Todos los mamferos estudiados hasta el momento poseen un grupo de genes, el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) o MHC del

ingls Major Histocompatibility Complex), cuyos productos se asocian con el reconocimiento intercelular y con la discriminacin de lo propio / no propio. El CMH juega un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune. El CMH es un conjunto de genes alineados en una regin grande y continua del genoma. Algunas localizaciones son: ESPECIE CROMOSOMA DENOMINACIN (Complejo o regin) Humano 6 HLA Ratn 17 H-2 Porcino 7 SLA Bovino 23 BoLA quidos 20 ELA Pollo 16 B Aunque la organizacin de los genes es algo diferente en las distintas especies, en la mayora se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de molculas: 1. Genes de clase I (CMH-I): determinan glicoprotenas de membrana que aparecen en casi todas las clulas nucleadas y sirven para presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T citotxicos (TC). 2. Genes de clase II (CMH-II): determinan glicoprotenas de membrana que slo se expresan en clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B) y sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T colaboradores (TH). 3. Genes de clase III (CMH-III): Codifican protenas que estn relacionadas con el sistema inmune, como protenas del complemento o el factor de necrosis tumoral (TNF), as como otras no relacionadas con la respuesta inmune. MOLCULAS DE CLASE I Las molculas de clase I estn compuestas por dos cadenas: - Una glicoprotena polimrfica denominada cadena (codificada por genes del CMH). - Una molcula invariable (no polimrfica) mucho ms pequea denominada microglobulina 2 (Codificada por genes de otro cromosoma).

La asociacin de ambas cadenas es imprescindible para que las molculas de clase I se expresen en la superficie de la membrana celular. La molcula de clase I se ancla en la membrana plasmtica mediante su segmento hidrofbico transmembrana y el tallo hidroflico citoplasmtico. La cadena est organizada en tres dominios externos (ver imagen): 1, 2 y 3. La microglobulina 2 es similar a esos dominios externos, con una considerable homologa con el dominio 3. Los dominios 1 y 2 interaccionan formando una plataforma o hendidura, (Figura 1), que es el lugar de unin del pptido que ser presentado a los linfocitos T citotxicos (TC). MOLCULAS DE CLASE II Las molculas de clase II son similares a las de clase I en tanto que son glicoprotenas unidas a membrana, con dominios externos, segmento transmembrana y un segmento de anclaje citoplasmtico. Las molculas de clase II sirven para presentar antgenos procesados por las CPAs a los linfocitos TH. Las molculas de clase II estn compuestas por dos cadenas polipeptdicas diferentes denominadas y (codificadas por genes del CMH). Cada una de ellas contiene dos dominios externos: 1, 2, y 1, 2. El dominio distal de la molcula de clase II del CMH est compuesto por los dominios 1 y 1, que forman una hendidura de unin al antgeno (Figura 1). MOLCULAS DE CLASE III Las molculas de clase III incluyen varios componentes del complemento (C2, C4A, C4B y factor B) y los factores de necrosis tumoral y (TNF- y TNF-). A diferencia de las molculas de clase I y II, stas no son protenas de membrana y no juegan ningn papel en la presentacin de antgeno. Se especula que la asociacin gentica de algunos alelos del CMH con ciertas enfermedades puede, en algunos casos, reflejar desrdenes en la regulacin de la regin de clase III. CMH Y PRESENTACIN DE ANTGENO Para que una protena extraa sea reconocida por un linfocito T, debe ser degradada en pptidos pequeos que luego tienen que formar complejos con molculas de clase I y/o II. Esta transformacin de las protenas en pptidos asociados al CMH es denominada procesamiento antignico. El que un antgeno sea procesado y presentado junto a una molcula de clase I o una molcula de clase II est determinado por la ruta por la que el antgeno penetra en la clula (por lo tanto podremos distinguir entre antgeno endgeno y antgeno exgeno, ver ms adelante).

La unin de un pptido a la hendidura de una molcula del CMH carece de la especificad de la unin antgeno-anticuerpo. Una molcula dada del CMH puede unirse selectivamente a una variedad de pptidos diferentes, pero con estructuras similares. Como otras protenas, las molculas del CMH se sintetizan en polisomas asociados al Retculo Endoplsmico Rugoso (RER). Las de clase I se unen a los pptidos antignicos en el RER mientras que la de clase II no. El ANTGENO ENDGENO es producido dentro de la clula del hospedador. Las clulas expresan continuamente pptidos propios unidos al CMH I, pero Los linfocitos T no reaccionan frente a estos pptidos debidos a los fenmenos de Tolerancia (Tema 19). Sin embargo, las clulas alteradas expresan Ag diferentes: las protenas vricas en una clula infectada por un virus (Ag vrico), o las protenas sintetizadas por una clula tumoral (Ag tumoral). Estos antgenos endgenos se degradan en pptidos que se unen a las molculas de clase I dentro del retculo endoplsmico, siendo el complejo transportado a la superficie celular (Figura 2), donde sern presentados a los linfocitos T. Los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos asociados a molculas de clase I y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase I. Un pptido procedente del procesamiento citoslico (en complejos de tipo proteosoma) entra tambin al lumen del RER, y all logra la estabilizacin definitiva de la molcula de clase I del CMH, por asociacin de la cadena con la microglobulina 2. Analizando estos pasos en detalle, podemos observar: La cadena del CMH recin sintetizada se asocia en el interior del RER con la protena calnexina, que mantiene dicha cadena en una conformacin parcialmente plegada. Ms tarde la microglobulina 2 recin introducida al lumen del RER, se une a la cadena con lo que la calnexina queda desplazada. Mientras tanto, los pptidos procedentes del procesamiento en el proteosoma entran al RER mediante el complejo de transporte de pptidos antignicos (protenas TAP-1 y TAP-2). El complejo formado por el CMH I unido al pptido abandona el RER, hacia la superficie celular, de modo que finalmente quedar expuesto al exterior. El ANTGENO EXGENO penetra en la clula mediante endocitosis y fagocitosis. Las clulas presentadoras de antgeno procesan este antgeno exgeno en pptidos, a travs de la ruta de procesamiento endosmico. Los pptidos producidos se unen a la hendidura de las molculas de clase II. El conjunto CMH II-pptido es exportado a la superficie celular (Figura 2). Como la expresin del CMH de clase II est limitada a las CPAs, la expresin de estos complejos estlimitada a este tipo de clulas. Los linfocitos T CD4+ reconocen el antgeno asociado al CMH II, y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase II.

Puesto que las CPAs expresan tanto molculas de clase I como de clase II, debe existir un mecanismo que evite que las molculas de clase II se unan al mismo grupo de pptidos que las de clase I (Figura 3). Para ello, al sintetizarse las molculas de clase II en el RER, se asocian con otra molcula denominada cadena invariante (Ii) que interacciona con la hendidura de unin al antgeno de la molcula de clase II, y por lo tanto impide la unin de pptidos endgenos. La cadena Ii es escindida por proteasas, de modo que la molcula de CMH-II queda unida a un fragmento (llamado CLIP), que sigue cubriendo su surco. En algn momento de este proceso la vescula "ascendente" que contiene CLIP-CMH II se fusiona con una vescula "descendente" que contiene pptidos procedentes de endocitosis/fagocitosis de antgenos exgenos. Posteriormente se produce el desplazamiento de CLIP y la estabilizacin de la molcula.