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Moderna viso da evoluo da virulncia*

A modern view of the evolution of virulence Selma Giorgio
Departamento de Parasitologia, Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Campinas, SP - Brasil

Atualmente considera-se que parasitas devem evoluir em direo virulncia reduzida, pois patgenos virulentos apresentam maiores probabilidades de levarem seus hospedeiros e eles prprios extino. A virulncia assim considerada estgio primitivo da associao parasita-hospedeiro. A validade dessas idias tem sido questionada. Portanto, fez-se reviso dos estudos recentes que sugerem que parasitas no evoluem necessariamente em direo reduzida virulncia. Do ponto de vista da medicina darwinista, na evoluo da virulncia podem haver muitas trajetrias coevolutivas possveis, que dependero da histria natural do parasita, do comportamento do hospedeiro e da via de transmisso.

Virulncia. Relaes hospedeiro-parasita. Evoluo. Transmisso de doenas.

Viso Tradicional da Relao Parasita** Hospedeiro A viso aceita atualmente aquela que considera que a coevoluo de parasitas e hospedeiros resultar na atenuao da virulncia dos parasitas e no comensalismo. Esse conceito bastante difundido, estando presente na maioria de livrostextos de parasitologia e gentica evolutiva. Como exemplo, citamos: Pessoa e Martins 16 , 1982, "Existem hospedeiros e parasitas que, no curso da evoluo adaptam-se uns aos outros, chegando a um estado de equilbrio, de tolerncia mtua, quase perfeita. Alis, um carter da associao parasita-hospedeiro o de permitir, em geral, que ambos vivam e propaguem a espcie. Quando isso se torna difcil ou mesmo impossvel, trata-se de parasitismo mal ajustado"; Trager17, 1988, "Considerando que o parasita no pode existir sem seu hospedeiro, no h vantagens para o parasita destruir esse hospedeiro ... Mutualismo ou sim-

biose devem ser vistos como o resultado evolutivo das associaes parasitrias"; e Dobzansky2, 1973, "Espcies interdependentes podem sofrer coevoluo, minimizando os prejuzos que atingem ambos os elementos associados... A baixa virulncia provavelmente resultado da coevoluo para acomodao mtua". Essa teoria considera que no h vantagens para o parasita eliminar seu hospedeiro (o que acarretaria sua prpria extino) e, portanto, as conseqncias inevitveis da coadaptao so a reduo da virulncia e o comensalismo. Considera-se que a virulncia um sinal de falta de adaptao do parasita e que esse est em estgio primitivo de associao com seu hospedeiro. Por outro lado, parasitas pouco virulentos so um indicativo de prolongada associao com seu hospedeiro, que resultou na reduo gradual da virulncia. Dois dos exemplos mais utilizados pelos que acreditam que a virulncia um estgio primitivo da associao parasita-hospedeiro so os da disper-

* Estudo subvencionado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico/CNPq e pela Fundao de Apoio ao Ensino e Pesquisa/UNICAMP. ** Neste artigo, o termo parasita abrange vrus, bactrias, protozorios e helmintos. Separatas/Reprints: Selma Giorgio - Caixa Postal 6109 - 13083-970 Campinas - SP - Brasil Edio subvencionada pela FAPESP. Processo 95/2290-6. Recebido em 14.2.1995. Aprovado em 18.7.1995.

so da mixomatose em coelhos da Austrlia e da infeco de ruminantes com tripanossomatdios2,13. A mixomatose uma doena devida a vrus que ocorre naturalmente em coelhos (Sylvilagus brasiliensis) na Amrica do Sul, provocando uma infeco relativamente benigna (pequenos tumores e mortalidade muito baixa). Em coelhos europeus e australianos esse vrus provoca doena letal com leses graves. Na dcada de cinqenta a populao de coelhos na Austrlia (Orytolagus cuniculus, descendentes de indivduos trazidos da Inglaterra) era estimada em centenas de milhes. Como medida de controle populacional, foi introduzido o vrus da mixomatose naquele Pas. Aps alguns anos da disperso do vrus a populao de coelhos reduziuse a cerca de l % do seu tamanho anterior. No caso do tripanossomatdio, este parasita provoca uma infeco moderada, com taxas de mortalidade muito baixas em ruminantes nativos da regio Leste da frica, mas torna-se extremamente virulento, ocasionando doena fatal em ruminantes domsticos, recentemente introduzidos naquela regio. Tais exemplos sugerem que em associaes antigas os parasitas, tanto o vrus da mixomatose como o tripanossomatdio, sofreram com o tempo presso seletiva que favoreceu virulncias atenuadas. Em associaes recentes, isto , com espcies de hospedeiros "exticas" ou "novas" de diferentes regies, os parasitas apresentam maior virulncia. Essas colocaes so, no entanto, passveis de discusso. A seleo que favorece a atenuao da virulncia no a nica explicao possvel para o fato de parasitas serem pouco virulentos em seus hospedeiros naturais. Na verdade, parasitas podem ter sido, no passado, menos virulentos em seus hospedeiros naturais do que so atualmente18. Alm disso, a virulncia em alguns hospedeiros "exticos" pode ser reflexo de mecanismos pelos quais os parasitas proliferam nessas espcies. O mixoma vrus, por exemplo, no virulento em todos os seus hospedeiros "exticos", esse parasita multiplica-se em camundongos recm-nascidos sem, no entanto, provocar qualquer doena13. No presente artigo, pretende-se revisar e discutir algumas das pesquisas recentes que questionam a teoria tradicional da associao parasita-hospedeiro. A concluso principal que se extrai desses trabalhos tericos e experimentais que h muitas trajetrias evolutivas possveis (e no apenas em direo ao comensalismo), e essas dependero da histria natural, da via de transmisso e de aspectos ecolgicos relacionados s duas espcies1,8,18. Esse ramo da biomedi-

cina insere-se na moderna rea denominada "medicina darwinista"19.

A Moderna Viso da Relao Hospedeiro

Parasita-

Como primeiro exemplo utilizou-se o j citado vrus da mixomatose. Apesar de responsvel pela diminuio drstica da populao de coelhos, na Austrlia, no incio da dcada de cinqenta, observou-se que formas menos virulentas do vrus comearam a preponderar com o tempo, naquele Pas9. Concomitantemente, os coelhos apresentaram-se mais resistentes infeco. Formas do vrus encontradas no campo foram testadas, experimentalmente, em linhagens de coelhos de laboratrio e tambm a susceptibilidade dos coelhos foi analisada aps inoculao de formas do vrus mantidas em condies controladas de cultura. Os resultados obtidos e reanalisados mostraram que aps a introduo do vrus com grau I de virulncia (altamente virulento), formas menos virulentas foram surgindo no campo, com a predominncia de vrus com grau mdio de patogenicidade, isto , em graus intermedirios (III-IV) entre a forma original (grau I) e a forma atenuada (grau V)9,10. Em relao infeco de coelhos do campo com vrus de laboratrio constatou-se que h vrios graus de resistncia na populao. Discute-se, entretanto, se tal resistncia teria um papel significativo na evoluo da associao vrus-coelho, no curto espao de tempo analisado1,10,14. Pode-se assim sugerir que no caso do vrus da mixomatose na Austrlia, a virulncia intermediria predominou, sendo resultado de coevoluo. Observaes feitas na Frana e Inglaterra com esse vrus assemelhamse aos dados descritos acima. Reforando tambm essa hiptese so os aspectos ecolgicos da relao. O vrus transmitido por picadas de mosquito e moscas. O grau de infeco e o nmero de vrus infectando o coelho que estar disponvel para o vetor devem ser fatores importantes para a transmisso. Coelhos com infeces graves tm nmero elevado de leses, o que facilita o acesso dos vetores a locais do corpo que contenham muito parasitas. A virulncia, no entanto, sendo muito alta, causaria morte rpida do hospedeiro e assim a transmisso seria prejudicada. Linhagens atenuadas, por sua vez, seriam rapidamente eliminadas do organismo do hospedeiro e a transmisso do vrus pelo vetor no ocorreria14,15. Portanto, seriam as linhagens de vrus com graus de virulncia intermedirio (causando leses, mas que no matam

rapidamente seu hospedeiro) que apresentariam vantagens na transmisso. Uma srie de experimentos realizados recentemente refora o conceito de que a virulncia pode ser mantida em parasitas transmitidos horizontalmente, com o decorrer do tempo3,4. Analisou-se fecundidade e sobrevivncia de Daphnia magna, crustceo plantnico, hospedeiro de um protozorio microspordeo Pleistophora intestinalis. A transmisso horizontal desse parasita ocorre quando hospedeiros infectados defecam e outros indviduos capturam e ingerem os esporos liberados na gua. Populaes de D.magna originadas de trs regies da Europa (Inglaterra, Alemanha e Rssia) foram experimentalmente infectadas com o protozorio originado da cepa da Inglaterra. Contradizendo a viso tradicional, os resultados mostraram que o crustceo originado do mesmo pas (Inglaterra) era o que apresentava maior nmero de esporos (maior infeco), quando comparado a populaes de hospedeiros originadas de outras regies da Europa. Essa uma das primeiras evidncias experimentais confirmando a hiptese de que o grau de virulncia determinado pela seleo natural para maximizar a transmisso do parasita (e no um indicativo da ''antigidade" da relao parasita-hospedeiro).

Importncia das Vias de Transmisso Na tentativa de questionar a viso tradicional que aponta o comensalismo como o resultado final da evoluo da relao parasita-hospedeiro, alguns autores interpretaram dados epidemiolgicos de vrias doenas e compararam com as vias de transmisso, as taxas de virulncia e o comportamento do hospedeiro5,6,7,8. Da anlise desses dados, concluiu-se que a virulncia de parasitas transmitidos por vetores artrpodes maior que aquela de parasitas transmitidos por outras vias. Os dados compilados mostraram que dos 38 parasitas no transmitidos por vetores artrpodes, 86,8% deles ocasionam doena em que a taxa de mortalidade (usada como indicador de virulncia) menor que 1%. Por outro lado, apenas 42% das doenas analisadas, associadas a parasitas transmitidos por esses vetores, apresentam taxas de mortalidade menor que 1%. necessrio, entretanto, assinalar o fato de que doenas como tuberculose, raiva e AIDS, no transmitidas por vetores artrpodes, foram excludas dessa anlise. A incluso dessas patogenias, poderia alterar os resultados e as concluses dos autores.

A gravidade das doenas associadas com transmisso por vetores resulta em parte da adaptao do parasita5. Agentes infecciosos transmitidos por vetores biolgicos (insetos hematfagos, por exemplo) com virulncia relativamente alta e que se desenvolvem em vrios tecidos do hospedeiro, a ponto de impedi-lo de se locomover, teriam mais chances de se multiplicar. Isso ocorreria porque o hospedeiro debilitado e imvel tem maior probabilidade de ser picado por insetos, facilitando a transmisso de parasitas para outros indivduos. A gravidade de doenas tais como a febre amarela, tripanossomase africana e malria poderia ser explicada como uma conseqncia evolucionria da transmisso de parasitas por vetores biolgicos. Exemplo da relao entre virulncia, comportamento do hospedeiro e transmisso direta seria o do rinovrus (causador da gripe) que infecta clulas das vias respiratrias superiores. Esses vrus so liberados durante espirros e coriza. Indivduos resfriados podem transmitir o vrus atravs do contato direto com outros indivduos (tocando objetos de uso comum, por exemplo). Mas, se, devido a doena, o hospedeiro deixar de se locomover, milhares de vrus liberados diariamente morrero sem contaminar outros indivduos. Portanto, h vantagens evolutivas para o rinovrus manter seu hospedeiro em movimento, e para tal, necessrio no debilit-lo ao extremo, isto , no ser altamente virulento8,12. Em doenas transmitidas pelo que se denomina "vetores culturais" (por exemplo, transmisso por gua) e que uma soma do comportamento do hospedeiro e das condies fsicas do ambiente, prev-se que os parasitas sero mais virulentos que aqueles transmitidos pelo contato direto (hospedeiro-hospedeiro). Uma populao densa e altamente virulenta de patgenos ter maior facilidade em superar o efeito da diluio na gua. E como os parasitas transmitidos por insetos, esses tambm tero "vantagens evolutivas" na imobilizao de seus hospedeiros8. Revisando-se a literatura epidemiolgica de algumas doenas gastrointestinais transmitidas por bactrias, encontrou-se correlao positiva entre transmisso pela gua e mortalidade do hospedeiro. A gravidade de doenas como a febre tifide, clera e outras formas de disenteria podem ser explicadas como resultado da transmisso pela gua. Durante surtos diarricos provocados por bactrias patognicas, indivduos podem liberar os parasitas em suas roupas. Havendo precrias condies sanitrias, a gua utilizada para lavagens dessas roupas pode entrar em contato com outros indiv-

duos. Nesse caso, um doente imobilizado poder infectar outros hospedeiros. A introduo de mecanismos de tratamento de gua e de instalaes sanitrias reduziria a virulncia dos parasitas transmitidos pela gua, pois estes no teriam "vantagens evolutivas" em se reproduzir rapidamente. Os dados obtidos na ndia, nas dcadas de cinqenta e sessenta, aps medidas de saneamento bsico em reas endmicas de clera, atestariam essa hiptese. O agente da clera com virulncia mais atenuada (Vibrio cholerae, El Tor) predominou em lugar da forma mais virulenta, provavelmente devido a sua menor patogenicidade e tambm a sua capacidade maior de sobrevivncia. Em Bangladesh, no entanto, onde conflitos politcos e dificuldades econmicas ocorreram nessa poca (1950-1960) resultando no atraso de medidas sanitrias, o V.cholerae, da forma mais virulenta, continuou a predominar. Em vrios pases a bactria Shigella dysenteriae (a mais virulenta do seu gnero) foi praticamente eliminada aps tratamento de gua, e a espcie predominante tornou-se a S.flexneri (com virulncia moderada). Com as condies sanitrias e redes de distribuio de gua ainda mais desenvolvidas, S.flexneri foi "substituda" por uma espcie de bactria ainda menos virulenta a S.sonnei. Nessas mesmas regies o agente da febre tifide Salmonella typhi tambm deixou de predominar, ocorrendo o aparecimento de espcies menos patognicas da bactria5,8. Apesar de consistentes com a nova viso da evoluo de parasitas e hospedeiros, esses estudos suscitam alguns comentrios. Entre eles pode-se citar o da virulncia elevada atribuda a parasitas transmitidos por insetos. Os vetores artrpodes podem aumentar a probabilidade de qualquer parasita colonizar um hospedeiro, simplesmente por facilitar e acelerar sua passagem atravs do tegumento. Somando-se a isso, h o fato de que

doenas transmitidas por esses vetores so mais freqentes em pases menos desenvolvidos, onde a mortalidade maior por razes outras que a intrnseca virulncia do parasita. Forattini11 aponta vrios exemplos das duas direes possveis na relao parasita-hospedeiro (comensalismo ou incremento da virulncia). O autor aponta os casos de resistncia de Plasmodium falciparum e Neisseria gonorrhoeae a cloroquina e a penicilina, respectivamente, e os interpreta como "... anlogos evoluo da resposta do parasita frente resistncia do hospedeiro". Admite a possibilidade de que a evoluo da relao parasita-hospedeiro encaminhe-se para situaes de equilbrio caracterizada por estados de elevada virulncia para o hospedeiro. Conclui, baseado em diversas evidncias, que no h necessariamente evoluo do parasita para coexistncia pacfica com os hospedeiros e nem que os contatos iniciais no caminho evolutivo se faam, obrigatoriamente, de maneira virulenta. Contudo, apesar de reforar a nova teoria sobre coevoluo de parasitas e hospedeiros, os dados retrospectivos e epidemiolgicos precisam se somar a estudos experimentais como o do mixoma vrus e queles mais recentes como o do microspordeo Pleistophora intestinalis, ambos descritos anteriormente. Tambm crucial para a compreenso dos processos que originam os caminhos evolutivos da associao parasita-hospedeiro e da filogenia, sugere-se11 os estudos de biologia molecular com anlises de seqncias do RNA ribossmico e do DNA mitocondrial dos participantes dessa relao.

Agradecimentos Aos Drs. O. Augusto da Farmcia de Bioqumica da USP e S. Furtado dos Reis do Departamento de Parasitologia da UNICAMP, pelas sugestes e discusses.

Referncias Bibliogrficas
1. ANDERSON, R. M. & MAY, R. M. Coevolution of

hosts and parasites. Parasitology, 85: 411-26, 1982.

2. DOBZANSKY, T. Gentica do processo evolutivo.

So Paulo, Ed. Universidade de So Paulo, 1973. 3. EBERT, D. Virulence and local adaptation of a horizontally transmitted parasite. Science, 265: 1084-6, 1994.

4. EBERT, D. Genetic differences in the interations of the microsporidian parasite and four clones of its cyclically parthenogenetic host. Parasitology, 108: 11-6, 1994. 5. EWALD, P.W. Host-parasite relations, vectors, and the evolution of disease severity. Ann. Rev. Ecol. Syst., 14:465-85, 1983. 6. EWALD, P.W. Transmission modes and evolution of the parasitism-mutualism continuum. Ann. N. Y. Acad. Sci., 503: 295-306, 1987.

7. EWALD. P. W. & SCHUBERT, J. Vertical and vector-borne transmission of insect endocytobionts, and the evolution of benignity. In: Schwemmler, W. & Gassner, G, ed. Insect endocytobiosis: morphology, physiology, genetics Boca Raton, CRC Press, 1989. p.21-35. 8. EWALD. P. W. The evolution of virulence. Sci.

14.

15.

Am., 268 (86): 56-62, 1993.

9. FENNER, F. & RATCLIFFE, F.N. Myxomatosis. Cambridge, Cambridge University Press. 1966. 10. FENNER. F. Biological control, as exemplified by smallpox and eradication of myxomatosis. Proc. R. Soc. Lond., B 281: 259-85. 1983. 11. FORATTINI, O.P. Ecologia, epidemiologia e sociedade. So Paulo, Ed. Universidade de So Paulo Artes Mdicas, 1992. 12. GIORGIO, S. A esperteza dos invasores. Cinc. Hoje. 18 (101): 11-2, 1994. 13. LEVIN, B. R. & EDEN. S. Selection and evolution of virulence in bacteria: an ecumenical excur16.

17.

sion and modest suggestion. Parasitologia 100: S103-S115, 1990. MAY. R.M. & ANDERSON, R.M. Epidemiology and genetics in the coevolution of parasites and hosts. Proc. R. Soc. Lond., B 219: 281313. 1983. MAY. R.M. & ANDERSON, R.M. Parasite-host evolution. Parasitology. 100: S89-S101, 1990. PESSA. S. B. & MARTINS, A. V. Parasitologia mdica. Rio de Janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 1982. TRAGER, W. Living together-the biology of ani-

mal parasitism. New York, Plenum Press. 1986.

18. TOFT, C.A.; AESCHLIMANN, A.; BOLIS, L. Parasite-host associations. Coexistence or conflict?, Oxford, Oxford University Press,

1991.
19. WILLIAMS, G.C. & NESSE, R.M. The dawn of darwinian medicine. Q. Rev Biol. 66 . 1-22, 1991.

Abstract
According to the prevailing, traditional view parasites should develop reduced virulence towards their hosts, because more virulent pathogens are more likelyto drive the hosts, and thus themselves to extinction. Virulence is considered to be a primitive stage of a parasitive-host association. However the usefulness and validity of this view have been questioned. Recent studies suggest that parasites need not necessarily evolve towards reduced virulence. The points of view of Darwinian medicine in the direction of the evolution of virulence there may be many possible revolutionary trajectories, depending on the details of the parasite's life-history, the host's behavior and the transmissibility of the parasite. Theoretical and epidemiological evidences indicate that pathogens transmitted by arthropod vectors are significantly more lethal to humans than those transmitted by personal contac. Water borne enteric pathogens are less virulent after purification of water supplies. Recent experiments also support the emerging theory that parasitism can evolve to be either more or less virulent in a long-term host, depending on the way the parasite is transmitted to the host and on the environment in which they live. Virulence. Host-parasite relations. Evolution. Disease transmission.