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Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

Mireya Nadal-Vicens, Jay H. Chyung e Timothy J. Turner

Introduo Caso Bioqumica e Fisiologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central Sntese e Regulao da Serotonina Receptores de Serotonina Fisiopatologia dos Transtornos Afetivos Caractersticas Clnicas dos Transtornos Afetivos A Teoria Monoamnica da Depresso Limitaes da Teoria Monoamnica Classes e Agentes Farmacolgicos Inibidores do Armazenamento da Serotonina

Inibidores da Degradao da Serotonina Inibidores da Recaptao Antidepressivos Tricclicos (ATC) Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina (ISRS) Inibidores da Recaptao de SerotoninaNorepinefrina (IRSN) Antidepressivos Atpicos Agonistas dos Receptores de Serotonina Antagonistas dos Receptores de Serotonina Estabilizadores do Humor Ltio Concluso e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas

INTRODUO
Este captulo introduz o neurotransmissor serotonina (5hidroxitriptamina ou 5-HT), que constitui o alvo de muitos dos frmacos utilizados no tratamento da depresso. Muitas dessas medicaes antidepressivas tambm afetam a neurotransmisso da norepinefrina (NE); acredita-se que ambas as vias de neurotransmissores sejam essenciais para a modulao do humor. So tambm discutidos os diferentes mecanismos pelos quais os frmacos podem alterar a sinalizao da serotonina e da norepinefrina. Embora muitos dos frmacos apresentados atuem como antidepressivos e hipnticos, outros medicamentos includos nesse grupo farmacolgico constituem tratamentos efetivos para a enxaqueca e a sndrome do intestino irritvel. O ltio e outros frmacos utilizados no tratamento do transtorno afetivo bipolar tambm so discutidos de modo sucinto. Os transtornos do humor maiores so definidos pela presena de episdios depressivos e/ou manacos. Os pacientes que sofreram pelo menos um episdio manaco, com ou sem histria adicional de episdios depressivos, apresentam transtorno afetivo bipolar (TABP), enquanto aqueles com episdios depressivos recorrentes, sem nenhuma histria de mania, sofrem de transtorno depressivo maior (TDM). A prevalncia do TDM durante a vida de cerca de 17%, enquanto a do TABP de 1 a 2%. Existe um risco hereditrio particularmente forte de TABP, embora os fatores ambientais sejam, com freqncia, deflagradores dos episdios manacos ou depressivos. Embora a mania seja uma caracterstica do TABP, os

pacientes bipolares passam perodos significativos de sua vida em estado deprimido, e a taxa de mortalidade do transtorno decorre, primariamente, dos impulsos suicidas. O TDM pode ocorrer como doena isolada ou pode ser precipitado por outras doenas, como acidente vascular cerebral, demncia, diabetes, cncer e coronariopatia. Embora exista uma certa predisposio gentica ao TDM, acredita-se que ambientes estressantes ou a ocorrncia de doena possam desencadear um TDM na ausncia de vulnerabilidade gentica. O envelhecimento e a aterosclerose microvascular cerebral tambm esto associados depresso de incio tardio no indivduo idoso. Alm dos fatores genticos e ambientais desencadeantes, muitas classes de drogas podem exacerbar a depresso. Tanto o TDM quanto o TABP constituem causas importantes de morbidade no mundo inteiro, resultando em perda da produtividade e uso considervel de recursos mdicos. O transtorno afetivo est associado a um risco aumentado de suicdio; as taxas de suicdio cometido so estimadas em at 15% entre pacientes no tratados. Na maioria dos casos de suicdio, o paciente tinha sido examinado por um mdico (no necessariamente um psiquiatra) menos de 1 ms antes do suicdio. n

Caso

Mary R., de 27 anos de idade, uma funcionria que procura o seu mdico, o Dr. Lee, devido a uma perda de peso de 8 kg ocorrida nos ltimos 2 meses. A Sra. R lamenta-se de que vem sendo atormentada por sentimentos quase constantes de tristeza e por uma

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sensao de desamparo e inadequao no trabalho. Sente-se to mal que no consegue ter uma boa noite de sono h mais de um ms. No sente mais prazer na vida e, recentemente, ficou assustada quando sua mente foi invadida por pensamentos suicidas. A Sra. R confessa ao Dr. Lee que ela j se sentiu assim h algum tempo, mas que isso passou. O Dr. Lee interroga a Sra. R sobre o seu padro de sono, apetite, capacidade de concentrao, nvel de energia, humor, nvel de interesse e sentimentos de culpa. Faz perguntas especficas sobre os pensamentos suicidas, em particular se ela arquitetou algum plano especfico e se j alguma vez tentou suicdio. O Dr. Lee explica Sra. R que ela tem transtorno depressivo maior, provavelmente causado por um desequilbrio qumico no crebro, e prescreve o antidepressivo fluoxetina. Duas semanas depois, a Sra. R telefona para dizer que o medicamento no est surtindo efeito. O Dr. Lee a incentiva a continuar tomando o remdio e, depois de mais 2 semanas, a Sra. R comea a sentir-se melhor. No se sente mais triste nem abatida; os sentimentos de desamparo e de inadequao que antes a atormentavam diminuram. De fato, ao retornar ao mdico 6 semanas depois, declara estar se sentindo muito melhor. No sente mais a necessidade de tanto sono, e est sempre com muita energia. Agora, est convencida de que ela a pessoa mais inteligente da companhia. Acrescenta orgulhosamente a seu mdico que ela h pouco tempo comprou um novo carro esporte e fez muitas compras. O Dr. Lee explica Sra. R que ela pode estar tendo um episdio manaco e, aps consultar um psiquiatra, prescreve ltio e diminui a dose de fluoxetina. A Sra. R hesita em tomar a nova medicao, argumentando que est se sentindo muito bem e que est preocupada com os efeitos colaterais do ltio.

presentes no espao extracelular, estabelecendo gradientes de concentrao de neurotransmissor nas reas de projeo das varicosidades. As clulas que contm 5HT nos ncleos da rafe e as clulas que contm NE no locus ceruleus projetam-se amplamente atravs do crtex cerebral, enquanto a dopamina apresenta um padro mais focado de projees. Cada um desses sistemas possui auto-receptores pr-sinpticos proeminentes, que controlam as concentraes locais de transmissores. Essa autoregulao resulta em descarga coordenada, produzindo ondas espontneas e sincrnicas de atividade, que podem ser medidas como freqncias de descarga. Por exemplo, as clulas nos ncleos da rafe habitualmente apresentam descargas numa taxa de 0,3 a 7 picos por segundo. Como a freqncia de descarga no se modifica rapidamente, e os quanta de transmissor liberado em cada descarga so razoavelmente bem conservados, a concentrao de neurotransmissor nas proximidades das varicosidades mantida dentro de uma estreita faixa. A concentrao mdia estabelece o tnus basal de atividade nos neurnios-alvo que recebem projees de 5HT e NE. Alm disso, estmulos especficos podem provocar rpidos surtos de descarga, superpostos atividade tnica basal, fornecendo informaes adicionais. Por conseguinte, os sistemas de projeo difusos podem fornecer dois tipos de informao: uma descarga neuronal rpida e distinta, semelhante neurotransmisso mais tradicional, e uma freqncia de descarga tnica mais lenta, que presumivelmente proporciona uma integrao da informao no decorrer de um maior perodo de tempo.

SNTESE E REGULAO DA SEROTONINA

A serotonina sintetizada a partir do aminocido triptofano pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminocido aromtico descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em serotonina (Fig. 13.1A). Essas enzimas so encontradas no citoplasma dos neurnios serotoninrgicos, tanto no corpo celular quanto nos processos celulares. A serotonina concentrada e armazenada no interior de vesculas localizadas nos axnios, corpos celulares e dendritos. O ciclo metablico da serotonina (Fig. 13.2) envolve a sua sntese, captao em vesculas sinpticas, exocitose, recaptao no citoplasma e, a seguir, captao em vesculas ou degradao. importante assinalar que pode ocorrer regulao dos nveis de neurotransmisso da 5HT e NE em qualquer uma dessas etapas. A bioqumica da sntese e regulao da norepinefrina discutida no Cap. 9. Para uma reviso, a sntese de norepinefrina encontra-se resumida na Fig. 13.1B, enquanto o seu ciclo metablico apresentado de modo sucinto na Fig. 13.3. Para todas as monoaminas, a primeira etapa de sntese que limita a velocidade. Assim, a sntese de DA e NE tem a sua velocidade limitada pela tirosina hidroxilase (TH), e a sntese de 5HT pela triptofano hidroxilase (TPH). Ambas as enzimas so estritamente reguladas por retroalimentao inibitria atravs de auto-receptores. Os auto-receptores pr-sinpticos de 5HT respondem a aumentos locais das concentraes de 5HT atravs de sinalizao de protenas G, o que leva a uma reduo dos nveis de cAMP, resultando em atividade diminuda da proteinocinase A e da clcio-CaM cinase II. Como a fosforilao da TPH aumenta a sua atividade, a reduo da atividade da cinase resulta em sntese diminuda de 5HT. Essa ala de auto-regulao pode fornecer uma explicao para o tempo observado de ao dos antidepressivos clinicamente, conforme discutido na seo sobre a teoria monoamnica da depresso.

QUESTES
n 1. Em que difere um episdio depressivo do estado de sentir-se ocasionalmente triste? n 2. Como a fluoxetina atua? n 3. Por que existe uma demora no incio do efeito teraputico da fluoxetina? n 4. O que causou a hipomania da Sra. R? Por que necessrio tratar o transtorno afetivo bipolar se a paciente sente-se bem? n 5. Que preocupaes especficas poderia ter a Sra. R sobre os efeitos adversos do ltio?

BIOQUMICA E FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSO SEROTONINRGICA E ADRENRGICA CENTRAL

A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papis crticos na modulao do humor, no ciclo de sonoviglia, na motivao, na percepo da dor e na funo neuroendcrina. As projees serotoninrgicas para a medula espinal esto envolvidas na percepo da dor, regulao visceral e controle motor, enquanto as projees para o prosencfalo so importantes na modulao do humor, na cognio e na funo endcrina. O sistema noradrenrgico modula a vigilncia, as respostas ao estresse, a funo neuroendcrina, o controle da dor e a atividade do sistema nervoso simptico. A liberao de 5HT e de NE ocorre primariamente atravs de varicosidades. Ao contrrio das sinapses, que formam contatos firmes com neurnios-alvo especficos, as varicosidades liberam grandes quantidades de neurotransmissor a partir de vesculas

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Captulo Treze

O OH NH2

O OH

Transportador de L-aminocidos aromticos Triptofano Triptofano hidroxilase (limitadora de velocidade) 5-Hidroxitriptofano Potencial de ao
CO2

HN

Na+ Triptofano

HO
Tirosina

NH2

Triptofano Triptofano hidroxilase Tirosina hidroxilase

L-aminocido aromtico

descarboxilase
5HT

O
HN NH2 OH

Neurnio serotoninrgico

Serotonina H+ Transportador de 5HT

HO OH HO
L-DOPA

Na+

VMAT
5HT

Na+
5HT 5HT 5HT 5HT

NH2
Ca2+

OH 5-Hidroxitriptofano
L-aminocido

L-aminocido aromtico descarboxilase

aromtico descarboxilase

Receptor 5HT1D (auto-receptor)

MAO
5HT

HO

NH2
5HT

5-hidroxindol acetaldedo

HN

NH2
HO
Dopamina Dopamina-hidroxilase
5HT

OH
5-Hidroxitriptamina (Serotonina; 5HT)

OH HO NH2

HO
Norepinefrina Feniletanolamina N-metiltransferase

Fig. 13.2 Regulao pr-sinptica da neurotransmisso da serotonina. A serotonina (5HT) sintetizada a partir do triptofano em uma via de duas reaes: a enzima que limita a velocidade a triptofano hidroxilase. Tanto a 5HT recm-sintetizada quanto a reciclada so transportadas do citoplasma para o interior de vesculas sinpticas pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT). A neurotransmisso iniciada por um potencial de ao no neurnio pr-sinptico, que acaba produzindo a fuso das vesculas sinpticas com a membrana plasmtica, atravs de um processo dependente de Ca2+. A 5HT removida da fenda sinptica por um transportador seletivo de 5HT, bem como por transportadores no-seletivos de recaptao (no indicados). A 5HT pode estimular os auto-receptores 5HT1D, proporcionando uma inibio por retroalimentao. A 5HT citoplasmtica seqestrada em vesculas sinpticas pelo VMAT ou degradada pela MAO mitocondrial.

OH HO H N

HO
Epinefrina Fig. 13.1 Sntese de serotonina e de norepinefrina. A. A 5-hidroxitriptamina (serotonina) sintetizada a partir do aminocido triptofano em duas etapas: a hidroxilao do triptofano, para formar 5-hidroxitriptofano, e a descarboxilao subseqente desse intermedirio, produzindo a 5-hidroxitriptamina (5HT). A triptofano hidroxilase a enzima que limita a velocidade nessa via. B. A norepinefrina sintetizada a partir do aminocido tirosina, em um processo em trs etapas semelhante via de sntese da serotonina. A tirosina inicialmente oxidada a L-DOPA pela enzima tirosina hidroxilase e, em seguida, descarboxilada a dopamina. Aps o seu transporte na vescula sinptica, a dopamina hidroxilada pela enzima dopamina -hidroxilase, formando a norepinefrina. A mesma enzima descarboxila o 5-hidroxitriptofano e a L-DOPA; ela conhecida, genericamente, como L-aminocido aromtico descarboxilase. A tirosina hidroxilase a enzima que limita a velocidade nessa via.

A 5HT transportada em vesculas por intermdio do transportador de monoaminas vesicular (VMAT, vesicular monoamine transporter). Este um transportador inespecfico de monoaminas, que importante no acondicionamento vesicular da dopamina (DA) e da epinefrina (EPI), bem como da 5HT.

A reserpina liga-se irreversivelmente ao VMAT e, portanto, inibe o acondicionamento da DA, da NE, da EPI e da 5HT em vesculas. Os transportadores de recaptao seletiva da serotonina reciclam a 5HT da fenda sinptica de volta ao neurnio pr-sinptico. Os transportadores da recaptao seletiva de monoaminas so protenas que atravessam doze vezes a membrana e que acoplam o transporte do neurotransmissor ao gradiente de sdio transmembrana. Ao contrrio do VMAT, que um transportador inespecfico de monoaminas, os transportadores de recaptao de monoaminas exibem seletividade, alta afinidade e baixa capacidade para cada monoamina especfica. Os transportadores seletivos de monoaminas, que incluem o transportador de serotonina (SERT), o transportador de norepinefrina (NET) e o transportador de dopamina (DAT), tambm so capazes de transportar as outras monoaminas, porm com menos eficincia. Quando a 5HT retorna ao citoplasma neuronal, o neurotransmissor transportado em vesculas atravs do VMAT ou sofre degradao pelo sistema de monoamina oxidase (MAO). As MAO so enzimas mitocondriais que regulam os nveis de monoaminas nos tecidos neurais e que inativam as monoaminas (como a tiramina) circulantes e dietticas no fgado e no intestino. As duas isoformas, a MAO-A e a MAO-B, diferem de acordo com a especificidade de substrato: a MAO-A oxida

Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

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Transportador de L-aminocidos aromticos Na+ Tirosina L-DOPA Potencial de ao

DA

Tirosina

Dopamina

Neurnio adrenrgico

ATP

H+

ADP

Transportador de NE Na+

de cAMP. O receptor 5HT1D pr-sinptico medeia os mecanismos auto-inibitrios da neurotransmisso da 5HT nos terminais axnicos. A sinalizao dos receptores 5HT2A e 5HT2C excitatria e baixa o limiar de descarga neuronal. Os vrios subtipos de receptores esto diferencialmente expressos no crebro. Por exemplo, um subgrupo de projees de 5HT para o crtex estimula os receptores 5HT2 ps-sinpticos, enquanto outras projees para o sistema lmbico estimulam os receptores 5HT1A ps-sinpticos. Entretanto, existe uma considervel superposio na expresso dos subtipos de receptores, e a importncia fisiolgica dessa superposio no est bem elucidada. Os mecanismos de sinalizao dos subtipos de receptores de norepinefrina (adrenrgicos) so discutidos no Cap. 9 e revistos no Quadro 13.1.

DA

NE

Ca2+

DA

H+ VMAT

NE NE

FISIOPATOLOGIA DOS TRANSTORNOS AFETIVOS

MAO

Receptor 2-adrenrgico (auto-receptor)

NE

DOPGAL

Fig. 13.3 Regulao pr-sinptica da neurotransmisso da norepinefrina. A norepinefrina presente na vescula sinptica provm de duas fontes. Em primeiro lugar, a dopamina sintetizada a partir da tirosina transportada na vescula pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT). No interior da vescula, a dopamina convertida em norepinefrina pela dopamina-hidroxilase. Em segundo lugar, a NE reciclada transportada do citoplasma para o interior da vescula, um transporte tambm efetuado pelo VMAT. A neurotransmisso iniciada por um potencial de ao no neurnio prsinptico, o que acaba levando fuso das vesculas sinpticas com a membrana plasmtica, atravs de um processo dependente de Ca2+. A NE removida da fenda sinptica por um transportador seletivo de norepinefrina (NET), bem como por transportadores no-seletivos da recaptao (no indicados). A NE pode estimular auto-receptores 2-adrenrgicos a proporcionar uma inibio por retroalimentao. A NE citoplasmtica que no seqestrada em vesculas sinpticas pelo VMAT sofre degradao pela monoamina oxidase (MAO) a 3,4diidroxifenilglicoaldedo (DOPGAL) na membrana mitocondrial externa.

O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno afetivo bipolar (TABP) caracterizam-se por uma desregulao do humor. O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episdios recorrentes de depresso, enquanto o transtorno bipolar definido pela presena de mania ou hipomania (embora os perodos de depresso sejam mais comuns do que os perodos de humor elevado no TABP). Alm disso, vrios outros transtornos, como distimia e ciclotimia, envolvem combinaes ou manifestaes menos extremas de depresso e mania. As teorias moleculares atuais para a etiologia da depresso tm a sua base na hiptese monoamnica, enquanto as teorias para a etiologia da mania originam-se, principalmente, das aes deduzidas do ltio, um agente de primeira linha utilizado no tratamento da mania. Entretanto, como as etiologias subjacentes desses transtornos ainda no esto bem elucidadas em nvel molecular, os critrios para diagnstico baseiam-se, primariamente, na avaliao clnica. Os critrios diagnsticos da American Psychiatric Association para o transtorno depressivo maior e o transtorno bipolar esto resumidos nos Boxes 13.1 e 13.2.

a 5HT, a NE e a DA, enquanto a MAO-B oxida preferencialmente a DA. As monoamina oxidases inativam as monoaminas atravs de desaminao oxidativa, utilizando uma flavina funcional como aceptor de eltrons. A catecol-O-metiltransferase (COMT) no espao extracelular outra enzima importante de degradao das monoaminas, embora a COMT desempenhe um papel menos significativo no SNC do que na periferia.

QUADRO 13.1 Mecanismos de Sinalizao dos Subtipos de Receptores de Norepinefrina e de Serotonina

SUBTIPO DE RECEPTOR DE NE MECANISMOS DE SINALIZAO

1 2* 1,2
SUBTIPO DE RECEPTOR DE 5HT

IP3, DAG cAMP cAMP

RECEPTORES DE SEROTONINA
Foram caracterizados mltiplos subtipos de receptores de 5HT, e todos eles, exceo de um, esto acoplados protena G (Quadro 13.1). Em geral, a classe de receptores 5HT1 inibe a adenilil ciclase, a classe 5HT2 aumenta a renovao do fosfatidilinositol, e as classes 5HT4, 5HT6 e 5HT7 estimulam a adenilil ciclase. O nico canal inico regulado por ligante conhecido o receptor 5HT3, embora vrios subtipos de receptores de 5HT ainda no estejam totalmente caracterizados. O receptor 5HT1A expresso tanto nos corpos celulares serotoninrgicos dos ncleos da rafe quanto em neurnios ps-sinpticos no hipocampo, e a sua ativao resulta em diminuio dos nveis

5HT1A,B,D*, E,F 5HT2A,B,C 5HT3 5HT4,6,7

cAMP IP3, DAG Canal inico regulado por ligante cAMP

Abreviaturas: cAMP = AMP cclico; IP3 = 1,4,5-trifosfato de inositol; DAG = diacilglicerol. *Os receptores 2-adrenrgicos e 5HT1D so auto-receptores pr-sinpticos importantes para a inibio por retroalimentao.

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Captulo Treze

BOXE 13.1

Manual de Diagnstico e Estatstica de Distrbios Mentais, Critrios de Reviso para o Transtorno Depressivo Maior (TMD)

BOXE 13.2

Manual de Diagnstico e Estatstica de Distrbios Mentais, Critrios de Reviso para Transtorno Bipolar (Abreviados)

A. Pelo menos um dos seguintes estados anormais do humor, que interferem significativamente na vida do indivduo: 1. Humor deprimido anormal a maior parte do dia, quase todos os dias, durante pelo menos 2 semanas 2. Perda anormal de todo interesse ou prazer na maior parte do dia, quase todos os dias, durante pelo menos 2 semanas 3. Indivduo com menos de 18 anos de idade: humor irritvel anormal na maior parte do dia, quase todos os dias, durante pelo menos 2 semanas B. Pelo menos cinco dos seguintes sintomas foram observados durante o mesmo perodo de depresso de 2 semanas: 1. Humor deprimido anormal (ou humor irritvel se for uma criana ou adolescente) 2. Perda anormal de todo interesse e prazer 3. Transtorno do apetite ou alterao do peso: perda anormal de peso (na ausncia de dieta) ou diminuio do apetite, ou ganho anormal de peso ou aumento do apetite 4. Transtorno do sono, insnia anormal ou hipersonia anormal 5. Transtorno da atividade, agitao anormal ou lentido anormal (passvel de ser observada por outras pessoas) 6. Fadiga anormal ou perda de energia 7. Autocensura anormal ou culpa inadequada 8. Concentrao anormal ou indeciso 9. Pensamentos mrbidos anormais de morte (no apenas medo de morrer) ou suicida C. Os sintomas no so atribuveis a uma psicose de humor incongruente D. Nunca houve um episdio manaco, episdio misto ou episdio hipomanaco E. Os sintomas no so atribuveis a doena fsica, lcool, medicamentos ou drogas de rua F. Os sintomas no so atribuveis a uma perda normal

TRANSTORNO BIPOLAR I Um nico episdio manaco: A. Presena de apenas um episdio manaco ou ausncia de episdios depressivos maiores passados (Nota: A recorrncia definida como uma mudana de polaridade a partir da depresso ou intervalo de pelo menos 2 meses sem sintomas manacos) B. O episdio manaco no mais bem explicado por um transtorno esquizoafetivo e no est superposto a esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno de delrio ou transtorno psictico sem outra especificao Nos casos em que um paciente apresentou mltiplos episdios de humor, os subtipos bipolares I so definidos pelo episdio mais recente de humor: Episdio hipomanaco mais recente Episdio manaco mais recente Episdio misto mais recente Episdio deprimido mais recente Episdio mais recente sem outra especificao TRANSTORNO BIPOLAR II A. Presena (ou histria) de um ou mais episdios depressivos maiores B. Presena (ou histria) de pelo menos um episdio hipomanaco C. Nunca houve episdio manaco ou episdio misto D. Episdios de humor nos critrios A e B no so mais bem explicados por transtorno esquizoafetivo e no esto superpostos a esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno de delrio ou transtorno psictico sem outra especificao E. Os sintomas provocam sofrimento clinicamente significativo ou comprometimento na funo social, ocupacional ou outras reas importantes de funo

CARACTERSTICAS CLNICAS DOS TRANSTORNOS AFETIVOS

O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episdios recorrentes de humor deprimido, juntamente com aumento do isolamento social (diminuio do interesse ou da sensao de prazer, sentimentos de menos-valia) e sintomas somticos caractersticos (diminuio da energia, alteraes do apetite e do sono, dor muscular e reduo dos movimentos com latncia da fala). O TDM pode ser precipitado por fatores estressantes sociais significativos ou pode surgir de modo espontneo, devido a alguma predisposio biolgica. O episdio depressivo deve durar 2 semanas ou mais e deve interferir significativamente nas atividades dirias do paciente, como trabalho e relacionamentos pessoais. Um episdio no considerado como TDM se for devido a algum sofrimento (isto , os sintomas depressivos que surgem nos primeiros 2 meses aps a perda de uma

pessoa querida so considerados como sentimento normal de pesar) ou a uma afeco clnica geral, como hipotireoidismo ou administrao de altas doses de bloqueadores dos receptores -adrenrgicos. Existem trs subtipos clnicos de TDM: a depresso tpica, a depresso atpica (que, na verdade, mais comum do que a depresso tpica) e a depresso melanclica. Em todos os pacientes deprimidos, crucial determinar se existe qualquer ideao suicida e se h evidncias de psicose. Embora a psicose seja mais tpica do transtorno bipolar, os pacientes gravemente deprimidos podem tornar-se psicticos, e a ideao suicida ou a psicose constituem indicaes para encaminhamento imediato a um psiquiatra ou hospitalizao psiquitrica. A depresso tpica caracteriza-se por acordar cedo pela manh (por exemplo, acordar espontaneamente s 5 horas da manh, com incapacidade de voltar a dormir), diminuio do apetite com perda de peso e sentimentos pronunciados de rompimento social. No caso descrito na introduo, o Dr. Lee estabeleceu um diagnstico clnico de episdio depressivo maior baseado na presena de praticamente todos esses sintomas por mais de 1 ms. Em geral, a depresso tpica responde de modo satisfatrio aos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS). Como possvel no observar qualquer melhora significativa no decorrer de 2 a 3 semanas, pode-se indicar a

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administrao a curto prazo de um sonfero, como um benzodiazepnico, para produzir alvio inicial dos sintomas. A depresso atpica caracteriza-se por sinais neurovegetativos, que so o inverso daqueles observados na depresso tpica. O paciente apresenta maior apetite, particularmente para alimentos reconfortantes ricos em gordura/carboidratos, e hipersonia. Esses indivduos tambm se mostram particularmente sensveis crtica (interpretam at mesmo comentrios inocentes como crticas intensas s suas aes); entretanto, ao contrrio dos pacientes tipicamente deprimidos, so capazes de passar por breves perodos de prazer e apresentar um comportamento de busca do prazer. Do ponto de vista clnico, os pacientes com depresso atpica podem no responder to bem aos ISRS quanto os pacientes com depresso tpica. Foi constatado que os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) so particularmente efetivos nesse grupo de pacientes; todavia, em virtude dos efeitos adversos significativos dessa classe de frmacos, os IMAO so considerados como agentes de segunda ou de terceira linha. Entretanto, a eficincia dos IMAO, juntamente com o comportamento de busca do prazer observado nesse tipo de indivduo depressivo (ingesto excessiva de alimento, consumismo em shopping), sugere que a depresso atpica resulta de uma diminuio relativa em ambas as vias da serotonina e dopamina. Tipicamente, os medicamentos mais efetivos para essa classe de depresso atuam sobre as monoaminas de modo geral. Esses frmacos incluem a bupropiona, a venlafaxina e estimulantes como o metilfenidato. A depresso melanclica o subtipo menos comum de depresso, porm freqentemente o mais severo e incapacitante. O paciente perde todo o interesse pelo seu entorno e, com freqncia, mostra-se totalmente indiferente a crticas ou preocupao. Esses indivduos so incapazes de sentir prazer, mesmo que por um breve perodo. Os ISRS ou a mirtazapina so considerados os agentes de primeira linha para esse subtipo de depresso; todavia, os pacientes podem exigir o uso de antidepressivos tricclicos (ATC) ou at mesmo uma prova de terapia eletroconvulsiva se os sintomas forem refratrios aos agentes de primeira linha. Com freqncia, justifica-se a hospitalizao psiquitrica do paciente, mesmo na ausncia de plano suicida, visto que esses pacientes freqentemente esto incapacitados a ponto de no conseguir sequer formular um plano, apesar do intenso sentimento de vazio. O episdio manaco o inverso clnico do episdio depressivo. Embora o paciente possa sentir-se irritado, h habitualmente uma sensao de humor elevado e sentimento de auto-estima aumentada (denominada grandiosidade). Em lugar da fala latente e suave observada na depresso, verifica-se um aumento da fala, que rpida e alta, freqentemente difcil de interromper. Em lugar da sensao de fadiga e necessidade de sono observadas na depresso, verifica-se uma reduo da necessidade de sono. O paciente pode no ter necessidade de dormir durante vrios dias, e, em lugar de sentir-se cansado, sente-se revigorado. Em geral, existe alguma forma de atividade noite quando o indivduo deveria estar dormindo, como, por exemplo, dirigir, fazer faxina ou trabalhar. Os episdios manacos caracterizam-se por pensamentos desorganizados, que correm de modo incontrolvel, freqentemente a ponto de o paciente no conseguir permanecer no mesmo assunto por mais de alguns segundos; esses pensamentos podem estar associados a psicose e alucinaes auditivas. Em geral, a mania resulta em algum desfecho adverso (acidentes de trnsito, deteno ou hospitalizao psiquitrica) dentro de poucos dias. Um episdio hipomanaco (literalmente pequena mania) refere-se a um paciente que apresenta sintomas manacos por

mais de 4 dias, porm na ausncia de desfecho adverso. No caso descrito na introduo, a Sra. R teve um episdio hipomanaco. Caso o Dr. Lee no tivesse intervindo, seus sintomas poderiam ter evoludo para a mania franca. Quando sintomas de episdio manaco e de episdio depressivo aparecem simultaneamente, o transtorno descrito como episdio misto, e esses pacientes correm maior risco de cometer suicdio (os pacientes deprimidos freqentemente carecem da energia necessria para executar um plano suicida). Embora o transtorno bipolar seja caracterizado por sintomas manacos (mania ou hipomania), o distrbio habitualmente dominado por perodos de depresso debilitante e significativa. Com freqncia, os episdios depressivos ocorrem antes do aparecimento de qualquer mania, e, com freqncia, estabelece-se um diagnstico incorreto de TDM nesses pacientes. Os pacientes com transtorno bipolar freqentemente sofrem mudanas rpidas e que ameaam potencialmente a sua vida para o episdio de mania quando tomam antidepressivos (como no caso da Sra. R). Entretanto, se os sintomas manacos surgirem apenas com o uso de antidepressivos ou com estimulantes, esses sintomas no preenchem tecnicamente os critrios de transtorno bipolar. As classes farmacolgicas utilizadas no tratamento do transtorno bipolar so discutidas no final da seo de farmacologia e so descritas como estabilizadores do humor. Com freqncia, os pacientes continuam sofrendo de depresso enquanto fazem uso de estabilizadores do humor, podendo ser necessrio um tratamento adjuvante com antidepressivos (o risco de induzir mania significativamente diminudo na presena de um estabilizador do humor).

A TEORIA MONOAMNICA DA DEPRESSO

A base biolgica da depresso comeou a ser desvendada nas dcadas de 1940 e 1950, quando observadores perspicazes verificaram que a imipramina, a iproniazida e a reserpina exerciam efeitos inesperados sobre o humor. No final da dcada de 1940, foi desenvolvido o agente tricclico imipramina para uso no tratamento de pacientes psicticos; entretanto, foi subseqentemente constatado que o frmaco exercia efeitos antidepressivos pronunciados. A imipramina bloqueia preferencialmente os transportadores de 5HT, e o seu metablito ativo, a desipramina, bloqueia preferencialmente os transportadores de NE. Por conseguinte, os neurotransmissores persistem na sinapse em concentraes mais altas e por mais tempo, produzindo maior ativao dos receptores ps-sinpticos de 5HT e NE. Em 1951, foi constatado que o agente antituberculose iproniazida possui efeitos antidepressivos. A iproniazida inibe a monoamina oxidase e, portanto, impede a degradao da 5HT, da NE e da DA. O conseqente aumento no neurotransmissor citoslico resulta em aumento da captao do neurotransmissor nas vesculas e, portanto, em sua maior liberao aps exocitose. Na dcada de 1950, foi observado que o agente anti-hipertensivo reserpina induzia depresso em 1015% dos pacientes. A seguir, os pesquisadores verificaram que a reserpina tinha a capacidade de induzir depresso em modelos animais, bem como em seres humanos. A reserpina provoca depleo da 5HT, da NE e da DA nos neurnios pr-sinpticos ao inibir o transporte desses neurotransmissores nas vesculas sinpticas. O frmaco liga-se irreversivelmente ao VMAT e, por fim, destri as vesculas. A 5HT, a NE e a DA que se acumulam no citoplasma so degradadas pela MAO mitocondrial. Acredita-se que a conseqente reduo da neurotransmisso monoamnica seja responsvel pela produo de um humor deprimido.

192

Captulo Treze

Os achados anteriormente descritos sugerem fortemente que os sistemas monoaminrgicos centrais da serotonina e da norepinefrina estejam intimamente envolvidos na patogenia da depresso. A teoria monoamnica da depresso sustenta que a depresso resulta de uma diminuio patolgica na neurotransmisso de serotonina e/ou norepinefrina. Com base nessa hiptese, pode-se deduzir que o aumento na neurotransmisso da serotonina e/ou norepinefrina pode melhorar ou reverter a depresso. Como se trata de uma doena biolgica relacionada com alteraes patolgicas a longo prazo na atividade das monoaminas, o TDM deve ser passvel de tratamento com medicamentos.

Limitaes da Teoria Monoamnica

Embora quase todas as classes de antidepressivos sejam farmacologicamente ativas em seus locais de ao moleculares e celulares, com atividade quase imediata, seus efeitos antidepressivos clnicos em geral so apenas observados depois de 3 semanas ou mais de tratamento contnuo. De forma semelhante, embora a reserpina provoque rpida depleo do neurotransmissor nos sistemas monoaminrgicos, so necessrias vrias semanas de tratamento contnuo com reserpina para induzir depresso. A demora inexplicada no incio de ao desses frmacos continua sendo um enigma central na elucidao da fisiopatologia da depresso. Em alguns pacientes, os frmacos que aumentam seletivamente a neurotransmisso da 5HT eliminam a depresso, enquanto os que aumentam de modo seletivo a neurotransmisso da NE exercem pouco ou nenhum efeito. Em outros pacientes, os frmacos que afetam o sistema da NE so mais benficos do que os que afetam o sistema da 5HT. De modo global, cada frmaco individual mostra-se efetivo em cerca de 70% dos pacientes que sofrem de depresso, e os frmacos que apresentam eficcia acentuadamente diferente no bloqueio da recaptao de NE e/ou 5HT podem exibir uma eficincia clnica semelhante quando testados em grandes populaes clnicas. Essas observaes clnicas no so facilmente explicadas pela teoria monoamnica. O intervalo de tempo necessrio para a eficincia clnica dos antidepressivos pode ser explicado pelos mecanismos autoreguladores que afetam os neurnios monoaminrgicos prsinpticos. De modo um tanto paradoxal, o tratamento com um agente antidepressivo clssico produz uma diminuio imediata na freqncia de descarga neuronal no locus ceruleus e/ou ncleo da rafe (dependendo do frmaco), com diminuio concomitante na sntese e liberao de 5HT e NE. Essa observao sugere que o aumento induzido pelo antidepressivo na concentrao de neurotransmissor na fenda sinptica resulta em inibio aguda por retroalimentao da descarga neuronal atravs dos auto-receptores 5HT1D e 2 para a 5HT e a NE, respectivamente. Em resposta aos nveis elevados de neurotransmissor, a estimulao inibitria dos auto-receptores infra-regula agudamente a atividade das enzimas que limitam a velocidade, TPH e TH, alm de reduzir tambm de forma aguda a taxa de descarga neuronal. O efeito final que a exposio inicial a agentes antidepressivos pode no aumentar significativamente a sinalizao ps-sinptica. Em contrapartida, o uso crnico de agentes antidepressivos induz uma infra-regulao dos prprios auto-receptores inibitrios, levando a um aumento da neurotransmisso. (Observe que os receptores de 5HT e NE ps-sinpticos tambm so infra-regulados por alteraes na liberao e recaptao dos neurotransmissores, porm em menor grau.) O tratamento cr-

nico, mas no agudo, aumenta os nveis de cAMP nos neurnios-alvo, indicando que o efeito final do tratamento crnico com frmacos antidepressivos consiste em aumentar a sinalizao do segundo mensageiro atravs das vias da 5HT e/ou NE. So necessrias vrias semanas para que ocorra a mudana na sensibilidade dos auto-receptores, em concordncia com a seqncia temporal da resposta teraputica dos pacientes. Por conseguinte, o atraso no incio da resposta teraputica poderia ser produzido por mecanismos fisiolgicos de retroalimentao inibitria; somente aps terapia farmacolgica crnica que a dessensibilizao gradual dos auto-receptores permite um aumento da neurotransmisso (Fig. 13.4). Apesar de terica, essa hiptese sobre as alteraes na sensibilidade dos receptores monoamnicos oferece uma explicao para o atraso no incio de ao teraputica da fluoxetina observado na Sra. R. Pode explicar tambm por que alguns pacientes apresentam agravamento agudo da depresso ou ideao suicida nos primeiros dias de tratamento com antidepressivos, e ressalta a necessidade de acompanhamento rigoroso dos pacientes durante as primeiras semanas de tratamento.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

A transmisso serotoninrgica modulada por uma ampla gama de agentes cujos alvos de ao consistem no armazenamento, degradao e captao de neurotransmissores e receptores de neurotransmissores. Como a serotonina est envolvida em diversos processos fisiolgicos, tanto centrais quanto perifricos, os agentes que alteram o tnus serotoninrgico possuem aes diversas sobre o crebro (humor, sono, enxaqueca), o sistema gastrintestinal (GI) e a temperatura central e hemodinmica (sndrome de serotonina). Muitos desses efeitos biolgicos so discutidos medida que os agentes farmacolgicos forem introduzidos, embora a nfase seja sobre os agentes que regulam o humor.

INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DA SEROTONINA

A anfetamina e drogas relacionadas interferem na capacidade das vesculas sinpticas de armazenar monoaminas, como a serotonina. Por conseguinte, a anfetamina, a metanfetamina e o metilfenidato deslocam a 5HT, a DA e a NE de suas vesculas de armazenamento. Para a depresso atpica e para a depresso do idoso, os estimulantes como a anfetamina, o metilfenidato e a modafinila mostraram-se teis como agentes de segunda linha, em parte devido a seus efeitos combinados sobre a serotonina, a norepinefrina e a dopamina. Entretanto, esses frmacos podem induzir psicose em pacientes suscetveis, razo pela qual preciso ter cautela no transtorno bipolar. Alm disso, a fenfluramina e a dexfenfluramina so derivados halogenados da anfetamina que so modestamente seletivos para a 5HT. Essa associao foi utilizada por pouco tempo nos Estados Unidos para a perda de peso, porm a ocorrncia de cardiotoxicidade grave levou a seu abandono. Outro derivado da anfetamina, a metilenodioximetanfetamina (MDMA), um inibidor seletivo do armazenamento da serotonina e ligante do receptor de 5HT. No foi aprovada para uso na prtica clnica, porm representa um problema clnico significativo, em virtude de seu uso ilcito (como ecstasy).

Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

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Sntese de Neurotransmissor
(NE e/ou 5HT)

Liberao do Neurotransmissor

Efeito Ps-sinptico

INIBIDORES DA DEGRADAO DA SEROTONINA

A principal via de degradao da serotonina mediada pela MAO, e, por conseguinte, os IMAO possuem efeitos significativos sobre a neurotransmisso serotoninrgica. Os IMAO so classificados com base na sua especificidade para as isoenzimas MAO-A e MAO-B e de acordo com a reversibilidade ou irreversibilidade de sua ligao. Os IMAO mais antigos no so seletivos, e a maioria deles, como a iproniazida, a fenelzina e a isocarboxazida, consiste em inibidores irreversveis. Os IMAO mais recentes, como a moclobemida, a befloxatona e a brofaromina, so seletivos para a MAO-A e ligam-se de modo reversvel, razo pela qual so denominados inibidores reversveis da monoamina oxidase A (IRMA). A selegilina, um inibidor da MAO-B (ver Cap. 12), tambm inibe a MAO-A em doses mais altas. Os IMAO bloqueiam a desaminao das monoaminas atravs de sua ligao flavina funcional da MAO (Fig. 13.5), inibindo-a. Ao inibir a degradao das monoaminas, os IMAO aumentam a 5HT e a NE disponveis no citoplasma dos neurnios pr-sinpticos. O aumento dos nveis citoplasmticos dessas monoaminas leva no apenas a um aumento na captao e no armazenamento da 5HT e da NE nas vesculas sinpticas, como tambm a algum extravasamento constitutivo das monoaminas na fenda sinptica. Conforme assinalado no Cap. 9, o efeito adverso mais txico do uso dos IMAO consiste na toxicidade sistmica da tiramina. Como a MAO gastrintestinal e heptica metaboliza a tiramina, o consumo de alimentos que contm tiramina, como carnes processadas, queijos envelhecidos e vinho tinto, pode levar a nveis circulantes excessivos de tiramina. A tiramina um simpaticomimtico indireto, que tem a capacidade de estimular a liberao de grandes quantidades de catecolaminas armazenadas atravs de reverso dos transportadores da recaptao. Essa liberao descontrolada de catecolaminas pode induzir uma crise hipertensiva, caracterizada por cefalia, taquicardia, nusea, arritmias cardacas e acidente vascular cerebral. Os IMAO mais antigos no so mais considerados como terapia de primeira linha para a depresso, devido ao potencial de toxicidade sistmica da tiramina; podem ser prescritos apenas para pacientes capazes de comprometer-se a seguir uma dieta desprovida de tiramina. Os IMAO mais recentes (isto , os IRMA, que se ligam de modo reversvel MAO) so deslocados por concentraes elevadas de tiramina, resultando em metabolismo significativamente maior da tiramina e, conseqentemente, menor toxicidade da tiramina. Recentemente, a selegilina (considerada um inibidor da MAO-B, mas tambm com capacidade de inibir a MAO-A cerebral) foi aprovada na forma de disco transdrmico, transpondo, assim, o sistema GI. A selegilina transdrmica pode exercer uma inibio mxima sobre a MAO-A cerebral em doses que reduzem a MAO-A gastrintestinal em apenas 30 a 40%, diminuindo, assim, o risco de crise hipertensiva induzida por tiramina e permitindo ao paciente ter maior liberdade na sua dieta. Os IMAO, assim como outros frmacos antidepres-

A Antes do tratamento

Receptor ps-sinptico

Baixo nvel de sinalizao

Auto-receptor pr-sinptico

Transportador de NE e/ou 5HT

B Tratamento agudo

Baixo nvel de sinalizao

ATC ou ISRS

C Tratamento de longo prazo

Nvel teraputico de sinalizao

ATC ou ISRS

Fig. 13.4 Mecanismo postulado do atraso no incio do efeito teraputico dos frmacos antidepressivos. A. Antes do tratamento, os neurotransmissores so liberados em nveis patologicamente baixos e exercem nveis de retroalimentao auto-inibitria em estado de equilbrio dinmico. O efeito final consiste em nvel basal anormalmente baixo de atividade dos receptores ps-sinpticos (sinalizao). B. O uso a curto prazo de medicao antidepressiva resulta em liberao aumentada de neurotransmissor e/ou aumento da durao da ao do neurotransmissor na fenda sinptica. Ambos os efeitos produzem aumento da estimulao dos auto-receptores inibitrios,

com inibio aumentada da sntese de neurotransmissores e da exocitose. O efeito final consiste em reduzir o efeito inicial da medicao, e a atividade dos receptores ps-sinpticos permanece em nveis de pr-tratamento. C. O uso crnico de medicao antidepressiva resulta em dessensibilizao dos auto-receptores pr-sinpticos. Em conseqncia, ocorre reduo na inibio da sntese de neurotransmissor e da exocitose. O efeito final consiste em aumento de atividade dos receptores ps-sinpticos, levando a uma resposta teraputica. NE, norepinefrina. 5HT, serotonina. ATC, antidepressivo tricclico. ISRS, inibidor seletivo da recaptao de serotonina.

194
A

Captulo Treze

Dopamina
DA

Reserpina Antidepressivos tricclicos (ATC)

H+ VMAT

Na+
DA NE NE NE

inativados por acetilao no fgado. A excreo ocorre primariamente atravs de depurao renal. Os IMAO mais antigos, de ligao irreversvel, so depurados da circulao na forma de complexos com a MAO e so inativados efetivamente apenas quando uma nova enzima sintetizada. Devido aos efeitos extensos do IMAO sobre as enzimas do citocromo P450 do fgado, esses frmacos podem causar numerosas interaes medicamentosas. Todos os membros da equipe mdica de um paciente devem prescrever outros frmacos com cautela quando o paciente estiver em uso de IMAO.

Receptor a2-adrenrgico (auto-receptor)

IMAO NE

INIBIDORES DA RECAPTAO
O tnus serotoninrgico mantido no estado de equilbrio dinmico atravs do equilbrio entre a liberao e a recaptao do transmissor. Assim, os inibidores do transportador da recaptao de serotonina (SERT) aumentam tipicamente a quantidade de 5HT no espao extracelular. Esses frmacos aliviam os sintomas de uma variedade de transtornos psiquitricos comuns, incluindo depresso, ansiedade e transtorno obsessivo compulsivo. So utilizadas trs classes de inibidores da recaptao: os antidepressivos tricclicos (ATC) no-seletivos, os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) e os inibidores da recaptao de serotoninanorepinefrina (IRSN) mais recentes. Cada classe discutida adiante, seguida de uma discusso dos antidepressivos atpicos que no se enquadram claramente em nenhuma dessas trs categorias.

DOPGAL

B
Serotonina
5HT

Reserpina Antidepressivos tricclicos (ATC) Inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) Na+
5HT 5HT 5HT 5HT 5HT

H VMAT

Antidepressivos Tricclicos (ATC)

Os ATC devem o seu nome sua estrutura qumica comum, que consiste em trs anis que incluem dois anis aromticos fixados a um anel de ciclo-heptano. O prottipo dos ATC a imipramina, e outros membros dessa classe incluem a amitriptilina, a desipramina, a nortriptilina e a clomipramina (que um agente de primeira linha para o transtorno obsessivo-compulsivo). Os ATC com aminas secundrias afetam principalmente o sistema da NE, enquanto aqueles com aminas tercirias atuam primariamente no sistema da 5HT. Foram tambm desenvolvidos antidepressivos tetracclicos, que incluem a maprotilina, porm esses frmacos no so amplamente utilizados. Os ATC inibem a recaptao da 5HT e NE da fenda sinptica atravs do bloqueio dos transportadores de recaptao da 5HT e da NE, respectivamente. Esses agentes afetam a recaptao da DA (Fig. 13.5). O mecanismo molecular da inibio dos transportadores ainda no foi elucidado. Como o maior tempo de permanncia do neurotransmissor na fenda sinptica leva a uma ativao aumentada dos receptores, os inibidores da recaptao produzem uma intensificao das respostas pssinpticas. Apesar das afinidades amplamente variveis pelos transportadores da recaptao de 5HT e de NE, os ATC so acentuadamente semelhantes na sua eficcia clnica. Os ATC tambm so teis no tratamento das sndromes de dor e, com freqncia, so utilizados para essa indicao em doses mais baixas do que aquelas necessrias para produzir efeitos antidepressivos. Mostram-se particularmente teis no tratamento da enxaqueca, de outros distrbios de dor somtica e na sndrome da fadiga crnica. O perfil de efeitos adversos dos ATC resulta de sua capacidade de ligao a diversos canais de receptores, alm de seus alvos teraputicos. Os efeitos adversos mais perigosos dos ATC envolvem o sistema cardiovascular. Os ATC parecem afetar os canais de sdio de modo semelhante quinidina. Os efeitos colaterais dos ATC semelhantes aos da quinidina incluem atra-

IMAO

Receptor 5HT1D (auto-receptor)

5HT

5-hidroxindol acetaldedo
5HT 5HT

Fig. 13.5 Locais e mecanismos de ao dos frmacos antidepressivos. Os locais de ao dos agentes antidepressivos e da reserpina (que pode induzir depresso) esto indicados nos neurnios noradrenrgicos (A) e nos neurnios serotoninrgicos (B). Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) inibem a enzima mitocondrial, a monoamina oxidase (MAO); o aumento resultante das monoaminas citoslicas leva a uma captao vesicular aumentada de neurotransmissor e a um aumento de sua liberao durante a exocitose. Os antidepressivos tricclicos (ATC) e os antidepressivos heterocclicos inibem tanto o transportador de norepinefrina (NET) quanto o transportador de serotonina (SERT), resultando em nveis elevados de NE e de 5HT na fenda sinptica. Os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) inibem especificamente a recaptao da 5HT mediada pelo SERT. Os ATC, os antidepressivos heterocclicos e os ISRS aumentam a durao de ao dos neurotransmissores na fenda sinptica, resultando em aumento da sinalizao distal. A reserpina, que tem a capacidade de induzir depresso em seres humanos e modelos animais, bloqueia a captao mediada pelo VMAT de monoaminas nas vesculas sinpticas, destruindo, em ltima anlise, as vesculas.

sivos, podem precipitar episdios manacos ou hipomanacos em alguns pacientes bipolares. Todos os agentes antidepressivos, incluindo os IMAO, so hidrofbicos e atravessam a barreira hematoenceflica. So bem absorvidos por via oral e metabolizados a metablitos ativos pelo fgado. Subseqentemente, esses metablitos so

Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

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so potencialmente letal da conduo, como bloqueio atrioventricular de primeiro grau e bloqueio de ramo. Por conseguinte, os ATC devem ser sempre prescritos com cautela a pacientes com risco de tentativa de suicdio, e deve-se efetuar um ECG para excluir qualquer possibilidade de doena do sistema de conduo antes de administrar ATC. Os ATC tambm podem atuar como antagonistas nos receptores muscarnicos (colinrgicos), histamnicos, adrenrgicos e dopamnicos. Os efeitos anticolinrgicos so mais proeminentes e consistem em sintomas tpicos de bloqueio dos receptores muscarnicos de acetilcolina: nusea, vmitos, anorexia, boca seca, viso turva, confuso, constipao, taquicardia e reteno urinria. Os efeitos anti-histaminrgicos incluem sedao, ganho de peso e confuso (no idoso). Os efeitos antiadrenrgicos consistem em hipotenso ortosttica, taquicardia reflexa, sonolncia e tonteira. A hipotenso ortosttica constitui um risco particularmente significativo em pacientes idosos, e nesses indivduos necessrio proceder a uma cuidadosa monitorizao. Por fim, os ATC tambm podem precipitar mania em pacientes com transtorno afetivo bipolar.

Todavia, os ISRS no so totalmente desprovidos de efeitos adversos. Todos os ISRS podem provocar certo grau de disfuno sexual. Outro efeito adverso comum consiste em distrbio gastrintestinal; a sertralina est mais freqentemente associada com diarria, enquanto a paroxetina est associada com constipao. Um efeito adverso mais grave observado com o uso dos ISRS a sndrome da serotonina, caracterizada por elevao rara, porm perigosa, da 5HT, que pode ocorrer com a administrao simultnea de um ISRS e de um inibidor da monoamina oxidase (IMAO; ver adiante). As manifestaes clnicas da sndrome da serotonina consistem em hipertermia, rigidez muscular, mioclonus e flutuaes rpidas do estado mental e dos sinais vitais. Os ISRS tambm podem causar vasoespasmo em uma pequena percentagem de pacientes. Por fim, a exemplo dos ATC e dos IMAO, os ISRS podem causar uma mudana de depresso para mania ou hipomania em pacientes com transtorno bipolar. A fluoxetina prescrita para a Sra. R no tratamento do TDM foi provavelmente responsvel pelo episdio manaco subseqente. O mecanismo da mudana da depresso para a mania ou hipomania, induzida pelos ISRS, permanece desconhecido.

Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina (ISRS)

Em 1987, o tratamento da depresso foi revolucionado com a introduo dos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS). O primeiro ISRS introduzido foi a fluoxetina, que continua sendo um dos ISRS mais largamente prescritos. Outros ISRS incluem o citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o escitalopram. Embora a eficincia dos ISRS seja semelhante dos ATC no tratamento da depresso, tornaram-se os agentes de primeira linha para o tratamento da depresso, bem como para a ansiedade e o transtorno obsessivocompulsivo, devido sua maior seletividade e perfil reduzido de efeitos adversos. Os ISRS tambm so utilizados no tratamento das sndromes do pnico, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de estresse ps-traumtico. Os ISRS assemelham-se aos ATC quanto a seu mecanismo de ao, com a exceo de que os ISRS so significativamente mais seletivos para os transportadores da 5HT (Fig. 13.5B). A inibio da recaptao de serotonina aumenta os nveis sinpticos de serotonina, produzindo aumento de ativao do receptor de 5HT e intensificao das respostas ps-sinpticas. Em baixas doses, acredita-se que os ISRS ligam-se primariamente aos transportadores de 5HT, ao passo que, em doses mais altas, perdem essa seletividade e ligam-se tambm aos transportadores de NE. Apesar de suas estruturas qumicas amplamente variveis, os ISRS possuem eficcia clnica semelhante dos ATC e entre si. Por conseguinte, a escolha de um frmaco freqentemente depende de certas questes, como custo e tolerabilidade dos efeitos adversos. Alm disso, devido variabilidade das respostas singulares dos pacientes a cada antidepressivo, pode ser necessrio que um paciente utilize mais de um ISRS para encontrar o frmaco mais efetivo. Como os ISRS so mais seletivos do que os ATC em doses clinicamente efetivas, apresentam um nmero bem menor de efeitos adversos. Os ISRS carecem de cardiotoxicidade significativa e no apresentam ligao to vida aos receptores muscarnicos (colinrgicos), histamnicos, adrenrgicos e dopamnicos. Em conseqncia, os ISRS so, em geral, mais bem tolerados do que os ATC. A seletividade aumentada dos ISRS tambm significa que esses agentes possuem maior ndice teraputico do que os ATC. Isso representa um importante aspecto no paciente deprimido, que pode tentar cometer suicdio atravs de overdose intencional de sua medicao.

Inibidores da Recaptao de SerotoninaNorepinefrina (IRSN)

Embora os ISRS sejam agentes de primeira linha teis para o tratamento da depresso, existe uma populao significativa de pacientes que s responde parcialmente a esses frmacos, particularmente quando existem afeces mdicas ou transtornos psiquitricos co-mrbidos. Sabe-se que os ATC so particularmente teis nos casos em que a dor somtica constitui um problema significativo, embora o amplo perfil de receptores de ATC tornem a sua prescrio particularmente difcil em pacientes com complicaes clnicas ou frgeis. Uma classe mais recente de frmacos, os inibidores da recaptao de serotoninanorepinefrina, que atualmente inclui a venlafaxina e a duloxetina, est se mostrando particularmente til. A venlafaxina bloqueia o transportador de recaptao de 5HT e o transportador de recaptao de NE atravs de um mecanismo que depende de sua concentrao; em baixas concentraes, o frmaco comporta-se como um ISRS, ao passo que, em concentraes elevadas, aumenta tambm os nveis de NE. A duloxetina tambm inibe especificamente a recaptao de NE e de 5HT, e o seu uso foi aprovado para o tratamento da dor neuroptica e de outras sndromes de dor, alm do tratamento da depresso.

ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS
Os outros frmacos que interagem com mltiplos alvos so algumas vezes designados como antidepressivos atpicos e incluem a bupropiona, a mirtazapina, a nefazodona e a trazodona. So considerados juntos aqui apenas pelo fato de no se enquadrarem convenientemente em outras categorias. Esses agentes, que so mais novos do que os ATC, atuam atravs de vrios mecanismos diferentes, embora alguns deles tenham mecanismos de ao desconhecidos ou que ainda no foram totalmente caracterizados. A bupropiona parece atuar de modo mecnico, como as anfetaminas, e mostra-se particularmente til no tratamento da depresso atpica, visto que aumenta os nveis de serotonina e de dopamina no crebro. A bupropiona o antidepressivo com menores efeitos adversos sexuais. Acredita-se tambm que esse

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Captulo Treze

frmaco induz menor mudana para a mania, em comparao com outros antidepressivos. A principal contra-indicao para o uso da bupropiona consiste na presena de distrbio convulsivo concomitante, visto que o frmaco diminui o limiar convulsivo. A mirtazapina bloqueia os receptores 5HT2A, 5HT2C e o auto-receptor 2-adrenrgico e, presumivelmente, diminui a neurotransmisso nas sinapses 5HT2, enquanto aumenta a neurotransmisso da NE. A mirtazapina um potente sonfero, bem como estimulante do apetite, tornando-a um antidepressivo particularmente til para a populao idosa (que freqentemente apresenta insnia e perda de peso). A nefazodona e a trazodona tambm bloqueiam os receptores 5HT2 ps-sinpticos e so discutidos adiante. De modo global, os antidepressivos atpicos apresentam relativamente poucos efeitos adversos e exibem eficcia clnica semelhante, a despeito de seus mecanismos de ao e alvos moleculares amplamente heterogneos.

AGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

Os alcalides do esporo do centeio so agonistas do receptor de serotonina (5HTR) de ocorrncia natural. Vrias dzias de alcalides do esporo do centeio estruturalmente semelhantes so elaboradas pelo fungo do centeio, Claviceps purpurea. Muitos alcalides do esporo do centeio de ocorrncia natural produzem vasoconstrio intensa em decorrncia de sua ao como agonistas dos 5HTR no msculo liso vascular. Essa ao era responsvel pelo ergotismodescrito na Idade Mdia como Fogo de Santo Antnio, em que os indivduos que consumiam cereais infectados pelo fungo apresentavam vasoconstrio perifrica grave, resultando em necrose e gangrena. Nos tempos mais modernos, diversos alcalides do esporo do centeio passaram a ser utilizados clinicamente. A dietilamida do cido lisrgico (LSD), um alcalide do esporo do centeio semisinttico, tem sido de interesse para psiquiatras (e outros profissionais), devido s alucinaes e disfuno sensorial que provoca em doses pequenas, de apenas 50 g, em seres humanos. Os agonistas seletivos para subtipos do 5HTR tornaram-se um alvo teraputico de interesse crescente nessa ltima dcada. Esses agentes so utilizados primariamente no tratamento da ansiedade e da enxaqueca. A buspirona um ansioltico no-benzodiazepnico que no se liga aos receptores de GABA mas que atua como agonista seletivo do 5HT1AR. No sedativo e apresenta propriedades ansiolticas moderadas. Embora freqentemente no seja to efetivo clinicamente quanto um benzodiazepnico, trata-se de um frmaco interessante, visto que no produz adico e carece de potencial de abuso. Acredita-se que a enxaqueca seja precipitada por vasodilatao cerebral, com ativao subseqente das fibras pequenas para a dor. Foi constatado que uma classe de agonistas seletivos da serotonina (agonistas 5HT1) particularmente efetiva no tratamento da enxaqueca, presumivelmente devido a seus potentes efeitos vasoconstritores. A sumatriptana o prottipo do agonista do 5HT1DR desse grupo, coletivamente conhecido como triptanas e que tambm inclui a rizatriptana, a almotriptana, a frovatriptana, a eletriptana e a zolmitriptana. As triptanas, bem como o alcalide do esporo do centeio menos seletivo, a ergotamina, atuam sobre o 5HT1R na vasculatura, alterando o fluxo sangneo intracraniano. Esses agentes so de grande utilidade para as crises agudas de enxaqueca quando tomados no incio do episdio, mais do que como profilaxia. Devem ser administrados no incio de uma enxaqueca (idealmente por ocasio da aura) para bloquear efetivamente a ativao dos

receptores de dor. Acredita-se que as triptanas ativam tanto o 5HT1DR quanto o 5HT1BR. No SNC, ambos os subtipos de receptores so encontrados nas terminaes pr-sinpticas de uma variedade de neurnios na vasculatura. Existe um nmero relativamente pequeno de agonistas do 5HT2R utilizados clinicamente. A trazodona um pr-frmaco que convertido em metaclorofenilpiperazina (mCPP), um agonista 5HT2A/2CR seletivo utilizado no tratamento da depresso e da insnia. A trazodona utilizada principalmente como sonfero, visto que as doses mais altas necessrias para produzir efeitos antidepressivos so habitualmente muito sedantes. O derivado do esporo do centeio, a metisergida, um agonista parcial do 5HT2R, mas tambm possui efeitos adrenrgicos e muscarnicos; no mais disponvel nos Estados Unidos. A serotonina e os receptores de serotonina so abundantes no trato gastrintestinal. A serotonina um mediador crtico da motilidade gastrintestinal, mediada, em grande parte, pelo 5HT4R. A cisaprida, um agonista do 5HT4R e que tambm aumenta a liberao de acetilcolina do plexo mioentrico, induz motilidade gstrica. Todavia, a cisaprida foi retirada do mercado nos Estados Unidos, devido a preocupaes quanto sua segurana, em virtude da ocorrncia de prolongamento QT e arritmias cardacas.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

Os antagonistas dos receptores da serotonina so frmacos cada vez mais importantes em terapia. A exemplo de muitos ligantes de receptores, esses antagonistas exibem graus variveis de seletividade para subtipos de receptores e, com freqncia, apresentam reao cruzada com receptores adrenrgicos, histamnicos e muscarnicos. Essa propriedade vantajosa em alguns casos (por exemplo, antipsicticos atpicos), mas tambm pode limitar sua utilidade clnica, devido a efeitos adversos intolerveis. A cetanserina um antagonista do 5HT2A/2CR, com considervel atividade -adrenrgica. Reduz a presso arterial em grau semelhante ao dos bloqueadores e tem sido utilizada topicamente para reduzir a presso intra-ocular no glaucoma. A ondansetrona um antagonista do 5HT3R. Esse frmaco possui interesse particular, visto que, entre todos os receptores monoamnicos atualmente identificados, apenas o 5HT3R receptor ionotrpico que pertence superfamlia de receptores pentamricos nicotnicos de acetilcolina. Os 5HT3R so expressos no sistema nervoso entrico, nas terminaes nervosas do vago e no SNC, particularmente na zona de gatilho quimorreceptora. A ondansetrona um poderoso antiemtico, que especificamente utilizada como adjuvante na quimioterapia do cncer ou em casos de nusea refratria. Em virtude de seu mecanismo de ao, exerce pouco efeito sobre a nusea provocada pela vertigem. Acredita-se que a sndrome do intestino irritvel (SII) seja primariamente um distrbio de motilidade gastrintestinal, particularmente no clon. Os pacientes podem sofrer episdios de diarria, constipao ou ambas, com clica gastrintestinal significativa. Os antagonistas do 5HT4R, o tegaserode e a prucaloprida, aumentam a motilidade gastrintestinal e mostram-se efetivos no tratamento da constipao associada SII. A alosetrona um antagonista do 5HT3R, que diminui o tnus serotoninrgico nas clulas intestinais, com conseqente reduo da motilidade. Mostra-se particularmente til para o controle da diarria associada SII.

Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

197

ESTABILIZADORES DO HUMOR
Em 1949, um pesquisador australiano observou que o ltio exercia um efeito calmante sobre animais e aventou a hiptese de que o ltio pudesse ter um efeito semelhante em pacientes manacos. Estudos subseqentes apoiaram essa hiptese. Essa descoberta estimulou a realizao de pesquisas intensas sobre os efeitos bioqumicos do ltio e os mecanismos pelos quais esse frmaco exerce efeitos antimanacos. Embora a pesquisa sobre o ltio tenha fornecido alguns dados, os mecanismos responsveis pelos seus efeitos psiquitricos ainda no esto bem elucidados. Aproximadamente na mesma poca, foi constatado que as medicaes antidepressivas podem precipitar episdios manacos em alguns pacientes com TDM. O mecanismo pelo qual os agentes antidepressivos induzem a mudana do TDM para o transtorno bipolar tambm est pouco elucidado. Na dcada de 1970, alguns pesquisadores sugeriram a possibilidade de que a mania poderia estar relacionada com a epilepsia, visto que ambos os distrbios exibem padres episdicos que envolvem uma hiperatividade cerebral. Pesquisas subseqentes no corroboraram essa relao, porm foi constatado que os anticonvulsivantes, como a carbamazepina e o cido valprico, apresentam alguma eficcia no tratamento do TABP. A carbamazepina, o cido valprico e a lamotrigina (ver Cap. 14) so utilizados no tratamento da mania e depresso bipolar, bem como na preveno de episdios futuros de transtorno do humor. Tradicionalmente, o termo estabilizador do humor tem sido utilizado para referir-se tanto ao ltio quanto ao cido valprico. O ltio e a lamotrigina so mais teis para a depresso bipolar. O cido valprico considerado de maior utilidade para a irritabilidade e a impulsividade. Devido semelhana dos sintomas psicticos apresentados durante a mania com aqueles observados na esquizofrenia (alucinaes auditivas, alucinaes de comando, parania persecutria e hiper-religiosidade), os antipsicticos tambm tm sido utilizados com sucesso no tratamento da mania. A olanzapina, a risperidona e o aripiprazol (discutidos no Cap. 12) possuem indicaes especficas para o transtorno afetivo bipolar, embora no sejam geralmente considerados como estabilizadores do humor.

Ltio
O ltio, que comumente administrado na forma de carbonato de ltio, um pequeno ction monovalente, cujas propriedades eletroqumicas assemelham-se s do sdio e do potssio. Em concentraes teraputicas, o ltio penetra nas clulas atravs dos canais de Na+. Como o ltio pode imitar outros ctions monovalentes pequenos, possui o potencial de afetar quaisquer protenas e transportadores que necessitam de co-fatores de ctions especficos. O ltio exerce numerosos efeitos em nvel intracelular. Seu efeito sobre a regenerao do inositol para a sinalizao de segundos mensageiros foi particularmente bem estudado, embora esse efeito no seja necessariamente essencial para suas aes teraputicas. Na via lipdica do inositol, os receptores acoplados protena G (como os receptores 5HT2) ativam a fosfolipase C (PLC), que cliva o fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2) nas molculas de sinalizao, o diacilglicerol (DAG) e o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). A sinalizao do IP3 interrompida pela sua converso em inositol 4,5-difosfato (IP2), diretamente ou atravs de um intermedirio IP4. O ltio inibe tanto a inositol fosfatase, que desfosforila o IP2 a fosfato de inositol (IP1), quanto a inositol fosfatase, que desfosforila o IP1 a inositol livre. Como o inositol livre essencial para a

regenerao de PIP2, o ltio bloqueia efetivamente a cascata de sinalizao do fosfatidilinositol no crebro. Apesar de o inositol circular livremente no sangue, ele no consegue atravessar a barreira hematoenceflica. Os dois mecanismos de sntese de inositol nos neurnios do SNC regenerao a partir do IP3 e sntese de novo a partir da glicose-6-fosfato so ambos inibidos pelo ltio. Ao bloquear a regenerao do PIP2, o ltio inibe a neurotransmisso adrenrgica central, muscarnica e serotoninrgica. A princpio, acreditou-se que a ruptura da cascata de sinalizao do fosfatidilinositol fosse o principal mecanismo da ao estabilizadora do humor do ltio. Entretanto, estudos recentes sugerem que outras aes do ltio tambm podem ser relevantes. Essas aes incluem: aumento da neurotransmisso da 5HT atravs de aumento na sntese e liberao do neurotransmissor; diminuio da neurotransmisso da NE e DA atravs da inibio da sntese, armazenamento, liberao e recaptao dos neurotransmissores; inibio da adenilil ciclase atravs do desacoplamento das protenas G dos receptores de neurotransmissores; e alterao dos gradientes eletroqumicos atravs das membranas celulares com substituio dos canais de Na+ e/ou bloqueio dos canais de K+. Os possveis efeitos neurotrficos do ltio tambm esto sendo investigados. O ltio apresenta uma janela teraputica estreita e ampla gama de efeitos adversos, levando os pacientes, como a Sra. R, a preocupar-se quanto a suas possveis reaes adversas. A intoxicao aguda pelo ltio, uma sndrome clnica caracterizada por nusea, vmitos, diarria, insuficincia renal, disfuno neuromuscular, ataxia, tremor, confuso, delrio e convulses, uma emergncia mdica cujo tratamento pode exigir dilise. A hiponatremia ou a administrao de agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) pode levar a uma reabsoro aumentada de ltio no tbulo proximal e elevao das concentraes plasmticas de ltio para nveis txicos. A inibio da entrada de K+ nos micitos pelo ltio resulta em anormalidades na repolarizao, com conseqente anormalidade das ondas T observadas no ECG. Alm disso, o potencial eltrico transmembrana desviado, visto que a inibio da entrada de K+ nas clulas leva ao desenvolvimento de hipercalemia extracelular e hipocalemia intracelular. Esse desvio no potencial eltrico transmembrana expe o paciente a maior risco de parada cardaca sbita em decorrncia de pequenas alteraes no equilbrio do potssio. Tanto o hormnio antidiurtico quanto o hormnio tireoestimulante ativam a adenilil ciclase, que inibida pelo ltio. Atravs desse mecanismo, o tratamento com ltio tambm pode levar ao desenvolvimento de diabetes inspido nefrognico e hipotireoidismo e/ou bcio. Devido ampla gama de efeitos adversos que podem acompanhar o tratamento com ltio, e devido euforia que pode estar associada a episdios manacos ou hipomanacos, muitos pacientes hesitam em iniciar o tratamento. Todavia, o ltio e um nmero limitado de outros agentes estabilizadores do humor (ver Resumo Farmacolgico) ajudam a impedir os episdios depressivos, bem como a mania. Alm disso, o ltio a nica medicao que demonstrou, nos estudos clnicos realizados, reduzir o risco de suicdio em pacientes com transtorno bipolar.

n Concluso e Perspectivas Futuras

Este captulo tratou da neurotransmisso monoamnica central, primariamente da via da serotonina, mas tambm das vias da norepinefrina e, em menor grau, da dopamina. A serotonina um mediador crtico do humor e da ansiedade, que tambm

198

Captulo Treze

est envolvido na fisiopatologia da enxaqueca e da SII. Este captulo enfocou a classe de frmacos antidepressivos. A teoria monoamnica da depresso forma a base para a fisiopatologia e o tratamento do TDM, embora essa teoria possua inconsistncias, exigindo um estudo mais aprofundado. A terapia com frmacos que aumentam as concentraes sinpticas de 5HT e NE mostra-se efetiva em muitos casos de TDM e constitui a base do tratamento desse distrbio. A demora entre a instituio do tratamento e o aparecimento de uma melhora clnica pode ocorrer devido a mudanas lentas na sensibilidade dos autoreceptores pr-sinpticos. Os ATC, os ISRS, os IMAO e outros antidepressivos possuem eficcia clnica semelhante quando testados em grupos de pacientes, embora cada paciente em particular possa responder a um frmaco e no a outro. Os ATC inibem no-seletivamente os transportadores da recaptao de 5HT e NE (alm de outros receptores). Os ISRS bloqueiam de modo seletivo os transportadores de 5HT; os ISRN bloqueiam seletivamente os transportadores da recaptao de 5HT e NE; e os IMAO inibem a degradao da 5HT e da NE. A escolha do antidepressivo para cada paciente depende de duas metas: encontrar um agente efetivo para o paciente e minimizar os efeitos adversos. O tipo de sintomas depressivos observados no paciente pode sugerir uma modalidade de tratamento em relao a outra. Devido ao ndice teraputico favorvel dos ISRS, tornaram-se os antidepressivos mais comumente prescritos e representam a escolha de primeira linha para o TDM, a ansiedade, o transtorno obsessivo-compulsivo e o transtorno de estresse ps-traumtico. O TABP est bem menos elucidado do que o TDM em termos de fisiopatologia e mecanismos subjacentes ao tratamento efetivo. Os agentes empregados no tratamento do TABP incluem o ltio, os anticonvulsivantes e os antipsicticos. O ltio e o cido valprico so considerados estabilizadores do humor, visto que limitam os extremos da mania e da depresso, todavia, seus mecanismos de ao ainda no esto bem elucidados. Os recentes avanos no desenvolvimento de frmacos para o tratamento do TDM enfocaram uma compreenso mais pro-

funda do mecanismo de ao dos frmacos atuais e fisiologia de seus alvos moleculares. Os antidepressivos atualmente aprovados so administrados como misturas racmicas, e o isolamento de estereoismeros ativos, como o S-citalopram, pode produzir frmacos mais bem tolerados. As abordagens farmacogenmicas revelaram polimorfismos no transportador da recaptao de 5HT, passveis de afetar a probabilidade de resposta do indivduo ao tratamento com ISRS. Por conseguinte, a farmacogenmica poder levar a um melhor ajuste dos frmacos aos pacientes, atravs da identificao dos indivduos que particularmente apresentam tendncia ou no a responder a um frmaco especfico ou a toler-lo. Outros alvos farmacolgicos alm dos sistemas monoamnicos tambm so promissores, incluindo antagonistas neuropeptdicos da substncia P e hormnio de liberao da corticotropina.

n Leituras Sugeridas
Arane GW, Hyman SE, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy. 4th Ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins, 2000. (Livro de Psiquiatria que enfatiza a compreenso molecular dos transtornos psiquitricos, inclusive transtorno depressivo maior e transtorno bipolar, e os frmacos prescritos para tratar esses transtornos.) Price LH, Heninger GR. Lithium in the treatment of mood disorders. N Engl J Med 1994;331:591594. (Reviso do ltio e de seus possveis mecanismos de ao no transtorno bipolar.) Richelson E. Pharmacology of antidepressants. Mayo Clin Proc 2001;76:511527. (Resumo amplo e meticuloso dos mecanismos moleculares e dos alvos celulares dos medicamentos antidepressivos.) Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003;301:805809. (Artigo que descreve pesquisa sobre o transtorno depressivo maior.) Tkachev D, Mimmack ML, Ryan MM, et al. Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder. Lancet 2003;362:798 805. (Artigo que descreve pesquisa sobre o transtorno afetivo bipolar.)

Resumo Farmacolgico
Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

Captulo 13 Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

Frmaco

Aplicaes Clnicas

INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DA SEROTONINA

Mecanismo Interferem na capacidade das vesculas sinpticas de armazenar monoaminas; deslocam a 5HT, a DA e a NE de suas vesculas de armazenamento nas terminaes nervosas pr-sinpticas

Anfetamina Metilfenidato Arritmias cardacas, hipertenso Tonteira, insnia, agitao, rinite Hipersensibilidade modafinila

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 9 til como agente de segunda linha para a depresso atpica e para a depresso do idoso Pode induzir psicose em pacientes suscetveis, particularmente naqueles com transtorno bipolar

Modafinila

Depresso atpica Narcolepsia Apnia do sono obstrutiva

INIBIDORES DA DEGRADAO DA SEROTONINA

Mecanismo Bloqueiam a desaminao das monoaminas atravs da inibio da flavina funcional da MAO; aumentam a 5HT e a NE disponveis no citoplasma dos neurnios pr-sinpticos, levando a um aumento da captao e do armazenamento de 5HT e de NE nas vesculas sinpticas e em certa quantidade de extravasamento constitutivo das monoaminas na fenda sinptica

Iproniazida Fenelzina Isocarboxazida

Depresso

Toxicidade sistmica da tiramina em decorrncia do consumo de alimentos que contm tiramina (a liberao descontrolada de catecolaminas pode induzir uma crise hipertensiva, caracterizada por cefalia, taquicardia, nusea, arritmias cardacas e acidente vascular cerebral), febre associada ao aumento do tnus muscular, leucopenia, insuficincia heptica, lpus induzido por frmacos, agravamento da depresso Tonteira, sonolncia, hipotenso ortosttica, ganho de peso, aumento dos nveis de aminotransferase heptica, distrbio do orgasmo

Uso concomitante de agentes simpaticomimticos Uso concomitante de bupropiona, buspirona, guanetidina, outros IMAO, agentes serotoninrgicos Uso concomitante de metildopa, L-dopa, L-triptofano, L-tirosina, fenilalanina Uso concomitante de depressores do SNC, narcticos, dextrometorfano Consumo concomitante de caf em excesso ou chocolate Ingesto concomitante de alimentos com alto contedo de tiramina (queijo, cerveja, vinho, arenque em conserva, iogurte, fgado, extrato de levedo) Doena heptica Feocromocitoma Insuficincia cardaca Anestesia geral, anestesia local com vasoconstritores Iguais s da iproniazida

Devido aos efeitos extensos dos IMAO sobre as enzimas do citocromo P450, esses frmacos podem causar interaes medicamentosas extensas; preciso ter cautela extrema quando se prescrevem medicamentos a pacientes em uso concomitante de IMAO A iproniazida, a fenelzina e a isocarboxazida so IMAO noseletivos irreversveis O efeito mais txico do uso dos IMAO consiste em toxicidade sistmica da tiramina; os IMAO no-seletivos e mais antigos no so mais considerados como terapia de primeira linha para a depresso, devido a seu potencial significativo de toxicidade sistmica da tiramina Os IMAO podem precipitar episdios manacos ou hipomanacos em alguns pacientes bipolares

Moclobemida Befloxatona Brofaromina

Depresso

Iguais aos da iproniazida, exceto por menor toxicidade da tiramina

A moclobemida, a befloxatona e a brofaromina so inibidores reversveis da monoamina oxidase A (IRMA) Esses IRMA so deslocados por concentraes elevadas de tiramina, resultando em metabolismo significativamente maior da tiramina e, portanto, em menor toxicidade da tiramina Iguais s da iproniazida, exceto que o A selegilina um inibidor da MAO-B, que tambm inibe a paciente tem maior liberdade quanto dieta MAO-A em doses mais altas A selegilina transdrmica diminui o risco de crise hipertensiva induzida por tiramina, permitindo ao paciente uma maior liberdade com a dieta

Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

Selegilina

Depresso

Iguais aos da iproniazida, exceto por menor toxicidade da tiramina

(Continua)

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Resumo Farmacolgico
Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

Captulo 13 Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central (Continuao)

Frmaco

Aplicaes Clnicas

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS (ATC) Captulo Treze

Mecanismo Inibem a recaptao de 5HT e de NE da fenda sinptica atravs do bloqueio dos transportadores da recaptao de 5HT e NE, respectivamente, produzindo, assim, uma intensificao das respostas ps-sinpticas

Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina

Depresso Sndromes de dor, como enxaqueca, sndrome da fadiga crnica e outros distrbios de dor somtica Enurese noturna (imipramina) Transtorno obsessivocompulsivo (clomipramina)

Bloqueio cardaco, arritmias cardacas, hipotenso ortosttica, infarto do miocrdio, agranulocitose, ictercia, convulses, agravamento da depresso com pensamentos suicidas Distenso, constipao, xerostomia, tonteira, sonolncia, viso turva, reteno urinria

Uso concomitante de inibidores da monoamina oxidase Defeitos do sistema de conduo cardaca Uso em pacientes durante a recuperao aguda aps infarto do miocrdio

Os ATC parecem afetar os canais de sdio cardacos de modo semelhante quinidina, resultando em atrasos potencialmente letais da conduo; deve-se efetuar um ECG para excluir a possibilidade de doena do sistema de conduo antes de iniciar os ATC O uso concomitante de outros agentes que afetam o sistema de conduo cardaca exige uma cuidadosa monitorao Nos pacientes em uso de ATC, pode-se observar um acentuado aumento da resposta pressora epinefrina IV A hipotenso ortosttica constitui um efeito adverso significativo em pacientes idosos Os ATC podem precipitar a mania em pacientes com transtorno bipolar

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAO DE SEROTONINA (ISRS)

Mecanismo Inibem seletivamente a recaptao da serotonina e, portanto, aumentam os nveis sinpticos de serotonina; produzem tambm aumento da ativao dos receptores de 5HT e intensificao das respostas ps-sinpticas. Em altas doses, ligam-se tambm ao transportador de NE

Citalopram Fluoxetina Fluvaxamina Paroxetina Sertralina

Depresso Sndrome da serotonina devido Ansiedade administrao concomitante de IMAO Transtorno obsessivo(caracterizada por hipertermia, rigidez compulsivo muscular, mioclonus e flutuaes rpidas Transtorno do estresse ps- do estado mental e dos sinais vitais); pode traumtico precipitar mania em paciente bipolar Sndromes de dor Disfuno sexual, distrbio gastrintestinal (a sertralina est freqentemente associada a diarria, enquanto a paroxetina est associada a constipao), vasoespasmo, sudorese, sonolncia, ansiedade

Uso concomitante de inibidores da monoamina oxidase (IMAO), pimozida ou tioridazina

Agentes de primeira linha para o tratamento da depresso, da ansiedade e do transtorno obsessivo-compulsivo Os ISRS so significativamente mais seletivos do que os ATC para os transportadores de 5HT, e, por conseguinte, os ISRS apresentam menos efeitos adversos Os ISRS exibem maior ndice teraputico do que os ATC

INIBIDORES DA RECAPTAO DE SEROTONINANOREPINEFRINA (IRSN) Sndrome maligna neurolptica, hepatite; pode exacerbar a mania ou a depresso em pacientes suscetveis Hipertenso, sudorese, perda de peso, distrbio gastrintestinal, viso turva, nervosismo, disfuno sexual Uso concomitante de inibidores da monoamina oxidase (IMAO) A venlafaxina em baixas concentraes atua como um ISRS atravs de aumento dos nveis de serotonina; todavia, em altas concentraes, aumenta tambm os nveis de NE A duloxetina inibe a recaptao de NE e 5HT e foi aprovada para tratamento da dor neuroptica e outras sndromes de dor, alm do tratamento da depresso

Mecanismo Bloqueiam o transportador de recaptao de 5HT e o transportador de recaptao da NE de modo dependente da concentrao

Venlafaxina Duloxetina

Depresso Ansiedade Transtorno do pnico, com ou sem agorafobia Sndromes de dor (duloxetina)

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS

Mecanismo A bupropiona um antidepressivo aminocetona, que inibe fracamente a captao neuronal da 5HT, dopamina e NE. A mitarzapina bloqueia 5HT2A, 5HT2C e o auto-receptor 2-adrenrgico e presumivelmente diminui a neurotransmisso nas sinapses 5HT2, enquanto aumenta a neurotransmisso da NE. A nefazodona e a trazodona bloqueiam os receptores 5HT2 ps-sinpticos

Bupropiona

Depresso Abandono do tabagismo

Taquiarritmias, hipertenso, especialmente quando combinada com disco de nicotina, convulses, pode exacerbar a mania em pacientes suscetveis (efeito menor que outros antidepressivos) Prurido, sudorese, exantema, dispepsia, constipao, tonteira, viso turva, agitao

Convulses Bulimia ou anorexia Uso concomitante de inibidor da MAO Uso concomitante de outros produtos da bupropiona Pacientes com interrupo abrupta de lcool ou sedativos (incluindo benzodiazepnicos)

Possui os menores efeitos sexuais entre os frmacos antidepressivos Induz menos mania do que os outros antidepressivos

Mirtazapina

Depresso

Agranulocitose, convulses, pode exacerbar Inibidor concomitante da MAO a depresso ou a mania em pacientes suscetveis Sonolncia, aumento do apetite, hiperlipidemia, constipao, tonteira Priapismo (trazodona), hipotenso ortosttica (nefazodona), insuficincia heptica (nefazodona), convulses, podem agravar a depresso ou a mania Sudorese, alterao do peso, dispepsia, tonteira, sonolncia, viso turva Co-administrao de IMAO, pimozida, triazolam ou carbamazepina (contraindicao para a nefazodona) Hipersensibilidade nefazodona ou trazodona A trazodona um pr-frmaco que convertido em metaclorofenilpiperazina (mCPP), um agonista seletivo 5HT2A/2CR utilizado no tratamento da depresso e da insnia A trazodona utilizada principalmente como sonfero, visto que as doses mais altas necessrias para produzir efeitos antidepressivos so habitualmente hipersedativas

Como a mirtazapina um potente sonfero, bem como um estimulante do apetite, mostra-se til na populao idosa, em que a insnia ou a perda de peso so achados freqentes

Nefazodona Trazodona

Depresso Insnia (trazodona)

AGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

Mecanismo A buspirona um agonista seletivo do 5HT1AR e no se liga aos receptores de GABA; o efeito teraputico vasoconstritor das triptanas mediado pelos 5HT1R (tanto o 5HT1DR quanto o 5HT1BR) expressos na vasculatura cerebral

Buspirona

Ansiedade

Isquemia ou infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral Tonteira, confuso, cefalia, excitao, viso turva, sentimentos e comportamento hostis, nervosismo Espasmo da artria coronria, crise hipertensiva, isquemia ou infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral, convulses Dor torcica, rubor, nusea, tonteira

Hipersensibilidade buspirona

A buspirona no sedativa e apresenta propriedades ansiolticas moderadas; embora no seja to efetiva quanto os benzodiazepnicos, interessante em virtude de suas propriedades no-adictivas

Sumatriptana Rizatriptana Almotriptana Frovatriptana Eletriptana Zolmitriptana

Enxaqueca

Alcalide do esporo do centeio ou As triptanas tm maior utilidade para as crises agudas de agonista 5HT1 da serotonina dentro de 24 enxaqueca quando tomadas no incio de um episdio, e no horas como profilaxia Terapia concomitante com IMAO Sndromes cardacas isqumicas, vasculares cerebrais ou vasculares perifricas Hipertenso no-controlada

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

Mecanismo Os antagonistas dos receptores de serotonina exibem graus variveis de seletividade para subtipos de receptores e, com freqncia, apresentam reao cruzada com receptores adrenrgicos, histamnicos e muscarnicos

Cetanserina

Glaucoma Hipertenso

Hipotenso ortosttica, taquicardia ventricular Rubor, exantema, reteno hdrica, dispepsia, tonteira, sedao Arritmias cardacas, broncoespasmo Aumento das enzimas hepticas, constipao, diarria, fadiga, cefalia Hipotenso, sncope Diarria, tonteira, cefalia

Hipersensibilidade cetanserina

Antagonista 5HT2A/2CR Utilizada primariamente na forma tpica para reduzir a presso intra-ocular no glaucoma Antagonista do 5HT3R Antiemtico potente, que freqentemente utilizado como adjuvante da quimioterapia do cncer ou em casos de nusea refratria

Ondansetrona

Nusea

Hipersensibilidade ondansetrona

Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central

Tegaserode Prucaloprida

Sndrome do intestino irritvel com predomnio de constipao

Histria de obstruo intestinal, aderncias abdominais ou doena sintomtica da vescula biliar Comprometimento heptico moderado a grave Comprometimento renal grave Suspeita de disfuno do esfncter de Oddi

Antagonistas do 5HT4R Aumento da motilidade GI no tratamento da constipao associada SII

(Continua)

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Resumo Farmacolgico
Efeitos Adversos Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas

Captulo 13 Farmacologia da Neurotransmisso Serotoninrgica e Adrenrgica Central (Continuao)

Frmaco

Aplicaes Clnicas

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

Mecanismo Os antagonistas dos receptores de serotonina exibem graus variveis de seletividade para subtipos de receptores e, com freqncia, apresentam reao cruzada com receptores adrenrgicos, histamnicos e muscarnicos

Captulo Treze

Alosetrona

Sndrome do intestino irritvel com predomnio de diarria

Constipao grave, colite isqumica aguda Dor abdominal, nusea, cefalia

Constipao preexistente Uso concomitante de fluvoxamina Doena de Crohn, colite ulcerativa, diverticulite Comprometimento heptico grave Histria de estado hipercoagulvel Histria de comprometimento da circulao intestinal, estenose intestinal, colite isqumica, megaclon txico

Antagonista do 5HT3R Diminui o tnus serotoninrgico nas clulas intestinais, reduzindo, assim, a motilidade intestinal til para a diarria associada a SII

ESTABILIZADORES DO HUMOR

Carbamezepina cido valprico Lamotrigina

Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 14

LTIO

Mecanismo O ltio pode imitar outros ctions monovalentes pequenos e afetar as protenas e os transportadores que necessitam de co-fatores de ctions. O ltio penetra nas clulas atravs dos canais de Na+. Inibe tanto a inositol fosfatase que desfosforila o IP2 a fosfato de inositol (IP1), quanto a inositol fosfatase que desfosforila o IP1 a inositol livre, bloqueando, assim, a cascata de sinalizao do fosfatidilinositol no crebro. Ao bloquear a regenerao do PIP2, o ltio inibe a neurotransmisso adrenrgica central, muscarnica e serotoninrgica. Outros mecanismos de ao do ltio incluem aumento da neurotransmisso da 5HT, diminuio da neurotransmisso da NE e DA, inibio da adenililciclase atravs do desacoplamento das protenas G dos receptores de neurotransmissores, e alterao dos gradientes eletroqumicos atravs das membranas celulares, substituindo os canais de Na+ e/ou bloqueando os canais de K+.

Ltio

Transtorno afetivo bipolar

Intoxicao aguda pelo ltio (caracterizada por nusea, vmitos, diarria, insuficincia renal, disfuno neuromuscular, ataxia, tremor, confuso, delrio e convulses), bradiarritmias graves, hipotenso, disfuno do n sinusal, hipercalemia, pseudotumor cerebral, elevao da presso intracraniana e papiledema, convulses, poliria Diabetes inspido nefrognico, hipotireoidismo, bcio, anormalidades ECG e EEG, diarria, nusea, fraqueza muscular, escotomas transitrios dos campos visuais, comprometimento renal, acne

Debilitao grave, desidratao e depleo de sdio Doena cardiovascular significativa Comprometimento renal significativo Lactao

O ltio possui uma janela teraputica estreita e ampla gama de efeitos adversos A intoxicao aguda pelo ltio uma emergncia mdica, cujo tratamento pode exigir dilise Os agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) ou a hiponatremia podem resultar em reabsoro aumentada de ltio nos tbulos proximais e elevao das concentraes plasmticas de ltio A inibio da entrada de potssio nos micitos pelo ltio leva a anormalidades na repolarizao dos micitos, hipercalemia extracelular e hipocalemia intracelular Foi constatado que o ltio diminui o risco de suicdio em pacientes com transtorno bipolar