CAPITULO I

ETIOLOGA DEL CNCER.

Hace solo veinte aos, los onclogos se encogan de hombros cuando se les preguntaba acerca de como se originaba un cncer. Los investigadores ignoraban los trastornos celulares que provocan que una clula sana pierda el control y empiece a dividirse desordenadamente. Tampoco acertaban a explicar los mecanismos por los que ese grupo de clulas amotinadas establecen un particular sistema de vasos sanguneos que las ayudan a degenerar en un tejido canceroso que, con el tiempo, invade otras partes del organismo y amenaza de muerte al individuo. Hoy, sin embargo, el desarrollo de los tumores ha dejado de ser un misterio. A lo largo de las dos ultimas dcadas se ha llevado a cabo un esfuerzo titnico para desentraar las diferencias que existen entre una clula normal y una cancerosa. Tambin se han producido progresos trascendentales en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que ponen en marcha el desarrollo de una neoplasia o tumor. Numerosos factores etiolgicos para esta enfermedad han sido descritos desde pocas remotas. Los ms comunes son el tabaco, productos qumicos, y radiacin solar, as como factores biolgicos y genticos. Estos dos ltimos, han sido los ms estudiados de un tiempo a esta parte en busca de nuevos horizontes para hallar la cura definitiva. El reciente hallazgo de dos familias de genes mutantes (los oncogenes y los antioncogenes), que participan de forma activa en la aparicin de tumores, ha brindado informacin sobre la biologa del cncer. Los primeros indicios sobre la existencia de estos genes salieron a la luz en 1911 cuando Peyton Rous demostr que un virus, denominado posteriormente virus del sarcoma de Rous, era el agente infeccioso que causaba sarcomas en pollos; pero su trabajo cayo en el olvido hasta la dcada de los 60, poca en que R. Dulbecco y cols. transformaron en el laboratorio clulas normales en tumorales al infectar clulas del tejido conjuntivo (fibroblastos) de hmster con virus del polioma. Ms tarde en 1970, varios equipos cientficos corroboraron que estos virus transmitan un gen que transformaba las clulas normales en cancerosas. Un lustro despus Michael Bishop, Harold Varmus y sus colegas de la Universidad de San Francisco en California comprobaron que el oncogen transmitido por el virus del sarcoma de Rous se encuentra tambin de forma natural en clulas sanas. Estos estudios permitieron llegar a la conclusin de que el enigma del cncer se halla oculto en genes sanos que de algn modo pierden el control y se transforman en oncogenes, conocindose en la actualidad alrededor de un centenar de genes implicados directamente en la aparicin del cncer (3). Desde comienzos de este siglo se venan exponiendo numerosas hiptesis sobre la biologa molecular del cncer, sin embargo, las limitaciones tecnolgicas existentes no permitan a los investigadores ponerlas a prueba. Los progresos hechos en la ingeniera gentica y en las tcnicas de ADN recombinante en los aos 70 permitieron identificar y caracterizar componentes del material gentico que estn implicados en los procesos tumorales. Avery, Mc Leod y Mc Carty consiguieron introducir ADN biolgicamente activo en bacterias en 1944; tuvieron que pasar 30 aos para poder hacer lo mismo en clulas animales, con las

denominadas tcnicas de Transfeccin, gracias a las cuales se extraen genes de una clula y se introducen en otra. Como resultado de estos experimentos se ha identificado un gran numero de oncogenes. El conocimiento sobre otras tcnicas de Transfeccin, adems de la basada en precipitados de fosfato clcico (utilizada por Avery y cols.) ha posibilitado un mayor rendimiento de este mtodo. La microinyeccin de ADN, ya sea en el citoplasma o en el ncleo de la clula; el electrochoque y el uso de vectores vricos en los que se implanta el gen deseado, son algunas de las ms empleadas (4). Mediante el uso de la tcnica denominada anlisis de transferencia de Southern se detectan e identifican genes individuales de entre los mas de 50 mil que componen el genoma de un mamfero. Tras la identificacin, la clonacin molecular posibilit el aislamiento de los fragmentos de ADN que contienen los oncogenes. Utilizando estos como sondas en el estudio de ADNs de organismos inferiores se ha logrado detectar la presencia de genes homlogos en los mismos. El uso combinado de endonucleasas de restriccin y ligacin constituye la base de toda la moderna tecnologa del ADN recombinante que nos permite aislar genes individuales y trabajar con ellos en el tubo de ensayo. Para determinar el orden de los nucletidos una vez aislados los oncogenes se lleva a cabo una secuenciacin. Con este propsito se han empleado dos tcnicas descritas en 1977, la de Maxam y Gilbert y la tcnica de Sanger ("dideoxi"). El primer mtodo se basa en el uso de reacciones qumicas que rompen el ADN especficamente por cada una de las diferentes bases. El segundo se fundamenta en la sntesis in vitro de una molcula complementaria al ADN problema. Con ambos mtodos, el resultado final es una escalera de bandas electroforticas cuyos peldaos corresponden a cada una de las bases del oncogen. Las tcnicas de anlisis cromosmicos de los aos 70 permitieron llegar a detectar defectos cromosmicos asociados con tipos especficos de tumores humanos, pero las limitaciones inherentes a las mismas impidieron extender estos anlisis a todos los tipos de tumores y determinar exactamente la frecuencia de estos defectos cromosmicos. A partir de 1980, el cultivo de clulas procedentes de tumores malignos y el desarrollo de tcnicas de bandeo cromosmico de alta resolucin han permitido constatar que la inmensa mayora de las neoplasias humanas llevan asociadas defectos cromosmicos. El notable avance de las tcnicas de cartografa cromosmica (tambin llamada mapeo) ha sido de gran ayuda en este empeo. La produccin de anticuerpos monoclonales desarrollada por Kohler y Milstein en 1975 es en la actualidad uno de los mtodos bsicos para el estudio de los oncogenes. Se producen anticuerpos especficos y dirigidos contra regiones nicas de cualquier protena como pueden ser protenas oncognicas o antgenos tumorales que resultan indicativos de las etapas iniciales en las cuales las protenas oncognicas entorpecen los complejos procesos de regulacin celular y producen el fenotipo canceroso como efecto final (4). El uso de la computacin ha prestado una valiosa ayuda en la realizacin de estas tareas, introduciendo las secuencias en bancos de datos, lo que facilita enormemente la comparacin molecular entre diversos oncogenes, as como el estudio de la evolucin molecular de genes conservados en la escala evolutiva.

SUBCAPITULO I

DESARROLLO DEL CNCER.

El crecimiento celular es un proceso extremadamente regulado que responde a las necesidades especficas del organismo. En individuos jvenes la multiplicacin celular predomina sobre la muerte celular, de manera que, en el adulto estos procesos se encuentran en equilibrio. En ocasiones, y debido tanto a causas tanto exgenas como endgenas, los controles que regulan la multiplicacin celular no funcionan adecuadamente y una clula empieza a crecer sin fin determinado. Cuando los descendientes de esta heredan la tendencia a crecer sin responder a regulacin alguna, el resultado es un clon celular (teora del origen clonal) capaz de expandirse ilimitadamente. Finalmente este clon de clulas no deseadas puede formar una masa llamada tumor. Etapas de la carcinognesis: La carcinognesis es un proceso que ocurre en mltiples etapas e incluye numerosos eventos genticos y epigenticos. De manera general diversos autores (5,6) plantean tres pasos: Primero la iniciacin, donde el ADN de una clula cualquiera es daado por la accin de carcingenos; segundo la promocin, en la que ocurre proliferacin a partir de la clula daada y; en tercer y ltimo lugar la progresin, estadio en el que la clula sufre cambios particulares que caracterizan esta patologa. Realizando un anlisis ms detallado de todo el proceso se conoce que hay cinco fases en las que se encuentran involucrados cuatro o ms genes cuya accin es fundamental para la aparicin de una neoplasia. Clulas genticamente afectadas: El desarrollo del tumor comienza cuando alguna clula dentro de una poblacin normal sufre una mutacin gentica que aumenta su propensin a proliferar cuando debera estar normalmente en reposo. Hiperplasia: La clula alterada y sus descendientes continan con apariencia normal pero se reproducen demasiado (hiperplasia). Despus de aos una en un milln de estas clulas sufre otra mutacin que posteriormente pierde el control en el crecimiento celular. Displasia: Adems de proliferar excesivamente, la apariencia de estas clulas es anormal en forma y presentacin, se dice entonces que en el tejido hay una displasia. Una vez ms despus de un tiempo ocurre una rara mutacin que altera la conducta celular. Cncer in situ: Las clulas afectadas se hacen ms anormales en el crecimiento y apariencia. Si el tumor todava no ha brotado a travs de las uniones entre los tejidos es llamado cncer in situ. Este tumor puede permanecer en esa situacin indefinidamente, sin embargo, eventualmente algunas clulas pueden adquirir mutaciones adicionales. Cncer invasivo: Si los cambios genticos permiten que el tumor comience a invadir tejidos subyacentes y vierta clulas a la sangre o linfa se considera que la masa se ha malignizado. Las clulas que escapan probablemente establezcan nuevos tumores (metstasis) a travs del cuerpo, estas pueden hacerse letales si afectan rganos vitales.

Clasificacin de las neoplasias: Las neoplasias de manera general pueden clasificarse como benignas y malignas. Lo que diferencia una neoplasia benigna de una maligna o cncer, es el hecho de que en la primera, la formacin tumoral est delimitada por una pared o cpsula que la separa del tejido circundante, y as permanece casi siempre indefinidamente. En cambio, la neoplasia se maligniza y se habla de cncer cuando las clulas tumorales no estn formando una estructura bien circunscrita y local, sino que por el contrario, pueden migrar, atravesar la membrana basal del tejido original y trasladarse mediante el torrente sanguneo o linftico a rganos remotos que pueden colonizar o invadir. Por su origen histolgico, los cnceres se clasifican en carcinomas (los ms frecuentes) si derivan de malignizacin de epitelios, sarcomas si lo son de clulas de tejido conectivo o de sostn, y leucemias o linfomas si son malignizaciones de clulas hematopoyticas.

SUBCAPITULO II
VIRUS RNA. En trminos temporales existen dos tipos de mecanismos transformadores: Transformacin aguda: RSV. Transformacin Berta: HTVL- I y leucosis aviar.

Generalmente si se transforma es por acumulacin de otras alteraciones en el DNA de la clula. La insercin genmica establece los 3 principales mecanismos que utilizan los retrovirus para participar en el proceso de malformacin maligna. Captura de protooncogenes: Los retrovirus con capacidad de transformacin aguda incorporan y transfieren o trnsducen dentro de la clula, material gentico celular. MUTAGNESIS POR INSERCCIN: Alteracin de la CIS de la expresin de genes celulares. Los productos protecos vricos median la actividad tranformadora en trans por su accin sobre genes distantes. 70 protooncogenes. ONCOGENES

ONCOGENES

Productos oncoproteicos Carcter dominante.

GENES ONCOSUPRESORES
Carcter recesivo

PROTOONCOGENES
Codifican factores de crecimiento, protenas quinasas, reguladores de transcripcin, protenas transmisoras de seales.

TRANSFORMANTES LENTOS: MUTAGNESIS POR INSERCCIN. La inserccin genmica de un PROVIRUS, carcinognica, originan actividad abernante de los seres celulares adyacentes. Los retrovirus son llamados: Virus Tumoralescrnicos o de accin lenta: se caracterizan por infeccin y la carcinognesis. Ciclo de vida HTLV- I Estructura gentica compleja, no codifica oncogenes derivados del husped, codifica factores transactivos no presentes en los viriones. Lentivirus: Se duplican a niveles muy altos dentro de los huspedes , evitan los sistemas inmunes, infectan linfocitos y macrfagos.

SUBCAPITULO III VIRUS: DNA

HEPADNAVIRUS: Virus de la hepatitis B crnica. Infeccin crnica con BHV:100, veces ms riesgo de Carcinoma Hepatocelular. PAPILOMAVIRUS: presente en muchas especies, 77 virus de HPV, son muy especficos, inducen tumores epiteliales y fibroepiteliales cel escamosas. VIRUS EPSTEIN BARR: Se decubri en micrografas de cel de linfoma de burkitt, linfoma inmunoblastico, carcinoma nanofaringeo.

CAPITULO II
AGENTES CARCINGENOS

Agente carcingeno, o cancergeno, tanto fsico, como qumico o biolgico, es aqul que puede actuar sobre los tejidos vivos de tal forma que produce cncer. Generalmente, el trmino se refiere a aquellos agentes que han sido introducidos por el hombre, pero puede usarse para toda sustancia que tiende a causar cncer. El DDT (diclorodifeniltricloroetano), el benceno y el asbesto han sido calificados como carcingenos. El tabaco tambin ha sido identificado como una fuente de riesgo de varios tipos de cncer. Los carcingenos son tambin frecuentemente, pero no necesariamente, teratgenos o mutgenos. Los Agentes Genotoxicos o Mutgenos ingresa directa o indirectamente al organismo humano a travs del aire, alimentos, medicamentos, radiaciones y otros capaces de producir Rx que alteran la molcula de ADN. Los cambios sbitos en el material gentico de los organismos, originados por agentes mutgenos pueden producir variaciones de fenotpicos, referidas a la viabilidad, fertilidad, comportamiento y velocidad de desarrollo de los individuos. Los agentes mutgenos son de distinta naturaleza, as tenemos a los biolgicos como virus, los qumicos, como drogas empleadas en terapia mdica y los fsicos, como las radiaciones ionizantes( Rayos X, Gamma, Etc.); muchos de los mutgenos mencionados han sido identificados como poderosos agentes que lesionan al patrimonio gentico y por ende a sus productos gricos. Los efectos de la radiacin en el ser humano pueden ser clasificados como semnticos o genticos. Los efectos somticos son daos que los individuos expuestos sufren durante su vida, tales como induccin canceres (carcinognesis), esterilidad, perdida de la visin y reduccin del tiempo de vida. Algunos afirman, que el cncer se debe a la transformacin de clulas normales en cancerosas, por factores ambientales, qumicos, genticos, emocionales y/o nutricionales. No todas las personas desarrollan cncer por las mismas causas, sin embargo, los factores que se mencionan a continuacin aumentan la vulnerabilidad de la persona a padecerlo. En teora, las diferencias en la herencia o en los factores ambientales pueden ser las responsables de los ndices de cncer diferentes observados en los distintos pases. Los estudios de personas que se han mudado de un pas a otro sugieren que la exposicin a los factores de riesgo del cncer varan por sitio geogrfico. Por ejemplo, en Japn, el ndice de cncer de colon es ms bajo que el ndice de cncer de estmago es ms alto, que en los E.E.U.U.. Pero se ha encontrado que est diferencia desaparece gradualmente en las familias japonesas que se han mudado a los Estados Unidos. Esto sugiere que el riesgo de desarrollar los dos tipos de cncer no se determina principalmente por la herencia.

SUBCAPITULO I

FACTORES QUMICOS: Pott en 1775 identific los factores qumicos al atribuir la elevada incidencia al cncer en escroto de los deshollinadores de Londres a la exposicin de productos de combustin de carbn. A finales del siglo XIX se advirtieron casos de cncer de vejiga en trabajadores que manipulaban anillinas ( componente de colorantes). En 1969 realizaron una recopilacin de sustancias qumicas potencialmente cancergenas en seres humanos. Se clasifica en: GRUPO 1: cancergenos para el hombre. GRUPO 2A: probables cancergenos para el hombre. GRUPO 2B: posibles cancergenos para el hombre. GRUPO 3: posiblemente no cancergeno para el hombre. GRUPO 4: no cancergeno para el hombre. La mayora de los cancingenos qumicos muestran especificidad por ciertos rganos, actan contra las clulas epiteliales y causan dao gentico. Daos en DNA: Directamente (exposicin ambientales) Indirectamente ( activacin de rutas mutgenas) El riesgo de desarrollar un tumor es modificado por exposiciones exognos y endgenos. Pesticidas. Herbicidas

Existen una serie de rutas metablicas que activan o degradan a los carcingenos y procarcingenos ( compuestos qumicos que pueden transformarse en carcingenos activos). CARCINOGENOS QUMICOS DEMOSTRADOS O SOSPECHADOS PARA EL HOMBRE. PULMN: alquitrn de hulla, niquel, holln, gas mostaza. PLEURA: Amianto. CAVIDAD ORAL: compuesto de Niquel TRACTO GASTROINTESTINAL: alimentos ahumados, salados, adobados.

COLON: amina hetercclicas. HGADO: aflatoxina, cloruro de vinillo. RION: humo del tabaco. VEJIGA: humo del tabaco, benciana PROSTATA: cadmio. PIEL: arsnico, alquitrn de hulla, niquel, holln, gas mostaza. MDULA SEA: benceno, humo de tabaco, xido de etileno. ETAPAS PARA CUANTIFICAR EL RIESGO DE LA POBLACIN: Evaluacin del peligro. Evaluacin de relacin dosis- respuesta. Evaluacin de la exposicin (cantidad, duracin y vas de exposicin) Caracterizacin del riesgo.

Los aditivos alimenticios como colorantes, preservantes, conservantes, bebidas alcohlicas destinadas como el whisky, el vodka y la ginebra. Los grandes bebedores de alcohol tienen un riesgo muy alto de desarrollar cncer de esfago. La exposicin a ciertas sustancias qumicas habitualmente utilizadas puede incrementar fuertemente, a menudo aos ms tarde, la posibilidad de desarrollar un cncer.

SUBCAPITULO II
FACTORES FSICOS. Se producen de forma natural en el medio ambiente o son potenciados por el hombre. La vida en la tierra est expuesta a radiaciones ionizantes en la forma de : Rayos csmicos o radioactividad. Radiaciones artificiales: Radiologa mdica y energa nuclear. Fuentes potenciadas por el hombre: RADN. Radiacin ultravioleta: Luz solar. Fibras minerales: Asbesto. Radiaciones Ionizantes: Aquella que tiene suficiente energa como para expulsar una o ms electrones orbitarios de un tomo o molcula.

La liberacin de grandes cantidades de energa es suficiente para romper enlaces qumicos bilgicamente importantes. Clasificacin: Electromagnticas. Particuladas.

Particuladas cargadas: electrones, protones, etc. Producen ionizacin directamente. Particuladas no cargadas: neutrones. Atraviesan el ncleo del tomo y entregan energa para producir electrones, partculas alfa y fragmentos nucleares muy pesados. Electromagnticas: Son los rayos X y los rayos gamma. Liberan energa a electrones orbitarios de los tomos a travs de los cuales pasan y produciendo electrones de retroceso rpidos que tienen suficiente energa como para ser ionizantes. Calidad de radiacin: Densidad de promedio de ionizacin a lo largo de los recorridos de las partculas cargadas. BAJA LET: Radiacin de baja transferencia de energa lineal. ALTA LET: Radiacin de alta transferencia de energa lineal. La exposicin a dosis absorbidas iguales de radiacin alta y baja LET no resulta en el mismo efecto biolgico. Dosis de radiacin a la que est expuesta la poblacin humana: Estimacin de la dosis equivalente aficaz anual promedio de todas fuentes para Estados Unidos: 3,6 milisievert. Fuente principal de radiacin en la poblacin general: RADN. RADN: Gas radiactivo natural que emana de la tierra, dentro del hogar degrada a una progenia radiactiva de vida corta. Unindose a las partculas de aerosol y se deposita en el rbol traqueobronquial. En abundancia puede provocar riesgo para obtener Cncer al pulmn. La exposicin vara en diferentes reas dependiendo del contenido de uranio de las rocas y la tierra. Nmero de cnceres de pulmn que podra resultar de la exposicin: 4000 a 50 000 al ao. Cnceres inducidos por la radiacin: Cncer a la piel: En trabajadores pioneros a los rayos X.

Cncer al pulmn: En mineros de uranita y d uranio. Tumores seos: En pintores de diales luminosos de relojes con una pintura que contena radium, que ingeran al lamer el pincel para afilarlo. Leucemias: En pacientes tratados con radioterapia para aliviar el dolor. Cncer de tiroides: En nios irradiados o depilados con Rayos X para el tratamiento de la tia del cuero cabelludo. La exposicin prolongada a la radiacin ultravioleta sobre todo la que proviene del sol y que causa el cncer a la piel. Las radiaciones ionizantes, que son particularmente carcingenas, son utilizadas en la radiografas, se producen en los reactores nucleares y en las explosiones de bombas atmicas y alcanzan la Tierra desde el espacio. La exposicin de los mineros al uranio aumenta el riesgo de adquirir cncer al pulmn el riesgo se incrementa si estos fuman. La exposicin a las radiaciones ionizantes durante un tiempo prolongado predispone a desarrollar un cncer en las clulas de la sangre, como la leucemia. Una forma que nuestra dieta puede aumentar el riesgo del cncer est al lado de los agentes carcingenos dietticos. Hay cuatro grupos de agentes carcingenos: Naturalmente actuales agentes carcingenos: Un ejemplo de esto es ' aflatoxina ', un mycotoxin producido por los hongos. Los granos y las tuercas se pueden contaminar por el hongo, que entonces producen los productos qumicos llamados las aflatoxinas. Se saben para causar el cncer del hgado en frica y el este lejano, especialmente en la gente que es portadores de los antgenos de la hepatitis. Agentes carcingenos que forman durante la preparacin de alimento: Los hidrocarburos policclicos, tales como benzopyrenes, se forman durante la carne barbecuing en un fuego abierto (e.g. preparando el pollo movido de un tirn). Estos hidrocarburos policclicos son tambin uno de los componentes principales en humo del cigarrillo que causan el cncer de pulmn. El producto tradicionalmente alto del alimento frito y asado, tal como carnes, puede aumentar el riesgo del pecho, de los cnceres distal de los dos puntos, de la prstata y del pncreas. Varios estudios demostraron que las poblaciones que comen las carnes fritas o asadas tienen un riesgo relativo mayor de 2 (desviacin del punto medio) para el cncer de los dos puntos y de pecho. Se han identificado ms de 20 tales productos qumicos. Estn presentes en cantidades bastante pequeas, pero se promueve su accin, un efecto se asocia a los aceites

polyunsaturated n-6 tales como aceite del maz o del alazor en 30-40% de energa en los estudios animales y del ser humano. Un producto gordo ms bajo, 15-22% de energa, disminuye dramticamente esos efectos. Preservativos y agentes del colorante agregados al alimento. Los colorantes del alimento se agregan para aumentar la splica del alimento pero no todos son buenos para nosotros. Un ejemplo es "amarillo de mantequilla". Los dulcificantes artificiales (como el sacarino y los cyclamates) y los preservativos que producen las nitrosaminas se saben para causar cnceres de la vejiga y del estmago respectivamente. Algunas sustancias se convierten adentro a los agentes carcingenos: Las nitrosaminas se forman del nitrito de sodio. El nitrito de sodio est presente en agua potable y vehculos. Primera categora Sustancias que, se sabe, son carcingenas para el hombre (a partir de datos epidemiolgicos). Se dispone de elementos suficientes para establecer la existencia de una relacin de causa/efecto entre la exposicin del hombre a tales sustancias y la aparicin del cncer. Segunda categora Sustancias que pueden considerarse como carcingenas para el hombre. Se dispone de suficientes elementos para suponer que la exposicin del hombre a tales sustancias puede producir cncer. Dicha presuncin se fundamenta generalmente en: estudios apropiados a largo plazo en animales, otro tipo de informacin pertinente.

Tercera categora Sustancias cuyos posibles efectos carcingenos en el hombre son preocupantes, pero de las que no se dispone de informacin suficiente para realizar una evaluacin satisfactoria. Hay algunas pruebas procedentes de anlisis con animales, pero que resultan insuficientes para incluirlas en la segunda categora. De forma semejante, la citada directiva define en su Artculo 2 como mutgenos: las sustancias y preparados que, por inhalacin, ingestin o penetracin cutnea, pueden producir alteraciones genticas hereditarias o aumentar su frecuencia . Aplicando los mismos criterios que en el caso de las sustancias carcingenas, el Anexo VI establece tambin que las sustancias mutgenas pueden ser de primera, segunda o tercera categoras. El 75-80% de los cnceres se deben a la accin de agentes externos que actan sobre el organismo, causando alteraciones en las clulas. Por el hecho de ser externos, son modificables. La persona puede modificar sus hbitos, impidiendo que el organismo entre en

contacto con estos agentes, como por ejemplo, evitando el consumo de tabaco, reduciendo las dosis de alcohol, haciendo ejercicio En el otro 20-25% de los casos, no se conocen con exactitud los mecanismos por los que se produce y desarrolla el cncer. Se piensa que puede ser debido a mutaciones espontneas de los genes o por la accin de algn factor externo que an no se ha identificado. Actualmente es uno de los principales temas de investigacin. A los agentes externos se les denomina factores de riesgo o agentes carcingenos. Son las sustancias que, en contacto con un organismo, son capaces de generar en l enfermedades cancerosas. Su naturaleza es variada, habindose encontrado factores fsicos, qumicos y biolgicos. Para que el cncer se origine deben producirse de cuatro a seis mutaciones o alteraciones genticas celulares, por lo que todo apunta a que los factores de riesgo deben estar en contacto con el organismo durante un considerable periodo de tiempo (aos). Esto tambin explicara que el riesgo de padecimiento de un cncer aumente con los aos. En algunos casos, muy pocos (5-7%), las personas presentan una predisposicin gentica al desarrollo de ciertos cnceres. Esto ocurre porque se heredan genes ya alterados. El resultado es que en estas personas la probabilidad de padecer cncer aumenta y el tiempo necesario para su aparicin es menor que cuando no existe esta predisposicin. Entre los agentes fsicos destacan las radiaciones ionizantes (rayos X), las radiaciones no ionizantes (rayos ultravioleta del sol) y las radiaciones que emite la propia corteza terrestre (radn). Otra fuente de agentes fsicos cancergenos es la provocada por accidentes nucleares como es el caso de las fugas producidas en centrales nucleares.

SUBCAPITULO III
FACTORES BIOLGICOS Reacciones oxidativas: Son radiaciones con pequea longitud de onda y son por tanto ms energticas lo que conlleva que sean ms "penetrantes". Es el principal mecanismo por el que la radiaciones interaccionan con la materia orgnica (y por lo tanto con el ADN) En el proceso de penetracin esta radiacin de alta energa produce iones porque al chocar con los tomos hace que stos liberen elecrones y estos electrones a su vez chocan con otros tomos liberndose nuevos electrones.El cambio del nmero de electrones transforma un tomo en un estado reactivo inico. Como el 80% de la clula es agua, la radiacin ionizante suele generar radicales libres, en forma de hidrgeno o de radicales hidroxilo (OH) ionizados, derivados ambos del agua.

Estos radicales reaccionan con otras molculas de su misma clase para formar perxido de hidrgeno (H2O2) cuyas molculas tienen gran poder de reaccin y puede destruir la estructura de las protenas y del ADN. La lesin producida por la radiacin induce trastornos del funcionamiento de los procesos metablicos celulares llevndola a la muerte. Daos cromosmicos: Dependiendo del momento de la divisin en el que se irradien las clulas, una aberracin cromosmica puede incluir una o dos cromtidas. Ejemplo: a) la irradiacin en interfase, antes de que comience la sntesis de DNA, normalmente da lugar a roturas que ms tarde aparecen como si se hubiesen producido cuando los cromosomas todava no se hubiesen replicado (roturas cromosmicas). b) las roturas producidas en el perodo de interfase despus de comenzar la sntesis del DNA normalmente aparecen separadamente en cada una de las dos cromtidas de un cromosoma (rotura de cromtidas) Se ha sugerido que la irradiacin, en lugar de roturas fsicas nicas, ocasiona lesiones cromosmicas que luego estimulan intercambios entre partes del mismo cromosoma o de diferentes cromosomas, dando lugar, a su vez, a deleciones, translocaciones y otras aberraciones cromosmicas. As pues, las cromtidas de un cromosoma irradiado pueden solaparse en un punto donde coinciden dos lesiones, dando lugar a intercambios completos o incompletos. Si el intercambio es completo, no se observa un dao morfolgico aparente ya que hay una transferencia simtrica de material cromosmico entre las cromtidas hermanas. Tales intercambios pueden detectarse mediante tcnicas de tincin diferencial. Los intercambios incompletos dan lugar a la prdida de material en una o en las dos cromtidas. De igual manera, los intercambios inducidos por rayos X pueden dar lugar a inversiones o a translocaciones, aunque en este ltimo caso debera ocurrir entre cromtidas no homlogas. La radiacin puede producir aneuploida por prdida de cromosomas. Radiacin no ionizante Radiacin ultravioleta La radiacin ultravioleta puede dar lugar tambin a aberraciones cromosmicas, su efecto es considerablemente ms suave que el de los rayos X debido a que son mucho menos penetrantes y no dan lugar a una trayectoria de iones y por consiguiente ha sido utilizada principalmente para estudiar mutaciones puntuales. Teniendo una longitud de onda demasiado larga como para producir iones, la radiacin UV parece actuar afectando tan solo a aquellos compuestos que la absorben directamente. En la clula, la absorcin directa de los rayos UV est principalmente confinada a compuestos orgnicos con estructuras en forma de anillo, tales como los nucletidos, siendo citosina y timina las bases que absorben especialmente las longitudes de onda UV. El mecanismo por el que se produce la mutacin es el siguiente: la radiacin UV provoca la insercin de una molcula de agua en el doble enlace CC.Tambin se rompen los dobles enlaces de timina por lo que las bases de timina pueden conectarse para formar un dmero. Esta ntima relacin entre la radiacin UV y los componentes del DNA tambin aparece al comparar el espectro de absorcin de la radiacin UV del DNA y las tasas de mutacin ocasionadas por las longitudes de onda UV. Estudios in vitro indican que la formacin de dmeros de timina puede ser el principal efecto mutagnico producido por los rayos UV. Tales dmeros distorsionan la hlice de DNA e impiden su replicacin, como resultado la clula no se divide y puede morir.

Tambin es posible una accin indirecta de la radiacin UV porque puede actuar sobre varios precursores del DNA y sobre enzimas que a su vez afectan la mutacin.Este proceso puede evitarse por fotorreactivacin,es decir, exponiendo las clulas aradiaciones con longitudes de onda del espectro azul. Mutgenos biolgicos Las posibles fuentes de mutgenos biolgicos pueden ser todos los preparados de naturaleza biolgica utilizados en medicina profilctica o terapeutica tales como vacunas, antitoxinas,sangre, suero y antgenos.Los mutgenos biolgicos potenciales pueden ser microorganismos, especialmente virus, y algunos agentes qumicos.En el caso de los virus se ha demostrado que pueden producir anomalas cromosmicas,desde la simple rotura, a la pulverizacin de los cromosomas, por ello la vacunacin con virus vivos puede implicar un riesgo potencial.La contaminacin viral como consecuencia de las transfusiones, como es el caso de la hepatitis produce roturas cromosmicas tanto en la sangre como en la mdula sea de pacientes afectados de hepatitis. Las molculas de ADN recombinante tienen un riesgo potencial debido principalmente a que dado que muchos tipos de ADN de clulas animales contienen secuencias comunes a virus tumorales, el aadir ADN de origen animal a estos nuevos sistemas de replicacin o clonado del ADN podra significar la proliferacin incontrolada de una informacin gentica cancergena. En los ltimos aos los agentes biolgicos estn tomando cada vez ms protagonismo en la carcinognesis humana. Hoy da sabemos que el 18% de los cnceres son atribuibles a infecciones persistentes provocadas por virus, bacterias o parsitos, entre los que destacan el virus del papiloma humano (cncer de cuello uterino), el virus de la hepatitis B (cncer de hgado) y el Helicobacter pylori (cncer de estmago). Emocionales: Como la presencia de conflictos internos generados por emociones negativas como el odio, el rencor, los celos, la envidia, la ira y el dolor extremo (por perdida de un ser amado) Nutricionales: La mala nutricin ejerce una gran influencia en la enfermedad. Dietas basadas en alimentos de alto contenido de aditivos qumicos, bajas en fibra, con gran contenido de grasas hidrogenadas, as como altos niveles de azcar y nitratos. La dieta es otro factor de riesgo de cncer, particularmente del que afecta al sistema gastrointestinal. Una dieta con alto contenido en alimentos ahumados y picantes incrementa la probabilidad de desarrollar cncer. Factores genticos y/o hereditarios: El cncer no se considera una enfermedad que se hereda debido a que la mayora de los casos, quiz el 80 a 90%, ocurren en personas sin historia familiar de la enfermedad. Sin embargo la probabilidad de una persona que desarrolle cncer puede ser fluida por la herencia de ciertos

tipos de alteraciones genticas. Estas alteraciones tienden a aumentar la susceptibilidad del individuo para desarrollar cncer en el futuro. Por ejemplo, se piensa que aproximadamente un 5 por ciento de los cnceres de seno se deben a la herencia de unas formas particulares de un Gen de susceptibilidad al cncer de seno. Las mutaciones heredadas pueden influir en el riesgo de una persona de desarrollar muchos tipos de cncer. Pero se piensa que estas condiciones hereditarias estn involucradas un 10% o menos en todos los casos de cncer.

CAPITULO III
ONCOGENES.
Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la mutacin o activacin de un gen normal llamado protooncogn. Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo de cncer. En el hombre se han identificado y secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogneo de genes. En un individuo sano, existen ms de 30 trillones de clulas que viven en un condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferacin, para asegurar que el tamao de los diferentes rganos est coordinado y de acuerdo a la talla del individuo. Por ello, las clulas slo proliferan cuando reciben seales muy especficas que provienen de otras clulas vecinas. Las clulas cancerosas, sin embargo, violan este esquema: ignoran todas las seales que reciben del exterior, y siguen sus propios esquemas de proliferacin, invadiendo no slo los espacios adyacentes, sino tambin sitios alejados del lugar de origen, a travs del proceso de metstasis. Desde este punto de vista, las clulas cancerosas pueden considerarse como clulas "asociales", que no siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su supervivencia. Todas las clulas de un tumor proceden de una nica clula (pertenecen a un mismo clon), un ancestro comn que en un momento dado (puede que dcadas antes de la deteccin del tumor) inici un programa inadecuado de proliferacin. Esta transformacin maligna se produce por acumulacin de mutaciones en un conjunto de genes muy especfico. Existen dos clases de genes, que en conjunto representan una proporcin muy pequea del conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la progresin tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulacin del ciclo vital de la clula: el conjunto de sucesos que definen cundo una clula debe crecer y proliferar. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones: activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferacin -- estos genes se denominan protooncogenes; contribuyen a la progresin tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva, es decir, cuando se produce una ganancia de funcin; este tipo de mutacin tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la clula est mutado para que aparezca la actividad; inhibir dichos procesos -- son los denominados genes supresores de tumores; en este caso, intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una prdida de funcin; este tipo de mutacin tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos (ver tambin Hiptesis de Knudson).

Para que un cncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos media docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores. Sin embargo, otros tipos de genes tambin pueden participar en la malignidad, facilitando la capacidad invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en las protenas del citoesqueleto que favorecen la motilidad celular).

Muchos virus son oncognicos: en animales tales como las ratas, y primates, pero solo unos pocos virus se han relacionado con el cncer humano, tambin se hablara de la participacin de la bacteria H. pylory en el cncer gstrico.

SUBCAPITULO I
DESCUBRIMIENTO DE LOS ONCOGENES La historia del descubrimiento de los oncogenes est ligada con la de la identificacin del agente viral que causa el llamado sarcoma de Rous en las aves. Hace cerca de 80 aos el patlogo Francis Peyton Rous decidi inyectar a docenas de gallinas con el filtrado que obtuvo al tamizar, a travs de una malla muy fina, una suspensin de clulas de un tumor obtenido por autopsia de una gallina de la misma raza. Con este procedimiento logr reproducir el tumor y sospech que el agente causal debera ser de menor tamao que las clulas y que las bacterias, por lo que podra corresponder a un virus, aunque no lo design as sino como un agente tumoral. Cabe mencionar que el doctor Rous recibi el premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos en 1966. Ms recientemente el doctor J. Michael Bishop, galardonado en 1989 tambin con el Premio Nobel de Medicina, inform que el gen v-src, el cual permite al virus causante del sarcoma de Rous inducir el tumor, tambin est contenido en las clulas normales no tan slo de la gallina sino de algunos vertebrados, incluyendo al ser humano. Logr este descubrimiento gracias al empleo de las nuevas tecnologas de la llamada ingeniera gentica, que permitieron, en primer lugar, copiar al gen v-src mediante una enzima que puede generar una versin de ADN a partir de la hebra de ARN del genoma viral (transcriptasa reversa). El siguiente paso consisti en multiplicar el nmero de copias del gen v-src, marcndolas con un istopo radioactivo para poder seguir su destino. Finalmente las puso en contacto con el ADN desnaturalizado (separado en sus dos hebras) extrado de los distintos tipos celulares. Esto trajo como resultado la formacin de algunas cadenas hbridas (que contenan una hebra de ADN marcado, la copiada del genoma viral, y otra sin marcar, proveniente de la clula donadora), que revelaron zonas de homologa y descubrieron la misma secuencia en las clulas normales. El estudio de la secuencia de nucletidos del gen src permiti, adems, descubrir que, por su organizacin (presencia de secuencias conocidas como exones e intrones tpicas de los genes animales pero no virales), ese gen no perteneca al virus, sino que debi ser arrastrado por ste despus de unirse y desprenderse del material gentico de alguna clula hospedera (Figura 7). Ms an, sus homlogos en las clulas normales resultaron ser genes activos y fue tambin el grupo del doctor Bishop quien descubri la protena codificada por el gen src (llamado c-src porque corresponde a la versin celular de ese gen), a la que denominaron pp60c-src, y que, sorprendentemente, result ser una protena fuertemente unida a la superficie interior de la membrana celular y capaz de fosforilar a las tirosinas. Incorporacin del oncogn src al genoma viral. Hoy se sabe que en las clulas cancerosas que contienen activo el oncogn c-src: est presente una protena pp60c-src a la que, curiosamente, le falta, en un sitio peculiar, una tirosina, que en su versin normal es fosforilada, como mecanismo para bloquear la propia actividad fosforilante de la protena pp60c-src. Tal parece ser la explicacin por la cual esa protena est permanentemente funcionando e introduciendo grupos fosfato en otras protenas, en el caso de las clulas tumorales.

SUBCAPITULO II
CLASIFICACIN DE LOS ONCOGENES Segn el lugar de accin Los oncogenes pueden codificar protenas que actan a diferentes niveles de la cascada de sealizacin que activa la proliferacin celular:2 Extracelular: exceso de produccin de factores de crecimiento En este caso, los oncogenes fuerzan a la clula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no slo sobre las clulas vecinas, sino que adems pueden activar la proliferacin de las clulas que los produjeron: sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de clulas de cerebro no neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF; otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa; los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferacin celular;

Membrana: receptores modificados Se producen versiones oncognicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una seal de proliferacin hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior: las clulas tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2 que funcionan de este modo; otros ejemplos son los oncogenes src o fms.

Citoplasma: cascadas de sealizacin constitutivas Se generan versiones oncognicas de protenas citoplsmicas de la cascada de sealizacin que se mantienen activas siempre: el caso mejor estudiado es el de la familia de protenas Ras; los productos de la familia Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actan como transductores de seales para receptores de factores de crecimiento en la superficie celular; el oncogn Ras mutado acta constitutivamente, uniendo siempre GTP; formas de Ras hiperactivo se encuentran presentes en un cuarto de todos los tumores humanos, incluyendo carcinomas (tumores epiteliales) de colon, pncreas y pulmn; protenas citoplasmticas con actividad kinasa: o por ejemplo la protena c-Raf puede ir al ncleo para ejercer la funcin recibida en la membrana activada, actuando como segundo mensajero; la forma

oncognica de Raf ha perdido las secuencias reguladoras del extremo amino y est constitutivamente activa; otro tipo, c-Crk, es una protena citoplasmtica que estabiliza las tirosina kinasas;

Ncleo: factores de transcripcin o secuencias asociadas constitutivas Se producen versiones oncognicas de factores de transcripcin o secuencias asociadas que funcionan en todo momento: la alteracin oncognica de los factores de transcripcin los convierte en protenas oncognicas con prdida de sus elementos negativos o prdida de su dominio activo (mutacin dominante negativa): o es el caso de la familia de factores de transcripcin myc); normalmente, las clulas slo producen Myc cuando son estimuladas mediante factores de crecimiento, y una vez producidos estimulan la transcripcin de genes que activan la proliferacin celular; sin embargo, en muchos tipos de cncer (sobre todo en los asociados con los tejidos hematopoyticos), los niveles de Myc permanecen elevados an en ausencia de factores de crecimiento; o otros oncogenes que codifican para factores de transcripcin constitutivos son myb, fos, jun, erb-A y rel. o modificacin de secuencias reguladoras que estn prximas a genes codificantes, compuestos por segmentos cortos de ADN que sirven como diana para los factores de transcripcin que activan los genes codificantes; muchas de estas secuencias reguladoras se localizan fuera de las secuencias codificadoras de protenas, en la zona del ADN no codificante o ADN basura, que puede representar el 97% del genoma humano.

Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferacin celular, no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorognica es preciso la activacin de un segundo oncogn, generalmente citoplasmtico, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la activacin de varios oncogenes. Segn la funcin de la protena codificada Oncogenes que codifican protenas G: el ms comn es el Ras. Este gen codifica una protena G monomrica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferacin celular. El oncogen, en cambio, la mantiene en su forma activada. As, no puede hidrolizar el GTP y la proliferacin celular contina. Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el oncogen sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya produccin excesiva estimula la proliferacin celular. El erb-B (eritroblastosis aviar) rige la formacin de un receptor para el factor de crecimiento EGF, que al estar alterado acta como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferacin celular.

Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y de tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que acta en el inicio de la cascada del AMP cclico, que es la va primaria del control de la proliferacin celular. El oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se desactive la proliferacin. El gen Src es una quinasa de tirosina que produce seales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferacin celular. Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear: el gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferacin celular que no debera ocurrir. Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el gen Bcl-2, al estar sobreexpresado, suprime la apoptosis.

SUBCAPITULO III
PARTICIPACIN DE LOS FACTORES DEL CRECIMIENTO Y PRODUCTOS ONCOGNICOS EN LA PROLIFERACIN CELULAR.

En esta figura se puede observar cmo el factor de crecimiento transformante de tipo beta (FCT- ) al unirse a su receptor, activa la expresin del oncogn c-sis, el cual determina la sntesis del factor de crecimiento plaquetario (FCP). Este factor, a su vez, se une a su receptor e induce la activacin de la fosfolipasa C, probablemente a travs de una protena G (p-21 codificada por el oncogn ras?). La fosfolipasa rompe al fosfatidil inositol difosfato (FID) liberando al inositol trifosfato (IF3) y al diacilglicerol (DAG), lo cual conduce a la activacin de la protena cinasa C, a la formacin de cido araquidnico y prostaglandinas. La prostaglandina E se une a un receptor e induce la sntesis del adenosn monofosfato cclico y la activacin del oncogn rnyc, todo lo cual provoca la sntesis de protenas, del ADN y la divisin celular, junto con la reorganizacin de las protenas del citoesqueleto (actina y vinculina), bajo la influencia del incremento del calcio citoplsmico y de la elevacin del pH intracelular. Por su parte, el oncogn erb-B determina la sntesis del dominio interno del receptor del factor de crecimiento epidrmico, el cual es regulado por la accin fosforilante de la protena C inducida Por FCP. Factores de crecimiento: Existen varios factores de crecimiento polipeptdicos que estimulan la proliferacin de las clulas normales y se sospecha que muchos de ellos intervienen en el origen del tumor. Las mutaciones de los genes que codifican los factores de crecimiento pueden convertirlos en oncognicos. As sucede con el protooncogen c-sis, que codifica la cadena del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGV.platelel-derived growth factor). Este oncogen se descubri primero como oncogen viral contenido en v-sis. Posteriormente se comprob que varios tumores humanos, sobre todo astrocitomas y osteosarcomas, producen PDGF. Adems, parece que el mismo tumor expresa tambin receptores para el propio PDGF, sometindose a una estimulacin autocrina. Aunque se considera que el bucle autocrino es un elemento importante en la patogenia de varias neoplasias, en la mayora de los casos el gen del factor de crecimiento no esta alterado ni mutado. Por el contrario, lo mas frecuente es que los productos de otros oncogenes, por ejemplo ras (situado a lo largo de la va de transduccin de seales),

induzcan una expresin excesiva de los genes de los factores de crecimiento, forzando a las clulas a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento, tales como el factor transformador de crecimiento (TGF-), que est relacionado con el factor de crecimiento epidrmico (EGF, epidermal growth factor) y que induce la proliferacin unindose al receptor de aqul. En los carcinomas que expresan niveles elevados de receptores del EGF suele detectarse TGF-. Adems de c-sis en varios tumores gastrointestinales y mamarios hay activacin de un grupo de oncogenes relacionados entre s (hst-1 y hst-2) que codifican protenas homologas a los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF); los melanomas humanos expresan bFGF, un miembro de la familia de los factores de crecimiento de los fibroblastos que sin embargo, no es expresado por los melanocitos normales. Los carcinomas de clulas pequeas del pulmn producen pptidos similares a la bombesina que estimulan su proliferacin.

Receptores de los factores de crecimiento: En el siguiente grupo en la cadena de la transduccin de la seal intervienen los receptores de los factores de crecimiento; no resulta, pues varios de los oncogenes descubiertos codifiquen algunos de estos receptores. Para comprender la forma en que la mutacin afecta a la funcin de los mismos, debe recordarse que varios receptores de los factores de crecimiento son protenas transmembrana con un ligando de unin situado fuera de la clula y un dominio intracitoplasmtico formado por tirosina cinasa. En las formas normales de estos receptores, la actividad cinasa sufre una activacin transitoria cuando el receptor capta a su factor de crecimiento especfico, a lo que sigue rpidamente la dimerizacin del receptor y la fosforilacin por la tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de la mitosis. Las versiones oncognicas de estos receptores sufren dimerizacin y activacin persistentes sin necesidad de unirse al factor de crecimiento correspondiente. De esta forma, el receptor mutante libera hacia la clula continuas seales que estimulan la mitosis. En los tumores humanos, la activacin de los factores de crecimiento se produce a travs de varios mecanismos, entre los que se encuentran mutaciones, reordenamientos de los genes o su expresin excesiva. El protooncogen ret, un receptor de tirosina cinasa, puede servir como ejemplo de la conversin oncognica a travs de mutaciones y reordenamientos de genes. La protena ret es un receptor para el factor neurotrfico derivado de la lnea celular glial, expresado normalmente por las clulas neuroendocrinas, como las clulas C parafoliculares del tiroides, las de la mdula suprarrenal y las precursoras de las clulas paraliroideas, En las MEN tipos 2A y 2B y en los carcinomas medulares del tiroides familiares (Capitulo 26), se encuentran mutaciones puntuales de! protooncogen re que se transmiten de forma autosmica dominante. En la MEN 2A, las mutaciones puntuales del dominio extracelular provocan la dimerizacin y activacin constitutivas, mientras que en la MEN 2B, las mutaciones puntuales del dominio cataltico citoplsmico provocan la activacin del receptor. En lodos estos tumores familiares, las personas afectadas heredan la mutacin re en la lnea germinal. Por e! contrario, los carcinomas papilares espordicos del tiroides se asocian a reordenamientos somticos del gen ret. En estos rumores, el dominio de la tirosina cinasa del gen ret se yuxtapone a uno de cuatro genes compaeros distintos. Los genes fusionados codifican protenas hbridas en las que el dominio de tirosina cinasa est activado de forma constitutiva, lo que hace que, para la clula, es como si el receptor ret estuviese siendo activado

continuamente por su ligando correspondiente. Las conversiones oncognicas por mutaciones y reordenamientos afectan tambin a otros genes que codifican receptores de factores de crecimiento. En las leucemias mieloides se han detectado mutaciones puntuales que activan a cfms, el gen que codifica al receptor del factor estimulador de tas colonias 1 (CSF-1). En algunas leucemias mielomonociticas crnicas que contienen la translocacin 1(13;9) la totalidad del dominio citoplasmico del receptor de PDGF se fusiona con un segmento del factor de transcripcin de la familia ETS, con la consiguiente dimerizacin permanente del receptor de PDGF. Mucho ms frecuente que las mutaciones de estos protooncogenes es la expresin excesiva de formas normales de receptores de factores de crecimiento. Los que se afectan con mayor frecuencia son tres miembros de la familia de receptores del EGF8. En hasta el 80 % de los carcinomas epidermoides del pulmn y, con menos frecuencia, en los carcinomas de la vejiga urinaria, el apralo gastrointestinal y los astrocitomas, se produce una expresin excesiva de la forma normal de c-erb B1, el gen del receptor del EGF. En algunos casos, el aumento de la expresin del receptor provoca la amplificacin del gen. En la mayora de los casos restantes, se desconoce la base molecular que justifica el aumento de la expresin del receptor. Por el contrario, el gen c-erb B2 (tambin llamado c-neu), el segundo miembro de la familia de receptores del EGF se halla amplificado en un alto porcentaje de adenocarcinomas humanos de la mama, el ovario, el pulmn, el estmago y las glndulas salivales. En los cnceres de mama tambin se observa sobreexpresin de un tercer miembro de la familia de receptores del EGF, c-erb B3. Podra sospecharse que los tumores que muestran una expresin excesiva de los receptores de factores de crecimiento, por ejemplo de c-erb B2, deberan ser muy sensibles a los efectos estimulantes del crecimiento de una pequea cantidad de los factores implicados, lo que tos hara ms agresivos. La observacin de que la existencia de concentraciones elevadas de protena c-erb B2 en las clulas del cncer de mama es una seal de mal pronstico respalda esta hiptesis.

Protenas de transduccin de Seales: Se han encontrado varios ejemplos de oncoprotenas con funciones similares a las de las protenas citoplsmicas normales que intervienen en la transduccin de seales. La mayora de estas protenas se encuentran estratgicamente situadas en la parle interna de la membrana plasmtica, donde reciben las seales procedentes del exterior de la clula (por ejemplo mediante la activacin de los receptores de factores de crecimiento) y las transmiten al ncleo celular. Bioqumicamente, las protenas de transduccin de seales son heterogneas. El ejemplo mejor conocido y estudiado de una oncoprotena de transduccin de seales es la familia ras de las protenas de unin trifosfato de guanina .(OTP) Protenas nucleares de transcripcin: Las seales de las vas de transduccin ingresan al ncleo y entran en contacto con diferentes genes que responden a ellas. La replicacin del DNA y la divisin celular es regulado por una

familia de genes cuyos productos se encuentran en el ncleo, donde controlan la transcripcin de los genes relacionados con el crecimiento. Los factores de transcripcin contienen secuencias especficas de aminocidos o motivas que les permiten unirse a! DNA o dimerizar sus enlaces. Entre estos motivos se encuentran la hlice-asa-hlice, cremallera de leucina, los dedos de cinc y los homeodominios de cinc. Muchas de estas protenas se unen al DNA en lugares especficos, desde los que pueden activar o inhibir la transcripcin de genes adyacentes. En el ncleo se ha localizado un lote completo de oncoprotenas, entre ellas los productos de los oncogenes myc, myh, jim y fos. De ellos, el gen myc es el que con mayor frecuencia est implicado en los tumores humanos, lo que justifica una breve revisin de su funcin. El protooncogen c-myc se expresa en prcticamente todas las clulas eucariticas y pertenece a los genes de respuesta de crecimiento precoz e inmediata, genes que se activan rpidamente cuando las clulas en reposo reciben la seal que promueve su divisin. Tras un aumento transitorio del mRNA del c-myc, la expresin vuelve a descender a sus valores iniciales. Los experimentos en tos que la inhibicin especfica de la expresin de c-myc por oligonucletidos contrasentido evita que la clula pase a la fase S subrayan la importancia de este gen en la proliferacin celular.