CAPITULO 6 FARMACOLOGA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS L.A. Malgor - M E.

Valsecia Definiciones y marco conceptual: La depresin psquica puede ser definida como un cuadro clnico caracterizado por una serie de manifestaciones ideativas, de conducta y afectivas, con disminucin de la autoestima, presencia de angustia y tristeza como sntomas predominantes, inhibicin psicomotora y algunas manifestaciones somticas tpicas. En forma ms o menos rpida frecuentemente, o insidiosamente otras veces, el paciente comienza a padecer abatimiento, tristeza, desga- no, prdida de inters por todo lo que lo rodea, e incapacidad para experimentar placer. La tristeza es habitualmente de intensidad progresiva, hasta llegar a veces a un estado de tristeza infinita como manifiestan algunos pacientes con depresin mayor.. El pensamiento se vuelve lento, la ideacin monotemtica, con expresiones de dolor, culpa y vivencias de ruina inminente. Al mismo tiempo se comienza a descuidar las obligaciones laborales y familia- res, con desalio, falta de aseo, y manifestaciones similares, crendose un agudo problema social. Tambin es factible observar diversos trastornos fsicos y orgnicos como anorexia, perdida de peso, trastornos funcionales digest i- vos y respiratorios, insommio, falta de energa, embotamiento intelectual y franca disminucin de la lbido. El cuadro clnico se completa finalmente con ideas de autodestruccin, pensamientos relacionados con la muerte y el suicidio. La depresin psquica es una de las ms frecuentes enfermedades psiquitricas, afectando en algn periodo de la vida, al 5-10 % de las poblaciones. Se estima que es ms frecuente en las mujeres. Por supuesto, la enfermedad depresiva debe ser diferenciada claramente del estado de decepcin, tristeza o desmoralizacin que tambin frecuentemente afectan al ser humano por diferentes motivos propios del normal transcurrir de la vida y que no constituyen una enfermedad psiquitrica. CLASIFICACIN. FORMAS CLNICAS. Existen varias clasificaciones de la depresin. Por su relacin frmaco-teraputica es necesario definir algunos conceptos al respecto. Anteriormente la depresin poda ser Primaria o Secundaria dependiendo de la existencia de una causa desencadenante. Tambin se la clasificaba como Psictica o Neurtica, si afectaba al juicio crtico o no. Una clasificacin muy utilizada, an en el presente, es la que consideraba a las depresiones en dos formas clnicas diferentes: Reactiva que posiblemente ocurre en personas con una predisposicin gentica, obedece a una causa o motivo central (fallecimiento de un ser quer ido, grave traspi econmico, etc.) y aunque la intensidad de la depresin puede ser muy elevada, su pronstico es en general, bueno y Endgena , que es la forma ms grave, no obedece a una causa o motivo central desencadenante, de evolucin cclica con periodos de normalidad. Se la considera como integrando la fase depresiva del sndrome manaco-depresivo, que cuando ocurre aisladamente sera

el mismo fenmeno psictico, sin la expresin manaca. Su pronstico es reservado. Las dos formas clnicas tienen varias diferencias. Una importante es que en la depresin endgena los sntomas se intensifican, o el cuadro clnico es ms grave, en las prim eras horas del da, mientras que la depresin reactiva se agrava al atardecer. En la actualidad se utiliza preferentemente la clasificacin de la American Psychiatric Association de 1987 conocida como DSM - III - R (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders), que establece los siguientes tipos: 1. Trastornos Bipolares: Son las psicosis manaco-depresivas, diferencindose los cuadros de:

a) b) c) d)

Trastorno bipolar mixto. Trastorno bipolar manaco. Trastorno bipolar depresivo (los episodios depresivos son siempre mayores) Ciclotimia (depresin moderada e hipomana)

Las caractersticas fundamentales son las siguientes: alternancia de episodios manacos y depresivos, no existe causa determinante, no se observan alteraciones somticas, son de comienzo solapado e intensidad progresiva, con antecedentes familiares, edad de comienzo entre los 15 y 30 aos, evolucionan en fases peridicas con periodos de normalidad, son habituales los trastornos del sueo y sin trata- miento el tiempo que transcurre entre cada episodio se va acortando. El trastorno bipolar mixto comprende episodios depresivos y manacos de aparicin cclica, a veces con periodos de aparente normalidad psquica, o con episodios actuales manacos o depresivos (trastorno bipolar maniaco o depresivo). La ciclotimia, a la que algunos autores la consideran como una variante ms benigna, tiene la caracterstica de ser crnica, 2 o ms aos de evolucin, con alternativas de depresin moderada y de hipomana. 2. Trastornos Depresivos: Se diferencian los siguientes tipos: a) Sndrome de depresin mayor o depresin endgena, episodio nico. b) Sndrome de depresin mayor recurrente, o de tipo melanclico o melancola. c) Distimia o neurosis depresiva. La primera forma clnica es un sndrome depresivo completo, de das o meses de duracin, que puede ser de gran intensidad pero que no se repite en el tiempo. La depresin mayor recurrente, se caracteriza por la presencia de episodios del sndrome depresivo mayor, seguidos por periodos de completa recuperacin. El humor depresivo es permanente, casi todos los das. Se observan tras tornos del sueo, sobre todo insomnio, a veces hipersomnia, prdida del inters por las cosas cotidianas de la vida, empeoramiento matinal, despertar temprano, falta de respuesta a los estmulos placenteros, pensamientos recurrentes de muerte e ideacin suicida. Una caracterstica importante de la depresin mayor es que se observa una mejor respuesta a la teraputica antidepresiva, ya sea con los frmacos antidepresivos, sales de litio o terapia electro convulsiva, en comparacin con las depresiones reactivas o neurticas. La distimia se caracteriza por un estado de nimo depresivo ms o menos crnico, un sndrome incompleto de depresin, en el que el paciente, a pesar de padecer sntomas depresivos tpicos, espera una mejora definitiva en algn momento. 3. Depresin Secundaria: son depresiones sintomticas, de diversa etiologa:

a) De origen endocrino: Hiper e hipotiroidismo. Hiper o hipoaldosteronismo. Hiperfuncin supra- renal.

b) c) d) e) f)

Tumorales: tumores del aparato digestivo. De origen neurolgico: Enfermedad de Parkinson, esclerosis mltiple, Corea de Huntington. Enf. sistmicas o autoinmunitarias: Lupus eritematoso diseminado. Por agentes qumicos y txicos: plomo, mercurio, monxido de carbono, alucingenos. Por frmacos: Antihipertensivos: Reserpina, alfa metil dopa, clonidina, guanetidina, beta bloqueantes. Corticoides. Neurolpticos. Anticonceptivos hormonales. Analgsicos. Antineoplsicos. Depresores del SNC (alcohol). Estas formas de depresin, como su nombre lo indica, son secundarias a la enfermedad o problema de fondo, son de buen pronstico ya que en general, desaparecida la etiologa determi- nante el cuadro depresivo tambin desaparece.

CLASIFICACIN DE LOS ESTADOS DEPRESIVOS DSM III R (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders - American Psichiatric Association - 1987) TRASTORNOS BIPOLARES 1. TRASTORNO BIPOLAR MIXTO 2. TRASTORNO BIPOLAR MANACO 3. TRASTORNO BIPOLAR DEPRESIVO (Los trastornos depresivos son mayores). 4. CICLOTIMIA (Depresin moderada con episodios hipomanacos) TRASTORNOS DEPRESIVOS 1. DEPRESIN MAYOR. DEPRESIN ENDGENA (EPISODIO NICO). 2. DEPRESIN MAYOR RECURRENTE (DE TIPO MELANCLICO 3. DISTIMIA O NEUROSIS DEPRESIVA DEPRESIN SECUNDARIA 1. DE ORIGEN ENDOCRINO: Hiper Hiperfuncin suprarrenal. e hipotiroidisdmo. Hiper o hipoaldosteronismo. O MELANCOLA).

2. TUMORALES: Tumores del aparato digestivo. 3. DE ORIGEN NEUROLGICO: Huntington. 4. POR ENFERMEDADES Diseminado. Enfermedad de Parkinson, Esclerosis Mltiple, Corea de O AUTOMINUNITARIAS: Lupus Eritematoso

SISTMICAS

5. POR TXICOS: Plomo, mercurio, monxido de carbono, alucingenos.

6. POR FRMACOS: Antihipertensivos: Reserpina, alfametildopa, clonidina, guanetidina, betabloqueantes. Glucocorticoides. Anticonceptivos hormonales. Neurolpticos. Analgsicos. Antineoplsicos. Drogas depresoras del SNC.

FARMACOS ANTIDEPRESIVOS En la actualidad existen numerosas drogas antidepresivas de eficacia teraputica demostrada, an para las formas ms graves de depresin. Se cuentan con agentes antidepresivos tricclicos, los ms antiguos pero an no superados en eficacia especfica, los tetracclicos de reciente aparicin, los inhibidores de la re- captacin de serotonina o 5-HT, cuya principal ventaja es la disminucin de la incidencia de varios efectos adversos, los inhibidores de la MAO, algunos especficos de la MAO-B, de accin reversible, y las sales de litio de accin profilctica o preventiva de los trastornos bipolares mixtos y de la depresin mayor o endgena. Tambin tiene aplicacin teraputica la terapia electroconvulsiva, que aunque muy limitada, posee indicaciones pr ecisas. Finalmente debe considerarse especialmente a la psicoterapia como un arma teraputica ms. En la casi totalidad de los pacientes con depre- sin psiquica, la psicoterapia acta sinergsti- camente con las drogas antidepresivas. ORIGEN, QUMICA Y FARMACOCINTICA. Antidepresivos tricclicos: Las drogas de este grupo son todas derivadas de la dibenzoacepina o iminodibencilo, ncleo heterocclico con dos anillos bencnicos, semejante a la fenotiazina en el que se reemplaza el tomo de azufre de sta por un puente de etileno en la estructura cclica central. Al igual que las fenotiazinas el iminodibencilo tiene una cadena lateral ligada al nitrgeno, con 3 tomos de carbono y un nitrgeno terminal. La imipramina tiene 2 grupos metilos en el N terminal. Huhn describi en Suiza en el ao 1957, que la imipramina carece de efectos en la esquizofrenia, para la que originalmente fue sintetizada, pero en cambio result sumamente efectiva en el tratamiento de la depresin psquica mayor, iniciando otra lnea de avance teraputico en psiquiatra de gran trascende cia. Pequeas modificaciones en la cadena lateral de la imipramina, que determinan cambios de tipo farmacocintico principalmente, dan lugar al resto de los componentes del grupo. El agregado de un Cl en posicin 7, origina la monoclorimipramina. La supresin de un metilo en la cadena lateral de la imipramina, demetilacin, da origen a la desipramina. El agregado de un metilo en la cadena lateral da lugar a una trimipramina. El reemplazo en la molcula de la imipramina del puente de nitrgeno, en posicin 5 por un puente de carbono origina la amitriptilina y la demetilacin de sta la nortriptilina. Estos agentes son inhibidores de la recaptacin axonal de NA y 5-HT que constituye el principal mecanismo de inactivacin fisiolgica de los neurotransmisores, con distinta potencia y selectividad. Tambi n son antagonistas de los receptores muscarnicos, de los Alfa 1 y de los histaminrgicos H1 y H2, con potencia de moderada a elevada.

Se absorben bien por via oral. Debido a su elevada lipofilia se distribuyen ampliamente. La mxima concentracin plasmtica se alcanza en 8 a 12 horas. Poseen una vida media en general, prolongada, de 20 a 30 horas. La vida media de los derivados demetilados, como la desipramina o la nortriptilina es por lo menos el doble de los congneres metilados. Los tricclicos se metabolizan en hgado, con la participacin de enzimas microsomales. El mecanismo mas importante es la oxidacin y posterior conjugacin con cido glucornico. Un paso intermedio tambin muy importante es la demetilacin ya que los metabolitos, como la desipramina por ejemplo, poseen acciones farmacolgicas y adquieren mayor capacidad de inhibicin de recaptacin de NA, que los congneres iniciales. Antidepresivos tetracclicos: Son derivados de la imipramina. La maprotilina posee un puente de etileno que atraviesa la estructura central de la molcula. Antagoniza principalmente la recaptacin de NA. Su vida media es prolongada. La mianserina posee una estructura cclica adicional unida al ciclo central de la molcula, lo que le confiere la caracter s- tica tetracclica. Es un anatagonista de los receptores presinpticos Alfa 2, por lo que activa la liberacin de NA. Bloquea tambin los Alfa 1, los 5-HT 2, los 5 -HT 1c y los H 1 y tiene escasas acciones antimuscarnicas. Su vida media es intermedia duracin. Antidepresivos inhibidores se lectivos de la recaptacin de 5-HT o Serotonina. Estos agentes carecen casi por completo de actividad sobre la recaptacin de otros neurotrasmisores aminrgicos. Tampoco tienen afinidad por adrenoceptores postsinpticos, o receptores muscarnicos, histaminrgicos, GABArgicos o de 5-HT. La fluoxetina fue el primer agente utilizado y el prototipo del grupo. Tambin es un potente inhibidor de una enzima citocromo P-450 heptica, conocida como CYP2D6, que metaboliza a los antidepresivos tricclicos, algunos neurolpticos, antiarrtmicos y betabloquentes. Ello explica las conocidas interacciones de la fluoxetina con los tricclicos cuando se los administra conjuntamente (aumento de los niveles plasmticos de stos y potenciacin de sus acciones) y sugiere la posibilidad de otras interacciones. La fluoxetina se absorbe completamente por va oral pero su biodisponibilidad se reduce por su gran metabolizacin de primer paso por el hgado. Se metaboliza por oxidacin y conjugacin posterior. La vida media de la fluoxetina y de su metabolito norfluoxetina es prolongada, de 40 a 70 horas. Se ligan firmemente a protenas tisulares, por lo que des pues de suprimir su administracin, la eliminacin del organismo es muy prolongada La sertralina, derivado 1.-amino- tetrahidronaftaleno, diferente qumicamente de la fluoxetina, es otro potente inhibidor de la recaptacin de 5-HT. Se absorbe bien por va oral, aunque mas lentamente que los otros agentes del grupo. Su metabolito demetilado pierde gran parte de su actividad farmacolgica. La vida media plasmtica es aproximadamente la mitad de la fluoxetina, es decir de 22 a 30 horas. La fluvoxamina es otro inhibidor de la recaptacin de 5-HT cuya composicin qumica es diferente de sertralina y fluoxetina. Es una ari l- ceton a-2-aminoetil oxima. Se absorbe bien y rpidamente por via oral. Se une firmemente a protenas plasmticas y tisulares. Se metaboliza en hgado, en forma similar a los otros agentes pero no produce metabolitos activos. Su vida media es corta, 24 horas, aproximadamente. Todos los inhibidores de la recapatacin de 5- HT pueden interaccionar con los antidepresivos tricclicos y producir efectos adversos de sobredosis o intoxicacin por tricclicos de acuerdo al mecanismo metablico explicado precedentemente. Lo mismo puede ocurrir, y a travs del mismo mecanismo, con el uso simultaneo de neurolpticos. La administracin conjunta de

estos agentes con frmacos IMAO pueden tambin acciones antidepresivas, aunque su acusar importantes efectos adversos, siendo el principal el llamado sndrome de la serotonina, producido por un marcado incremento de serotonina en el espacio intersinptico, caracterizado por hipertermia, temblores, mioclonos, ansiedad, inquietud, incoordinacin , ataxia, delirios, ex trema agitacin y coma. Este sndrome puede ser fatal. Inhibidores de la MAO (Monoaminoxidasa). Estos frmacos inhiben la desaminacin oxidativa de las monoaminas. Existen 2 isoenzimas de la MAO. La MAO -A es la forma ms comn en el intestino y desdobla selectivamente la 5- HT y la NA. La MAO -B es ms comn en el cerebro y sus substratos preferidos son la feniletilamina y la bencilamina. El resto de las aminas bigenas son metabolizadas indistintamente por las 2 isoenzimas. Los primeros utilizados (fenelzina, nialamida y posteriormente tranilcipromina) son inhibidores irreversibles de ambos tipos de MAO, siendo ste su principal inconveniente, ya que la reactivacin de la actividad enzimtica depende prcticamente de nueva sntesis de la misma, proceso que necesita 2 - 3 semanas para alcanzar la situacin inicial. Durante ese tiempo las monoaminas se acumulan por falta de metabolizacin y pueden causar importantes efectos adversos. Los inhibidores reversibles de la MAO slo lo hacen por unas horas, menos de 24, por lo que su uso es ms seguro. La fenelzina y nialamida son derivadas de la hidrazina, y como ella son hepatotxicos. Por eso la utilizacin de estos agentes ha disminuido ampliamente. La tranilcipromina es un inhibidor de MAO, que resulta de la ciclizacin de la anfetamina. No es un derivado hidraznico. Son agentes no selectivos que inhiben indistinta- mente a la MAO -A como a la MAO-B. La moclobemida es un derivado benzamdico, inhibidor selectivo de la MAO-A, de accin reversible. Inhibe selectivamente la desaminacin de la 5-HT, NA y DA. El deprenil o selegilina es una fenilisopropil-N-metilpropinilamina, inhibidor altamente selectivo de la MAO-B. Esta isoenzima predomina en ciertas regiones del SNC, como los ganglios de la base. Por eso, la selegilina ha demostrado utilidad en la enfermedad de Parkinson ya que inhibe selectivamente la degradacin de la dopamina intracerebral. Algunas benzodiacepinas del grupo de las triazolobenzodiacepinas han demostrado poseer uso en esa indicacin es limitado. El rol del alprazolam ha sido evaluado en tal sentidodemostrando ciertas acciones antidepresivas y para el control de las crisis de pnico. Un compuesto relacionado, el adinazolam, ha demostrado en forma experimental sensibilizar a neuronas hipocampales a la serotonina, de tal manera que posiblemente sea un agente potencialmente til como antidepresivo. MECANISMOS DE ACCIN. El mecanismo de la accin timoanalptica de los antidepresivos es an un tema de discusin. Previamente se consideraba que la depresin psiquica se originara en una desregulacin del sistema noradrenrgico cerebral, sobre todo de las neuronas localizadas en el locus coeruleus, cerca del piso del IV ventrculo, neuronas que se proyectan ampliamente a centros cerebrales superiores. Posteriormente cobr vigencia la desregulacin del sistema serotoninrgico, localizado principalmente en el cerebro medio y ncleo del rafe, que tambin se proyecta ampliamente en el cerebro. Sin embargo, como los sistemas monoaminrgicos cerebrales estn interconectados, es posible que el origen del problema depresivo incluya a ms de un sistema. Existen tambin hormonas como el cortisol, la T3, y sus factores hipotalmicos de libe- racin que juegan un rol en la gnesis de las depresiones.

De acuerdo con las acciones que producen los agentes antidepresivos, parece lgico relacionar dichas acciones con mecanismos de adaptacin o regulacin de receptores, sobre todo los de NA y 5-HT. Los antidepresivos que se utilizan actan de acuerdo a uno de los siguientes mecanismos: reducen la degradacin de neurotransmisores, como por ejemplo los inhibidores de la MAO, o bloquean la re captacin de los mismos en las sinapsis, como por ejemplo los tricclicos o la fluoxetina. Otros como los tetra cclicos, adems bloquean auto receptores como los Alfa 2 adrenrgicos. En cualquier caso, la concentracin de los neurotransmisores en el espacio intersinptico se incrementa marcadamente. Sin embargo, aunque esta accin ocurre inmediatamente, la respuesta clnica antidepresiva se observa recin despus de varias semanas. Esto indica que se desarrollan mecanismos de adaptacin, compensacin o autoregulacin de los receptores involucrados y que dichos mecanismos son ms importantes que la disponibilidad inmediata de los neurotransmisores en las sinapsis para la determinacin del comienzo de la accin antidepresiva. Los siguientes efectos sobre los receptores a monoaminas se desarrollan por la accin de los agentes antidepresivos tricclicos y por los inhibidores de la recaptacin de 5-HT.

1. Bloqueo de la captacin axonal de NA y de 5-HT, lo que produce aumento de la

concentracin y mayor disponibilidad de los neurotransmisores en la sinapsis.

2. 2. Como consecuencia, se produce un estmulo desencadenado por la NA y 5-HT

sobre los autoreceptores presinpticos Alfa 2 y de 5-HT.

3. Como el tratamiento es continuado, la actividad de las neuronas sufre una progresiva

adaptacin, que incluye una desensibilizacin de los receptores presinpticos, continuamente activados.

4. 4. Ello da lugar a un retorno progresivo al estado previo y un aumento de la respuesta

a los agonistas Alfa 1 y posiblemente a una aumentada sensibilidad a la 5-HT.

5. 5. En la administracin crnica,

por la mayor disponiblidad de NA, se reduce el nmero y la sensibilidad de los receptores Beta adrenrgicos, por regulacin en descenso.

6. Tambin se observa un aumento de la respuesta de los receptores Alfa 1, por

aumento del nmero y sensiblidad de los mismos. Ello ocurre porque los antidepresivos tricclicos son tambin bloqueadores Alfa 1, lo que origina una regulacin en ascenso de estos receptores, situacin opuesta a lo que ocurre con los receptores Beta.

7. 7. En tratamientos prolongados, la inhibicin de la re captacin de 5-HT, sobre todo por

los agentes inhibidores especficos, se traduce por un aumento de la disponibilidad de 5-HT y potenciacin de la transmisin serotoninrgica postsinptica. Tambin disminuye la sensibilidad de los autoreceptores presinpticos de 5-HT.

8. Los antidepresivos tricclicos producen efe c- tos similares sobre la transmisin

serotoninrgica y los inhibidores de MAO disminuyen la sensibilidad de los receptores presinticos de la 5-HT y en consecuencia, tambin incrementan la actividad de 5-HT postsinpt ica. 9. En resumen, el efecto neto de los agentes mencionados, es incrementar la transmisin

serotoninrgica. 10. Los agentes tetracclicos no parecen interferir con la recaptacin axonal de catecolaminas. La mayor disponibilidad de NA en la sinapsis se debera a un bloqueo de los receptores Alfa 2 presinpticos. 11. Los tricclicos tambin son antagonistas de los receptores muscarnicos y de los histaminrgicos H1 y H2. Como fuera especificado precedentemente, tambin bloquean los Alfa
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
Inhibe Recaptacin de:

Frmaco

Accin Anticolinrgica

Accin Sedativa

1. TRICCLICOS Imipramina Monoclorimi pramina Desipramin a Trimipramin a Amitriptilina Nortripilina Protriptilina Doxepina 2. TETRACCLICOS Mianserina Antag. Alfa 2 Maprotilina NA (potente) 3. INHIBIDORES RECAPTACIN DE 5 -HT Fluoxetina Sertralina Fluvoxamina Trazadona 5(potente) H 5 H 5H 5-HT (Antag. central) _ + + _ _ _ _ NA y 5-HT NA y 5-HT NA NA NA y 5 -HT NA (potente) 5-HT (dbil) NA NA y 5-HT +++ ++ + + +++ ++ + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + + _ _ _ _

4. INHIBIDORES DE MAO - A Y MAO B

Tranilcipromina (no hidraznico) Pargilina (no hidraznico) Nialamida (hidraznico) Fenelzina (hidraznico) 5. INHIBIDORES SELECTIVOS DE MAO - A REVERSIBLES Moclobemida (RIMA) Brofaromina Toloxatone 6. INHIBIDORES DE MAO - B Deprenil o Selegilina 7. SALES DE LITIO Carbonato de Litio.

12. Ninguno de los antidepresivos parece ejercer acciones importantes en el sistema

dopaminrgico, al contrario de los neurolpticos que son antagonistas de la DA. En resumen, la accin de los antidepresivos ocurrira por un aumento de la disponibilidad de NA y sobre todo 5-HT en la hendidura sinptica, por inhibicin de la re captacin axonal de las

monoaminas. El desarrollo de los efectos antidepresivos demora 2-3 semanas o a veces ms en aparecer, porque el incremento de la concentracin de los neurotransmisores en el espacio intersinptico activa los autoreceptores presinpticos, que inhiben la liberacin de los mismos y se recupera el equilibrio inicial. Sin embargo, el mantenimiento de la teraputica origina una adaptacin progresiva de los receptores presinpticos por disminucin de la sensibilidad y por regulacin en descenso. De esa manera, luego de 2-3 semanas de tratamiento, a pesar de la mayor concentracin de los neurotransmisores en la hendidura, no se produce la autoregulacin negativa de la liberacin fisiolgica. El resultado final, luego de ese tiempo, es el incremento de la transmisin noradrenrgica y serotoninrgica principalmente, o su potenciacin en las es tructuras cerebrales involucradas. El bloqueo de los receptores muscarnicos, de los H1 y H2 y de los Alfa 1, por los frmacos tricclicos, se relaciona primariamente con los efectos adversos de estos agentes (efectos anticolinrgicos, sedacin, hipotensin ortosttica) y no con sus acciones antidepresivas. El incremento de la transmisin serotoninrgica por parte de los agentes antidepresivos es coincidente con las teoras que involucran a la serotonina en la gnesis de la depresin. Algunos investigadores postulan que la depresin psquica esta relacionada con una funcin nicrementada de los autoreceptores presinpticos de 5-HT que trae como consecuencia una inhibicin de la transmisin serotoninrgica. Coincidentemente con esta postulacin, tambin fue demostrado que la supresin del triptofano, precursor en la sntesis de la 5-HT, de la dieta, produce una depresin moderada o leve en personas normales, y agrava la depresin de pacientes deprimidos. La administracin del triptfano hace desaparecer el cuadro clnico o provoca una importante mejoria. La 5-HT es tambin esencial para el mantenimiento de funciones orgnicas como el sueo, ritmos circadianos y la temperatura corporal, funciones que se encuentran alteradas en los pacientes con depresin. Todos estos hallazgos y el mejor conocimiento los mecanismos de accin de las drogas antidepresivas, tienden a ratificar la relacin entre dficit de la transmisin de la transmisin serotoninrgica y la gnesis de la depresin psquica.

ACCIONES FARMACOLGICAS Sistema Nervioso Central: Accin Psicotrpica Antidepresiva: En personas normales los antidepresivos no producen efectos muy aparentes, salvo ligera euforia y discreta sedacin o somnolencia inicial, , efectos anticolinrgicos y dificultad para la concentracin, principalmente con los cansancio tricclicos.. En cambio en pacientes con de- presin, luego de un periodo de latencia de 2 a 3 semanas, el estado de nimo comienza a mejorar, el humor tambin mejora, y aparece paulatinamente una sensacin de bienes tar. Los trastornos del sueo tienden a des aparecer y disminuye el nmero de veces que el paciente se despierta. Disminuye el nmero de REM (movimientos oculares rpidos) y aumenta la latencia o tiempo de aparicin de los REM, una vez iniciado el sueo. La amitriptilina, la clorimipramina y la trazadona son especialmente sedantes, en tal sentido. Tambin los IMAO corrigen los trastornos del sueo, insomnio o hipersomnia. Por accin de los antidepresivos, el apetito mejora progresivamente, lo mismo que se eleva la autoestima y disminuyen las ideas de culpa.

No todos los pacientes responden con una mejora similar. Aparentemente la depresion mayor recurrente es la forma clnica que responde mejor. Un escaso nmero de pacientes no responde al tratamiento, aunque tambin es frecuente observar insuficientes dosis y abandono precoz del tratamiento por no obt enerse respuesta rpidamente. En algunos pacientes, el efecto antidepresivo puede desencadenar un cuadro de excitacin hipomanaca o mana franca, sobre todo en pacientes con trastornos bipolares y con dosis altas. Debe considerarse en tal sentido, que la fluoxetina y congneres tienen efectos estimulantes, y se presume (ya que no existen evidencias definitivas), que tambin incrementan en los pacientes la hostilidad y agresividad. Excluyendo estos pacientes, la incidencia de hipomana o mana es de menos del 1 %. Acciones sobre SNA: Los derivados tricclicos poseen un potente efecto anticolinrgico, particularmente antimuscarnico de tipo atropnico. Los pacientes tratados con tricclicos pueden desarrollar constipacin, disminucin de las secreciones exocrinas, de la salivacin, por ejemplo, midriasis, visin borrosa, taquicardia, palpitaciones y retencin urinaria. Este ltimo efecto puede ser importante en pacientes de edad, sexo masculino, con adenoma de benigno de prstata, ya que la complicacin es frecuente en los mismos. La fluoxetina y los inhibidores especficos de la re captacin de 5-HT, prcticamente carecen de efectos anticolinrgicos. Los agentes tetracclicos tambin ejercen escasas acciones antimuscarnicas pero como bloquen los receptores Alfa 2 presinpticos, los Alfa 1, los 5-HT2, y los H1, poseen acciones sedativas marcadas. Los IMAO, aunque no son bloqueadores de los receptores muscarnicos, producen con frecuencia sequedad de boca, visin borrosa, constipacin y trastornos de la miccin. Tambin se ha observado aumento de la secrecin sudoral localizada por activacin de los receptores Alfa 1 de las glndulas sudorparas. Acciones cardiovasculares. Los agentes tricclicos pueden producir hipo- tensin ortosttica, efecto relacionado con sus acciones bloqueadoras Alfa 1 y taquicardia sinusal por bloqueo muscarnico. Estas acciones son frecuentes (5 al 20 %). Tambin pueden producir algunos trastornos del ritmo cardiaco, particularmente en pacientes con patologa preexistente como un bloqueo de rama por ejemplo, y desencadenar un bloqueo A-V completo. Los triciclicos son adems cardiodepresores, efecto tipo quinidina, que es potencialmente peligroso por las interacciones con otras drogas, de accin similar. El ECG de los pacientes tratados con tricclicos puede demostrar prolongacin de los tiempos de conduccin (P-R; QRS y Q-T), e inversin o aplanamiento de la onda T. La mayor disponibilidad de catecolaminas a nivel miocrdico puede resultar en varias formas de cardiotoxicidad. Por las razones aludidas, el estado funcional cardiovascular de los pacientes tratados crnicamente con antidepresivos tricclicos debe ser peridicamente evaluado. La fluoxetina y otros inhibidores de la recaptacin de 5-HT producen pocos efectos cardiacos. La trazadona incluso produce una leve bradicardia. Los IMAO no selectivos, del tipo de la tranilcipromina o los hidraznicos como la fenelzina, producen frecuentemente hipotensin ortosttica, invocndose varias razones como causa: inhibicin de la liberacin de NA por activacin de los receptores Alfa 2

presinpticos, formacin de octopamina, inhibicin de la tirosinhidroxilasa , todo ello por mayor disponibilidad neuronal de la NA y DA. Por el mismo mecanismo los IMAO, son agentes antihipertensivos, aunque su uso en tal sentido es limitado. Adems la inhibicin irreversible de MAO, determina que el efecto persiste por 2-3 semanas, ya que la recuperacin depende de nueva sntesis de de MAO. Ello puede llevar a una acumulacin de tiramina, precursor de las catecolaminas en el proceso biosinttico y tambin presente en numerosos alimentos. El exceso de tiramina puede desencadenar uno de los efectos adversos ms serios de los IMAO, la crisis hipertensiva. Los IMAO-A, de accin reversible poseen menos efectos adversos cardiovasculares. La MAO-A metaboliza preferentemente a la tiramina y como la accin de inhibidores reversibles, como la meclobemida, dura slo unas horas el efecto adverso mencionado es mucho ms difcil de ocurrir. Por otra parte, los inhibidores de la MAO -B, como el deprenil, a las dosis que son necesarias en teraputica, dejan de ser selectivos y afectan preferentemente el metabolismo de la DA, por lo que son de utilidad en la enfermedad de Parkinson. Otras acciones: La fluoxetina y los inhibidores de la recaptacin de 5-HT desarrollan efectos anorexgenos, que deben ser considerados en la institucin del tratamiento. Su indicacin sera ms conveniente en pacientes obesos. Estos agentes tambin fueron involucrados en la regulacin del consumo de alcohol en alcohlicos crnicos, reduciendo el consumo. EFECTOS ADVERSOS Antidepresivos Tricclicos: La incidencia de efectos adversos de los agentes tricclicos es relativamente elevada, 5 % aproximadamente. Los mismos dependen principalmente de las acciones que se generan por el bloqueo de los receptores sobre los que actan. Pueden mencionarse los siguientes:

1. Trastornos de la acomodacin visual, midriasis y posibilidad de desarrollo de glaucoma

o complicacin de un glaucoma de ngulo estrecho.

2. Retencin urinaria, sobre todo en ancianos con hipertrofia prosttica. Miccin retardada. 3. Trastornos
aparato digestivo: sequedad bucal, trastornos para hablar, constipacin, disminucin de las secreciones, retardo del tiempo de vaciamiento gstrico, interacciones entre drogas a nivel de la absorcin.

4. Efectos sobre SNC: Tras tornos de la memoria, confusin, debilidad, fatiga, delirio (tipo
atropnico). Sedacin. Adems, potenciacin de la accin depresora de otros agentes como el alcohol, barbitricos o benzodiacepinas ansiolticas. Reacciones extrapiramidales. Temblor, (que responde a los betabloqueantes), convulsiones tnico-clnicas, sobre todo en nios. Hipomana o mana franca.

5. Efectos sobre aparato cardiovascular: hipotensin ortosttica, taquicardia, modificaciones

del ECG (prolongacin del P-R, QRS y Q-T). Bloqueo A -V. Depresin miocrdica. Precipitacin de una insuficiencia cardiaca en pacientes predispuestos.

6. Trastornos de la funcin sexual: disminucin de la libido, anorgasmia, impotencia. 7. Erupciones cutneas, agranulocitosis, ictericia colestsica, aumento de peso (efecto
comn de los antidepresivos, a excepcin de la fluoxetina y congneres). Sudoracin excesiva, de causa no bien determinada.

Inhibidores de MAO:

1. Hipotensin ortosttica, por la desregulacin noradrenrgica. Posibilidad de crisis

hipertensiva, sndrome tiramnico o sndrome del queso, sobre todo con los IMAO irreversibles. La crisis hipertensiva por IMAO debe ser tratada con un bloqueador de los receptores Alfa 1, de accin rpida y corta vida media como la fentolamina 5-10 mg

2. Hepatotoxicidad: ictericia hepatocelular (ms grave con los compuestos hidraznicos). 3. Irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la eyaculacin y de la libido, agitacin y
alucinaciones, sobre todo en casos de sobredosificacin. Inhibidores de la Recaptacin de 5 -HT. La fluoxetina y sus congneres no producen efectos anticolinrgicos. Tampoco producen hipotensin ortosttica o trastornos del ritmo cardaco. Por ello son considerados agentes ms seguros que los tricclicos o IMAO.

1. 1. Sin embargo, son frecuentes otros efectos adversos como la nusea, anorexia y diarrea.
Tambin ansiedad, nerviosismo, insomnio, mareos, fatiga o astenia, sudoracin y disfuncin sexual como disminucin de la libido y trastornos de la eyaculacin. La frecuencia de estos los efectos adversos es de 5 a 30 %. Un pequeo porcentaje de pacientes debe suspender la administracin de fluoxetina por los efectos adversos, pero debido a la vida media relativamente prolongada de este agente y su metabolito activo, norfluoxetina, la desaparicin de los efectos adversos puede demorar en resolverse. Otros efectos frecuentes derivan de sus acciones estimulantes: ansiedad, nerviosismo, temblor e insomnio.

2. Pueden desencadenar hipomana o mana franca, sobre todo en pacientes con trastornos
bipolares. Tambin reacciones psicticas o paranoides. Se han registrado reacciones distnicas, convulsiones, disquinesia orolingual, acatisia y empeoramiento de reacciones extrapiramidales en pacientes tratados con neurolpticos.

3. Poco despus de la comercializacin de la fluoxetina, se describieron sospechas acerca

que podra inducir ideacin suicida y comportamiento violento. El primer efecto (ideacin suicida), ha sido descartado en la actualidad pero se sigue dudando que no aumente la agresividad y la hostilidad. INTERACCIONES ENTRE DROGAS. Los agentes antidepresivos pueden provocar graves interacciones cuando se administran conjuntamente y adems interaccionan con otros frmacos o comidas por lo que su uso teraputico debe ser cuidadoso en todos los casos. La interaccin de antidepresivos tricclicos con IMAO puede desencadenar graves efectos caracterizados por hiperpirexia, excitacin del SNC, convulsiones, hipertensin arterial y coma. Su mecanismo no es bien conocido. Se aconseja un periodo libre de frmacos de por lo menos 14 das para prescribir el otro. En la actualidad se ha experimentado con la combinacin de IMAO con tricclicos, en dosis pequeas, vigilando sus efectos. Los tricclicos tambin potencian la accin del alcohol y otros depresores del SNC. Los efectos

de los tricclicos pueden potenciarse si se administran conjuntamente con fenitoina, fenilbutazona, aspirina, neurolpticos derivados de la fenotiazina, ya que los mismos desplazan a los tricclicos del transportador plasmtico, la albmina, incrementando su fraccin libre. De la misma manera tambin potencian sus efectos por inhibicin del metabolismo los anticonceptivos hormonales y otros esteroides, el metilfenidato, otros neurolpticos, la cimetidina, el propranolol. Finalmente, los barbitricos y el tabaquismo activan su metabolismo por induccin enzimtica. Los IMAO producen un marcado incremento de las concentraciones de las aminas bigenas en el sistema nervioso. Por lo tanto la administracin conjunta de agentes como las anfetaminas, efedrina, tiramina (presente en muchas comidas, vinos aejos, quesos estacionados), levodopa, aminas simpaticomimticas , nafazolina, pseudoefedrina y otras, producen un desplazamiento de las catecolaminas almacenadas que pasan al espacio intersinptico y pueden desencadenar graves reacciones hipertensivas. Se han descripto accidentes cerebrovasculares y muerte por este mecanismo. Los inhibidores de la re captacin de 5-HT, fluoxetina y derivados, tambin pueden producir graves interacciones. La interaccin con tricclicos ya fue mencionada. La fluoxetina inhibe un citocromo P -450, conocido como CYP2D6, enzima que metaboliza a los tricclicos. El resultado de la administracin conjunta puede entonces producir un aumento de la concentracin plasmtica de los tricclicos de 4 a 5 veces la concentracin inicial con efectos de intoxicacin por estos ltimos. La interaccin con neurolticos puede tambin ser de gravedad. Es un efecto de inhibicin enzimtica de la fluoxetina para los neurolpticos y viceversa. Por ejemplo la concentracin de haloperidol puede incrementarse marcadamente si se lo administra en conjunto con fluoxetina. La administracin conjunta de fluoxetina e IMAO, puede desencadenar el sndrome de la serotonina caracterizado por gran ansiedad, inquietud extrema, temblores, escalofros, in- coordinacin, insomnio y efectos cardiovasculares. Puede ser fatal. Ha ocurrido incluso en pacientes que han suprimido la fluoxetina una o dos semanas antes de los IMAO. La combinacin de fluoxetina y carbamazepina puede tambin desencadenar el sndrome de la serotonina. Otros agentes no psicotrpicos, como algunos betabloqueantes como el metoprolol y varios anti arrtmicos son tambin metabolizados por la enzima CYP2D6 y por lo tanto su combinacin con fluoxetina puede resultar en intoxicacin por dichos frmacos.