65.

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REVISIN

Xeroderma pigmentoso
Paloma Snchez-Pedreo Guillna y Jos Hilario Martnez-Liarteb
a b

Departamento de Dermatologa. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular B e Inmunologa. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. Espaa.

cin de primos carnales entre los padres de pacientes con XP7. Afecta por igual a mujeres y varones. Los padres de los individuos afectados, de genotipo heterocigtico, son habitualmente normales, aunque se ha observado una alta incidencia de cncer cutneo entre ellos. Se ha descrito, no obstante, la existencia de una familia escocesa afectada por la enfermedad en la que el patrn hereditario es autosmico dominante8. Quiz pudiera tratarse de una forma diferente de XP. ETIOLOGA El ADN celular es un buen cromforo de la radiacin de baja longitud de onda. As, la radiacin ultravioleta B (UVB, 280-320 nm) es absorbida por las molculas de ADN, lo que puede daar su estructura molecular. El ADN tambin absorbe radiacin ultravioleta de menor longitud de onda, incluso en la regin del ultravioleta lejano (por debajo de 200 nm). La luz ultravioleta induce en el ADN una reaccin que origina fundamentalmente 2 tipos de fotoproductos que dan lugar a las lesiones caractersticas debidas a la radiacin. Los ms frecuentes son los dmeros de pirimidina establecidos entre 2 timinas vecinas, conocidos como dmeros de ciclobutano timina9. Son tambin abundantes los dmeros entre citosina y timina que producen el denominado fotoproducto 6-410. La reparacin del dao producido por la luz ultravioleta en el ADN puede efectuarse por diversas vas. En bacterias, se puede producir la reparacin fotoqumica directa, con rotura fotoqumica de los dmeros de ciclobutano timina, por accin de una enzima fotorreactiva, la ADN fotoliasa. Sin embargo, en humanos el proceso utilizado consiste en la reparacin por escisin de los nucletidos. Ello determina la eliminacin de la regin lesionada del ADN. Se han descrito 2 tipos de sistemas de reparacin por escisin de nucletidos. El primero, conocido como sistema de reparacin global del genoma, es el utilizado preferentemente para eliminar los fotoproductos 6-4. El segundo, conocido como sistema de reparacin acoplado a transcripcin, es el que ms se utiliza para eliminar los dmeros de ciclobutano timina11,12. El proceso de escisin de nucletidos consta de los siguientes pasos. En primer lugar, se produce el reconocimiento y localizacin de la lesin. En este proceso se encuentran implicadas las protenas XPA, XPC y XPE. A continuacin, se procede al desenrollamiento de la doble hebra del ADN en la regin afectada, tarea llevada a cabo por la actividad helicasa de protenas como la XPB y XPD. Posteriormente actan endonucleasas, como las protenas XPF y XPG, que realizan un corte a ambos lados de la lesin. A continuacin, una exonucleasa escinde la regin daada. Finalmente, una ADN polimerasa, utilizando como modelo la hebra complementaria de ADN, sintetiza los nucletidos necesarios para completar la zona escindida. El proceso concluye con la accin de una ADN ligasa que une por enlace fosfodister el fragmento sintetizado a la hebra inicial13.
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364

El xeroderma pigmentoso (XP) es una dermatosis que se transmite de forma autosmica recesiva. Se caracteriza por una intensa sensibilidad a la radiacin actnica, pigmentacin oculocutnea, presencia de mltiples tumores, poiquilodermia y xerosis cutnea. En el 30% de los casos, los pacientes presentan, adems, alteraciones neurolgicas1. Est causado por un defecto gentico que determina la existencia de anomalas en la reparacin del ADN. Fue descrito, por primera vez, en 1863 por el dermatlogo hngaro Moritz K. Kaposi, quien utiliz el trmino xeroderma para designarlo. Algunos aos ms tarde, el mismo autor, al describir 6 nuevos casos, destac la pigmentacin asociada a la atrofia, razn por la cual pas a denominarlo xeroderma pigmentosum2. En 1932, De Sanctis y Cacchione3 observaron la existencia de anomalas neurolgicas asociadas al cuadro de XP. En 1968, Cleaver4 estableci el origen molecular del XP, al comprobar la existencia de una anomala en los procesos de reparacin del ADN en cultivos de fibroblastos de pacientes con XP irradiados con luz ultravioleta. EPIDEMIOLOGA El XP es un proceso infrecuente que se distribuye por toda la geografa mundial. No obstante, la incidencia es distinta segn las regiones. As, se ha descrito que en Europa y en Norteamrica el proceso afecta aproximadamente a uno de cada 250.000 nacidos. Esta tasa parece ser algo superior en Japn, donde la enfermedad aparece en uno de cada 40.000 nacidos. En otras zonas tambin se ha descrito un aumento en la frecuencia de aparicin de casos, como ocurre en el norte de frica (Tnez, Argelia, Marruecos, Libia y Egipto) y en Oriente Prximo (Israel y Siria)5. Se hereda segn un patrn autosmico recesivo. En el 12% de los casos se ha observado la existencia de consanguinidad entre los progenitores6. Asimismo, se ha comprobado que en el 21% de los casos existe una relaCorrespondencia: Dra. P. Snchez-Pedreo Guilln. Servicio de Dermatologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar. Murcia. Espaa. Correo electrnico: palomasp@um.es
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Cleaver4 describi en 1968 que los fibroblastos de los pacientes con XP mostraban una alteracin en la capacidad para reparar el dao del ADN inducido por la radiacin ultravioleta. Poco ms tarde, Epstein et al14 demostraron in vivo la reparacin defectuosa del ADN en el XP. Estos pacientes tienen un defecto en la reparacin por escisin de los dmeros de pirimidina. Esta alteracin en la replicacin del ADN se ha demostrado tambin en otras clulas de pacientes afectados de XP como clulas epidrmicas, linfocitos, clulas conjuntivales, corneales, hepatocitos y clulas de carcinomas basocelulares. Adems de una respuesta anormal a la radiacin ultravioleta, las clulas de los pacientes con XP muestran anomalas frente a otros agentes. As, se han observado muerte celular, anomalas cromosmicas y mutaciones. Se ha comprobado la existencia de comportamientos anormales en clulas en cultivo de pacientes afectados de XP al ser tratadas con ciertos frmacos (mitomicina C, nitrofurantona y clorpromacina) y carcinogenticos qumicos (derivados benzopirnicos y fenantrnicos). Mediante tcnicas de fusin celular, se demostr que existen diversos defectos moleculares en los fibroblastos de pacientes con XP15. Al unir fibroblastos de 2 pacientes afectados de XP para formar un heterocarin (una clula con ncleos de donantes distintos en un citoplasma comn) se observ una correccin mutua o complementacin del defecto de reparacin del ADN daado por la luz ultravioleta entre ambas muestras. Cada clula colaboraba en la reparacin de la otra, lo que implicaba que cada una mostraba un defecto diferente. Se propuso, entonces, la existencia de distintos grupos de complementacin, cada uno de ellos con errores caractersticos en la reparacin del ADN. Los primeros grupos de complementacin se denominaron con las letras A, B, C, D, y E. Posteriormente, se describieron los grupos F, G, H e I. Despus se observ que los individuos que fueron asignados a los grupos H e I pertenecan realmente a los grupos D y C, respectivamente16. CLNICA Los pacientes pueden presentar la forma clsica de XP, con anomalas cutneas y oculares exclusivamente, o bien la forma neurolgica asociada a las anomalas anteriores. La forma clsica es la ms frecuente en Europa y Estados Unidos. La piel es normal al nacer, pero entre el sexto mes y el tercer ao de vida aparecen los primeros sntomas en el 75% de los casos. A veces pueden aparecer incluso de forma ms temprana. En cualquier caso, la enfermedad avanza inexorablemente a travs de las sucesivas fases, aunque el ndice de progresin es impredecible (tabla I). La fase eritematoescamosa se caracteriza por la presencia de eritema, tipo quemadura solar, despus de una exposicin al sol breve o moderada. El eritema puede persistir durante varias semanas. Muchos pacientes presentan un cuadro agudo de sensibilidad solar en la infancia, con eritema en todas las zonas de la piel expuestas a la luz solar (cara, cuello, antebrazos y dorso de las
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TABLA I. Anomalas cutneas y oculares del xeroderma pigmentoso

PIEL OJOS

Estadio 1 Eritema tipo quemadura solar, ampollas Estadio 2 Mculas pigmentadas y reas acrmicas en regiones expuestas Estadio 3 Telangiectasias en reas expuestas

Fotofobia, blefaritis aguda, conjuntivitis, iritis, queratitis Pigmentacin palpebral y conjuntival

Telangiectasias en prpados y conjuntiva, vascularizacin corneal Estadio 4 Atrofia y xerosis Atrofia en prpados, cutneas xerosis conjuntiva, opacificacin corneal Estadio 5 Proliferaciones cutneas: Proliferaciones benignas: queratosis actnicas, masas inflamatorias queratoacantomas conjuntivales, simblfaron en prpados Estadio 6 Carcinomas basocelulares Carcinomas y epidermoides, basocelulares, melanomas melanomas

manos). Este cuadro permanece durante toda la vida. Al mismo tiempo, en los ojos se describe la existencia de conjuntivitis y fotofobia. Se ha observado, asimismo, una elevada tendencia a la aparicin de caries en la denticin primaria. La fase de pigmentacin comienza habitualmente antes de los 2 aos de vida. Inicialmente las mculas son indistinguibles de las eflides normales. Ms tarde presentan diversas tonalidades desde marrn claro hasta marrn oscuro, gris o negro. El tamao es diverso, entre unos milmetros y 1 o 2 cm. Aparecen fundamentalmente en las regiones expuestas, aunque tambin se ubican en las palmas, las plantas, la mucosa de los labios y en la lengua. Junto a estas lesiones pigmentadas existen mltiples mculas acrmicas. Mientras que las reas cubiertas, como los glteos y las axilas, no presentan este patrn de pigmentacin, la piel de los prpados s muestra los mismos cambios pigmentarios que el resto de las zonas expuestas. De forma gradual aparecen lesiones atrficas, con mltiples telangiectasias y cicatrices que sustituyen a las reas pigmentadas. En esta fase de progresin de la enfermedad la piel est seca, escamosa y arrugada. Por ello, la denominacin de xeroderma est absolutamente justificada. La atrofia y tirantez suelen ser especialmente marcadas en la regin central de la cara, lo que conduce a un estrechamiento de la boca y de los orificios nasales. La atrofia produce ectropin y madarosis de los prpados inferiores con presencia de conjuntivitis y queratitis. Es posible la aparicin de opacificacin corneal. Todos estos cambios conducen a que la piel presente una apariencia de poiquilodermia (fig. 1), cambios que en los sujetos normales con exposicin solar abundante, como los marineros o los campesinos, ocurren muchos aos ms tarde. En la fase de proliferaciones cutneas, los pacientes presentan lesiones verrugosas, angiomas y queratosis actnicas. Aparecen tambin queratoacantomas, cuernos
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Figura 1. Facies poiquilodrmica en paciente con xeroderma pigmentoso.

Figura 2. Carcinomas basocelulares en adolescente con xeroderma pigmentoso.

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cutneos, angiofibromas, fibromas y neurofibromas. Las ulceraciones faciales superficiales pueden devenir en cicatrices deformantes o experimentar una transformacin maligna. En la superficie externa de los prpados aparecen tambin lesiones verrugosas. Las lesiones conjuntivales incluyen masas inflamatorias o elastticas y lesiones pigmentarias. Puede tambin aparecer simblfaron completo. Las neoplasias malignas cutneas y oculares asociadas a XP se desarrollan habitualmente en la infancia o adolescencia. La incidencia es aproximadamente unas mil veces mayor que en los individuos que no presentan XP17,18. Las lesiones predominan en las reas de mayor exposicin solar, como la cara, los ngulos de los ojos, el borde libre de los prpados, la nariz, el labio inferior, el limbo esclerocorneal, la superficie de extensin de los miembros superiores y la regin preesternal. Los carcinomas basocelulares son las lesiones ms frecuentes, con aparicin de un gran nmero de ellos. En algunas ocasiones son pigmentados (fig. 2). Se desarrollan tambin carcinomas epidermoides, y se han descrito lesiones en la superficie anterior de la lengua, que es la porcin que puede exponerse a la radiacin actnica19,20. Sin tratamiento, la mayora de neoplasias crecen de forma rpida, se ulceran y destruyen localmente los huesos nasales, la rbita, el maxilar y el crneo. La frecuencia de aparicin del melanoma en el XP oscila entre el 3% de los casos publicados antes de 1967 a casi el 50% encontrado en una serie estadounidense21. Aparecen en sus diversas formas: melanoma de extensin superficial, lntigo maligno melanoma, melanoma nodular o lesiones metastsicas aisladas con melanoma primario sin determinar. El lntigo solar parece ser el precursor ms frecuente de los melanomas encontrados en los pacientes con XP22. Los melanomas en el XP, cuando metastatizan, son habitualmente muy agresivos. Dos terceras partes de los pacientes con XP mueren antes de llegar a la edad adulta debido a las metstasis. Otras localizaciones de los tumores malignos en el XP son las mucosas labial y ocular. Los tumores conjuntivales incluyen epiteliomas intraepiteliales, carcinomas epidermoides y angiosarcomas23. Los tumores corneales
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pueden ser primarios o secundarios a la invasin del limbo esclerocorneal, el lugar ms frecuente de presentacin de los tumores oculares. En la crnea, aparecen carcinomas epidermoides, sarcomas y melanomas. En la serie de Kraemer et al18 el 70% de los pacientes presentaban tumores cutneos malignos a una edad media de 8 aos, es decir, 50 aos antes de lo que ocurre en la poblacin blanca de Estados Unidos sin XP. En el 57% de los casos se trataba de carcinomas basocelulares o epidermoides, y en el 22% haban aparecido melanomas. La frecuencia de aparicin de melanomas, cncer cutneo no melanoma, cncer de polo anterior del ojo y cncer de lengua estaba aumentada 1.000 veces o ms en los pacientes con XP menores de 20 aos, con respecto a los individuos sin XP. Aunque los tumores cutneos y oculares son los ms frecuentes en el XP, se han descrito casos con neoplasias viscerales como tumores cerebrales, pulmonares, tiroideos, mamarios, renales, testiculares, leucemias y carcinomas epidermoides de la mucosa bucal y del paladar. Ello supone, aproximadamente, una incidencia entre 10 y 20 veces superior de este tipo de neoplasias con respecto a la poblacin normal6. IMPLICACIONES INMUNOLGICAS Adems de las lesiones que la radiacin ultravioleta origina en el ADN, punto de partida del proceso que puede desencadenar la aparicin de XP y de neoplasias cutneas, esta radiacin tiene un segundo efecto sobre el sistema inmunitario. Se ha demostrado que la radiacin ultravioleta ejerce un efecto inmunodepresor, de modo que la respuesta inmunitaria contra las clulas premalignizadas y malignizadas de la piel (melanocitos o queratinocitos) est disminuida considerablemente. Esta inmunodepresin puede ser inespecfica y local o sistmica. La inmunodepresin sistmica se desarrolla mediante la accin de las clulas T supresoras. Se ha demostrado que la radiacin UVB puede inducir la sntesis de clulas T supresoras, de modo que se le ha adjudicado a este tipo de radiacin ultravioleta la responsabilidad en la aparicin de este estado de inmunodepresin. En otros casos, con experimentos desarrollados en rato40

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nes, se ha comprobado que la radiacin ultravioleta puede originar una disminucin del nmero de clulas citolticas (natural killer)24. Se ha detectado adems una reduccin en la produccin de citocinas en fibroblastos de pacientes afectados de XP25. Por todo ello, la radiacin ultravioleta no slo va a originar la lesin que el sistema de reparacin del paciente con XP es incapaz de eliminar, sino que tambin, debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, va a potenciar la conversin de clulas premalignizadas en clulas cancergenas. La implicacin del sistema inmunitario en el desarrollo de las neoplasias puede quedar ilustrada en el hecho de que los pacientes de XP del grupo de complementacin D y los afectados de tricotiodistrofia (TTD) presentan distinto fenotipo inmunolgico tras la irradiacin con luz ultravioleta. Este distinto fenotipo se correlaciona con el diferente riesgo de aparicin de cncer de piel que presentan los pacientes de estas enfermedades26. FORMA NEUROLGICA De Sanctis y Cacchione3 describieron en 1932 un sndrome en el que se asociaban anomalas neurolgicas al cuadro cutneo y ocular del XP. Este proceso consista en la presencia de microcefalia con deterioro mental progresivo, baja inteligencia, hipodesarrollo gonadal, enanismo, sordera neurosensorial, coreoatetosis, ataxia, cuadriparexia y acortamiento del tendn de Aquiles. Adems, exista una historia de elevado nmero de abortos en la familia de los afectados. En determinados pacientes apareca asimismo un cuadro epilptico. Son pocos los casos descritos con el sndrome completo, aunque muchos de los pacientes con XP tienen una o ms de sus alteraciones neurolgicas27. La incidencia de las alteraciones neurolgicas en pacientes de XP se encuentra en torno al 30%7,28. Otros autores la sitan ente el 14 y el 40%29. Por otro lado, Robbins et al21 describan anomalas neurolgicas en 6 de 15 pacientes. Las formas ms graves del sndrome de De Sanctis-Cacchione presentan sntomas neurolgicos desde la infancia. Los sntomas pueden retrasarse hasta la segunda dcada en los pacientes con afectacin menos grave. El mecanismo de aparicin de las alteraciones neurolgicas no est aclarado. Para algunos autores, stas no dependeran del efecto de la radiacin ultravioleta sobre el ADN, pero para otros la degeneracin neurolgica sera una manifestacin ms del dao producido por los rayos ultravioleta sobre el ADN, que llevara a la degeneracin y lisis de las neuronas30,31. Este hecho ha sido comprobado, puesto que en las autopsias realizadas a pacientes con sndrome de De Sanctis-Cacchione se ha observado que existe prdida o ausencia de neuronas, sobre todo en el crtex cerebral y el cerebelo. Existe adems una correlacin directa entre la gravedad de la afectacin neurolgica y la sensibilidad de los fibroblastos del paciente con XP a la radiacin ultravioleta21. Asimismo, las necropsias han confirmado la presencia de atrofia olivopontocerebelosa32 y los estudios electromiogrficos realizados a sus pacientes por Thrush et al33
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demostraron la presencia de denervacin crnica y neuropata perifrica mixta. La incidencia de tumores en el sistema nervioso central en los pacientes de XP es 10 veces mayor que en la poblacin normal. Entre ellos se encuentran astrocitomas, meduloblastomas, glioblastomas y schwannomas malignos34. OTRAS FORMAS DE XERODERMA PIGMENTOSO Adems de la forma clsica de XP, se han descrito otras formas de XP en un pequeo nmero de casos. Entre ellas cabe destacar las siguientes: Forma dominante. Esta variedad de la enfermedad fue descrita en una familia escocesa que present XP con un curso clnico leve. La enfermedad se transmite segn un patrn hereditario autosmico dominante8. Xerodermoide pigmentado. Se trata de una alteracin de aparicin tarda, en torno a la tercera o cuarta dcadas de la vida. En ella se producen cambios pigmentarios y neoplasias como consecuencia de la exposicin solar. La reparacin del ADN tras la exposicin solar es normal en este grupo de pacientes, pero en ellos existe una disminucin casi total de la sntesis del ADN35. Xeroderma pigmentoso y lupus eritematoso sistmico. Esta asociacin se describi en una paciente de 18 aos de edad, afectada de XP con microcefalia, que present artritis, anemia y una elevacin de anticuerpos antinucleares36. Perteneca al grupo de complementacin C.
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GRUPOS DE COMPLEMENTACIN Como se ha sealado en el apartado de etiologa, el XP puede clasificarse, desde el punto de vista gentico, en diferentes grupos de complementacin. Genticamente, el XP es una enfermedad muy heterognea, lo que determina que existan 7 grupos de complementacin y una variante de XP37. Un grupo de complementacin implica que, tras la fusin de las clulas in vitro de 2 pacientes que formen parte de ese grupo, la lesin en el ADN se mantiene. Si los 2 pacientes presentaran distinto defecto, las clulas de uno corregiran las del otro recprocamente y el dao en el ADN de ambos tipos de clulas quedara reparado. El grupo de complementacin A (XP-A), que incluye a pacientes con clnica variada, constituye habitualmente la forma ms grave de la enfermedad. Comprende desde pacientes con anomalas neurolgicas graves como el sndrome de De Sanctis-Cacchione a otros con anomalas neurolgicas mnimas y otros casos sin trastornos neurolgicos. Es el grupo de complementacin ms frecuente en Japn y es raro en Estados Unidos y en Europa. Aproximadamente un 25% del total de los pacientes de XP pertenecen a este grupo. El gen mutado responsable (XPA) se encuentra en la banda cromosmica 9q22.3 (tabla II). La protena producto (XPA) est implicada en el reconocimiento del dao en el ADN durante el proceso de reparacin (tabla III). Es el grupo de complementacin en el que se encuentra ms disminuida la capacidad de reparacin del ADN38.
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Snchez-Pedreo Guilln P, et al. Xeroderma pigmentoso

TABLA II. Genes implicados y localizacin cromosmica en los grupos de complementacin del xeroderma pigmentoso (XP)
GRUPO DE COMPLEMENTACIN GEN IMPLICADO LOCALIZACIN CROMOSMICA

XP-A XP-B XP-C XP-D XP-E XP-F XP-G XP-V (variante)

XPA XPB (ERCC3) XPC XPD (ERCC2) XPE XPF (ERCC4) XPG (ERCC5) POLH

9q22.3 2q21 3p25 19q13.2; 19q13.3 11p11; 11p12 16p13.3 13q33 6p12; 6p21

TABLA III. Funcin o actividad enzimtica alterada en la reparacin del ADN, segn el grupo de complementacin del xeroderma pigmentoso (XP)
GRUPO DE COMPLEMENTACIN FUNCIN ALTERADA

XP-A XP-B XP-C XP-D XP-E XP-F XP-G XP-V (variante)

Reconocimiento de la lesin Helicasa Reconocimiento de la lesin Helicasa Reconocimiento de la lesin Endonucleasa 5 Endonucleasa 3 ADN polimerasa

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El grupo de complementacin B (XP-B) es muy infrecuente. En l se incluye a un paciente diagnosticado en Estados Unidos y a 2 de una familia europea que tienen XP y sndrome de Cockayne asociado. Asimismo se ha encontrado en 2 gemelos que presentan TTD39. La mutacin se localiza en la banda cromosmica 2q21. La protena producto (XPB) acta como una helicasa; desenrolla la doble hebra del ADN en la regin daada y expone as la lesin para la posterior accin correctora. Esta protena forma parte, a su vez, del factor de transcripcin TFIIH. Los anlisis de ADN de las clulas de XP-B muestran una mutacin por sustitucin de una sola base en el gen XPB (ERCC3). En el grupo de complementacin C (XP-C) se incluye a la mayora de pacientes con la forma clsica de XP. Estos pacientes presentan anomalas cutneas y oculares sin clnica neurolgica. Es el grupo de complementacin ms frecuente en Estados Unidos y Europa, pero es raro en Japn. Como ocurre en el XP-A, aproximadamente un 25% del total de pacientes con XP pertenece a este grupo. Constituye el grupo de complementacin que retiene mayor capacidad de reparacin de ADN. El gen responsable, XPC, se encuentra en la banda cromosmica 3p25. La protena XPC est implicada en el reconocimiento de las regiones daadas en el ADN40,41. El grupo de complementacin D (XP-D) engloba a la mayora de los pacientes que presentan generalmente alteraciones neurolgicas, aunque stas pueden aparecer en la segunda dcada y no se acompaan de enanismo ni inmadurez sexual. Constituye aproximadamente el 15% del total de los casos descritos. El gen responsable se ha
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localizado en las bandas cromosmicas 19q13.2 y 19q13.3. La protena XPD, al igual que ocurra en XPB, acta como una helicasa desenrollando la doble hebra de ADN en la regin afectada y forma parte del factor de transcripcin TFIIH. El gen XPD (ERCC2) puede experimentar diferentes sustituciones de bases, lo que determina polimorfismo y heterogeneidad, que queda expresada en los diferentes fenotipos clnicos de los pacientes con XPD. As, se han descrito pacientes con XP, pacientes con XP y alteraciones neurolgicas, pacientes con XP y sndrome de Cockayne, pacientes con TTD, pacientes con XP y TTD, y pacientes con sndrome cerebrooculofacial (sndrome COFS o sndrome de Pena-Shokeir, tipo II)42,43. El grupo de complementacin E (XP-E) muestra sntomas cutneos leves sin alteraciones neurolgicas. Es poco frecuente. En algunos casos se ha observado aumento de la sensibilidad lumnica con la edad44. Las mutaciones se producen en la subunidad DDB2 del gen mutado XPE. Este gen se encuentra en las bandas cromosmicas 11p11 y 11p12. La protena DDB2 est implicada en el reconocimiento de la regin del ADN daada. El grupo de complementacin F (XP-F) se encontr en 3 familias japonesas sin anomalas neurolgicas. Sin embargo, se ha descrito un paciente en este grupo con graves manifestaciones cutneas y neurolgicas45. Aproximadamente el 6% de los pacientes de XP pertenecen a este grupo. El gen implicado, XPF (ERCC4), se encuentra en la banda cromosmica 16p13.3. La protena XPF acta como una endonucleasa 5 para realizar la escisin en la hebra del ADN afectada. El grupo de complementacin G (XP-G) se encontr en 5 pacientes con clnica cutnea grave. Dos de ellos presentaban estigmas del sndrome de Cockayne asociado a manifestaciones neurolgicas1. Aproximadamente el 6% de los pacientes de XP forman parte de este grupo. El gen implicado, XPG (ERCC5), se encuentra en la banda cromosmica 13q33. La protena XPG acta como una endonucleasa 3 para realizar la escisin en la hebra del ADN afectada. En pacientes con XP y sndrome de Cockayne, las mutaciones del gen XPG originan protenas truncadas, mientras que en pacientes sin alteraciones neurolgicas se han encontrado mutaciones sin sentido, que permiten al paciente mantener cierta actividad correctora46. Los pacientes con la forma variante de XP (XP-V) presentan anomalas cutneas y oculares indistinguibles de las de los pacientes del grupo C con la forma clsica. Sin embargo, la reparacin de los dmeros de pirimidina y de los fotopoductos 6-4 es normal en esta forma variante. Las clulas de estos pacientes muestran una reduccin de la sntesis de ADN despus de la irradiacin ultravioleta, lo que da lugar a molculas de ADN de peso molecular reducido. En muchas ocasiones, las manifestaciones clnicas no aparecen hasta la tercera dcada de la vida. Hay evidencia de una gran heterogeneidad dentro de este grupo47. Constituye aproximadamente un 21% del total de casos diagnosticados de XP48. El gen implicado, POLH (pol eta), se encuentra en las bandas cromosmicas 6p12 y 6p21. La protena codificada acta como una ADN polimerasa49.
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Snchez-Pedreo Guilln P, et al. Xeroderma pigmentoso

En cuanto a la incidencia de los grupos de complementacin, y a modo de resumen, se puede afirmar que los grupos ms frecuentes son el A, C y V (tabla IV). En Japn, el grupo ms frecuente es el A50, mientras que en Europa y Estados Unidos el grupo con mayor tasa de incidencia es el C51. Las alteraciones neurolgicas son ms frecuentes en los grupos A y D. En lo que se refiere a las neoplasias asociadas, los grupos A y C suelen presentar con ms frecuencia carcinomas de clulas escamosas. Los pacientes del grupo E y los que presentan la forma variante, XP-V, presentan con mayor frecuencia carcinomas de clulas basales. En cambio, el melanoma es la neoplasia ms frecuentemente asociada a pacientes del grupo D29. DIAGNSTICO DIFERENCIAL En los casos totalmente desarrollados el diagnstico es inconfundible. En otros casos, la fase aguda eritematosa puede simular una quemadura solar, fotosensibilidad inducida por frmacos, protoporfiria eritropoytica, erupcin polimorfa lumnica, porfiria congnita, sndrome de Rothmund-Thomson, de Bloom o enfermedad de Hartnup. Pacientes con el sndrome del nevo basocelular pueden presentar tambin cncer cutneo en la infancia. La pigmentacin puede ser semejante a la observada en casos de radiodermitis, poiquilodermia atrfica, urticaria pigmentosa, esclerodermia, disqueratosis congnita y en las eflides. Existen varias enfermedades genticas que se manifiestan con fotosensibilidad extrema causada por deficiencias en el sistema de reparacin por escisin. Entre ellas destacan, principalmente, el sndrome de Cockayne (SC) y la TTD. Ambas enfermedades coinciden con el XP en la elevada sensibilidad a la radiacin lumnica y en el tipo de patrn hereditario autosmico recesivo. Se han descrito distintas formas de SC. Bajo ese nombre se agrupan los siguientes cuadros patolgicos: el SC tipo I, que es la forma clsica; el SC tipo II, que es una forma ms grave con sntomas ya presentes en el nacimiento (tambin se le conoce como sndrome cerebrooculofacial o, tambin, sndrome de Pena-Shokeir de tipo II); el SC tipo III, que es una forma leve; la forma de SC asociada a XP, y la forma de SC asociada a TTD. El SC tipo I est causado por mutaciones en uno de estos 2 genes: CSA (ERCC8) y CSB (ERCC6)13. Ello determina que el SC pueda clasificarse en 2 grupos de complementacin (CSA y CSB). Desde el punto de vista clnico, las alteraciones neurolgicas constituyen una de sus caractersticas tpicas. Entre ellas se incluyen ataxia, retraso mental, prdida de visin y sordera28. Aparecen, adems, otros signos clnicos como caquexia, miopatas, calcificacin de ganglios basales, disminucin del tamao corporal, etc. En gran parte de los casos, la muerte suele sobrevenir en la primera o segunda dcadas de la vida. Los pacientes del sndrome de Pena-Shokeir52 tipo II (sndrome cerebrooculofacial esqueltico) presentan alteraciones neurolgicas progresivas, con microcefalia, calcificaciones intracraneales y falta de crecimiento.
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TABLA IV. Frecuencia de los grupos de complementacin de xeroderma pigmentoso

GRUPO DE COMPLEMENTACIN FRECUENCIA (%)

XP-A XP-B XP-C XP-D XP-E XP-F XP-G XP-V (variante)

25 Infrecuente 25 15 Infrecuente 6 6 21

Asimismo pueden presentar cataratas y atrofia ptica. En estos pacientes se han encontrado mutaciones en los genes XPD y XPG de XP y tambin en el CSB del SC tipo I53,54. La TTD se caracteriza fundamentalmente por ictiosis, enanismo y pelo corto y quebradizo. Estos 2 ltimos sntomas vienen determinados por la escasez de azufre en el cabello, lo que origina una reduccin de las concentraciones de cistena y cistina en las protenas capilares, como la queratina55. Bajo la luz polarizada, los pelos muestran una apariencia caracterstica conocida como cola de tigre. Otros sntomas tpicos de la TTD son el retraso mental, la infertilidad, la micrognatia y la protrusin de orejas. La TTD est causada por ciertas mutaciones en los genes XPB y XPD del XP. Se ha descrito tambin la existencia de otro gen TTD-A, cuya mutacin originara la aparicin de TTD. La TTD se clasifica en 3 grupos de complementacin (TTD-A, XP-B y XP-D)43,56. Se ha podido discriminar entre XP y TTD a travs de la observacin de defectos en el proceso de transcripcin57. Aunque los defectos genticos del SC y de la TTD afectan a protenas de reparacin implicadas en los grupos de complementacin B y D de XP, el riesgo de los pacientes de SC y TTD de experimentar un proceso carcinognico no es superior al de la poblacin sana. Este hecho parece indicar que la elevada incidencia de neoplasias en los pacientes con XP no sera slo debida a los defectos en los sistemas de reparacin del ADN, sino que otros factores, an desconocidos, podran estar implicados58. Como norma general, ante casos dudosos deberan llevarse siempre a cabo distintas pruebas de laboratorio. De esta manera se podra confirmar o descartar el diagnstico clnico de estas enfermedades relacionadas que presentan sntomas similares. Estas pruebas diagnsticas se han desarrollado en los ltimos aos y quedan detalladas en el siguiente apartado. PRUEBAS DIAGNSTICAS Los anlisis habituales no permiten detectar la existencia de XP. No existe evidencia de que alguno de los parmetros cuantificados habitualmente en estos tipos de anlisis presente una alteracin tpica que permita identificar al paciente de XP. Por ello, con el afn de detectar la presencia de la enfermedad y confirmar el diagnstico clnico, se han desarrollado algunos ensayos de laboratorio que se describen a continuacin.
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Hipersensibilidad celular a la radiacin ultravioleta La capacidad del sistema enzimtico de reparacin de lesiones del ADN para eliminar el dao producido por la radiacin ultravioleta puede determinarse con la elaboracin de una curva de supervivencia celular, tras exposicin de un cultivo de clulas a una dosis de radiacin ultravioleta. Esta tcnica se ha llevado a cabo utilizando fibroblastos de la piel59,60. Como es lgico, las clulas de los pacientes con XP, que presentan un deficiente sistema de reparacin de nucletidos por escisin, mueren en proporciones mucho ms elevadas que las clulas de pacientes sanos. Las clulas de pacientes con XP-V pueden presentar una supervivencia casi normal tras la irradiacin ultravioleta. Sin embargo, esta supervivencia de las clulas XP-V se encuentra disminuida por la adicin de cafena al medio de cultivo. La adicin de cafena no afecta a la viabilidad de las clulas normales. Sntesis no planificada de ADN (unscheduled DNA synthesis, UDS) Este ensayo mide la accin combinada de endonucleasa, exonucleasa y polimerasa del sistema de reparacin de nucletidos por escisin. Las clulas son irradiadas con radiacin ultravioleta y posteriormente incubadas en un medio que contiene timidina marcada radiactivamente13. En la reparacin de la escisin de los nucletidos, el paso mediado por la polimerasa requiere la sntesis de nuevo ADN por la clula, que puede detectarse mediante la incorporacin de timidina marcada. La sntesis de ADN de las clulas en replicacin est limitada a la fase S del ciclo celular. Por tanto, la sntesis de ADN que no ocurre en la fase S, denominado ADN no planificado, se puede utilizar como marcador de la reparacin de la escisin. Ese ADN es el fragmento que se sintetiza para completar la hebra tras la escisin de la regin daada. En las clulas normales (fibroblastos en cultivo), tras la exposicin a la radiacin ultravioleta aumenta considerablemente la incorporacin de timidina marcada, lo que implica que se detecte un incremento en la seal radiactiva en fases del ciclo celular distintas de la S. En los fibroblastos de pacientes con XP, la reparacin es defectuosa, con lo que se incorpora muy poca timidina marcada en las fases del ciclo celular distintas de la S. Reactivacin celular en el husped Los virus ADN y los plsmidos carecen de capacidad para reparar las lesiones de su ADN, por lo que dependen de la maquinaria de las clulas que infectan. Es lgico pensar que estos virus ADN o plsmidos presentarn mayor crecimiento en las clulas con los sistemas de reparacin en perfecto estado que en aquellas que presenten deficiencias en la reparacin de lesiones. En este ensayo se utiliza un plsmido no replicativo que contenga un gen cuya correcta expresin sea fcil de detectar (el gen de la luciferasa, por ejemplo). El plsmido, irradiado y daado con radiacin ultravioleta, se transfecta en la clula humana cuya capacidad de rePiel 2004;19(7):364-73

paracin se pretende determinar. Si los sistemas de reparacin de la clula funcionan adecuadamente, las enzimas celulares reparan el plsmido. La expresin del gen depender de la capacidad del sistema de reparacin celular. En las clulas de pacientes con XP la expresin del gen es mucho menor que en clulas de individuos sanos46,61. Esta tcnica se utiliza tambin para determinar el grupo de complementacin del paciente. Para ello se transfecta el plsmido tratado con radiacin ultravioleta y otro plsmido que exprese el ADNc de XP de los diferentes grupos de complementacin. Una vez que un paciente es asignado a uno de los grupos de complementacin, se puede llevar a cabo un anlisis directo del ADN (estudio de secuencia, anlisis de mutaciones, etc.) para detectar la alteracin gentica asociada. Asimismo, se puede llevar a cabo el diagnstico prenatal utilizando el lquido amnitico. Esta prctica es recomendable en el caso de mujeres embarazadas con antecedentes familiares de XP o con hijos previos afectados de XP. TRATAMIENTO El diagnstico precoz y la proteccin frente a la radiacin ultravioleta son los factores imprescindibles en el tratamiento de los pacientes afectados de XP. No existe profilaxis para las anomalas neurolgicas, pero la proteccin frente a la radiacin actnica reduce de forma importante las manifestaciones cutneas y oculares de la enfermedad. Es necesario educar al paciente para evitar la exposicin a la radiacin ultravioleta mediante el uso de gafas, vestidos, peinado adecuado (pelo largo), fotoprotectores tpicos, etc. No obstante, estas medidas son habitualmente difciles de realizar y los pacientes se ven obligados a cambiar radicalmente sus hbitos de vida. Se debe, incluso, medir la cantidad de radiacin ultravioleta que existe en el entorno del paciente (hogar, trabajo, colegio, etc.), debido a la presencia de lmparas halgenas, lmparas germicidas, lmparas artificiales de luz ultravioleta y tubos fluorescentes. Este tipo de fuentes emisoras deberan identificarse cuanto antes y eliminarse en la medida de lo posible de las cercanas del paciente, por lo que el uso del medidor de radiacin ultravioleta debera convertirse en una prctica habitual en estos pacientes para la deteccin de posibles emisores. Una vez que se han desarrollado los tumores cutneos slo es posible efectuar tratamiento quirrgico. Las lesiones premalignas, como las queratosis actnicas, pueden tratarse con las mismas medidas teraputicas que en pacientes sin XP. Algunos autores han efectuado tambin peeling qumico con cido tricloroactico asociado a dermoabrasin62. La dermoabrasin permite un cierto rejuvenecimiento de la piel, con desaparicin concomitante de las lesiones tpicas de XP en las reas tratadas63. La administracin de derivados del cido retinoico (isotretinono, acitretino) parece ser efectiva en la prevencin de los tumores cutneos, aunque estos frmacos actan exclusivamente durante el tiempo de admi46

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nistracin, requieren a veces dosis altas y no estn exentos de efectos secundarios64,65. Estos retinoides regulan la diferenciacin de los queratinocitos y disminuyen la cohesin de los queratinocitos anormales con elevado grado de proliferacin. Suponen una ayuda en el difcil tratamiento de este proceso sin llegar a ser la teraputica definitiva. Yarosh et al66 han ensayado un nuevo tratamiento consistente en la aplicacin tpica de liposomas con la enzima fotorreactivante, la ADN fotoliasa, especfica de la reparacin del ADN en bacterias. Con ello se intenta eliminar los dmeros de pirimidina de forma directa para as tratar de compensar la incapacidad del sistema de escisin de nucletidos de estos pacientes. La aplicacin tpica de estos liposomas sobre zonas de la piel irradiadas con radiacin UVB, y la posterior exposicin de estas reas a luz fotorreactivante, produca una disminucin del nmero de dmeros en torno a un 40-45%67. En los ltimos aos se ha probado con cierto xito la aplicacin tpica de liposomas que contienen alguna enzima necesaria para el proceso de reparacin del ADN. As, se han utilizado liposomas con endonucleasas de origen bacteriano (endonucleasa V del bacterifago T4) con capacidad de eliminar los dmeros de ciclobutano pirimidina. Segn los datos obtenidos, este tratamiento permiti disminuir en un 30% la incidencia de cncer de piel en pacientes de XP y la incidencia de lesiones precancerosas en un 68%68. El imiquimod, un modificador de la respuesta inmunolgica, se ha introducido recientemente en el tratamiento de carcinomas basocelulares no agresivos en localizaciones de bajo riesgo como el tronco y la espalda. Su mecanismo de accin consiste en la produccin de interfern alfa en cultivos de clulas sanguneas humanas, as como interleucina 12, interfern gamma y factor de necrosis tumoral alfa. Se cree que la produccin de citocinas, especialmente del factor de necrosis tumoral alfa, es en parte responsable de la actividad viral y antitumoral in vivo de este frmaco69. Weisberg y Varghese70 han tratado a 2 hermanos afectados de XP con distintas pautas de aplicacin por la aparicin de fenmenos inflamatorios locales. El varn toler la aplicacin de imiquimod cada 12 h en toda la cara, mientras que a su hermana slo pudo aplicrsele 3 veces a la semana. Los autores realizaron biopsias antes y despus del tratamiento en 2 tumores representativos, con resolucin clnica e histolgica de ambos. Se redujo la aparicin de nuevas lesiones, en el caso del varn, a un ritmo de una al mes, y aparecieron reas hipopigmentadas en las zonas tratadas. Como en el primer paciente descrito por Weisberg y Varghese70, el caso de Nagore et al71 ha mostrado una excelente respuesta teraputica (desaparicin de pequeos tumores y aclaramiento de las lentigines presentes), sin la aparicin de efectos inflamatorios importantes (fig. 3). La administracin de imiquimod podra corregir de alguna forma las anomalas en la respuesta inmunitaria descritas en el XP, lo que explicara la buena respuesta teraputica obtenida. Es probable que este frmaco represente un avance importante en el tratamiento de esta afeccin.
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Figura 3. Hipopigmentacin y desaparicin de pequeos basocelulares en la paciente de la figura 1 con aplicacin de imiquimod.

Como en tantas otras alteraciones patolgicas, el tratamiento del XP en el futuro debera ir unido a la terapia gnica, a fin de permitir que los genes defectuosos de las protenas implicadas en la reparacin puedan ser reemplazados por el gen adecuado72. En cualquier caso, los pacientes con XP necesitan apoyo social importante as como una atencin mdica especializada muy cuidadosa. El cuidado ha de comenzar desde la propia familia. Los pacientes deberan ser examinados con frecuencia por un familiar al que se haya instruido en la deteccin de neoplasias cutneas. Adems, el enfermo debe visitar al mdico a intervalos frecuentes, con una periodicidad de entre 3 y 6 meses, segn el grado de gravedad de la enfermedad. Aparte del examen cutneo, el paciente debe someterse a exploraciones neurolgicas de control, tales como audiometras y chequeo de reflejos. Habida cuenta de la predisposicin de los pacientes a desarrollar neoplasias y la especial hipersensibilidad que presentan sus clulas ante agentes mutagnicos, se ha de insistir en que los afectados adopten, con mayor celo si cabe que el resto de poblacin, las medidas cautelares y preventivas para evitar la exposicin a estos posibles carcingenos (p. ej., evitar el humo del tabaco). Debemos tener siempre presente que la causa ms frecuente de muerte en el XP son los tumores cutneos o viscerales y las complicaciones secundarias a las anomalas neurolgicas presentes. Y en todos los casos, la expectativa de vida se ve reducida aproximadamente en unos 30 aos. CONCLUSIONES El XP es una dermatosis que se transmite de forma autosmica recesiva y se caracteriza por sensibilidad a la radiacin solar, pigmentacin oculocutnea, mltiples tumores, poiquilodermia y xerosis drmica. La radiacin ultravioleta produce en el ADN lesiones tales como la aparicin de dmeros de timina (ciclobutano timina) y dmeros de citosina y timina (fotoproducto 6-4). En el XP existe incapacidad para eliminarlas puesto que el sistema de reparacin no funciona correctamente.
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El XP es una enfermedad muy heterognea genticamente en la que se han descrito 7 grupos de complementacin (XP-A a XP-G) y la forma variante de XP (XP-V). En Europa y Estados Unidos predomina el grupo de complementacin XP-C. El diagnstico diferencial debe efectuarse para distinguir el XP de otros procesos que cursan con fotosensibilidad, en especial el SC y TTD. La hipersensibilidad celular a la radiacin ultravioleta, la sntesis no planificada de ADN y la reactivacin celular en el husped son las pruebas diagnsticas ms habituales para la deteccin de XP. El tratamiento del XP debe incluir la educacin en la prevencin del paciente y de sus familiares, as como la aplicacin de medidas fotoprotectoras efectivas (ropas, gafas, fotoproteccin tpica, etc.), con el objeto de evitar la aparicin de lesiones tumorales malignas. La administracin conjunta de retinoides orales e imiquimod tpico puede ser eficaz en el control de la enfermedad pero, una vez establecidas las lesiones tumorales, se ha de proceder a su extirpacin con las mismas medidas quirrgicas que en pacientes sin XP.

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