode estar, portanto, associada a aumentos na agregao plaquetria, ou, ainda, a aumentos de fatores pr-coagulantes (SADER et al., 2001). As alteraes estruturais e funcionais da musculatura cardaca decorrente do uso de esterides anabolizantes, por efeitos diretos e/ou indiretos, podem provocar e perpetuar doenas cardiovasculares. Portanto, o uso indiscriminado destas substncias pode aumentar o risco de morte entre seus usurios. de extrema importncia que estes riscos cheguem ao conhecimento dos indivduos que usam ou pensam em fazer uso destas substncias, tendo como objetivos melhores desempenhos esportivos ou fins estticos, para que os mesmos possam avaliar se realmente os benefcios alcanados pelo uso abusivo destas drogas so maiores ou mais importantes que os riscos que elas oferecem aos seus usurios. (ROCHA et al., 2007).

25

4.2. Efeitos sobre a funo tireidea

Os hormnios tireideos (HT) desempenham papel importante na diferenciao, crescimento e metabolismo. Esses hormnios so necessrios para o funcionamento normal de todos os tecidos, com efeitos mais evidentes sobre o consumo de oxignio e a taxa metablica (21). A sntese e secreo dos HTs so reguladas por um sistema de retroalimentao negativa entre o hipotlamo, a hipfise e a glndula tireide. O hormnio liberador de tireotrofina (TRH) sintetizado no ncleo paraventricular do hipotlamo e transportado por axnios para a eminncia mdia e depois para a hipfise anterior via plexo capilar portal. O TRH liga-se a seus receptores nos tiretrofos, uma subpopulao de clulas hipofisrias secretoras do hormnio estimulador da tireide (TSH). A estimulao pelo TRH leva sntese e liberao de TSH pelo tiretrofo. Tanto o TRH quanto o TSH so negativamente regulados pelos HTs. Um importante mecanismo para essa regulao negativa do TSH a converso de T4 a T3 catalisada pela enzima desiodase tipo 2 no tiretrofo. Adicionalmente, a somatostatina e a dopamina secretadas pelo hipotlamo podem regular negativamente a secreo de TSH. A depurao lenta, meia-vida prolongada e alta concentrao srica dos HTs so devidas forte ligao desses hormnios s protenas ligadoras de hormnios tireideos, globulina ligadora de tiroxina (TBG), transtirretina (TTR) e albumina. Essas protenas mantm concentraes estveis de T4 e T3 livres para o aproveitamento celular e conseqente resposta biolgica (YEN, 2001). Sabe-se que a testosterona tem efeito estimulatrio sobre a sntese e secreo de TSH em ratos, aumentando tambm a secreo de TSH em resposta ao estmulo pelo TRH (31). Uma vez que existem receptores para os esterides sexuais na tireide, razovel esperar efeitos diretos desses hormnios no crescimento e funo da glndula. FORTUNATTO et al. (2007) fizeram uma ampla reviso sobre o assunto e concluram que os esterides anabolizantes, quando utilizados em doses

suprafisiolgicas, possuem efeitos sobre a funo tireidea. Dentre esses efeitos, o mais pronunciado em seres humanos a diminuio da TBG. Como essa protena uma das responsveis pela manuteno das concentraes sricas de T4 e T3 para o aproveitamento celular e conseqente resposta biolgica, com sua diminuio ocorre diminuio da concentrao srica total desses hormnios. Porm, essa diminuio depender da susceptibilidade aromatizao do esteride

26

anabolizante utilizado. Uma srie de outras alteraes tambm foi relatada em humanos, sendo que a maioria dos estudos evidenciou o aparecimento de um quadro que pode ser confundido com hipotireoidismo subclnico, com TSH srico elevado e T4 livre normal. Alm dos efeitos sobre as concentraes sricas de TBG, as conseqncias das aes diretas dos esterides sobre a clula tireidea precisam ser melhores avaliadas.

4.3. Efeitos sobre o organismo.

Os efeitos colaterais associados ao uso indiscriminado dos EAA so dose e perodo-dependentes. No homem, os principais efeitos adversos so: atrofia do tecido testicular, causando infertilidade e impotncia, tumores de prstata, ginecomastia, devido maior quantidade de hormnio andrognico convertido a estrognio, pela ao da aromatase; dificuldade ou dor para urinar e hipertrofia prosttica. Na mulher, manifesta-se a masculinizao, evidenciada pelo engrossamento de voz e crescimento de plos no corpo no padro de distribuio masculino; irregularidade menstrual e aumento do clitris (WU, 1997). Outras alteraes, comuns a ambos os sexos, que tambm podem manifestar-se so: calvcie, aparecimento de erupes acnicas; fechamento epifisrio prematuro, aumento da libido; ruptura de tendo, devido ao aumento exagerado de massa muscular sem equivalente desenvolvimento do tecido tendinoso (JOHNSON, 1985). Alm disso, a utilizao de tais substncias est associada a um tipo de tumor de fgado, conhecido como peliose heptica, cuja evoluo resulta em hemorragia neste rgo que pode ser fatal (STIMAC et al., 2002). Alteraes hematolgicas, decorrentes do abuso de EAA, tambm podem ser observadas, como mudanas do tempo de coagulao. Os EAA estimulam a eritropoiese atravs do aumento da sntese de epoetina, podendo causar policitemia e aumento do hematcrito, o que pode favorecer a formao de trombos e aumentar os riscos de ocorrncia de acidente vascular cerebral isqumico (AVCi). Alm disso, podem alterar a imunidade humoral, atravs da diminuio dos nveis das imunoglobulinas IgG, IgM e IgA (DAWSON, 2001).

27

4.4. Efeitos sobre o comportamento

Os efeitos dos EAA sobre o comportamento dos usurios tm sido h muito tempo pesquisados. Estudos relacionaram o mau uso dessas drogas a mudanas sbitas de temperamento e a sndromes comportamentais dentro e fora dos esportes. MIDDLEMAN et al. (1995) apontam os EAA como importantes agentes causadores da sndrome comportamental de risco nos adolescentes. Encontrou-se tambm, em outro estudo, o uso de EAA ligado a atos agressivos (brigas, agresses) e a crimes contra a propriedade. Dentre os efeitos negativos do abuso de EAA esto irritabilidade, raiva e hostilidade, e sintomas cognitivos como distrao, esquecimento e confuso. CORRIGAN (1996) divide os efeitos psicolgicos em trs grupos, arbitrariamente, representando os efeitos continuados provocados por essas drogas: 1) Nos efeitos imediatos so vistas a mudana de humor e a euforia: existe melhora da confiana, energia e autoestima, com aumento da motivao e do entusiasmo. H diminuio da fadiga, insnia e habilidade para treinar com dor, irritao, raiva, agitao. 2) Os EAA, depois de administrados em altas doses por longo perodo, promovem a perda da inibio, com alteraes de humor. 3) Os efeitos graves manifestam-se quando esses sentimentos de agressividade evoluem para comportamentos violentos, hostis e anti-sociais. Os ataques de fria vo desde o abuso infantil at os suicdios e assassinatos. CORRIGAN (1996) relatou, alm de casos de suicdio, outras alteraes psiquitricas associadas ao uso de EAA em atletas. Dentre elas podemos citar casos de esquizofrenia aguda vinculados ao uso do esteride metandienona; a mania, hipomania e a confuso mental, alm de parania e depresso, em razo do uso de oxandrolona e oximetolona. (SU et al., 1993; YESALIS et al., 1993).

28

5. CONSIDERAES FINAIS

Os esterides anabolizantes so drogas de uso exclusivo na medicina para o tratamento de diferentes tipos de patologias, causando melhoria das condies de sade do paciente, quando administrados corretamente. Estes hormnios so responsveis por uma srie de efeitos orgnicos, que podem ser agrupados em anablicos e andrognicos. Os efeitos anablicos promovem o aumento da massa e da fora muscular, enquanto os efeitos andrognicos ocasionam o desenvolvimento de caractersticas virilizantes. O abuso de anabolizantes pelos atletas que desejam aumentar a massa corporal e fortalecer a musculatura amplamente difundido. Todavia, o abuso no consumo destas substncias est aumentando enormemente entre jovens simplesmente com a inteno de melhorar a aparncia. Atualmente existe, em todo o mundo, uma preocupao sciogovernamental envolvendo o uso abusivo de esterides anabolizantes, dentro e fora do cenrio esportivo. H vrios anos, os esterides anabolizantes so indiscriminadamente usados por atletas e por adolescentes e crianas para a prtica desportiva recreativa. Isso ocorre devido ao comrcio livre (mercado negro, farmcias de manipulao, farmcias veterinrias, academias, etc). A comunidade cientfica vem alertando a sociedade quanto ao uso indiscriminado e aos efeitos nocivos do mau uso dessas substncias. No Brasil, segundo a Lei 9.965, de 27 de abril de 2000, a disperso e venda de esterides anabolizantes esto restritas apresentao e reteno da receita emitida pelo profissional da sade devidamente registrado em seu conselho. Campanhas publicitrias e educacionais que alertem sobre esse problema so cada vez mais necessrias, pois os danos causados pelos esterides anabolizantes para a sade so enormes, podendo ser, inclusive, irreversveis.

29

6. REFERNCIAS

Ammar EM, Said SA, Hassan MS. 2004. Enhanced vasoconstriction and reduced vasorelaxation induced by testosterone and nandrolone in hypercholesterolemic rabbits. Pharmacol. Res., 50: 253-259. Baldo-Enzi E, Giada F, Zuliani G, Baroni L, Vitale E, Enzi G. 1990. Lipid and apropotein modifications in body builders during and after self administration of anabolic steroids. Metabolism, 30: 203-208. Berne RM, Levy MN. 2000. As glndulas reprodutoras. In: Berne RM, Levy MN (eds). Fisiologia. 4 de. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, cap. 52, p. 910-956. Bianco AC, Rabelo RM. 1999. Introduo fisiologia endcrina. In: Aires MM (ed). Fisiologia, Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, cap. 65, p. 741-765. Brann DW, Hendry LB, Mahesh VB. 1995. Emerging diversities in the mechanisms of action of steroids hormones. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 52:113-133. Bricout VA, Germain PS, Serrurier BD, Guezennec CY. 1994. Changes in testosterone muscle receptors: effects of an androgen treatament on physically trained rats. Cell Mol. Biol., 40: 291-294. Catlin D. 2001. Use and abuse of anabolic steroids. In: De Groot LJ, Jameson JL (eds). Endocrinology. Phyladephic, Saunders, p. 2232-2242. Celotti F, Cesi PN. 1992. Anabolic steroids: a review of their effects on the muscle, of their possible mechanisms of action and of their use in athletics. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 43: 469-477. Clarkson PM, Thompson HSM 1997. Drugs and sport: research findings and limitations. Sports Med., 24:366-384. Corrigan B. 1996. Anabolic steroids and the mind. Med. J. Aust., 165: 222-226.

30

Costanzo LS. 1999. Fisiologia endcrina. In: Costanzo LS (ed). Fisiologia. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, cap. 9, p. 307-360. Cunha TS, Cunha NS, Moura MJCS, Marcondes FK. 2004. Esterides anablicos andrognicos e sua relao com a prtica desportiva. Rev. Bras. Cienc. Farm., 40: 165-179. Cunha TS, Moura MJ, Bernardes CF, Tanno AP, Marcondes FK. 2005. Vascular sensitivity to phenylephrine in rats submitted to anaerobic training and nandrolone treatment. Hypertension, 46: 1010-1015. Dawson RT. 2001. Drugs in sport: the role of the physician. J. Endocrinol. 170: 55-61. Doumit ME, Cook DR, Merkel RA. 1996. Testosterone up-regulates androgen receptors and decreases differentiation of porcine myogenic satellite alls in vitro. Endocrinology, 137: 1385-1394. Ebenbicher CF, Sturm W, Ganzer H, Bodner J, Mangreweth B, Ristch A. 2001. Flow mediated, endothelium-dependent vasodilatation is inparied in male body builders taking anabolic androgenic steroids. Atherosclerosis, 158: 483-490. Evans NA. 2004. Current concepts in anabolic androgenic steroids. Am. J. Sports Med., 32: 534-542. Ferenchick GS. 1991. Anabolic/androgenic steroid abuse and thrombosis: is there a connection? Med Hypotheses, 35: 27-31. Fineschi V, Baroldi G, Monciotti F, Reattelli L, Turillazzi E. 2001. Anabolic steroid abuse and cardiac sudden death: a pathologic study. Arch. Pathol. Lab. Med., 125: 253-255. Fortunato RS, Rosenthal D, Carvalho DP. 2007. Abuso de esterides anabolizantes e seu impacto sobre a funo tireidea. Arq. Bras. Endocrionol. Metab., 51: 14171424.

31

Ghaphery NA. 1995. Performance: entrancing drugs. Orthop. Clin. North Am. 26: 433442. Glazer G. 1991. Atherogenic effects of anabolic steroids on serum lipid levels. Arch. Internal Med., 151: 1925-1933. Gonzalez B, Hernando R, Manso R. 2000. Anabolic steroid and gender dependent modulation of cystolic HS70s in fast and slow twitch skeletal muscle. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 74: 63:71. Grivetti LE, Applegate EA.1997. From Olympia to Atlanta: a cultural historical perspective on diet and athletic training. J. Nutr., 127: 860-868. Hartgens F, Rietyens E, Keizer HA, Kuipers H, Wolffenbuttel BH. 2004. Effects of androgenic anabolic steroids on apolipoproteins and lipoproteins. Br. J. Sports Med., 38: 253-259. Hobbs CJ, Jones RE, Plymate SR. 1996. Nandrolone, a 19-Nortestosterone, entrances insulina-independent glucose uptake in normal men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 1582-1585. Johnson W.O. 1985. Steroids: a problem of huge dimensions. Sports Ilustr., 5: 38-54. Joubert Y; Tobin C. 1989. Satellite cell proliferation and increase in the number of myonuclei induced by testosterone in the levator any muscle of the adult for male rat. Rev. Biol., 131: 550-557. Junqueira LC, Carneiro J. 1997. Biologia Celular e Molecular. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 299p. Kadi F, Eriksson A, Holmner S, Butler-Brownie GS, Thornell LE. 1996. Cellular adaptation of the trapezius muscle in stregth trained athletes. Histochem. Cell Biol., 111: 189-195.

32

Kadi F, Eriksson A, Holmner S, Thornell LE. 1999. Effects of anabolic steroids on the muscle cells of strength trained athletes. Med. Sci. Sports Exerc., 31: 1528-1534. Kam PC, Yarrow M. 2005. Anabolic steroid abuse: physiological and anaesthetic considerations. Anaesthesia, 60: 685-692. Kuhn CM. 2002. Anabolic steroids. Recent. Prog. Horm. Res., 57: 411-434. Kuipers H, Wijnen JA, Hartgnes F, Willems SM. 1991. Influence of anabolic steroids on body composition, blood pressure, lipid profile and liver functions in body builders. Int. J. Sports Med.,12: 413-418. Kutscher EC, Lund BC, Perry PJ. 2002. Anabolic steroids. A review for the clinician. Sports Med., 32: 285-296. Lewin B. 1997. Genes. Oxford University Press, Oxford, 1260p. Lise MLZ, Gama e Silva TS, Ferigolo M, Barros HMT. 1999. O abuso de esterides anablico/andrognicos em atletismo. Rev. Ass. Med. Bras., 45: 364-370. Middleman AB, Faulkner NA, Woods ER, Emans SJ, Durant RH. 1995. High risks behaviors among high school students in Massachusetts who use anabolic steroids. Pediatrics, 96: 268-272. Montgomery R, Conway TW, Soector AA. 1994. Bioqumica: uma abordagem dirigida por casos. Artes Mdicas, So Paulo, 477p. Nieminem MS, Ramo MP, Viitasalo M, Heikkila P, Karjalainen /j, Mantysaari M, Heikkila J. 1996. Serious cardiovascular side effects of large doses of anabolic steroids in weight lifters. Eur. Heart J., 17: 1576-1583. Parkinson AB, Evans NA. 2006. Anabolic androgenic steroids: a survey of 500 users. Med. Sci. Sports Exerc., 38: 644-651.

33

Paul GL, Delany JP, Snook JT, Seifert JG, Kirby TE. 1989. Serum and urinary markers of skeletal muscle tissue damage after weight lifting exercise. Eur. J. Appl. Pshysiol. Occup. Physiol., 58: 786-790. Ramamani A, Aruldhas MM, Govindarajulu P. 1999. Differential response of rat skeletal muscle glycogen metabolism to testosterone and stradiol. Can. J. Psysiol. Pharmacol., 77: 300-304. Rocha FL, Roque FR, Oliveira EM. 2007. Esterides anabolizantes: mecanismos de ao e efeitos sobre o sistema cardiovascular. O Mundo da Sade, 31: 470-477. Sader MA, Griffiths kA, McCredie RJ, Handelsman DJ, Celermajer DS. 2001. Androgenic anabolic steroids and arterial structure and function in male bodybuilders. J. Am. Coll. Cardiol., 37: 224-230. Shahidi NT. 2001. A review of the chemistry biological action, and clinical applications of anabolic-androgenic steroids. Clin. Ther., 23: 1355-1390. Sheffield Moore M, Urban RJ, Wolf SE, Jiang J, Catlin DH, Herndon DN, Wolfe RR, Ferrando AA. 1999. Short term oscandrolone administration stimulates net muscle protein synthesis in young men. J. Clin. Endocrionol. Metab., 84: 2705-2711. Silva PRP, Danielski R, Czepielewski MA. 2002. Esterides anabolizantes no esporte. Rev. Bras. Med. Esp., 8: 235-243. Snyder PJ. 2001. Androgens. In: Hadman JG, Limbird LE, Gilman AE. (eds). The Pharmacological Basis of Therapeutics, USA, Mcgraw Hill, p. 1635-1648. Spath Jr JA, Lane DL, Lefer AM. 1974. Protective action of methylprednisolone on the myocardium during experimental myocardial ischemia in the cat. Cir. Res., 35: 4451. Stimac D, Milic S, Dintinjama RD, Kovac D, Ristic s. 2002. Androgenic anabolic steroid induced toxic hepatitis. J. Clin. Gastroesterol., 35: 350-352 .

34

Su T, Pagliaro M, Schimidt RJ, Pickar D, Wolkorwitz O, Rubinorw DR. 1993. Neuropsychiatric effects of anabolic steroids in male normal volunteers. JAMA, 270: 1217-1221. Sullivan ML, Martinez CM, Genris P, Gallagher EJ. 1998. The cardiac toxicity of anabolic steroids. Progr. Cardiovasc. Disease, 41: 1-15. Tamaki T, Uchiyama S, Uchiyama Y, Akatsuka A, Roy RR, Edgerton UR. 2001. Anabolic steroids increase exercise tolerance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 280: 973-981. Thiblin I, Lindquist O, Rays J. 2000. Cause and manner of death among users of anabolic androgenic steroids. J. Forensic Sci, 45: 16-23. Tincello DG, Saunders PT, Hodgins MB, Simpson NB, Edwards CR, Hargreaves T B, Wu FC. 1997. Correlation of clinical endocrine and molecular abnormalities with in vivo responses to high dose testosterone patients with partial androgen insensitivity syndrome. Clin. Endocrinol., 46; 497-506. Urban RJ, Bodenburg YH, Gilkson C. 1995. Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strenght and protein synthesis. Am. J. Physiol., 269:820826. Urhausen A, Alberts T, Kindermann W. 2004. Are the cardiac effects of anabolic steroid abuse in strenght athlets reversible? Heart, 90:496-501. van Breda E, Keizer HA, Geurten P, van Kranenburg G, Menheere PP, Kuipers H, Glatz JF. 1993. Modulation of glycogen metabolism of rat skeletal muscles by endurance training and testosterone treatment. Pflurg. Arch., 424: 294-300. Wilson JD, Foster DW. 1988. Aco hormonal de esterides. In: Clark JH, Schrader WT, O' Malley O (eds). Tratado de endocrinologia 7 ed.. So Paulo, Manole, cap 3, p. 42-95.

35

Wilson JD. 1988. Androgen abuse by athletics. Endocrinol. Rev., 9:181-199. Wu FC. 1997. Endocrine aspects of anabolic steroids. Clin. Chem., 43:1289-1292. Yen PM. 2001. Physiological and molecular basis oh thyroid hormone action. Physiol. Rev., 81:1097-1126. Yesalis C. E.; Bahrke, M. S.2000. Doping among adolescent athletes. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 14: 25-35.