REVISIN

Anticolinestersicos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

L. Ganda, R.M. lvarez, J.M. Hernndez-Guijo, J.M. Gonzlez-Rubio, R. de Pascual, J. Rojo, L. Tapia
ANTICHOLINESTERASES IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE Summary. Introduction. Among the numerous pathophysiological theories that attempt to explain the development of Alzheimers disease (AD) there are two facts that stand out above the rest: on the one hand, the formation of neurofibrillary tangles inside cells and, on the other, the extra-cellular deposition of -amyloid protein. These two mechanisms lead to neurodegeneration and the death of cells by means of a process called apoptosis or programmed cell death. In the early stages of this neurodegenerative process it is more pronounced in cholinergic-type brain centres. This led to the formulation of the so-called cholinergic theory of Alzheimer, which provides the rationale behind the use of the drugs that are currently available to treat this disease, namely, acetylcholine esterase (AChE) inhibitors (rivastigmine, donepezil and galanthamine). Development and conclusions. We review the possible pharmacological approaches that could help to prevent or delay cell death, and which act on the mechanisms involved in the production of neurofibrillary tangles or the deposition of b-amyloid protein. We also review the main characteristics of cholinergic neurotransmission, which will help us to understand the therapeutic approaches that have been applied in an attempt to enhance deficient cholinergic neurotransmission. One of the most notable of these is the amount of attention recently being paid to the enzyme AChE, which increases the bioavailability of the neurotransmitter in the cholinergic synapses by preventing the hydrolysis of acetylcholine; these are the only drugs currently available for the symptomatic treatment of this disease. [REV NEUROL 2006; 42: 471-7] Key words. Alzheimers disease. Anticholinesterases. Donepezil. Galanthamine. Neuroprotection. Rivastigmine.

INTRODUCCIN El progresivo incremento de la esperanza de vida de la poblacin que se est produciendo en los ltimos aos est contribuyendo secundariamente a un significativo aumento en la incidencia y prevalencia de ciertas patologas caractersticas de la poblacin anciana. As, la demencia y ms concretamente aquella relacionada con la enfermedad de Alzheimer (EA) constituye un claro ejemplo de dicho aumento. Se considera que esta patologa afecta hasta al 10% de los individuos mayores de 65 aos y hasta al 40% de los individuos de 90 aos, y se estiman en ms de 600.000 los pacientes que la padecen actualmente en Espaa. La EA es un proceso neurodegenerativo, lento y progresivo, caracterizado clnicamente por un paulatino deterioro de las funciones cognitivas e intelectuales, que se traduce en prdida de la memoria e incapacidad del individuo afectado para realizar por s mismo las actividades vitales rutinarias; puede presentarse tambin un cuadro de ansiedad, irritabilidad, depresin o alucinaciones. Toda esta sintomatologa deriva del deterioro de la neurotransmisin en diferentes reas del sistema nervioso central (SNC); resulta particularmente destacado el deterioro de la neurotransmisin colinrgica (fundamentalmente nicotnica) y glutamatrgica. Si bien la etiologa de la EA no est todava claramente definida, se sabe que en su fisiopatologa estn implicadas diversas
Aceptado tras revisin externa: 20.02.06. Instituto Tefilo Hernando. Departamento de Farmacologa y Teraputica. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid, Espaa. Correspondencia: Dr. Luis Ganda Juan. Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. UAM. Arzobispo Morcillo, 4. E-28029 Madrid. Fax: +34 914 975 380. E-mail: luis.gandia@uam.es Estudio presentado en la Reunin Extraordinaria de los grupos de Neuroqumica, Neurofarmacologa y Neurogeriatra de la SEN, celebrada en Soria. 2006, REVISTA DE NEUROLOGA

alteraciones histopatolgicas, entre las que cabe destacar una marcada atrofia de la corteza cerebral con prdida de neuronas corticales y subcorticales, la formacin de las denominadas placas seniles consistentes en acumulaciones de la protena -amiloide y degeneraciones neurticas con ovillos neurofibrilares compuestos de pares de filamentos helicoidales y de otras protenas, como la protena tau hiperfosforilada [1-4] (Fig. 1). El deterioro cognitivo de los pacientes de EA presenta una buena correlacin con la presencia y el nmero de estas formaciones, que son particularmente notables en el hipocampo y en zonas asociativas de la corteza cerebral, mientras que la prdida neuronal afecta en concreto a las neuronas colinrgicas del ncleo basal de Meynert [1]. De los cambios bioqumicos observados en los pacientes de EA (superexpresin de protena precursora de pptido amiloide, hiperfosforilacin de la protena tau y reduccin de marcadores colinrgicos), tan slo la reduccin del nmero de receptores nicotnicos funcionales parece guardar relacin con los sntomas neurolgicos y la gravedad de la enfermedad, lo que ha llevado a la formulacin de la que podramos denominar teora colinrgica [5,6], que ha proporcionado la primera aproximacin racional para el tratamiento de la EA. Con base en los datos que apoyaran esta teora colinrgica, parece claro, como se ha dicho, que la prdida neuronal en el cerebro de pacientes con EA afecta especialmente a las neuronas colinrgicas del ncleo basal de Meynert, en el que se ha observado una disminucin de colina acetil transferasa (CAT), de acetilcolina esterasa (AChE) y del receptor nicotnico para la acetilcolina (ACh) [2,7,8]. En esta direccin, se est produciendo una creciente acumulacin de informacin que sugiere la existencia de una vinculacin entre los receptores nicotnicos cerebrales para la ACh y algunos mecanismos esenciales patognicos de la EA. Por ejemplo, el pptido -amiloide se une a los receptores nicotnicos del tipo 7 [9,10], reduce la corriente nicotnica 7 [11] y disminu-

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477

471

L. GANDA, ET AL

ye la entrada neuronal de Ca2+ activada por nicotina [12]. Adems, la nicotina aumenta la produccin de factores neurotrficos en el cerebro [13,14] y protege contra la neurotoxicidad producida por el -amiloide [15-18]. POSIBLES ABORDAJES TERAPUTICOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Como hemos comentado, la etiologa de la EA no est todava claramente definida (Fig. 1). As, se sabe que existen determinados riesgos genticos, como la presencia del gen para la Apo4 o la presencia de mutaciones en las presenilinas 1 y 2, si bien estos riesgos genticos tan slo se relacionan Figura 1. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer y posibles dianas teraputicas. con el 1-2% de los casos de EA. S est claramente definido el papel del pptido -amiloide en el desarrollo de la enfermedad, cuyo procesamiento anmalo a partir de una protena precursora amiloide (APP) va a dar lugar a la formacin de las placas extracelulares por acmulo de este pptido, y va a favorecer la hiperfosforilacin de la protena tau, lo que derivar a la formacin de los denominados ovillos neurofibrilares intracelulares. Independientemente del mecanismo implicado, se producir un desequilibrio celular y se favorecer la activacin de la llamada cascada de la apoptosis o muerte celular programa (Fig. 2), que ser la principal responsable de la muerte neuronal caracterstica de esta patologa y que comienza siendo ms manifiesta en las neuronas de tipo colinrgico, particularmente en las neuronas colinrgicas del ncleo ba- Figura 2. Esquema de protenas implicadas en la 'cascada de la apoptosis'. Existe un fino equilibrio celular entre las denominadas protenas 'proapoptticas' (que iniciarn el proceso de muerte celular prosal de Meynert [1]. gramada o apoptosis) y las protenas 'antiapoptticas' (que previenen el desencadenamiento de la apopSi se tiene en cuenta este posible tosis). En la enfermedad de Alzheimer diversos factores (depsito de pptido -amiloide, hiperfosforilaesquema etiopatognico representado cin de la protena tau, disminucin de factores neurotrficos, estrs reticular, etc.) pueden alterar este en la figura 1, podemos deducir cu- equilibrio y favorecer el inicio de un proceso apopttico que conduce a la muerte neuronal. les seran los posibles abordajes teraputicos que pueden conducir a reducir la muerte neuronal y, Incremento de la eliminacin de -amiloide por incremento por ende, a frenar el deterioro progresivo de los pacientes de EA de actividad proteasa. [19]. As, evitar el procesamiento anmalo de la protena precursora del pptido -amiloide y favorecer su procesamiento Otra estrategia farmacolgica que podra resultar til para reduhacia otros pptidos no amiloidognicos podra evitar la forma- cir los efectos nocivos del pptido -amiloide consiste en evitar cin de las placas de -amiloide. Esta reduccin de la produc- la agregacin de ste. As, se sabe que determinados mediadocin de -amiloide podra conseguirse mediante el uso de: res proinflamatorios, los radicales libres de oxgeno, los perxi Bloqueadores de -secretasa. dos lipdicos y determinados iones (Fe3+, Al2+) pueden favorecer la agregacin del pptido, con lo que se formaran las placas Bloqueadores de -secretasa. de amiloide. En este sentido, algunos antiinflamatorios no es Activadores de -secretasa. teroideos, los estrgenos, la vitamina C y la vitamina E se han Estatinas. propuesto como frmacos con potencialidad para reducir la agre Quelantes de -amiloide. gacin del pptido amiloide, de manera que pueden ejercer cier Vacuna frente a -amiloide. tos efectos neuroprotectores [19]. Prevencin de la formacin de APP.

472

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477

ANTICOLINESTERSICOS EN ALZHEIMER

Figura 3. Esquema del funcionamiento de una sinapsis de tipo colinrgico (vase el texto para detalles; adaptada de [20]).

Finalmente, la reduccin de la hiperfosforilacin de la protena tau tambin podra desencadenar efectos neuroprotectores en pacientes con EA, al prevenir la alteracin del citoesqueleto y la formacin de los ovillos neurofibrilares en el interior neuronal. En esta direccin se est trabajando en el desarrollo de frmacos con propiedades inhibidoras de las enzimas CDK-3 y GSK-3, que intervienen en la hiperfosforilacin de tau [19]. Lamentablemente, a pesar de todas estas estrategias farmacolgicas que parecen prometedoras y que en diversos estudios in vitro aparentan mostrar efectos neuroprotectores, lo cierto es que a fecha de hoy tan slo disponemos de frmacos capaces de actuar de forma sintomtica en la EA, para tratar de suplir el dficit colinrgico caracterstico de las etapas iniciales de esta patologa, por lo que constituyen un abordaje de tipo sintomtico y cuyas principales caractersticas resumiremos en el apartado siguiente. ABORDAJE SINTOMTICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Considerando, pues, que de los mltiples sistemas neurotransmisores implicados en la patogenia y fisiopatologa de la EA el mejor caracterizado es el colinrgico, en esta seccin revisaremos primeramente de forma breve y esquemtica la fisiologa de la neurotransmisin colinrgica, lo que nos podr ayudar a comprender los fundamentos de las diversas aproximaciones teraputicas que se han aplicado para tratar de incrementar la neurotransmisin colinrgica deficitaria en los pacientes de la EA. Una sinapsis colinrgica (Fig. 3) [20] asegura su funcionalidad mediante la sntesis de ACh por accin de la enzima CAT. Esta enzima se sintetiza en el soma de las neuronas colinrgicas y posteriormente es transportada por el axn hasta la terminacin nerviosa, donde va a intervenir en la sntesis de la ACh a partir de sus precursores fisiolgicos acetil coenzima A y colina. La colina procede del medio extracelular, donde se encuentra habitualmente en concentraciones micromolares, y es captada por la terminacin colinrgica mediante la accin de un transportador de membrana; este mecanismo de transporte va a constituir uno de los factores limitadores en la sntesis de la ACh.

Dicha sntesis se produce en el citosol y queda almacenada posteriormente gracias a la accin de otro transportador en vesculas sinpticas que, mediante un proceso de exocitosis dependiente de calcio, sern liberadas al espacio sinptico cuando la neurona presinptica resulte estimulada. Una vez liberada por un mecanismo de exocitosis, la ACh presente en la hendidura sinptica se va a unir a receptores muscarnicos y nicotnicos presentes tanto en la membrana presinptica como en la postsinptica. La activacin por la ACh de los receptores muscarnicos postsinpticos fundamentalmente del subtipo M1 parece relacionarse con procesos de aprendizaje, mientras que la activacin de los receptores muscarnicos presinpticos generalmente del subtipo M2 parece desempear un efecto de retroalimentacin negativa, lo que reduce la liberacin de ACh. Con respecto a los receptores nicotnicos, hoy da se sabe que existe una amplia variedad de ellos que ejercen mltiples funciones en el SNC; no obstante, en trminos generales puede decirse que los receptores nicotnicos presinpticos van a desempear un papel modulador de la liberacin de neurotransmisores, mientras que los receptores nicotnicos postsinpticos intervienen en procesos de transmisin sinptica de tipo excitatorio. Adems, algunos subtipos de receptores nicotnicos parecen relacionarse con procesos de plasticidad y desarrollo neuronal, as como con efectos neuroprotectores, como se comenta posteriormente. Una vez ejercida su accin sobre los diferentes receptores colinrgicos, la ACh quedar eliminada rpidamente de la hendidura sinptica mediante la accin de la enzima AChE. Esta enzima tambin es sintetizada por las propias neuronas colinrgicas, se libera en la hendidura sinptica donde se va a asociar a las membranas colinrgicas de la terminacin axonal. La AChE degrada la ACh en colina y cido actico; la colina resulta recaptada en su mayor parte por la terminacin presinptica, a fin de reutilizarse en la sntesis de nueva ACh. Estrategias farmacoteraputicas orientadas a mejorar la neurotransmisin colinrgica Si tomamos como base el esquema de funcionamiento fisiolgico de una sinapsis colinrgica descrito en el apartado anterior, podemos identificar varias aproximaciones teraputicas que podran contribuir a restaurar la neurotransmisin colinrgica deficitaria en los pacientes de EA, entre las que podemos destacar las siguientes. Precursores de la sntesis de ACh Al postularse la teora colinrgica de la EA [5] se pens que, de forma similar a lo que ocurra en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson en la que se obtenan buenos resultados teraputicos si se administraba el precursor levodopa, este mismo tipo de abordaje teraputico podra resultar de utilidad clnica en pacientes con EA [21]. Sin embargo, los primeros intentos de tratamiento de pacientes de Alzheimer con precursores colinrgicos (principalmente colina y lecitina) no resultaron satisfactorios, por lo que no se pudo confirmar la utilidad clnica de estos agentes mediante ensayos clnicos controlados [22]. Las razones de este fracaso teraputico con los precursores colinrgicos no estn claramente establecidas. La colina necesaria para la sntesis de ACh proviene fundamentalmente de la dieta, aunque cuando este aporte resulta insuficiente se puede obtener colina a partir de la hidrlisis de los fosfolpidos de la

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477

473

L. GANDA, ET AL

membrana, un mecanismo denominado de autocanibalismo y que podra estar implicado en la degeneracin de las neuronas colinrgicas que ocurre en la EA [23]. Agonistas/antagonistas de los receptores muscarnicos Entre los hechos que llevaron a postular la hiptesis colinrgica de la EA cabe destacar la observacin de que la administracin de escopolamina, un antagonista de los receptores muscarnicos, a voluntarios sanos jvenes induca un deterioro cognitivo similar al encontrado en pacientes adultos con demencia [24]. Lgicamente, un frmaco con actividad agonista de los receptores muscarnicos debera poseer los efectos opuestos a los de la escopolamina, de manera que mejorase el aprendizaje, como as ocurre en modelos animales de aprendizaje [25,26]; sin embargo, los diferentes estudios desarrollados con agonistas muscarnicos no han contribuido a generar frmacos de uso clnico; se han obtenido datos dudosos sobre su beneficio clnico que junto con la baja biodisponibilidad oral de los productos empleados (por ejemplo, oxotremorina, arecolina y pilocarpina), su elevada incidencia de efectos adversos perifricos de tipo parasimptico sobre el corazn (bradicardia), las glndulas (hipersecrecin) y la fibra lisa (hiperperistaltismo intestinal, calambres abdominales, nuseas, vmitos), y su corta duracin de accin han frenado el desarrollo de este grupo de agentes teraputicos [27]. Agonistas nicotnicos Otra estrategia con potencialidad teraputica en la EA consistira en la aportacin exgena de agentes agonistas selectivos de los receptores nicotnicos neuronales para suplir el dficit colinrgico de estos pacientes. Ya es antigua la idea de que los agonistas nicotnicos mejoran la memoria, el aprendizaje, la atencin y la ansiedad [28,29], mientras que los antagonistas que cruzan la barrera hematoenceflica la deterioran. A pesar de esto, los agonistas nicotnicos actualmente disponibles (entre otros la propia nicotina, la epibatidina, la colina, la citisina, el dimetil-fenil-piperacinio) no se han labrado an un camino clnico claro, quizs porque desensibilizan los receptores y modifican su expresin, lo que hace difcil poder predecir su utilidad durante tratamientos crnicos; pero se buscan con ahnco agonistas ms selectivos para algunos subtipos de receptores nicotnicos, por ejemplo, para los receptores 7 o para los 42. Inhibidores de la AChE La nica estrategia farmacoteraputica que ha demostrado hasta ahora cierta eficacia para mejorar, siquiera sintomticamente, al paciente que sufre la EA es la encaminada a evitar la degradacin de la ACh, con la pretensin de contrarrestar su dficit cerebral [30]. As, por ejemplo, frmacos que inhiben de forma reversible la AChE cerebral como la tacrina, el donepecilo, la rivastigmina o la galantamina evitan la degradacin del neurotransmisor; de esta manera favorecen la elevacin de los niveles de ACh en la hendidura sinptica y facilitan los efectos del neurotransmisor, tanto nicotnico como muscarnico, lo que en ambos casos contribuye a mejorar la cognicin. Por tanto, resulta dudoso que atribuyamos las acciones beneficiosas de los inhibidores de la AChE solamente a su unin a uno u otro tipo de receptor. La inhibicin que producen estos agentes es relativamente inespecfica, ya que van a inhibir no slo la AChE cerebral, sino tambin otras colina esterasas, entre ellas la butirilcolina esterasa (BChE). En este sentido, en general se piensa que la selecti-

vidad de un inhibidor de la AChE con utilidad teraputica en la EA debe ser mayor para la AChE que para la BChE (aunque ambas enzimas con colina esterasas, la AChE se localiza fundamentalmente en el cerebro, el msculo estriado y los eritrocitos, mientras que la BChE se localiza principalmente en el msculo cardaco y liso, la piel, las glndulas y el suero), si bien en los ltimos aos se le est dando una mayor importancia al papel de la BChE al haberse comprobado que con la progresin de la EA, junto con la reduccin de la actividad de la AChE, se observa un pequeo pero significativo incremento de la actividad de la BChE [31,32]. Sin embargo, independientemente de qu receptor central sea protagonista, debemos volver tambin nuestra mirada hacia los receptores nicotnicos y muscarnicos perifricos, fuente posible de los efectos secundarios de esta medicacin. Los efectos de la inhibicin de la AChE perifrica por la fisostigmina o la neostigmina los conocen muy bien los enfermos de miastenia grave, ya que estos frmacos mejoran, en minutos, su vigor muscular. Pero los efectos adversos ms frecuentes, asociados a una hiperactividad colinrgica perifrica, se atribuyen a la hiperestimulacin muscarnica: nuseas, vmitos, diarreas, calambres abdominales e hipersecrecin glandular. En los estudios a largo plazo realizados con estos frmacos se ha observado un deterioro progresivo de los pacientes, lo que sugiere que los inhibidores de la AChE poseen tan slo efectos paliativos o sintomticos, y no actan sobre los mecanismos patognicos de la enfermedad. En trminos generales podemos afirmar que estos frmacos son capaces de proporcionar una mejora modesta y transitoria de la sintomatologa del paciente de EA y de estabilizar durante algunos meses el deterioro progresivo de la situacin cognitiva y funcional de estos pacientes; se pueden encontrar algunas diferencias entre ellos. Revisaremos a continuacin las principales caractersticas farmacolgicas de los diferentes inhibidores de la AChE que han llegado a la clnica para el tratamiento de pacientes con EA, si bien es necesario destacar que las diferencias farmacolgicas que se pueden apreciar entre ellos no se traducen en diferencias significativas en cuanto a su eficacia clnica. La tacrina (Cognex ) fue el primer inhibidor de la AChE aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, en 1993, para el tratamiento sintomtico de los pacientes con EA. Es un bloqueador reversible e inespecfico de las colina esterasas, caracterizado por presentar una absorcin muy rpida pero variable, una extensa distribucin con buena penetracin en el sistema nervioso y una corta vida media [33,34]. La eficacia clnica de la tacrina qued ampliamente demostrada en diversos ensayos clnicos multicntricos, con distribucin aleatoria de los pacientes y doble ciego, en los cuales se administr tacrina en tratamientos de hasta 30 semanas de duracin a pacientes con EA en estadios leve-moderado. En estos pacientes, la administracin de dosis de 160 mg/da produca una mejora significativa en las funciones cognitivas medidas con la ADAS-Cog (subescala cognitiva de la escala de evaluacin de la EA). Los efectos de la tacrina parecan mantenerse durante tratamientos a largo plazo, especialmente cuando los pacientes continuaban el tratamiento con dosis superiores a 80 mg/ da. A pesar de estos resultados prometedores obtenidos en los primeros ensayos clnicos realizados con tacrina, en un reciente metaanlisis en el que se revisan los diferentes ensayos clnicos realizados con este frmaco (Colaboracin Cochrane) no se ha podido concluir de forma convincente que la tacrina constituye-

474

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477

ANTICOLINESTERSICOS EN ALZHEIMER

se un tratamiento realmente til frente a la sintomatologa del paciente con EA [35]. Esta escasa evidencia de eficacia clnica junto con las caractersticas farmacolgicas de este frmaco (vida media: 2-4 h), que hacen que se tenga que administrar en forma de cuatro dosis al da, y junto con un grave problema de hepatotoxicidad que se ha observado en un alto porcentaje de los pacientes tratados (20%) ha llevado a su retirada progresiva. El donepecilo (Aricept ) es un representante de una segunda generacin de inhibidores reversibles de la AChE. Es altamente selectivo y reversible, y presenta pocos efectos sobre otras colina esterasas. Fue el segundo frmaco aprobado por la FDA para el tratamiento sintomtico de la EA (en 1996); se ha demostrado que no resulta hepatotxico, por lo que no requiere un control peridico de la funcin heptica. A diferencia de la tacrina, el donepecilo muestra una buena absorcin (sin interferencia con los alimentos), una farmacocintica lineal y una vida media ms prolongada (aproximadamente 70 h, lo que permite su administracin en una sola dosis diaria) y menores efectos adversos. La dosis eficaz vara entre 5-10 mg/da; se administran inicialmente 5 mg por la noche, preferentemente antes de acostarse, y se incrementa la dosis al cabo de un mes a 10 mg/da si el paciente tolera el frmaco. Los ensayos clnicos en los que se ha suministrado donepecilo a pacientes con Alzheimer leve-moderado durante 12-24 semanas muestran que este frmaco es capaz de producir una pequea, pero significativa, mejora en la funcin cognitiva y en el estado clnico global del paciente [36]. Tambin se ha observado que la administracin de donepecilo mejora las actividades de la vida diaria del paciente y que puede resultar eficaz en el control de algunas alteraciones conductuales en pacientes con EA, por ejemplo, en problemas de apata, desinhibicin, ansiedad o alucinaciones visuales, de manera que mejora la calidad de vida tanto del enfermo como de sus cuidadores. La escasa actividad colinrgica perifrica confiere al donepecilo una buena tolerancia. Los efectos adversos suelen aparecer en la dosis de 10 mg/da y son frecuentemente de tipo digestivo (flatulencia, anorexia, diarrea y prdida de peso). La rivastigmina (Exelon , Prometax ) fue el tercer inhibidor de la AChE aprobado por la FDA; se trata de un inhibidor pseudoirreversible y selectivo de la enzima. Este frmaco presenta una mayor selectividad por la isoforma G1 de la AChE (que se localiza preferentemente en reas cerebrales afectadas por la enfermedad tales como el hipocampo y la corteza cerebral), as como una mayor actividad frente a la BChE. Desde el punto de vista farmacocintico, la rivastigmina se caracteriza por presentar una rpida absorcin tras su administracin por va oral y una vida media corta (2 h), si bien su efecto inhibitorio de la actividad AChE es prolongada (unas 10 h). Su eficacia clnica se ha demostrado en diversos ensayos clnicos en los que se ha utilizado el frmaco en dosis de 6-12 mg/ da (repartidas en dos tomas) durante tratamientos de hasta 26 semanas de duracin. Los beneficios clnicos de la rivastigmina que mejoran de forma significativa la funcin cognitiva de los pacientes tratados, as como la realizacin de actividades de la vida diaria han quedado constatados recientemente en el metaanlisis llevado a cabo por la Colaboracin Cochrane [37]. La pseudoirreversibilidad de su inhibicin de la AChE (y posiblemente su mayor efecto inhibitorio de la BChE) favorece que este frmaco presente una mayor incidencia de efectos adversos, principalmente de tipo gastrointestinal (nuseas, vmi-

tos, anorexia, diarrea, dolor abdominal), lo que ha motivado una tasa de abandonos elevada, especialmente entre los pacientes tratados con la dosis ms alta (12 mg/da). El ltimo inhibidor de la AChE comercializado en Espaa ha sido la galantamina (Reminyl ), que adems de un dbil efecto inhibidor de la enzima, se ha mostrado como un potenciador alostrico de los receptores nicotnicos neuronales, lo que podra contribuir a mejorar la liberacin sinptica de la ACh [38]. Desde el punto de vista farmacocintico, la galantamina presenta una rpida absorcin oral y una elevada biodisponibilidad (88-100%), junto con una vida media de 7-8 h, lo que permite su administracin en slo dos dosis diarias. Los resultados de un metaanlisis de los diversos ensayos clnicos realizados con pacientes con EA leve-moderada muestran que la galantamina (en dosis de hasta 24-32 mg/da) es efectiva y bien tolerada, y que retrasa el deterioro cognitivo y funcional de los pacientes tratados [39,40]. Moduladores alostricos de los receptores nicotnicos neuronales El concepto de modulador alostrico de los receptores nicotnicos ha adquirido protagonismo de la mano de la galantamina, que pertenece a los inhibidores de la AChE. Sin embargo, resulta curioso que la galantamina posea una potencia inhibidora de esta enzima 30 veces menor que la de otros frmacos de este grupo como la tacrina, el donepecilo o la rivastigmina [41]; y que, aun as, la galantamina mejore la cognicin y mantenga los valores de la prueba ADAS-Cog por encima del valor basal inicial, durante un ao de tratamiento [42]. Para explicar este hallazgo clnico se ha recurrido hasta ahora a un segundo efecto de la galantamina, no relacionado con la inhibicin de la AChE, que recibe el nombre de APL (allosteric potentiating ligand). Este efecto consiste en una potenciacin alostrica de los efectos de la ACh en los receptores nicotnicos [43,44]. En funcin de esta propiedad, la galantamina se une al receptor nicotnico, pero en un lugar distinto al de la ACh, lo que ocasiona una modificacin de la estructura del receptor. Esta nueva conformacin hace ms eficaz la accin del agonista fisiolgico ACh, de tal forma que ste produce en presencia de la galantamina una corriente mayor, que debe traducirse obviamente en una mejora de la neurotransmisin colinrgica. Este efecto modulador alostrico positivo de los receptores nicotnicos neuronales se ha confirmado en experimentos in vitro mediante distintos tipos celulares que expresan diferentes subtipos de receptores nicotnicos [44,45]. Diversos estudios experimentales han demostrado que la galantamina, a travs de este efecto modulador alostrico de los receptores nicotnicos, potencia la liberacin de diversos neurotransmisores (cido -aminobutrico, glutamato, dopamina, noradrenalina [46-49] y puede mejorar as varios de los sntomas acompaantes del paciente de EA. Estos efectos no parecen deberse al efecto inhibidor de la AChE que posee la galantamina, ya que otros inhibidores de esta enzima como el donepecilo, la rivastigmina o el metrifonato, que carecen de efecto modulador alostrico de los receptores nicotnicos no potencian la liberacin de estos neurotransmisores Datos recientes de nuestro laboratorio muestran que la galantamina es capaz de prevenir la apoptosis y la muerte celular en concentraciones submicromolares, en diversos modelos celulares en los que se ha inducido la apoptosis mediante la tapsigargina y el -amiloide [50]. En otros estudios tambin se ha observado que la galantamina podra prevenir la muerte neuro-

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477

475

L. GANDA, ET AL

nal frente a la lesin excitotxica ocasionada por el glutamato [51], o que la galantamina es capaz de prevenir la muerte neuronal en un modelo in vivo con dficit colinrgico [52]. Los efectos antiapoptticos de galantamina no se explican por su accin inhibidora de la AChE, ya que esta accin neuroprotectora se obtiene en concentraciones 100 veces menores que las requeridas para bloquear la enzima. La -bungarotoxina, un antagonista selectivo de los receptores 7, revirti en gran parte los efectos antiapoptticos de galantamina, lo que sugiere que estos efectos se ejercen a travs de los receptores 7 [50]. El mecanismo neuroprotector de la galantamina parece relacionarse con la induccin de una sobreexpresin de protenas antiapoptticas, como la bcl-2, lo que contribuira a reestablecer el equilibrio celular entre protenas pro y antiapoptticas, y a frenar de esta forma la muerte neuronal [50]. TRATAMIENTO SINTOMTICO FRENTE A NEUROPROTECCIN Aunque, como acabamos de comentar, los frmacos actualmen-

te disponibles para el tratamiento de pacientes con EA (inhibidores de la AChE) poseen fundamentalmente un efecto sintomtico, la mayor parte de los tratamientos futuros para esta enfermedad que se hallan actualmente en distintas fases de investigacin parecen centrar su atencin en conseguir una eficiente neuroproteccin. Nuestros hallazgos sobre la accin antiapopttica de la galantamina [50] sugieren un efecto neuroprotector, adems del sintomtico de mejora en pocas semanas de la cognicin en la subescala ADAS-Cog. Que esta mejora se mantenga por encima de la basal, durante el primer ao de tratamiento, y que durante los tres primeros aos de seguimiento de los pacientes el deterioro cognitivo se retrase 18 meses en relacin con los placebos, habla a favor de un efecto modificador del curso natural de la enfermedad, y no de un mero efecto sintomtico de la galantamina. Recientemente se ha descrito tambin un efecto neuroprotector para el donepecilo frente a la toxicidad por glutamato en neuronas corticales de rata [53], lo que sugiere que la neuroproteccin mediada por receptores nicotnicos podra estar implicada en los efectos beneficiosos de los inhibidores de la AChE.

BIBLIOGRAFA 1. Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, Delon MR. Alzheimers disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science 1982; 215: 1237-9. 2. Selkoe DJ. Biochemistry of altered brain proteins in Alzheimers disease. Annu Rev Neurosci 1989; 12: 463-90. 3. Selkoe DJ. Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precursor protein. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517. 4. vila J. Tau aggregation into fibrillar polymers: taupathies. FEBS Lett 2000; 476: 89-92. 5. Bartus RT, Dean RL III, Beer B, Lippa AS. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science 1982; 217: 408-14. 6. Garca AG. Teora colinrgica del Alzheimer. JANO 2000; 62: 1104. 7. Giacobini E. Cholinergic receptors in human brain: effects of aging and Alzheimer disease. J Neurosci Res 1990; 27: 548-60. 8. Schroder H, Giacobini E, Struble RG, Zilles K, Maelicke A. Nicotinic cholinoceptive neurons of the frontal cortex are reduced in Alzheimers disease. Neurobiol Aging 1991; 12: 259-62. 9. Wang HY, Lee DH, DAndrea MR, Peterson PA, Shank RP, Reitz AB. Beta-amyloid(1-42) binds to alpha7 nicotinic acetylcholine receptor with high affinity. Implications for Alzheimers disease pathology. J Biol Chem 2000; 275: 5626-32. 10. Wang HY, Lee DH, Davis CB, Shank RP. Amyloid peptide Abeta(142) binds selectively and with picomolar affinity to alpha7 nicotinic acetylcholine receptors. J Neurochem 2000; 75: 1155-61. 11. Pettit DL, Shao Z, Yakel JL. Beta-amyloid(1-42) peptide directly modulates nicotinic receptors in the rat hippocampal slice. J Neurosci 2001; 21: RC112. 12. Takenouchi T, Munekata E. Inhibitory effects of beta-amyloid peptides on nicotine-induced Ca2+ influx in PC12h cells in culture. Neurosci Lett 1994; 173: 147-50. 13. Maggio R, Riva M, Vaglini F, Fornai F, Molteni R, Armogida M, et al. Nicotine prevents experimental parkinsonism in rodents and induces striatal increase of neurotrophic factors. J Neurochem 1998; 71: 2439-46. 14. Rattray M. Is there nicotinic modulation of nerve growth factor? Implications for cholinergic therapies in Alzheimers disease. Biol Psychiatry 2001; 49: 185-93. 15. Kihara T, Shimohama S, Akaike A. Effects of nicotinic receptor agonists on beta-amyloid beta-sheet formation. Jpn J Pharmacol 1999; 79: 393-6. 16. Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki H, et al. Alpha 7 nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block A beta-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol Chem 2001; 276: 13541-6. 17. Kem WR. The brain alpha7 nicotinic receptor may be an important therapeutic target for the treatment of Alzheimers disease: studies with DMXBA (GTS-21). Behav Brain Res 2000; 113: 169-81. 18. Shimohama S, Kihara T. Nicotinic receptor-mediated protection against beta-amyloid neurotoxicity. Biol Psychiatry 2001; 49: 233-9. 19. Wolfe MS. Therapeutic strategies for Alzheimers disease. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 859-66. 20. Fuentealba J, Ganda L. La sinapsis colinrgica. In Garca AG, ed. La huella nicotnica de la demencia. Madrid: Instituto Tefilo Hernando; 2006. p. 1-12. 21. Davis RE, Emmerling MR, Jaen JC, Moos WH, Spiegel K. Therapeutic intervention in dementia. Crit Rev Neurobiol 1993; 7: 41-83. 22. Amenta F, Parnetti L, Gallai V, Wallin A. Treatment of cognitive dysfunction associated with Alzheimers disease with cholinergic precursors. Ineffective treatments or inappropriate approaches? Mech Ageing Dev 2001; 122: 2025-40. 23. Wurtman RJ, Blusztajn JK, Ulus IH, Coviella IL, Buyukuysal RL, Growdon JH, et al. Choline metabolism in cholinergic neurons: implications for the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Adv Neurol 1990; 51: 117-25. 24. Drachman DA, Leavitt J. Human memory and the cholinergic system. A relationship to aging? Arch Neurol 1974; 30: 113-21. 25. Levey AI. Muscarinic acetylcholine receptor expression in memory circuits: implications for treatment of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 13541-6. 26. Avery EE, Baker LD, Asthana S. Potential role of muscarinic agonists in Alzheimers disease. Drugs Aging 1997; 11: 450-9. 27. Caine ED. Cholinomimetic treatment fails to improve memory disorders. N Engl J Med 1980; 303: 585-6. 28. Newhouse PA, Potter A, Corwin J, Lenox R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology 1994; 10: 93-107. 29. Sahakian B, Jones G, Levy R, Gray J, Warburton D. The effects of nicotine on attention, information processing, and short-term memory in patients with dementia of the Alzheimer type. Br J Psychiatry 1989; 154: 797-800. 30. Standaert DG, Young AB. Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central. In Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. Vol. 1. Madrid: McGraw-Hill; 2001. p. 557-76. 31. Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimers disease therapy. Int Psychogeriatr 2002; 14 (Suppl 1): 77-91. 32. Giacobini E. Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimers disease. Neurochem Res 2003; 28: 515-22. 33. Giacobini E. From molecular structure to Alzheimer therapy. Jpn J Pharmacol 1997; 74: 225-41. 34. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors for Alzheimers disease therapy: from tacrine to future applications. Neurochem Int 1998; 32: 413-9. 35. Qizilbash N, Birks J, Lpez-Arrieta J, Lewington S, Szeto S. Tacrine for Alzheimers disease. Cochrane Library plus en espaol. Oxford: Update Software; 2004, n. 2. 36. Birks J, Melzer D, Beppu H. Donepezil for mild and moderate Alzheimers disease. Cochrane Library plus en espaol. Oxford: Update Software; 2004, n. 2. 37. Birks J, Grimley-Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for

476

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477

ANTICOLINESTERSICOS EN ALZHEIMER

Alzheimers disease. Cochrane Library plus en espaol. Oxford: Update Software; 2004, n. 2. 38. Parys W. Development of Reminyl (galantamine), a novel acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimers disease. Alzheimers Rep 1998; 1 (Suppl): S19-20. 39. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimers disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group. BMJ 2000; 321: 1445-9. 40. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimers disease. The Cochrane Library, issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons. 41. Nordberg A, Svensson AL. Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimers disease: a comparison of tolerability and pharmacology. Drug Saf 1998; 19: 465-80. 42. Lilienfeld S, Parys W. Galantamine: additional benefits to patients with Alzheimers disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11 (Suppl 1): S19-27. 43. Schrattenholz A, Pereira EF, Roth U, Weber KH, Albuquerque EX, Maelicke A. Agonist responses of neuronal nicotinic acetylcholine receptors are potentiated by a novel class of allosterically acting ligands. Mol Pharmacol 1996; 49: 1-6. 44. Maelicke A, Schrattenholz A, Samochocki M, Radina M, Albuquerque EX. Allosterically potentiating ligands of nicotinic receptors as a treatment strategy for Alzheimers disease. Behav Brain Res 2000; 113: 199-206. 45. Albuquerque EX, Pereira EF, Bonfante-Cabarcas R, Marchioro M, Matsubayashi H, Alkondon M, et al. Nicotinic acetylcholine receptors on

hippocampal neurons: cell compartment-specific expression and modulatory control of channel activity. Prog Brain Res 1996; 109: 111-24. 46. Santos MD, Alkondon M, Pereira EF, Aracava Y, Eisenberg HM, Maelicke A, et al. The nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine facilitates synaptic transmission in the mammalian central nervous system. Mol Pharmacol 2002; 61: 1222-34. 47. Dajas-Bailador FA, Heimala K, Wonnacott S. The allosteric potentiation of nicotinic acetylcholine receptors by galantamine is transduced into cellular responses in neurons: Ca2+ signals and neurotransmitter release. Mol Pharmacol 2003; 64: 1217-26. 48. Zhang L, Zhou FM, Dani JA. Cholinergic drugs for Alzheimers disease enhance in vitro dopamine release. Mol Pharmacol 2004; 66: 538-44. 50. Arias E, Als E, Gabiln NH, Cano-Abad MF, Villarroya M, Garca AG, et al. Galantamine prevents apoptosis induced by beta-amyloid and thapsigargin: involvement of nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology 2004; 46: 103-14. 51. Kihara T, Sawada H, Nakamizo T, Kanki R, Yamashita H, Maelicke A, et al. Galantamine modulates nicotinic receptor and blocks Abeta-enhanced glutamate toxicity. Biochem Biophys Res Commun 2004; 325: 976-82. 52. Capsoni S, Giannotta S, Cattaneo A. Nerve growth factor and galantamine ameliorate early signs of neurodegeneration in anti-nerve growth factor mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 12432-7. 53. Takada Y, Yonezawa A, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Sugimoto H, et al. Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 772-7.

ANTICOLINESTERSICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Resumen. Introduccin. Entre las mltiples teoras fisiopatolgicas que intentan explicar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA) destacan dos hechos: por un lado, la formacin de ovillos neurofibrilares en el interior celular y, por otro, el depsito extracelular de la protena -amiloide. Estos dos mecanismos conducen a la neurodegeneracin y a la muerte celular a travs de un mecanismo denominado apoptosis o muerte celular programada. Este proceso neurodegenerativo comienza siendo ms patente en centros cerebrales de tipo colinrgico, lo que llev a postular la llamada teora colinrgica de la EA, en la que se basa el uso de los frmacos actualmente disponibles para el tratamiento de esta enfermedad, los inhibidores de la acetilcolina esterasa (AChE) (rivastigmina, donepecilo y galantamina). Desarrollo y conclusiones. Se revisan los posibles abordajes farmacolgicos que podran ayudar a prevenir o retrasar la muerte celular, los cuales actan sobre los mecanismos de produccin de los ovillos neurofibrilares o el depsito de la protena -amiloide. Se revisan igualmente las principales caractersticas de la neurotransmisin colinrgica, lo que ayudar a entender las aproximaciones teraputicas que se han aplicado para tratar de incrementar esta neurotransmisin colinrgica deficitaria, entre las que destaca la atencin centrada recientemente en la inhibicin de la enzima AChE que, al prevenir la hidrlisis de la acetilcolina, aumenta la biodisponibilidad del neurotransmisor en las sinapsis colinrgicas; stos son los nicos frmacos disponibles actualmente para el tratamiento sintomtico de la EA. [REV NEUROL 2006; 42: 471-7] Palabras clave. Alzheimer. Anticolinestersicos. Donepecilo. Galantamina. Neuroproteccin. Rivastigmina.

ANTICOLINESTERSICOS NO TRATAMENTO DA DOENA DE ALZHEIMER Resumo. Introduo. Entre as mltiplas teorias fisiopatolgicas que tentam explicar o desenvolvimento da doena de Alzheimer (DA) destacam-se dois factos: por um lado, a formao de novelos neurofibrilhares no interior das clulas e, por outro, o depsito extracelular da protena -amilide. Estes dois mecanismos conduzem neurodegenerao e morte celular atravs de um mecanismo chamado apoptose, ou morte celular programada. Este processo neurodegenerativo comea a ser mais patente em centros cerebrais de tipo colinrgico, o que levou a postular a chamada teoria colinrgica da DA, sobre a qual se baseia a utilizao dos frmacos actualmente disponveis para o tratamento desta doena, os inibidores da acetilcolinesterase (AChE) (rivastigmina, donepezilo e galantamina). Desenvolvimento e concluses. Revemse as possveis abordagens farmacolgicas que poderiam ajudar a prevenir ou atrasar a morte celular, as quais actuam sobre os mecanismos de produo de novelos neurofibrilhares ou o depsito da protena -amilide. Revem-se igualmente as principais caractersticas da neurotransmisso colinrgica, o que ajudarnos- a entender as aproximaes teraputicas que se aplicaram para incrementar esta neurotransmisso colinrgica deficitria, entre as quais se destaca a ateno centrada recentemente na inibio da enzima AChE que, ao prevenir a hidrlise da acetilcolina, aumenta a biodisponibilidade do neurotransmissor nas sinapses colinrgicas. Estes so os nicos frmacos actualmente disponveis para o tratamento sintomtico da DA. [REV NEUROL 2006; 42: 471-7] Palavras chave. Alzheimer. Anticolinestersicos. Donepezilo. Galantamina. Neuroproteco. Rivastigmina.

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477

477