Las membranas son ms mosaico de fluido La gran cantidad de nuevos datos sobre las estructuras de protenas de membrana y funciones

est cambiando nuestra visin general de la arquitectura de la membrana. Algunos de los temas clave que surgen son que las membranas son irregulares, con zonas separadas de la estructura y la funcin, que las regiones de lpidos varan en grosor y composicin, y que el hacinamiento y ectodominios lmite de exposicin de lpidos a las regiones acuosas adyacentes. Dada su importancia biolgica , las membranas han sido sorprendentemente descuidado por los bioqumicos hasta hace poco. Tal vez esto es comprensible en vista de los obstculos tcnicos que trabajan con ellos presenta. La mayora de los mtodos requieren la purificacin y la observacin en ambientes acuosos aliengenas para el diseo molecular de la membrana, por lo que el campo tena que depender de puntos de vista simplistas que todava dominan los textos y la enseanza en esta rea. Pero ahora tenemos un nmero creciente de estructuras de alta resolucin, una gran cantidad de datos funcionales y una base conceptual en evolucin para la formulacin de las preguntas ms puntiagudas. Esto est dando lugar a un gran aumento del inters en la zona. Artculos en esta Insight exponen puntos de vista actuales de la importancia, los resultados y conceptos de la biologa de membrana en algunas regiones del panorama emergente. La vista reduccionista de la biologa, a la que muchos se adhieren, descansa en parte en la hiptesis de estructura-funcin: que las estructuras que encontramos son all por razones funcionales especficos seleccionados por la evolucin. En el caso de las membranas, podramos empezar con el origen de la vida, teniendo en cuenta que la compartimentacin es esencial para el organismo, y que con la compartimentacin debe venir formas especficas para superar la barrera que define el lmite del compartimiento - la membrana. Por lo tanto, la bicapa lipdica, que forma espontneamente barreras de permeabilidad circundantes interiores acuosos, debe ser modificado por macromolculas para la absorcin de nutrientes y la eliminacin de los residuos. Otras mejoras condujeron a la utilizacin de la barrera por sus propiedades de almacenamiento de energa y para la creacin de formas de pasar informacin entre una clula y su entorno. Para enmarcar el contexto

de los comentarios que siguen, algunas perspectivas generales se presentan brevemente a continuacin. Para desarrollar estos temas completamente requerira un texto mucho ms tiempo (quizs un libro?), Por lo que slo referencias representativas se dan aqu, y se hace uso de las referencias en los tratamientos ms largos, por los otros autores. Parchosidad en el plano de la membrana Un paso influyente en el estudio de las membranas fue tomada con el desarrollo de Singer y Nicholson en 1972 de la "model'1 mosaico fluido, que junt conclusiones e ideas de la dcada anterior. El modelo se ha convertido en la conceptualizacin de la arquitectura estndar de la membrana y se muestra en la figura vuelve a dibujar. 1a y como aparece en casi todos los textos de bioqumica. Tan importante y profundo que este modelo ha sido la aparicin de nuevos hallazgos durante el paso de 33 aos, ha debilitado las generalizaciones que contiene, y ahora es preciso examinar algunos de ellos ms de cerca. El modelo incluye las ideas que se dispersan las protenas de la membrana, se encuentran en baja concentracin y que se ajustan a la dimensin hidrofbica de una bicapa lipdica imperturbable con cinturones perifricos de las cadenas laterales hidrofbicas expuestas. El lpido es visto como un mar en el que principalmente protenas monomricas flotan no comprometido, y la superficie de la bicapa est directamente expuesta al medio ambiente acuoso. Cada una de estas ideas es engaoso. La mayora de los autores de los siguientes comentarios Escribe las asociaciones preferenciales de las molculas en el plano de la membrana, y como introduccin sugiero que se espera que este tipo de asociaciones, que las membranas se llena normalmente y que sus bicapas varan considerablemente de espesor. Es una membrana de un lquido bidimensional al azar? En el modelo de Singer-Nicholson, las molculas se distribuyen al azar en dos dimensiones. Pero sabemos que los primeros principios y de la observacin experimental de que no aleatoriedad es la regla. Considere la posibilidad de una mezcla de n componentes lpidos y protenas en una membrana. La distribucin plana puede ser aleatorio slo si todas las energas de interaccin por pares de las especies moleculares diferentes n estn

dentro de las energas trmicas (aproximadamente 0,6 kcal mol _ 1 a temperatura ambiente) de uno al otro. En una membrana plasmtica hay muchas especies de lpidos y protenas. El genoma de Escherichia coli, por ejemplo, los cdigos de ms de mil supuestas protenas transmembrana helicoidales 2, dando ms de medio milln de tipos de combinaciones de pares. Un estrecho rango de energas de interaccin es una condicin muy poco probable dada la variedad de interacciones intermoleculares conocidos de enlaces de hidrgeno, el embalaje, la electrosttica y el efecto hidrfobo. En efecto, una simple rotacin de un par de hlices idnticos el uno contra el otro o el cambio de una sola cadena lateral interfacial puede resultar en variaciones de interaccin de varias veces kT (refs 3, 4). Por lo tanto, se debera haber esperado que las regiones de composicin sesgada existiran y que los entornos de las protenas deben modificar, debido a que es altamente improbable que las energas de interaccin se coincidir entre s a travs de todas las protenas y especies de lpidos en una membrana. Complejos invariantes en el tiempo, las asociaciones transitorias y distribuciones sesgadas deberan ser la norma. La evolucin, cada vez que tratan de explotar las tendencias naturales de molculas, se ha aprovechado la oportunidad para elaborar asociaciones funcionales, y est claro que no son complejos de protenas funcionales, las zonas de composicin de lpidos separados y regiones de especializacin funcional, a pesar de que todava no sabemos su medida .Muchas observaciones experimentales apoyan ahora la agregacin de las membranas como principio. Un caso claro es que las protenas son principalmente oligmeros. En la base de datos reflexivo elaborado por White (http://blanco.biomol.uci.edu/Membrane_Protei ns_xtal.html), casi todas las estructuras son nicas oligomrica, y muchos son heterooligomers. Tales oligmeros se forman utilizando asociaciones fuertes y son resistentes a la disociacin por el detergente. La excelente discusin de plegado que aqu se ofrecen por Bowie (vase la pgina 581) implica que las asociaciones de hlice de lado a lado rectores de plegado tambin guan la formacin de oligmeros. Ms asociaciones deben ser revelados cuando se encuentran

mejores medios para extraer de ellos o observarlos en una membrana, y mtodos mejorados que revelan complejos ms grandes son appearing5. Vistas de la participacin de las protenas de la membrana en la organizacin de grandes complejos funcionales estn empezando a emerge6. En comn con las protenas, los lpidos tambin tienden a agruparse entre s, formando lpido-lpido e interacciones lpido-protena. Muchos lpidos se observan en estructuras de cristal para formar complejos con protenas especficas, lo ms famoso de la nica estructura de una membrana entera que sabemos - la membrana prpura de Halobacterium Salinarium 7. Un gran cuerpo de la literatura muestra que los lpidos en sus propias reas de formulario de composicin separada en el plano de las vesculas lipdicas puras, como se discute aqu en la revisin realizada por Maxfield y Tabas (p. 612), que tambin examina el papel de los lpidos en la enfermedad. El debate en curso de "balsas" es un ejemplo de point8. Adems, las distorsiones del grosor de la membrana a travs de las interacciones lpido-protena crearn regiones tensas, como se ha sealado. Por lo tanto, parecera que la agregacin es la orden del da. Funcionales agregacin subyace ideas desarrolladas en tres de los comentarios que siguen. McLaughlin y Murray (pg. 605) discuten la idea de la organizacin espacial impuesta por interacciones electrostticas como una manera de comprender las diversas funciones de bisphosphophosphatidylinositol (PIP2). La discusin de los requisitos creados por la necesidad de orgnulo identidad, el mantenimiento y la funcin, presentada por Behnia y Munro (pg. 597), tambin implica la regionalizacin membrana. Es ms podra argumentar que las correlaciones funcionales de la curvatura de la membrana discutidos por McMahon y Galope (p. 590) depender de la segregacin plana del contenido de protenas de membrana y la curvatura de induccin cuando se forman vesculas. Espesor de la membrana Lo que determina el espesor de una bicapa lipdica de la membrana? Los postula modelo de mosaico fluido que "las estructuras de los lpidos en la membrana y de los lpidos en la dispersin acuosa aislada son muy similares" y que "interacciones hidrfobas e hidrfilas son

para ser maximizado y el estado de energa libre ms bajo es que hay que alcanzar para el membrana intacta en un entorno acuoso "1. De ello se deduce que las protenas de membrana deberan haber evolucionado sus regiones hidrofbicas para adaptarse a la dimensin de lpidos perpendicular al plano de la membrana, ya que la exposicin de la superficie hidrfoba al agua es desfavorable en alrededor de 25 CAL A _ 2, y la exposicin de, por ejemplo, sobre 5 de la superficie de bacteriorrodopsina fuera de la membrana sera desfavorable en alrededor de 25 kcal mol _ 1. La inspeccin de las estructuras conocidas muestra que varan en dimensin hidrfobo alrededor de sus periferias y tambin de uno a otro. Algo debe dar - ya sea la protena distorsiona para que coincida con la bicapa lipdica o la distorsiona para que coincida con la protena, o ambos. La fluidez del lpido y la rigidez relativa de la proteins9 sugieren que es el lpido principal que distorsiona para que coincida con la protena, y tanto el modelado y la experimentacin apoyo esta view10, 11, a pesar de la distorsin de la protena se puede producir en casos extremos de protena-lpido mismatch12 . Si el lpido distorsiona para cubrir la zona hidrfoba de una protena de membrana, la dimensin de transmembrana de una bicapa en las membranas con altas relaciones de protena a lpido debe ser variable. Adems, si la distorsin es asimtrica a travs de una bicapa, la curvatura puede resultar (discutido en la revisin por McMahon y Galope, p. 590). La distorsin local de la bicapa es probable que influyen en las interacciones de protenas, por ejemplo, la energa perifrica de distorsionar la bicapa puede mejorar las interacciones que reducen la longitud de contorno perifrico. Qu efecto la energa de distorsin de la bicapa podra tener sobre la propia protena no se conoce, pero podra tener relevancia funcional para los casos en que la protena transmembrana vara su conformacin en el curso de activity13. Ocupacin de la zona por protenas y lpidos Qu parte del rea de membrana de doble capa est ocupada por la protena? En general, no sabemos la respuesta a esta pregunta, pero la respuesta influye fuertemente en los conceptos de organizacin de la membrana. Adems, las protenas pueden

ocupar zonas pequeas a nivel de bicapa, pero tienen grandes ectodominios cubriendo los lpidos y la creacin de restricciones estricas. La mayora de los dibujos de la modelo de mosaico fluido exageran enormemente el rea de lpidos en ambos sentidos - el rea ocupada por la protena y el rea cubierta por la protena se muestran como pequeas y cero, respectivamente. Membrana formas de protenas varan en gran medida, como se muestra en la figura. 2. Algunos estn en gran medida contenida dentro de la bilayer4 ,14-18, como en los ejemplos en la figura. 2a. Muchos complejos de protenas, tales como la ATP sintasa, tienen estructuras grandes fuera de la regin lipdica que va a crear contactos estricos y otras interacciones fuera de la bilayer19-26 (fig. 2b). Estos pueden ocupar reas ms grandes en la proyeccin sobre la membrana que lo hacen las regiones transmembrana. Por ejemplo, los ectodominios F1 ATPasa ocupan alrededor de cuatro veces el rea de superficie de la membrana de la transmembrana region23. Las protenas ancladas por hlices individuales o por anclajes lipdicos tales como los cidos grasos pueden cubrir grandes regiones de una protena de membrana con surfaces27, 28, como en los ejemplos que se muestran en la figura. 2c. Las interacciones de las estructuras ectodominio son conocidos por ser funcionalmente importante en muchos casos, tales como la tirosina quinasa receptors29. La inspeccin de los ejemplos en la figura. 2 muestra que la exposicin de la superficie de lpido de la membrana puede ser bastante pequea, por ejemplo, cuando una membrana plasmtica se ve desde ya sea el citoplasma o el medio extracelular. Sin embargo, algunas protenas se asocian y disocian con lpidos como parte de su function30, por lo que algunos la exposicin de lpidos debe ser mantenida. Ya sea que la exposicin de lpidos en el citoplasma podra ser usado para controlar o enfocar tales interacciones es en la actualidad inexplorada. Fluidez en el contexto de fin Aunque la mayora de las membranas exhiben fluidez, con la rpida difusin observada para algunas especies de lpidos y protenas en el plano de una membrana, mediciones recientes utilizando el seguimiento de una sola partcula revelan un conjunto complejo de las restricciones a la movilidad lateral

protena. Estos incluyen el movimiento dirigido, movimiento limitado y diffusion31 anmala. A pesar de la observacin de que algunas protenas pueden moverse con relativa libertad sugiere que un subconjunto no puede estar en conjuntos ms grandes, el hacinamiento, ectodominio colisiones, las interacciones transbicapa, sitios de adhesin y la estructura del citoesqueleto producir una variedad de restricciones en el movimiento de la mayora de las protenas y lipids32. Sin considerar son las restricciones adicionales impuestas por las interacciones lpido-protena a travs de la formacin de complejos y la perturbacin de espesor. Fluidez debe conciliarse con la orden. De ello se deduce que la agregacin de muchas membranas debe ser lo suficientemente local para que haya canales de lpidos regiones de separacin de conjuntos de protenas, pero esta limitacin todava permitira grandes regiones segregadas. El tamao y la variabilidad de las regiones segregadas todava no se han establecido. Consecuencias para los conceptos actuales Los conceptos desarrollados anteriormente nos llevan a una vista de una membrana que tiene variable de agregacin, espesor variable y una mayor ocupacin de la protena de lo que generalmente se ha considerado. Ser un desafo a la inmensa y excelente cuerpo de trabajo en los sistemas de lpidos puros para asimilar las perturbaciones por las protenas. Por supuesto, habr variabilidad membranas de mielina son bajos en contenido de protena; membranas fotosintticas alta. Pero, mientras esperamos la mejora de las mediciones, la vista modificada esbozado en la figura. 1b se propone como una gua para el pensamiento, y como contexto de las interacciones funcionales que se describen en los comentarios que siguen.

Figura 1 | modelos generales para la estructura de la membrana. un "modelo de mosaico fluido" The Singer-Nicholson (ref. 1). b, una versin modificada y actualizada.

Figura 2 | estructuras conocidas para la membrana proteins4, 14-28 representado usando la escala de energa de ref. 33. A, protenas en gran medida dentro de la bicapa de la membrana. B, protenas con regiones extramembrane grandes. C, protenas que cubren grandes regiones de lipid34. El verde indica aminocidos con una interaccin favorable con la regin hidrfoba de lpidos, azul una interaccin favorable con agua. Los clculos son por Jonathan Sachs y Michael Strickler.