Bioqumica y fisiologa de la corteza suprarrenal Todas las hormonas esteroidales contienen una estructura bsica que corresponde al ncleo

de ciclopentanoperhidrofenantreno (el mismo del colesterol); los esteroides con 21 carbonos (C21) tienen propiedades glucorticoideas y mineralocorticoideas. La corteza adrenal es capaz de sintetizar glucocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) y andrgenos suprarrenales (dehidroepiandrosterona). La corteza suprarrenal est subdividida en zonas que sintetizan estas hormonas especficas y depende de la actividad y activacin de diferentes enzimas contenidas en cada una de las zonas. La zona ms externa llamada glomerulosa produce fundamentalmente aldosterona y las zonas internas, fasciculata y reticular, producen cortisol y andrgenos. Transporte de los esteroides El cortisol circula unido a protenas y menos de un 5% en forma libre en el plasma. La fraccin unida a protenas est unida a cortisol binding globulin (CBG) y tambin a albmina. Las fracciones unidas a protenas pueden ser liberadas en los tejidos manteniendo un pool de reserva fcilmente disponible. Al igual que otros sistemas hormonales una elevacin de la globulina transportadora de cortisol o CBG (por ejemplo en el uso de estrgenos orales) aumenta la concentracin total de cortisol plasmtico aunque la proporcin del cortisol libre permanece normal. Muchos de los corticoides sintticos se unen menos eficientemente a CBG y esto podra explicar la facilidad con que algunos anlogos sintticos producen efectos de sobredosis (sndrome de Cushing), an utilizando bajas dosis. Los metabolitos del cortisol son biolgicamente inactivos y se unen dbilmente a las protenas plasmticas circulantes. La aldosterona tambin se une a protenas plasmticas pero en una proporcin mucho menor que el cortisol. Los glucocorticoides y en especial el cortisol son secretados con un marcado ritmo circadiano teniendo un peak matinal, una disminucin hacia medio da y un nadir vespertino o nocturno. La cantidad diaria de secrecin de cortisol flucta entre 15 y 30 mg. La inactivacin de los esteroides en general se produce a nivel heptico donde sufren una reduccin de uno de los anillos y posterior conjugacin con la cido glucurnico.

El trmino glucocorticoides se aplica a todos los esteroides suprarrenales que tengan accin principalmente en le metabolismo intermediario. El principal glucocorticoide es el cortisol o hidrocortisona. Los mineralocorticoides son los esteroides relacionados con la retencin de sodio y agua, siendo el mas importante la aldosterona. Mecanismo de accin del cortisol El cortisol entra a la clula blanco por difusin y se une a su receptor, unindose a sitios especficos en el DNA, produciendo un aumento en la sntesis de RNA y de protenas de acuerdo al tipo de clula blanco. As las acciones fisiolgicas de los glucocorticoides incluyen regulacin de la sntesis proteica, metabolismo de protenas, carbohidratos, lpidos y cidos nucleicos.

Metabolismo de los carbohidratos: los glucocorticoides aumentan la glicemia actuando como un antagonista de la insulina y suprimen la secrecin de insulina. As inhiben la captacin de glucosa por los tejidos perifricos y promueven la gluconeognesis. Metabolismo de las protenas: se produce un efecto catablico con aumento de la destruccin proteica y excrecin de nitrgeno. Los glucocorticoides aumentan el glicgeno heptico y promueven la gluconeognesis, produciendo una movilizacin de los aminocidos glicognicos que provienen de estructuras de soporte como msculo, piel, hueso y tejido conectivo; inhiben tambin la sntesis de protena y la captacin de aminocidos. Acidos grasos: los glucocorticoides regulan la movilizacin de cidos grasos produciendo activacin de la lipasa celular.

Los glucocorticoides tienen propiedades antiinflamatorias que estn probablemente relacionadas con sus acciones en el territorio microvascular y tambin por efectos celulares. El cortisol mantiene la respuesta vascular normal a factores vasocontrictores y se opone a los aumentos de permeabilidad capilar caractersticos de las inflamaciones agudas. Induce adems el aumento de los leucocitos polimorfonucleares, produce desaparicin de los eosinfilos circulantes y disminuye la actividad de los linfocitos T. El cortisol

por esta va altera la inmunidad celular y humoral. Adems los glucocorticoides inhiben la produccin y/o la accin de mediadores locales de la inflamacin como linfokinas y prostaglandinas. El cortisol responde en minutos a una variedad de estrs fsico y psquico (trauma, ciruga, ejercicio, ansiedad, depresin). La hipoglicemia y la fiebre tambin son potentes estmulos para la secrecin de ACTH y, consecuentemente, de cortisol.
Otros efectos

Aunque el cortisol es predominantemente un glucocorticoide, tiene un efecto mineralocorticoideo cuando existe en altas concentraciones. Contribuye a la mantencin del volumen extracelular y provoca leve retencin de sal y agua. Adems sensibiliza a las arteriolas a la accin de vasoconstriciones como adrenalina; las ltimas condiciones promueven la aparicin de hipertensin arterial cuando existe exceso de glucocorticoides. Regulacin de la secrecin de cortisol El ACTH producido por la hipfisis anterior controla la actividad de la zona faciculada y reticular. Especficamente, ACTH estimula la produccin de cortisol aumentando la ruptura de la cadena lateral del colesterol para forma pregnenolona; esta es la etapa limitante de la sntesis de cortisol. La accin del ACTH es muy rpida, y su efecto puede verse a los 5 minutos de un aumento agudo de ACTH. Adems de este efecto agudo un aumento continuado y en altas dosis de ACTH provocar hiperplasia de las clulas de la corteza adrenal. En oposicin a sto la ausencia de ACTH por patologa hipotlamo hipofisiaria llevar a una atrofia a de las zonas faciculada y reticular confirmando que el ACTH ejerce un efecto trfico sobre el tejido. Dentro de la regulacin de la produccin de corticoides existe un feed back negativo del cortisol sobre la secrecin de ACTH. Este efecto se ejerce tanto a nivel hipotalmico (disminuye la liberacin de CRH como directamente sobre la hipfisis disminuyendo la ACTH. La secrecin de CRH y ACTH siguen un ritmo circadiano que funciona de acuerdo a los ciclos sueo-vigilia. As vemos que la

concentracin de cortisol plasmtico en los humanos en mnima alrededor de medianoche y aumenta hasta un peak mximo alrededor de las 8 de la maana; despus existe una cada a lo largo del da. Sobreimpuesto a estas tendencias, existen liberaciones episdicas de algunos minutos de cortisol como respuesta a diversas circunstancias como el estrs. Debido a las variaciones circadianas y a la posibilidad de peak de secrecin de cortisol durante el da la medicin aislada de cortisol no puede ser interpretada sin la informacin correspondiente a la toma de la muestra. Es por eso que la medicin de la secrecin integrada de corticoides puede reflejar mejor el estado clnico de un paciente. Pueden tambin realizarse mediciones repetidas intentando evaluar la presencia o ausencia de ritmo cricadiano normal.

Fisiopatologa de la produccin de glucocorticoides Exceso de cortisol La produccin excesiva de cortisol puede ser el resultado de una sobreproduccin de CRH, de ACTH o tumores adrenales que produzcan cortisol. Todas las causas de hipercortisolismo endgeno (producidos por las glndulas suprarrenales del paciente) o exgeno (uso farmacolgico) se denominan "sndrome de Cushing". El trmino "enfermedad de Cushing" se reserva para los casos en que el origen est en un tumor hipofisiario productor de ACTH. Los efectos metablicos del exceso de glucocorticoides son los siguientes: 1. Aumento de la neoglucognesis y resistencia a la insulina; esto puede llevar a la diabetes mellitus 2. Aumento del catabolismo proteico; esto puede llevar a la emaciacin, osteoporosis y adelgazamiento de la piel. 3. Aumento y redistribucin de la grasa corporal: se produce una obesidad de predominio central, facie de luna, tungo o acmulo dorsal de grasa, manteniendo extremidades relativamente delgadas.

4. Involucin del tejido linftico y disminucin de la respuesta inflamatoria: se produce una disminucin de la inmunidad celular y humoral con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones. 5. Aumento de la secrecin de cido por el estmago lo que lleva a una predisposicin de lcera gastroduodenal. 6. Retencin de sodio y redistribucin de los fluidos corporales lo que produce edema e hipertensin arterial. 7. Funcin gonadal: los glucocorticoides afectan la secrecin de gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentracin de testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH al GnRH, lo que lleva a una supresin de la secrecin de estrgenos y progestinas, con anovulacin y amenorrea. Todos los efectos anteriormente enunciados pueden ocurrir independiente del origen de los glucocorticoides. La causa ms comn de sndrome de Cushing se debe a la administracin exgena de dosis farmacolgicas de ellos con fines generalmente antiinflamatorios e inmunosupresores. Andrgenos suprarrenales La zona reticular de la corteza suprarrenal produce andrgenos suprarrenales (dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y androstenediona). El rol de estos esteroides sexuales no est completamente claro. Se conoce su importancia en el crecimiento del vello corporal sexual en las mujeres (axilar y genital), pero no est claro el rol en los hombres. La secrecin de estos esteroides se inicia un poco antes de la pubertad en los nios normales lo que se ha llamado adrenarquia. Contribuyen al crecimiento acelerado que ocurre en esta etapa de la niez y pubertad y parecen ser necesarios para el desarrollo de vello axilar y pbico y para el inicio de la secrecin de las glndulas sudorparas. Exceso de andrgenos Puede ocurrir por un tumor suprarrenal productor de andrgenos o como consecuencia de una hiperestimulacin de toda la corteza adrenal por ACTH. En los hombres, las manifestaciones clnicas suelen no ser evidentes debido a que la tasa de produccin de testosterona testicular es

significativamente ms importante. En las mujeres, sin embargo, el exceso de andrgenos de origen suprarrenal provocar grados variables de hirsutismo o virilizacin. Insuficiencia de glucocorticoides Causas 1. Primarias: implican fallas de la glndula suprarrenal: enfermedad de Addison a. Destruccin de la glndula por procesos autoinmunes, inflamatorios (tuberculosis, hemorragia) b. Reseccin de ambas suprarrenales. 2. Secundarias: ausencia de ACTH: falla hipofisiaria. 3. Terciarias: ausencia de CRH: falla hipotalmica. Puede existir atrofia "funcional": por ejemplo luego de largo tiempo de tratamiento con corticoides exgenos, la glndula, al no tener estmulo de ACTH (que estar suprimida por la presencia de corticoides exgenos) y suspensin de ellos. Para tener un dficit de glucocorticoides se necesita que ms del 90% de ambas cortezas suprarrenales resulte daada. Segn la causa este dao puede ser gradual (ejemplo enfermedades autoinmunes) o agudo (reseccin quirrgico o hemorragia suprarrenal bilateral). Si el fenmeno es gradual, en la primera etapa, se tendr una secrecin en condiciones basales suficiente pero frente a un estrs que requiera una secrecin mayor de glucocorticoides la glndula no ser capaz de responder. Esto se llama disminucin de reserva suprarrenal. Cuando progresa la enfermedad o en casos de destruccin aguda de la glndula la secrecin basal de corticoides se ver alterada y ser insuficiente llevando a la insuficiencia adrenocortical. Si la enfermedad es primaria, la hipfisis intentar compensar aumentando la secrecin de ACTH lo que producir una hiperpigmentacin en el paciente. Obviamente esto no ocurrir si la falla es secundaria o terciaria.

En las causas primarias, generalmente la sintomatologa asocia el dficit de glucocorticoides y el dficit de mineralocorticoides (ver ms adelante). Sntomas de la insuficiencia suprarrenal:

Hipotensin: por disminucin de la retencin de sodio. Hiponatremia e hiperkalemia: especialmente motivado por el dficit de mineralocorticoides. Sntomas generales: debilidad, fatiga, anorexia, vmitos, adelgazamiento. Hiperpigmentacin: slo en casos de falla adrenal primaria que involucre aumento de la secrecin de ACTH y concomitantemente de hormona melanocito estimulante.

MINERALOCORTICOIDES La zona glomerulosa de la glndula suprarrenal produce mineralocorticoides siendo el ms potente e importante de ellos la aldosterona. El sitio principal de accin de la aldosterona es el tbulo distal y colector del rin, donde produce un aumento de la reabsorcin de sodio y aumenta la excrecin de potasio y de hidrgeno. La reabsorcin de sodio est acoplada a la secrecin de potasio y de iones hidrgeno. Esto lleva a que la aldosterona provoque un aumento de la presin arterial parcialmente por un incremento del volumen plasmtico y tambin por un aumento de la sensibilidad de la musculatura de las arteriolas (como un agente vasoconstrictor). Eje renina angiotensina aldosterona El sistema renina angiotensina es el regulador ms importante de la secrecin de aldosterona; la aldosterona tambin responde a la secrecin de ACTH pero el sistema renina angiotensina predomina en la regulacin de la presin arterial y retencin de sal. La renina es una enzima proteoltica que se secreta en las clulas de la regin yuxtaglomerular de los nefrones en el rin. La liberacin de la renina al plasma se produce cuando la regin yuxtaglomerular detecta hipotensin arterial o isquemia renal. La renina ejerce su accin proteoltica sobre el angiotensingeno; este es una alfa 2

globulina producida en el hgado. La renina rompe el angiotensingeno conviertindolo en angiotensina I que es biolgicamente inactivo pero que a su vez es convertido en diferentes tejidos en angiotensina II; este ltimo es la sustancia presora ms potente conocida. La angiotensina II produce un incremento en la presin sistlica y diastlica. El principal lugar de conversin de angiotensina I a angiotensina II son las clulas endoteliales pulmonares. En condiciones normales la etapa limitante para la produccin de angiotensina II es la cantidad de renina disponible. Adems de su rol vasoconstrictor, la angiotensina II acta directamente en la zona glomrulos de la corteza suprarrenal estimulando la secrecin de aldosterona. Lo que ocurre con especial intensidad cuando existe deplecin de sal. Regulacin de la produccin de renina: 1. Estmulos simpticos que llegan al aparato yuxtaglomerular 2. Flujo de sodio a travs de la mcula densa del tbulo distal: cuando el flujo de sodio es alto, la secrecin de renina se suprime. 3. Presin transmural: cuando la presin est elevada la secrecin de renina se suprime. La concentracin de potasio plasmtico tambin tiene un efecto dbil en la produccin de renina. La hipokalemia tiende a aumentar su secrecin, pero paradojalmente la hipokalemia disminuye la secrecin de aldosterona. Regulacin de la aldosterona La secrecin de aldosterona depende de la concentracin de angiotensina II, potasio plasmtico y ACTH; estos tres elementos pueden estimular directamente la secrecin de aldosterona. El principal regulador de la aldosterona ser el volumen plasmtico y este efecto se lleva a cabo a travs del sistema renina angiotensina que podr sobreponerse a los cambios supuestamente inducidos por el potasio o la ACTH. Slo en condiciones de normovolemia el potasio podr regular la secrecin de aldosterona. Lo mismo ocurre para la ACTH. La secrecin crnica de ACTH no logra mantener

una sobreproduccin de aldosterona ya que los mecanismos del sistema renina angiotensina producirn un escape a esta regulacin. Fisiopatologa del exceso de mineralocorticoides Puede existir un exceso de secrecin de aldosterona por las siguientes causas:

Tumor productor de aldosterona o hiperplasia de la regin glomerulosa de la adrenal primaria. Hiperactividad del sistema renina angiotensina Consecuencia o Retencin de sodio. o Hipertensin arterial Hipokalemia

Efecto del dficit de mineralocorticoides Los sntomas derivados del dficit de mineralocorticoides dependern si est asociado o no a un dficit de otros esteroides de la corteza adrenal. Directamente derivados de dficit de mineralocorticoides son: la hipertensin, hiponatremia e hiperkalemia.