Copyright Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 18, 2008, 39-57

Copyright Blackwell Munksgaard

PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)

ISSN 1695-1808

PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713

Epidemiologa, patogenia y tratamiento de la infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana en pacientes con enfermedad periodontal
MICHAEL T. YIN, JAY F. DOBKIN Y JOHN T. GRBIC
Segn los Centros para el control y prevencin de enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) de Estados Unidos, ms de 1.000.000 de personas viven infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en este pas, y se estima que otras 40.000 personas son infectadas cada ao (12). La aparicin de la terapia antirretroviral combinada ha producido un descenso significativo en la mortalidad de los pacientes infectados por VIH. Las mejoras en la atencin a los pacientes infectados por VIH provoca un descenso en algunas enfermedades asociadas al VIH, pero el aumento drstico en la esperanza de vida para los pacientes infectados por VIH tambin incrementa la probabilidad de que manifiesten enfermedades crnicas, como la periodontitis crnica. En este anlisis, nos concentraremos en la epidemiologa, la patogenia y el tratamiento de los pacientes infectados por VIH. Adicionalmente, revisaremos la epidemiologa, la patogenia y el tratamiento de las enfermedades periodontales asociadas a la infeccin por VIH, prestando una atencin especial a la periodontitis crnica en los pacientes infectados por VIH. cin con jeringa. Tambin se han demostrado asociaciones similares para el contagio entre madre e hijo y para el contagio sexual. Las diferencias en la virulencia de las cepas del VIH y en la resistencia innata a la infeccin de las clulas hospedadoras tambin podran ser factores importantes. La infeccin por VIH-1 es la causante de la pandemia mundial del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). El VIH2, un lentivirus relacionado de forma distante con el tipo 1, produce una enfermedad similar al sida, pero sta se contagia con menor facilidad y se manifiesta slo en algunas poblaciones del frica Occidental y Brasil. La clasificacin de las cepas del VIH1 en subtipos siguiendo criterios genticos ha revelado patrones claramente diferenciados, a travs de todo el mundo. El grupo mayor (M) del VIH-1 contiene ocho subtipos (clades), denominados A, B, C, D, F, G, H y J, y cuatro formas recombinantes cclicas. El clade B es el tipo ms comn en Estados Unidos y Europa Occidental, pero rara vez se observa en el frica subsahariana o en el sudeste de Asia, lugares en los que predominan los clades A y C o E. Se cree que estas diferencias en el subtipo explicaran algunas caractersticas distintivas de las epidemias de infeccin por VIH en estas regiones. Desde las primeras descripciones de casos de sida, y de la identificacin del VIH como causante del sndrome, este virus ha provocado la muerte de 20 millones de personas, y se calcula que hoy en da 38 millones de personas viven infectadas por el VIH (133). El frica Subsahariana contina teniendo el mayor nmero de personas infectadas y los ndices de seroprevalencia ms elevados. Recientemente se han identificado epidemias en la ex Unin Sovitica, China e India, pero crecen con gran rapidez y son una fuente de preocupacin, porque la densidad de poblacin en estos dos ltimos pases es muy elevada. Un dato estadstico que evidencia el enorme impacto de la epidemia global de sida es el que estima que 14 millones de nios han perdido a uno o a ambos progenitores a causa de esta enfermedad. En Estados Unidos se han producido dos epidemias diferentes de infeccin por VIH. Una se ha concentrado entre los hombres que practican el sexo con otros hombres, y la otra en los drogadictos que se inyectan, en sus parejas heterosexuales y en sus hijos. Durante la ltima dcada, el crecimiento ms rpido del nmero de infecciones por VIH se ha produ-

Epidemiologa
El VIH se contagia por contacto sexual, por contacto con sangre infectada o con fluidos corporales que contengan sangre, y las madres infectadas lo contagian a sus hijos (durante el parto, justo despus de ste, o ms tarde a travs de la leche materna). El sexo oral es una va de contagio menos efectiva que el coito, pero el contagio del VIH por esta va se ha documentado en distintos informes (111). A pesar de que el VIH puede aislarse en la saliva de un pequeo porcentaje de las personas infectadas, por lo general en valores reducidos, no se ha demostrado de manera concluyente que la saliva pueda contagiar la infeccin. Adems, la saliva contiene factores antivricos, como las inmunoglobulinas y las mucinas especficas para el VIH, as como la tromboespondina 1 (118, 119). Se han identificado algunos cofactores del contagio sexual por VIH, como la lcera genital y el hecho de no estar circuncidado (42, 43, 106). Al parecer, la concentracin de virus en la sangre del paciente infectado es un factor clave que determina el riesgo de contagio en los casos de herida por pun-

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cido en el segundo grupo, afectando con mayor frecuencia a las mujeres negras y las latinas (22). En los 2 ltimos aos se ha observado una nueva tendencia, provocada por el hecho de que los hombres jvenes que practican el sexo con otros hombres, han vuelto a adoptar prcticas sexuales de riesgo, lo cual ha aumentado el porcentaje de contagios por VIH y de otras enfermedades de transmisin sexual (60).

Patogenia de la infeccin por VIH

El VIH es un miembro de la familia de los retrovirus. Se trata de un virus de cido ribonucleico monocatenario, una nucleocpside icosadrica y un envoltorio lipdico. El virin tiene dos copias idnticas de cido ribonucleico y transporta una transcriptasa inversa. El genoma del VIH se compone de tres genes principales (Gag, Pol, Env) y de seis genes secundarios (Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu). El gen Gag codifica protenas estructurales, el gen Pol codifica las tres enzimas principales (la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa), y el gen Env codifica la glucoprotena del envoltorio gp120 y la protena transmembrana gp41. La replicacin del VIH comienza cuando la protena gp120 se fija a la molcula CD4, que funciona como receptor en los linfocitos T del hospedador. Adems, para poder fusionarse con la clula infectada y entrar en ella de manera eficaz, el VIH-1 debe fijarse a un correceptor. Los dos correceptores principales para el VIH-1 son receptores de la quimiocina, el CCR5 y el CXCR4. Las cepas del VIH que utilizan el CCR5 como correceptor se denominan virus R5, mientras que aquellas cepas que tienen el CXCR4 como correceptor se denominan virus X4. Los virus R5 infectan a los macrfagos muy deprisa y predominan durante las primeras fases de la enfermedad por VIH, mientras que las variantes X4 (que son inductoras del sincitio) suelen aparecer durante una fase posterior de la enfermedad y se asocian a una mayor citopatogenicidad y a una disminucin ms rpida del nmero de linfocitos T (17, 18, 107). Despus de la unin, se modifica la composicin del envoltorio vrico del VIH y se produce la fusin con la membrana de la clula hospedadora, lo cual permite que el cido ribonucleico genmico del VIH penetre en la clula infectada. A continuacin, la enzima transcriptasa inversa cataliza la transcripcin inversa del cido ribonucleico genmico en ADN bicatenario. Este ADN se transloca al interior del ncleo, donde se integra al cromosoma del hospedador mediante otra enzima codificada por el virus, la integrasa. Este provirus se mantiene

latente en el genoma hasta que se activa la clula hospedadora. Una vez activada la clula, el ADN integrado del provirus se transcribe en cido ribonucleico genmico y cido ribonucleico mensajero, que se traducen en protenas esenciales y enzimas. La partcula vrica se forma mediante el ensamblaje de las protenas, las enzimas y el cido ribonucleico genmico del VIH en la membrana celular. La proteasa codificada por el virus divide el precursor gag-pol para producir un virin maduro, que brota de la membrana de la clula hospedadora. Durante el coito vaginal o anal, el VIH-1 infecta a las clulas de Langerhans y las clulas dendrticas, unindose con ellas para viajar a continuacin hasta los ganglios linfticos, donde se produce la replicacin vrica y la infeccin de los linfocitos CD4. Por lo general, las clulas dendrticas transportan el VIH, pero principalmente no contribuyen a su replicacin. Despus de la inyeccin del virus en la sangre, es probable que el VIH-1 infecte a las clulas dendrticas y a otras de la lnea celular de monocitos/macrfagos. El VIH infecta constantemente a los macrfagos, y es posible que stos sean los principales portadores de infeccin. El virus se replica de forma continua en los ganglios linfticos, y se libera al torrente circulatorio junto con los linfocitos T infectados. La desaparicin de la protena CD4 se produce a causa de una citlisis inducida por el VIH, la citlisis inmunitaria citotxica de los linfocitos T, o de una activacin crnica en respuesta a la gran cantidad de antgeno de VIH presente. Los efectos citopticos relacionados con el VIH son mecanismos directos, como la acumulacin de ADN vrico retrotranscrito sin integrar, o indirectos, como el aumento en la permeabilidad de la membrana plasmtica, la formacin del sincitio y la induccin de apoptosis (16).

Evolucin natural de la infeccin por VIH

La enfermedad por VIH es un proceso crnico y progresivo, con un perodo de latencia clnica variable, pero que no tiene latencia microbiana. Aunque aislar el VIH mediante cultivo resulta complicado, durante largo tiempo se han estado realizando anlisis para determinar la presencia de cido nucleico de VIH, y sus resultados demuestran que prcticamente la totalidad de los pacientes manifiesta replicacin activa en todo momento. La mayor concentracin de virus en sangre se detecta justo despus de la infeccin; al cabo de unos meses esta concentracin ha sido reducida de manera activa por la respuesta inmunitaria celular del hospedador (fig. 1). Se ha

Concentracin relativa

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Semana

Figura 1. Dinmica de la infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Lnea continua verde: concentracin de VIH. Lnea negra: anticuerpos del VIH. Lnea discontinua roja: valor del recuento de clulas CD4. Lnea discontinua azul: respuesta inmunitaria celular.

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establecido un valor de referencia para la concentracin plasmtica de cido ribonucleico del VIH al cabo de 6 meses, el cual sirve como factor pronstico de la siguiente evolucin de la enfermedad por VIH (78, 115). El sello caracterstico de la enfermedad por VIH es una inmunodeficiencia importante, que se produce principalmente a causa de la carencia progresiva de un subtipo de linfocitos T, los linfocitos T cooperadores o linfocitos CD4. Incluso durante la fase asintomtica de la infeccin por VIH, la replicacin vrica y la destruccin de linfocitos CD4 ocurren a un ritmo muy rpido, lo cual produce la destruccin de 109 linfocitos CD4 al da y provoca que se restituya slo entre el 6 y el 7 % del total de linfocitos CD4 diariamente (48). Los resultados de algunos estudios de evolucin natural han establecido una serie de umbrales de concentracin de linfocitos CD4, por debajo de los cuales aumenta en gran medida el riesgo de infecciones oportunistas. Estos umbrales han resultado enormemente tiles para la deteccin en los estudios diagnsticos y para la utilizacin de pautas posolgicas preventivas especficas. Cuando no se trata, el desenlace clnico de la enfermedad por VIH es la evolucin a sida y la consiguiente defuncin en la mayora de los pacientes. Una mejor asistencia clnica (en particular, la prevencin de infecciones oportunistas) aumenta la supervivencia de forma considerable, y el tratamiento antirretroviral combinado puede invertir incluso situaciones de inmunodeficiencia grave, reduciendo drsticamente el riesgo de infecciones oportunistas y la mortalidad. La evolucin de la enfermedad por VIH presenta una variabilidad importante entre pacientes, cuyos motivos no han sido determinados. El valor de referencia de la carga vrica es la razn principal por la cual se observa variabilidad en la velocidad de progresin de la enfermedad por VIH. Los pacientes que no progresan a largo plazo son un pequeo subgrupo que comprende, aproximadamente, el 5 % de todas las personas infectadas por VIH (este grupo ha sido identificado en diversos estudios de evolucin natural), que presentan un nmero de linfocitos CD4 relativamente normal y no manifiestan enfermedades asociadas con el VIH durante 10 aos o ms, incluso sin tratamiento antirretroviral. Estos pacientes se caracterizan porque presentan valores reducidos de concentracin de virus en plasma y una funcin inmunitaria normal. En algunas personas se han identificado factores genticos del hospedador (71), como las mutaciones en los receptores de quimiocina y determinados tipos de antgeno leucocitario humano; no obstante, todava debe determinarse la influencia exacta de estos factores genticos reconocidos, as como de los desconocidos.

ms habituales son fiebre, cansancio, exantema maculopapular, cefalea, linfoadenopata, faringitis y mialgias. Tambin se observan lceras mucocutneas, ya sea en la mucosa de la mejilla, las encas, el paladar y/o en el esfago, con presencia de candidiasis o sin ella, en el 10-20 % de los pacientes (101, 130). En apariencia, la mayor intensidad y la mayor duracin de los sntomas se relacionan con una progresin ms rpida de la enfermedad (28). Dado que en esta fase el enzimoinmunoanlisis de adsorcin que se utiliza habitualmente para diagnosticar una infeccin por VIH establecida suele ser negativo, el diagnstico se basa en los anlisis para detectar el cido ribonucleico del VIH-1. Se ha estimado que slo un 20 % de los pacientes solicita asistencia mdica para los sntomas relacionados con la primoinfeccin por VIH. Es importante identificar al mayor nmero posible de pacientes durante el inicio de la infeccin, para prevenir contagios futuros y tambin porque es posible que el tratamiento antirretroviral tenga mayor efecto cuando se inicia de forma temprana.

Fase asintomtica de la infeccin por VIH

Este perodo de duracin variable, durante el cual contina la replicacin vrica, tambin se caracteriza por una disminucin progresiva del nmero de linfocitos CD4. El valor de referencia de concentracin de virus en sangre del paciente medio es de 30.000 copias/ml de cido ribonucleico de VIH1, y se pierden como promedio 50 linfocitos T CD4+ cada ao. La mayor parte de los pacientes no presenta sntomas de infeccin por VIH, ni sus complicaciones, durante muchos aos. No obstante, existen tres razones de peso para identificar lo antes posible a los pacientes infectados por VIH que no manifiestan sntomas: a) las modificaciones en el comportamiento pueden reducir o eliminar el riesgo de futuros contagios por VIH, b) en funcin del grado de disminucin de linfocitos CD4 pueden utilizarse pautas de administracin preventivas para evitar infecciones oportunistas potencialmente mortales y c) si se inicia el tratamiento antirretroviral antes de las fases avanzadas de la enfermedad por VIH, es posible detener o invertir el deterioro inmunitario antes de que aparezcan complicaciones.

Manifestaciones iniciales de la enfermedad por VIH

No existe un patrn definido para la evolucin clnica de la enfermedad por VIH. Muchos pacientes no refieren sntomas importantes antes de presentar el primer suceso que define la presencia del sida. Sin embargo, existen diversas manifestaciones que no son especficas del VIH pero que se producen con mayor frecuencia en pacientes infectados por VIH: neumona bacteriana, especialmente la causada por Streptococcus pneumoniae; infecciones por herpes zster; surgimiento o resurgimiento de brotes graves de psoriasis o de dermatitis seborreica; septicemia por salmonela, y aumento de la frecuencia y de la gravedad de las recurrencias de la enfermedad anogenital causada por herpes simple. La mayora de estas enfermedades se relaciona con una inmunodeficiencia moderadamente avanzada y, por lo general, cuando no se identifica la infeccin por VIH y se inicia la prevencin, no transcurre demasiado tiempo hasta que se produce un suceso que determina la presencia de sida. Las dos excepciones son el her-

Primoinfeccin por VIH (infeccin por VIH aguda)

En la mayora de los pacientes se desconoce el momento de inicio de la infeccin por VIH. La primoinfeccin por VIH es una enfermedad transitoria sintomtica que se caracteriza por un grado elevado de replicacin del VIH y por una respuesta inmunitaria expansiva (55). Los signos y los sntomas se producen en el 40-90 % de los nuevos infectados por VIH1; por lo general se manifiestan al cabo de unos das o semanas de la exposicin inicial al virus y pueden prolongarse desde unos pocos das hasta varias semanas. Los signos y sntomas

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pes zster (que puede aparecer aos antes que el sida) y la tuberculosis. La observacin de cualquiera de estas manifestaciones en una persona con antecedentes de comportamiento de riesgo de contagio por VIH, o en adultos jvenes que no presenten otras enfermedades, debera servir como advertencia respecto a la posibilidad de una infeccin por VIH. El valor absoluto del recuento del nmero de linfocitos CD4 es el mejor criterio indirecto de valoracin para predecir el tiempo en que puede manifestarse el sida, el riesgo de infecciones oportunistas o la defuncin, en particular cuando este valor disminuye desde el intervalo habitual de 800-1.200 hasta 300. El porcentaje de linfocitos CD4 por s solo, aunque es ms fcil de reproducir con el tiempo, resulta ligeramente menos fiable como factor pronstico. El tiempo medio desde la deteccin de un nmero de linfocitos CD4 < 200 linfocitos/l hasta la evolucin de un diagnstico definitivo de sida vara entre los 12 y los 18 meses en los pacientes que no reciben tratamiento antirretroviral (57). La combinacin del valor de concentracin sangunea de virus VIH-1 con el del recuento del nmero de linfocitos CD4 constituye un pronstico muy exacto del riesgo de manifestar sida para los pacientes que no han recibido tratamiento y que empiezan a tratarse con antirretrovirales. Por ejemplo, un hombre de 35 aos, con un nmero de linfocitos T CD4 de 300 y una concentracin sangunea de VIH de 300.000 copias/ml, tiene un 4,2 % de probabilidades de presentar un diagnstico definitivo de sida al cabo de seis meses, comparado con un 1,0 % de probabilidades para un paciente similar con una concentracin de virus en sangre de 3.000 copias/ml (97).

Caractersticas clnicas del sida

Diversas observaciones coinciden en que existe un grupo de unas 12 enfermedades que aparecen como complicaciones y son comunes entre los pacientes que sufren enfermedad por VIH avanzada. Unas pocas enfermedades estn limitadas por criterios geogrficos o por el factor de riesgo de VIH y, por este motivo, no todos los pacientes tienen las mismas probabilidades de manifestarlas. Segn los CDC, el orden de importancia de las primeras enfermedades que determinan la presencia de sida es el siguiente: neumona causada por Pneumocystis (42,6 %); candidiasis esofgica (15 %); emaciacin (10,7 %); sarcoma de Kaposi (10,7 %); infeccin diseminada por Mycobacterium avium (4,8 %); Mycobacterium tuberculosis (4,5 %); enfermedad por citomegalovirus (3,7 %); demencia relacionada con el VIH (3,6 %); neumona bacteriana recurrente (3,0 %); y toxoplasmosis (2,6 %) (54). Neumona causada por Pneumocystis El Pneumocystis es un hongo de difcil reproduccin in vitro, por lo que se conoce muy poco acerca de sus caractersticas biolgicas o epidemiolgicas. Al parecer, es muy abundante en la naturaleza, y los resultados de algunos estudios sobre anticuerpos indican que la mayora de las personas est expuesta a Pneumocystis durante la infancia (99). Recientemente se revis la taxonoma y se observ que Pneumocystis carinii es un organismo patgeno de los roedores, mientras que el organismo responsable de esta enfermedad en los seres humanos fue denominado Pneumocystis jirovecii (124). El Pneumocystis es un organismo patgeno oportunista tpico

que se relacion por primera vez con enfermedades en seres humanos durante los brotes epidmicos entre nios desnutridos que se produjeron en Europa despus de la Segunda Guerra Mundial. Antes de la aparicin del sida, en Estados Unidos slo se observaba Pneumocystis en pacientes con inmunodeficiencia congnita o en pacientes sometidos a trasplante o con cncer inmunodeprimidos por causas yatrognicas. Por esta razn, se identific como un suceso nico cuando a principios de la dcada de 1980 se empez a diagnosticar esta enfermedad a hombres homosexuales que haban estado sanos hasta el momento. La mayor parte de los pacientes que manifiestan neumona causada por Pneumocystis presenta un nmero de linfocitos CD4 < 200, aunque los pacientes con valores ms elevados y sntomas como candidiasis bucofarngea, fiebre y prdida de peso tambin tienen un riesgo elevado (56). Algunos casos de neumona causada por Pneumocystis se deben a reinfecciones, ms que a reactivaciones de la infeccin, pero los casos de sobreinfeccin o los brotes epidmicos no han sido suficientemente documentados. Antes de la utilizacin generalizada de tratamientos preventivos de la neumona causada por Pneumocystis y de tratamientos antirretrovirales eficaces, se observaba neumona causada por Pneumocystis en el 70-80 % de los pacientes con sida, y la evolucin de la neumona causada por Pneumocystis se relacionaba con una mortalidad del 20-40 % de los pacientes (8, 95). La proliferacin en los alvolos, seguida por una respuesta exudativa, provoca la enfermedad tpica. En algunos casos se observa diseminacin hemtica, y se han documentado afecciones extrapulmonares en diversos sitios. Tanto la fiebre como la tos seca con una disnea que progresa lentamente (a menudo durante cuatro semanas) son sntomas habituales. La hipoxia es la alteracin analtica ms caracterstica. Por lo general, una radiografa de trax muestra infiltrados intersticiales bilaterales simtricos y difusos; no obstante, durante las fases iniciales de la enfermedad la radiografa de trax puede ser normal. Dado que no es posible utilizar procedimientos de cultivo, deteccin de antgenos o diagnstico serolgico, el diagnstico se fundamenta en la identificacin histolgica de los quistes o trofozotos en el fluido broncoalveolar o el esputo inducido, o en la tincin inmunofluorescente directa (8, 36). El tratamiento de primera eleccin es con trimetoprimasulfametoxazol, porque tiene la misma eficacia que el isetionato de pentamidina pero con una toxicidad muy inferior. Aquellos pacientes que manifiestan una enfermedad moderada o grave, identificada por un gradiente alvolo-arterial superior a 35 mmHg, o por una diferencia entre la presin del aire ambiente y la presin arterial parcial de oxgeno (PO2) inferior a 70 mmHg, deberan ser tratados con corticosteroides con la mayor rapidez posible despus de iniciarse el tratamiento de la neumona causada por Pneumocystis, con el objetivo de disminuir la respuesta inflamatoria causada por la lisis de organismos. Se recomienda que el tratamiento tenga una duracin de 21 das. Algunas pautas de administracin alternativas pueden ser la pentamidina por va intravenosa para tratar la enfermedad grave, y la dapsona combinada con trimetoprima, o tambin primaquina combinada con clindamicina o atovacuona, para los casos de enfermedad de leve a moderada (8). Durante la primera dcada de la epidemia de sida, la prevencin de la neumona causada por Pneumocystis fue uno de los avances ms importantes en la asistencia. Conviene iniciar la prevencin de la neumona causada por

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Pneumocystis cuando el nmero de linfocitos CD4 de un paciente sea < 200 linfocitos/l, o despus de haberle tratado una neumona causada por Pneumocystis, y esta prevencin debe continuarse hasta obtener una restitucin inmunitaria adecuada mediante un tratamiento antirretroviral eficaz. El frmaco ms efectivo es trimetoprima-sulfametoxazol, que puede administrarse diariamente o tres veces por semana. Un tratamiento alternativo es la dapsona por va oral o la pentamidina administrada con aerosol. Sarcoma de Kaposi El sarcoma de Kaposi es un tumor maligno vascular bien diferenciado que se relaciona con el herpersvirus humano 8, tambin llamado herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi. El sarcoma de Kaposi tiene cuatro variantes epidemiolgicas: la clsica, la africana, la relacionada con un trasplante de rgano, y la relacionada con el sida. Aunque el sarcoma de Kaposi se ha observado en todos los grupos de riesgo para la infeccin por VIH, es ms frecuente entre los hombres homosexuales o bisexuales. La infeccin por VIH puede favorecer la replicacin del herpesvirus humano 8 de forma indirecta, disminuyendo la inmunidad del hospedador (79), o inducir directamente carcinogenia mediante la produccin de citocinas inflamatorias (34). Desde la introduccin de tratamientos antirretrovirales potentes, la incidencia del sarcoma de Kaposi se ha reducido de forma notable en los pacientes infectados por VIH (68), aunque la prevalencia de la infeccin

por herpesvirus humano 8 se ha mantenido relativamente constante (88). Los rasgos distintivos histolgicos de las lesiones del sarcoma de Kaposi se caracterizan por espirales de clulas fusiformes con infiltracin leucoctica y angiognesis. Las manifestaciones clnicas del sarcoma de Kaposi pueden variar, desde una afeccin cutnea leve hasta una propagacin extracutnea, y generan una morbilidad y mortalidad elevadas. Las lesiones en la piel aparecen con mayor frecuencia en las extremidades inferiores, el rostro y los genitales, son papulosas y de un tono rojizo-purpreo, y a menudo se asocian con linfoedema. Las complicaciones bucales pueden producirse en hasta el 60 % de los pacientes, y suelen afectar al paladar (fig. 2), a las encas y al dorso de la lengua (30, 35, 104). Las lesiones intrabucales pueden daarse con gran facilidad, lo cual provoca sangrado, lceras y sobreinfeccin (32). Las afecciones de las encas pueden provocar la destruccin del hueso en los conductos dentarios y la cada de algn diente (103). Tambin es posible observar complicaciones que afectan al tubo digestivo y a las vas respiratorias, as como a otros rganos slidos. La biopsia cutnea confirma el diagnstico y descarta la posibilidad de una angiomatosis bacilar. La estadificacin segn el tamao del tumor, el estado inmunitario y la gravedad de la enfermedad generalizada es til para pronosticar la supervivencia (84). No existe un tratamiento curativo para el sarcoma de Kaposi, pero el tratamiento antirretroviral potente, la quimioterapia local o generalizada y la inmunoterapia se han utilizado para paliar sus sntomas, disminuir el tamao

Figura 2. Sarcoma de Kaposi en el paladar.

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del tumor y evitar que avance la enfermedad. Se ha demostrado que el tratamiento antirretroviral potente, por s solo, disminuye el tamao de las lesiones existentes y puede aumentar la supervivencia, con quimioterapia o sin ella (1, 49, 127), y por esta razn conviene administrarlo a todos los pacientes que presenten un sarcoma de Kaposi relacionado con el VIH. El tratamiento local con gel de alitretinona por va tpica, la administracin de vinblastina en el interior de las lesiones, la irradiacin, y el tratamiento con lser o crioterapia pueden utilizarse con fines cosmticos o paliativos sobre cada una de las lesiones (23). La quimioterapia generalizada con antraciclinas liposmicas est indicada para los pacientes que sufren manifestaciones ms graves de la enfermedad (37). Enfermedad por complejo del M. avium Las micobacterias atpicas M. avium y Mycobacterium intracellulare son organismos del suelo y del agua muy abundantes en todo el planeta. Puesto que resulta complicado diferenciarlos suelen denominarse complejo del M. avium. El complejo del M. avium se contagia por inhalacin, ingestin o inoculacin a travs de las vas respiratorias o el tubo digestivo (8), mientras que el contagio directo de persona a persona resulta improbable. Los pacientes infectados por VIH que presenten una enfermedad muy avanzada (nmero de linfocitos CD4 < 50) tienen un mayor riesgo de manifestar una infeccin por complejo del M. avium. La enfermedad diseminada por complejo del M. avium suele presentarse de forma lenta e inespecfica, con fiebre, prdida de peso, cansancio, diarrea, dolor abdominal y anemia. Un sndrome caracterstico con hepatoesplenomegalia indica que el complejo del M. avium se ha infiltrado a gran escala en las vsceras reticulendoteliales. Es poco frecuente que esta enfermedad afecte slo a la piel, a los pulmones y al cerebro. La biopsia y la tincin acidorresistente de los rganos afectados constituyen un procedimiento diagnstico fiable, pero el hemocultivo en un medio adecuado suele ser suficiente, porque se observan concentraciones elevadas de micobacterias en la sangre de la mayora de los pacientes. Dado que los organismos del complejo del M. avium son resistentes a los frmacos antimicobacterianos habituales, los macrlidos como la claritromicina y la azitromicina son las sustancias teraputicas principales, con la adicin de al menos otro agente, por norma general etambutol, para evitar la resistencia (8). Puesto que las recadas son frecuentes, se recomienda continuar la prevencin secundaria hasta que se observen una restitucin inmunitaria significativa y un aumento sostenido (> 6 meses) del nmero de linfocitos CD4 hasta > 100 linfocitos/l. En algunos pacientes con enfermedad por complejo del M. avium latente o activa, que inician tratamiento antirretroviral, se ha descrito un sndrome inflamatorio de restitucin inmunitaria, caracterizado por linfoadenitis y fiebre sin presencia de micobacterias en la sangre, de forma similar a las reacciones paradjicas que se observan en algunos casos de tuberculosis (98). Este sndrome puede ser benigno y detener su curso, o grave y requerir tratamiento con medicamentos antiinflamatorios. Enfermedad por M. tuberculosis Segn las estimaciones de la Organizacin Mundial de la Salud, (OMS) la tuberculosis causa la defuncin del 11 % del

total de pacientes con sida (29). Tanto la primoinfeccin, como la reactivacin de una infeccin latente por tuberculosis y la reinfeccin con cepas nuevas son factores que contribuyen al elevado porcentaje de tuberculosis entre los pacientes con VIH. Las personas infectadas por el VIH que presenten un resultado positivo de la prueba cutnea de la tuberculina tienen el 7-10 % de riesgo anual de manifestar tuberculosis activa, en comparacin con un riesgo a lo largo de toda la vida del 5-10 % en personas no infectadas por el VIH. Los pacientes con tuberculosis tambin presentan una mayor concentracin sangunea de VIH y una evolucin ms rpida de la enfermedad por VIH que otros pacientes comparables que no sufren tuberculosis (8, 134). En los pacientes con VIH, la tuberculosis puede aparecer independientemente del nmero de linfocitos CD4, pero la frecuencia y la gravedad aumentan a medida que este valor disminuye, al mismo tiempo que cambian las manifestaciones de la enfermedad. Puesto que carecen de inmunidad celular efectiva, los pacientes con enfermedad por VIH avanzada experimentan un porcentaje elevado de reactivacin de infecciones latentes por tuberculosis, pero no manifiestan las respuestas inmunitarias que provocan las caractersticas cavidades pulmonares y el esputo productivo que se manifiestan en los pacientes no infectados por el VIH. La mayor parte de los pacientes presenta enfermedades pulmonares con infiltrados en el lbulo superior, con cavidades o sin ellas, tos productiva y resultados positivos cuando se analiza el esputo para detectar bacilos acidorresistentes. No obstante, las enfermedades extrapulmonares (pleuritis, pericarditis y meningitis) son frecuentes cuando el nmero de linfocitos CD4 alcanza valores < 50 linfocitos/l. En los pacientes infectados por el VIH, la infeccin por tuberculosis se identifica mediante una prueba cutnea de la tuberculina 5 mm, pero es habitual que los pacientes con inmunodeficiencias ms graves sean anrgicos. En los pacientes que experimenten sntomas pulmonares conviene recoger muestras de esputo para llevar a cabo un frotis y un cultivo, con el objetivo de detectar bacilos acidorresistentes, aunque es posible que sea necesario realizar una biopsia por puncin o de tejidos para diagnosticar la tuberculosis extrapulmonar. Entre los pacientes infectados por VIH que mantienen la funcin inmunitaria relativamente normal, los resultados del frotis y el cultivo de esputo son similares a los de los pacientes no infectados (121). Cuando los resultados son positivos, los anlisis de amplificacin de cidos nucleicos son tiles para identificar rpidamente la tuberculosis, pero tambin pueden producirse falsos negativos (140). Para los casos de cepas clnicas sensibles, el tratamiento habitual resulta tan efectivo como en los pacientes VIH negativos. El tratamiento combinado, el tratamiento bajo observacin directa y la administracin intermitente (dos o tres veces por semana) son estrategias que se utilizan con frecuencia para proporcionar un tratamiento efectivo, para evitar provocar resistencia a los frmacos durante el tratamiento, y para mantener una duracin relativamente reducida (entre 6 y 9 meses) del tratamiento (8). Conviene que el tratamiento de la tuberculosis que responde a los medicamentos en adultos infectados por VIH incluya una fase inicial con administracin de isoniazida, rifampicina o rifabutina, pirizinamida y etambutol durante 2 meses, seguida por 4 meses de administracin de isoniazida y rifampicina (8). En distintos pases, los brotes epidmicos de tuberculosis resistente al tratamiento se han cen-

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trado en los centros de trataminento del sida y se caracterizan por porcentajes de mortalidad prematura muy elevados. Conviene seleccionar un tratamiento para la tuberculosis resistente a partir de los resultados de pruebas de sensibilidad a distintos tratamientos. Para evitar las infecciones hospitalarias es primordial respetar los protocolos de aislamiento. Se han observado interacciones importantes entre las rifamicinas y los antirretrovirales habituales (los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos), las que requieren modificar ambas pautas posolgicas cuando se inicia el tratamiento de forma simultnea. Se desconoce el momento ptimo para iniciar el tratamiento antirretroviral durante el tratamiento de la tuberculosis, y se contina investigando para determinarlo. Es posible que iniciar pronto el tratamiento antirretroviral disminuya la evolucin de la enfermedad por VIH, pero se asocia con un aumento relativo de la incidencia de efectos secundarios y un empeoramiento de la tuberculosis; esta circunstancia se denomina reaccin paradjica, y se supone que aparece a causa de la restitucin inmunitaria (11). Enfermedad por citomegalovirus El citomegalovirus es un virus de la familia de los herpesvirus que tiene un ADN bicatenario, provoca una infeccin latente con manifestaciones asintomticas intermitentes y, por lo general, se adquiere a travs del contacto sexual o de otra exposicin a secreciones bucales o urogenitales infecciosas. Aproximadamente, la mitad de los adultos normales son seropositivos. De forma similar a la infeccin diseminada por el complejo del M. avium, los sndromes que provoca el citomegalovirus se producen en pacientes que estn en fases avanzadas de la enfermedad por VIH y que no estn en tratamiento antirretroviral o no han respondido a ste. La mayora de las infecciones est causada por la reactivacin de una infeccin latente. El citomegalovirus se distribuye por todo el cuerpo y se mantiene en estado de provirus, por lo que la reactivacin puede producirse en cualquier parte. La prdida del control de la respuesta inmunitaria celular permite que el virus latente se replique. Al parecer, una interaccin compleja entre el virus y el hospedador favorece que aparezcan los patrones caractersticos de la enfermedad por citomegalovirus que estn asociados con distintos tipos de inmunodeficiencia. Por ejemplo, la neumona causada por citomegalovirus es habitual en los pacientes sometidos a trasplante de rganos, pero no lo es entre los pacientes con sida, en quienes es ms frecuente observar retinopatas y afecciones del tubo digestivo. La hepatitis causada por citomegalovirus es muy frecuente entre los receptores de un trasplante de hgado. Las morbilidades ms comnmente relacionadas con el citomegalovirus entre los pacientes con sida son las retinopatas que provocan alteraciones en la visin e incluso ceguera (4). El tubo digestivo puede verse afectado en cualquier zona: las manifestaciones pueden ser lceras bucales o esofgicas, gastritis y enteritis, colitis o perforacin intestinal (25). Cada vez es ms frecuente identificar enfermedad del sistema nervioso central causada por citomegalovirus bajo la forma de polirradiculopata, encefalitis y ventriculitis (62). La presencia de citomegalovirus, que por lo general se acompaa de una enfermedad orgnica, puede diagnosticarse llevando a cabo una prueba de reaccin en cadena de la poli-

merasa, un anlisis para detectar el antgeno o un hemocultivo (8). La retinopata causada por citomegalovirus se diagnostica por su patrn distintivo de hemorragia y exudado que se aprecia durante un examen del fondo de ojo. En los pacientes con sida u otras afecciones inmunitarias, es posible que sea necesaria una biopsia de confirmacin para diagnosticar neumona o colitis causadas por citomegalovirus, puesto que a menudo las secreciones son positivas como resultado de una infeccin asintomtica por citomegalovirus (25, 110). Se ha autorizado la utilizacin de ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir para tratar la enfermedad por citomegalovirus en los casos de sida. El valganciclovir es el nico de estos frmacos que se administra por va oral, y todos tienen una toxicidad potencial considerable. La retinopata causada por citomegalovirus puede tratarse con valganciclovir por va oral, ganciclovir por va intravenosa, foscarnet o cidofovir, y con implantes intraoculares de ganciclovir, segn la situacin y la gravedad de las lesiones (8). La colitis o la esofagitis causadas por citomegalovirus pueden tratarse administrando ganciclovir o foscarnet por va intravenosa durante 3 o 4 semanas. Despus del tratamiento de induccin, es necesario mantener un tratamiento antirretroviral de forma crnica hasta que se observe una restitucin inmunitaria importante. La prevencin primaria no se utiliza de forma sistemtica, debido a la toxicidad y al coste elevado de los frmacos, aunque se est investigando sobre tratamientos preventivos en pacientes con presencia de citomegalovirus en sangre y que no presentan enfermedades generalizadas de los rganos. Toxoplasmosis El Toxoplasma gondii es el protozoo que provoca esta enfermedad cuando se produce la reactivacin de algn quiste tisular latente. La primoinfeccin se produce despus de ingerir carne poco cocida que contiene quistes tisulares, o a causa de la ingestin de ooquistes que se encuentran en las heces de gato. Los porcentajes de seroprevalencia para este protozoo varan de forma notable segn la poblacin: desde el 50 o el 75 % de algunos pases europeos hasta el 15 % en Estados Unidos (8, 51, 74). En general, la toxoplasmosis se presenta en los pacientes con un nmero de linfocitos CD4 < 100, y aquellos que manifiestan valores < 50 corren el mayor riesgo. El cuadro clnico ms habitual de la infeccin por T. gondii en pacientes enfermos de sida se caracteriza por encefalitis focal, cefalea, confusin o debilidad motora, y fiebre que si no se trata evoluciona hasta provocar convulsiones, estupor y coma (8). La tomografa computarizada o la resonancia magntica del cerebro suelen poner de manifiesto mltiples lesiones con edema que aumentan el contraste. La observacin de este cuadro clnico tpico, adems de lesiones localizadas en la cabeza (visualizadas mediante tomografa computarizada o resonancia magntica), en un paciente seropositivo con anticuerpos de T.gondii justifica habitualmente el inicio de un tratamiento. Por lo general, al cabo de una o dos semanas de tratamiento se aprecia una mejora de los sntomas, visible en las pruebas radiolgicas. Es posible que cuando no se obtenga ninguna respuesta deba realizarse una biopsia cerebral diagnstica. El tratamiento habitual es una combinacin de pirimetamina y sulfadiazina y tiene una eficacia fiable, pero a menudo provoca intolerancia cuando su administracin es prolongada. La sulfadiazina puede sustituirse por clindamicina. Los

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resultados de un estudio con asignacin aleatoria llevado a cabo con muestras reducidas indican que el tratamiento con trimetoprima-sulfadiazina tambin es efectivo y no provoca intolerancia (132). El tratamiento intensivo debe mantenerse durante 6 semanas, como mnimo, y se requiere inhibicin prolongada hasta que se observe una restitucin inmunitaria con tratamiento antirretroviral. Enfermedad causada por criptococos El Cryptococcus neoformans es un hongo del suelo muy abundante que se asocia a los excrementos de las palomas y de otros pjaros. Tiene una cpsula de polisacridos que lo protege de los fagocitos y constituye un factor de virulencia importante. La infeccin por criptococos suele iniciarse como una infeccin pulmonar latente, que evoluciona hasta la diseminacin por va hemtica asintomtica. Antes de la implantacin del tratamiento antirretroviral, aproximadamente el 5-8 % de los pacientes infectados por VIH manifestaba criptococosis diseminada (80). La mayor parte de los pacientes infectados presentaba un nmero de linfocitos CD4 < 50/mm3. La reactivacin de los focos diseminados durante la primoinfeccin se produce cuando la capacidad inmunitaria se ve amenazada, aunque, al contrario que otras infecciones oportunistas, la enfermedad causada por criptococos tambin puede observarse en pacientes VIH negativos aparentemente sanos. En los pacientes enfermos de sida, la criptococosis se manifiesta con mayor frecuencia como una meningitis provocada por el tratamiento. Es posible que los nicos signos sean cefaleas leves y febrcula. Es poco habitual observar las caractersticas tpicas de la meningitis, como rigidez de nuca y fotofobia, as como las alteraciones importantes del estado mental. La diseminacin generalizada que afecta a los pulmones, la pleura, los ganglios mediastnicos y a la piel puede ser frecuente, pero rara vez se identifica, porque la meningitis se confirma con facilidad y no se contina el estudio diagnstico. El lquido cefalorraqudeo slo suele presentar anomalas leves, pero los resultados de los anlisis de deteccin de antgenos de criptococos en lquido cefalorraqudeo y del cultivo de este lquido prcticamente siempre son positivos. El resultado de la prueba de deteccin srica de antgeno de criptococos tambin suele ser positivo. El instrumento principal del tratamiento intensivo es la administracin de anfotericina B por va intravenosa, y es posible que la adicin de 5-fluorocitosina contribuya a incrementar su eficacia. La inhibicin prolongada con fluconazol por va oral es muy eficaz. La administracin de fluconazol para evitar una enfermedad fngica en los pacientes infectados por VIH con un nmero bajo de linfocitos CD4 es eficaz para disminuir la incidencia de enfermedades causadas por criptococos y Candida, pero no la mortalidad (100). Debido a la escasa reduccin de la mortalidad y a algunas cuestiones relacionadas con la resistencia de Candida al fluconazol, no se recomienda administrar este tratamiento preventivo de forma sistemtica.

vado que el sarcoma de Kaposi, la candidiasis bucal y la leucoplasia bucal pilosa estn muy relacionados con la infeccin por VIH y su evolucin a sida (31, 96, 116). Posteriormente se verific una asociacin entre el VIH y diversas lesiones bucales distintas, como las aftas graves y las enfermedades periodontales necrotizantes. En los pacientes infectados por VIH, muchas de las lesiones causadas por virus, bacterias u hongos tienen el mismo aspecto en la cavidad bucal que en otras partes del cuerpo. Los apartados siguientes se centran en algunas de las lesiones bucales frecuentes que se relacionan con la infeccin por VIH, como la candidiasis bucal, la leucoplasia bucal pilosa y las lceras aftosas importantes. Candidiasis bucal y esofgica La candidiasis bucal es la lesin asociada a infeccin por VIH ms habitual, aunque tambin se observa en pacientes que presentan inmunodepresin, como los diabticos y los que reciben quimioterapia para tratar un cncer. Tambin se produce de forma simultnea a la administracin de antibiticos de amplio espectro. A continuacin se describen los cuatro tipos caractersticos de candidiasis (47) de la cavidad bucal. Candidiasis seudomembranosa. La candidiasis seudomembranosa (candidiasis bucofarngea) se caracteriza por provocar lesiones irregulares, de color blanco y con un aspecto similar a la cuajada, que desaparecen al frotarlas (fig. 3). Debajo de estas lesiones, la mucosa presenta eritemas y puede sangrar. Las lesiones se observan con mayor frecuencia en la mucosa de la mejilla, la mucosa labial, el paladar y la lengua. Habitualmente, la biopsia de las lesiones evidencia una displasia epitelial psoriasiforme. Candidiasis eritematosa. Los sntomas habituales de la candidiasis eritematosa son unas manchas inflamatorias de una intensidad que puede ser de leve a moderada (fig. 4). Debido a que las lesiones de color rojizo son comunes en la cavidad bucal, con frecuencia esta enfermedad pasa desapercibida o se diagnostica errneamente. La candidiasis eritematosa puede distinguirse de otras lesiones intrabucales rojizas mediante un estudio citolgico. Si se utiliza el sistema de tincin con cido peridico de Schiff, el estudio citolgico de estas lesiones muestra hifas de Candida. Las lesiones pueden aparecer en cualquier parte de la cavidad bucal, pero son ms frecuentes en el dorso de la lengua y en el paladar. Queilitis angular. La queilitis angular se caracteriza porque produce fisuras en las comisuras de los labios y, por lo general, se observa asociada a otros tipos de candidiasis intrabucal. El diagnstico diferencial de esta afeccin puede establecerse a partir de una carencia de vitamina B12 o cuando se observe que la dentadura postiza del paciente no encaja bien. Este diagnstico se confirma cuando el resultado del estudio citolgico es positivo para Candida. Candidiasis hiperplsica. La candidiasis hiperplsica se manifiesta produciendo lesiones de color blanco que no desaparecen al frotarlas. El resultado del estudio citolgico de estas lesiones es positivo para Candida. El factor determinante para distinguir la candidiasis hiperplsica de otras lesiones de color blanco, como la leucoplasia bucal pilosa, es que responden a un tratamiento antifngico.

Manifestaciones bucales del VIH

Las manifestaciones bucales del VIH fueron identificadas al principio de la epidemia de infeccin por VIH. Se ha obser-

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Figura 3. Candidiasis seudomembranosa, con la sustancia caracterstica de color blanco y parecida a la cuajada en la mucosa de la mejilla.

Adems de los cuatro tipos de candidiasis descritos anteriormente, se supone que el eritema lineal gingival tiene su origen, al menos en parte, en la infeccin por Candida y, por esta razn, puede considerarse como una variante de la candidiasis intrabucal (50). La influencia de la infeccin por Candida sobre las enfermedades periodontales de los pacientes con VIH se analiza en el apartado sobre enfermedades periodontales. En los pacientes infectados por VIH, la prevalencia de candidiasis bucal vara notablemente entre los distintos estudios publicados, principalmente debido a diferencias entre las poblaciones estudiadas y a los criterios diagnsticos

empleados (p. ej., la realizacin o no de frotis para determinar la presencia de Candida en las lesiones). La colonizacin por Candida depende en gran medida de factores como la higiene bucal, el tabaquismo y la administracin de medicamentos antifngicos, que varan entre los distintos grupos de riesgo (76). En un estudio transversal, Lamster et al. informaron diferencias significativas en la prevalencia de candidiasis entre distintas poblaciones de pacientes infectados por el VIH (63). El 16 % de los hombres homosexuales infectados por VIH tena candidiasis, en comparacin con el 46% de los pacientes adictos que se inyectaban y estaban infectados por

Figura 4. Candidiasis eritematosa en el paladar.

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Figura 5. Leucoplasia bucal pilosa en el borde lateral izquierdo de la lengua.

el VIH. Esta diferencia en la prevalencia de candidiasis entre estos dos grupos de riesgo no se relaciona con el nmero de linfocitos CD4, pero puede explicarse por la mala higiene bucal y el elevado porcentaje de fumadores del grupo de adictos que se inyectan. No obstante, la prevalencia de la candidiasis bucal aumenta cuando el nmero de linfocitos CD4+ es inferior a 200 linfocitos/mm3, sea cual fuere la poblacin estudiada (59). La aparicin de tratamientos antirretrovirales eficaces ha producido un descenso de la prevalencia de candidiasis, aunque esta enfermedad todava se produce en un nmero considerable de pacientes infectados con el VIH (128). Se ha destacado la utilidad de la infeccin intrabucal por Candida como factor pronstico de la evolucin a sida, y finalmente la defuncin, en pacientes infectados por VIH (7), incluso cuando se controla el nmero de linfocitos CD4. A causa de la complejidad de la interrelacin de los sistemas de inmunidad congnita y adquirida para controlar la infeccin por Candida, la presencia de esta enfermedad indicara deficiencias en ambos sistemas. Este hecho explicara el valor pronstico de la infeccin por Candida, independientemente del nmero de linfocitos CD4. La candidiasis bucal puede tratarse con la administracin, cinco veces al da, de sustancias antifngicas tpicas, tales como pastillas de nistatina (200.000 unidades) o comprimidos de clotrimazol (10 mg), que se disuelven en la boca. La eficacia de estos tratamientos depende del cumplimiento del paciente. Es posible que est indicada la administracin de sustancias antifngicas sistmicas, como el fluconazol (una dosis inicial de 200 mg seguida por 100 mg una vez al da) para aquellos casos en que el tratamiento tpico no sea suficiente para controlar la infeccin. Conviene que los pacientes que manifiestan candidiasis bucal al mismo tiempo que toman medicamentos antifngicos consulten con un mdico de forma inmediata. Leucoplasia bucal pilosa La lesin conocida como leucoplasia bucal pilosa fue descrita por primera vez a principios de la dcada de 1980, y se demostr que estaba muy relacionada con la infeccin por VIH (46). De hecho, en un principio se consideraba que la presencia de leucoplasia bucal pilosa era patognomnica de

la infeccin por VIH; no obstante, se observ que sta tambin se manifestaba en otros pacientes inmunodeprimidos (126). Habitualmente se presenta como lesiones onduladas asintomticas y de color blanco en el borde lateral de la lengua (fig. 5). Clnicamente, es posible confundir estas lesiones con las producidas por candidiasis seudomembranosa o hiperplsica; sin embargo, la leucoplasia pilosa no desaparece al frotarla y es inmune al tratamiento con sustancias antifngicas. Se determin que la prevalencia de estas lesiones variaba entre el 9 y el 25 % en los pacientes infectados por VIH (31, 57, 63, 96, 116). La implantacin de tratamientos antivirales ms intensivos ha reducido los casos de leucoplasia bucal pilosa en pacientes infectados por VIH (58). El diagnstico de esta lesin se confirma mediante una biopsia, que demuestra la presencia de virus de Epstein-Barr en las clulas epiteliales basales (21). Se supone que la inmunodeficiencia permite la activacin del virus de EpsteinBarr en la mucosa bucal, lo cual evoluciona hasta causar leucoplasia bucal pilosa (46). Adems, la leucoplasia bucal pilosa reduce el nmero de clulas de Langerhans intraepiteliales, llegando incluso a eliminarlas, y se ha demostrado que en los pacientes con esta enfermedad la presencia de estas clulas tiene una correlacin inversa con la concentracin sangunea de VIH (20). Dado que esta enfermedad es habitualmente asintomtica y no se asocia con una morbilidad importante, en general no es necesario tratarla. Para los casos que requieran tratamiento por razones estticas o de otro tipo, se ha demostrado que el aciclovir es eficaz para revertir la leucoplasia bucal pilosa (105). Aunque la leucoplasia bucal pilosa no se asocie a ninguna morbilidad, su presencia podra indicar un aumento del riesgo de manifestar sida. En un estudio anterior a la aparicin de tratamientos antirretrovirales muy activos, Greenspan et al. (46) destacaron que el 47 % de los pacientes seropositivos que presentaban leucoplasia bucal pilosa terminaba padeciendo sida en los 2 aos siguientes. lceras aftosas importantes Phelan et al. (96) describieron la presencia de grandes lceras aftosas en casos de infeccin por VIH. Estas lesiones suelen tener un dimetro > 1 cm, son ms profundas y per-

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sisten durante ms tiempo que las aftas recurrentes tpicas; adems, tienden a ser dolorosas y dificultan la ingestin de alimentos. Por lo general, las lceras aftosas importantes aparecen en la mucosa bucal sin queratinizar, pero tambin se han observado en otras partes del tubo digestivo, como el esfago, el recto y el ano. El diagnstico diferencial de estas lceras comprende las lceras causadas por virus del herpes simple, virus de la varicela zster, citomegalovirus, M. tuberculosis y M. avium-intracellulare. Al parecer, estas lceras tienen una prevalencia escasa (< 3 % en la mayora de las investigaciones) (63, 96), y suelen asociarse a un nmero de linfocitos CD4 reducido. La etiologa de estas lceras todava debe ser investigada, pero no obstante Birek et al. (9) detectaron Helicobacter pylori en el 71 % de las lceras que analizaron, lo cual indicara que esta bacteria puede desempear algn papel en la patogenia de estas lceras. Se ha probado que el tratamiento con talidomida (200 mg al da) produce la curacin total de las lceras aftosas importantes en la mayor parte de los pacientes tratados (53). Como tratamiento alternativo para estas lceras pueden administrarse prednisona por va oral o corticosteroides por va tpica (70).

Enfermedades periodontales en pacientes infectados por VIH

Antecedentes y epidemiologa
Las afecciones periodontales relacionadas con los pacientes infectados por VIH se clasifican en tres categoras diferenciadas: a) el eritema lineal gingival; b) las enfermedades periodontales ulcerosas necrotizantes, como la gingivitis ulcerosa necrotizante, la periodontitis ulcerosa necrotizante y la estomatitis ulcerosa necrotizante, y c) una aceleracin en la evolucin de la periodontitis crnica del adulto. Los primeros estudios que describan lesiones necrticas en el periodonto y eritema gingival marginal intenso en pacientes infectados por VIH se publicaron a mediados de la dcada de 1980 (41, 136, 137). Estas lesiones necrticas, que provocaban una destruccin del hueso subyacente, se llamaron periodontitis asociada al VIH (P-VIH); mientras que un tipo especfico de eritema gingival, resistente al control de la placa normal, se denomin gingivitis asociada al VIH (G-VIH) (137). No obstante, cuando se lleg a la conclusin de que estas lesiones tambin pueden aparecer en pacientes no infectados por el VIH, se estableci una nueva terminologa. La terminologa actual de la American Academy of Periodontology para las lesiones causadas por la gingivitis asociada al VIH es eritema lineal gingival, y la de las causadas por la periodontitis asociada al VIH es periodontitis ulcerosa necrotizante (50, 61). Adems del eritema lineal gingival y de la periodontitis ulcerosa necrotizante, la gingivitis ulcerosa necrotizante tambin fue observada con mayor frecuencia en los pacientes infectados por VIH (63). Debido a que las manifestaciones clnicas y el tratamiento son muy similares, la mayor parte de los estudios ha tendido a clasificar la gingivitis ulcerosa necrotizante y la periodontitis ulcerosa necrotizante como lesiones periodontales necrotizantes (86, 112). En un principio, la epidemiologa de estas lesiones periodontales asociadas al VIH resultaba complicada, porque en

numerosas ocasiones las primeras investigaciones no utilizaban grupos de control, y se evidenci que la seleccin de las muestras estaba sesgada (65). Adems, la ausencia de criterios diagnsticos definitivos tambin gener una variacin considerable de la prevalencia observada para estas lesiones en los distintos estudios. Por ejemplo, en algunos estudios se afirmaba que la prevalencia del eritema lineal gingival iba de un 0 a un 50 % (65, 73, 109, 125, 138). Sin embargo, la mayora de los estudios que llevaron a cabo controles adecuados determinaron que la prevalencia del eritema lineal gingival era inferior al 10 % antes de la aparicin de los tratamientos antirretrovirales muy activos (64, 114). La prevalencia de la gingivitis ulcerosa necrotizante y de la periodontitis ulcerosa necrotizante tambin era variable, pero una mayora de los estudios observ que la incidencia de estas lesiones periodontales necrotizantes no alcanzaba el 5 % (64, 114). La incidencia de las lesiones periodontales se ha reducido en gran medida con la implantacin de tratamientos antivirales ms modernos y eficaces. Ceballos-Salobrena et al. (13) llevaron a cabo un estudio sobre la prevalencia de las lesiones bucales en pacientes infectados por VIH que seguan un tratamiento antirretroviral muy activo y observaron que estas lesiones asociadas al VIH (la gingivitis ulcerosa necrotizante, la periodontitis ulcerosa necrotizante y el eritema lineal gingival) tenan una prevalencia del 0,6 % en la poblacin investigada. Los resultados de otros estudios no registran disminuciones tan notables en la presencia de lesiones periodontales asociadas al VIH (94). No obstante, entre los pacientes que no siguen un tratamiento antirretroviral eficaz, la incidencia de estas lesiones contina siendo elevada. Este problema se acenta en los pases en vas de desarrollo, en los que la ausencia de asistencia mdica y odontolgica apropiada, aparte del hecho de que la higiene bucodental suele ser escasa, han provocado un aumento en la prevalencia de las lesiones periodontales asociadas al VIH (85). Aunque se ha demostrado de forma fiable la relacin del eritema lineal gingival y las enfermedades periodontales necrotizantes con la infeccin por VIH, todava debe identificarse el efecto de la infeccin por VIH sobre la periodontitis crnica. Los resultados de algunos estudios sugieren que la enfermedad periodontal crnica tiene una prevalencia superior en los pacientes infectados por VIH, mientras que los de otras investigaciones no confirman esta asociacin. Un informe preliminar, anterior a la aparicin del tratamiento antirretroviral muy activo, indicaba que los pacientes de mayor edad infectados por el VIH que presentaban una enfermedad periodontal crnica anterior experimentaban una aceleracin del curso de esta enfermedad (6). Puesto que los avances de los tratamientos antirretrovirales han aumentado el nmero de pacientes infectados por VIH que alcanzan edades avanzadas, existe la posibilidad de que algunos pacientes que sufran enfermedad periodontal puedan experimentar una prdida acelerada de la insercin periodontal. Los informes sobre prevalencia de la periodontitis crnica en los pacientes infectados por VIH tambin han experimentado variaciones considerables, a causa de las diferencias en cuanto a la prevalencia de enfermedad periodontal en las poblaciones observadas y a causa de la utilizacin de definiciones distintas para la enfermedad periodontal en los diversos estudios (64, 114). Estos problemas metodolgicos son el origen de las dificultades para determinar la prevalencia real de periodontitis crnica moderada o grave en los pacientes infectados por el VIH.

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Figura 6. Eritema lineal gingival, que se manifiesta como una lnea roja diferenciada en el borde de las encas.

Diagnstico y etiologa de la enfermedad periodontal en pacientes seropositivos

Eritema lineal gingival El eritema lineal gingival se define como una manifestacin gingival de los pacientes inmunodeprimidos, que se identifica por un eritema lineal distintivo que slo aparece en el borde gingival (fig. 6) (50). La resistencia de las lesiones causadas por eritema lineal gingival al tratamiento periodontal convencional, como el control de la placa y el raspado y alisado radicular, es una caracterstica diagnstica significativa del eritema lineal gingival, puesto que es complicado distinguir el eritema lineal gingival de una gingivitis importante en los pacientes con un control de la placa insuficiente. Se ha observado que el tabaquismo puede influir sobre la gravedad del eritema lineal gingival (125). Otra caracterstica diagnstica importante del eritema lineal gingival es su relacin con la infeccin por Candida. Grbic et al. (45) observaron que la candidiasis bucal estaba muy relacionada con la presencia de un eritema lineal gingival. Posteriormente, otros investigadores demostraron la presencia de cepas de Candida en las lesiones causadas por el eritema lineal gingival, aparte de los organismos patgenos periodontales habituales observados en los pacientes que sufran periodontitis crnica (10, 52, 66). Actualmente, se supone que la etiologa del eritema lineal gingival induce la invasin por Candida del tejido gingival en los pacientes inmunodeprimidos. Gmez et al. (39) estudiaron la histopatologa de las lesiones causadas por eritema lineal gingival en pacientes infectados por VIH, y la compararon con la de pacientes no infectados por el VIH con gingivitis grave. El estudio histolgico del eritema lineal gingival mostr un nmero creciente de leucocitos polimorfonucleares y de clulas plasmticas productoras de inmunoglobulina G, mientras que en el de la gingivitis inflamatoria en personas seronegativas predominaban los linfocitos T y los macrfagos. Los leucocitos polimorfonucleares son las principales clulas responsables del control de la infeccin por Candida una vez que el hongo penetra en el tejido. Se ha postulado que la preparacin teraputica inapropiada o la activacin de los leucocitos polimorfonucleares mediante la administracin de citocinas provocan que la infeccin por Candida se mantenga en los pacientes inmunodeficientes (66). Puesto que se ha comprobado que la infeccin por Candida es la primera causa del eritema lineal

gingival, la American Academy of Periodontology ha clasificado el eritema lineal gingival como una enfermedad gingival de origen fngico (50). La presencia de Candida en los tejidos gingivales justificara la ineficacia del tratamiento periodontal habitual para controlar el eritema lineal gingival. No se ha determinado con exactitud si el eritema lineal gingival evoluciona hacia formas ms graves de enfermedad periodontal, aunque es posible que en pacientes infectados por el VIH el eritema lineal gingival sea un precursor de las enfermedades periodontales ulcerosas necrotizantes. Cabe destacar que, en un estudio realizado por Patton (92), el eritema lineal gingival tena un valor pronstico positivo del 70 % para determinar qu pacientes evolucionaran hasta un nmero de linfocitos CD4+ < 200; sin embargo, el valor pronstico positivo de las enfermedades periodontales ulcerosas necrotizantes era inferior al 50 %. Estos resultados subrayan la importancia de la identificacin del eritema lineal gingival en los pacientes seropositivos. Enfermedades necrotizantes del periodonto en pacientes infectados por el VIH La gingivitis ulcerosa necrotizante y la periodontitis ulcerosa necrotizante son dos tipos de lesiones periodontales relacionadas que se manifiestan tanto en los pacientes infectados por el VIH como en los no infectados (figs. 7 y 8). La American Academy of Periodontology las ha clasificado conjuntamente como enfermedades periodontales necrotizantes (86, 112). Generalmente, la gingivitis ulcerosa necrotizante produce ulceraciones de la papila interdentaria, sangrado de las encas y un dolor intenso (112). La lesin suele identificarse porque provoca que las papilas intraproximales parezcan perforadas y la zona afectada est cubierta por una seudomembrana fibrinosa. Para establecer un diagnstico de gingivitis ulcerosa necrotizante se requiere la presencia de los tres signos mencionados Por su aspecto, las lesiones causadas por periodontitis ulcerosa necrotizante parecen idnticas a las causadas por gingivitis ulcerosa necrotizante, excepto en que las lesiones causadas por periodontitis ulcerosa necrotizante se extienden hacia la pared alveolar sea. Es habitual que los pacientes con periodontitis ulcerosa necrotizante presenten hueso al descubierto, retraccin de las encas y movilidad dental. Otros signos y sntomas posibles de la gingivitis o de la periodontitis ulcerosas necrotizantes son halitosis, lin-

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Figura 7. Lesin ulcerosa necrotizante con seudomembrana situada en la enca entre los dos premolares.

Figura 8. Periodontitis ulcerosa necrotizante en los dientes del maxilar anterior, con el aspecto perforado caracterstico de las papilas y descubrimiento del hueso intraproximal.

foadenopata, fiebre y malestar; no obstante, estas observaciones son discordantes. En distintos casos clnicos se ha descrito proliferacin de las lesiones causadas por periodontitis ulcerosa necrotizante en los huesos maxilar y mandibular adyacentes, lo cual provoca osteonecrosis y el secuestro del hueso circundante (93, 135). Esta manifestacin patolgica se denomina estomatitis ulcerosa necrotizante. Aunque ya antes de la infeccin por VIH se haba observado gingivitis ulcerosa necrotizante, es muy frecuente asociar los casos de gingivitis ulcerosa necrotizante a infeccin por VIH. En un estudio reciente (117) se comprob la presencia de anticuerpos de VIH en la sangre de los pacientes que acudan a una clnica odontolgica a causa de una gin-

givitis ulcerosa necrotizante y que no haban manifestado signos o sntomas de infeccin por VIH. Se constat que el 69 % de los pacientes con gingivitis ulcerosa necrotizante eran seropositivos para el VIH. Este resultado indica que conviene recomendar encarecidamente a aquellos pacientes que acudan al consultorio con gingivitis ulcerosa necrotizante que se sometan a un anlisis de anticuerpos del VIH, as como informarles que la gingivitis ulcerosa necrotizante suele manifestarse como el primer signo de la infeccin por VIH. Tambin se ha demostrado que la probabilidad de manifestar una gingivitis o una periodontitis ulcerosas necrotizantes se incrementa cuando disminuye el nmero de linfocitos CD4+. Por ejemplo, los resultados de algunas investigaciones prue-

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ban que los pacientes infectados por VIH con menos de 200 linfocitos CD4+ tienen una probabilidad 20,8 veces mayor de padecer una periodontitis ulcerosa necrotizante que aquellos que tienen ms de 200 linfocitos CD4+ (102). An no se ha determinado cul es la relacin existente entre estas dos enfermedades; no obstante, debido a la similitud de su aspecto, es posible que la gingivitis ulcerosa necrotizante sea un precursor de la periodontitis ulcerosa necrotizante (86). Tambin existe diversidad de opiniones respecto a si la gingivitis ulcerosa necrotizante asociada a la infeccin por VIH es distinta de la gingivitis ulcerosa necrotizante asociada a otros tipos de inmunodepresin. En los primeros estudios microbiolgicos de las lesiones causadas por periodontitis ulcerosa necrotizante se describa una flora bacteriana similar a la observada en pacientes seronegativos para el VIH que sufran una enfermedad periodontal crnica (82, 102). No obstante, en investigaciones ms recientes, Paster et al. (91) analizaron el perfil microbiolgico sublingual de grupos de personas que sufran periodontitis ulcerosa necrotizante o periodontitis crnica, y de personas sin enfermedades periodontales, utilizando hibridacin ADNADN con tcnicas en damero, amplificada por reaccin en cadena de la polimerasa. Su conclusin fue que los organismos patgenos asociados a la periodontitis crnica no se relacionaban con la periodontitis ulcerosa necrotizante en los pacientes seropositivos. Cobb et al. (15) utilizaron la microscopia electrnica para comparar la microbiologa de la periodontitis ulcerosa necrotizante en personas infectadas por el VIH con la de las lesiones causadas por gingivitis ulcerosa necrotizante en personas seronegativas. En su estudio, destacaron que en las lesiones causadas por gingivitis ulcerosa necrotizante se observaban espiroquetos, zonas de leucocitos polimorfonucleares agregados y clulas necrotizantes que habitualmente tambin se presentan en las lesiones de la periodontitis ulcerosa necrotizante, lo cual indica que ambos tipos de lesin comparten una microbiologa y una patogenia similares. No obstante, en la mayor parte de las biopsias de lesiones causadas por periodontitis ulcerosa necrotizante realizadas a personas infectadas por VIH tambin se detect presencia de Candida, lo cual indica que la infeccin por Candida tiene una influencia notable en la aparicin de una periodontitis ulcerosa necrotizante asociada al VIH (87). Dada la presencia de Candida en lesiones causadas tanto por eritema lineal gingival como por gingivitis y periodontitis ulcerosas necrotizantes, cabe la posibilidad de que el eritema lineal gingival sea un precursor de la manifestacin de una gingivitis o una periodontitis ulcerosas necrotizantes. Periodontitis crnica en personas infectadas por VIH Dado que la administracin de tratamientos antirretrovirales ms intensivos ha aumentado la esperanza de vida de los pacientes infectados por VIH, tambin se han incrementado las probabilidades de que estos pacientes manifiesten formas ms activas de periodontitis crnica. Barr et al. (6) demostraron que los pacientes seropositivos 35 aos que tenan menos de 200 linfocitos CD4 por mm3 presentaban un incremento considerable en la progresin de la enfermedad periodontal, comparados con un grupo de control de pacientes seronegativos. Otros investigadores (77, 131, 142) han corroborado que es posible que los pacientes seropositivos manifiesten una aceleracin de la disminucin del tejido pe-

riodontal, y este hecho se asocia a una disminucin del nmero de linfocitos CD4+. Maticic et al. (75) demostraron que las concentraciones elevadas de VIH en el plasma y en el lquido crevicular gingival se relacionaban con una disminucin del tejido periodontal. Ndiaye et al. (85) analizaron el grado de enfermedad periodontal en una poblacin infectada por VIH del Senegal que no se trataba con antivricos ni con antibiticos. Observaron que el nmero de personas que presentaban sitios de prdida de insercin periodontal 6 mm era muy superior en una cohorte de personas infectadas por VIH, en comparacin con un grupo de personas seronegativas. Se desconocen los efectos del tratamiento antirretroviral altamente activo y de tratamientos antirretrovirales ms intensivos sobre la tasa de prdida de insercin periodontal. Adems, conviene destacar que la prevalencia de la enfermedad periodontal vara notablemente entre los distintos grupos de riesgo (45). Microbiologa y respuesta del hospedador en pacientes infectados por VIH con periodontitis crnica Se han realizado diversos estudios para comparar la microbiologa subgingival de pacientes infectados por VIH con la de controles seronegativos. En su mayor parte, los resultados de estas investigaciones demuestran que, al parecer, la prevalencia de organismos patgenos periodontales es similar para las personas seropositivas y para las seronegativas (40, 81, 129, 143). En un estudio reciente, Alpagot et al. (2) demostraron que los sitios colonizados con Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia y Haemophilus actinomycetemcomitans eran ms probables en sitios con enfermedad periodontal progresiva de individuos seropositivos. Adems de identificar los organismos patgenos periodontales tpicos de las personas infectadas por VIH, algunos estudios han demostrado la presencia de bacterias oportunistas y de cepas de Candida (66, 143). An debe determinarse la influencia de Candida en la etiologa de la prdida acelerada de insercin periodontal observada en pacientes seropositivos, pero se contemplan diversas posibilidades. Es posible que Candida sea un organismo oportunista que no afecta directamente a la patogenia de prdida de insercin periodontal en los pacientes infectados por VIH, y que su presencia se explique por una reduccin de la respuesta inmunitaria en las bolsas periodontales. No obstante, es posible que la infeccin por Candida ejerza una influencia ms directa sobre la patogenia de la enfermedad periodontal, porque deteriora el epitelio del surco gingival y el epitelio conectivo y, de esta manera, permite la entrada de bacterias y hongos en los tejidos conectivos gingivales subyacentes. Tambin se ha comprobado que Candida induce una notable respuesta proinflamatoria de citocinas (27), que podra contribuir a la mayor prdida de insercin periodontal en los pacientes infectados por VIH. Aparte de Candida y otras especies de hongos, se ha demostrado que las bolsas periodontales de los pacientes infectados por VIH presentan colonizacin por bacterias oportunistas que raramente se encuentran en pacientes seronegativos (143). Todava debe establecerse el efecto de estas bacterias sobre la patogenia de la enfermedad periodontal crnica en los pacientes infectados por VIH, si es que ejercen algn efecto. Por otra parte, se han realizado investigaciones sobre la importancia de los virus en cuanto a la patogenia de la enfermedad periodontal crnica en pacientes seropositivos. Mar-

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Infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana en enfermedad periodontal

dirossian et al. (72) documentaron una prevalencia superior de los herpesvirus humanos 6, 7 y 8 en las biopsias gingivales y las muestras de placa dental de pacientes infectados por el VIH. Los resultados de sus investigaciones demostraron que, como mnimo, uno de estos tres virus se encontraba en el 90 % de las biopsias gingivales y en el 62 % de las muestras de placa de personas infectadas por el VIH, mientras que slo se observaban en el 43 % de las personas seronegativas. Sin embargo, se desconoce el efecto de estos virus sobre la patogenia de la periodontitis crnica en las personas seropositivas y/o si el periodonto acta como un portador pasivo de los herpesvirus humanos 6, 7 y 8. En el periodonto de los pacientes seropositivos que padecen gingivitis o periodontitis se observa una disminucin de la proporcin entre linfocitos CD4 y CD8, similar a la proporcin entre linfocitos CD4 y CD8 observada en la sangre perifrica (122). Adems de alteraciones en los subgrupos de linfocitos T, se ha observado una mayor concentracin de leucocitos en la enca inflamada de los pacientes infectados por el VIH (83). No obstante, se ha demostrado que los leucocitos polimorfonucleares de los pacientes infectados por el VIH tienen sus funciones mermadas y son incapaces de fagocitar bacterias adecuadamente y eliminarlas (67). Por otra parte, Steinsvoll et al. (123) probaron que las respuestas de la inmunoglobulina G plasmtica frente a determinadas bacterias disminuan en los pacientes con inmunodeficiencia infectados por el VIH. Estos resultados indican que la respuesta inmunitaria a los organismos patgenos periodontales se altera en los pacientes seropositivos, y que la incapacidad de la respuesta del hospedador para controlar estos organismos patgenos provoca una respuesta hiperinflamatoria en el periodonto de los pacientes infectados con el VIH. Grbic et al. (44) observaron que las concentraciones de interleucina 1, una citocina proinflamatoria, en el lquido crevicular gingival aumentaban en las lesiones con una profundidad de sondaje 5 mm de los pacientes infectados por VIH, comparados con grupos de control no infectados por el VIH. Durante 6 meses, Alpagot et al. (3, 129) llevaron a cabo un estudio longitudinal sobre la prdida de insercin periodontal en pacientes infectados por VIH y demostraron que en las zonas con una prdida de insercin periodontal igual o superior a 2 mm se observaba un aumento significativo de las concentraciones de interfern , de elastasa neutrfila y de glucuronidasa. Otros investigadores coinciden en observar concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias en el lquido crevicular gingival de los pacientes infectados por VIH (5). Por esta razn, en los pacientes seropositivos, la patogenia de la enfermedad periodontal crnica podra relacionarse con un aumento de la concentracin de citocinas proinflamatorias. Tratamiento de las enfermedades periodontales en pacientes seropositivos El tratamiento de las lesiones periodontales en pacientes infectados por VIH ha experimentado escasas modificaciones desde el descubrimiento inicial de estas lesiones (113, 114, 137). Puesto que es posible que la etiologa del eritema lineal gingival y de las lesiones periodontales necrotizantes (gingivitis ulcerosa necrotizante y gingivitis ulcerosa necrotizante) induzca una interaccin entre Candida y otras bacterias, el tratamiento de las lesiones periodontales asociadas al VIH

contempla la neutralizacin de ambas enfermedades. El primer tratamiento para las lesiones causadas por eritema lineal gingival o por gingivitis y periodontitis ulcerosas necrotizantes en las personas infectadas por VIH se basa en el raspado y alisado radicular, para eliminar la placa y las acumulaciones de sarro, y en el desbridamiento del tejido necrtico, cuando sea necesario. Aparte del raspado y alisado radicular, la irrigacin subgingival, ya sea con una solucin de polividona yodada o con un enjuague de clorhexidina al 0,12 %, resulta eficaz para el tratamiento tanto del eritema lineal gingival como de las lesiones periodontales necrticas. En consecuencia, conviene prescribir enjuagues bucales de clorhexidina al 0,12 %, dos o tres veces al da, como tratamiento complementario durante varios meses. Cuando el tratamiento inicial sea ineficaz para controlar las lesiones, debe considerarse la administracin de antibiticos y/o antifngicos sistmicos. Antes de iniciar una pauta de administracin antifngica o antibitica, es imprescindible consultar la decisin con el mdico del paciente. Cuando un paciente infectado por VIH manifiesta eritema lineal gingival, gingivitis o periodontitis ulcerosas necrotizantes al mismo tiempo que sigue un tratamiento antifngico sistmico, conviene consultar al mdico que trata al paciente acerca de posibles resistencias a los frmacos antifngicos. Conviene administrar los antibiticos con precaucin, porque la infeccin por VIH se asocia a una mayor proliferacin de Candida albicans y de otras microfloras. A fin de evitar la proliferacin de los microorganismos oportunistas, se recomienda la administracin simultnea de enjuagues de clorhexidina al 0,12 % y frmacos antifngicos, como los enjuagues bucales de nistatina o los comprimidos solubles de micostatina (Mycolex). Cuando sea necesario administrar antibiticos, conviene tener en cuenta la utilizacin de antibiticos de espectro reducido, como el metronidazol. El metronidazol produce un efecto mnimo sobre la flora bacteriana grampositiva anaerobia, y estas bacterias contribuyen a evitar el sobrecrecimiento de Candida (114, 137). Despus del tratamiento inicial, conviene realizar consultas adicionales para eliminar placa, sarro y otros depsitos, as como para ensear al paciente a mantener un control estricto de la placa. Se ha demostrado que la utilizacin continuada de enjuagues bucales antibiticos, como la clorhexidina, es un instrumento teraputico eficaz para evitar las recadas del eritema lineal gingival y de las gingivitis o periodontitis ulcerosas necrotizantes (137). A pesar de que algunos informes y estudios controlados corroboran la eficacia de este tratamiento para atenuar los sntomas del eritema lineal gingival y de las gingivitis o periodontitis ulcerosas necrotizantes, y para detener la evolucin de las lesiones necrticas, la respuesta al tratamiento vara. La respuesta al tratamiento depende de una serie de factores, como el grado de inmunodeficiencia del paciente, el grado de cumplimiento de las prescripciones mdicas, y el tabaquismo. A causa del mayor riesgo potencial de experimentar una evolucin de la enfermedad periodontal, conviene que los pacientes infectados por VIH sigan un calendario de consultas ms frecuente, as como que mantengan un control estricto de la progresin de prdida de insercin periodontal. En la mayora de los pacientes infectados por VIH, el tratamiento de la enfermedad periodontal es parecido al de los pacientes seronegativos. No se han observado diferencias significativas en la incidencia de bacteriemia posterior a la eliminacin del

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Yin et al.

sarro entre los pacientes seropositivos y los seronegativos (69). Aunque no se han realizado estudios controlados para determinar la incidencia de complicaciones posteriores a una intervencin quirrgica periodontal en los pacientes infectados por el VIH, en diversos estudios no se aprecia ninguna diferencia en la incidencia de complicaciones e infecciones despus de una extraccin dental en los pacientes seropositivos, comparados con los seronegativos (38, 108). Sin embargo, esto se contradice con lo observado durante otra investigacin en la que aument el porcentaje de complicaciones posteriores a una extraccin en pacientes infectados por VIH que manifestaban una inmunodeficiencia notable (26). Por lo tanto, conviene llevar a cabo una evaluacin previa del estado inmunitario del paciente antes de realizar cualquier intervencin quirrgica bucal programada.

Tratamiento de la infeccin por VIH

En la actualidad, la Food and Drug Administration de Estados Unidos ha autorizado cuatro tipos de frmacos antirretrovirales: a) inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos y los nucletidos, b) inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos, c) inhibidores de la proteasa y d) inhibidores de la entrada (fusin) (tabla 1). Los medicamentos antirretrovirales disponibles hoy en da son ineficaces para erradicar el VIH, porque la infeccin latente de los linfocitos CD4 se establece durante el curso inicial de la infeccin por VIH y se mantiene incluso cuando se produce una disminucin prolongada de la concentracin plasmtica de virus (14, 24, 33, 139). Por esta razn, los objetivos teraputicos son reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas al VIH, mejorar la calidad de vida del paciente, recuperar y mantener la funcin inmunitaria y reducir al mximo y durante el mayor tiempo posible la carga vrica (24). Los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos fueron los primeros en aparecer y son efectivos frente al VIH 1 y el VIH 2. Despus de la fosforilacin intracelular, los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos compiten para incorporarse a la cadena de ADN del provirus que se est ensamblando, lo cual produce una interrupcin prematura de la elongacin de la cadena. El tenofovir, un inhibidor de la transcriptasa inversa del nucletido, contiene un grupo fosfato y, por lo tanto, slo necesita desfosforilarse en el interior de las clulas. Los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos continan siendo el principal instrumento teraputico de las pautas de administracin combinadas, y se comercializan distintos preparados de dos inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos en una sola pastilla, como zidovudina + lamivudina (Combivir), abacavir + lamivudina (Epzicom), y tenofovir + emtricitabina (Truvada). La lactoacidosis y la esteatosis heptica son complicaciones potencialmente mortales causadas por la administracin de algunos inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos (en particular, d4T, ddI y ZDV), lo cual puede tener relacin con la inhibicin de la polimerasa gamma en el ADN mitocondrial celular (19). Es habitual que la enfermedad se inicie con una evolucin lenta y que se manifieste a travs de sntomas gastrointestinales inespecficos, como nuseas, vmitos y dolor abdominal, o que progrese de forma rpida, provocando

insuficiencia heptica, pancreatitis e insuficiencia respiratoria. Es posible que el abacavir produzca una reaccin alrgica que puede ser potencialmente mortal; esta reaccin suele manifestarse durante las primeras 6 semanas despus de iniciar el tratamiento, con sntomas como fiebre alta, exantema generalizado, malestar y dolor abdominal. El tratamiento de eleccin para ambas complicaciones es interrumpir la administracin de inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos. Otros efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos son la supresin de la mdula sea, la neuropata perifrica, la pancreatitis, la hepatotoxicidad, la lipoatrofia perifrica y la adiposididad de las vsceras (24). Los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos inhiben la transcriptasa inversa del VIH 1 al fijarse en el sitio activo, bloquendolo en una configuracin inactiva. Estos frmacos no son activos contra el VIH 2. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos son muy potentes pero estn limitados por una rpida aparicin de resistencias, porque una mutacin de un solo paso puede conferir resistencia, una resistencia que a menudo es cruzada para todos los frmacos de este tipo. Otro aspecto importante de la administracin de inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos es que puede provocar interacciones con otras sustancias antirretrovirales, en particular con los inhibidores de la proteasa, y que muchos frmacos se metabolizan a travs del sistema p450 heptico. Todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos son metabolizados por la enzima CYP3A4 del sistema p450 heptico. Adems, la nevirapina y el efavirenz inducen a la CYP3A4, mientras que la delavirdina la inhibe, lo cual complica la generalizacin de las interacciones entre frmacos. Todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos se asocian con exantemas, como el sndrome de Stevens-Johnson. La aparicin de una manifestacin cutnea importante, durante el tratamiento con un inhibidor de la transcriptasa inversa no anlogo de los nuclesidos descarta la administracin de otros frmacos de este tipo (24). Tambin es habitual que estos frmacos produzcan hepatotoxicidad, en particular la nevirapina. El tratamiento con efavirenz se asocia a manifestaciones del sistema nervioso central, como somnolencia, mareos, sueos extraos y, con menor frecuencia, alucinaciones (24). Estos sntomas suelen atenuarse al cabo de 2 o 4 semanas. Los inhibidores de la proteasa son un tipo de antirretrovirales muy eficaces que afectan tanto al VIH 1 como al VIH 2, inhiben la proteasa del VIH al fijarse en el sitio activo de la enzima, evitando que las poliprotenas precursoras se escindan durante la fase avanzada de la replicacin vrica, lo cual genera la produccin de viriones no infecciosos. De forma similar a los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos, los inhibidores de la proteasa son metabolizados por la isoenzima CYP3A4 del sistema p450 heptico y tambin tienen un efecto inhibidor variable sobre esta enzima. El ritonavir es uno de los inhibidores ms eficaces de la enzima CYP3A4 y habitualmente se administra en dosis bajas para aumentar las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa. Los inhibidores de la proteasa provocan numerosas interacciones con frmacos del mismo tipo, con otros inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos y con muchos frmacos que no son antirretrovirales; por ello, conviene comprobar las contraindicaciones o los ajustes

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Tabla 1. Antirretrovirales
Dosis Restricciones alimentarias Efectos adversos Interacciones farmacolgicas

Frmaco

Denominacin comercial

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucletidos y los nuclesidos 300 mg cada 12 horas o 600 mg una vez al da 400 mg una vez al da ( 60 kg) 250 mg una vez al da (< 60 kg) En ayunas Ninguna Cefalea, xerostoma, neuropata perifrica, pancreatitis, diarrea Nuseas, diarrea, insuficiencia renal aguda, sndrome de De Toni-Debr-Fanconi Anemia, neutrocitopenia, nuseas, vmitos, cefalea, mialgia, miopata. Didanosina Cefalea, nuseas, insomnio Pancreatitis, neuropata perifrica, lactoacidosis Tenofovir 200 mg una vez al da 300 mg una vez al da o 150 mg cada 12 horas Ninguna 40 mg cada 12 horas ( 60 kg) Ninguna 30 mg cada 12 horas (< 60 kg) 300 mg una vez al da 300 mg cada 12 horas Ninguna Ninguna Ninguna Reacciones alrgicas el 2-9 %, exantema, cefalea, nuseas, vmitos

Abacavir (ABC)

Ziagen

Didanosina (DDI)

Videx EC

Emtricitabina (FTC)

Emtriva

Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T)

Epivir Zerit

Tenofovir (TDF)

Viread

Zidovudina (AZT, ZDV) Retrovir

Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos 400 mg cada 8 horas Ninguna Exantema, cansancio, transaminitis Antiarrtmicos Anticonvulsivos Inmunosupresores Anticonceptivos orales Estatinas Claritromicina Fluvastatina Ketoconazol Metadona Rifampicina Rifabutina Sildenafilo Warfarina Exantema, transaminitis, sueos extraos, somnolencia, mareos, hiperlipidemia Exantema, transaminitis

Delavirdina (DLV)

Rescriptor

Efavirenz (EFV) 200 mg una vez al da durante 14 das y a continuacin 200 mg cada 12 horas Ninguna

Sustiva

600 mg una vez al da (antes de acostarse)

En ayunas

Nevirapina (NVP)

Viramune

Inhibidores de la proteasa 1.400 mg cada 12 horas Diarrea, nuseas, vmitos, transaminitis, exantema Antiarrtmicos Anticonvulsivos Antifngicos Corticosteroides Inmunodepresores Narcticos Neurolpticos Anticonceptivos orales Estatinas Sedantes/hipnticos Claritromicina Desipramina Rifampicina Rifabutina Sildenafilo Teofilina

Amprenavir (APV)

Agenerase

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Dosis 400 mg una vez al da o 300 mg + 100 mg de RTV una vez al da 1.400 mg cada 12 horas o 1.400 mg + 200 mg de RTV una vez al da o 700 mg + 100 mg de RTV cada 12 horas 800 mg cada 8 horas o 800 mg + 100 mg de RTV cada 12 horas Tres cpsulas cada 12 horas 1.250 mg cada 12 horas o 750 mg cada 8 horas Con comida Entre 100 y 400 mg una vez al da o cada 12 hora para refuerzo farmacolgico 1.000 mg + 100 mg de RTV cada 12 horas 1.200 mg cada 8 horas o 1.000 mg + 100 mg de RTV cada 12 horas 500 mg + 200 mg de RTV cada 8 horas Con comida Con comida Con comida Con comida Con comida Si se administra con RTV no hay restricciones Con comida Hiperbilirrubinemia, transaminitis, prolongacin del intervalo PR Diarrea, nuseas, vmitos, transaminitis, exantema Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia, transaminitis, disgeusia Diarrea, nuseas, vmitos, dislipidemia, transaminitis, disgeusia Diarrea, nuseas, vmitos, transaminitis Nuseas, vmitos, dolor abdominal, transaminitis Nuseas, vmitos, diarrea, transaminitis, cefalea Nuseas, vmitos, diarrea, transaminitis, cefalea Nuseas, vmitos, diarrea, transaminitis, hipercolesterolemia Restricciones alimentarias Efectos adversos Interacciones farmacolgicas 90 mg cada 12 horas por va subcutnea Ninguna Reaccin en las punciones

Yin et al.

Tabla 1. Continuacin

Frmaco

Denominacin comercial

Atazanavir (ATZ)

Reyataz

Fosamprenavir (f-APV)

Lexiva

Indinavir (IDV)

Crixivan

Lopinavir/ritonavir (LPV) Kaletra

Nelfinavir (NLF)

Viracept

Ritonavir (RTV)

Norvir

Saquinavir en cpsulas de gel duro

Invirase

Saquinavir en cpsulas de gel blando

Fortovase

Tripanavir

Aptivus

Inhibidores de la entrada y de la fusin

Enfuvirtida (T-20)

Fuzeon

Infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana en enfermedad periodontal

de dosis necesarios antes de prescribir un nuevo medicamento. Durante la administracin de inhibidores de la proteasa es habitual observar intolerancia gastrointestinal, acompaada de nuseas, vmitos, diarrea y aumentos de la concentracin heptica de enzimas. La aparicin de hiperlipidemia, que incluye un aumento en la concentracin total de colesterol, de lipoprotenas de baja densidad y de triglicridos, resistencia a la insulina y adiposididad de las vsceras, es un efecto adverso cada vez ms habitual de los inhibidores de la proteasa. El nico inhibidor de la fusin autorizado es la enfuvirtida. Este frmaco se une a la glucoprotena transmembrana gp41 del VIH y evita la fusin del virus con las clulas. Slo puede administrarse mediante inyeccin subcutnea, y su principal efecto adverso es la aparicin de reacciones en los lugares donde se realiza la puncin, con manifestaciones que varan desde induraciones pruriginosas hasta ndulos dolorosos. La enfuvirtida suele reservarse para los tratamientos de rescate. El tratamiento antirretroviral combinado ha modificado enormemente la atencin al paciente y la evolucin de la infeccin por VIH. La reduccin de la replicacin vrica aumenta la supervivencia del paciente infectado por VIH y mejora su calidad de vida, adems de disminuir el contagio del VIH (89). Conviene tratar a todos los pacientes con enfermedad por VIH sintomtica y a los que padezcan enfermedad por VIH asintomtica y presenten un nmero de linfocitos CD4 200 linfocitos/mm3 (141). En aquellos pacientes con un nmero de linfocitos CD4 que oscile entre 200 y 350/mm3 debe contemplarse la administracin de tratamiento antirretroviral. Es posible que comenzar el tratamiento antirretroviral en esta fase disminuya la aparicin de enfermedades potencialmente mortales, como la tuberculosis y el linfoma, que son ms frecuentes entre los pacientes que manifiestan una inmunodeficiencia medianamente avanzada (141), y algunos datos indican que en los pacientes tratados cuando presentaban valores del recuento de linfocitos CD4 entre 200 y 350/mm3 la mortalidad fue inferior que en aquellos que se trataron cuando tenan un nmero de linfocitos CD4 < 200/mm3 (90). Por lo general, el tratamiento antirretroviral no est indicado para pacientes que presentan ms de 350 linfocitos/mm3, porque los frmacos producen una toxicidad considerable y por las preocupaciones relativas a la seguridad a largo plazo del tratamiento antirretroviral, entre ellas, la aparicin de trastornos metablicos, de posibles afecciones cardiovasculares y de cambios en la morfometra corporal; no obstante, conviene administrar tratamiento antirretroviral a los pacientes con una gran carga vrica o en los que se observe un rpido descenso del nmero de linfocitos CD4. Aunque, al parecer, comenzar el tratamiento antirretroviral durante la primoinfeccin por VIH tiene eficacia inmunitaria y vrica a corto plazo, en comparacin con la ausencia de tratamiento, actualmente no hay pruebas que indiquen que el tratamiento en esta fase de la enfermedad pueda alterar su evolucin futura o reducir la evolucin clnica, si se compara con un tratamiento efectuado en fases posteriores (120).

Se han establecido pautas posolgicas para el tratamiento inicial, sin embargo, segn los resultados de estudios clnicos comparativos, conviene personalizar el tratamiento en funcin de las condiciones comrbidas del paciente, los regmenes farmacolgicos concomitantes y la capacidad del paciente para cumplir con la pauta teraputica. La pauta de administracin para los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos recomendada por el equipo de especialistas del Department of Health and Human Services de Estados Unidos consiste en efavirenz + (zidovudina o tenofovir) + (lamivudina o emtricitabina), y la pauta posolgica basada en inhibidores de la proteasa est compuesta por lopinavir/ritonavir + zidovudina + (lamivudina o emtricitabina) (24). La pauta recomendada para los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos consta de menos pastillas (dos o tres al da) y pueden tomarse una vez al da, pero es inferior el umbral gentico para la aparicin de resistencias. Por otra parte, la pauta posolgica de eleccin para los inhibidores de la proteasa se compone de un mayor nmero de pastillas (de ocho a nueve), y stas se toman dos veces al da; adems, esta pauta provoca complicaciones metablicas ms significativas, como dislipidemias y resistencia a la insulina, pero es superior el umbral gentico para la aparicin de resistencias. Tambin deben tenerse en cuenta pautas de administracin alternativas, con patrones de efectos adversos distintos y que incluyen la administracin de pautas de inhibidores de la proteasa una vez al da, en particular para tratar a aquellos pacientes con enfermedades comrbidas. Es habitual que los pacientes que se tratan por primera vez experimenten reducciones de la carga vrica hasta valores inferiores al lmite de deteccin analtica (< 50 copias/ml para el anlisis Amplicor) durante las primeras 16 o 24 semanas de tratamiento. En los pacientes que presentan una respuesta vrica insuficiente, conviene tener en cuenta factores como el cumplimiento teraputico, las interacciones farmacolgicas, la intolerancia a la pauta de administracin de los antirretrovirales y la resistencia. La resistencia a los frmacos administrados para tratar la infeccin por VIH es un problema creciente. A causa del ritmo elevado de recambio de los virus y del porcentaje de error inherente a la transcriptasa inversa del VIH, constantemente aparecen variantes genticas del VIH. La supervivencia de las mutaciones vricas resultantes depende de su capacidad de replicacin y de las presiones selectivas de los frmacos. Es posible que las mutaciones resistentes que existen antes de la exposicin a un frmaco aparezcan rpidamente despus de la introduccin de ste; por lo tanto, los frmacos que tienen un riesgo superior son aquellos que pueden desarrollar resistencias importantes con una sola mutacin.
Periodontology 2000, Vol. 44, 2007, 55-81

Bibliografa disponible en la versin electrnica de la revista: www.ArsXXI.com/PERIO

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