ANKARA NVERSTES ECZACILIK FAKLTES YAYINLARI NO: 49

FARMASTK ve MEDSNAL KMYA DERS KTABI

(Yap-Etki likileri)

Do. Dr. Ningur NOYANALPAN

A. . Eczaclk Fakltesi Farmastik Kimya Krss

ANKARA 1978

ANKARA NVERSTES ECZACILIK FAKLTES YAYINLARI NO: 49

FARMASTK ve MEDSNAL KMYA DERS KTABI

(Yap-Etki likileri)

Do. Dr. Ningur NOYANALPAN

A. . Eczaclk Fakltesi Farmastik Kimya Krss

&
T. C. ANKARA O V E B S T K
Eczaclk Fakltesi Tarih :

ZjMff*
a P Y

Demirba No ) '' ? Tasnif No. NDEKLER

Sayfa NSZ 1. Farmastik Kimyann Anlam ve Kapsam 2. Farmastik Kimyada Adlandrma BYOLOJK SSTEM - LA LKLER 3. lalara Gsterilen Biyolojik Tepkimeler 3.1. Nicel Tepkime 3.2. Aamal Tepkime 3.3. Biyolm 3.4. la Eleme 3.5. Toksisite Testleri 3.6. Klinik Testler LA EMLM DAILIMI VE ATILIMI 4. la Emilimi ve Dalm 4.1. Dozaj ekilleri 4.2. lalarn Biyolojik Zarlardan Geileri 4.2.1. Basit Difzyon 4.2.2. Filtrasyon (Porlardan Szlme) 4.2.3. zel Tanmalar 4.3. lalarn zel Biyolojik Engelleri Geii 4.3.1. Kandan Beyine ve Kandan Serebrospinal Svya Geiler 4.3.2. Plasentaya Gei 5. lalarn ve la Metabolitlerinin Atlm 5.1. Akcier 5.2. Bbrekler 5.3. Karacier 6. Biyolojik Sistem-la Etkileimlerine Katkda Bulunan Biyolojik Nedenler . . . 6.1. Biyolojik Yarmr 6.2. zel Olmayan Etkilemeler (lalarn Biyopolimerlerle Etkilemesi) 6.3. zel Olmayan Etkilemelerin Sonular 6.4. zel Etkilemeler 20 20 21 23 24 24 25 25 25 26 26 27 28 29 29 29 31 32 13 15 15 16 16 17 17 7 8 10

Sayfa
6.4.1. Hcre Tayclar 6.4.2. Biyotransformasyon Enzimleri 6.4.3. ntermediyer Metabolizma Enzimleri 6.4.4. la Reseptrleri 6.5. lalara Gsterilen Doal Olmayan Tepkimeler 6.6. lalarn Neden Oldi'u Bozukluklar LA METABOLZASYONU 7. Mikrozomal Metabolizasyon 7.1. Oksijenasyon 7.1.1. Aromatik Bileiklerin Hidroksilasyonu 7.1.2. Benzilik Metil Grubunun ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu.. 7.1.3. Alifatik ve Alisiklik Bileiklerin Hidroksilasyonu 7.1.4. Azot, Kkrt ve ifte Balarn Oksijenlenmesi 7.2. Dealkilasyon 7.1.1. O-Dealkilasyon 7.2.2. N-Dealkilasyon 7.2.3. S-Dealkilasyon 7.3. Reoksiyon 8. Nonmikrozomal Metabolik Transformasyonlar 8.1. Oksidasyon 8.1.1. Oksidatif Deaminasyon 8.1.2. Alkol Gruplar 8.1.3. Aldehitler ve Ketonlar 8.2. Redksiyon 8.3. Hidroliz 8.3.1. Esterler 8.3.2. Amitler ve Hidrazitler 8.4. Dehalojenasyon 8.4.1. Dehidrohalojenasyon 8.4.2. Hidrolitik Delalojenasyon 8.4.3. Redktif Dehalojenasyon 9. Konjgasyon lemleri 9.1. Glikuronitler 9.2. Slfat Esterleri 9.3. Amit Sentezleri 9.3.1. Peptit Konjgasyonu 9.3.2. Asetilasyon 9.4. Metilasyon 9.4.1. N-Metilasyon 9.4.2. O-Metilasyon 44 44 45 50 51 53 55 55 57 57 58 59 59 60 60 61 61 62 62 63 64 64 65 65 66 67 68 68 68 69 70
70 7 0

32 32 32 33 35 37

Sayfa
10. 11. 12. 13. lalarn Makromolekller le in vivo Etkilemesi lalarn Metabolizasyon Ynnden Etkilemesi la Metabolizmasnn ncelenmesi le Yeni la Gelitirme Enzim nhibisyonu le Antimetabolit Etkisi FZKSEL ZELKLER - BYOLOJK ETK LKLER 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Kutuplanabilirlik Dipol Momenti znrlk Partisyon Katsaylar yonizasyon Derecesi Arayzeysel Olaylar la-Kalp likilerinin Termodinamii OVERTON - MEYER Kuram FERGUSON Prensibi KMYASAL ZELKLER - BYOLOJK ETK LKLER 23. Kimyasal Balar 23.1 Kovalan Balar 23.2. yonik ya da Elektrostatik Balar 23.3. Hidrojen Ba 23.4. van der WAALS Gleri ve Hidrofob Balar 23.5. Yk Transfer Kompleksleri 23.6. Kelasyon 24. Belirli 24.1. 24.2. 24.3. 24.4. 24.5. 24.6. 24.7. Kimyasal Yaplarn Etkileri Etkinlik ve Etki Younluu Alkil Gruplar Aminler Alkoller ve Fenoller Aldehitler ve Ketonlar Asitler Halojenler 107 107 108 109 111 113 113 114 115 115 116 117 118 118 118 119 121 121 123 126 127 128 130 82 83 84 88 91 100 102 104 105 71 72 73 75

25. Molekler eitlemede "Biyoizosterizm" 25.1 Klasik Biyoizosterler 25.1.1. Monovalan Atomlar ve Gruplar 25.1.2. Divalan Atomlar ve Gruplar 25.1.3. Tetrasbstite Atomlar 25.1.4. Halka Edeerleri 25.2. Nonklasik Biyoizoster Olarak Deitirilebilen Gruplar 25.2.1. Halkasz Yaplara Kar Halkal Yaplar

Sayfa
26. Stereokimya ve Biyolojik Etkinlik 27. Nicel Yap-Etki ilikileri 27.1. Matematiksel Yntemler 27.2. Dorusal Serbest Enerji Deiimi le lgili Yntemler 27.3. 7t Deerleri 27.3.1. 7 T Deerlerinin Deneysel Bulunmas 27.3.2. n'ye Bal Deimezler 27.4. a Deerleri ve Dier Deimezler 27.5. Sbstitan Etkisi Analizinin Snrlandrmalar 27.6. Hidrofobik Etkileimler 27.7. Sterik Etkileimler ve Konformasyonel Deiimler 27.8. Elektronik Etkiler 28. la Tasarlama ve Gelitirme 28.1. Biyolojik Etkenler 28.2. Gruplarn Etkileri 28.3. Balar 28.4. Sterik Etkenler 29. indeks 133 138 139 141 143 144 145 145 145 146 146 147 149 151 152 153 154 157

NSZ Farmastik Kimya ders kitab olarak hazrlanm bulunan bu kitap, ierdii konular ynnden renci dzeyinde tutulmutur. Konular ilenirken arlk, mmkn olduu kadar kimya ynne verilmitir. Ancak daha ileride de grlecei gibi Farmastik Kimyay biyolojik bilimlerden tmyle soyutlamak mmkn deildir. Bu nedenle, gerektii yerlerde ilenmekte olan konuya yetecek kadar biyolojik bilimlere ba vurulmutur. Dier ynden, zellikle nicel yap-etki ilikileri blmnde ar matematik gereklidir. Bu kitapta renciyi rakamlarla mmkn olduu kadar az uratrmak iin matematiksel kavramlar ancak bir fikir verecek kadar kullanlmtr. Konularn ilenii srasnda yabanc deyimlerden kanlmaa allmtr. Ancak baz yerlerde yabanc kkenli szcklerin bilinmesi yararl grldnden amal olarak kullanlmtr. Formllerde bir ok kez ksaltmalar yaplmtr. Aada, ksaltmalara baz rnekler gsterilmektedir: - M e (metil
grubu), -Et (Etil grubu), -i-Pr (izo-Propil grubu), -Bu (Butil grubu). Di-

er ksaltmalar bu rneklere benzeterek kartlabilir. Fenil grubu gerektiinde ( - 0 ) ile ksaltlmtr. Kitabn bir ok yerinde Latin alfabesinin harfleri kullanlmtr. Kullanlan belli bal harfler ve bunlarn okunular aada gsterilmektedir.
a alfa 3 beta o omega 7r pi 0 fi a sigma S ya da A delta (j. m S epsilon

MART - 1978 - ANKARA

1 . FARMASTK KMYANIN ANLAMI ve KAPSAMI Farmastik kimya, biyolojik ve kimyasal bilimler arasnda yer alan bir bilim daldr. Urat konular nedeni ile yukarda ad verilen iki bilim dalndan da yararlanr. zl bir tanmlama ile farmastik kimya a) ilalarn etki mekanizmalarn aklamaa alr, b) ilacn kimyasn inceler. lacn etki mekanizmasn aklayabilmesi iin, nce biyolojik etkisi ile kimyasal ve fiziksel yaps arasnda, ayrca biyolojik ve kimyasal etkinlii arasnda bir iliki kurmaa alr. Bu ilikileri kurabilmesi iin yalnzca kimyasal bilgiler yetersizdir. Canl organizmada ilacn urad olaylarn da kimyasn bilmek gerekir. te farmastik kimya bu olaylar aratrr. Bu nedenle farmastik kimyann kimyasal ve biyolojik bilimlere gre yeri aada gsterildii biimde verilebilir GENEL KMYA .. . FARMASTK KMYA I BYOKMYA-*MOLEKLER-BYOLOJ FARMAKOLOJ FARMAKOLOJ I KLTNK FARMAKOLOJ

S O

Bu tabloda grld gibi, farmastik kimya bir ynden genel kimya ve daha ok organik kimya ile dier ynden de molekler farmakoloji ile ilikilidir. Her ikisine de uzants vardr. Ancak bu arada molekler farmakolojiye tedavi ynnden deil yalnzca kimya ynnden yaklat dikkati ekmelidir. Bu konuda farmastik kimyay ilgilendiren olaylar unlardr: Bir ilacn canl organizma tarafndan absorbsiyonu, daha sonra organizma iinde dalmas, eitli organ ya da dokulara ulamas, arkasndan enzimlerle etkileerek aktive ya da inaktive olmas ve atlmasdr. Btn bunlar belirli kimyasal kural-

lara uyarak olur. Farmastik kimya, elindeki ilacn etkisini daha iyi ekle getirebilmek iin bu olayn kimyasn inceler ve bu bulgular eldeki molekle uygular. Her ne kadar zamanmzda bir ila organizmaya verilmeden nce biyolojik etkileri hakknda belirli ngrlerde bulunmak mmkn oluyorsa da kesin sonu ancak canl ortamda denendikten sonra ortaya kar. Btn bu almalardan sonra ilac, balangtaki eklinden ok daha iyi duruma getirmek, yan etkilerini mmkn olduu kadar ortadan kaldrmak, istenen etkiyi en yksek dzeye karmak farmastik kimyann amalarndandr. Yukarda aka grld gibi, rencinin farmastik kimyay iyi anlayabilmesi iin anatomi, fizyoloji, biyokimya ve farmakoloji konusunda yeterli bilgiyi edinmesi gerekmektedir. Farmastik kimyann ikinci ynde ura ise ilacn kimyasdr. lacn kimyas, sentezine ya da doadan elde ediliine girimekle balar. Daha sonra o molekln yap aydnlatmas, nicel saptama yaplmas ve biyolojik sonular alndnda molekler eitlemelerinin tm o ilacn kimyasna girmektedir. Farmastik kimyann bunlar yapabilmesi iin kimya bilgisi gereklidir. Bu nedenle zellikle organik kimya olmak zere kkl bir kimya bilgisi edinilmelidir. Yukarda saylan almalarn tmnde uygulanmakta olan kimya bilgisi bu derslerde ayrntlara girmeden farmastik ynden verilir. Farmastik bileiklerin incelenmesi ve tasarlanmas iin temel olarak biyolojik etkileri daha nce saptanm bulunan doal ya da sentetik bileikler ele alnmaktadr. Bu ana yapnn kimyasal deiimleri yaplmakta ve daha sonra elde edilen bu bileiklerin fizyolojik etkinlikleri llmektedir. Bylece yap-etki ilikilerini incelemek mmkn olmutur. Elde edilen bulgular, hem bir bileiin fizyolojik etki gsterebilmesi iin geerli olan koullarn saptanmasna yaramakta hem de yeni ilalarn oluturulmasna hizmet etmektedir. Bir ok kereler bu tr almalar iyi sonular vermitir. rnein sentetik lokal anestezikler kokainden esinlenerek hazrlanmtr. Ancak bundan daha ok rastlanlan bir dier durum da kimyasal olarak birbirlerine hi bir benzerlii bulunmayan bileiklerin ayn fizyolojik zelikleri gstermeleri ve ayn fonksiyonel gruplar ieren bileiklerin de olduka deiik etkiler gstermeleridir. Bu sapmalar ie yarar bir bileiin ele geirilmesi iin bir ok sentezlerin yaplmasn gerektirir. Bylece aka grld gibi farmakolojik ynden yararl bileiklerin eldesi iin daha gvenilir, daha ucuz yntemlere gereke
9

vardr. Zamanmzda geerli olan bir yol ilalarn fizikokimyasal zeliklerini etki ekillerine balamaktr. Her ne kadar bu yntem imdilik yeterli deilse de ou kez geerli ve yararl bir yoldur. Ayrca bu anlay gnmzde hzla gelimektedir. Bundan byle bu kitapta bir molekln fiziksel ve kimyasal zelikleri ile dier baz niteliklerinin biyolojik etkinlikle olan ilikileri incelenecektir. Bu ilikilerin mmkn olduu yerde kurallarndan, hesap lanmalarndan sz edilecektir. Ayrca her ilacn kimyas ele alnacaktr. 2 FARMASTK KMYADA ADLANDIRMA Farmastik kimyann en nemli sorunlarndan birisi de adlandrmadr. lalarn her zaman iki ya da ten fazla ad vardr. Banlar
kod numaralar ya da kod adlar, kimyasal adlar, patent adlar, farmakope adlar, marka adlar, preparat adlar, sinonimler vb. dr. Kod ad,

o bileii ilk kez sentez eden ya da deneyen grubun verdii bir addr. Genellikle grubu oluturan yelerin adlarnn birinci harflerinden ortaya kan bir harf dizisidir. Bu harf dizisinden sonra bir ok kereler protokol numarasndan oluan bir numara da vardr. Bu ad, daha ilerideki basamaklardan ilkinde hemen terk edilir. Kimyasal ad, organik kimya kurallarna gre ilacn okunmasyla ortaya kan addr. Bu ad ou kez olduka uzun ve kark bir addr. Allagelmi bir dier tutum, her ilaca organik kimyann vermi olduu addan daha ksa bir ad bulma abasdr. Bu ad dierlerinden ok daha ksadr ve yalnz o ilaca zgedir. Bu adlarn tretilmesi iin henz ok kesin kurallar konulmamtr. Bugn yalnz belirli ila gruplarnda kurallar vardr. rnein, lokal anestezik etkiyi ieren btn ilalarn isimleri -ocaine son eki ile biter, bu son ek Cocaine szcnden esinlenerek tretilmitir. Etki ynnden efedrine benzer molekllerde adlandrma -edrin son eki ile yaplr. Streptomyces trlerinden elde edilen antibiyotiklerde son ek genellikle -misin dir. Gerek Dnya Salk Kuruluu (WHO: World's Health Organization) gerekse eitli uluslarn salk kurulular yeni ilalarn uluslararas adlandrlmalar iin bir ok giriimlerde bulunmutur. zet olarak bu giriimlerin amac u blmlerde toplanabilir: 1- simler mmkn olduu kadar ksa ve kolay anmsanabilir nitelikte olmaldr. Genellikle en fazla drt heceli olmas yelenmektedir.
10

2- Mmknse kimyasal adn szcklerinden yararlanarak tiretilmelidir. Bylece isim, o ilacn kimyasal yapsnn anmsanmasnda yardmc olabilir. Bu ilem uygulanyorken ilacn en nemli gruplarna ncelik verilmelidir. 3- Mmkn olduu kadar bir baka ad ile kartrlmayacak biimde olmaldr, sylenmesi zor olmamaldr.

Forml. 1- IBUPROFEN

Yukarda grlmekte olan ila bu uygulamay rneklemektedir. Bu ilacn kimyasal okunuu; 2 (p-izobutil) fenil propanoik asittir. Kimyasal okunuu, her koulda tam tanmlanabilecei addr. Ancak ou kereler kimyasal okunular daha nce de belirtildii gibi bu denli ksa ve kolay deildir. Bu nedenle bu molekle bir ad tretilmitir. Tretilen bu ad BUPROFEN'dir. Bu ad paralarna ayrlacak olursa zoBUtil PROpanoik asit FENil szcklerinden olutuu grlr. Bu szckler molekl oluturan en nemli paracklarn addr. Ayn molekln tecimsel adlarndan birisi BRUFEN R dir. lerideki derslerde bu anlamda bir ok rnekler grlecektir. Ancak u noktann unutulmamas gerekir. Henz tm ila adlarnda byle bir tutarllk yoktur. lalarn adlandrlmasnda farmakolojik etkilerinden de yararlanlmtr. Zamanmzda artk az uygulanan bu sistemde ilacn etkisi dikkate alnr ve ad ona gre verilir. rnein Meklizin adl ilacn HCI tuzu Navicalm R olarak tannr. Bu ilacn farmakolojik etkisi antihistaminiktir, hava, kara ve zellikle deniz tat aralarnn tutmasna kar kullanlr. Grld gibi, ilacn ad, Navi (denizle ilgili) ve -calm (yattrmak) paracklarndan olumaktadr. lalarn, yukarda saylan kurallara uyularak tretilmi adlar yan sra bir de tecimsel adlar vardr. Her ne kadar iermekte olduklar etkin bileikler ayn ise de, sata karan kurulularn ayr olmas nedeniyle ilalara verilen tecimsel adlar birbirlerinden ayrdr. Bu tutum bir ok glkler yaratmaktadr. Sz konusu glkleri nlemek amac ile, salk kurulular, ayn etkin bileii ieren ilalara ayn te11

cimsel ismin verilmesini temin amacyla giriimlerde bulunmutur. Ancak zamanmzda henz bunun uygulanmasna rastlanmamaktadr. Yukarda sayld gibi bundan byle bir ilatan sz edildiinde onun yalnzca uluslararas adndan deil yan sra satta en fazla tannmakta olan bir ya da bir ka adndan sz edilecektir. Bu adlar, sa st kelerine konulacak R iareti ile belirtilecektir. Bu harf, o ilacn tescilli ad"ndan sz edildiini gstermektedir.

12

BYOLOJK SSTEM - LA LKLER 3 . LALARA GSTERLEN BYOLOJK TEPKMELER Farmastik kimyann gelimesiyle doadan elde edilen toz ya da sv yapdaki ilalardan, yaps bilinen organik ya da inorganik bileiklere gei salanmtr. Bu gei, ilacn dozu ile biyolojik etkisi arasnda doru ilikilerin kurulmasna olanak tanmtr. Bir ilacn dozu ile biyolojik tepkimesi arasnda kurulan ilikiler bir ok deikene baldr. Bunlar arasnda laboratuvarlar arasndaki ayrcalklardan balayan ve deney koullarna kadar uzanan bir ok neden saylabilir. Bu nedenlerin tmnn belirli kurallar iinde toplanmas ve ilikilerin matematiksel anlatmnn mmkn olmas ile bilimsel nitelikte almalar balamtr. nceleri uygulanm bulunan doz-biyolojik tepkime ilikisi yntemlerinde balca iki ama gze arpmaktadr, hatalar saptamak ve etki testleri ile mmkn olduu zaman dorusal olmayan ilikileri dorusal iliki ekline evirmek. Zamanmzda, ilalara kar gsterilen biyolojik tepkimeler, matematiksel kavramlarla ve ou kez grafiksel olarak ele alnmaktadr. Bir ilacn biyolojik tepkimesinin frekans dalm, doza kar matematik olarak grafiklenecek olursa en basit anlatm ortaya konulmu olur. Elde edilen eri saa doru yatktr (ekil l.a). Eer biyolojik tepkime frekansna kar dozun logaritmas izilecek olursa, simetrik ve normal bir frekans dalm erisi elde edilir (ekil l.b de grld gibi). Bu eriler an erisidir, her ne kadar bu eriler baz ynlerden fikir verirse de, ilk bakta bile bunlardan daha ok bilgi verebilen bir dier alma, logaritma doza kar kmlatif tepkime frekansnn izilmesidir. Bu almann sonucu sigmoid eri tipindedir (ekil l.c). Aadaki eriler; verilen belirli bir doza kar, toplumda ka bireyin tepkime gsterdiini belirler. Daha nce de belirtildii gibi, eer doz, aritmetik olarak izilirse eri asimetrik olarak ortaya kar. Doz logaritmik olarak izildiinde eri simetrik olarak grnr, henz
13

ekil 1. Doz-biyolojik tepkime frekansnn grafiklenmesi iin kullanlan yntemler.

an erisi niteliini korumaktadr. Bu eri orta ksmlarnda maksimum gsterir. Logaritma doza kar kmlatif frekans izildiinde ise eri, an grntsn yitirir, sigmoid eri ekline geer. Bu eri orta ksmlarnda dorusaldr. Deneylenen bireylerin yarsnn yant verdii doz, bu dorusal ksmn ortasna rastlar. Bu doza ED 50 denilir. Bilgisayarlarn daha kolay gstermesi nedeniyle ou kez bu deyim, ED 50 olarak yazlr. % 50 de Etkili Doz szcklerinin ksaltlm eklidir. Kmlatif frekansa kar logaritma dozu izmenin kazanl ksmlarndan birisi burada aka grlmektedir. nk logaritma doz-tepkime sigmoid erisi ne kadar dik ve kesin olursa, ED 5 0 nin hata olasl o kadar kk olur. Ayn bulgular dier eri tiplerinde bu denli kolay deildir. Eer doz-tepkime ilikisinde aranan sonu bir hayvann lm ise o zaman ED 5 0 yerine LD 50 kavram kullanlr. Bu deyim, % 50 de Letal Doz szcklerinin ksaltlm eklidir. Bir ila iin ED 50 ve LD 50 deerleri saptandktan sonra ikisinin arasndaki orantyla T deeri bulunur. T, Teraptik ndeks szcklerinden ksaltlarak oluturulmutur. Dilimizde tedavi indeksi olarak kullanlmaktadr. T LD 50 /ED ; 0 forml ile hesaplanr. Buradan anlald gibi bir ilacn insanlarda emniyetli snrlar iinde kullanlabilmesi iin, T deerinin l'den ok byk olmas gerekir. Bunun anlam, o ilacn ldrc dozunun etkili dozundan ok daha fazla olduudur. T'nin dk deerler gsterdii hatta l'e yaklat, yalnzca ok zorunlu durumlarda, rnein, kanser gibi hastalklarda grlebilir. T zellikle eleme testlerinde yararldr, eldeki bileiin
14

emniyet snrlarn gsterir. Fakat ayn bileiin insanlara uygulanmasnda, daha ilerde de grlecei gibi baka snrlandrmalar da vardr. ki tip doz-tepkime ilikisi incelenir: 1- Nicel, 2-Aamah. 3 .1 . Nicel Tepkime Bu tip almada ilacn eitli dozlar hayvanlara ya da biyolojik preparasyonlara verilir ya beklendii gibi etki vardr ya da yoktur. Deerlendirme ya hep ya hi biiminde yaplr. Bu tip almada biyolojik bilgi, ounlukla yetersizdir, fakat iki ilacn karlatrlmasnda deerlidir. ki ilacn deiik mekanizmalarla metabolize olduunu gsterebilir. Nicel tepkime bilgilerinin doru analizlenmesi iin erinin, btn uzantsnda dorusal olmasn temin edecek biimde matematiksel deiimler yaplmaldr. Kullanlan deiim yntemlerinden birisi, tepkime bilgisini olaslk nitelerine (Probits) evirmektir. Bu i ya olaslk niteleri tablolarna bavurarak ya da olaslk grafik katlar zerine bilgiyi dorudan doruya geirerek yaplr. Byle bir izimde, % 50 dolaylarnda bulunan bilgi, her iki uta bulunan bilgiden daha gvenlidir. Olaslk niteleri tipi analizlerde, bilgi tek ekilli bir dalm gstermelidir. Bugn baz ilalarn doza bal olarak iki ekilli (bimodal) dalm gsterdii bilinmektedir. Bu deiikliin nedeni olarak beden iinde ilacn metabolizasyonu srasn da soya ekim etkenleri bulunmutur. Bu tr deiiklik bir biyolojik deiikliktir ve bu olay FARMAKOGENETK inceler. Ayrca iki ekilli dalmlar, hem genetik etkenlerden hem de incelenmekte olan dier ilalarn etkisinden oluabilir; yanl bir ED 5 0 saptanmasna yol aar. Bu nedenle olaslk birimleri hesaplan, yeni ilalarn klinik deneylerinin sonularn analizlemek iin kullanlmamaldr. 3 .2 . Aamal Tepkime Doz-tepkime ilikisini saptamak zere yaplan bir almada, doz sistematik olarak artrldnda genellikle tepkiyen sistem de dzenli artan bir tepkime gsterir. nce hi bir tepkimenin grlmedii alak bir doz uygulanr. Doz ykseltildike tepkimenin iddeti artar, bir maksimum tepkiye ular ve bu tepki artk geilemez. Dozun logaritmasna kar aamal tepkime izildiinde, simetrik bir sigmoid eri elde edilir. Yine dorusal olmayan bir eri elde edilirse dorusal ekle evrilmelidir.
15

3 3. Biyolm Byle bir lmde biyolojik sistemlerin tm gvensizlii sz konusudur. Yine de kimyasal olarak saptanamayan ve hatta henz kendisi tannmam olan ilalarn lmlerinde yararldr. Ayrca ayn bileiin en duyarl kimyasal ya da fiziksel lmlerinden daha duyarldr. Fakat kimyasal lmn mmkn olduu yerlerde, ondan daha pahal ve zor bir yntem olarak grlr. llen tepkime ne olursa olsun genel olarak aadaki gereklikler geerlidir: 1 - Yntem istenen tepkimeye zge olmaldr, 2- Referans standartlar ile yaplmaldr, 3- Doz-tepkime ilikisi geni bir alan iinde dorusal olmaldr, 4 - Bilinen ve bilinmeyen ilalar iin doz-tepkime erileri paralel olmaldr, 5- Deney kesin bir oluum ile yrmelidir. Bylece gvenilirlik ve duyarllk artrlr. 3 .4 . la Eleme Bu tip deneylerle, farmakolojik etkisi olan bileikler, olmayanlardan ayrlr. almann amac elde bulunan ok saydaki bileikten istenen bir ya da bir ka etkiyi gstereninin ayrlmasdr. Bugn ortalama olarak endstrinin yapt bileiklerin % 1 kadar insanda denenecek kadar etkili ve nontoksiktir. Bu rakam iine, ktle eklinde denemeler (rnein, antitmr etki iin yaplanlar) sokulmamtr. Elemeden baaryla kan bileikler, hem daha iyi incelenirler hem de gelitirilmi etki iin balang bileii, model bileik olarak kullanlrlar. la eleme almalar iin aadaki snflandrma mmkndr: 1 - Basit eleme: Ele alnan tm bileikler yalnz bir ya da iki test yaplarak incelenir. Bu almada yalnz belirli sayda tepkime aratrlr. 2 - Kr eleme: Farmakolojik etki konusunda elde bir ip ucu olmad zaman uygulanan elemedir. Bu durumda incelenen bileikler, istenen farmakolojik etkiler iin ipucu olabilecek bir seri deiik testlerden geirilir.
16

3- Programl eleme: Belirli farmakolojik etki iin bir eleme yapldnda, bileik, o etkiyi ortaya koyabilecek bir seri testten geirilir. Kr elemeden daha fazla snrldr, ama ondan daha duyarldr. 3 .5 . Toksisite Testleri la eleme almalarndan ya da etki gelitirme almalarndan ele geen bir bileiin, daha ileri deneylerine balamadan nce toksisitelerinin saptanmas gerekir. Bu almalar aada akland gibi yaplr.
1- Akut toksisite:

O bileiin daha uzun sreli deneylerde kullanlabilecek dozunun ve daha sonra yaplacak testlerin niteliinin saptanmas iin yaplan deneydir. Genellikle 24 saat iinde bir veya bir ok doz eklinde toksisite gsterecek niceliin saptanmasdr.
2 - Subakut toksisite:

Bu tip alma ortalama drt hafta iinde yaplr. Bu zaman iinde ilacn st ste bir ok dozu verilir. Dozlar LD s 0 ye yakn tutulur. Genel uygulama LD 50 nin 1 /4 kadardr. Yapl ynnden deneyler ilacn bir hastaya veriliine benzer. Bu nedenle byle bir uygulama bir baka ekilde ortaya karlamayan etkileri kartr.
3 - Kronik toksisite testleri:

lacn deiik dozlarnn 3 ay ile 2 yl arasnda uygulanmas demektir. Genellikle etkiyi gsteren dozun bir ka misli ya da dayanlan maksimum doz uygulanr. 3 .6 . Klinik Testler Daha nce anlatlan btn deneyler geildikten ve hayvan testlerinin tm yapldktan sonra, bir ila insanlara verilmee balanabilir. nsanlarda yeni bir bileiin denenmesi fazdan oluur. Bunlardan birinci ve ikinci faz klinik farmakoloji fazdr, nc faz ise kapsaml klinik denemedir. FAZ-I. la, eitilmi doktorlar tarafndan, dikkatle seilmi az sayda adaya uygulanr. Bu almada ama, toksisite, metabolizasyon, absorbsiyon ve eliminasyonu, dier farmakolojik etkileri, en iyi uygulama yolunu ve emniyetli doz dzeyini saptamaktr.
17

Deneyde kullanlanlar, salkl gnlller, ya da ilacn kullanlaca hastala yakalanm kiilerdir. Bu faz genellikle 10-20 kiide 3 ya da 4 ay denenir. FAZ-II. Faz-I'i am bulunan bir ilacn incelenmesi iin yaplr. Kapsam olarak Faz-I den daha genitir fakat Faz-I ile saptanm bulunan teraptik etkinlik, daha duyarl emniyet snrlar, biyotransformasyon, etki mekanizmas daha ayrntl olarak aratrlr. Ayrca bu fazda dier ilalarla karlatrmalar yaplr. FAZ-III. Bu fazdan nce yaplm bulunan dier almalar 10-15 aratrc tarafndan bir ka yz kiide sonu vermitir. Eer ahnan bu sonulara gre ilacn etkisi ve emniyeti kantlanm olursa ya da ilacn gstermi olduu tehlikenin etkisinden daha az olduu gsterilmi bulunursa, o zaman bu ila Faz-III'e alnr. Bu faz da ok daha fazla sayda adaya uygulanarak, olduka byk bilgi ve grg kazanlr. Yukarda verilen bilgilere gre eitli aratrclar, laboratuvarlar ve ila fabrikalar tarafndan sentezi ve denenmesi yaplan her 4500 bileikten 45 tanesi klinik aratrmalar iin uygun bulunur. Bu 45 bileikten de yalnz biri sata kartlabilir.

18

LALARIN EMLM, DAILIMI ve ATILIMI Bir ilacn etkisini gsterebilmesi iin nce etkinin balatld yere ulamas ve niceliinin yeterli olmas gerekir. Bir ila canl organizmaya verildii zaman balca olay onun organizmadaki konsantrasyonunu etkiler. Bu olayda kendi aralarnda etkileim iindedir. Oluum srasnda ele alnrsa bu olay: a - Emilim (absorbsiyon), b - Dalm (distribsyon) ve c - Atlm (eliminasyon) dr. Bir ila plazmaya girdiinde zet olarak kendisine ak be yol vardr. Bu belli bal yollar ematik olarak ekil 2 de gsterilmektedir.

Balanmam ila = Bm.L Balanm ila = B.t

ekil 2- lalarn, emilimi, dalm ve atlm

lacn bir blm her kompartmanda da biyopolimerlere ya da dier makromolekllere baldr. Bal olmayan ila her kompartmanda da denge durumundadr. Ancak bu denge, duraan deildir. Deimemi ilacn atlm ya da biyotransformasyonu (biyoevirim) sonucu ortaya kan metabolitler nedeniyle srekli olarak bozulur. Metabolitler srekli olarak atlmakta bylece dengeyi etkilemektedir. 19

Plazmadaki balanmam ila en nemlisi olduuna gre onun konsantrasyonunu etkileyecek nedenlerin ncelikle ele alnmas gerekir. Aada anlatlan nedenler plazmadaki balanmam ila zerine etkiyen nedenlerdir. 4. LA EMLM ve DAILIMI Bu iki olay birbirlerine ok yakndan bal olduundan ikisi birlikte incelenir. Bu incelemede ila emilimine ncelik tannr. la emiliminde en nemli etken, dozaj ekilleridir. 4 . 1 . Dozaj ekilleri lalar deiik preparatlar eklinde uygulanrlar. rnein tabletler, drajeler, uruplar, kapsller vb. gibi. Bunlarn her birine o ilacn dozaj ekli denilir. Dozaj ekli bir ilacn emilimini, o da ilacn etkisini ve etki derinliini deitirir. ekil 3 de verilen rnekle dozaj ekillerinin etkisi aklanmaktadr. Bu rnekte A,B ve C olarak adlandrlan yalnzca hazrlan ekilleri biraz deiik, fakat etken bileii ayn olan tablet ele alnmtr. izilmi olan grafikte, bu tabletlerin plazmadaki etken bileik konsantrasyonlar zamana kar gsterilmitir. ekilde iaret edilmi bulunan teraptik konsantrasyon, ilacn biyolojik

ekil 3- lalarn emilimi zerine dozaj ekillerinin etkisi.

20

tepkime gsterebilmesi iin ulamas gereken konsantrasyondur. Bu rnekte A tabletinin 5 kg /cm2 basnla basldn kabul edersek, B tableti 20 kg /cm2 dolaylarnda bir basnla, C tableti ise 40 kg /cm2 dolaylarnda bir basnla hazrlanm olarak kabul edilmelidir. Verilen rakamlar kesin deildir, tmyle yaktrmadr, ilikileri daha net olarak gstermek amacyla seilmitir. ekil 3 de grld gibi A tableti ksa bir zaman iinde znm ve ierdii etken bileii serbest brakmtr. Etken bileik hzla plazmaya gemitir, fakat plazmada kal sresi arzu edildii kadar uzun deildir. C tableti o denli yksek basnla hazrlanmtr ki, mide barsak kanalnda tam anlam ile znememi ve ierii olan etken bileii plazmaya verememitir. erdii etken bileik plazmada arzu edilen dzeye varmadan mide barsak kanal boalmtr. Bunlarn arasnda B tableti ile durum ayn deildir. znme hz, A tabletinden daha az olduu iin ierdii etken bileii ondan daha ge vermitir, fakat etken bileik plazmada arzu edilen dzeye ulamtr ve bu konsantrasyon daha uzun sre korunmaktadr. Bu durumda en elverili hazrlan ekli B dir. Bu ilikiler, Biyofarmastikde daha ayrntl olarak incelenmektedir. Farmakolojik tepkimenin derinlii genellikle ilacn plazmadaki konsantrasyonuna baldr. Bu konsantrasyonun oluturulmasnda, ilacn hazrlan ekli yan sra baka nedenlerde etkilidir. Bunlar arasnda etken bileiin para bykl ve kimyasal yaps saylabilir. Etken bileiin tuz, ester ya da kompleks oluu znme hzn etkiler. rnein, novobiocin adl antibiyotik trnden etken bileik kristalen ekilde iken ok yava znr ve hemen hemen hi emilmez. Buna karn, amorf novobiocin kolayca znr ve plazmada teraptik dzeylere ular. Dozaj ekilleri, ierdikleri etken bileii verme yeteneklerinin azalna gre aadaki gibi sralanabilir: Sulu zeltiler, sspansiyonlar, tozlar, kapsller, sktrlm tabletler ve kaplanm tabletler. Bunlar arasnda en ok glk karanlar, barsakta znecek ekilde kaplanm olanlardr. 4 .2. lalarn Biyolojik Zarlardan Geii Btn ilalar, hem emilme basamanda hem de bundan sonraki basamaklarda biyolojik zarlar gemek zorundadr. Daha ileride ayrntl olarak ele alnacak bu konuda, zarlarn yaps ve zarlardan gei mekanistii nemlidir.
21

Zarlardan gei, a) basit difzyonla, b) porlardan szlme ile, c) zel tanma mekanizmalar ile olur. Bu mekanizma, hcre zarlar sz konusu edildiinde gereklidir. Bir hcrenin plazma zar iki sral lipid molekllerinden oluur. Lipid molekllerinin, suda znen (hidrofil) ksmlar da doru dnktr, yada znen ksmlar (lipofil, non-polar) ie doru dnktr. e doru dnk olan yada znr nitelikteki bu gruplar birbirlerine balayan gler van der Waals gleridir. Lipidler arasnda en ok rastlananlar Lesitin, sfingomiyelin, sefalin ve kolesteroldr.

ift molekll lipid tabakasnn (ekil 4) her iki taraftan da katlanmam bir protein moleklleri tabakas ile stabilize edildii dnlmektedir. Protein moleklleri arasnda serpitirilmi olarak mukopolisakaritler de bulunur. Bu zarn toplam kalnl 75 A dolaylarndadr. -A -B -C -D

i n i

A A

-B -A

ekil 4- Hcre zarnn yaps.

Yada znen bir bileik, yukarda yaps anlatlm bulunan zar, basit difzyon ile geebilir. Zarn yapsnn lipofilik nitelikte oluu bu geii mmkn klar. Ancak ayn zarn suda znen kk molekller, rnein, su, re vb. iin de geirgen olduu dnlrse bir baka yolun daha mmkn olmas gerekir. Zarlarn lipoprotein yaps srekli deildir, bir seri su dolu porlar ierirler. Bu porlar zarn her iki tarafna da alrlar, aplarnn 4 A dolaylarnda olduu dnlmektedir. Bu ap bykl ancak karbona kadar yeterlidir. karbondan daha fazla karbon ierenler bu porlardan geemezler. Ayrca boyutlar 4 A den kk olsa bile suda erimeyen bileikler de bu yolla geemezler. Boylar ve erirlikleri uygun olan bileikler basit di22

fzyonla geerler. Bu difzyon, hidrostatik veya osmotik basn nedeniyle oluur. Belirli hormonlar por apnn artmasn, bylece baz ilalarn hcre iine girmesini temin ederler. Glikoz molekl 4 A den byk boyuta sahiptir, su dolu porlardan geerek hcre iine kolaylkla giremez. Bu gibi durumlarda ise hcre zarlarnn bir ok zel tama yntemleri ierdii kans vardr. Glikoz ve dier besin bileikleri hcre iine byle bir yolla girerler. zel tama yntemleri iin "ara moleklleri" ya da "tayc molekller" vardr. Yukarda hcre zar yaps ile birlikte ksaca anlatlm bulunan hcre zar gei mekanizmalar, ila etkisi ynnden nemlidir.
4 .2 .1 . Basit Difzyon

Yada znr zelikte olan ilalar, hcre zarlarn basit difzyon ile geerler. Hcre zarlarnn lipoid nitelikte olduu daha nce grlmt. Bu nedenle yada znen bileikler, ya niteliinde olan hcre zarlar ile etkileir ve hcre zar iinde difzyona uramaya balar. Zarn dier yzne ulatnda ya bir makromoleklle ya da bir baka yolla plazma iine geer. Buna gre ilalar ya /su dalm katsaysna bal olarak hcre zarlarn gemektedir. Ne kadar ok yada znrse hcre zarlarndan difzyonla geii o kadar kolay olur. Modern farmastik kimyada ele alnan bir ok ila, zayf elektrolittir ve sulu zeltilerinde iyonize olmu ve olmam ekillerinin bir karm olarak bulunur. Hcre zarlar ilacn bu iki durumdan iyonize olmam ekline kar daha geirgendir. Denge durumunda, zarn her iki tarafndaki iyonize olmam ekillerin konsantrasyonu eittir. yonize olmu ekillerin yadaki znrl ok az olduu iin zarlardan geileri sz konusu edilmeyebilir. yonize olmu toplam ila nicelii, dissosiasyon deimezi ile verilir. Bu deimez, asitler ve bazlar iin pK a olarak yazlr. Bu deimez ile iyonize olmu ve olmam ilacn konsantrasyonu arasndaki iliki HENDERSON-HASSELBALCH denklemi ile verilir (Daha geni bilgi ve denklemin karl yolu iin Fiziksel zelikler-Biyolojik Etki blmne baknz). C Zayf asitler iin pK a = pH + log C Zayf bazlar iin pK a = pH + log
23

Yukardaki denklemlerde yazl bulunan pK a ve pH deyimleri daha nceden tannmaktadr. C i ; iyonize durumdaki ilacn konsantrasyonunu, C ise iyonize olmam durumdaki ilacn konsantrasyonunu simgeler. Zayf asit ya da baz niteliindeki bir ilacn iyonize ekli hcre zarn geemedii iin, organizmann her blmndeki konsantrasyonu, bileiin pK a 'snn ve blm iindeki pH'nn bir fonksiyonudur.
4 .2 .2 . Filtrasyon (Porlardan Szlme)

Porlardan szlme ile hcre zarndan gei snrldr. Daha nce de belirtildii gibi ancak boyutu 4 A den daha kk olan molekller bu ekilde geebilirler. Bir ok ilacn boyutu bu deerden daha fazladr, bu nedenle bu mekanizma ila geiinde ok nemli deildir. Bedende baka zarlar da vardr. Bu zarlar da hcre tabakalarndan oluur. rnein, bbrein glomeruluslar ve kapiller yaplar da lipoid niteliktedir. Bu zarlar skk olarak dzenlenmemitir. Hcreler arasnda kalan porlarn etkili genilii 40 A'e kadar ular. Byle bir yapy gemek iin bavurulan yol szlmedir. Bylece boyutlar 40 A'e kadar olan bileikler zarn bir tarafndan dierine basit szlme ile geerler. lalarn ok byk bir ksm verilen boyutlar iinde kalr, ancak proteinlerin boyu daha byktr, bu yntemle geemezler. Plazma albumini 69 .000 dolaylarnda molekler arlk ierir, boyut ynnden tam snrdadr. Normal bbrek, plazma albuminin ok azn szer. Bu nedenle albuminlere bal ilalar szlerek bbreklerden atlamaz.
4 -2 .3 . zel Tanmalar

Baz byk ve yada znmeyen molekllerin de hcre zarlarndan getii daha nce belirtilmiti. rnek olarak monosakaritlerin gsterilebilecei bu molekller iin "zar tayclar" kavram ortaya atlmtr. Bu kavrama gre tayclar, zel tanma sistemlerinde bir "ara bileii" olarak rol oynarlar. "Tayc", zarn bir yzeyinde molekl ya da iyon eklindeki tanacak bileie balanarak bir "tayc-substrat kompleksi" yapar. Bu kompleks zar geer, zarn dier yznde tayc substrat serbest brakr ve siklusu tamamlamak zere geri dner. zel tanma ilemleri ok eitli zelikler gsterirler. Eer substrat molekl ykselen bir konsantrasyona kar tanyorsa bir enerjiye gereksinme vardr, bu ilem "aktif tanma" olarak adlandrlr.
24

Hcresel enerji retimi ile etkileen metabolik inhibitrler ayn zamanda "aktif tanma" ilemleri ile de etkileirler. Fakat aktif tanma ilemine gerekli enerjinin nasl katld bilinmemektedir. Tayclarla yryen ilem, zarlardaki tayclarn konsantrasyonuna baldr. Eer substrat molekllerinin konsantrasyonu yksekse "tayc mekanizma" doygunlua ulaabilir. Tayclar belli bir yapya ilgi gsterirler. Bu yapya yakn bileikler tayc iin yarabilir. rnein, 5- florourasil ve 5- bromourasil yabanc pirimidinler olduu halde, urasil ve timin ile yarrlar. 4 .3. lalarn zel Biyolojik Engelleri Geii
4 . 3 . 1 . Kandan Beyine ve Kandan Serebrospinal Svya Geiler

lalarn nemli bir ksm kandan beyine ve kandan serebrospinal svya gemez. Kuaterner amonyum tuzlar ve slfonik asitler gibi tmyle iyonize durumda bulunan bileikler iin kan-beyin ya da kan-serebrospinal sv engeli ok direnlidir. Plazmada iyonize olmam durumda bulunan ilalar, ya /su dalm katsaysna bal olarak beyne girer. Kan /beyin ve kan / serebrospinal engelleri, bir ok dier zarlar gibi ya benzeri yap ierirler ve difzyona kar fiziksel engel rol oynarlar. lalar, bu engellerin iki tarafnda pK'larna ve iki sv arasndaki pH ayrcalna bal olarak dalma urarlar. Yada znen ilalar iin giri hz yalnzca kan ak hz ile snrlandrlr. Beyinde metabolik ilemler iin gerekli olan ana substrat glikozdur. Glikoz, ok kk ya /su dalm katsays ierir. Bu nedenle hem glikozun ve dier ekerlerin hem de amino asitlerin bu dokulara giriini salayan zel tayc sistemleri vardr. Normal beyin substratna benzeyen ilalar, beyine bu zel "tayc sistemler" yardmyla ular.
4 .3 .2 . Plasentaya Gei

lalarn plasentaya geme olay az tannmaktadr. Byk olaslkla plasenta ilalarn geiine hi engel olmayabilir. Bir engel sz konusu olursa, bunun yine lipoid nitelikte olduu dnlmektedir. yonize olmam durumda bulunan ve belirli lde yada znen ilalar, anneye verildikten ksa bir sre sonra, fetus kannda ya da dokusunda yksek konsantrasyonda bulunmaktadr. Bu ilalar arasnda yer alan en nemlilerinden bazlar unlardr: Btn anestezik gazlar ve buharlar, bir ok barbitratlar, slfonamitler, salisilatlar, baz alkaloitler.
25

narkotik analjezikler. Buna karn yada hemen hemen hi znmeyen bileikler fetusa ok zor gemektedir. Bunlara rnek olarak da, inulin, dekstran, bir ok kuaterner amonyum tuzlar saylabilir. lalarn fetus'a geme zelii nemli bir konudur. lalarn teratojerik zelik gstermelerinde rol oynadna inanlmaktadr. Ancak henz bu konuda elde bulunan bilgiler yeterli deildir. 5 . LALARIN ve LA METABOLTLERNN ATILIMI lalar ve ila metabolitleri bir ok yolla bedenden atlabilirler. Bunlara rnek olarak bbrekler, akcier, karacier ve buna bal olarak mide-barsak kanal, tkrk bezleri, deri, st bezleri gsterilebilir. Ancak, bunlar arasnda en nemli olanlar bbrekler, akcierler ve karacierdir. Dierleri son derece nemsiz yollar olarak kalrlar. 5 1. Akcier Bu yoldan atlan en nemli bileikler gaz niteliinde olanlardr. Gaz niteliinde olan en tannm ilalar inhalasyon anestezikleridir. Her ne kadar alak yapl alkoller ve paraldehit gibi baz ilalar da ok az niceliklerde akcierden atlrsa da bu yol, eter, kloroform gibi kolay gaz durumuna geen bileikler iin nemlidir. Bir ilacn bu yoldan atlmasnda rol oynayan fiziksel zelik kan /hava dalm katsaysdr. Beyine ok fazla kan gelir ve anesteziklerin ou kan /beyin arasnda hzla dengeye ularlar. Bu nedenle beyindeki konsantrasyon ile arterlerdeki konsantrasyon hemen hemen eittir. lacn arterlerdeki konsantrasyonu durmadan ykseltilecek olursa, kan /beyin konsantrasyonunun eitliini salamak zere yeni ila moleklleri beyine girer. Bunun tam tersi yapldnda, ilacn konsantrasyonu kanda, srekli olarak drlmee balanrsa o zaman da beyinden kana ila geii balar. Aklanan durumlardan birincisi, kandan beyine ila geiinin balamas, anestezinin balangcdr, bir denge durumunun oluturulmas ve bu durumda korunmas anestezinin sregitmesidir. kinci durumda ise, beyinden kana ila gemee baladnda artk anestezi sona ermitir. Anestezik ila, akcierler yardmyla alveoler yzeyden atlmaktadr. Bu atln sonucu olarak kanda ilacn konsantrasyonu der. Kan /beyin konsantrasyonlar srekli denge durumunda olaca iin bu kez beyinden kana gei balar. Burada nemli olan etken, ilacn kandan havaya gei hzdr. Bu nedenle kan /hava dalm katsays kk olan, siklopropan ya da azotoksidl gibi inhalasyon
26

anesteziklerinin uygulanmas kesilir kesilmez hzla uyan sz konusudur. Bu arada beyinden baka dokularda bulunan ilacn etkisi ok azdr. Buna karn, kan /hava dalm katsays yksek olan anesteziklerden, rnein eterden uyan olduka yavatr. 5 .2 . Bbrekler lalarn yada metabolitlerinin atlmasnda solunum sisteminden ok daha nemli rol olan merkezlerdir. lalarn ok byk bir ksm bbreklerden atlr. Glomeruluslar, daha ncede deinildii gibi, 40 dolaylarnda ap olan porlar yardmyla plazmay szerler. Plazmada znm durumda bulunan ve ok byk yapl proteinlerin dnda kalan btn molekller szlr. Sznt tubuluslardan aa inerken suyun % 99 u geri emilir. Tubuluslarn yzeyi ok sk sralanm epitel hcreleri ile kapldr, srekli bir yap olutururlar ve lipoid niteliindedir. Bu nedenle suda eriyebilen byk molekller geri emilemez. Bylece btn organik molekller konsantre olurlar. Her ne kadar glomerulustan gei, aplar geni olan porlar yardmyla olursa da, tubulus zarndan gei, daha nce anlatlm bulunan mekanistiklerle ve molekler bykle, ya /su dalm katsaysna bal olarak mmkndr. Sonuta tbler idrar ile kan plazmas arasnda nemli bir konsantrasyon ayrcal doar. Organizmada doal olarak bulunan bileiklerden ou yada znmez. Bu bileikler, porlardan geecek kadar kk olmadka ya da bu ama iin zel tanma mekanizmalar bulunmadka, tubuluslardan geri emilmezler. drarla atlan ilacn niceliine etkiyen nemli nedenlerden biri de tubulus ieriinin pH'sdr. drar, daha asit duruma geldike zayf bazik ilalarn atlm artar, bazik duruma geldike de azalr. Asit nitelikteki ilalar iin bunun tam tersi sz konusudur. Genel deyile, ilalarn atlm aadaki snrlar iinde pH'ya baldr. pK a = 7 .5-10 .5 aras zayf bazlar pK a = 3 .0-7 .5 aras zayf asitler. Yukarda belirtilen deerler iinde kalan zayf bazlar ya da asitlerin atlm pH'ya bal iken, bunlarn dna kan deerler sz konusu olduunda atlm pH ile yakndan ilgili deildir. Yukarda verilen deerleri ieren zayf asitlere rnek olarak, salisilik asit, fenobarbital, nitrofurantoin, nalidiksik asit ve baz sulfonamitler say27

labilir. Zayf bazlara rnek olarak da, kinakrin, klorokin, nikotin, prokain, mekamilamin, pempidin, meperidin, levorfanol, kinin, amfetamin, imipramin ve amitriptilin saylabilir. Glomerler szlmeye ek olarak yabanc molekller en az iki zel mekanizma ile plazmadan idrara tanrlar. Bu olay proksimal tubulusun epitelyumunda yer alr. Birinci mekanizma asidik bileiklerin iyonize ekillerini tar. rnein, salisilik asit, penisillinler, probenesid, tiyazit diretikleri, p-aminohippurik asit, asetillenmi slfonamitler, baz glikuronitler ve slfat esterleri bunlar arasnda saylabilir. kinci bir mekanizma da bazik metabolitlerin iyonize ekillerini tar. rnein, histamin, tiamin, dier aminler, heksamatonyum ve dier kuaterner amonyum bileikleri, N-metil nikotinamit ve tolazolin bunlar arasnda saylabilir. 5 .3 . Karacier Organizmann en nemli atlm kaplarndan birisidir. Bir ila safra kesesinden barsaklara atldnda ounlukla, glikuronitleri, glisin konjgatlar ve slfatlar eklindedir. Bunlar arasnda en nemlileri glikuronatlardr. Farelerde yaplan deneylerle, ilalarn idrarla atlabilmesi iin en yksek molekl arl olarak 150 deeri bulunmutur. Bundan daha yksek molekler arl olan ve zelikle yapsnda iki ya da daha fazla aromatik halka ieren molekller, eer metabolize olabiliyorlarsa, safra ile barsaklara atlmaktadr. Barsaklarda, konjgatlar, ya geri emilirler ya da dk ile atlrlar. Bir nc olaslk da enzimlerin hidrolizi ve daha ileri basamaklarda metabolizasyondur. Safra salgsnda byk molekll, yada znmeyen yaplara rastlanmaktadr. Buna gre karacierde de byk molekllerin geiine izin verecek geni porlu bir yapnn olmas gerekir. Gerekten de safra ile sinzoidal kan arasndaki zar, geni porludur. Boyutlar proteinden kk olan hemen hemen btn molekllerin geiine izin verir. Hepatik parenkimal hcreler de yada eriyen molekllere kar geirgendir, fakat polar molekllere kar geirgenlii daha azdr. Yukarda saylanlarn dnda, kandan safraya asit ve baz depolamak zere zel tama yntemleri de vardr.

28

6. BYOLOJK SSTEM - LA ETKLEMLERNE KATKIDA BULUNAN BYOLOJK NEDENLER 6.1. Biyolojik Yarmr Bir ilacn emilimi, dalm ve atlm balca o ilacn dalm hacmna, emilim ve atlm iin oran deimezlerine, ilacn biyolojik yar mrne baldr. Bir ilacn yarsnn atlmas iin gerekli olan zamana biyolojik yarmr denilir. Kandaki ila konsantrasyonunu zamann logaritmasna kar izerek grafik yoldan bulunabilir. Uygun doz ayarlamas yapabilmek iin nemlidir. Bylece hem ilacn birikiminin nne geilir hem de teraptik dzeyin altna dlmemesi temin edilir. Biyolojik yar mre etki eden nedenler, ilacn biyolojik zarlardan geii, biyotransformasyonu ve biyopolimerlerle etkilemesidir. lalarn biyolojik engellerden geileri daha nce ele alnmtr, biyotransformasyon ise ayr bir blmde ayrntl olarak incelenecektir. 6 .2 zel Olmayan Etkilemeler (lalarn Biyopolimerlerle Etkilemesi) Organizmaya giren btn yabanc bileikler, canl dokunun moleklleri ile etkileir. Bu molekller hcre d svda, zarda ya da hcre iinde bulunur. Etkileme olaynda ila moleklnn fizikokimyasal zelikleri nemli rol oynar. Etkileme, ne ilata ne de makromoleklde bir deiiklik oluturmad zaman zel deildir. Tersine olarak etkileme, ilata ya da normal fizyolojik fonksiyonda bir deiiklik oluturduu zaman zeldir. Biyopolimer olarak ele alnan makromolekller zerinde sonsuz sayda devli grup kombinasyonlar yapmak mmkndr. Bu nedenle yabanc bir molekl ile tepkimeye girebilecek sonsuz sayda yapsal grn sz konusudur. Makromolekller arasnda en ok incelenen yap protein yapsdr. Bu yapnn ilalar balama yetenei ok fazladr, ayrca organizmann en nemli yap tadr. Proteinler ilalarla bir kompleks yaparlar, bu tepkime geri dila + protein ila-protein kompleksi nmldr. Bu nedenle kompleksi oluturan balar kovalan nitelikte deildir, kovalan balar geri dniimsz yaplar verirler. Bu kompleksi oluturan balar, hidrojen balan, van der WAALS balar gibi daha gsz balardr.
29

lalar, baz protein molekllerine dierlerinden daha gl balanr. Bu ayrcalk yalnzca ayn organizmada deil deiik hayvan trlerinde de ayn ekilde gzlemlenir. Bunun nedeni olarak proteinlerin primer, sekonder ve tersiyer yaplar gsterii saptanmtr. Eer yap primerse, temel olarak uzun bir polipeptit zinciridir ve bir ok amino asit yan zinciri, olaslk iinde bulunan ila etkilemesi iin aktadr. Polipeptit zinciri halkalanp birbirinin zerine binerek bir helezon oluturuyorsa yap, amit gruplar arasndaki hidrojen balar ile salamlatrlr. Byle bir yapda etkilemee ak daha az yer vardr. Etkileme iin en az yzey gsterenler tersiyerlerdir. Bunlar kendi stlerine katlanarak skk bir yap oluturmutur (Daha ok bilgi iin Biyokimya ders kitaplarna baknz). Bir ila molekl, eitli proteinlerle deiik lde etkileecei iin bir doku blmnden dierine dalm deiiktir. Zar yalnz balanmam ilac geirir. Bu nedenle denge durumunda her iki blmde ayn konsantrasyona ular. zel olmayan balanmada ila molekl farmakolojik ynden etkisizdir, fakat dengede kk bir kay serbest ve farmakolojik ynden etkili ilacn salnmasna yol aar. Buna gre zel olmayan balanma, ila depolanmas iin nemli bir yoldur. la molekllerini biyotransformasyondan ve atlmaktan korur. Sinir dokularndaki kimyasal ileticiler organizmada bu yolla saklanr. Baz ilalar seici olarak gzn retinasna, adrenal kortekse, uterusa, plasentaya, kalbe vb. balanr. Fakat bu yerler ilacn etkisini gsterecei yerler olmayabilir. Lipidlerin ila etkisindeki rol fiziksel zeliklerine dayanr. Yada ok znen ilalar, ya asitlerinin ntral trigliseritlerine balanr. Balama iini yapanlar arasnda, polar fosfolipidler, lesitin, sefalinler, steroller ve glikolipidler saylabilir. Bu balar, van der WAALS gleri ile oluur ve geri dnmldr. Yada znen ilalarn bu ekilde depolanmas ok nemlidir. nk arlk olarak bedenin hemen hemen % 50 si yadr, alkla lm durumunda bile bedende henz % 10 dolaylarnda ya vardr. Ya molekllerine balanmann baka yerlerde de nemi vardr. Bir ok ilacn dalmnda etkendir. rnein, yada znen bir ila olan tiyopental'in yalnz bir kez .V. yoldan verilmesi bile beyinde nemli bir konsantrasyonun olumasna yeterlidir. nk beyin ok fazla kanla beslenir ve bir ya dokusudur, tiyopental de yada iyi znr.
30

Az kan alan ya depolarnda, balangta ila konsantrasyonu dktr. Zamanla beyin ve plazmadaki ilacn yitirilmesiyle plazma dzeyinin ok stne kar. rnein, 3 saat iinde bu oran 10 kat kadardr ve bu zaman iinde organizmadaki ilacn hemen hemen % 70'i ya dokularnda toplanr. Eer tiyopental benzeri bir ila bir kez daha verilecek olursa, ya dokular doygun olduu iin yava yava metabolize olmaa balar ve derin bir hipnoz oluur. Daha ileri basamaklar da ise lm grlr. Nkleik asit olarak RNA ve DNA ila balayabilirler. ekirdein dier nkleotidlerine de ilalarn baland bilinmektedir. Bu balan ta geri dnmldr. rnein, kinakrin adl ila nkleik asitlere ok fazla balanr. Bu nedenle plazmada belirli bir dzeye ulaabilmek iin yksek dozda kullanmak gerekir. Mukopolisakaritler, ok polar molekllerdir. Yakn dzende olmak zere ok sayda negatif yk tarlar. Gl hidratasyon ve yer yer ak iskeletli helezon yaps gsterirler. Bu yapnn negatif yk tamas nemli zeliklerinden birisidir. Bu nedenle art ykl ilac balayacak pek ok yeri vardr. Kemik ve di yaplar genellikle mineral yap olarak nitelendirilir. lalardan bazlar bu mineral yaplara yerleir. lalarn hangi mekanizmayla buralara yerletii bilinmemektedir. Ancak bu olay nemlidir. nk dilere ve kemiklere yerleen bileikler, bu kaynaklardan kolay kolay serbest braklmazlar. Genellikle ilalarn bu toplanma gsteri ekli zararszdr. Fakat, rnein, tetrasiklin lerle dilerin sararmas can skcdr. Benzer bir rnekte ise kalsiyumun depolanmasnda oluan bozukluklar iskelet bozukluklarna neden olur. 6.3 . zel Olmayan Etkilemelerin Sonular Bir ilacn geri dnml olarak balanmas baz etkenlerin bir fonksiyonudur. Bu etkenler, ilacn konsantrasyonu, balanma yerleri etkileim gc, balayc yerlerin kapasitesidir. lalarn balanabilecei saysz yerler vardr. Teraptik dzeyde bunlarn tmn doyurmak sz konusu deildir. ki ilacn ayn balanma yerine kar etkenlii benzer olabilir. Bylece bu iki ila ayn balanma yeri iin yarr. Ayrca ilalar organizmada normal koullarda bulunan yaplarla da yarrlar. Belirli asidik bileikler ayn balanma yeri iin yarrlar. rnein, fenil butazon, oksifenbutazon, etil biskumasetat, bishidroksi kumarin, slfinpirazon, salisilik asit uzun etkili slfonamitler ile yarrlar. Bu
31

bileikler, slfonamitleri serum albumininden ayrp kendileri balanrlar. Balanmam duruma gelen slfonamit moleklleri dokuya geip srekli bir antibakteriyel etki yaratrlar. Bylece bal olarak plazmada kalan ilalarn skl yararl olaca gibi baz kereler zararl da olabilir. rnein kumarin tipi antikoaglanlar plazma albuminine sk balanan bileiklerdir. Bunlarla yaran asidik bileiklerin alnmasyla yarma balar ve balanmam duruma geirilen antikoaglan nedeniyle etki iddetlenir. Bu olayn sonucu ar kanamalardr. Hemoglobinin metabolizasyon rn olan bilirubin albumine ok baldr. Erken doan ocuklarda ok az albumin vardr ve hemen hemen tm bilirubin ile doyurulmutur. Salisilatlar ve slfonamitler gibi bir ok ilalar, albuminin balayc yerleri iin bilirubin ile yarr. Bylece aa kan bilirubin, beyne diffze olur ve kernikterus ya da bilirubin cnsefalopatisi olarak tannan hastala neden olur. 6 .4 . zel Etkilemeler lalarla etkileerek ilacn yapsnda ya da fizyolojik fonksiyonlarda zel sonular douran biyopolimerler, hcre zar tayclar, biyotransformasyon enzimleri, intermediyer metabolizma enzimleri ve ila reseptrleridir.
6.4.1. Hcre Zar Tayclar

lalarn hcre zarlarndan, artan bir konsantrasyona kar gemelerini temin ederler. Henz izole edilip yaplar aydnlatlmamtr. Ancak bir ok verilerden bunlarn protein ya da lipoprotein makromoleklleri olduu dnlmektedir.
6.4.2. Biyotransformasyon Enzimleri

Bu enzimler etkiletikleri ila molekllerine gre zel deildir. Fakat etkilemenin sonucu, sz konusu enzime gre her zaman zeldir. Bu etkilemenin sonunda ila molekl mutlak deiiklie urar. Enzim hidroksile edici bir enzim ise, birok ilac ayn biimde hidroksiller. Bu nedenle etki ettii molekl ynnden zel davranmaz. Fakat, ila molekl enzim ile bir kez etkilemeye girerse mutlaka hidroksile olarak deiiklie urar (Daha geni bilgi iin la Metabolizasyonu blmne baknz.)
6.4.3. ntermediyer Metabolizma Enzimleri

Enzimlerin etkilerinin ilalarla deitirilebilecei pek ok rnekle gsterilmitir. Zamanmzda bir grup ilacn farmakolojik etkisini zel
32

bir enzim sistemi ile etkileerek yapt bilinmektedir. Asetil-kolinesteraz inhibitr ilalar asetil kolin'in zel reseptrlerinde etkisini uzatr. Karbonikanhidraz inhibitrleri, bbreklerde szlen bikarbonatn geri emilmesini azaltr, suyla atlmasn temin eder. Tetraetiltiuram dislfr aldehitoksidaz' inhibe eder, toksik nitelikteki asetaldehitin toplanmasna yol aar. Bu bileik alkol alnmasndan nce verilirse alkoln metabolizasyon rn olan asetaldehit organizmada toplanr ve asetaldehit toksikasyonu tablosu ortaya kar. Ad geen ila, kronik alkolizm tedavisinde kullanlr. Monoaminoksidaz inhibitrleri, dokularda katekolaminler'in toplanmasna yol aar. Bu tip bileiklerin olduka kapsaml etkileri vardr. Amfetamin'e benzer ekilde zetlenebilirler. Allopurinol, ksantin oksidaz' inhibe eder ve rik asit yapm ile etkileir. Yukarda verilen rneklerin tm daha ilerideki derslerde ayrntl olarak incelenecektir. Genel olarak enzimlerin etkileri, test ortamnda beden iinde olduundan daha iddetlidir. nk in vivo ortamda enzimlerin bir ksm hcrenin dier molekllerine balanr. Ayrca enzimler, beden iinde etkiledikleri organlar ya da dokular beden dnda ayn oranda etkilemeyebilir.
6.4.4. la Reseptrleri

Makromolekller, organizmada birok kilit noktas fonksiyonlar yrtrler. En nemlileri olarak unlar saylabilir, hcrenin yenilenme aygtn yapanlar, oksijen ve karbondioksit tayanlar, kaslarn kaslmasn salayanlar, biyokimyasal kontrol mekanizmalarn katalize edenler. Hcrenin yenilenmesine hizmet edenler nkleik asitlerdir. Oksijen ve karbondioksit tayan hemoglobindir. Kaslarn kaslmasn temin edenler aktin ve miyozindir. Biyokimyasal kontrol mekanizmalarn katalize edenler ise eitli enzimlerdir. Yukardan anlaldna gre zel organ fonksiyonlar makromolekller tarafndan deitirilir. Bu tr molekller, biyolojik eviriciler tarafndan deitirilir. Bu tr molekller, biyolojik eviriciler gibi davranrlar, bir eit enerjiyi bir dier ekle evirirler. Bu evirici fonksiyon, molekllerin makro yaplar ile yakndan bantldr. Homojenizasyon ya da benzeri bir ilem uygulandnda sistemin bozulmas ile fonksiyonun yitirilmesi grlr.
33

Bir protein makromoleklnn tersiyer yapsn koruyan gler, ila-protein etkilemesinde rol oynayan glerin ayndr. Kk molekll bir ila, bir makromolekln devli gruplar tarafndan ekilmee baladnda, molekl salamlatran glerle yeni gler yarmaa balar. Yapnn bir blmnn bozulmas bir yk dalm deiikliine neden olur. Bylece makromolekl yeni bir uzaysal yap kazanr. Bunun sonucu evrede bulunan makromolekllerdeki gler etkilenir ve uzaysal yap deiimleri oluur. Btn bunlar bir basamakla balayp bir seri makromolekle yaylr. Eer deiime giren makromolekller, bir biyolojik evirim sisteminde rol oynuyorsa zel bir organn fonksiyonu deitirilir. Deitirilen organ fonksiyonu, ilaca gsterilen "biyolojik tepkime" dir. la reseptrnn tanm u ekilde yaplabilir: Yaayan bir dokunun makromolekllerinin devli ya da dzenlenmi atomlar grubudur, bir ila bununla geri dnml ekilde birleip bir tepkimeyi balatr. la-reseptr etkilemesini izleyen farmakolojik tepkime, bu tr etkileme ile zel olmayan biyopolimer etkilemesi arasndaki temel ayrcalktr. Kk molekllerin proteinlerle birlemesi sonucu uzaysal yap deiiklii olduuna kantlar vardr. rnein, oksijen ile hemoglobin birletiinde yapsal deiiklikler olmaktadr. la reseptr etkilemesiyle ilgili gler, genellikle ok zayftr. Bu glerin, molekln termal hareketini yenmesi ve balanma sresinin yeteri kadar uzun olmas iin, ila ile reseptr arasndaki uzaklk ok az olmaldr. Saylm bulunan neden, belirli bir yapdaki ilalarn benzer farmakolojik etkiyi gsterdiklerini aklayabilmektedir. Bir reseptr oluturan devli gruplarn says snrldr. la reseptr etkilemesini salayan glerin ou ksa sreli niteliktedir. Ancak, bu sylenenlerden, molekln geri kalan blm nemsizdir eklinde bir sonu karlmamaldr. Birok nedenlerden molekln geri kalan ksmnn nemi vardr. Reseptrn yapsn tam olarak vermek mmkn deildir. Yukarda deinilmi bulunan etkilemeyi salayc gruplardan bir ksm tanmlanabilir. Ancak, bu gruplarn, etkilemeden nce ve sonra deiik olduu dnlrse yapy kat bir biimde vermenin mmkn olmad ortaya kar. la reseptr etkilemesi iki basamakl bir olaydr. nce birleme olur daha sonra bir ka basaman ardndan tepkime grlr. la + Reseptr Kompleks -> Tepkime ileride grlecek konularda, yeri geldike reseptrler yeniden ele alnacaktr.
34

6.5. lalara Gsterilen Doal Olmayan Tepkimeler deal bir ilacn, emilimi, dalm ok iyi olmaldr. zel bir farmakolojik tepkime gstermek iin, gerekli olan reseptre balanabilmelidir. Genellikle byle bir ilac yapmak mmkn deildir. Mutlaka her ilata istenilmeyen baz etkiler de vardr. Bu etkilerden artmak ve istenilen etkiyi yalnz brakmak mmkn deildir. Bu istenmeyen etkilerin aklanmas iin eitli deyimler kullanlmaktadr. Yan etki deyimi, istenmeyen btn etkiler iin kullanlr. zellikle teraptik etkinin dnda kalan btn etkileri adlandrr. Bu nedenle yan etki mutlaka "ters etki" ya da "can skc" bir etki olmayabilir. Bunlarn yan sra yan etki ldrc nitelikte de olabilir. Baz kereler ayn ilacn, gstermesi istenen etkilerden bir ksm istenmeyen etki eklinde ortaya kar. rnein, antikolinerjik ilalar baz yan etkiler gsterebilir, bunlar arasnda mide salgsn inhibe edici etki istenen etkidir, azda kuruluk yapc etki ise istenmeyen etkidir. Bu arada unutmamaldr ki eldeki ilacn ana etkisi antikolinerjiktir. Benzer ekilde asetofenetidin'in istenen etkisi analjeziktir, ama metabolitlerinin yaratt methemoglobinemi istenmeyen etkisidir. Arada bir yan etkiler farmastik kimyac iin ok deerli ipularn oluturabilir. Bu ipularndan yararlanarak yeni ila tasarlamak mmkndr. rnein, slfanilamit adl, antibakteriyel amala kullanlan ilacn belli bal yan etkileri arasnda kan ekeri dzeyini drc etki ve diretik etki saylabilir. Kan ekerini drc nitelikteki yan etkisinden yararlanlarak antidiyabetik etkili slfonilreler gelitirilmitir. Diretik tipteki yan etkisinden yararlanarak da karbonik anhidraz inhibitr tipinde diretik slfamitler gelitirilmitir. Ayrca yine bir slfamit olan sulfaguanidin'in antitiroid yan etkisi, yeni bir grup anilin trevi tiroid inhibitrlerinin gelitirilmesine yol amtr. ntolerans, bir ilacn ok dk dozlarda verildiinde bile farmakolojik etkisini gstermesidir. Bu olayn aklanabilmesi iin yine ila reseptr etkileiminden yararlanlr. la + Reseptr Kompleks > Tepkime

denklemindeki reseptr konsantrasyonu yksek olabilir, kompleks oluumu iin yksek bir oran deimezi vardr, ya da kompleks oluumu ile etkilenen kontrol sisteminin duyarll ok yksektir. Son olarak da yukarda saylanlarn birka bir arada olabilir. Bu gibi durumlarda ilacn ok az bir nicelii bile etki gsterecektir. 35

leyerek ar kanamalara neden olabilir. Klorpromazin ya da benzeri ilalar, ekstrapiramidal tepkimelere yol aar, parkinsonizm, diskinezi grlr. Diretik ilalar, elektrolit dengesinde bozukluk yaratabilir. Daha nce de belirtildii gibi yeni doan ocuklarda siilfonamitler ya da salisilatlar plazma albumininde balanma yerleri iin bilirubin ile yararak kernikterusa neden olurlar. lalarn neden olduu bir baka nemli bozukluk da teratogenezisdT. Her ne kadar teratogenezis denildiinde akla nce talidomit gelirse de, bu etkiyi gsteren tek ila talidomit deildir. Daha pek ok ila ayn etkiyi vermektedir. Bunlar arasnda en nemlileri, antimetabolitler, alkilleyici ajanlar, steroitler, dier hormonlar, antidiyabetik ilalar, hipokolesteremik ilalar olarak verilebilir. lalarn embriyonik basamakta fetusa ulamas teratojenik etki iin nemlidir. Bu konuda gerekli bilgi daha nce verilmitir. Teratojen olduu bilinen bir ila bile btn doz dzeylerinde bu etkiyi gstermez. Fetus ile ilgili olarak ilalarn dar bir doz snrnn, bir yannda tmyle normal olan etkisi, dier yannda ise letal etkisi yer alr. Bu iki doz dzeyi arasnda kalan blge ise embriyoyu ldrmeyen ama geliimine engel olan blgedir. Teratojenik etki bu blgede grlmektedir. lalarn sata srlmeden nce teratojenik etki ynnden elenmesi byk glkler gstermektedir. ncelikle molekler teratogenezis yapma mekanizmas zerine ok az bilgi vardr. rnein, talidomit in fetustaki RNA ve DNA'lar ailleyerek etki gsterdiine kant vardr. Bunun yan sra, rnein alkilleyici ajanlar, insanlarda ok az teratojenik etki gstermektedir. Bunun nedeni, kullanl srelerinin ksa oluudur. Fakat etki ynnden bunlar da talidomite benzer etki gsterirler. Karsinogenezis, ila toplumunda ok az grlen bir olaydr. Fakat endstride kullanlan birok bileiin karsinojen etkisinin olduu bilinmektedir. Bu nedenle ilalarn da bu etkiyi gsterip gstermedii aratrlmaldr. Ancak bu aratrmann ok g olan ynleri vardr. Karsinojen etkinin aratrlmas uzun zaman ve ok harcama gerektirir. zellikle karsinojen etkisi ok dk olan bileiklerin saptanmas byk glk gsterir. Deneysel olarak byle bir saptama yapmann yan sra kuramsal ynden de pek ok glk vardr. zellikle kanserojen bileiklere zge ortak bir yap yoktur. Bunlarn metabolitleri ve metabolizasyon ekillerine dein kesin bilgiler de yoktur. Belirli ilalar iin deneysel olarak bulunmu baz sonular vardr. Radyolojide kullanl38

m olan toryum dioksit karsinom yapar. Karsinomun nasl oluturulduu kesinlikle bilinmemektedir. Son yllarda siklamat ve sakarin iin kanserojen olduu grleri ortaya atlmtr. Ancak henz konu kesinlik kazanmamtr. Baz lkelerde antidiyabetik olarak kullanlan biguanid trevi bir bileik kanserojen olduu kansyla yasaklanmtr. Ancak bu etkiyi, belirli dozlarn stnde gstermekte olduu da eklenmitir. Birbirine benzemeyen ilalarn kanserojen olarak etkimesi bir kuramn ortaya atlmasna neden olmutur. Buna gre kanserojen etki gsteren molekller, hcre proteinleri ve nkleik asitlerin yapsnda bulunan devli gruplarla etkilemeye girerler. Bu etkilemenin sonunda geri dnmsz balar olutururlar. Bu deiiklikler hcre metatabolizasyonunu ve hcre kaltmn etkiler. Bylece normal hcreler kt huylu hcrelere dnr. lalar, mikrobik ekolojide bozukluklara neden olabilirler. zellikle antibiyotiklerin bilinsiz olarak kullanl kiideki mikrobik dengeyi bozabilir, antibiyotiin kullanl sona erdikten sonra bir sperenfeksiyon grlebilir. Bu sperenfeksiyon belirli mikroorganizmalarca yapldnda lmcl olabilir. Penisilinlerin yaygn olarak kullanlmasndan sonra grlen penisiline dayankl mikroorganizmalar, ilalarn neden olduu bir bozukluktur. Bu konunun rnekleri dier derslerde verilmektedir. Bu durumda ou kez ba vurulan yol, sz konusu antibiyotiin yapsal deiimlerini gerekletirerek mikroorganizmann henz dayankllk kazanmad ekilleri oluturmaktr. Ancak bunun da bir zm olmad grlmtr. Baz ilalar organizmann korunma mekanizmasn bozarlar. rnein, kortikosteroitler ve antineoplastik bileikler enfeksiyonlara gsterilen rezistans drrler. Steroitler, ayn zamanda organizmann enflamasyona kar tepkimesini ve onarm gcn drr. Bunlar arasnda yara iyilemesi, barsaklardan dklen epitellerin yenilenmesi saylabilir. Btn bu olaylarda olumsuz etki gsterirler. Baz kereler organizma, bir ilacn st ste verilen dozlarna kar deien bir tepkime gsterir. Ayn dzeyde tepkime gstermek iin gittike artan doza gereksinim vardr, ya da ayn dzeyde verilen ilaca gittike daha az tepkime grlr. Bu olaya tolerans denilir. En kolay tolerans gelimesi gsteren ilalar arasnda afyon rnleri ve benzerliri, barbitratlar, etil alkol, ksantinler ve amfetaminler saylabilir. Toleransn oluumunu aklamak zere bir ka kuram vardr. Bunlar39

dan birincisine gre, ilacn biyotransformasyonuna karan hepatik mikrozomal enzimler artar. Bu art ilacn bir ka kez kullanlmasndan sonra mmkndr. Bylece reseptrlere balanacak ila nicelii azalr, ikinci bir kurama gre reseptrlerin duyarll azalr. Bu azaln nasl olduu kesinlikle bilinmemektedir. Bir gre gre reseptrler st ste ila moleklleri ile etkiletikten sonra hzla eski durumlarna dnemezler. Eski durumuna dnemeyen reseptr yeni bir ila molekl ile kolayca etkileemez. Bu kuramn doruluu kabul edilirse, ila moleklnn ba oluturan glerinin nemi artar. Reseptr moleklnde yapsal deiikliklerin srekli olmasn douran nedenler, balca, ilacn fiziksel ve kimyasal zeliklerinden gelmektedir. Her ne ekilde olursa olsun toleransn olumas nemlidir. la kullanl dnda bile nemi vardr. Eer iyi gzlem yaplmayacak olursa bu tr olay farelerle yaplan deneylerde yanlmaya neden olabilir. ha bamll ya da alkanlk olarak adlandrlan olay, genellikle merkezi sinir sistemine etki eden ilalarla grlr. Bu ilalarn etkileri stimlasyondan depresyona kadar deiir. Tmnn ortak bir yan vardr, baz kiilerde zel bir "dnsel ve duygusal durum" yaratrlar. Bu duruma "'psiik bamllk'''' denilir. Bu tip alkanlkta bir doyurum duygusu vardr. Bu duygu kiiyi belirli aralklarla o ilac kullanmaa iter. Kullann nedeni, ksaca zevk al ya da bir rahatszln gideriliidir. Baz ilalar ise "fizik bamllk" yaparlar. Bu ilacn kesilmesi durumunda fizik rahatszlklar ortaya kar. Abstinans sendromu olaadlandnlan bu olay, o ila iin zel olan fizik ve psiik gsterilerin toplamdr. lacn yeniden kullanlmas ile kesilir. lalar arasnda bamllk olayn en ok gsterenler, morfin ve benzerleri, barbitiiratlar, alkol, kokain, esrar, amfetamin, LSD ve benzeri hallusinojenler olarak verilebilir. imdiye dek anlatlan yan etkilerin dnda farmastik kimya derslerinde, gerektiinde baka baz kavramlar zerinde daha durulacaktr. Bunlarn en nemlilerinden bir ka sinerjizm ve antagonizmdir. ki ya da daha fazla ila bir arada verildiklerinde ya birbirlerinden ayr olarak etkirler ya da birbirlerinin etkilerine karrlar. ki ila ayn organizmaya verildiinde her biri ayr ayr kendi etkisini gsteriyorsa, toplam etki, ayr ayr etkilerin matematiksel toplamdr. Bu duruma "toplanma" denilir. Birlikteki etkileri ayr ayr etkilerinin toplamn gei40

yorsa o zaman "potensiyalizasyon" denilir. Ad edilen iki olaya da genel olarak "sinerjizm" denilir. Sinerjizm, birlikte almak demektir. Yukarda anlatlann tam tersine bir ilacn etkisi baka ilalarn varlnda dyorsa, bu olaya da "antagonizm" denilir. lalarn bir arada verilmesi ile grlen bu olaylarn aklanmas henz ok kuramsaldr. Eer iki ila ayn reseptrlere balanarak etki gsteriyorsa sinerjizm iin olaslk ok azdr. Fakat bu ilalar ayr reseptrlere balanp ayn biyolojik tepkimeye neden oluyorsa sinerjizm olasl oktur. Bu tr etkilerin rnekleri ileride grlecektir.

41

LA METABOLZASYONU la metabolizasyonu, ilalarn biyolojik ortamda baka ekillere evrilmesidir. Bu nedenle, ila biyotransformasyonu olarak da adlandrlr. Konu, farmastik kimya asndan ok nemlidir. Daha ileride de grlecei gibi organizmann yapt ilemleri nceden kestirmenin bir ok yararlar vardr. Biyotransformasyon konusundaki bilgiler ilalarn gelitirilmesi iin n sralarda yer alr. ou kez metabolitlerini inceleyerek ilalarn daha iyi ekle getirilmesi mmkndr. lalarn metabolizasyonu iin bir ka yer vardr. Bunlar arasnda en nemli merkez karacierdir. Karacierde ilalar birka amala deiikliklere urathr. Metabolizasyonun amac, ncelikle daha az toksik eklin oluturulmasdr. Daha az toksisite gsteren bu ekil, genellikle daha polar ekildir. Buna gre organizmann ikinci byk amac daha polar bileiklerin oluturulmasdr. Bilindii gibi nonpolar bileiklerin sudaki znrlkleri ok azdr. Bu bileikler suda ok az znmeleri nedeniyle sulu bir ortam olan kan plazmas yardmyla kolaylkla dar atlamazlar. Bu atl kolaylatrmak iin ilalarn daha polar ekle getirilmesi gerekir. Metabolizasyon rn olan bileikler, ou zaman balang bileiklerinden daha polardr. Ancak daha polar ekle gemek iin organizmann gsterdii bu aba, baz kereler birinci amaca ters der ve daha toksik bileikler oluur. Ender grlen bu durumun rneklerinden birisi floroasetik asit'in, florositrik asite dnmesidir. Forml 3'de grld gibi floroasetik asit organizma iinde kendisinden ok daha toksik olan florositrik asite evrilir. F CHCOOH I FCH2COOH -> HO CCOOH I CH 2 COOH
Forml 3- Florositrik asitin floroasetik asitten sentezi.

42

Organizma kendi amalar nedeniyle evirme ilemlerini yaparken, etkisiz olan bir bileii etkili bir ila ekline getirebilir. yi bilinen rneklerden birisi Prontozil adl bileiin organizmada ilenmesidir. Prontozil, herhangi bir etkisi bulunmayan bileiktir. Ancak etki gstermeyii in vitro ortamda sz konusudur. n vivo ortamda antibakteriyel etki gsterir. Nedeni aratrldnda, bu bileiin canl ortamda redktif blnmeye urad ve etkili bir bileii aa kard bulunmutur. Bu etkili bileik zamanmzda da tannmakta olan slfanilamitdir (Forml 4).
SO1NH7 SO,NH,

NHj

NH,

Forml 4- n vivo ortamda Prontozil'den, Slfanilamit olumas.

Bir dier rnek ise asetanilitdir. Organizma asetanilidi metabolize ederken para konumundan hidroksilasyona uratr. Bu hidroksilasyonla oluan bileik, asetanilidden daha az toksiktir ayn zamanda daha etkilidir. Bylece organizma asetanilidden balayarak daha az toksik ve daha ok etkili bir bileik oluturur (Forml 5).

OH Forml 5- Asetanilidden in vivo ortamda p-hidroksi asetanilit olumas.

lalar mutlaka yalnz bir ekilde metabolize olmazlar. Hemen ou kez birden fazla metabolizasyon yollar vardr. rnein, klorpromazin metabolizasyona urad zaman 20'den fazla metabolit oluabilir. yi bir rnek olduu iin ad geen ila birok kereler sz konusu edilecektir. Metabolizasyon konusunun en iyi ekilde anlalabilmesi iin bir biyokimya ders kitab ile paralel okunmas tlenmektedir.
43

BRODIE ve arkadalar, metabolik reaksiyonlarn ounun, karacier hcrelerinin endoplastik retikulumunda ya da mikrozomlarnda bulunan enzimlerle yapldn gstermilerdir. Bu bulgu zerine, konuda byk ilerlemeler olmutur. Birok detoksifikasyon ilemi bu bulgudan sonra mmkn olmutur. Bu ilemler ama olarak yabanc bileiklerin, bir dier deyi ile bedene zge olmayan bileiklerin atlmas iin yaplmaktadr. Metabolik reaksiyonlar ok geni olarak ikiye ayrlabilir. Bunlardan birincisi endoplastik retukulum'un enzimleri ile katalize edilen reaksiyonlardr. Buna mikrozomal metabolizasyon denilir. kincisi ise dier yerlerde bulunan enzimlerle katalize edilendir. Bu da nonmikrozomal metabolizasyon olarak adlandrlr. Yukardaki gibi snflandr, kimyasal yaplara zge reaksiyonlar blmlendirmek iin daha uygundur. 7. MKROZOMAL METABOLZASYON 7.1. Oksijenasyon Oksijenasyon ad altnda olduka geni sayda reaksiyon toplanabilir. Bu reaksiyonlar genel olarak mekanistik ynden birbirlerine benzerler. lk basamak hidroksilasyon tipindedir, bu basamaktan sonraki rnler deiebilir. Hidroksil grubunun yaratl ile reaksiyonun bitii en ok rastlanlan metabolizasyon eklidir. Bu ekilde oluan rn daha gl polar zelik ierir. Bunun konjgatlarn oluturarak organizmadan atmak mmkndr. Belli bal hidroksilasyon tipleri unlardr: Bir aromatik yapda aromatik hidroksilasyon olur. Genel olarak XArH
( Q)

'

> XArOH

reaksiyonu ile gsterilir. Bu reaksiyonda X ile gsterilen herhangi bir gruptur. Bir alifatik yap iin hidroksilasyon genel olarak u reaksiyon RCHj RCH2OH

denklemi ile gsterilir. leride daha ayrntl grlecei gibi hidroksilasyon ileminin her zaman son karbonda olmas zorunlu deildir.
44

O-dealkilasyon, oksijene bal alkil gruplarnn koparlmas anlamna gelir. Reaksiyon genel olarak u ekilde gsterilir: ROCH3 (ROCH2OH) -> ROH + HCHO Bu rnekte kopan alkil grubu metil olarak gsterilmitir. leride grlecei gibi metil grubunun dnda baka gruplar da kopabilir. N-dealkilasyon, azota bal alkil gruplarnn kopmas demektir. RNHCH 3 -> (RNHCH2OH) -> RNH2+HCHO O-dealkilasyonda olduu gibi kopan grubun mutlaka metil olmas gerekmez. Ancak, her iki rnekte de ounlukla bu reaksiyonu veren gruplar metillerdir. Deaminasyon, primer amin tipindeki amin gruplarnn kopmas demektir. Genel reaksiyon olarak aadaki gibi gsterilirler. R R I I R C N H 2 -> R C = 0 + N H 2 I OH Deaminasyon, biyolojik ynden ok nemli bir mekanizmadr. Biyolojik nemi olan katekolaminler, bu mekanizma ile deamine edilirler. Sulfoksidasyon, kkrt kprs ieren molekllerde grlen bir metabolizasyon eklidir. Kkrt atomunun oksijenlenmesi ile yrr. R l S R 2 -> R' S _ R2 + H+ I 1 OH O Yukarda rneklenmi bulunan tm reaksiyonlar iin, redklenmi koenzim NADPH 2 ile molekler oksijene gereksinim vardr. Naftalen trevleri ile yaplan bir almada gerekli olan oksijenin molekler nitelikte olduu gsterilmitir.
7.1.1. Aromatik Bileiklerin Hidroksilasyonu

R I R CHNH 2 ->

R1 S R2

Aromatik hidroksilasyon bir aromatik halkann zerinde hidroksil grubunun yaratlmas demektir. lk kez benzenin fenole dniimesiyle gsterilmitir. Daha sonra toluen ve benzeri aromatik bileiklerle reaksiyon yenilenmi ve mekanistii ortaya konulmutur. Bu tip hidroksilasyonda, ara rn olarak aren oksitler oluur. Aadaki reaksiyon dizisi aromatik hidroksilasyonu gstermektedir. Bu almada
45

Karacierce
mikrozmal

enzim NADPHyOj

OH H

/. 96 Forml 6- Naftalenin hidroksilasyonu

molekler oksijen yan sra O 1 8 ile hazrlanm olan etiketlenmi su kullanlmtr. Yukarda grld gibi, naftalenin, 1 nolu konumunda molekler oksijenden gelen hidroksil grubu bulunmaktadr. 2 nolu konumda ise etiketlenmi sudan gelen O 1 8 li hidroksil grubu yer almaktadr. 2 nolu konumda hidroksilin bulunduu metabolit, son derece dk konsantrasyonda olumaktadr. Bu bulguya gre oksijenasyon ilemi molekler oksijen ile yaplmaktadr. Bu oksijen soluma ile atmosferden salanan ve hemoglobin ile dokulara kadar tanan oksijendir. Yukardaki reaksiyonun bir dier nemi de vermi olduu ara rndr. Birinci basamakta grlen aren oksit tipindeki bu rn kanserojen etkilidir. Bu nedenle aratrclar, aromatik ilalardan bazlarnn uzun sreli kullanlar ile ortaya kan kanser oluumunu bu reaksiyona balamaktadr. Ayrca polisiklik aromatik bileiklerin kansere neden oluu da bu reaksiyona balanmaktadr. Hidroksilasyon olaynda aromatik ekirdek zerindeki grubun ynlendirici etkisi vardr. Eer bu grup birinci dereceden ynlendirici bir grupsa, hidroksilasyon orto ve para konumlarnda olur. kinci dereceden bir ynlendirici ise, hidroksilasyon her konumda da olur. Fakat bu kez orto izomeri eser nicelikte oluur. Forml 5 birinci dereceden sbstitan ieren bir molekln metabolizasyon rnn gstermektedir. Grld gibi bu moleklde bulunan asetilamino fonksiyonu, birinci dereceden bir fonksiyondur, metabolizasyon srasnda hidroksilasyonun para konumundan olmasn salar. Orto izomerinin eser nicelikte bulunmasnn en nemli nedeni asetilamino grubunun uzaysal engel oluturmas, bylece enzimlerin orto konumuna yaklamasn engellemesidir. kinci dereceden bir sbstitan tayan molekln hidroksilasyonu ise Forml 7 ile gsterilmitir.
46

eser nicelikte orto izomeri

OH Forml 7- Nitrobenzenin hidroksilasyon rnleri

Baz kereler ynlendirme nedeniyle beklenmeyen rnler ortaya kar. Eer para konumuna ynlendirici grup tayan molekl, hidroksilasyona uradnda para konumu bir baka grupla doldurulmu bulunursa para'daki bu grup yerinden kaydrlr. Hidroksilasyon yine ynlendirici gruba gre para konumundan olur fakat bu konumda bulunh 2 CHi-CH-COOH
NH2 CHJ-CH-COOH

o.
:

Fenil alanin hidroksilaz

OH

Forml 8- p-klorofenil alanin'in hidroksilasyon rn

nan grup bo bulunan meta'lardan birine kaydrlr. Bu reaksiyon, bulan aratrclarn altklar grubun ksaltlm ad olan "NIH kaymas" ad ile tannr. Heterosiklik bileiklerden piridinin hidroksilasyonu 3 numaral konumdan olur.

"N

^-N'

Forml 9- Piridinin hidroksilasyonu

Piridin halkasna, benzen halkalarnn bal olduu ekillere farmastik kimyada ok rastlanr. Bu durumda hidroksilasyon benzen halkalar zerinden yrr. Yine de ounlukla ynlendirme azot atomuna bal olarak yrr. Azot atomuna gre, orto ya da para konumlarn47

dan hidroksilasyon olur. Bu tr hidroksilasyonun rnekleri en ok fenotiyazin grubu ilalarda grlr. rnein klorpromazin hidroksilasyona uradnda 7 numaral konumdan hidroksillenir. Bu konum

c
Forml 10- Klorpromazinin hidroksilasyonu

azot atomuna gre para'dr. Ancak u noktaya dikkati ekmek gerekir. Forml 9'da piridin'in hidroksilasyonu azota gre meta'dan yryorken Forml 10'da para'dan yrmektedir. Nedeni iki yap arasndaki ayrcalktr. Fenotiyazinde azot ifte ba iermemektedir. Ancak kimyasal ynden her zaman geerli olan bu yapsal zelikler, biyolojik ynden baz kereler geerli deildir. rnein, imipramin (Forml 11) gsterilen konumdan hidroksile olur. Bu konum azota gre meta'dr.

Forml 11- mipramin

Asetofenetidin (Forml 12-a) azot atomuna gre orto'dan, allopurinol (Forml 12-b) yine orto'dan, tiyabendazol (Forml 12-c) ise azota gre meta'dan hidroksile olurlar. Pronetalol (Forml 13-a), difenamid
NH Ac OH

(c)

Forml 12- Asetofenetidin, allopurinol ve tiyabendazol'n hidroksilasyon konumlan.

48

(Forml 13-b), hldralazin (Forml 13-c) ve amfetamin (Forml 13-d) yapsal ynden ok deiik deildir. Bu molekller, ynlendiricilere uyarak hidroksile olurlar. Verilen rneklerin tmnde grld gibi

Forml 13- Pronetalol, difenamid, hidralazin ve amfetamin'in hidroksilasyon konumlan.

ama, her zaman daha polar ekillerin oluturulmasdr. Hidroksilasyon, zellikle molekln en az polar olan ksmnda olur. Bylece molekln bu parasnn polar ekle gelmesi salanr. Yukarda verilen rneklerde, hidroksilasyon, molekln en fazla polarite gsteren parasndan mmkn olduu kadar uzakta olmaktadr. Bu ekilde gerekletirilen hidroksilasyon reaksiyonuna, fenobarbital (Forml 14) ak bir rnek olarak verilebilir. Fenobarbital moleklnde 1 ya da 3 numaral konumlarda bulunan azotlarn tad hidrojenler, delokalizasyon nedeni ile asit zelik gsterirler. Dolaysyla molekln bu paras az da olsa iyonik zelik gsterir. Bir dier deyi ile molekln bu paras polardr. 5 numaral konuma bal gruplar etil ve fenildir. Her iki grup da nonpolardr. zellikle fenil grubu etil grubuna oranla ok daha iyi bir lipofildir. Fenil grubu, ierdii karbonlara ek olarak yada erirlii artran ifte balar da tamaktadr. Bu nedenle organizma daha lipofil olan fenil grubunu polarize etmee ynelir.

Forml 14- Fenobarbital'in hidroksilasyonu

49

5 numaral konumdaki fenil grubu para'dan hidroksillenir. Bylece molekln dier ucu da polar duruma getirilir.
7.1.2. Benzilik Metil Grubunun ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu

Benzilik konum, bir aromatik yapya komu konumdur. Benzilik metil grubu, bir aromatik yapya dorudan bal olan metil grubudur. Benzilik metilen grubu ise aromatik yapya bal her hangi bir zincirin ya da halkal yapnn aromatik halkaya bal ilk CH2 grubudur. Bu hidroksilasyon ekli birok bileikte gzlemlenir. Metil gruplar zellikle nonpolar bir yapnn ucunda yer aldnda, her zaman yelenir. nk bu grubun bir baka zelii de, hidroksilasyon basamanda durmamas ve oksidasyona devam ederek nce aldehit daha sonra da ok polar bir yap olan karboksil grubuna kadar giditir. Tolbutamit (Forml 15) bu hidroksilasyon ekline iyi bir rnektir. Grld gibi bu moleklde metil grubu en uta yer almaktadr. Metil'in bal olduu

Forml 15- Tolbutamit'in hidroksilasyonu

fenil gurubu daha nce belirtildii gibi iyi bir lipofildir. Organizma bu molekln daha polar ekle evrilmesi iin hidroksilasyon ilemini halka zerinden deil metil zerinden yapmay yeler. Bunun en nemli nedenlerinden birisi de daha nce belirtildii gibi ileri oksidasyon olanaklardr. p-nitro toluen, benzilik metil fonksiyonundan hidroksillenir. Bu hidroksilasyon ilemi de daha ileri basamaklarla devam edebilir. n vivo ortamda 3,5-dimetil pirazol'un oksidasyonu incelendiinde yine benzer sonulara varlmtr. Bu bileik de nce hidroksillenir daha sonra karboksilik asite kadar oksidasyon devam eder. Benzilik me-

Forml 16- 3,5-dimetil pirazol'un oksidasyonu

til grubunun hidroksilasyonuna ok sayda rnek bulmak mmkndr. Bu rnekler yeri geldiinde ders kapsam iinde grlecektir. Benzilik metil grubundan hidroksilasyon, ila tasarlama ynnden deerli
50

bir bilgidir. Metil grubu, ila molekllerine olumlu katks olan bir gruptur. Bu nedenle gerektii yerde metil grubunun kullanl mmkndr. Benzilik metilen gruplar, ya orta uzunlukta yan zincirlerin halkaya baland ilk karbon olarak grlr ya da aromatik yapya bal doymu halkalarn benzilik konumdaki karbonlardr. Bunlardan ikinci duruma daha ok rastlanr. 5-etil-6-aza urasil, yan zincirin 1 numaral konumundan hidroksillenir. Bu karbon benzilik durumdadr. Forml 17'de grld gibi hidroksilasyon rn bir sekonder alkoldr. Bu alkol daha ileri okside edilmez nk oksidasyon rn daha az polar olan keton grubudur. i /

Forml 17- 5-etil-6-aza urasil'in hidroksilasyonu

7.1.3. Alifatik ve Alisiklik Bileiklerin Hidroksilasyonu

Alifatik hidrokarbonlar kolay metabolize olmaz. Aromatik ya da heterosiklik yapya bal olan alkil gruplar daha kolay metabolize olur. Bu nedenle baz kereler, alifatik hiproksilasyon yerine "yan zincir hidroksilasyonu" ya da "alkil grubu hidroksilasyonu" da denilir, n-propil benzen ile bu hidroksilasyonun btn tiplerini rneklemek mmkndr, n-propil benzen, tavanda aada gsterilen konumlardan hidroksillenir.

Forml 18- n-propil benzende alifatik hidroksilasyon konumlan.

Yukardaki rnekte A ile gsterilen konum, benzilik ya da alfa (a) konumu olarak adlandrlr, daha nce anlatlan hidroksilasyon ilemidir. B ile gsterilen konuma "w-l" konumu denilir. Hidroksilasyonun tipi ise "co-1 hidroksilasyon"dur. Bu tip hidroksilasyona en ok barbitratlarda rastlanr. C ile gsterilen konuma "co" konumu denilir.
51

Hidroksilasyonun tipi ise "w hidroksilasyon"dur. w harfi latin alfabesinin son harfidir. Bu nedenle zincirin en sonundaki karbonun hidroksilasyonu anlamna gelir. w-l ise en sondan bir nceki demektir, w hidroksilasyonun rn primer alkol grubudur. Daha ileri basamaklarda okside olabilir. Oksidasyon rnlerinden aldehit nemsizdir ve ounlukla karboksil grubu vermek zere oksidasyona devam edilir. Karboksil grubu ise olduka nemlidir. Polaritesi hidroksilden ok daha fazladr ve tuzlar oluturarak suda erirlik kazanr. -1 hidroksilasyona rnek olarak amobarbital (Forml 19-a) ve metoheksital (Forml 19-b) verilebilir. Ancak bu molekllerde, to-1

(a)

(b)

Forml 19- Amobarbital ve metoheksital'in to-1 hidroksilasyonu.

hidroksilasyon tek metabolizasyon ekli deildir. Bu rnlerin yan sra baka metabolitlere de rastlanmaktadr. w hidroksilasyonuna rnek olarak pentobarbital (Forml 20-a) ve heksetal (Forml 20-b) verilebilir. Pentobarbital ayrca w-l hidroksilasyon ile de metabolize olur. Daha nce belirtildii gibi bu primer alkol, daha ileri basamaklarda okside olarak karboksile kadar ular. o.

Forml 20- Pentobarbital ve Heksetal'in hidroksilasyonu

Alisiklik bileikler, bir benzen ya da heterosiklik halkaya bal ise benzilik hidroksilasyon ar basar. Byle ynlendirici bir neden yoksa hidroksilasyonun yerini nceden kestirmek ou kez gtr. Ancak, ana yapya en uzak yerden ve trans konumunda hidroksilasyon en ok rastlanan tipdir. Etinamat (Forml 21-a), 1-etinil sikloheksil-l-allofanat (Forml 21-b) ve asetoheksamit (Forml 21-c)'de alisiklik para52

nn hidroksilasyonu grlmektedir. Gerek asetoheksamit gerekse etinamat'n en nemli metabolitleri olarak trans-4-hidroksi trevlerinin bulunuu, yelenen konumun trans-4 olduunu gstermektedir. 0
HCaC O-C-NHj HCaC

O-C-NH -i^-NHj

(a)

(b,

(c)
Forml 21- Etinamat, 1-etinil sikloheksil-l-allofanat ve asetoheksamit'in hidroksilasyonu.

Asetoheksamit'in dier metaboitleri ise 4-cis, 3-cis ve 3-trans hidroksi trevleridir. Hidroksilasyon ileminin, yalnz bir konumdan yrmemesi baka bileiklerde de grlr. Metil sikloheksan (Forml 22-a), cis-dekalin (Forml 22-b), trans-dekalin (Forml 22-c) eitli konumlardan hidroksillenmi rnler verir. Alisiklik yaplar arasnda yer alan adamantan birok sikloheksandan oluur. Bu yapy ieren molekller de hidroksile olurlar. Hidroksilasyon yerleri karktr.

(a)

(c) Forml 22- Metil sikloheksan, cis-dekalin, transdekalin.

7.1.4. Azot, Kkrt ve ifte Balarn Oksijenlenmesi

Aromatik aminlerden ou hidroksil amin trevlerini vermek zere hidroksilasyona urarlar. Anilin, hidroksi aniline evrilir, bu bileik hemoglobinin, methemoglobin ekline geiinden sorumludur (Forml 23).
53

Forml 23- Anilinin, hidroksi anilin ekline evrilmesi.

Primer ve sekonder aminler, N-hidroksilasyon yan sra N-oksidasyona da urarlar. Tersiyer aminler ise N-oksidasyona urarlar, t-aminlerin metabolizasyon ekilleri birok ila ynnden nemlidir. Trimetilamin N-oksidasyonla metabolize olur (Forml 24-a). Yapsnda tamin tayan klorpramazin de N-oksidasyona urar (Forml 24-b).

(a)

CHj-CHfCHfNC^

(b) Forml 24- Trimetilamin ve klorpromazinin N-oksidasyonu

Hidroksilamino tipi bileikler, tredikleri ana yaplardan daha toksiktir. Bunlar arasnda baz polisiklik aminlerin gl kanserojenler olduu bilinmektedir. rnein, 2-asetamino flren, Forml 25-a da grld gibi metabolize olur. Oluan rnler gl kanserojendir. Ayn ekilde metabolize olan ve kanserojen metabolitler veren dier polisiklik aminler arasnda 4-asetil stilben ve 2-naftil amin saylabilir. leride de grlecei gibi hidroksilamino ve nitrozil gruplar, ila molekllerinde istenmeyen gruplardr. Bunun ana nedeni yukarda anlatlandr. S-oksidasyon, bivalan nitelikteki kkrdn oksidasyonudur. Soksidasyon rnleri srasyla sulfoksitler ve slfonlardr (Forml 25-b).

NH-OH

(a)

S '

I o

(b) Forml 25- 2-asetamino flren ve kkrtn oksidasyon rnleri,

54

S-oksidasyona genellikle heterosiklik seride, zellikle fenotiyazin ve benzeri trevlerde rastlanmaktadr. Bu arada Forml 24'de grlmekte olan klorpromazin, halka iindeki kkrdn oksidasyonuyla sulfoksit tipinde metabolitler verir. ifte balar iki tr oksidasyon rn verir. Bunlardan birisi epoksit, dieri a-diol dr. En ok hcuma urayanlar izole olefinik yaplardr. Bu tr yap tayan klorlu ensektisitlerde epoksitlerin olutuu saptanmtr. lalar arasndan rnek olarak da sekobarbital gsterilebilir. Sekobarbital, olefinik oksidasyon ile a-diol yaps verir (Forml
26).

h3
CH-CH^-CHJ-CHJ _

H,
^H-CHFCHFCH,

CHrH-Hj OH OH Forml 26- Sekobarbitalin olefinik oksidasyon rn.

7.2. Dealkilasyon 7.2.1. O-Dealkilasyon O-dealkilasyon, oksijen zerine bal bulunan alkil gruplarnn koparlmas demektir. En ok aromatik halkaya bal oksijenler zerindeki gruplar koparlar. Bunlar arasnda da metil ve etil gruplar kolay kopanlardr. Oksidatif kopma eklinde olan bu ilem Forml 27'de gsterilmektedir.

Forml 27- Aromatik metil eterin O-dealkilasyonu.

lalar arasnda O-dealkilasyona rnek olarak, kodein'in (Forml 28-a) demetilasyonu ile asetofenetidin'in (Forml 28-b) demetilasyonu gsterilebilir. Kodein demetile olduu zaman morfine dnr. Asetofenetidin ise p-hidroksi asetanilide dnr, p-hidroksiaseta55

nilid, ayn zamanda Forml 5'de gsterildii gibi asetanilidin hidroksilasyon rn olarak da grlmektedir. Bu bileik, asetofenetidinden daha az toksik ondan daha etkilidir. Bu rnek, metabolizasyon incelemeleri ile gelitirilen bir ilac gstermektedir. Forml 28'de ember iinde gsterilen alkil gruplar dealkilasyon ile kopan gruplardr. o
NH-S-CHJ

(a) Forml 28- Kodein ve asetofenetidin'in O-dealkilasyonu.

O-dealkilasyonda snrlayc nedenler vardr. Eer alkil grubu etilden daha byk ise oksidatif kopma yerine co ya da <o-l hidroksilasyonlar grlr. Bu gibi durumlarda O-dealkilasyon ok nemsiz bir metabolizasyon yoludur. Diaril eterler ve buna ok yakn olan yaplar da O-dealkilasyon gsterirler. rnein, dibenzil eter (Forml 29-a) difenil eter (Forml 29-b) ve di(3,5-di-t-butil-4-hidroksi) benzil eter (Forml 29-c) bu tip yarlma gsterirler. Buna gre O-dealkilasyonun yerini hidroksilasyonun almas iin, alkil grubunun dz zincir eklinde bymesi gerekmektedir.

(a)

(b)

Forml 29- Dibenzil eter, difenil eter ve di (3,5-di-t-butil-4-hidroksi) benzileter'in O-dealkilasyonu.

56

7.2.2. N-Dealkilasyon Bu metabolik reaksiyon, mekanizma olarak daha nce anlatlm bulunan N-oksidasyondur. nce enzimatik olarak bir N-oksit ya da hidroksi alkil ara rn oluur. Daha sonra enzimatik veya baka nedenlerle molekl ii yeniden dzenlemeye urar, bir amin ve aldehit verir. N-dealkilasyon genel isimdir. ou kez azot zerinden kopan grup belirtilir. rnein, N-demetilasyon, N-deetilasyon denilir. Bu koputan arta kalan yap ise daha nceki adnn nne "nor" eki getirilerek adlandrlr. Bu tr metabolizasyona, sekonder, tersiyer aminlerden rnekler vermek mmkndr. Heksobarbital, N-dealkilasyonla norheksobarbital'e dnr (Forml 30-a), dimetilbarbital, metilbarbitale dnr (Forml 30-b), dimetilaminoazo benzen, bir metil grubu yitirir (Forml 30-c) monometil amino azobenzene dnr. Ayn mekanizma ile dealkilasyona urayan baka bileikler de vardr. Bunlar arasnda, Nalkil amitler, N-alkil karbamatlar, N-metil sulfonamitler, N-metil pirofosfamitler, N-metil imidler, N-metil purin bazlar saylabilir. Azota bal olupta oksidatif N-dealkilasyonla koparlan gruplar arasnda metil ve etilden baka propil, butil, allil, siklopropil, hidroksi etil, izopropil, p-amino fenetil ve t-butil gruplar da saylabilir. 7.2.3. S-Dealkilasyon Kkrt zerine bal olan alkil gruplarnn koparlmas anlamna gelir. S-dealkilasyon, alifatik tiyoeterlerle grlmeyen bir ilemdir. Kkrdn en az bir taraftan aromatik bir yapya balanm olmas gerekir. Tmyle alifatik ya da alisiklik yaplarda, S-oksidasyon reaksiyonu olur. Buna gre S-dealkilasyon, aril alkil tiyoeterlerle grlr. rnek olarak 6-metiltiyo purin (Forml 30-d) verilebilir. Bu bileik S-dealkilasyona urayarak 6-merkapto purin'i verir (Forml 30-e).

(d)

(e)

Forml 30- 6-metiltiyo purin'in S-dealkilasyonu.

57

7.3. Redksiyon Mikrozomal biyotransformasyon olarak, organizmada birka tr redksiyon ilemi yaplr. Bunlar, nitro gruplarnn amin grubuna kadar indirgenmesi, diazo bileiklerinin indirgenmesi, keton gruplarnn hidroksil gruplarna evrilmesidir. Aka grld gibi ama, daha kolay ilenebilen ve bedenden daha kolay atlabilen bileiklerin oluturulmasdr. Nitro gruplar, zellikle aromatik yapya bal olduklarnda amin grubuna kadar indirgenir. rnek olarak m-dinitrobenzen ele alnabilir. Bu molekln tad btn nitro gruplar amine kadar indirgenir. Ancak sonuta oluan metabolit, yalnzca amin fonksiyonlar ieren ekil deildir. Buna ek olarak aril hidroksilasyon rn olan 2,4diamino fenolde grlr. Ayrca ok az niceliklerde hidroksil amin ve nitrozo trevlerine de rastlanr. Ancak bu kez, hidroksil amin ve nitrozo trevlerinin, bir oksidasyon rn olarak deil, redksiyon ara rn olarak olutuuna inanlmaktadr. Sz konusu reaksiyonlarn tm Forml 31'de topluca verilmitir.
NH,
R^-^L
< A

-NH-OH

lyJU -N=0 2 X [Ol

OH

Turevlan

Forml 31- m-dinitro benzen'in redksiyon rnleri, dier metaboiitleri.

Diazo yaps ieren bileikler, nce redksiyona daha sonra da hidrolitik yarlmaya urarlar. rnek olarak p-fenil diazo-N, N-dimetil anilin gsterilebilir. Bu bileik, nce sbstite difenilhidrazin yaps oluturur, daha sonra hidrolitik paralanmayla iki deiik anilin yaps oluturur (Forml 32).

Forml 32- p-fenil diazo-N, N-dimetil anilin'in indirgenmesi.

58

n vivo ortamda redksiyona urayan ketonlardan sekonder alkoller oluur. Basit keton yaplar arasnda metil sikloheksanonlar, t-butil sikloheksanonlar ve dekalonlar rnek olarak verilebilir. lalarn ounda rastlanlan bu reaksiyon asetoheksamit ile rneklenebilir. Asetoheksamit (Forml 25-c), ail grubunun karbonilinden redksiyona urar ve () hidroksiheksamidi verir. Adn nndeki () iareti bileiin redksiyon sonucu optik aktif ekle gelmesi nedeniyledir (Forml 33).

Forml 33- Asetoheksamit'in redksiyon rn (-) hidroksiheksamit.

Mikrozomal transformasyonlar tamamlamadan nce belirtilmesi gereken baz nemli noktalar vardr. Baz ilalar, rnein, fenobarbital ve DDT, hcrelerdeki mikrozomal enzimlerin niceliini artrr, bylece ayn anda verilen dier ilalarn metabolizmasna nemli derecede etkir. Mikrozomal enzimlerin toksik bileikleri oluturduu rneklerde bu olay byk nem kazanr. Buna rnek olarak fenobarbital ve bromobenzen arasndaki iliki verilebilir. Tavanlarda yaplan deneylerde, fenobarbital, bromobenzenle birlikte verildiinde, bromobenzenin karacier nekrozu yapma yeteneini artrmtr. nsanlarda kullanlan ilalarla ayn durumun ortaya kmas istenmeyen bir etkiyi oluturmaktadr. 8. NONMKROZOMAL METABOLK TRANSFORMASYONLAR Endoplastik retikulum dnda baz yerlerde bulunan enzimler de ilalar metabolize ederler. Bu enzimler, hcre mitokondriasnda, kan plazmasnda ve barsak florasnda bulunurlar. eitli oksidasyonlar, redksiyonlar, hidrolizler ve dehalojenasyonlar yaparlar. 8.1. Oksidasyon Bu blmde konu edilen oksidasyon, daha nce anlatlan oksidasyon ile ayn ilem deildir. Bu tr oksidasyon, bir bileikte bulunan amin grubunun kopmasn, alkol, gruplarnn daha ileri basamaklarda okside olmasn ierir.
59

8.1.1. Oksidatif Deaminasyon

Genel olarak alifatik ya da aril sbstite alifatik aminler, aminoksidazlar tarafndan ilenir ve amin trevleri ya da amonyak yitirerek aldehitleri yaratrlar. > RCHO + NH RCH 2 NH 2 -> RCH=NH Yukardaki reaksiyon dizisi genel olarak oksidatif deaminasyonu gstermektedir. Bu reaksiyon, monoaminoksidaz enziminin katalizasyonu ile yrr. Primer, sekonder ve tersiyer aminlerin tm deaminasyona urar. F&kat sekonder ve tersiyer aminler deaminasyona kar dayankllk gsterir. Bu aminler, nce dealkilasyona urayarak primer amin vermeyi daha sonra ileri basamaklarda okside olmay ya da bu ekilde atlmay yelerler. Deaminasyona urayarak aldehit ekline dnen molekl, daha sonra ya redklenir ya da okside olur. Redksiyon rn alkoldr. Oksidasyon rn ise karboksilik asittir. Deaminasyon ileminde sterik nedenlerin etkisi byktr. Eer molekl uzaysal yap ynnden enzimlere engel gsterecek nitelikteyse oksidatif deaminasyona uramaz. rnein, l-fenil-2-propiI amin (Forml 34) deaminasyona uramaz.

(O)

H2O

Forml 34- l-fenil-2-propil amin.

Deaminasyon ileminde zincir uzunluunun byk etkisi vardr. Optimum uzunluun drt karbon dolaylarnda olduuna inanlmaktadr. Diaminler sz konusu olduunda bu say dokuz ya da daha fazlasna ular. Deaminasyon, farmastik kimya ynnden nemli bir konudur. nk monoamino yapsndaki aralifatik bileikler nemli bir ila grubunu olutururlar. Yeni ilalarn tasarlanmasnda, oksidatif deaminasyonla yitirilmesi olaslnn nceden hesaplanmas gerekir. Bu hesap, o ilacn yar mr hakknda pein fikirler verir.
8.1.2. Alkol Gruplar

Organizmada alkol gruplarn okside eden enzimler vardr. Oksidasyon ilemi ayn zamanda bir dehidrojenasyon ilemi olarak grle60

bileceinden bu tip enzimlere "dehidrojenaz" ad taklmtr. Bu enzimler karacier, bbrek ve akcierde bulunur. Genellikle primer alkoller aldehit ekline, sekonder alkoller ise keton ekline okside edilirler. Tersiyer alkoller, kimyasal ynden gsterdikleri zelii burada da gsterirler ve okside olmazlar. Ancak, alkoller baka biyolojik reaksiyonlara girerler. Hidroksil gruplarnn kopuu ile verdikleri bu tip reaksiyonlar baka yerde ele alnacaktr (Bkz. Kimyasal Yap-Biyolojik Etkinlik likileri). Yukarda verilen kurallara uygun olarak metabolize olan ilalara rnek kloral hidrat gsterilebilir. Kloral hidrat, organizma tarafndan trikloroetanol'e evrilir. Ancak, bir alkoln aldehide evrilmesi reaksiyonu ile yaran nemli bir reaksiyon da tam tersidir. Bu reaksiyon bir aldehidin alkole evrilmesidir. Yine de organizmada gerektii yerlerde primer ya da sekonder alkol gruplar oksidasyona urarlar.
8.13. Aldehitler ve Ketonlar

Aldehit gruplarnn genel metabolizasyon ekilleri, oksidasyonla karboksil grubuna evriliidir. Yapnn aromatik ya da alifatik oluuna gre bundan bir basamak daha ileri gidilebilir. Alifatik ise oksidasyon ile metabolizasyon devam eder. Ketonlar oksidasyon ilemi vermezler, gerektiinde bunun tam tersi olan redksiyon ilemine girerler. 8.2. Redksiyon Organizmada birok yap redksiyona urayabilir. Bunlar arasnda ketonlarn sekonder alkollere dnmesinden yukarda sz edilmitir. Ketonlar dnda kalan ve kimyasal ynden redksiyon olarak nitelendirilecek birok ilem organizma tarafndan yaplabilir. rnekler aada gsterilmektedir: ifte balar: RCH=CHR' -> RCH 2 CH 2 R' Dislfrler: RSSR' -> RSH + R'SH
SlJoksitler:

CH 3

CH S->0

N-oksitler:

Me 3 N->0 Me 3 N 61

Yukarda saylm bulunan reaksiyonlardan ifte balarn redksiyonu baz koullar gerektirir. Bu redksiyon, genellikle izole olmu ifte balar iin mmkndr. Konjuge tipte ya da aromatik yapda yer alan ifte balar iin bu redksiyon mmkn deildir. Konjge ya da aromatik sistemler, kendilerine zge enerjilerle salamlatrlr. zole balarda salamlatrma enerjisi sz konusu deildir. Dislfrlerin yarlmasndan yararlanarak ila gelitirme konusunda kullanlmalar sz konusudur. Sulfoksitlerin olumas ile ou kez etki yitirilmektedir. Bu nedenle organizma daha etkili ekilleri yaratmak zere redksiyondan yararlanr. 8.3. Hidroliz Hidroliz reaksiyonu, ilalarn metabolizasyonunda olduka nemli yer tutmaktadr. lalarda ok rastlanan ester gruplarnn, amit gruplarnn, kidrazit gruplarnn paralanmas hidrolize rnektir. Bu ilemler, gerek kan plazmasnda gerekse karacierde bulunan birok enzim ile yaplr. Bu enzimler paraladklar gruba gre zel isim alrlar. 8.3.1. Esterler Esterleri paralayan enzimlere esteraz ad verilmektedir. Bunlar arasnda zel isimler alanlar da vardr. rnein, asetilkolinesteraz gibi. lalarda bulunan ester gruplar organizmann polarite iin duyduu gereksinime gre paralanr. Bu paralanmann rnleri, ok polar bir yap olan karboksil grubu ile yine polar bir yap olan hidroksil grubudur. Dikkat edilmesi gereken nemli konulardan birisi de hidroliz ileminin, dokular ve canllar arasnda farkllk gstermesidir. rnein, atropin ve kokain tavan plazmasnda hzla hidroliz edilir. Fakat insan plazmasnda ayn olay grlmez, (Forml 35). Buna gre u yargya varmak mmkndr; hayvanlarda yaplan deneylerin tm insanlara uymayabilir. Bu ise yanlglara yol aar.
CH CH-

H,

KOKAN

BENZOYL

CKGONIN

EKGONN

Forml 35- Kokain'in tavan plazmasnda metabolizasyonu.

62

Hidroliz ilemi, ila tasarlamada baz kereler olumlu olarak kullanlabilir. ok polar olan bir bileiin biyolojik engelleri gemesi iin daha az polar olan trevleri hazrlanr. Fakat bu hazrlk srasnda, mmkn olduunda o bileiin dokuda paralanmas ve etkili olan eklini oluturmas salanr. Karboksil grubu bu amaca hizmet edebilir. Kendisi ok polardr, fakat esteri ok daha az polardr. Bylece esteri hazrlanp organizmaya verilir. Kan plazmasnda hidroliz ile karboksil grubu aa kartlr.
8.3.2. Amitler ve Hidrazitler

Aminlerin ve hidrazinlerin, karboksilik asitlerle vermi olduu trevlere amit ve hidrazit denilir. Bu yaplar ile esterler arasnda benzerlik vardr. Yapsal olan bu benzerlik, biyolojik olarak ilenmelerinde de grlr. Ancak amitler ve hidrazitler, kartlar olan esterlerden ok daha zor paralanr. Bu nedenle, rnein prokain, in vivo olarak esterazlar ile kolayca paralanrken prokainamit ok daha dayankldr.

Prokainamid, yava

paralanr.

Forml 36- Prokain ve prokainamit'in in vivo hidroliz rnleri.

Aromatik amitlerin hidrolizi, halkada bulunan dier sbstitanlarn yaplarna baldr. Benzamit (Forml 37-a) ve halojenle sbstite benzamitler (Forml 37-b) kolay hidroliz olurlar. Fakat halkann tad sbstitann metabolik ynden kolay ilenebilen bir grup olmas durumunda, hidroliz nemsiz bir yol olarak kalr. rnein, p-aminobenzamit (Forml 37-c) grld gibi % 20 orannda hidroliz olur. p-hidroksi benzamit ise (Forml 37-d) ancak % 4 dolaylarnda hidroliz olur. Gerek amin grubu gerekse hidroksil grubu, dier metabolik ilemlerin yryebildii gruplardr.
63

HO /.100

H07.95

HO7.20

HO.7.4 benzamit.

Forml 37- Benzamit, p-klorobenzamit, p-amino benzamit, p-hidroksi (H.O.: Hidroliz Oram)

Heterosiklik ve aromatik asitlerin hidrazitleri de metabolizasyona urarlar. Ancak bunlarn metabolizasyonu, insanda ve baz hayvanlarda deiiktir. rnein, izonikotinik asit hidraziti (Forml 38) insanda asetilasyonla, kpekte ise hidroliz ile metabolize olur.
CO-NH-NH-Ae

Forml 38- zonikotinik asit hidraziti'nin insanda ve kpekte metabolizasyonu.

8.4. Dehalojenasyon Bir ila moleklnde bulunan halojenler deiik yolla koparlabilir. Bu ii deiik yoldan hangisinin ileyecei ilacn zeliklerine baldr. Bu yollar, dehidrohalojenasyon, hidrolitik halojenasyon ve redktif halojenasyondur. 8.4.1. Dehidrohalojenasyon la moleklnde bulunan halojenlerin komu karbon zerinde yer alan hidrojenlerle birlikte koparlmas demektir. Sonuta bir halojenle birlikte bir hidrojen de koptuu iin, bu ilem "dehidrohalojenasyon" adn alr. rneklerin en nemlileri, ensektisit etki gsteren halojenli hidrokarbonlardr. Zararl bceklerden bazlarnda, rnein
64

DDT'yi daha az etkili ekle evirebilen, bir enzim vardr. Bu enzim yardm ile DDT moleklnden (Forml 39) bir molekl HC1 kopartlr. Bylece bir olefinik yap oluur.

O
cl c
Forml 39- DDT'nin dehidrohalojenasyonu.

8.4.2. Hidrolitik Dehalojenasyon

Bu ilemde, halojenler sklrken yerlerine oksijenler konulur. Oksijenlerin konulu ekli deiiktir. ki halojen kopartldnda nce bir aldehit grubu yaratmak zere iki bal bir oksijen konulur. Daha sonra bu grup karboksile kadar okside olur. o,p-DDD adl ila buna rnek olarak verilebilir. Bu ila adrenal karsinomlu hastalarda kullanlmaktadr. Yan etki olarak mide-barsak bozukluklar grlmektedir. Bu yan etkiler, ilacn ana metaboliti olan ekle balanmaktadr. o,p-DDD (Forml 40-a), nce iki halojenini yitirir ve halojenlerin boaltt yere, genel deyile aldehit yapsn veren, bir oksijen oturur (Forml 40-b). Daha sonra bu aldehit grubu okside olarak karboksilik asit trevini verir (Forml 40-c). Mide-barsak kanalndaki yan etkilerden bu metabolit sorumlu tutulmaktadr.

XH-CHO

Forml 40- o,p-DDD'nin hidrolitik dehalogenasyonu.

8.4.3. Redktif Dehalojenasyon

Bu metabolizasyon ileminde halojenler kopartlrken yerlerini hidrojenler alr. Bylece bir tr redksiyon gerekletirilmi olur. Bu
65

tr metabolizasyon en ok uucu genel anesteziklerle grlr. Uucu genel anesteziklerden en tannanlar alak yapl halojenli hidrokarbonlardr. Bunlar arasndan halotan ve metoksifluran redktif dehalojenasyonla metabolize olurlar. Halotan (Forml 41-a) nce brom ve klorunu yitirir. Bu iki halojenin yerine hidrojenlerin girmesi ile 1,1,1-trifIoro etan yaps oluur (Forml 41-b). Daha sonra yeni oluan metil grubu oksidasyona girer ve sonu rn trifloroasetik asit olarak ortaya kar (Forml 41-c). CFCHBrCl -22* C F 3 - C H 3 (a) (b) > CF COOH (c)

Forml 41- Halotann redktif dehalojenasyonu.

Benzer ekilde metoksi fluran (Forml 42-a), redktif dehalojenasyonla l-metoksi-l,l-difloro etan (Forml 42-b) verir. Karbon tetraklorr (Forml 42-c), bir halojen yitirerek kloroform (Forml 42-d) verir. Kloroformun daha ileri basamaklarda dehidrohalojenasyonu olabilir. CHC2CF2OCH3 (a) ' C C l 4 - f f i U CHC3 (c) (d)
Forml 42- Metoksi fluran ve karbon tetraklorr'n redktif dehalojenasyonlar.

CH 1 CF 2 OCH 3 (b)

9. KONJGASYON LEMLER imdiye kadar anlatlan ilemlerin tm ya degradatif ya da katabolik ilemlerdir. Bu ilemlere gre ilalar, bir baka yapyla birlemeden deiimlere urarlar. Bu deiimlerin sonucu bir grubun ya da molekln bir ksmnn baka ekil almasdr. lalar, sentetik ya da konjgatif ilemlere de girerler. Yine bu ilemlerin sonunda, daha polar ve yadaki znrl daha az olan bileikler ortaya kar. Bu bileiklerin bbreklerden geri emilme olasl ok daha azdr. Ancak iki tr trev bu kuraln dnda kalr. Bunlar, asetil trevleri ile metil trevleridir. nk bu trevler, balang bileiklerinden daha az polardr. Bu tr bileiklerin oluumunda rol oynayan etkenin, iyonizasyon zelii olduuna inanlmaktadr. Asetilasyon ya da metilasyon ile iyonize olabilme durumu ayarlanmaktadr.
66

Konjgasyon ilemi, molekle, kendisinden daha polar bir parann katlmasdr. Bu kural, yalnz asetilasyon ve metilasyonda geersizdir. Ancak, bu iki ilem de dahil olmak zere btn konjgatif olaylarda, polar olan gruplar kullanlr. Bu gruplar arasnda hidroksiller, karboksiller aminler vb. saylabilir. Bunlara balanan gruplar arasnda ise glikuronik asit kalnts, slfrik asit kalnts ve eitli amin trevleri kalnts saylabilir. 9.1. Glikuronitler Biyolojik sistemlerde glikoz, byk niceliklerde vardr. Bu nedenle ila metabolizasyonunda ana yollardan birisidir. Bu reaksiyonda, ila ya da onun metaboliti D-glikuronik asit ile birletirilir. ki tip glikuronit bilinmektedir. Bunlardan birincisi eter glikuronittir (Forml 43-a). kincisi ester glikuronittir (Forml 43-b). Her iki glikuronik asit trevinde de konjgasyonla balanan para ayndr. Balan ekli ve baland grup deiiktir. Eter glikuronitler, alkollerden, fe-

(a)

(b)

Forml 43- Eter glikuronit ve ester glikuronit yaplar.

nollerden ve enollerden oluur. ou kereler, bir ilacn hidroksilasyonu ardndan glikuronit olumas gelir. Yakn zamanda dier tip glikuronitler de tanmlanmtr. rnein, N-glikuronit yapsnda olmak zere, aromatik aminlerin, karbamatlarn ve amitlerin metabolitleri tannmaktadr. Glikuronit reaksiyonuyla oluan rnler, genellikle ana ilatan daha fazla suda znrlk gsterirler. Glikuronik asit kalnts ile kazandklar byk hidrofilik para, sudaki znrl arttrr. Ayrca genellikle ana ilatan daha gl asit zelik gsterirler. Bu zelikler nedeniyle fizyolojik pH'da daha fazla iyonize olan, suda daha fazla znen bir yap oluur. Bu yap, zarlardan ok daha zor geer ve bbreklerden geri emilmesi daha zordur. Bu nedenlerle kolayca atlr. Genel olarak glikuronit olumas biyolojik etkiyi hemen hemen tmyle ortadan kaldrr.
67

9.2. Slfat Esterleri Bu reaksiyonda, ila ya da metaboliti slfrik asit kalnts ile birleir. Bu birlemede kullanlan gruplar genellikle hidroksiller ve aminlerdir. Fenolik hidroksil gruplarndan ou bu ekilde konjge olur. En nemli rnekler steroit ilalar serisinde bulunur. rnein, stron adl steroit yap, fenolik hidroksil grubunun slfat esteri oluarak suda znr ekle sokulur (Forml 44).

Slfat esterlerinin tamakta olduu hidrojen atomu henz asidik niteliktedir. Bu nedenle suda znen tuzlar kolaylkla verir. 9.3. Amit Sentezleri Bu ilemde, ya bir karboksil grubu ya da amin grubu kullanlr. Genel reaksiyon, aada grld gibi bir karboksilik asidin, bir aminle etkilemesidir. RCOOH + R'NH 2 -> RCONHR' + H2O Bu reaksiyonda ila ya da metaboliti karboksilli asit ise, organizmann katt para amindir. Eer ila ya da metaboliti amin ise, organizmann katt para karboksilli asittir. Buna gre iki tip konjgasyon sz konsu olabilir.
9.3.1. Peptit Konjgasyonu

Aromatik karboksilik asitler iin normal metabolizasyon yoludur. Aromatik karboksilik asitler, ilalarda ok rastlanan yaplardr. Bu nedenle peptit konjgasyonu nemli bir yoldur. Bu metabolizasyona katlan, amino asit yapsnda bir bileiktir. Amino asitin tamakta olduu amino grubu ile karboksil grubu reaksiyona girer. Genellikle amino asit olarak glisine rastlanr. Baz kereler glutamin gibi baka amino
68

asitlerin de bu reaksiyona girdii bilinmektedir/Ortaya kan rn her zaman "rik" son eki ile adlandrlmaktadr. rnein, salisilik asidin glisin ile birlemesinden oluan rn (Forml 45-a), salisilrik asit olarak adlandrlr. Nikotinik asid'in glisin ile birlemesinden oluan rn (Forml 45-b), nikotinrik asit olarak adlandrlr.

(gr
N
fe) (b) Forml 45- Salisilrik ve nikotinrik asit.

9.3.2. Asetilasyor Bu yol, aromatik aminlerin ve slfonamitlerin metabolizasyonu iin genel yoldur. Slfonamitlerin her iki azotlu grubu da asetilasyona urayabilir. Genel bir forml ile her iki asetilasyon ilemi de Forml 46'da olduu gibi gsterilebilir.

IV

Forml 46- Slfonamitlerin asetilasyonuna rnek olarak slfanilamitin asetilasyonu

Alifatik aminler ve aril alifatik aminler asetile olmazlar. lalarda, alifatik aminlerin ve aril alifatik aminlerin bu yolla metabolizasyonuna rastlanmaz. Aril hidrazitlerin ise asetilasyona urad daha nce gsterilmitir. Forml 38'de grld gibi izonikotinik asit hidraziti, insanda asetilasyona urayarak metabolize olur. Aromatik hidrazitlerin ou bu ekilde metabolize olmaktadr. lalarda hidroksil gruplarnn asetilasyonuna hi rastlanmaz. Hidroksil grubu imdiye kadar saylan dier yollarla metabolize olur. lalarn metabolizasyon yollarn incelemek, baz kereler baka bulgulara yol amaktadr. 1945 yl dolaylarmda, slfonamitlerin ase69

tilasyonunun aydnlatlmas iin yaplan almalar, Acetyl Co A'nn bulunmasna yol amtr. 9.4. Metilasyon Metilasyon, biyokimyasal ynden nemli bir yoldur fakat ilalarn metabolizasyonu iin nemsizdir. lalarda genellikle metillenen gruplar aminler, fenoller ve tiyollerdir. Grld gibi alifatik hidroksil gruplar, alkoller, bu reaksiyona girmezler. 9.4.1. N-Metilasyon Azot zerinden yaplan bu metilleme ileminde seicilik yoktur. Alifatik ya da aromatik azotlarn tm metillemeye urayabilir. Sonu rnleri birbirlerinden ok deiiktir. Fenil etanol aminlerin metillenmesi nemli bir yoldur. Forml 47'de grlen bu metilasyon ilemi,

Forml 47- Fenil etanol aminlerin metilasyonu.

byk bir grup ilaca uygulanabilir. Organizmann doal hormonlarna benzerlikle hazrlanm olan ok sayda ila, bu yolla metabolize olur. Heterosiklik yap iinde yer alan, bu nedenle tersiyer amin karl gibi grnen azotlar da, metillenir ve kuaterner tuzlarn verirler. rnein, piridin halkas iinde yer alan azot metillenerek, kuaterner tuzunu oluturur (Forml 48).

@
9.4.2. O-Metilasyon
70

CH,

Forml 48- Piridin'in metilasyonu.

Oksijenlerin metilasyonu anlamna gelir. Daha nce de belirtildii gibi yalnz aromatik hidroksil gruplar metilasyona girer. Metilas-

yon ilemini yapan ve hidroksiller iin seici davranan bu enzimlere "O-metil transferaz" ad verilir. lalar iin nemli olan bu enzimler: 1- Katekol O-metil transferaz (COMT) (Forml 49-a), 2- yodofenol O-metil transferaz (Forml 49-b), 3- Hidroksi indol O-metil transferaz (Forml 49-c)'dr. Bunlar arasnda katekol O-metil transferaz (COMT), adndan da anlalaca gibi katekol aminlere zgedir. Katekol aminler ve bunlara benzer sentetik ilalarn tedavide byk nemi vardr.
H CH-CHfNH-Ac
la)

OH HO' CH,
CH-CHj-NH-Ac

CHJ-CHj-NH-AC

CHfCH?-NH-Ac

(b)

COOH

(cl
Forml 49- eitli O-metilasyonlara rnekler.

10. LALARIN MAKROMOLEKLLER LE N VVO ETKLEMES lalarn ve ila metabolitlerinin, hcre ierii makromolekller ile etkilemesi bir baka metabolik deime yoludur. Bu konuda en nemli almalar karsinojenler zerinde yaplmtr. Karsinojen bileiklerin hedefi, proteinler, DNA ve RNA'dr. Bu ekilde etkiyen molekllere rnek olarak azo boyar bileikler, alkilleyici ajanlar, nitro aminler, aromatik aminler vb. verilebilir. Elde pek ok bilgi toplanmtr. Yine de bu olay ile kimyasal olarak ortaya karlan kanser arasndaki iliki henz aydnlanmamtr. 71

Bir baka ilgi ekici bulgu da, fetus proteinleri ile talidomit arasndaki etkileimdir. Talidomit, fetusta bulunan makromolekler hedefi ailleyerek embriyotoksik etki gsterir. Penisilinlerin de allerjik reaksiyonlar, benzer bir mekanizmaya balanmaktadr. Bulgulara gre p-laktam halkas yarlarak ortaya kan molekl, serum globulin moleklleri ile etkilemektedir. 11. LALARIN METABOLZASYON YNNDEN ETKLEMELER Fenobarbital ve benzeri baz ilalar, ilalarn oksijenlemesini salayan mikrozomal enzimlerin etkilerini ykseltir. Bugn artk bir ok ilacn bu etkiyi gsterdii bilinmektedir. Bundan klinikte yararlanmak mmkndr. Dier ynden, tedavi srasnda bu etkileimin nceden bilinmemesi kt sonulara yol aabilir. Fenobarbital almakta olan hastalar, bishidroksi kumarin'i normalden ok daha hzl olarak metabolize eder. Bunun sonucu olarak tedavi dzeyini koruyabilmek iin daha fazla ila vermek gerekir. Fenobarbital, yine bir antikoaglan olan warfarin'in metabolizasyonunu da hzlandrr. Heptabarbital ve kloral hidrat, dihidroksikumarin'in metabolizasyonunu hzlandrr. Glutetimit ve meprobamat ise kendi metabolizasyonlarn hzlandrr. lalarn metabolizasyonuna etkiyen bir dier snf bileik de mikrozomal inhibitrlerdir. Bunlar arasnda en tannanlar, (2-dietilamino) etil 2,2-difenil valerat (SKF 525A) ile 2,4 dikloro-6-fenil-fenoksietil amin (DPEA) ve bunun N,N-dietil analoudur. Her ne kadar bu tip bileikler, insan tedavisinde kullanlmamakta ise de gerek in vitro gerekse in vivo hayvan deneylerinde kullanlmaktadr. Yukarda verilen rnekler dnda kalan ve mikrozomal enzimlere etkimeden dier ilalarn metabolizasyonunda rol oynayan ya da onlarn atlmalarn etkileyen bir grup ila vardr. rnein, feniramidol adl ila bishidroksikumarin'in plazma dzeyini ykseltir. Ayn etki oksifenbutazon ile de grlr. Feniramidol ayrca difenilhidantoin'in yar mrn iki katna karr. Slfafenazol ve dikumarol adl ilalar da tolbutamit'in yar mrn uzatrlar. Yukarda verilen bilgiler, zellikle kombine tedavide dikkate alnmaldr. Fakat bu bilgilerden klarak ila tasarlanmasnda gerekli yaplarn daha salkl oluturulmas mmkndr.
72

12. LA METABOLZMASININ NCELENMES LE YEN LA GELTRME la metabolizmasnn incelenmesi birok yararlar salamaktadr. ncelikle bir ilacn nasl ilendii bilindiinde, istenmeyen ilemler iin nlemler almak ve istenen ilemlerin de hzlandrlmasn salamak mmkndr. Ayrca ilalarn, organizmada detoksifikasyon amac ile ilendii dikkate alnrsa, metabolitleri yardm ile daha az toksik ekillere gemek mmkndr. lalarn metabolizasyonunu incelemenin bir baka yarar da fizyolojik ynden daha etkili bir ekle evrilme olasldr. Baz ilalar, verildiklerinde etkileri hi olmayan ya da az olan bileiklerdir. Organizma bunlar ileyerek daha etkili ekillere dntrr. rnein, tremorin (Forml 50-a) deney hayvanlarnda titreme yapmak zere kullanlmakta olan bir bileiktir. Yaplan incelemeler, titreme oluturma zeliinin kendisinden deil bir metabolitinden dolay ortaya ktn gstermektedir. Bu metaboliti, alisiklik oksijenasyonla oluan oksitremorin'dir (Forml 50-b).

tHf-CsC-CH,
(a)

O
t^-CsC-H,
(b)

Forml 50- Tremorin ve oksitremorin.

Antidiyabetik olarak etkiyen 3,5 dimetil pirazol (Forml 16) gerekte etkisizdir. Antidiyabetik etki, bu bileiin benzilik oksidasyonu ile ortaya kan metabolitine baldr. Bu metabolit, 5-metil pirazol-3karboksilik asittir (Forml 16). Diallilmelamin'in hipotansif etkisi, yine kendisinden deil bir metaboliti olan N-oksit eknden dolaydr (Forml 51).

I Y ch"ch=ch2
v
Forml 51- Diallilmelamin N-oksit

73

Zoksazolamin adl ilacn farmakolojik etkileri kas rlaksan ve rikozriktir. Metabolitleri incelendiinde, amin grubunun oksidatif olarak koparld yapnn olutuu grlmtr. Daha sonra bu yapnn, farmakolojik etki ynnden zoksazolaminden daha ilgin olduu grlmtr. Bu bileik, yalnz kas rlaksan olarak etkir. Bylece iki etkiyi birden gsteren zoksazolamin (Forml 52-a) metabolize olarak yalnz kas rlaksan etki ieren 5-kloro-2-hidroksibenzoksazol'e dnmektedir (Forml 52-b).

T0O(a)

<b)

Forml 52- Zoksazolamin ve 5-kIoro-2-hidroksibenzoksazol.

Lukanton adl ila (Forml 53-a) istozomisid etki ierir. Yaplan incelemeler, bu etkiyi, bileiin kendisinin deil bir metabolitinin gsterdiini ortaya koymutur. Lukanton'un benzilik metil grubunun hidroksilasyonu ile oluan bu metaboliti, hidroksimetil trevidir (Forml 53-b) hikanton ad ile tannmaktadr.

Forml 53- Lukanton ve hikanton.

Fenilbutazon, antiemflamatuar etki gsteren bir bileiktir (Forml 54-a). Bu bileiin metabolizasyonu srasnda fenil gruplarndan birisi aril hidroksilasyona urar. Hidroksile edilmi ekildeki molekl, fenilbutazondan daha iyi etki gsteren hidroksifenilbutazondur (Forml 54-b). Fenilbutazon, yalnz aril hidroksilasyonla deil ayn zamanda t-1 hidroksilasyonla da metabolize olur. Hidroksi trevinin bir basamak daha oksidasyonundan bir keton trevi ortaya kar (Forml 54-c), bu treve kebuzon ad verilir. Her iki metabolit bugn sentezle elde edilir. Etki ynnden fenilbutazondan daha iyi olan iki ilatr.
74

Forml 54- Fenilbutazon, hidroksifenilbvtazon, kebuzon.

Farmastik kimyann amalarndan birisi de ilalarn daha iyi emilebilecek ve daha iyi tanabilecek ekillerinin yaplmasn gerekletirmektir. Bunun iin de metabolizasyonundan yararlanmak mmkndr. rnein, aminlerin ve alkollerin asetatlar, karboksilik asitlerin esterleri, fenollerin metil eterleri, sekonder aminlerin N-metil trevleri ve farmakolojik ynden etkili asitlere okside olabilecek primer alkol gruplar bunlar arasnda saylabilir. Bu trevlerin tm balang bileiklerinden daha iyi emilen ve daha iyi tanan ekilleridir. 13. ENZM NHBSYONU ve ANTMETABOLT ETKS Canl hcreler, enerji retmek, hcre fonksiyonlarn devam ettirmek ve hcre blnmesini salamak iin gerekli olan bileiklerin ounu sentezlerler. Bu sentezleme ii, "enzim" ad verilen kimyasal bileiklerle katalize edilir. Eer hcre yaam iin nemli bir enzim bloke edilirse, hcre ya lr ya da fonksiyonlarn yitirir. Bu olay, kanser gibi hastalklarda organizmann kendisi iin, mikrobik hastalklarda ise istila eden mikroorganizmalar iin aranlan bir niteliktir. Bunun dnda bir enzimin ksmen ya da total blokaj, baz durumlarda aranlan bir etkiyi de ortaya karabilir. Bir enzim (E), bir substratla (S) birleerek bir kompleks (ES) verir. Bu kompleks, bir kimyasal reaksiyona girer ve bir enzim-rn (E) kompleksi verir. rn bu kompleksten kopunca enzim yeniden oluur. Bu gerek bir katalitik reaksiyondur. E + S ^ ES ^ E E +
75

Bu reaksiyon geri dnml ya da dnmsz olabilir. ES kompleksinin olumas ok hzldr ve 1 nsec den daha az zaman alr. Bu nedenle bu reaksiyonun oluum oran, ES'nin E'ye dnmesi hzna ve ES'nin konsantrasyonuna baldr. ES'nin konsantrasyonu ise ES'nin E ve S'ye ayrlma oranna baldr. Bir enzim inhibitr (I) de yine bir kompleks (El) verebilir. Bu kompleks ise rn veremez ve tekrar E ile I'ya ayrlr. Bylece hem substratm hem de inhibitriin bulunduu ortamda kompleks vermek zere, enzim, her ikisi ile de reaksiyona girer. Bunun sonucu olarak rnn olumas iin gerekli olan ES kompleksi daha az bulunur, bylece daha az rn oluur. Bu ekilde rn olumasnn nlenmesi, "yarmal irhibisyon" olarak bilinir. Antimetabolit, yap ynnden bir metabolite yeteri kadar benzeyen ve bu nedenle biyolojik sistemlerde onun yerine geebilen fakat metabolitten beklenen etkinlii gstermeyen molekldr. Bunun sonunda hcreler iinde istenen metabolit yeteri kadar oluamaz. Slfanilamit'in (Forml 55-a) in vivo ortamda antibakteriyel etki gstermesi ve bu etkinin p-aminobenzoik asit (Forml 55-b) tarafndan antagonize edilmesi nemli bir bulguyu oluturmutur. Daha sonra slfanilamitin etkisi saptanmtr. Slfanilamit, bakterinin p-a mirio benzoik asidi kullanmasna engel olmaktadr.

Forml 55- Slfanilamit ve p-aminobenzoik asit

Slfonamitler seici olarak bakteriye etkirler fakat, bakterinin istila etmi olduu ve slfonamidi kullanan yksek yapl canlya etkimezler. Bunun nedeni yksek yaph canlnn hcre iinde folik asit sentezini yapmay, folik asidi d kaynaklardan al, bakterinin ise kendisinin yapdr. Bakteri, folik asit sentezi iin dihidro pteridin'i p-aminobenzoik asit ile kondanse eder. Bu kondansasyon bir enzim tarafndan katalize edilir. Slfonamitler yapsal benzerlikleri nedeniyle bu enzim tarafndan tutulur, p-amino benzoik asit gibi dihidropteridin
76

ile kondanse edilmee allr. Ancak, bu kondansasyon mmkn olmad iin sentez bu basamakta kesilir. Bu gr kantlandktan sonra binlerce bileik sentez edilip etkisi aratrlmtr. Her ne kadar bunlarn ou in vitro ortamda etkili ise de in vivo ortamda ou etkisizdir. Neden olarak, seici toksisitenin var olmas gerektii ortaya konulmutur. Seici toksisite iin yaplan almalar gnmzde pek ok bilginin toplanmasn salamtr. Seici etki iin grler aada olduu gibi sralanabilir: 1- istila etmekte olan canlnn hcresi, istila edilen canlnn kullanmad enzimleri kullanabilir. rnek olarak slfanilamidin etkisi gsterilebilir. 2- Organizmann kendisi zel bir yolla ilac detoksifikasyona uratr, fakat istila eden mikroorganizma bu ii yapamaz. 3- stila eden canl hcresi, ilac, ldrc etkili bir "antimetabolif'e evirir, istila edilen yksek yapl canl bunu yapmaz. 4- Bir enzimin balanmas yalnz "etkili yre"den olmaz. Etkili yre dndaki yerlerden de balanma olabilir. Enzimler, deiik canl trlerinde hatta ayn canl tr iinde, fakat deiik dokular arasnda bile yap ayrcalklar gsterebilir. Bu ayrcalklar, genellikle balanma yresi dnda kalr. Trimetoprim adl ila, byle bir ayrcalktan yararlanarak folik asit redktaza seici olarak balanr, toksik etkisini gsterir. 5- stila eden canl hcresi, sz konusu ila iin "olaan st etkili" bir tama mekanizmas ierir. rnein, folik asitin antimetaboliti olan metotreksat lseminin tedavisinde buna benzer bir mekanizma nedeniyle etkilidir. Enzim inhibisyonu iin dikkate alnmas gereken baz noktalar vardr. Bir enzim ile substrat arasnda oluan balarn zeliklerini bilmek gerekir. Substratn ya da metabolitin zerinde yaplacak hangi deiiklikler ile bunun bir antimetabolit ekline sokulacann hesaplanmas gerekir. Balanmann olduu etkili yreye, komu yrelerden de balanmann mmkn olup olmad aratrlmaldr. Bu tr bir balanma mmkn olursa, daha seici bir ila elde edilmi olur. Ayrca, eer mmknse, geri dnml inhibitrlerin yaplmas daha etkili ve daha seici bileiklerin elde edilmesini salar. EHRLICH'in konuya yaklam ekli ile srdrlen almalarda, kimyasal bileiklerin rastgele aratrmas yaplmtr. Bu almalar, bir tr ila eleme niteliinde olmutur. Ancak, yukarda verilen grlerin belirlenmesinden sonra, daha aklc biimde ilalar tasarlanmaa balanmtr.
77

Btn enzim inhibitrleri bir zehirdir. Bu nedenle ana sorun bu zehirli etkinin seici olmasn salamaktr. rnein, 6-merkapto purin (Forml 56-a), hipoksantin'e (Forml 56-b) benzer bir substrattr.

(a)

<b)

Forml 56- 6-merkaptoptopurin ve hipoksantin.

Her iki substrat da, hcre iinde enzimatik olarak nkleotitlerine dntrlr. 6-merkapto purinden oluan tiyoinozinat, hipoksantinden oluan inozinat'n antimetabolitidir. 5-florourasil (Forml 57), bir pirimidin antimetabolitidir. Biyokimyasal sentez dizisinde, urasilden balayarak nkleotitlerin olumas srasnda antimetabolit olarak davranr.

Forml 57- 5- florourasil.

Purin nkleotitlerinin antimetabolitleri ayrntl ekilde incelenmitir. Adenozin'in (Forml 58-a), arabino (Forml 58-b) ve ksilo (Forml 58-c) analoglar antimetabolit etkisi gstermektedir. 6-metil merkaptopurin ribozit (Forml 59), L-1210 tr lsemide etkilidir. Bu etkinin antimetabolit eklinde olduu saptanmtr.
NH, NH,

*90
HO-Hj.O^
O H OH

TJ

(a) (b) (c) Forml 58- Adenozin, arabino adenozin ve ksilo adenozin.

78

zosterik yer deitirme sonucu ortaya kan dier etkili bileiklere rnek olarak tbersidin (Forml 60-a) ve formisin (Forml 60-b) ile, benzer etki gsteren sentetik trevler (Forml 60-c ve d) saylabilir.
S-CH

OH

OH

Forml 59- 6-Metil merkaptopurin ribozit.

Allopurinol (Forml 61), hipoksantin'in (Forml 56-b) analoudur, ksantin oksidaz adl enzimin inhibitrdr. Bilindii gibi ksantin oksidaz, hipoksantin ve ksantin'i rik asit ekline evirir. Bu nedenle allopurinol, gut hastalnda kullanlan bir ilatr.

HO-HjC^O^

HO-Hj

Forml 60- Tbersidin, formisin ve benzer biyolojik etki gsteren analoglar.

79

Forml 61- Allopurinol.

Metotreksat (Forml 62-a), folik asit (Forml 62-b) e benzer. Bu bileiin antimetaboliti olarak etkir ve ocuklarda lsemi olaynda kullanlr. Piridoksol'n (Forml 63-a) antimetaboliti olan 4-deoksi piridoksol (Forml 63-b), yapsal ynden ilgintir. nk grld gibi bu bileikte, hidroksil grubu yerine konulan hidrojen onun kadar byk bir grup deildir. Yine de bu bileik, piridoksol tarafndan katalize edilen biyokimyasal reaksiyonlarda antimetabolit olarak etkir.
COOH
CH^-CHRCOOH

Forml 62- Metotreksat ve folik asit.

C H j O H
H

3C"
(a)

Forml 63- Piridoksol ve 4-deoksipiridoksol.

Yukarda verilmi bulunan hemen hemen tm rneklerde, izosterik gruplar arasnda bir deiim sz konusudur. Daha ileride, zerinde durulan kurallara uygun olarak yaplan deiimlerle, bir substratn enzimi yanltmas temin edilmitir. Bir enzimi yanltmak zere hazrlanan moleklde, birok niteliklerin birlikte bulunmas gerekir. Bu molekl, fiziksel ve kimyasal ynden, gerek metaboliti iyi taklit edebilmelidir. Bu nedenle izosterizm kurallarna uygun olarak gruplarn deitirilmesi yan sra molekln dier fizikokimyasal katsaylar ve deimezlerinin korunmas gerekir.
80

FZKSEL ZELKLER BYOLOJK ETK LKLER Bir molekln fiziksel zelikleri ile biyolojik etkisi arasnda mutlak bir iliki vardr. Bu iliki, basit rneklerle ok ak grlebilir. nhalasyon yoluyla kullanlabilen bir genel anestezik, yalnz gaz ya da kolayca gaz ekline geebilen sv olabilir. Kat ya da yksek derecelerde kaynayan svlar, fizyolojik koullarda gaz ekline geemeyecei iin inhalasyon yoluyla genel anestezik olarak kullanlamaz. Genel anestezik rnei ile ok kolay grlebilen bu iliki, molekllerin bymesi, tmnn kat nitelik kazanmas ve yapnn ok kark olmas durumunda daha zor kavranabilir. Az yolundan ya da parenteral yoldan alnan bir ila, etki yresine ulancaya dek birok fazdan geer. ekil 5'de ematik olarak zetlendii gibi nce mideden, barsaktan ya da verildii bir baka yreden emilir, organlar ya da dokular arasnda dalr. Bu daltan sonra ila, daha ok, ya da az etkili ekle getirilir. Daha sonra organizmadan dar atlr. Btn bu olaylar ilacn fiziksel zelikleri ile yakndan ilgilidir.
Oral yoldan aln

ekil 5- Bir ilacn organizmada ulat yrelerin ematik gsterilii.

Bir molekln fiziksel ve kimyasal zelikleri, o moleklde bulunan atomlarn cinsleri, saylar ve sralanmas ile oluturulur.

olarak dnlebilir. Hcre zar yzeyine her hangi bir bileiin tan85

TABLO 2- Baz ba momentlerinin deerleri (Debye birimi olarak). H-C H-S 0.4 0.68 N-i-O P-*0 4.3 2.7

Van zincir karbon says

J
9

1
10

ekil 7- Alkil sbstite rezorsinol trevlerinin alkil yanzinciri karbon saysna gre fenol katsaylarnn grafii. TABLO 5- ok rastlanan devli gruplarn sudaki ve yadaki erirlik zerine olan etkinliklerine gre dizelenmesi.

t
Y

3 3

-COOH -O-H -O-NR+. X"

-CH

-coo-

-CH3

-CO-NH2 -CONH2 -CONHC

-i-PrOH -t-BuOH 1CH21CH~j -n-Pr -fenil -naftil

M S
-a

> 0 1 ) d

T3

VI

-CONRR -COOR

lii en fazla artran gruptur. Buna gre yadaki erirlii en aza indiren gruptur. Sadaki dizinin en altnda yer alan grup ise yada en fazla eriyen gruptur. 17. PARTSYON KATSAYILARI Bir ilacn partisyon katsays, o ilacn organik zc su karmnda alkalandmda organik zc ile suya geen niceliinin orantsdr. Organik zc olarak eitli bileikler kullanlr. Bunlar arasnda en ok kullanlan oktanoldr. Fakat bundan baka heksanol, butanol, zeytin ya, pamuk ya, gibi organik bileikler de kullanlr.
88

FIZIKSEL ZELIKLER BIYOLOJIK ETKI ILIKILERI Bir molekln fiziksel zelikleri ile biyolojik etkisi arasnda mutlak bir iliki vardr. Bu iliki, basit rneklerle ok ak grlebilir. nhalasyon yoluyla kullanlabilen bir genel anestezik, yalnz gaz ya da kolayca gaz ekline geebilen sv olabilir. Kat ya da yksek derecelerde kaynayan svlar, fizyolojik koullarda gaz ekline geemeyecei iin inhalasyon yoluyla genel anestezik olarak kullanlamaz. Genel anestezik rnei ile ok kolay grlebilen bu iliki, molekllerin bymesi, tmnn kat nitelik kazanmas ve yapnn ok kark olmas durumunda daha zor kavranabilir. Az yolundan ya da parenteral yoldan alnan bir ila, etki yresine ulancaya dek birok fazdan geer. ekil 5'de ematik olarak zetlendii gibi nce mideden, barsaktan ya da verildii bir baka yreden emilir, organlar ya da dokular arasnda dalr. Bu daltan sonra ila, daha ok, ya da az etkili ekle getirilir. Daha sonra organizmadan dar atlr. Btn bu olaylar ilacn fiziksel zelikleri ile yakndan ilgilidir.
Oral yoldan aln

ekil 5- Bir ilacn organizmada ulat yrelerin ematik gsterilii.

Bir molekln fiziksel ve kimyasal zelikleri, o moleklde bulunan atomlarn cinsleri, saylar ve sralanmas ile oluturulur. 81

Atomlar eitli balarla birbirlerine tutunurlar, atomlarn deiik dizelenmesiyle ayr zelikte molekller ortaya kar. Bu deiiklikler o molekllerin znrlklerinde, buna bal olarak partisyon katsaylarnda, iyonizasyon derecelerinde, kutuplanmalarnda ve dipol momentlerinde grlr. 14. KUTUPLANABLIRLIK Gerek gazlar iin van der WAALS denklemi aada grld gibidir. (c? + - - ) ( v - b ) = RT

Bu denklemde P gazn basncdr, V hacmidir, R gaz deimesidir, T mutlak sdr, a bir deimezdir, b ise molekler hacma bal bir dier deimezdir, a deimesi gazn kutuplanabilirliine baldr. Anestezik etki gsteren ve gstermeyen gazlarn a ve b deerlerinin bir karlatrmas yaplmtr. Bulgulara gre, bir gazn anestezik etki gsterebilmesi iin belirli bir kutuplanabilirliinin ve hacminin bulunmas gerekir. Buna gre, kutuplanabilirlik ile etki arasnda mutlak bir iliki bulunmaktadr. Daha sonralar LORENTZ-LORENTZ denklemi yardmyla, kutuplanabilirliin ls olan refraktivite ile biyolojik etki arasnda iliki kurulmutur. n 2 +2d bu denklemde P molar refraktivitedir, n refraksiyon indisidir, m molekler arlktr, d ise bileiin younluudur. Bu denklemden karak gaz molekllerinin hcre ara yzeylerine absorbe olduu ve geirgenlii, uyarlabilirlii, metabolizmay etkiledii ortaya konulmutur. Molar refraktivite katlml etki gsterir. Buna gre, rnein, bir metan moleklnn refraktivitesi llerek bir adet CH bann refraktivitesi hesaplanabilir. Bunun iin aadaki forml kullanlr. Bu PcH4 4 tr almalarla, ba refraktiviteleri hesaplanm ve tablolar oluturulmutur. Bu sonular kullanarak her hangi bir grubun bir molekle katksn hesaplamak ve buradan giderek de o bileiin biyolojik etkisi ile korelasyonunu kurmak mmkndr.
82

Elektronik kutuplanabilirlik ile baz antibiyotiklerin bakteriyostatik etkileri arasnda iliki kurulmutur. rnek olarak kloramfenikol gsterilebilir. Tablo l'de kloramfenikol'n etkisinin elektronik kutuplanabilirlii ile korelasyonu gsterilmektedir. Kloramfenikol'n etkinliine l olarak, Escherichia colVyi inhibe edii kullanlmtr.
TABLO 1- Kloramfenikol'n Escherichia coli'ye kar gsterdii inhibitr etkinin kutuplanabilirlikleri ile korrelasyonu. Sbstitan p-NH 2
p-SO2CH3

R (ml) 3.66 4.90 6.32 6.53 7.83 8.37 9.37 14.55 1,9.52

k, (gzlemlenen) 3.16 5.60 10.7 11.2 16.4 19.0 19.0 32.6 51.5

k 2 (hesaplanan) 3.55 6.97 10.9 11.5 15.0 16.5 19.3 33.6 47.3

p-i-CJH, p-Cl p-OCH 3 m -NO p-Br P-I p-SCH,

Tablodan grld gibi en yksek etkinlii gsteren bileikler, kolaylkla kutuplanabilen, bylece reseptrlerle kolayca etkileip van der WAALS gleri ile balar verebilen bileikler olarak grlmektedir. 15. DIPOL MOMENTI Bir atomda ya da bir bada, art eksi yk dalm olduu zaman bir dipol momenti oluur. Bu g, ykleri ayran uzakln ve yklerin bir rndr, (/. = q. d forml ile hesaplanr. Burada jx (m) dipol momentidir, q elektronik ykdr, d ykleri ayran uzaklktr. Elektronik birim yk 4.8 x 10 - 1 0 esu'dur, bir bada ykler aras uzaklk 10"8 cm'dir. Buna gre CT18 esu-cm birimi birDebye birimi (D) olarak adlandrlr. Aadaki tabloda baz rnekler verilmitir. Dipol momentlerinin en yararl olduu yerlerden birisi, molekllerin geometrik ekillerinin hesaplanmasdr. Kark yap ieren molekllerin geometrik biimlerinin bilinmesi iin kullanl bir yntemdir. Bir baka kullanl olduklar yer, molekler yrnge yntemlerinin kolaylkla uygulanamad hesaplardr. Buna rnek olarak, niasinamit (Forml 64-a) trevleri ile 1-desil nipekotinamit (Forml.64-b) trev83

TABLO 2- Baz ba momentlerinin deerleri (Debye birimi olarak). H-C H-S H-N H-O C-C C-N 0.4 0.68 1.31 1.51 N->0 S^O C=C C=N

p->o
c=o c=s
CsC

4.3 2.7 2.8

0.00
0.22 0.74 0.9 1.19 1.38 1.41 1.46

0.00
0.9 2.3 2.6 2.0 3.5 3.0

c-o c-s

N=0

C-I C-Br C-F C-Cl

NsC

CHN

0.00

lerinin kolinerjik etkilerinin karlatrlmas verilebilir. Dipol momenti hesaplar ile deneysel bulgular arasnda olduka iyi korelasyonlar vardr (Tablo 3).

Forml 64- N-disbstite nikotinamit ve N,N-Disbstite-l-desil- nipekotinamit. Nipekotinamit ve nikotinamit ayn R'lerle sbstite edilmitir.

TABLO 3- Niasinamit trevleri ile benzer ekilde sbstite edilmi l-desil-nipekotinamit trevlerinin dipol momentlerinin karlatrlmas. niasinamitlerin dipol momentleri I J L gz. molekler hes. amit 3.77 3.07 4.21 3.43 4.23 3.45 4.87 4.00 5.05 4.16 kart nipekotinamit etkinlikleri I 2 2 (MX102) 6.23 3.48 1.37 2.17 0.53

Amidin azotu -NH,

-NHCH3 -NHCH2CH3 -N(CH3)2 -N(CH2CH3)2

16. ZNRLK Bir molekln znrl, ncelikle o molekln tad devli gruplara ve iinde bulunduu zcye gre deiir. Genel bir deyi
84

ile "benzerler, benzer iinde znr" kural her zaman geerlidir. Gerekten polar olan bileikler polar zcler iinde kolay znr. Polar olmayan bileikler ise polar olmayan zcler iinde kolay znr. Bir zcnn polaritesi, dielektrik deimesi ile llr.
TABLO 4- ok kullanlan baz zclerin dielektrik deimezleri. heksan benzen dietileter kloroform piridin aseton etanol metanol su 1.80 2.20 4.30 4.80 12.20 21.00 24.00 33.00 80.00

Metanol'n dielektrik deimezi Tablo 4'de grld gibi suyunkine yakndr. Bu nedenle metanol suda znr. Propanol'n dielektrik deimezi 20'dir, bu bileik de suda znr. Ancak, dielektrik deimezi 17 olan butanol suda ok az znr. Dielektrik deimezi 10.3 olan duodekanol ise suda hi znmez. Yukardaki rneklerden anlalaca gibi alkil zinciri uzadka alkol molekl daha az polar biime gelir, bunun sonucu olarak sudaki znrl azalr. Azot ve oksijen gibi belirli atomlar, bir molekle sokulduklarnda sudaki znrl artrr, nk bu atomlar, molekl daha polar ekle sokar. Dissosiye olmayan veya ok az dissosiye olan bileiklerin oluturduu bir homolog seride, alkil yan zincirindeki karbon saylarn artrarak molekln polaritesi azaltlr. Bu polarite azalmasnn belirli fiziksel zelikleri deitirici etkisi vardr. rnein, kaynama noktas ykselir, sudaki znrlk azalr, partisyon katsaylar byr, yzey etkinlik byr, viskozite artar. Normal koullarda bir homolog srann en altnda bulunan bileik, en dk biyolojik etki gsteren yedir. Karbon zincirinin uzatlmas ile etki ykselmee balar. Bir maksimumdan geer ve sonra hzla der. Biyolojik etkinin ykselmesi, kaba olarak sudaki erirliin azalmas ile ve yadaki erirliin ykselmesi ile paraleldir. Biyolojik etkinin znrlk ile olan bu ilikisi u ekilde aklanmaktadr. Hcreler aras ortam sulu ortamdr, hcreler suya batm olarak dnlebilir. Hcre zar yzeyine her hangi bir bileiin tan85

mas bu ortamdan yaplmaktadr. Bu nedenle, yan zincirin belirli bir uzunlua erimesine kadar etkinin ykselmesi ama belirli bir deerden sonra hzla dmesi, bu ortamdaki znrlnn ortadan kalkmas ile iliki olabilir. Yukarda fiziksel zelikler ile biyolojik etki arasnda kurulmaa allan ilikiler, aadaki rneklerle daha iyi anlalabilir. ekil 6 da ele alman molekln yan zincirindeki metilen gruplar, srekli olarak artrlmaktadr. Apsisteki n says artrlmakta olan metilenleri gstermektedir. A ile gsterilen eri molekllerin sudaki znrln vermektedir. Grafik amala bu znrlkler, 1 /M x 1 0 1 hesab yaplarak verilmitir. B ile gsterilen eri partisyon katsaysdr. Bu katsay "pamuk ya /su" olarak saptanmtr. C ise ele alnan her molekln bakterisit etkinliini gstermektedir. Verilen deerler 1 /M X 10~3 konsantrasyonuna aittir. Grafikte ordinata konulan deerler birimsizdir, yalnz byklk karlatrmas yapmay amalamaktadr.

ekil 6- Benzoik asit ile fenil alkanoik asitlerin sudaki znrlklerinin, ya/su partisyon katsaylarnn ve bakterisit etkilerinin karlatrlmas. A erisi sudaki znrlktr (l/M X 10-'), B erisi partisyon katsaysdr (pamuk ya/su). C erisi bakterisit etkinliktir (l/M X 10"3).

86

Yukarda verilen grafiin oluturulmas iin yaplan deneyde, $(CH 2 ) n COOH genel forml ile verilen bileikler kullanlmtr. Genel formldeki n rakam apsiste yer almaktadr. Bu rakam, O'dan 5'e kadar dzgn deien deerler almaktadr. Yukardaki grafikte fenil alkanoik asitlerin, benzoik asit ile karlatrmal olarak bakterisit etkisi verilmektedir. Grld gibi karboksil grubu ile fenil grubu arasndaki metilen gruplar arttka bileiin etkinlii ykselmektedir. Etkinlik, bir maksimumdan gemekte ve n rakam belirli bir deeri getikten sonra dmee balamaktadr. Bacterium typhosus'a. kar eitli alkil rezorsinol trevlerinin (Forml 65) fenol katsays lldnde yine benzer bir durum ortaya kar.
OH

R
Forml 65- Alkil sbstite rezorsinol

Forml 65'de grlen alkil sbstite rezorsinol moleklnde, alkil grubunun karbon saylar arttka fenol katsays belirli bir deere kadar ular, bir maksimumdan geer ve sonra hzla der. Maksimum etki, n saysnn 6 olduu trevde grlr. Bu trev, heksil rezorsinol ad ile tannan iladr. Yanzincir karbon says ile fenol katsays arasndaki iliki ekil 7'de gsterilmektedir. Bir molekle bal devli gruplardan her birisinin znrlkte etkisi vardr. Bunlardan bazlarnn sudaki znrl artrc, bazlarnn ise azaltc etkileri vardr. devli gruplarn sudaki ve yadaki znrlkleri artrc niteliklerine gre dizilmesi Tablo 5'de gsterilmektedir. Bu gruplar en ok rastlananlardr. Tablo 5'de grlmekte olan gruplar, iki ayr zelie gre sralanmtr. Bunlardan birincisi sudaki erirlii artr glerine gre, ikincisi ise yadaki erirlii artr glerine gredir. Her iki grupta da yukarya doru gidildike sudaki erirlik artar, aaya doru inildike yadaki erirlik artar. Soldaki dizide en yukarda bulunan grup sudaki erir87

ekil' 7- Alkil sbstite rezorsinol trevlerinin alkil yanzinciri karbon saysna gre fenol katsaylarnn grafii. TABLO 5- ok rastlanan devli gruplarn sudaki ve yadaki erirlik zerine olan etkinliklerine gre dizelenmesi.

t
M
U 2 SI
C/2

-COOH -O-H -O-CO-

-coo-

-CH3 -CHY-CH-!

-i-PrOH -t-BuOH -n-Pr -fenil -naftil

-NR+. X -CH

l l i oono oooo

OZ2Z

T 3 3

-NH2

s 0 3 D 0 3 A >

lii en fazla artran gruptur. Buna gre yadaki erirlii en aza indiren gruptur. Sadaki dizinin en altnda yer alan grup ise yada en fazla eriyen gruptur. 17. PARTISYON KATSAYLAR Bir ilacn partisyon katsays, o ilacn organik zc su karmnda alkalandnda organik zc ile suya geen niceliinin orantsdr. Organik zc olarak eitli bileikler kullanlr. Bunlar arasnda en ok kullanlan oktanoldr. Fakat bundan baka heksanol, butanol, zeytin ya, pamuk ya, gibi organik bileikler de kullanlr.
88

ok sayda ilacn biyolojik etkinlikleri, yukarda tanmlanan partisyon katsaylar ile badatrlabilir. rnein, dz zincirli alifatik alkoller, metilden oktile doru gidildike artan bir antibakteriyel etki gsterirler. Dallanm zincirli alkoller, kartlar olan dz zincirli alkollerden daha fazla, suda znrler, daha kk partisyon katsays ierirler. Bu bileiklerin biyolojik etkileri de partisyon katsaylar ile bir uygunluk gsterir. Kartlar olan alifatik alkollerden daha az antibakteriyel etki gsterirler. Dallanm ve dz zincirli alkoller arasndaki ilikiyi bir rnekle daha net gstermek mmkndr. rnein n-heksil alkol, sekonder heksil alkolden iki kez daha etkilidir. Tersiyer heksil alkolden ise be kez daha etkilidir. Bu etkinlik ayrcal, yukarda anlatlan nedenlere dayanmaktadr. Burada da, daha nce alkil rezorsinol trevlerinde anlatlan durum sz konusudur. Aktivite, bir maksimumdan geer ve sonra birden d gsterir. Dz zincirli alkollerin antibakteriyel etkileri de benzer bir maksimumdan geer. rnein, Staphylococcus aureus'a kar, setil alkol gibi yksek molekl arl ieren dz zincirli alkoller etkili deildir. p-hidroksi benzoik asit esterlerinden oluturulan bir seri bileiin, antibakteriyel etkisi ile partisyon katsaylar arasnda bir paralellik kurmak mmkn olmutur. Bu iliki Tablo 6 verilmektedir.
TABLO 6- p-hidroksi benzoik asit esterlerinin Staphylococcus aureus'a kar bakterisit etkileri ile ya/su partisyon katsaylarnn karlatrlmas. Ester -metil -etil -n-propil -i-propil -n-butil -amil -allil -benzil -fenol Fermentasyon inhibisyonu 3.7 5.3 25.0 15.0 40.0 53.0 15.0 69.0 1.0 Stap. aureus'a kar bakterisit etki 2.6 7.1 15.0 13.0 37.0 12.00 83.00 1.0 ya /su partisyon katsays 1.2 3.4 13.0 7.3 17.0 150.0 7.6 119.0

Zar geirgenliinin sz konusu olduu birok ila grubunda, partisyon katsaylar almalar yaplmtr. Zarlardan ilalarn tanmalar ister zel tanma mekanizmalar ile olsun ister olmasn, her zaman partisyon katsaylar ile paralellik gsterebilir. Tiyazit grubu diretiklerle yaplan almalar, Tablo 7'de gsterilen sonular vermitir. Partisyon katsaylar, ayrca ilalarn etki sreleri iin de fikir vericidir.
89

TABLO 7- Klorotiyazit ve hidroklorotiyazit'in diretik etkileri ile eter/su partisyon katsaylarnn karlatrlmas. Klorotiyazit Hidroklorotiyazit eter/su par. kat. 0.08 0.37 diretik etki
1.0

10.0

Zaman (saat)

ekil 8- Tiyopental ve pentobarbital'in zamana kar plazma konsantrasyonlar.

Tiyopental yada pentobarbital'den ok daha fazla znr (ekil 8) Bundan dolay daha yksek partisyon katsays vardr. Tiyopental bu zeliinden dolay hzla kan plazmasndan yok olur. Bedenin ntral ya dokularna yerleir. Bu nedenle etkisi ok ksadr, ancak ksa sreli genel anestezik olarak kullanlr. Yadaki yksek znrl, bu ilacn depolanm olduu yerden de ok uzun srede atlmasna neden olur. Bu zelik nedeniyle kullanldktan ok sonra bile uyku verici etki gsterir. Ayn durum, yadaki znrl ok yksek olan birok barbitratla grlr. Yukarda saylan nedenlerden, bu tr barbitratlar, uyku sresi sona erdikten sonra da sersemletici etki gsterirler. Genel anesteziklerin etki mekanizmalarn aklayabilmek iin gelitirilen kurumlardan birisi partisyon katsaylarnn, zellikle genel anestezikler ile ok kullanlmasn salamtr. Kullanlan partisyon katsays, genellikle ya /gaz partisyon katsaysdr. Bu tercihin yaplnn nedeni, genel anesteziklerin ounlukla gaz olarak ve inhalasyon yoluyla kullanllardr. Bilindii gibi sinir hcreleri ya ynnden zengindir. Bu nedenle, kullanlan katsay ile genel anesteziklerin sinir hcrelerinde toplanmas paralellik gstermelidir.
90

Birok anestezikten yararlanarak standart bir anestezik etki elde etmek iin gerekli olan "minimum alveoler konsantrasyon" (MAK) llmtr. Bu lmlerin sonunda, yada-znrl yksek olan. anesteziklerin, alak alveoler konsantrasyonda etkili olduu saptanmtr (ekil 9). Ayrca anesteziklerin, beyindeki yal dokuda bal doygunlua erimesiyle anestezinin ortaya kt saptanmtr.

Ya/gaz partisyon katsays (Zeytinya / Hava)

ekil 9- Anestezik gazlarn ya /su partisyon katsaylar ile anestezi veren niceliklerinin karlatrlmas.

ekil 9'da grld gibi yadaki znrl yksek olan anestezik bileikler, rnein metoksifluran ve kloroform, alak konsantrasyonlarda anestezi yaratmak iin etkindir. Anestezi yaratmak iin hangi mekanizmann geerli olduuna dein ortaya atlan grlerin tm bunlar deildir. Dierleri yeri geldike incelenecektir. 18. IYONIZASYON DERECESI Her asit ya da baz sulu ortama atldnda, yapsna bal olarak deiik iyonizasyon oranlarnda dissosiye olur. Asitlerin ya da bazlann
91

dissosiasyonunu etkileyen nedenlerden birisi de iinde bulunduklar ortamn pH'sdr. Eer ortam asidik ise bazik ilalar, katyonik durumda olmaa daha yatkndr. Eer ortam bazikse o zaman ilalarn ou anyonik durumda olmay yelerler. Her iki durum da sz konusu bileikler iin iyonize durumdur. Zayf asit ya da zayf baz niteliinde olan ilalarn lipoid nitelikteki zarlardan geileri, ne kadar iyonize olduklarna baldr. Bu nedenle bu tip ilalarn yzde kann iyonize, yzde kann noniyonize olduunun hesaplanabilmesi gerekir. Noniyonize durumda olanlar, lipoid nitelikteki zarlardan kolay geerler. Bylece oluan konsantrasyonun biyolojik etki zerindeki rol byktr. lalar balca ekilde bulunabilir: 1 - Tmyle iyonize biimde. Bu gruba rnek olarak anyon ya da katyon eklindeki yaplar, elektrolitler verilebilir. Na+, K+ vb. 2- Tmyle noniyonize ekilde. Bu gruba rnek olarak da steroit moleklleri ve ekerler verilebilir. Bu molekllere nonelektrolitler ad da verilebilir. 3 - Ksmen iyonize, ksmen noniyonize (molekler) ekilde bulunanlar. lalarn ok byk ksm bu gruba girer. Bu grup bileikler, ya zayf bazdr ya da zayf asittir. Zayf bazlara rnek olarak analjezikler, katekolaminler, zayf asitlere rnek olarak da barbitratlar ve nitrofenoller verilebilir. Bu bileiklerin bal konsantrasyonlar, kendilerinin pK a 'lar ile ortamn pH'sna gre deiir. Bu blmde, yalnzca nc gruba giren bileiklerin zelikleri incelenecektir. Belirli pH'da bir ilacn iyonize ya da noniyonize ekillerinin bal konsantrasyonu HENDERSON - HASSELBALCH denklemi ile hesaplanabilir. Bu denklemin tretilii iin yaplacak alma, zayf asit ve zayf baz iin olmak zere aadaki sray izler. Zayf asitler iin: HA + HzO
K a

H3O+ + A-

(1)
(2)

_ ( H 3 0 ) (A ) ~ (H)

92

Ka (HaO+)

(A~) (HA)

'

w
logK a -

= 108
log(H30+) -

w
log

(4)
(5)

logK a = pK a dr. log(H30+) = pH'dr. - P K a + pH = l o g - ^ (6)

PH = l o g - ^ - + pK a

(7)

Zayf bir asit suda zndnde dissosiye olur (1). Dissosiasyon deimezi (2) ile verilir. Bu denklemde suyun kartldna dikkat ekilmelidir. (2) nolu denklem yeniden dzenlenerek (3) elde edilir. Daha sonra (3) n her iki tarafnn logaritmas alnr, (4) nolu denklem elde edilir. Grld gibi her iki tarafa eitleri olan deerler konulur (6) elde edilir. Bu denklemde, solda bulunan pK a sa tarafa alnarak pH yalnz braklr. Bylece zayf asitler iin genel denklem olan (7) elde edilir. Bu denklemden klarak her zaman bir ilacn iyonize ya da noniyonize ksmlarnn konsantrasyonunu hesaplamak mmkndr. Zayf bazlar iin: BH+ + h2o _ H 3 0+ + B (1)

(H 3 0+) (B) (BH+) (B)

(H 3 0+) logK a -

(BH+)

(3), l o 6g

(H 3 0+)

_ log - M 6 (BH + )

(4)

log(H30+) = log

(5)
93

logK a = pK a dr. - p K a + pH = l o g ^ y
p H = l o g

log(H30+) = pH'dr. (6) (7)

p K

Yukardaki denklemler zayf bir baz iin tretilmitir. Zayf bir bazn BH+ eklindeki konjgat su ile reaksiyona sokulduunda (1) de grlen denge reaksiyonu olur. Bu dissosiasyonu, dissosiasyon deimezine gre yazdmzda (2) ortaya kar. Bu eitlik yeniden dzenlenir (3) ve her iki tarafn logaritmas alnr, bulunan (4) numaral eitlikte sol taraf alr. Elde edilen (5) numaral eitlikte deerler yerine konulur. Bylece (6) elde edilir. Bu denklemde pH yalnz brakldnda genel denklem olan (7) numaral denklem elde edilir. Yukarda tretilen denklemlerde, bileikler ister zayf baz olsun isterse zayf asit olsun her zaman asit cinsinden bir bileik olarak ele alnr. Bu bileik su ile reaksiyona sokulur ve protolitik bir reaksiyon olarak zmleme yaplr. Yukarda karllar gsterilmi bulunan deklemlere gre zayf bir asit ieren zeltinin pH's ykseldike, asitin iyonik eklinin konsantrasyonu da ykselir. Zayf bir baz ieren zeltinin pH's ykseldike bazn molekler eklinin (noniyonize) konsantrasyonu ykselir. HENDERSON-HASSELBALCH denklemi ile zayf asit moleklnn iyonizasyon yzdesi ya da fraksiyonu hesaplanabilir. Yzde iyonize ekil Denklem (8) ile bulunur.
o/

% iyonize ekil =

X 100 . ^ ^

,. (8)

Denklem (8) de , ilacn iyonik eklinin konsantrasyonudur. N ise noniyonik (molekler) eklinin konsantrasyonudur. Zayf asitlerin, % iyonize eklinin hesaplanmas iin gerekli forml aadaki gibi kartlr: Zayf asitler iin tretilen (7) nolu HENDERSON-HASSELBALCH denkleminde, pK a yerinde braklarak dier elemanlara yer deitirilir.

l o g

M)

p K a

p H

(9)

ekline gelen denklemde iaret dzeltmesi yaplr. O zaman denklem

log =
P

Ka -

pH

(10)

ekline gelir. Bu denklemde (HA) yerine N'yi, (A) yerine de 'yi kolog-^ = pKa-pH (11)

yarsak (11) ekline gelir. Tm eitliin antilogaritmas alndnda, N / = antilog (pK a pH) (12) eitlii elde edilir. Bu eitlikte N deeri yalnz braklr, N = [antilog (pK a pH)] (13) elde edilir. Bulunan bu deer (8) nolu denklemde yerine konulduunda: o/ j
= 1 x 100 (14)

t + [antilog (pK a pH) ] eitlii ortaya kar. Bu eitlikte sa tarafta sadeletirme yaplarak: 122 1 + antilog (pK a - pH) (15) zayf asitlerin % iyonize ekillerini hesaplayabilmek iin geerli olan genel denklem elde edilir. Ayn ilemler bir kez de zayf bazlar iin kartlan HENDERSONHASSELBALCH denkleminden yararlanlarak tekrar edilirse, zayf bazlarn % iyonize ekillerini hesaplayabilmek iin:
/0

0/ t

[00 1 ^ antilog (pH denklemi bulunur.

/o

o/ i =

pKJ

Yukarda grld gibi, bir ilacin pK a deeri ve ortamn pH's bilindii srece asit ya da baz zelikteki bir ilacn % iyonize ekli kolaylkla hesaplanabilir. Bazlarn ya da asitlerin biyolojik etkiye kar pH'nn bir fonksiyonu olarak grafii kartlacak olursa ekil 10'da grld gibi bir grafik elde edilir. Bu grafikten grnd gibi asitler, dk pH deerlerinde, yani asit pH'da daha gl biyolojik etki gsterir.
95

ekil 10- Asit ya da baz niteliindeki bileiklerin biyolojik etkileri ile ortamn pH's arasndaki bant.

pH artrldka etki dmee balar. nk bu sahada iyonizasyon artmaktadr. Yukarda anlatlanlarn tam tersi zayf bazlar iin dorudur. Zayf asitler ve zayf bazlar iin sylenen bu zeliin nedeni, her iki tip bileiin de deiik pH'lardaki davranlardr. Molekller, genellikle hcre zarlarn paralanmam ve dissosiye olmam biimde geerler. Zayf asitler, dk pH'larda nondissosiye durumda (dissosiye olmam - molekler) bulunacaklar iin bu pH'larda hcre zarlarn kolay geerler. Ayn bileikler yksek pH deerlerinde iyonize olmaa balarlar. Bu ise hcre zarlarn en zor geebilecekleri durumdur. Bu nedenle daha dk etki gsterirler. Zayf bazlar ise alak pH deerinde ounlukla katyonik durumda bulunur (BH+). Bu durumda noniyonize konsantrasyon daha azdr. Bylece hcre zarlarn kolay geemezler. Sonu olarak biyolojik etkileri dktr. Bunun yan sra yksek pH'larda bazn, dissosiye olmam eklinin konsantrasyonu daha fazladr. Hcre zarlarn daha fazla nicelikte ila aar. Bu nedenle biyolojik etki daha yksektir. rnein, pK a deeri 4 olan bir aromatik amin midede konsantre olmaa daha yatkndr. Bu yreden ya da barsaklardan plazmaya geer. Gerekli hesaplar yaplm bulunarak bu geiteki konsantrasyonlar ve pH'lar ekil 11'de gsterilmektedir. ekil 11'de grld gibi byle bir ila, midede konsantre olmaa alr. Bu ilacn mideden plazmaya geme oran son derece dktr. Bu oran % 6 dolaylarndadr. Fakat ayn ila, barsaklara ulat zaman emilme ok daha fazla olmaa balar. Bu kez oran % 50 dolay96

ekil 11- Bir arilaminin mide, barsak ve plazmadaki dalm.

larna ular. Bunun nedeni, ilacn midede ki durumudur, burada ila son derece az konsantrasyonda nondissosiye (dissosiye olmam) ekilde bulunur. Bu nedenle mide zarn geip plazmaya giren oran ok azdr. Bu durumda, oral yoldan sodyum bikarbonat kullanarak midenin pH'sm l'den 8'e kartmak yararldr. Bylece aromatik aminin, ArNH+j /ArNH 2 oran ok fazla der ve nondissosiye molekllerin oran artar. Bunun sonucu olarak emilme % 56 dolaylarna yaklar. Zayf bir asit olan barbital ve zayf bir baz olan teofilin'in barsaklardaki ve plazmadaki dissosiye ve nondissosiye durumlarnn konsantrasyonlar ekil 12'de gsterilmektedir.
Sarsaklar pH = 5 Hcre zar (lipoid) Plazma pH; 7

Barbital (zayf asit)

N= 1

N= 1
(total) 1.1

pKa = 8

I =0,001 (lotall 1,001

N=1 (total) 1,0001

Teofilin (zayf baz)

N= 1 ItotaM 1-000001

I=

0,0001

J _ 0,000001

pKa=1

ekil 12-Barbital ve teofilin'in barsaklar ve plazmadaki dissosiye ve nondissosiye ekillerinin konsantrasyonlar

97

Genel olarak ilalar, hcre zarlarn iyonize olmam ekilde geerler, fakat hcre iinde dissosiye ekilleri ve iyonlar eklinde etki gsterirler. Baz ilalar, yukarda anlatlanlarn tam tersine iyonizasyon dereceleri ykseldiinde daha gl etki gsterirler. yonlarn hcre zarlarn gemelerinin zor olmas nedeniyle, bu tip ilalarn etkilerini hcre dnda gsterdiine inanlmaktadr. Bir seri akridin trevi bileiin, fizyolojik pH'da (^7.3) iyonizasyon yzdeleri llmtr. Bu bileiklerin, etkili antibakteriyel olabilmeleri iin, 20 C da ve pH^-7.3'de, en az% 75'inin iyonize olmasna yetecek kadar bazik olmalar gerekesi bulunmutur. Bu deerler, 37 C da % 60 iyonizasyonla paraleldir. Bu deerler ve amino akridin trevlerinin tad sbstitanlar, Tablo 8'de gsterilmitir.
TABLO 8- Amino akridin trevlerinde amino grubunun konumu ile Strep. pyogeres'e kar bakteriyostatik etkisi arasndaki iliki sbstitanlar 9-NH 2 3,9-di-NH2 3,6-di-NH 2 3-NH 2,7-di-NH2 2,7-di-NH 2 2-NH 2 1-NH, 4-NH 2 Strep. pyogenes'e kar min. bakteriyostatik kon. 1 /160 000 1 /160 000 1 /160 000 1 / 10 000 1/ 20 000 1/ 20 000 1/ 10 000 1/ 10 000 1 / 5 000 pH 7,3 ve 37 C da % iyonize ksm 99 100 99 72 4 4 2 2 1 den az

Amino akridin trevlerinin etkinlikleri, ayn zamanda akridin katyonunun olumasndaki kolaylkla da ilgilidir. Akridin yapsndaki amino fonksiyonunun kolay protonize olmas, bir baka deyi ile akridin yapsnn bazisitesinin yksek olmas, pH 7.3'de daha ok iyonize durumda olmasn temin eder. Bunun sonucu ise daha yksek bir bakteriyostatik etkidir. Akridin trevlerinin bazisitesinin yksek olmas iin molekln 3,6 ve 9 numaral konumlarndan elektron salc gruplar bulunmaldr. Bu konumlarda bulunan, rnein amino grubu, etkinin ykselmesini salar. 3 ve 6 numaral konumlar edeer olduu iin, Forml 66'da, yalnz 3 ve 9 numaral konumlarda bulunan gruplarn, protonizasyonu nasl kolaylatrdklar gsterilmitir. 98

Forml 66- 3 ve 9- amino akridin trevlerinde, amino grubunun elektron verici etkisi, molekln protonizasyonunun kolaylamas

Forml 66'da grld gibi amino grubu, delokalizasyon ile halka azotu zerinde oluan art yk stabilize eder. Bylece iyonize molekllerinin konsantrasyonu artar. Bu art, bakteriyostatik etkinin ykselmesini salar. Amino grubu 4 numaral konuma yerletirildiinde, etki yukarda anlatlann tersidir. Bu durumda amino grubu molekln bazisitesini drr. Bunun iin iki neden saylabilir. Birinci neden, delokalizasyon ile halka azotu zerindeki art ykn stabilize edilememesidir. kinci neden ise halka ii azot ile amino grubu arasnda hidrojen ba olumasdr (Forml 67), bylece protonizasyon gleir.

Yukarda anlatlan yaplar katyonik olduu iin hcre zarlarn geemezler. Byk bir olaslkla bu bileikler, hcrenin d ksmnda etki gstermektedir. Bu tip bileiklerin etki yeri olarak hcre duvarn99

da bulunan esansiyel anyonlar dnlmektedir. Bu anyonlar asit gruplarndan tremektedir. Bu etkileim Forml 68 ile genel olarak gsterilebilir. -0

HCRE

HCRE 1 - C'<

H^ n -R

Forml 68- Amin trevi bileiklerin hcre duvar anyonlar ile etkilemeler

ok az dissosiye olmu bulunan tuzun stabilitesi yksektir. Stabilite ne kadar yksekse bu bileikler anyonik gruplara balanmak iin hidrojenle o kadar ok yarrlar. Bylece organizmann fonksiyonel gruplar bloke olur ve metabolizmas durur. Bunun sonucu bakteriostatik etkidir. 19. ARAYZEYSEL OLAYLAR Bir "ara yzey" iki gaz arasnda, bir gaz bir sv arasnda, ya da gaz /kat, sv /sv, kat /kat arasndaki snrdr. Sz edilen iki ortamn birbirine karmamas gerekir. Eer "ara yzey" gaz /sv ya da gaz /kat snr ise ksaca "yzey" olarak adlandrlr. Bir svnn moleklleri, yzeyde iken, ieride olduundan daha gl bir ekilde birbirlerini ekerler. Buna "yzey gerilimi" denilir. Bir svya katldnda yzeye ya da ara yzeye g edip burada konsantre olan bileie de "yzey etkin bileik'''' (srfektan) ad verilir. Yzey etkin bileiklerin hem lipofilik hem de hidrofilik ular vardr. Byle bir bileik sulu zeltiye atldnda, yzeyde dzenlenirken hidrofilik ularn suyun yzeyine doru dndrr. Bylece yzeyde oluan gler polar gruplar tarafndan bozulur. Yzey etkin bileik yzeyde dalr, ama su yzeyine atlan sv parafin damlas, dalmadan kk globller eklinde kalr. Bu olaylar aydnlatmak, biyolojik ortamdaki olaylar anlamak iin nemlidir. Hcre zar, hcre btnln korumak ynnden nemlidir. Ayrca hcre fonksiyonlar iin gerekli olup hcre iine giren iyonlar ve moleklleri kontrol eder. Hcre zarnda etki gsteren bileikler, ad edilen bu yaamsal ilemlerle giriim yaparlar.
100

Belirli ilalar hcre zarnda yzey gerilimini azaltarak hcre zarnn yrtlmasna neden olurlar. Bu grup ilalara rnek olarak yzey aktif (srfektan) bileikler verilebilir. Byle bileikler moleklde mutlaka hidrofobik ve hidrofilik gruplar ierirler. Bu gruplardan en ok rastlananlar Tablo 9'da gsterilmektedir.
TABLO 9- Yzey aktif bileiklerde en ok rastlanan lipofilik ve hidrofilik gruplar Hidrofilik gruplar (lipofoblar)
-OSO3H (Na)

Hidrofobik gruplar (lipofiller) Fenil grubu alisiklik gruplar -(CH 2 ) n - (alifatik gruplar)

-COOH (Na) -SO,H -OH

-SH
- O -

-I

-CH=0
-NH2 -NR2

Yukarda liste eklinde verilmi bulunan bu gruplarn hcre zar yzeyinde uygun sralanlar, zarn zedelenmesine ya da yrtlmasna neden olur. Bu sralan biiminin rnei ekil 13'de verilmitir.
Hidrofobik ksm ARA YZEY ^ T ^

Hidrofilik ksm

ekil 13- Yzey aktif bileiklerin hcre zar yzeyinde sralan biimleri.

Bu gruplar ieren ve etki ynnden aklanm bulunan mekanistie gre davranan ilalara rnek olarak setil piridinyum klorr (Forml 69-a) ve heksilrezorsinol (Forml 69-b) verilebilir.
C HHCHJ-CH, jCgCHfcH (a)

H0-^ 1 1 t

-CHj (b)

Forml 69- Setil piridinyum klorr ve heksil rezorsinol

101

Seyreltik zeltilerde orta molekl arlkl iyonik yzey etkili bileikler monomerler eklinde bulunur. Fakat konsantrasyon artnca agregatlar olutururlar. Bu agregatlara "mie/" ad verilir. Genellikle 50 veya daha fazla monomerden oluurlar. "Kritik miel konsantrasyonu''' (KMK) nemli bir deerdir. Bu deer, yzey gerilimini, osmotik basnc, yzey etkili bileik zeltilerinin refraktif indeksini lerek bulunabilir. Erirlik kazandrc ajanlar, hem hidrofilik hem de lipofilik ksmlar tamaktadr. Bylece suda znmeyen moleklleri daha yksek konsantrasyonlarda suya sokarlar. rnein, Forml 69'da da grld gibi katyonik tipte olan kuaterner amonyum trevi yzey etkili bileikler, bakterinin hcre duvarn iirir, paralar. Bu ekilde antibakteriyel etki gsterir. Katyonik yzey etkili bileikler, gram ( + ) bakterilere kar iddetle etkilidir. Bunun tersine anyonik yzey etkili bileikler, yalnz gram () bakterilere kar ve daha az lde etkilidir. Gram () bakterilerin hcre duvarlar, sefalin tipinde fosfolipidler, proteinler ve polisakaritler ierdii iin bu ayrcaln ortaya ktna inanlmaktadr. nk bu tip bileikler, gram () bakterileri koruyucu rol oynamaktadr. Bu gr kantlamak iin yaplan bir deneyde, gram ( + ) bakterilere bir miktar sefalin eklenerek katyonik yzey etkili bileiklerin etkisi llmtr. Bu durumda katyonik yzey etkili bileiklerin daha az etkili olduu grlmtr. Buradan kabilecek bir baka sonu da katyonik yzey etkili bileiklerin kullanl yerleridir. Bu tr bileikler dardan kullanlmaldr. eriden alnrlarsa beden hcrelerini ve eritrositleri zedeleyebilirler.

20. LA KALIP LKLERNN TERMODNAM Bir inhibitrn, bir enzim ile kompleks oluturmas srasnda deien serbest enerji nicelii aadaki formlle hesaplanr: A G = RT n Ki Bu formlde K 1 ( enzim-inhibitr dissosiasyon deimezidir. Eer inhibitr () ve substrat (S) konsantrasyonlar ile enzim-substrat deimezi (K m ) biliniyorsa Kj deimezi bulunabilir. ki inhibitrn serbest enerjisi arasndaki fark ise aadaki formlle hesaplanr: A (AG) = AG 2 AG, = RT n
102 iViZ

Bur formlde K J ve Kj2 yerine deerleri konulursa: elde edilir. Bu denklemde daha ok 5 0 iin gerekli konsantrasyonlar kullanlr. Bylece bir inhibitrn bir enzime balanmas ile yryen total serbest enerji deiimi: A GT = A Gv + A Gh + A Gp forml ile hesaplanr.

Bu formlde, A G T total serbest enerjiyi, A G v van der Waals gleri ile olan balanmay, A G h hidrofobik ba oluumunu, A G p ise enzimin urayabilecei konformasyon deiimini gstermektedir. imdi konformasyonel ynden birbirlerine benzeyen ya da homolog bir seri iinde yer alan iki bileii ele alalm. Bu iki bileiin balanmas srasndaki serbest enerji deiimi farknn sorumlusu, deiik olan sbstitan ya da gruptur. Bu durumda total enerji fark aadaki formlle verilir: A(AG T )=AG T2 AG TI =A(AG V )+A (AG h )+A (AGp) rnek olarak benzer yapda iki deiik asetilkolinesteraz inhibitr bileik alalm. Bunlardan birisi metil grubu yerine hidrojen iermekte olsun (Forml 70-a), dierinde ise bu hidrojenin yerinde bir metil

Forml 70- ki deiik asetilkolinesteraz inhibitr

grubu bulunsun (Forml 70-b). Bu iki molekln, ba yaplar srasndaki serbest enerji deiimi incelendiinde unlar bulunur: Hidrojen atomu ile oluan ve gerek hidrofobik tipte gerekse van der Waals gleri tipindeki etkileimler, ihmal edilebilecek kadar kktr. Buna gre iki molekln ba oluturma srasndaki serbest enerji deiimleri arasndaki fark, yalnzca metil grubunun hidrofobik ve van der Waals etkilemelerinden domaktadr. Yaplan hesaplara gre, bir metil grubuna bal suyun yitirilmesi srasndaki serbest enerji deiimi A G h = -730 cal /mol'dr. Yine bir metil grubunun bir baka metil ya da meti103

len ile etkilemesi iin van der Waals gc AGV = -600 cal /mol'dr. Bylece iki inhibitr arasndaki maksimum serbest enerji deiimi fark, A (AG t ) = -600 - 730 = -1330 cal /mol olarak bulunur. Bu sonu deneysel bulgularla iyi uyuum gstermitir. Deneysel olarak incelenen iki molekl, yukarda grlen L (+)-cis-2-metil-4dimetilaminometil-l,3-dioksalan metil iyodr (Forml 70-b) ile dihidro4-dimetilaminometiI-l,3-dioksalan metil iyodr (Forml 70-a) dr. Bu iki bileiin asetilkolinesteraz inhibisyonu iin deneysel olarak saptanan serbest enerji deiimi fark -1355 cal /mol dr. Grld gibi bu deer, yukarda hesaplan anlatlan deer ile iyi uyuum gstermektedir. 21. OVERTON - MEYER KURAM Birok narkotik bileiin etkinlii sudaki znrlkleri ile ters orantldr. Homolog alkoller ya da alifatik hidrokarbonlar dizisinde zonarkotik Potens, her CH2 grubu iin 3 faktryeli ayrcalk gsterir. Bir homolog seride karbonlar artka, narkoz iin ekitoksik konsantrasyon geometrik dizi eklinde der. D 1, 1 /3, 1 /32, 1 /33 eklinde yrmektedir. OVERTON-MEYER anestezik bileiklerin znrlkleri ile biyolojik etkinlikleri arasndaki ilikileri daha bilimsel temellere oturtmaa alt. OVERTON-MEYER kuram olarak tannan bu kurama gre: 1- Kimyasal ynden benzer nitelikteki btn bileikler, yada znebildikleri srece ve yal tabakalarda dalma urad srece canl protoplazmaya narkotik etki gsterir. 2- Bu bileiklerin etkileri, zellikle hcre fonksiyonunda yalar nemli olduu zaman en ok gze arpcdr. 3- Bu bileiklerin bal etkinlikleri, ya benzeri bileiklerle su arasndaki dalma katsaylarna dayanr. Daha sonralar, narkotik potens ile ya /su partisyon katsays yeniden incelenmitir. Narkotik potens 7000 dolaylarnda deiebiliyorken buna kart olan narkotik konsantrasyonun dengesi 2.5 iinde deiir. Narkotik potens olarak tanmlanan deer, narkoz yaratmak iin gerekli olan konsantrasyondur. Yukarda anlatlan gzlemden kan sonuca gre narkoz, ancak bir kimyasal bileik, lipid hcrelerinde belirli bir konsantrasyona ulat zaman balar.
104

22. FERGUSON PRENSIBI Narkotik etki hzla ortaya kan bir etkidir. Bu etki, ilacn kritik konsantrasyonu korunduu srece devam eder. lacn verilmesi kesildii zaman narkoz ortadan kalkar. Buna gre, d faz ile organizmada etki yerlerindeki faz (Biyofaz) arasnda bir denge vardr. FERGUSON bunu inceleyerek OVERTON-MEYER kuramn nicel bir temele oturtmutur. n j niceliinde molekln bir fazdan dierine geiine elik eden serbest enerjideki deiim, G'dir. Bu serbest enerji deiimi kimyasal potansiyel ile tanmlanabilir. Kimyasal potansiyel ^ ile gsterilir.

m )
^ =

T 7

(2)

+ RT n a,

deal koullarda termodinamik etkinlik: p a; = -p^- = X, olur. (3)

Bu formlde P basntr, X ise molekl fraksiyonudur. Verilen bu ilikilerin ne ie yaradn gstermek iin bir rnek ele alalm. Bir ilacn buhar basncnn P olduunu dnelim. Bu ilacn, biyolojik faz dnda bir zelti iindeki eklinin buhar basnc ise P olsun. Denklem (2) de termodinamik etkinlik yalnz braklrsa deerinin neye eit olduu bulunur. Bu deer, ilacn d fazdaki kimyasal potansiyeli ile, ar ilacn kimyasal potansiyeli arasndaki farka eittir. Ayn ilac bir zelti iinde biyolojik faza verilmi dnrsek, bu kez ilacn bu fazdaki buhar basnc P b olacaktr. O zaman denklem (2) ve (3) den ilacn d faz ve biyolojik fazda bulunmas durumunda kimyasal potansiyel fark hesaplanabilir. Eer bir denge durumu sz konusu olursa, bu ancak d fazdaki ve biyolojik fazdaki yereysel buhar basnlarnn eit olmas ile mmkndr. Bu ise, P e = P b durumudur. Ya da ancak her iki fazdaki kimyasal potansiyeller eitse mmkndr. f * e = Buradan klarak yukardaki denklemde deerler yerine konulacak olursa; Xe = X b
105

sonucuna varlr. Bu lmler yapld zaman ilacn d fazdaki buhar basnc, biyofazdaki buhar basncna eit olmaldr. Denge durumunun olumas iin biyofazda da ayn nicelikte ila bulunmas gerekir. Bu bulgularn uyguland alanlardan birisi narkotik ilalardr. Narkotik ilacn d fazdaki konsantrasyonu hesaplandnda, biyofazdaki konsantrasyon bulunmu olacaktr.

106

KMYASAL ZELKLER-BYOLOJK ETK LKLER la etkisi denildiinde bir olaydan sz edilmektedir. Bu olay, bir kimyasal bileik ile bir biyolojik parann etkilemesidir. Bu etkileme sonucu ortaya kan fizyolojik yant ise ila etkisidir. Bu ila molekl ile "reseptr" ad verilen yaplarn (proteinler, enzimler, zarlar, nkleik asitler vb.) etkilemesinde eitli gler rol oynar. te bu etkilemenin mekanizmasn anlayabilmek iin nce bu glerin neler olduunu incelemek gerekir. Kukusuz bu glerin banda balar gelir. 23. KMYASAL BALAR 23.1. Kovalan Balar Bu tip balar, iki elementin bir ift elektronu ortaklamas ile oluur. Bu tip balar veren elementler, periyotlar cetvelinin ortasnda yer alr. Bunlar yksek enerjili, gl balardr. Enerji dzeyleri 40-140 Kcal /mol dolaylarndadr. Bu balarn vermi olduu etkileimler, geri dnsz "irreverzibV niteliktedir. Bu nedenle, pek az sayda bu tip etki gsteren bileik, ila olarak kullanlmaktadr. En fazla tanndklar alanlardan birisi kanser tedavisidir. Bu alanda kullanlan alkilleyici ajanlarn verdikleri balar kovalan niteliktedir. rnein, bir alkilleyici bileik olan hardal gaz (Forml 71), kovalan balar yaratarak etki gsterir.

Forml 71- Hardal gaznn alkilasyon yap mekanizmas

107

Forml 71'de gsterildii gibi oluan bu ba, replikasyonun nlenmesini salar, bylece byme durur. Biyopolimerlerle bu ekilde ba yapan ilalarn toksisitesi ve allerjenik zelikleri yksektir. Bu tip ba veren bileikler tarafndan en ok hcuma urayan devli gruplar ise SH, OH ve NH yaplardr. 23.2. yonik veya Elektrostatik Balar Birok ilacn etkisinde nemli rol oynar. Bu tip ba oluumunda, bir bileik elektronlarn dierine verir. Bylece art ve eksi olmak zere ters ykl iyonlar yaratlr. Bir aminin bir asit ile reaksiyonu buna rnektir. R COOH + H2NR' R COO- + H 3 N + R ' Bu tip balar, kovalan balara gre ok daha dk enerjilidir. Enerji dzeyi 5 Kcal /mol dolaylarndadr ve bu ba geri dnml "reverzibl" niteliktedir. yonik zelik gsterebilen biyopolimerlerden balcalar unlardr: a. Amino asitlerin bazik ve asidik yan zincirleri: Asidik grup ierenlere rnek aspartik ve glutamik asit olabilir. Asidik yan zincirin gsterdii grup ise RCOOH dr. Bazik grup ierenlere rnek lizin ve arginin olabilir. erdikleri bazik gruplar RNH2 ve RNHC==NH NH 2 dir. Bu gruplarn rnekleri ve pK a 'lar toplu olarak Tablo 10'da gsterilmitir.
TABLO 10- Baz amino asitlerin asidik ve bazik gruplar ile yaklak pK a lar Konjgat asit a-karboksil non-a-karboksil a - amino -amno guanidinyum sulfhidril
R-COOH R-COOH R-NH+ R-NH+3 R-NH-C-NH,

Konjgat baz
R-COOR-COOR-NH2 R-NH2 R-NH-C-NH,

Yaklak pK a
2.1 =F 0 . 5 4.0 T 0.3 9.8 =F 1.0 10.5 12.5 8.3

I I
R - S H NH+ 2 R-S-

I I
NH

b. Nkleik asitlerdeki amino ve fosfat gruplar. Bu grubun genel 0

t
forml R O P OH olarak gsterilebilir. 1 OH 108

e. Mukopolisakaritlerdeki slfat grubu, S0 4 H. d. Fosfolipidlerdeki fosfat gruplar, P0 4 H 2 . Bu etkileim gleri, hem etkileen bileikler arasndaki uzakln karesiyle orantl olarak zayflar hem de iinde bulunduklar ortamn dielektrik deimezine bal olarak davranr. rnein, suyun dielektrik deimezi ok yksektir, bu nedenle sulu ortamda bu tip etkileim gleri zayflar. Yukarda verilen bilgilere gre eitli gruplarn bu tip balar veriinde rol oynayan nemli nedenler unlardr: 1) Bu gruplarn birbirlerine ne kadar yaklaabildii, 2) Molekler byklkler, 3) zelti oluturduklar ortam ve zelti iindeki stereokimyalar. rnein, asetil kolin ile reseptrlerin etkilemeleri yukarda anlatlan kurallara uyar. ekil 14'de bu etkileim iin dnlen biim grlmektedir.

ekil 14- Asetilkolin ile reseptr etkileimi

23.3. Hidrojen Ba zerlerinde serbest elektron ifti tayan flor, oksijen, azot ya da kkrt gibi atomlarn, hidrojen ile etkilemesi sonucu hidrojen balar oluur. Bu ba ok zayftr, enerji dzeyi 1-7 Kcal /mol dolaylarndadr. Fakat ok nemlidir. Protein ve DNA gibi makromolekllerin btnln temin eder. Proteinlerin ift helis ekilleri ve DNA'nn ift erit ekli, bu tr etkileimle korunmaktadr. Bilinen en nemli hidrojen ba veren molekllerden birisi de sudur. Su, hem hidrojen donr hem de akseptr olarak davranr. Bir ila molekl, suyun oluturduu hidrojen balar ile (solvatasyon uy)guland yerden alnp dalma uratlr. Hidrojen ba, molekller aras oluabilecei gibi molekl ii de olabilir. En nemli rnekleri hidroksil ve amin gruplardr. Bu gruplar, hem molekl ii (intramolekler) hem de molekller aras {intermolekler) hidrojen balar yaparlar. Ancak,her ikisi de, mmkn olduu yer109

de molekl ii balar yeler. Bunu kantlamak zere rnek olarak, salisilik asit (Forml 72-a) ve 4-hidroksi benzoik asit (Forml 72-b)

(a)

(b)

Forml 72- Salisilik asit ve 4-hidroksi benzoik asitin vermi olduu hidrojen balar

gsterilebilir. Salisilik asit molekl ii hidrojen ba yaparken, 4hidroksi benzoik asit molekller aras hidrojen balar oluturur. Buna gre salisilik asitin zelikleri ile 4-hidroksi benzoik asidin zelikleri arasnda belirli ayrcalklar olmaldr. Gerekten de ak olarak grlen ayrcalklar vardr. Bunun nedeni molekl ii balarn daha kolay olmasndandr. zellikle hidrojen ba oluumuyla, 5 ya da 6 yeli halkalar ortaya kyorsa molekl ii balar daha kolay ortaya kar. Hidrojen balar ancak ksa uzaklklar sz konusu olduunda yaplabilir. Genellikle hidrojen ban oluturacak iki elektronegatif elementin arasndaki uzaklk 2.5 ile 2.7 arasndadr. 3 A den daha byk uzaklklarda hidrojen ba olasl ok dktr. Hidrojen, iki elektronegatif elementi birletiren dorunun zerinde bulunduu zaman, hidrojen ba oluumu en fazladr. Eer hidrojen, iki elementi birletiren doru zerinde deil de bunlara a yaparak bulunuyorsa yine hidrojen ba oluabilir. Fakat bu kez gc ok dktr. Bir hidrojen bann enerjisinin 5 Kcal /mol dolaylarnda olduu hatrlanrsa kmsenmeyecek bir ba olduu ortaya kar. Hidrojen balar veren yaplar arasnda bir oranlama, kabaca hidroksil ile oksijen arasndaki ban en gl olduunu gsterir. Bundan sonra hidroksil ile azot arasndaki, daha sonra da amin ile azot arasndaki balar gelir. OH O > OH I N > NH, I N

Molekller aras hidrojen ba oluumu, hem sudaki znrl hem de yadaki znrl azaltr. rnein, urasil'in (Forml 73) 1 ksm 300 ksm souk suda znr. Scak suda iyi znr. Alkol ve eterde znmez. Bunun yan sra benzer bir yap ieren pirimidin (1,3-diazin) suda, alkolde ve eterde znr. Bu znrlk fark hidrojen ba oluumuna dayanmaktadr. Hidrojen ba, molekl z110

mekte olan zc molekllerinin darya itilmesine ve bylece solvatasyonun olmamasna yol aar. Bu nedenle, hem organik solvanda hem de suda znrlk zayflar.

Forml 73- Urasil'in molekller aras hidrojen balar ve pirimidin.

23.4. van der WAALS Gleri ve Hidrofob Balar Yksz molekller arasndaki ekim van der WAALS gleri ile oluur. Bu glerin olumasnn en nemli nedeni, atomlardaki elektronlarn srekli hareket iinde olular ve bu nedenle baz kereler ( + ) ve () kutuplarn ya da elektrik dipolnn yaratlmasdr. Organik molekllerde bu tip etkileimi en ok gsteren element karbondur. Her ne kadar atomlar tek tek ele alndnda oluan etkileimin gc ok zayf bulunursa da, byk molekllerde tmnn bir araya gelii ile nemli bir deer ortaya kar. Bylece ilalarn reseptrlere balanmasnda nemli rol oynar. Dipol-dipol etkileimleri, van der WAALS glerinin bir baka trdr, rnein, esterler, amitler ve ketonlar tarafndan yaratlr. Sz edilen bu gler, elektrostatik gten ok daha zayftr. Ancak, molekller birbirlerine ok yakn olduu zaman etkilidir. zellikle ila-biyolojik sistem etkileimlerinde ele alnmas gereken nemli kavramlardan birisi de hidrofob balardr. ki ya da daha fazla 111

sayda nonpolar molekl, hidratasyon krecikleri ile evrili iken birbirlerine van der WAALS aplar kadar yaklarlarsa, hidrofobik balar ortaya kar. Bu ba oluumuna hidrofobik denilmesinin nedeni, bu arada su molekllerinin ba yapan molekller arasndan dar atlmasdr (ekil 15). Bu atlmann nedeni, ba oluturan molekller tarafndan su molekllerinin sktrlmas ve yer bulamamasdr. Bunun so-

Hidrofob paralar Su moleklleri

ekil 15- Hidrofobik ba oluumu, su molekllerinin darya

itilmesi.

nucu olarak su moleklleri darya doru itilirler. Bylece birbirlerine deen su molekllerinin says azalrken, nonpolar molekllerin says artar. Hidrofob ba oluumu, tutulmakta olan su molekllerinin serbest braklmasn gerektirir, bylece sistemin entropisinde ykselme olur. Propan veya benzen gibi kk hidrokarbonlarn entropi kazanc 20 Kcal /mol dolaylarndadr. Propan gibi alifatik hidrokarbonlarda s enerjisi eklinde yitirilen enerji (entalpi) ise 2.0 Kcal /mol dolaylarndadr. Aromatik bileiklerde ayn deer "0" dolaylarndadr. Buradan yle bir sonu kartlabilir: Eer bir ila moleklnde metil grubu yerine fenil grubu konulursa, ilacn hidrofob ba yapma yetenei ortadan kaldrlr. Hidrofob balar ila etkisinde nemli rol oynarlar. Byk bir olaslkla ilacn nonpolar reseptr yresi ile etkilemesi, bu tip balar tarafndan salanr. Ayn zamanda ila etkilemesi ile reseptrn ald tersiyer protein yaps da hidrofobik balarla stabilize edilir. Hidrojen ba oluumunda da grld gibi kkrtl fonksiyonlar, ister proton akseptr olsun ister donr olsun, oksijenli benzerlerinden daha gsz hidrojen balar verirler. Bu nedenle kkrtl fonksiyonlarn, oksijenli benzerlerinden daha salam olarak reseptrlere balanmasnda etkili olan gler hidrofob balardr. rnein 4-tiyopirimidin, 4-tiyopteridin ve 6-tiyopurinler dihidrofolik redktaz enzimine, oksijenli benzerlerinden daha sk balanrlar. Bu da ancak yukarda anlatld gibi hidrofob balarla mmkndr.
112

23.5. Yk Transfer Kompleksleri Bu tip balar, basit van der WAALS etkilemeleri ile gerek iyonik balar arasnda yer alr. Bu ban olumasnda, elektron ynnden zengin bir donr molekl ile elektron ynnden fakir olan bir akseptr molekl rol oynar. Elektron veren molekl genellikle ar 7r elektronu ierir. Elektron alan moleklde ise z elektronu yetersizlii vardr. D + A -> DA - D+ AD ve A'nn birlemesinden oluan DA'ya ayrca z kompleksi ad da verilir, tc elektronlar ynnden zengin olular nedeniyle bu tip etkileimler, en ok aromatik ve heterosiklik molekllerde grlr. rnein triptofan'n, tirozin'in ve fenilalanin'in aril gruplarnn - elektron bulutlar,tckompleksasyonunda donr olarak rol oynar. Kompleks yap glerine gre yukarda ad edilen molekl u sray gsterir: triptofan > tirozin > fenilalanin Bu sra, ekirdeklerin biimleri ve tamakta olduklar sbstitanlar tarafndan oluturulmaktadr. Belirli antimalariyal ilalarla antikanser ilalarn, biyopolimerlerle etkilemesi, yk transfer kompleksasyonu ile glendirilir. 23.6. Kelasyon zel bir ba eklidir. Ligand adyla tannan iki ya da daha fazla elektron verici grup ieren organik molekllerin, elektron alc metal iyonlarna balanmas ile oluur. Kelat benzeri kompleksasyon, birok ilacn etki gstermesinde rol oynar. rnein tetrasiklinler, 8-hidroksi kinolein, salisilik asit vb. Kelasyonun ila kimyasnda en iyi tannan rnei, ar metal zehirlenmelerinin tedavisidir. Bu gibi durumlarda kelat yapc ajan iki etkiyi birden gsterir. Metal iyonlarn absorblayarak sistemik sirklasyona gemelerini nler, ayrca absorbe olmu bulunan ar metalin dar atlmasn salar. rnein BAL (Forml 74), arsenik ve kurunun antidotu olarak bu etkisinden tr kullanlr. CH 2 SH CH SH CH 2 OH
Forml 74-Dimerkapto propanol (BAL)

113

Kalsiyum gibi esansiyel metal iyonlarnn biyolojik zarlarda tutulmasnda da kelasyonun rol oynad dnlmektedir. Bu iyonlar fosfatlar ya da karboksilat gruplar ile verdikleri kelat benzeri kompleksler yardmyla balanrlar. Bu kompleksleri deitiren ilalar, ayn zamanda zar fonksiyonunu ve zar geirgenliini de deitirmi olur. Bylece farmakolojik etkiler ortaya kar. 24. BELIRLI KIMYASAL YAPLARN ETKILERI Ayn biyolojik etkiyi gsteren molekllerde, belirli baz yapsal birimlerin ortaklaa bulunduu dikkati ekmitir. Buradan klarak, daha etkili, daha az toksik, daha az kark yapda bileiklerle, hcreler ve dokularda daha iyi dalma urayacak bileikler yaplmaa allmtr. Bu amala baz kereler yan etkiler ele alnm, bu etkilerin gelitirilmesine allmtr. rnein, antibakteriyel slfonamitlerde, diretik ve hipoglisemik etkiler yan etkidir. Ancak bu yan etkiden yararlanarak, ana etkisi diretik ve hipoglisemik olan ilalar gelitirilmitir. Eskiden ilalarn etkileri bir genelleme iinde ele alnmakta idi. Etki, molekln tmne gre deerlendirilirdi. Zamanmzda molekl alt yaplarna paralanarak incelenmektedir. Etkinin birbirine benzeyen gruplar nedeni ile ortak olarak ortaya kt bilinmektedir. Homolog serilerde, basit yap iermek ve en az dzeyde karmak yap tamak kouluyla dzenli bir biyolojik etki deiiklii beklenebilir. Ancak durum byle deildir. Yaplan en kk deiikliklerle bile beklenmeyen sonular ortaya kabilir. Bunun en byk nedeni, kk bile olsa bu deiikliin neden olduu ve biyolojik sistemde nemi byk olan davran ayrcalklardr. Yaplan kk deiiklikler: karbonyum iyonunun oluumunu, karben iyonlarnn oluumunu, serbest radikallerin oluumunu deitirebilir. Btn bunlara, deien uzaysal etkileimleri de eklersek, biyolojik etki beklendii gibi olmayabilir. Bir moleklde, etil grubunun yerine propil grubu koymak bile ok deiik biyolojik etkiye neden olabilir. yonik mekanizmadan serbest radikal oluturacak bir mekanizmaya gei, eer hcredeki bileikler serbest radikallerle daha kolay reaksiyona giriyorsa, reaksiyon orann artrr. Homolog bir seri iinde lipofilik ve hidrofilik zeliklerin art da homologlarn dalm zeliklerini deitirir, elektronik zeliklerini de114

itirir. Bunun sonunda metabolizasyon, dolaysyla da biyolojik etki deiir. Kimyasal yap-biyolojik etki ilikilerinde, tm uzaysal uyuum, elektron younluklarnn lokalizasyonu, sonuta ortaya kan fiziksel, kimyasal etkinlikler dnlmelidir. 24.1. Etkinlik ve Etki Younluu Biyolojik etkinin younluu, genellikle kimyasal etkinlik ile doru orantldr. Bir bileik kimyasal ynden ne kadar etkili ise biyolojik ynden de o denli etkilidir. Benzer iki bileikten hangisi kimyasal ynden daha etkili ise biyolojik ynden de o bileik daha baskndr. Parafinler, kartlar olan olefinlerden, sikloalkanlardan, asetilenlerden, aromatik hidrokarbonlardan daha az etkindir. Kimyasal ynden, saylan yaplardan daha az etkili olan parafinler, biyolojik ynden de saylanlarn tmnden daha az sitotoksik, daha az anesteziktir. Homolog seri iinde narkotik etki artar. Fakat bu etkinlik art erirliklerin azalmas ile snrldr. nhalasyon anestezikleri iin ise uuculuun yitirilmesi ile ortadan kalkar. Dallanm parafinler daha kolay serbest radikaller ve iyonik paralar verir. Bu nedenle, dallanmam ya da daha az dallanm izomerlerinden daha etkili ve daha toksiktir. 24.2. Alkil Gruplar Bir "etkin" hidrojen yerine alkil grubu sokulduunda elde edilen bileiin eitli biyolojik etkileri, alkillenmemi ekline oranla daha azdr. Etkin hidrojenlerin yerine alkil gruplarnn sokuluuna rnek olarak aadaki yaplar verilebilir: NCH ArOH R 2 NH NC R Ar O R R2N R

>

Baz durumlarda yukarda verilen kurala ters etkiler de grlr. rnein, basit alkilaminler amonyakdan daha toksiktir. Ayrca baz aromatik eterler de ayn durumu gsterir. rnein, rezorsinol'n dimetil eteri (Forml 75) ana yapdan daha toksiktir. Metabolik ynden eitlemelerin oran bu deiikliklerden sorumlu olabilir. Ayrca bir ka 115

tane ksa alkil grubunun ya da bir uzun alkil grubunun sokuluu ile ortaya kan fiziksel zelik deiiklikleri sorumlu olabilir.

Forml 75- Rezorsinol ve dimetil eteri

Yksek alkil gruplarnn eterleri metil eterlerinden daha fazla yada znrlk kazandrr. Bylece hcre zarlarndan daha kolay geerler. Verilen aklamaya uygun den, fakat deiikliin iddeti nedeniyle artc olan baz bulgular da vardr. rnein, sramin moleklnde, amit grubuna orto konumunda bulunan metil gruplarnn ortadan kaldrl biyolojik etkiyi 100 kez azaltr. Burada rol oynayan nedenler, znrlk kadar basit deildir. 24.3. Aminler Primer aminler genellikle daha etkin, daha toksiktir. Sekonder aminler daha az, tersiyer aminler ise sekonderlerden daha az etkilidir, ayn oranda daha az toksiktir. zerinde bklebilir sbstitanlar bulunan sekonder ve tersiyer aminlerde, sp3 orbitali ve azotun iftlememi elektronlar uzaysal kalabalklama tarafndan sktrlr. Sekonder siklik yapdaki azotta ve aromatik tipte tersiyer aminlerde, eer sbstitanlarn valans as azalmsa azota daha kolay ulalr. Bylece bileikler elektrofilik hcuma daha yatkn duruma gelir, anyonik ksmlara balanmalar kolaylar. Primer ve sekonder aminlerin asetillenerek bazisitesinin azaltlmas tm etkinliinde azalmaya neden olur. Ayn ekilde, molekle COOH ve SOjH gibi gruplarn sokulmas da elektron ekici zeliklerinden dolay yukardaki etkiyi gsterir. Diaminler, amin gruplar arasnda hidrojen balar olumadka mono aminlerden daha etkilidir. Uzun karbon zincirinin neden olduu su itici etkiye, iki amino grubu ters etkir. Aromatik amin trevlerinin etkinliklerinin nedenlerini anlamak iin metabolizasyonlarn incelemek gerekir. Orto ve para konumlar ak olan birok aromatik amin trevinin metabolizasyon yollarndan
116

birisi de nce halka hidroksilasyonudur. Amin grubuna gre orto ve paradan hidroksile olan bu molekller, daha sonra dezhidrojenasyona urar ve kinoid yaplara ulalr. Bu yaplarn biyolojik etkinlikleri genellikle ana bileiklerden daha fazladr. Periyodik sistemin V. Grup elementleri arasnda 3p serisinden olan azot, grubun dier elementlerinden daha nemlidir. Dier trivalan elementler ok daha az kullanlr, ounlukla toksiktir. 24.4. Alkoller ve Fenoller Alkoller, ana hidrokarbonlardan daha az depresandr. Hidroksil gruplarnn art ile ykselen bir "suda znrlk" grlr. Ayn anda molekln yadaki znrl azalmaktadr. Bylece molekl daha uygunsuz dalm gsterir. Yan sra fizyolojik etki ans da azalmtr. Karlatrma yaparak belirlemek gerekirse propanol, C 3 H 7 OH gliserinden C 3 H 5 (OH) 3 daha etkilidir. Heksanol C 6 H 13 OH de sorbitol C 6 H 8 (OH) 6 den daha etkilidir. Primer, sekonder ve tersiyer alkoller arasnda en etkin olan tersiyer alkollerdir. Byk olaslkla bu etkinlik karbonyum iyonu verme oranna balanr. Hidroksil gruplarnn ailasyon (ester) veya alkilasyon (eter) ile korunmas, tm fizyolojik etkinin azalmasna yol aar. Bu azal, koruyucu gruplarn salaml ile el ele gider. Birok alkoln tersine, fenoller sulu ortamda olduka asittir ve ana aromatik hidrokarbonlardan daha fazla toksiktir. Polifenollerin nitro ya da benzeri elektron ekici grup ieren trleri daha da toksik etki gsterir. Bunun yan sra bir fenol moleklnde, COOH ve S0 3 H gibi daha gl asidik gruplar bulunduunda, fenollerin biyolojik etkisi deiir ve azalr. Eer bu gruplarn ester ya da amit trevleri yaplrsa fenolik bileiin balangtaki etkisi nemli lde geri gelir. Hidroksil gruplarndan daha gl asit olan tiyol (SH) gruplar, ender olarak biyolojik etki ynnden hidroksile benzer. Tiyoller kolaylkla okside olur, eitli koullarda metallerle birleir ya da metalleri katalize eder. Ayrca tiyoller deiik ekillerde metabolize olurlar. Baz tiyol gruplar toksik metal iyonlarn tutarak enzimlerin SH gruplarn korurlar. 117

24.5. Aldehitler ve Ketonlar Aldehitler ketonlardan daha etkilidir. Kimyasal ynden de aldehitler ketonlardan daha etkili olan yaplardr. rnein, formaldehit gl bir antiseptiktir. Sekonder alkol yaps ile keton yaps arasnda benzerlik vardr. nk ketonlarn balca metabolizasyon yolu, kartlar olan sekonder alkollere evrilmeleri, hidrojene olmalardr. Yine de bu konuda genellemeler yapmak zordur. lalar arasnda aldehit grubu tayanlara rnek olarak streptomisin, vanilin vb.verilebilir. 24.6. Asitler Bir molekle asidik gruplarn girii onun etkisini ya da toksisitesini azaltr. Bu, biyolojik potensin azalmasdr. Bu etkiyi salayan gruplar arasnda COOH, S0 3 H, arsonik ve fosfonik gruplar ile asidik zelik gsteren dier gruplar saylabilir. Asit moleklne NO2, NH 2 , ve OH gruplarnn girii o molekl ya daha az etkili ekle evirir ya da etki tmyle yok olur. Proteinik bir amin molekl (RCH 2 NH 2 ), toksik etki gsterebiliyorken bunun karboksil grubu tayan kart (RCHNH 2 ) ounCOOH lukla besin deeri olan bir amino asittir. Yukarda aklanan toksik molekle rnek olarak baz ylan zehirleri gsterilebilir. Buradan da anlald gibi amino asitler, yiyecek bileii olarak etki gsteriyorken karboksil grubu tamayan amin yapsndaki bileikler, arpc biyolojik etki gsterebilir. Amitler ve esterler, genel olarak ana yap olan aminlerden ve alkol ya da fenollerden daha az etkilidir. 24.7. Halojenler Halojenler, elektrokimyasal zeliklerine bal olarak organik bileiklerde nemli rol oynarlar. Nonkonjuge durumlarda molekle sokulan halojenler, etkili bileiklerin hem yararl hem yararsz tm etkilerini artrrlar. Bu art halojenin cinsine bal olarak deiir. Toksisitedeki art genellikle ihmal edilebilir. Bu nedenle, belirli seride etkinlii ykseltmek ve emniyet snrn geniletmek iin, zellikle klorlama olmak zere aromatik halojen sbstitsyonu yaplmaa al118

lr. Asit klorrler, a-halojenli ketonlar ve benzerlerinde, halojenlerin ters etkisi vardr. Bu bileiklerde halojenlerin says arttka toksisite der. Yan sra baz anormallikler ortaya kmaa balar. "Kullanlabilir" halojenleri bulunan bileikler, rnein kloraminler, hidrolizle verebildikleri hipohalz asitlerin yzdesiyle doru orantl olarak sitotoksik etki gsterirler. Organik ba ile balanm, klor, brom ve iyodun etkinlikleri arasnda net bir snr yoktur. Bromlu trevlerin depresan zelikleri ortaya kartt dnlr. Fakat istatistik olarak dorulamak mmkn deildir. Alifatik florokarbonlarn, dier halojenleri tayan analoglarndan hatta ana hidrokarbondan daha etkin olduu dnlmektedir. Bunun nedeni flor trevlerinin stabilitesine balanmaktadr. nk CF aras uzaklk ksadr, bu molekllerin gl delokalizasyon etkisini ortaya karr. 5-florourasil, urasil'e oranla daha gl sitotoksiktir. Triflorometil gruplar, halojenleri ve metil gruplarn taklit ederler ve uygun yaplarda birok biyolojik etkiyi ykseltirler. 25. MOLEKLER EITLEMEDE "BIYOIZOSTERIZM" Elde bulunan model bileii reaksiyon koullarna gre eitlemelere sokarak deiik bileikler elde etmee almak zor bir yoldur. Bu nedenle, model ya da klavuz niteliinde olan bileikteki bir atom ya da atom grubu yerine bakalarn koyarken, belirli kurallara sadk kalmak gerekir. Yeni sokulan gruplar, karlan gruplar ile ayn elektronik ve uzaysal yapy iermelidir. Bu kurallara ksaca "biyoizosterizm kurallar" denilir. Kurucusu LANGMUIR (1919) adl bilim adamdr. Periyotlar cetvelinde, bir grup iindeki elementlerin benzerlikleri valans elektronlarnn konfigrasyonlarnm ayn olmasndandr. Ayn kural, organik bileiklere uygulanlmaa allmtr. ki molekl ya da molekl paras (iyonlar, radikaller), eer benzer sayda ve dzende elektronlar ieriyorlarsa izosterdirler, benzer zelik gsterirler. Byk bir benzerlik gsterebilmeleri iin izosterler ayn zamanda izoelektrik olmaldr, ayn total yk tamaldr. norganik kimyada izoster, izoelektrik ifti olarak CO ve N 2 , C 0 2 ve N 2 0 , ve NCO~ yaplar verilebilir. Organik kimyada ise diazo metan (ch2n2) ve keten ( C H 2 = C = 0 ) ayn snf bileiklerdir. 119

Benzen halkas, tiyofen ve piridin'e ok benzer. Bunlara halka eitleri olarak baklabilir. Bu halkada, benzenin vinilik grubu (CH=CH) ile tiyofen'in bivalan "S" ve benzenin (CH=) ifte bal metin grubu ile piridin'in ifte bal azotu (N=) izosterik gruplardr. Ancak yalnz d ekli ynnden kkrdn vinilik yapya benzedii dnlm, iki "kk" hidrojen atomu ihmal edilmitir. Bu dnceler HCKEL (1921) tarafndan daha ileri gtrlmtr. Bylece rnein, metil grubunun eiti olarak flor atomu (CH3, F) metilen grubunun eiti olarak azot atomu ( = C H 2 , = N H ) ve metin grubu yerine oksijen atomu (=CH, O) bulunmutur. Bu eitlik kavramlar GRIMM tarafndan formle edilmitir. Ortaya koyduu kurallara "hidrit deplasman kurallar''' denilir. Buna gre, hidroksil ve amin gibi gruplar psdoflor olarak, imin ve metilen gibi gruplar eter oksijeni psdoatomu olarak vb. adlandrlmtr. Daha sonralar duyarl yrnge tanmlamalar ile bu kurallar derinletirilmitir. ok daha yararl temeller HANSCH ve FUJITA'nn denklemi ile konulmutur. ERLENMEYER, izosterizmin biyolojik sorunlara uygulanabilecei birok rnek vermitir. almalarnn ounda belirlenen udur: Atomlarn, iyonlarn ya da molekllerin "periferik tabakadaki" elektronlar ayn olmaldr. Bu snrlamalarn tarihi geliimi immnolojiden domutur. nk burada zel bir hap tenle birleecek antikor'un yaplabilmesi iin gerekten yapsal benzerlik gerekir. Diazolanm p-amino difenil amin (X=NH), p-aminodifenilmetan (X=CH 2 ) ve p-aminodifenil eter (X= O) den treyen azoproteinler, benzer antijen etkisi gsterir (Forml 76).

Azoprotein

Forml 76- Azoprotein yaps

Ayrca benzen'in tiyofen halkasna, piridin'in tiyazol halkasna kar geldii durumlar da saptanmtr. Ancak tm klasik incelemelerin en iyi rneklerinde bile baz ayrntlar unutulmutur. Hidrojenler gibi kk atomlar, d yrngelerin melezlemesindeki deiiklikler bunlar arasnda saylabilir. Bu deiiklikler, molekllerin hacmi, biimi ve kutuplanmasnda eitlemeler olutururlar.
120

FRIEDMAN, geni bir tanmlama iinde, izoster deyimine uyan ve benzer ya da antagonist etki gsteren, ayn biyolojik sisteme etkiyen bileikleri tanmlamak zere "biyoizoster" deyimini kullanmtr. Bu bileikler, yukardaki tanmlamalara uyarak klasik izosterler olabilir, ya da byk lde sterik veya blgesel elektronik konfigrasyonun korunmas yan sra gruplar deitirilmi non-klasik izosterler olabilir. 25.1. Klasik Biyoizosterler
25.1.1. Monovalan Atomlar ve Gruplar

Adndan da anlald gibi bu gruplar tek ba ile balanan gruplardr. En nemli rnekleri OH, NH 2 ve CH 3 'dr. Bu gruplar aralarnda deitirilebilir. Halojenlerin yerine baka gruplarn konulmas mmkndr. Bu deitirme iinde arlk kazanan kavram hacimdir. Flor ya da klor yerine CH 3 grubu konulabilir. yod yerine ise daha byk hacimli gruplarn konulmas gerekir, bu grup izo propil'dir. Ayrca iyod yerine t-butil gruplarnn konulduu ve etkinin yitirilmedii durumlar vardr. rnein, tiromimetik etki gsteren iyodlu bileiklerin (Forml 77) t-butil analoglar hazrlanmtr. Bu trevlerde R

R = I R = t- Bu

Forml 77- Tiromimetik etkili bileiklerde izosterik deiim

tiromimetik etki yitirilmemitir. Klorlar yerine metil gruplarnn koyulabilecei bir baka almayla gsterilmitir. DDT'nin (Forml 78) alifatik klorlar yerine metil gruplar koymak mmkndr. Bu deiim

X = -CL (DDT) X=-CH3

Cl
Forml 78- DDT'nin izosterik deiimleri

121

sonucu elde edilen bileik ensektisit etkiyi korumaktadr. Ancak, klor atomu ile metil grubu arasndaki iliki gvenilir deildir. Klor atomu metil grubuna oranla daha kk hacimlidir. Bu ynden brom atomu daha gvenilir bir iliki gsterir, hacm ynnden klordan daha byktr, metil grubuna daha ok benzer. Halojen atomlarnn kendi aralarnda deitirilmesi baarl bir uygulamadr. Bunlar arasnda orta hacmdaki atomlar (klor ve brom) optimum etkinin ortaya kmasn salarlar. rnein, antihistaminik bileiklerde (Forml 79-a) ve naftakinon trevi antimalariyallerde, (Forml 79-b) hemen her zaman yelenen halojen, klor ya da bromdur.

(b) Forml 79- Antihistaminik ve naftakinon trevi antimalariyal trevlere genel rnekler.

Ayrca uygun konumlarda bulunan asidik ve bazik gruplarn davranlarnda da halojenlerin indktif etkileri grlr. yi rneklerden birisi 5-Floro deoksi ridin'dir (Forml 80). Bu bileik timidilat sentetaz inhibe eder. Bu enzim ise nkleik asit sentezinde gereklidir.
OH

Forml 80- 5-floro deoksi ridin.

Bu etki orto hidroksi grubunun asiditesini ykselterek salanr. nk asiditesi ykselen hidroksil grubu enzimin bazik yrelerine daha iyi balanr.
122

Hidroksil, amin ve tiyol gruplarnn izosterik karlatrlmalar tam salkl deildir. Bu gruplar elektron vericidir. Deiik lde hidrojen balar, koordinasyon kompleksleri yapabilirler. Koordinasyon benzerlikleri birok biyokimyasal sistemlerde rol oynayabilir. Hidroksil ve amin gruplarnn antagonistik etkileri analog etkilerinden daha ok rastlanan bir durumdur. rnein, folik asit (Forml 62-a) ve birok folik asit antagonistinde ayn duruma rastlanr. Antagonistlerinden biri (Forml 62'de R 2 'nin NH 2 , R"in H olduu durum) aminopterindir. Bu yapda hidroksil grubu yerine amin grubu konulmutur, etkisi antagonisttir. Tiyol grubu, bimolekler ekilde kolayca dislfr (SS) bana okside olur. Bylece okside olabilen enzimleri hem korur hem de etkinliini ykseltir. Bu zel etkisi ve daha yksek asiditesi SH grubunun OH'den ayrlmasn salar. Ancak totomerik ekillerinin mmkn olduu yaplarda (rnein N=C NC gibi) SH I I II SH H S grubunun dayankszl ve etkinlii deiir. Bu bileikler izoster olduklar oksijenli benzerleri gibi davranr. rnein, hidroksipurinler ve antimetabolitleri, purintiyoller, barbitratlar ve tiyobarbitratlar bunlar arasnda saylabilir. 2-aminoetantiyol (h2nCH2CHSH), profilaktik ve radyasyon koruyucusu olarak etkilidir. Fakat hidroksil ve amino analoglar hemen hemen etkisizdir. Bu analoglarnda SH grubu yerine ya OH ya da nh2 grubu girmitir. 25.1.2. Divalan Atomlar ve Gruplar Divalan atomlarda biyoizosterizme, monovalanlarda olduundan daha fazla rastlanr. Bu gruplar ya da atomlar en az iki sbstitana baldr ve bunlardan en az birisi hidrojenden daha byk bir gruptur. Divalan gruplar arasnda en nemlileri O, S, Se ve c h 2 dir. Bu yaplar, kendilerine balanan gruplar nedeni ile ksmen d etkilere kapal durumda olduklarndan kimyasal ve polar deiiklikler daha az nemlidir. Sterik benzerliklerde valans alarnn benzerliinin rol byktr. Valans as deerlerinin birbirlerine ok yakn olduu grlmektedir. Bu deerler Tablo 11'de gsterilmitir. Sterik benzerliklerde valans alarnn benzer olmasnn rol byktr. Dier ynden, eer bu gruplar bir karbonil grubuna komu ise
123

o zaman biyolojik ayrcalklar, sterik nedenlerden daha ok blgesel polar nedenlerdendir.

TABLO 11- Divalan atom ve gruplarn valans alar Divalan grup -O-S-NH-CH2valans as 108 =F 3 112 T 2 111 T 3 111.5 T 3

Yukarda adlar edilen gruplardan bazlar, biyolojik ynden etkili birok bileikte kendi aralarnda deitirilmitir. zellikle antikolinerjik ve antihistaminik bileiklerde bu deimelere ok rastlanmaktadr. Forml 81'de genel bir yap ile bu deiimler rneklenmitir. Bu biyo0

/
R 2 NCH 2 CH 2 Y CH

Y = CH2,O,NH R hepsinde ayndr.

Forml 81- Antihistaminik genel yapda divalan grup ve atomlarn deitirilmeleri

izosterlerin tm antihistaminik etki gsterir. Aralarnda Y = NH olan bileik snrda etki gstermektedir. Fakat bu yapda fenil gruplarndan birisinin azot zerine kaydrlmasyla ok etkili bir bileie gei salanr. Antergan (Forml 82) byle bir deiimle elde edilmitir. 0 CH2NCH2CH2N Me 2

0
Forml 82- Antergan

Karbonil grubuna komu durumda iken sz konusu gruplar kendi aralarnda deitirildiinde organik kimya ynnden deiik gruplar elde edilir. Karbonil gurubu oksijene komu olduunda ester (-COO-), kkrte komu olduunda tiyoester (COS), imin grubuna komu olduunda amit, (CONH) ve metilen grubuna komu olduunda keton (COCH2) yaplar oluur. Bu trden biyoizosterizrae lokal anesteziklerde (prokain, tiyokain) ve antispazmodiklerde ok rastlanr. rnein, antispazmodik etkili adifenin O- ieriyorken, NH ve S ieren ekilleri de hazrlanmtr. Meperidin (Forml
124

83-a) ile bu bileiin propil keton benzeri (Forml 83-b) ayn derecede analjezik etki gsterir. Birok homolog ketonda da durum ayndr, fakat daha az etkilidirler.

Y = - C O O - (a) Y = - C O C H r (b)

Y= O-- (c)

Forml 83- Meperidin ve propil keton analou

Baz a-amino ketonlar (RCHCOR'), kartlar olan ami1 NH 2 no asitleri (RCHCOOH) antagonize ederler. Birok durumlarda I NH 2 eter oksijeninin aradan karlmas etkiyi daha az deitirir, yerine CH2 grubu konulmas etkiyi daha ok deitirir. Asetilkolin'in selenyumlu benzeri hazrlanmtr. ki ester de asetilkolin esteraz tarafndan ayn hzla hidroliz edilirler. Fakat yalnz doal hormon, biyolojik etki gsterir. Etki ayrcal hem kimyasal yapda hem de konformasyondadr. Asetilkolin gauche, selenokolin ise trans yapdadr. Heterosiklik halkalarda oksijen ya da kkrtn yerine NH veya CH 2 koyu her zaman yaplr. Trankilizan ya da antidepresan etkili psikoteraptik bileikler rnek olarak gsterilebilir (Forml 84).

Forml 84- Psikoteraptik bileiklerde halka ii divalan atom halka d monovalan grup deiiklii

125

Divalan gruplar arasnda yer alan N = ve CH= yaplar aralarnda baarl ekilde deitirilebilir. Bu uygulamann en ok yapld alanlar antihistaminikler, antispazmodikler, antimalariyaller, lokal anesteziklerdir. Bu iki grubun kendi aralarnda deitirilebilmesinin bir sonucu fenil halkas yerine piridin halkas kullanabilme olanadr. nk bu iki halka arasnda yukarda aklanan iliki vardr. En iyi tannan rneklerden bazlar slfamitler grubundadr. Slfapiridin (Forml 85-a) yan halka olarak piridin ierir. Piridin halkasnda bulunan CH= grubu yerine azotlu edeeri konulduunda diazin halkas ieren slfadiazin (Forml 85-b) molekl elde edilir. Alifatik

Y = (-CH=) Z = (-N=) Slfapiridin Y = Z = (N=) Slfadiazin

Forml 85- Slfapiridin ve slfadiazin

seride azot, karbondan daha fazla baziktir. Fakat azot atomu aromatik halka iine sokulduunda veya balandnda bazisitesi ok azalr. O zaman bir karbon atomunu taklit eder. Yine de baz kereler dimetil amino grubu yerine izo propil grubu konularak etki alnd grlmtr. rnein aminopirin'in (Forml 86-a) izo propil analou (Forml 86-b) ayn etkiyi gsterir.

Forml 86- Aminopirin ve izopropil analou

Bu snftan dier atomlar arasnda trivalan arsenik ve antimon nemli bir biyoizosterizm gsterir. Fakat bu bileikler toksisiteleri nedeniyle ihma edilir.
25.1.3. Tetra Sbstite Atomlar

Adndan da anlald gibi bu atomlar tetravalan olmak zorunda I deildir. Ancak tetrasbstite ekle gelebilmelidir. En tannanlar C-,
126

N + , P + yaplardr. Bunlar arasnda kuaterner amonyum bileikleri antifungal, antiparaziter, kolinerjik ve antikolinerjik etkilidir. Sulfonyum, fosfonyum, arsonyum, antimonyum analoglar kuaterner azot gibi davranrlar. Fakat daha az etkili, daha ok toksiktir. rnein, azotlu trevlerine benzetilerek hazrlanm olan polimetilen bis fosfonyum (Forml 87) bileikleri parasempatik ganglion blokaj yaparlar. R3P+-(CH2)4T5PRS
Forml 87- Polimetilen bis fosfonyum yaps

25.1.4. Halka Edeerleri

CH = CH ve S gruplarnn iinde yer ald benzen ve tiyofen yaplar son derece benzer fiziksel zelikler gsterir. Bu nedenle bu iki yap halka edeerleri olarak adlandrlr. Bunun tersine, furan ve pirol benzene benzemezler. Bu halkalar ieren bileikler biyolojik etki ynnden ender olarak benzen ve tiyofen'e yaklar. ou kez etkide benzerlik olsa bile daha yksek doz gerektirirler. Yukarda anlatlanlarn nedeni kkrt atomunun elektronik yapsnda aranmtr. Benzen aromatik bir yapdr. Birok rezonans eklini yazmak mmkndr. Ayn olanak tiyofen halkas ile de sz konusudur. Tiyofen halkas da birok rezonans eklinin bir melezi olarak yazlabilir. Bunlardan bazlarnda d yrngesinin rezonans gereklidir. Byle bir durum pirol'n azotu ve furan'n oksijeni iin yasaklanmtr. Molekler yrnge kuramlarna gre 3pz, 3dXz yrngelerinin melezlenmesi 3 yeni pd 2 yrngesi oluturur. Bunlardan birisi doldurulmam yksek enerjili antiba eklidir. Dier iki pd 2 yrngesi kkrt-karbon ba dzeyinde yer almtr ve karbonun tt yrngelerine ok fazla benzerler. Benzen tiyofen halka ifti iin verilen yukardaki benzerlikler piridin, tiyazol halkalar iin de geerlidir. Bu halkalar benzer ve uygun yan zincir tayorken karlatrlabilecek biyolojik etki gsterirler. En nemli rneklerden birisi slfapiridin, slfatiyazol iftidir. Slfapiridin (Forml 85) de bulunan piridin yan halkas yerine tiyazol yan halkas konulduunda etki deimez. Tripelenamin adl ilacn (Forml 88) 2- veya 3- tenil izosterleri hazrlanmtr.
127

R=

Trplenamin

"
Tenil izosterler Baz kereler bu tr izosterler arasnda antagonizma grlr. rnein, tiyamin'in (Forml 89-a) piridinli izosteri olan pritiyamin (Forml 89-b) antagonist etki gsterir.
H

Forml 88- Tripelenamin ve tenil izosterleri

>

/^

NH-

HCl^S\^CH?CHr0H

a
(a)

Forml 89- Tiyamin ve pritiyamin

25.2. Nonklasik Biyoizoster Olarak Deitirilebilen Gruplar Bu gruplarn aralarnda elektronik ve sterik benzerlikler bulunmaz. Yalnz yapsal ynden benzerler. Bu gruplar ounlukla, makromolekler yapda olan hcre kimyasal bileiklerinin tersiyer yapsn bozar. Ayrca etkili bir yrenin zel konformasyonunun olumasn nler. Biyolojik etkilerini bu ekilde ortaya kardklarna inanlmaktadr. Bu gr, her hangi bir metabolitin yapsnn nonklasik deimesiyle metabolit antagonizmasnn ortaya kn aklar. rnek olarak CO, SOz, COO yaplar arasndaki antagonizma gsterilebilir. Niasin (Nikotinik asit) (Forml 90-a) ile bu bileiin S0 2 benzeri olan piridin-3-slfonik asit (Forml 90 b) antagonist etki gsterir.
128

@r
(a) (b)

Forml 90- Nikotinik asit ve piridin-3-slfonik asit

Benzer ekilde pantotenik asit (Forml 91-a) ile pantoyltaurin (Forml 91-b) arasnda da antagonizma vardr. CH 3 O

HOCH 2 CCHCNHCH 2 CH 2 Y I I
ch3oh

Y = COOH Pantotenik Asit Y = SOjH Pantoyl Taurin

Forml. 91- Pantotenik asit ve pantoyltaurin

Baz kereler COOH trevleri ile s o 2 n h trevlerini karlatrmak daha uygundur. nk S0 3 H grubu gl asittir, COOH grubu ise zayf asittir. Slfamit ( so2nh2) grubu ile karboksil (COOH) gruplarnn polariteleri daha kolay karlatrlabilir. Bu nedenle p-amino benzoik asit, nikotinik asit gibi temel hcre besleyicileri ile slfonamit tipi ilalar arasnda bant kurulabilir. Meperidin (Forml 83-a) ve metadon tipi gl analjeziklerde COO grubunun S0 2 ile deitirilmesi etkiyi antagonize etmez fakat azaltr. Slfon grubunun polar zeliinin etkisi olarak hemen hemen her zaman toksisite artar. P = O grubu ile C = 0 grubu arasnda zayf antagonistik ve baz kereler de analog etki grlr. Piridil ve nitrofenil gruplar polar nedenlerle birbirlerine benzeyen belirli biyoanaloglar verir. Bu benzeyite sterik nedenler rol oynamaz. Byk olaslkla bu etki analog biyokimyasal gsteriler nedeniydin Bunun iin piridoksalin (Forml 92-a) koenzim etkisinin mekanizmas incelenirken nitrobenzen trevleri de incelenmitir. Nitro benzen trevlerinden orto ve para konumlarnda formil grubuna gre gl elektron ekici gruplar tayan yapnn (Forml 92-b, c) hafif kata129

litik etkisinin olduu grlmtr, orto ve para konumlan piridoksal yapsndaki konumlardr.
CHO CHO HO CHO

(a)

NOj

(b)

(c)

Forml 92- Piridoksal, o-hidroksi-p-nitro benzaldehit ve o-hidroksi-o'-nitro benzaldehit

Kuaterner piridinyum iyonlar nitrolu bileiklerden ok anilinyum iyonlarna yaklarlar. Forml 93'de grlen A ve B bileiinin her ikisi de parasempatomimetik etki gstermektedir. Grne gre molekln belirli bir blgesinde ve belirli bir sterik yapda olmak koulu ile ( + ) ykn bulunduu yer, halka iinde, dnda hatta yan zincir zerinde bile olabilir.

(a)

(b)

Forml 93- Kuaterner amonyum ve anilinyum bileiklerinde parasempatomimetik etki benzerlii

25.2.1. Halkasz Yaplara Kar Halkal Yaplar

Halka kapatp amakla deiik yaplar elde edilir. Bu yaplar arasnda da benzerlikler bulmak mmkndr. zellikle bu arada hidrojen balan ve kat balar oluursa psdosiklik "yalanc halkair konformasyonlar elde edilir. nemli rneklerden birisi strojenik etki gsteren bileikler arasnda bulunur. Stilben trevleri ile stradiol arasndaki uzaysal benzerlik nedeniyle stilben trevleri strojenik etki gsterirler. Ancak, rnein dietilstilbestrol'n stradiol'e (Forml 94-a) benzemesi iin mutlaka trans-dietilstilbestrol (Forml 94-b) eklinde olmas gerekir, cis-dietilstilbestrol (Forml.94-c) yap ynnden stradiol'e benzemedii iin trans izomerinden 14 kez daha az etkilidir.

130

Forml 94- stradiol, trans-dietilstilbestrol ve cis-dietilstilbestrol.

Piperidino bileiklerinde, tersiyer azotta valans as, kart olan pirolidino ve zellikle N,N-dietilamino analoglarndan daha kktr. Bylece bazik gruplarn dar anyonik ksmlara daha kolay girmesini salar. Bu nedenle piperidino trevleri, pirolidino trevlerinden daha etkilidir. Fakat zellikle antihistaminik ve antikolinerjik bileikler arasnda kural d kalanlar vardr. Kendileri halka iermeyen trevlerde uygun yerlerden halka kapanmas yaplrsa baz kereler etki der. Baz kereler ise etki ykselmesi grlr. rnein difenhidramin (Forml 95-a)'in halkalar birletirilerek yeni bir halka oluturulursa flren analou (Forml 95-b) ortaya kar. Bu bileik difenhidraminden daha dk etkilidir. Fakat ayn ilem antikolinerjik dietilaminoetil esterleri serisinde yaplrsa etki ykselir.

^~~~^CH-0-CH r CHp NC^u3

(a)

Forml 95- Difenhidramin ve halka kapanmasyla elde edilen analou, flren trevi.

131

Birbirine benzer bileiklerin oluturduu bir grupta biyolojik etkinin sterik nedenlere dayanp dayanmadnn aratrlmas nemlidir. rnein, 3,5-dimetil-5-etil-2,4-oksazolidindion ile 5-etil-5-metil-2-4oksazolidindion'un anestezik olarak etkinliklerinin eit olmas sterik ynden zel olmadklarn ortaya koyar. Bu durumlarda su ve yadaki znrlk ve dissosiasyon deimezleri nemlidir. Enantiyomorflarda bu saylan zelikler ayndr. () Hiyosiyamin ile izomerleri arasnda byk etkinlik ayrcal vardr. Fakat tropin trevleri olan () kokain (Forml 97-a) Y-kokain (Forml 97-b), ( T ) kokain ve ( T ) Y kokain'in hepsi deney hayvanlarnda ayn lokal anestezik etkiyi gsterir. Bu olayda stereospesifikliin az etkili oluu ilgili reseptr nedeniyledir. Ayrca ( + ) ve () (3-kainler de eit derecede etkilidir.

OCO0

Forml 97- (-) kokain, ^ -kokain ve (3-kain

la reseptr etkileimleri iin iki dnce vardr. Birincisi ila moleklnn reseptr yzeyine balanma derecesi (ila afinitesi olarak adlandrlr), ikincisi ila-reseptr kompleksi olutuktan sonra ilacn bir uyarm oluturma yeteneidir (ilacn intrensek etkinlii olarak adlandrlr). Stereoizomerler arasnda grlen etkinlik ayrcalklarnn ou bir izomerin, dierinden daha iyi uymasyla ortaya kar. Asimetrik merkeze bal devli gruplardan birisinin ei olan bir grup daha balayarak oluan izomerler incelenir.
134

ekil 16- Stereoizomerlerin reseptrlere balannn irdelenmesi

ekil 16'da grld gibi (A) yaps ile (D) yaps ayndr. Fakat (D) yapsndaki (Z) grubu ift ekle getirilmitir. (A) bileii etkilidir, (D) bileii etkisizdir. Bunun nedeni olarak (D) yaps ile etkisiz olan (B) ve (C) yaplar arasndaki benzerlik verilebilir. (B) ve (C) yaplar (A) yapsnn optik izomeridir. Bu benzerlik nedeni ile etkili bir ila-reseptr birlemesi ortadan kalkmtr. Yukarda anlatlanlara rnek olarak ( + ) ve () metadonlar ile 6-metil metadon arasndaki etki ayrcal verilebilir. ( + ) metadon'un (Forml 98) 6 nolu konumu olan asimetrik merkeze CH3 grubu balanrsa etki ortadan kalkar.
CH3 o 0 CH3\ I f II >N - C - CH 2 - C - C - CH 2 - CH, 2 2 3 ch3/ i

R = (-H) Metadon R = (-CH 3 ) 6-Metil Metadon Forml 98- Metadon ve 6-metil metadon

Simetrik bir yapya kk bir alkil grubu, genellikle metil balayarak bir asimetrik merkez yaratlabilir. Byle bir ilemle ou kezetkiyi ykseltmek mmkndr. rnekleri analjezik bileikler arasnda da bulunmaktadr. Bu ekilde oluturulan enantiyomorflar incelendiinde, birinde etki ykselirken dierinde dmekte olduu grlmektedir. D aklamak kolaydr, nk hidrojene gre daha kalabalk yap olumutur. Fakat etkinin ykseliine olan katks polar ve aromatik gruplardan sonra gelir. Bu katknn nedeni molekln konformasyonu zerine olan etkisidir. rnein, 4-fenil piperidin tipi analjeziklerde ila-reseptr etkileimi iin en iyi konformasyon Forml 99' da olduu gibidir.

Forml 99- 4-fenil piperidin tipi analjeziklerde en uygun konformasyon

Meperidin (Forml 83-a) ve ters esterinde (Forml 83-c) durum tam tersinedir. Bu moleklde ar basan ekil sandalye eklidir. Bu molekl 3 nolu konumdan bir aksiyal CH 3 ile sbstite edilirse salaml azalr. nk 1,3 diaksiyal etkileimler ortaya kar. Bir ilata antipodlardan birinin rasemik ekle oranla daha etkili olmas durumunda, rnein, etkili ekil, S ise S /RS orannn 2 dolaylarnda olmas gerekir. Bu durumda R ekli yalnz seyreltici rol oynamaktadr. Eer orann deeri 2'den fazla ise o zaman R ekli daha etkili olan S eklinin yarmal bir antagonistidir. Ancak R ekli yalnz verildiinde daha yksek etki gsterir. Son olarak eer S /RS orants 2'den daha dk bir deer gsterirse o zaman R, ya kendisi etkilidir ya da enantiyomorfunun etkisini ykseltmektedir. Bu durumda stereospesifiklik azalmaktadr. Bu orantnn l'e eit olduu durumlarda ise artk stereospesifiklik sz konusu deildir. Stereokimyas ayn olan bileikler ayn reseptr iin yarr. rnein, levorfanol ile levallorfan ve nalorfin ile morfin ayn mutlak konfigrasyon ierir. Geometrik izomerlerde etki ayrcalklar optik izomerlerde olduundan ok daha fazladr. rnek olarak daha nce anlatlm bulunan strojenik etkideki bileikler verilebilir. Ayrca antihistaminik etkili allilaminlerde de ayn duruma rastlanmaktadr. rnein triprolidin'in (Forml 100) cis-piridil /hidrojen ekli etkilidir.

Forml 100- Triprolidin'in etkili ekli

Trankilizan etki gsteren tiyoksanten (Forml 101) trevi bileiklerin etkili olan ekilleri cis-fenil /hidrojen ekilleridir. Eer klorofenil / hidrojen cis grnmnde olursa etkili deildir. Forml 101'de rnek olarak klorprotiksen ele alnmtr.

Forml. 101- Klorprotiksen'in etkili geometrik izomeri

Son olarak u nemli noktay belirtmek gerekir. Yksek stereospesifiklii olan bir reseptre, bir ila moleklnn 3 fonksiyonunun balanmas sz konusu ise zel bir molekler ynlenme gereklidir. Byle l bir gereke olduunda yalnz bir enantiyomorf bunu karlayabilir. Yalnz bir enantiyomorf reseptre gerekli olan yzeyi sunabilir.

27. NCEL YAPI ETK LKLER Bundan 100 yl kadar nce bilim adamlar bir ilacn yapsnda oluturulan deiikliklerin etkiye yansdn ve ilacn moleklnde oluturulan kk ayrcalklarn etkide de deiiklikler yarattn gzlemlediler. Bu etki deiiklii iin bir takm grler ileri srdler. Sonuta etkinin, ilacn molekler yapsna bal olduunu ve etkinin bir fonksiyon olarak ortaya ktn dndler. Bu banty ise aada grlen denklemle formle etmee altlar. by = f (i) (1) Bu denklemde by ile gsterilen biyolojik yanttr. ilacn yaps f ise fonksiyonudur. Bu tarihten sonra bilim adamlarnn en byk dlerinden birisi biyolojik etkisi olan bir molekln eitli zelikleri ile etkisi arasnda bant kurabilmek olmutur. almalar balca iki blmde gelimeler gstermitir. Bunlardan birincisi deneysel sonulara dayanmaktadr. Bu tip almalarda molekln biyolojik etkilerine zge bilgiler yine ayn molekln eitli kimyasal ya da fiziksel parametreleri ile aktrlmaa allmtr. Bu yntem matematiksel bir yntemdir. Baarl olduu birok rnekler bulunmaktadr. kinci yntem ise yine deneysel olarak elde edilen biyolojik etki sonular, bu kez kuramsal hesaplarla baz bulunan indisler ile korrele edilir. Kuramsal hesaplarn yaplabilmesi iin k noktalar kuantum kimyasnn molekler yrnge yntemleridir. Bir ilacn biyolojik etkisini yaps ile badatrabilmek kolay bir ilem deildir. lacn etkisinin ortaya kmas iin rol oynayan etkenler birok saydadr ve mekanistikleri karktr. Bir ilacn biyolojik tepkimeye neden oluunda rol oynayan etkenlere rnek olarak enzimler ve bunlarn birok zelikleri, reseptrler ve bu arada ortaya kan yapsal deiiklikler, sterik etkenler, hidrofobik ve hidrofilik etkenler, elektronik etkileimler saylabilir. Saylan bu zeliklerin tm bir kural

altnda toplanamayacak trdendir. Bu nedenle sz konusu tepkimede, bu zeliklerden en byk rol oynadna inanlan ele alnr. Deneysel bulgular bu zelikler ile aktrlmaa allr. 27.1. Matematiksel Yntemler Bu tip almalarda molekln biyolojik etkisine zge matematiksel veriler ile molekln paralarna zge matematiksel veriler arasnda ilikiler kurulur. Biyolojik etki daha nce belirtildii gibi fiziksel ve kimyasal zeliklerin bir fonksiyonudur. Fiziksel ve kimyasal zelikler ise moleklde bulunan gruplarca oluturulur. Buna gre yap ile biyolojik etki arasnda bir iliki olmaldr. Bu gr ekil 16'daki rnekle aklanabilir.

ekil 17'deki rnekle ele alnan molekl bir imidazo piridin yapsdr, imidazo benzen tr ilalara analoji ile hazrlanmtr. midazo benzenlerin izosteri olarak dnlebilir. Bu yapda 2 numaral konumda bulunan alkil gruplarnn karbon saylar ile biyolojik etki arasndaki iliki aratrlmtr. Bulunan sonulara gre sz konusu alkil zincirinin karbon ierii arttka antihistaminik etkinlik de artmaktadr. Bu art dzgn bir arttr. Ancak bu artn bir maksimumdan getikten sonra dmee balamas gerekir. Molekl oluturan her parann biyolojik etki zerine olan etkisi matematiksel olarak katlmldr. Bu katlm deeri () ya da ( + ) olabilir. Btn bu katlmlarn toplam olarak genel biyolojik etki ortaya kar. ekil 16'da verilen rnekte hesap yaplrken molekln genel etkisi= ana ekirdek + eklenen her metilen grubunun getirdii katk

olarak hesaplanr. Genel etki iin birim olarak ED 50 kullanlabilir. Molekln etkinlii artt iin, giren her yeni metilen grubu ile ED 5 0 nin nicel deeri dmelidir. Benzer bir rnek de ekil 6 ile verilmi bulunan fenil alkanoik asit yapsdr. ekil 6'daki C erisi bakterisit etkinin nasl deitiini gstermektedir. Benzoik asit, fenilasetik asitten daha gl bakterisit etki gstermektedir. Ancak fenilasetik asitten sonra etki yeniden ykselmee balamaktadr. Molekle giren her metilen grubu bakterisit etkiyi artrmaktadr. Bu molekl ile ilgili hesaplar yaplrken ayn yntemler kullanlr. Her metilen grubunun getirdii art genel ortalama etki zerine eklenir. Yukarda verilen rnekler basit olmas iin tek deikenli olarak seilmitir. Bir moleklde deiiklik yalnz tek yerden olmayabilir. Eer birden fazla konumdan deiiklik yaplyorsa yine genel etki bunlarn tmnn toplamdr. Deien her grubun katksnn iareti ( + ) olmak zorunda deildir. rnein bir moleklde deien gruplar, H, NH 2 , CH2 ise o zaman genel forml: ED J 0 = ( x + a(H) + b(NH 2 ) + c(CH2) (2) olur. Bu formlde m ana ekirdein etkisi (genel ortalama etki), a(H) hidrojenin getirdii etki deiiklii, b(NH 2 ) amin grubunun getirdii etki deiiklii, c(CH2) metilen grubunun getirdii etki deiikliidir. Yukarda verilen rneklerden anlald gibi bu tr hesaplarn yaplabilmesi iin analog bileiklerden belirli sayda sentez etmek ve deneylemek gerekir. Ancak deneysel bulgulardan sonra belirli bir deer saptanr. rnein bir konumunda hidrojen tayan bir bileiin ED 50 si A olsun. Bu molekl ayn konumdan metil ile sbstite ettiimiz zaman elde ettiimiz deer B olsun. Bu iki deerin biribirinden karlmas ile CH2 grubunun katks saptanm olur. a(CH2) B A dr. (3) Gvenilir sayda sentezler yapldktan sonra bulunan deerlerin standart sapmalar ve hata oranlar saptanr. Bylece istendii zaman artk baka sentezler yapmakszn belirli yapdaki bir molekln etkisini ynlendirecek ya da nicel olarak deitirecek gruplar iin bilgi edinilmi olur.

27.2. Dorusal Serbest Enerji Deiimi le lgili Yntemler Bu tr incelemelerde fizikokimyasal parametreler kullanlr. HAMMETT tarafndan meta ve para sbstite benzenleri incelemek iin ortaya atlmtr. Forml 102'de grlen genel yapda Y yan zincirinin etkinlii ile R sbstitannn zelii ve yeri arasnda iliki vardr.

Forml 102- Y yan zinciri ieren R sbstitanl benzen yaps

Bu iliki aadaki denklem ile verilir. log = pff (4)

Bu denklemde K 0 , nonsbstite bileiin reaksiyonlar iin denge deimezidir. K, sbstite edilmi bileiin reaksiyonlar iin denge deimezidir. o, yalnz R sbstitannn zeliine ve yerine bal bir deimezdir. p, reaksiyona, reaksiyon koullarna ve Y yanzincirinin zeliklerine bal bir deimezdir. Eer yukardaki denklem alarak yeniden yazlrsa: logK log K = ps logK = pa + log K 0 (5) (6)

eitlikleri bulunur. Buradan aka grlmekte olan sonu udur: Sbstite edilmi bileiin etkinlii (log K olarak verilen deer), dorusal olarak a ile ilikilidir, n ise siibstitann etkisini simgeler. Yukarda anlatlanlardan ayr olarak denge deimezi, reaksiyondan oluan Standard enerji deiimi ile doru orantldr. A F = RT n K eitlii ile verilir. (7) Bu eitlikte R gaz deimezidir, T mutlak sdr. Bu nedenle HAMMETT denklemi ounlukla dorusal serbest enerji ilikisi olarak adlandrlr. HAMMETT denklemi ile kark sistemlerin zmlenmesinde eitli nedenlerden baarszlk olabilir. Ayn seri iinde mekanizmada ani deiiklik sonucu deiik eri paralar oluur. Eer gzlemlenen oran deimezleri bireysel dei-

rnezlerin bir toplam ya da karm ise ve bunlardan hi birisi oran saptayan zelikte deilse o zaman bireysel oran deimezlerinde HAMMETT denkleminin ilediini ama toplu oran deimezinde ilemediini grrz. ZAHRADNK biyolojik etki ile fizikokimyasal etkinlik ilikilerini HAMMETT benzeri bir dorusal serbest enerji denklemi ile aklamaa almtr. log
et

= a (3

(8)

Bu denklemde Cj, bir biyolojik yant oluturmak iin gerekli homolog alifatik seri iinden bir yenin molar konsantrasyonudur. C e t ayn bileiin etilli homologunun gerekli konsantrasyonudur, a, hem homolog serinin, hem de biyolojik test sisteminin bir deimezidir. , sbstitann zeliklerine bal bir deerdir. Daha sonralar yukardaki kavramlardan klarak c-a-r. denklemi gelitirilmitir. Organik molekllerin bitki hcreleri arasnda yol al hzlar bunlarn partisyon katsaylarnn logaritmas ile orantldr. Partisyon katsays daha ilerde ayrntl olarak anlatlacaktr. Ksaca bir bileiin, birbiri ile karmayan iki zelti arasnda dalan niceliklerinin orandr. HANSCH'a gre bir organik molekln hcre dndaki ok seyreltik zeltiden hcre iine geii olduka yavatr ve organik molekln yapsal zeliklerine ok baldr. Yukardaki bilgiler birletirildiinde biyolojik yant oran iin aadaki denklem yazlabilir. d(yant) = A C kx dt (9)

Bu denklemde k x denge deimezidir. A, molekln verilen bir yreye belirli bir zaman biriminde ulamas iin olaslktr. C bileiin hcre d konsantrasyonudur. Eer herhangi bir model yap-etki ilikilerine uygulanabilecekse A ve k x deneysel lmlerle bulunabilmelidir. A deeri iin serbest enerjiye bal bir deimez olan 7t seilmitir. T. deeri ile log P arasnda bir bant vardr. n = log P S b s . log P n o n s b f i . (10) leride de grlecei gibi log P molekln tmne, iz ise bir parasna zge deerlerdir. A'nm deeri GAUSS tipi bir dalmla hesaplanabilir:

A = f(Tr) = a exp [

] (n)

Yukardaki denklemde a ve b deimezlerdir. Bu denklemle bulunan A deeri (9) numaral denklemde yerine konulursa: A ^ L
= a e x p

C kx

(12)

elde edilir. Bu denklemde d(yant) /dt bir deimez olarak ele alnabilir. Bu deer yerine konulup, denklem C'ye gre eitlenir ve logaritmas alnrsa: log = k^+k'TTTr k ' V + l o g k x + k " ' (13)

bulunur. Bu denklemde log k x 'in yerine denklem (4) deki eiti konulursa: lOg i - k7T2-)-k'Tr7ro k ' V + P + k"' (14)

denklemi bulunur. Bu denklemde bulunan n 0 belirli bir molekl iin belirli biyolojik sistemde deimez olduundan genel p-ct-tc denklemi lOg ^ = kTt+k'TC+pO + k" (15)

(15) olarak bulunur. Bu lemler gelitirilmitir. log 1 /C = log 1 /C = log 1 /C = log 1 /C =

denklemden k yaplarak aadaki denka n + b a ^ + b7T + c pa + c a n + po + c (16) (17) (18) (19)

Yukardaki denklemlerin tmnde kullamlan a, b, c ve p deerleri regresyon analizlerinden elde edilir. 27.3. n Deerleri tt, partisyon katsays olarak tannan deimezdir. Belirli bir sda birbirleri ile ya hi karmayan ya da pek az karan iki zc arasnda, bir bileiin znm konsantrasyonlarnn orandr. Bu deimezin logaritmas log P olarak verilir. Bu deer bir molekln tmnn partisyon katsaysnn logaritmasdr, u ise molekln bir grubuna zge olan deerdir. rnein aromatik CH 3 grubu iin denklem (10) zel olarak yle yazlabilir:

*-ci3 = log P t o l u e n log P b e n z e n (20) Toluen ile benzen arasndaki ayrcalk yalnz bir CH 3 grubu olduu iin bu karma ilemi aromatik CH 3 grubunun deerini verir. 7 T deerleri katlml zelik gsterir. Bir molekln paralarna zge olan n deerlerinin toplam o molekln log P'sini verir. Bu nedenle bir seri bileiin tmn deneylemeden yalnz 71 deerlerinden yararlanarak gerekli hesaplamalar yapmak mmkndr. Ancak TZ deerlerinin hesaplanmasnda ok dikkatli olmak gerekir. Yan yana bulunan iki grubun hesaplanmas srasnda, molekl ii hidrofobik ba oluumu ile etkileimler, apolar gruplarn etkileimleri, elektronik etkileimler, hidrojen ba etkileimleri dikkate alnmaldr.
27.3.1. 7r Deerlerinin Deneysel Bulunmas

Dorudan doruya deneysel olarak tc deerlerinin hesaplanabilmesi iin partisyon katsaylar saptanmaldr. Bu ilem iin ultraviyole spektrofotometrisi, kulometri, otomatik titrasyon, buhar faz kromatografisi ve daha birok yntem kullanlabilir. Yukarda saylan ilemlerin tmnde ama, sz konusu bileiin belirli sda allarak iki zc arasnda nasl daldnn saptanmasdr. Sonu her iki zcye geen bileiin niceliinin saptanmas ve birbirlerine blnmesiyle elde edilir. rnein bir bileiin oktanol /su partisyon katsaysnn hesaplanmas iin u ilemler yaplr: Tam tartlm nicelikte bileik alnr, dzgn alkalama yapan ve belirli bir sda tutulabilen bir aygta yerletirilmi genellikle eit nicelikte oktanol /su karmndan oluan zc iine konulur. Belirli bir sre alkalama ya da kartrma ilemi srdrlr. Daha sonra bu zc karm alnr, eer emlsiyon varsa eitli yntemlerle bu durum giderilir, iki faz birbirinden ayrlr. Her fazda kalan bileiin nicelii bulunur. Bu nicelikler saptandktan sonra oranlamas yaplr. Bulunan dalm katsaysnn (partisyon katsays) logaritmas alnr, log P olarak tanmlanan deer budur. log P'nin saptanmas iin kullanlan zc sistemi genellikle oktanol /su dur. Bu sistemin biyofazlara en yakn olduu dnlmektedir. Geri biyofazlar ok komplekstir ancak molekldeki gruplarn polar olmamas durumunda kullanlabilecek en iyi sistem oktanol /su sistemidir.

27.3.2. n'ye Bal Deimezler

p - < j - 7 r analizlerinin yaplmasnda n deerinden baka deerler de kullanlabilir. Molekln hidrofobik niteliklerine bal olan bu deimezler arasnda en nemlisi R M 'dir. R M deeri kromatografik almalarla bulunan bir deerdir. Bunun bulunmas iin geerli olan forml:

Rm = log

- l]

(21)

olarak verilir. Bu forml molekln tm iin bir deer verir. Bir sbstitan iin bulunacak deer A R M 'dir. Bu deerde deimez olarak ele alnabilir. Ancak molekle sokulan sbstitanm molekl ii bir etkileime yol amamas gerekir. Bylece molekln P deerini etkilememelidir. Bu deerin saptanmas iin birok yntem nerilmitir. Tc'ye bal olarak nerilmi ve zel durumlarda ele alnan deerler de vardr. Ancak bunlarn hemel hemen hi birisi genel dzeyde benimsenmemitir. 27.4. a-Deerleri ve Dier Deimezler a bir elektronik parametredi. HAMMETT'in almalarndan yararlanlarak birok sbstitan deimezi bulunmutur. Bunlar zel elektronik ve baz kerelerde sterik etkenleri aklarlar. Reaksiyon merkezleri ile dier sbstitanlarn dorudan etkileimleri iin a~ ve <r+ deimezi kullanlmtr. Bu iaretler reseptr yresinin nkleofilik ya da elektrofilik oluuna dayanmaktadr. Bylece a deerinin iareti saptanarak reseptrle etkileme mekanizmas ortaya konulabilir. Ayrca meta ve parada bulunan sbstitanlar iin a m ve a P deimezleri kullanlr. Alifatik seride rezonans ve sterik etkileri TAFT'm a* deimezi ile incelemek mmkndr. Yine TAFT tarafndan ortaya atlan o v E g ve g r deimezleri, polar, sterik ve rezonans etkilerinin ayrlmasn salar. E s basit organik molekller iin zelti iinde saptandnda bulunan deerler enzimatik reaksiyonlar ile ok iyi korrele olur. 27.5. Sbstitan Etkisi Analizinin Snrlandrmalar "p-d-Tc analizi" olarak bilinen ynteme "sbstitan etkisi analizi" demek gerekir. Bir merkezde olan deiiklikleri incelerken dier yreler-

deki deiikliklerin deimez olduunu dnmemiz gerekir. rnein 7 c ve < t deimezleri ele alnrken sterik etkenler deimiyor olarak dnlr. Eer deimezler birbirlerini etkilemee balarsa karklk artar. Eer bir bileik normalin ok dnda davranyorsa o zaman sbstitan etkisi analizinden yararlanmak mmkn olmayabilir. Sbstitan etkisi analizinden yararlanarak ila etkisi mekanizmas aydnlatlabilir. Konunun iyi anlalabilmesi iin aadaki kavramlar incelenmelidir. 27.6. Hidrofobik Etkileimler Sbstitan etkisi analizi hem hidrofobik glerin nemini hem de bu tr etkileimlerin niteliini aklamaa yarar. Hidrofobik etkileimler bir ilacn etkinliinde eitli olaylara katkda bulunur. lacn etki yerine doru yol alma etkirler. lacn bir protein ya da enzim zerindeki ynlenmesine etkirler ve byk olaslkla protein ya da enzimin allosterik gei durumuna etkirler. Ayrca sbstitan etkisi analizlerinden nemli baka sonularda karlmtr. Bunlar anahtar-kilit kuramn tabanlayan ve bklebilirlik kavramn destekleyen, reseptrlere hidrofobik balanma bulgulardr. Buna gre reseptrlerin balant yerleri tmyle homojen olmayan lipofilik ortamdr. Her ne kadar uzaysal btn gereklikleri karlamyorsa da birok gruba uyacak kadar bklebilirlik gsterir. 27.7. Sterik Etkileimler ve Konformasyonel Deiimler Sterik etkiler sbstitanlarn uzayda kapladklar yer ve dizili sralar nedeniyle ortaya karlar. la reseptr etkileiminde nemli olan bu etki hidrofobik deimez 7t ile aklanamaz. la reseptr etkileimlerini aklamaa alrken kullanlan dier kavramlar elde bulunan sbstitann srekli bymesi ve artk kurallarn uygulanamamas ile baarsz kalr. Bu gibi durumlarda artk o sbstitann uzayda kaplad yeri dikkate almak gerekir. Buna rnek olarak gsterilebilecek bir almada disbstite pirimidin trevi bileikler ele alnmtr. Pirimidin trevinin tamakta olduu iki sbstitandan hangisinin reseptrlere balanma konusunda rol oynad aratrlmtr. Bulunan sonulara gre, ilacn dihidrofolik redktaza hidrofobik ba ile balanma yerinin belirlenmesinde bir baka gereke

rol oynamaktadr. Moleklde bulunan en lipofilik grup (en byk 7t deerini ieren grup) hidrofobik balanma yresi dolaylarnda yer almaldr. Bu olaya konformasyonel kstlamalar karmamaktadr. 27.8. Elektronik Etkiler Bu tr etkiler, ila reseptr etkileimlerinde hidrofobik ba oluumu dnda kalan ok zel elektronik etkileimlerdir. Deneysel olarak bir seri ilacn sbstitan etkisi analizleriyle incelenmesi sonucu ortaya kartlabilir. Elektronik etkinin simgesi a'dr. Bu simgenin ( + ) ya da () ile gsterilii reseptr yresinin elektrofilik ya da nkleofilik olduunu gsterir. Eer reseptr yresi elektron ynnden zenginse iareti ( + ) dr. Gl rezonans etkisi gsteren sbstitanlar iin () dir. Alifatik sistemler iin a* veya kullanlr. Deneysel olarak bir seri ierisinde en iyi uyuum gsteren er deimezlerinin saptanmasyla molekln elektronik etkileimleri ortaya konulmu olur. Kloramfenikol trevleri ile yaplan bir almada yan zincirin benzen halkasna balanma yeri ve bu yere gre orto konumunda olan yreler zerine elektronik trden etkiler incelenmitir. Bu incelemede a m nin arp den daha nemli olduu grlmtr. Bir baka deyile meta konumuna elektronik etkileimler, para konumuna olandan daha nemlidir. Bu nedenle Forml 103'de 2 ve 3 numaral konumlarda elektron younluunun nemli olduu ortaya kmtr. Ayn moleklde para konumunda bulunan grubun elektronik etkileimleri deil, indktif etkisi daha fazla nem tamaktadr.

Forml. 103- Kloramfenikol

Elektronik etkileimler iin saptanan a deerleri sz konusu olabilecek elektronik trde etkileimlerin tm deildir. Bunun yan sra elektrostatik ekimler, yk transfer etkileimleri ve kimyasal etkinlik zerine elektronik etkiler de saylabilir. Sbstitan etkisi analizlerinden yararlanarak bir molekln etkili yresi zerine bilgiler kazanmak mmkndr. Bu analiz iin daha nce

anlatlm bulunan kavramlar kullanlr. Aydnlatlmas gereken balca kavramlar, hidrofobik, sterik ve elektronik etkileimlerdir. Bu etkileimlerin aklanmas ile birok ilacn biyolojik tepkimeyi ne ekilde ortaya kard anlalmtr. rnein bir biyolojik etkinin ortaya kmas a'dan daha ok 7r'ye bal ise u sonuca varmak mmkndr: Bu molekln balanmas iin elektronik nedenlerden ok hidrofobik nedenler rol oynamaktadr. Buna gre moleklde gerekli deiimler yaplarak etkinin daha iyi ekle gelmesi temin edilebilir. Bu bilgilerin ne ekilde kullanlaca ve nasl deerlendirilecei "ila tasarlama" blmnde anlatlmaktadr. Daha geni bilgi iin ad geen blme baknz.

28. LA TASARLAMA ve GELTRME Farmastik kimyada ila tasarlama denildiinde akla gelen, ila ilkel bileii tasarlamak, hi bilinmeyen yeni bir etkili bileik sentez etmektir. Bilinen etkili bileikleri kullanarak yeni preparat yapmak, yeni kombinasyonlar oluturmak farmastik kimyann amac dndadr. Yeni bir ila tasarlamak pek ok etkene baldr. Bu etkenler ila sentezi yapan kiilere ve yerlere gre deiir. Endstride ila sentezi ile uraan kiiler ekonomik basklarn etkisiyle yalnz ekonomik deeri olan ilalara ynelir. niversiter kurulularda ve dier bilimsel aratrma merkezlerinde ama daha deiiktir. Her ne kadar ekonomik etkenler yine rol oynuyorsa da yaplan almalar daha ok bilimsel bulgulara yneliktir. Baz ilalar gnmzde eski nemlerini ve kendilerine duyulan ilgiyi yitirmitir. Gerek imdiye kadar yaplan youn almalar, gerekse artk elde bulunan ilalarn yeterli gibi gzkmesi baz konularn gittike daha az allmasna neden olmutur. Bunlar arasnda barbitrat tr sedatif hipnotikler, antispazmodikler, ganglion blokaj yapan

bileikler saylabilir. Gnmzde ilgi duyulan konular arasnda neoplastik hastalklara kar kullanlan ilalar, endokrin sistemi ilalar, kardiyovaskler sistem ilalar ve merkezi sinir sistemi ilalar saylabilir. la aratrmalar ou kez baz gereksinimlerden doar. Yakn tarihlere kadar Gney Asyada sregiden savalar antimaleriyal ilalalarn yeniden ele alnmasna neden olmutur. Organ deiimlerinin teknolojik ynden daha ileri dzeye gelii immnospresif ilalarn daha geni bir ekilde ele alnmasn salamtr. Benzer birok rnek bulmak mmkndr. la tasarlama ve gelitirme konusunda yaplacak bir alma iin birok gereksinim vardr. ncelikle iyi bir organik kimya ve genel kimya bilgisi gereklidir. Molekl zerinde yaplacak her tr deiiklik an149

cak bir kimyasal ilem ile mmkndr. Bu nedenle kkl bir kimya bilgisi gereklidir. Bu amala pek ok kaynak almay yapacak kiilerin hizmetindedir. Ya ayn konuda yaplm bulunan almalar ya da benzer almalar kimya literatrnde yaynlanm bulunmaktadr. Yaplan kimyasal almalar yan sra mutlaka biyolojik deneyler de yrtlmelidir. Farmasik kimyacnn bir ila tasarlayabilmesi ya da gelitirebilmesi ancak biyolojik test sonularn alp deerlendirmesi ile mmkndr. Bu nedenle srekli olarak, sentez edilen bileikler istenen test sisteminde uygulanmaldr. Bu konuda da pek ok zorluklar vardr. stenen biyolojik teste bal olarak baz kereler uzun zamana ve paraya gereksinim doar. rnein bir ilcn antibakteriyel etkisinin olup olmadn anlamak in vitro olarak ve ksa srede yaplabilir. Fakat yeni sentez edilen bir bileiin antiarterosklerotik etkisinin olup olmad olduka g, uzun zaman ve para gerektiren bir almadr. Yukarda saylan nedenlerden mmkn olduu kadar biyolojik testlerden kanlr. Ancak ila olacak bir bileik, ayrntl bir ekilde biyolojik deneylerden geirilir. Biyolojik deneylerden kanabilmek iin aratrmay mmkn olduu kadar yap-etki ilikileri kurallar iinde yrtmelidir. Bu blme gelinceye kadar incelenmi bulunan konularn bir numaral amac herhangi bir biyolojik etki denemesi yapmakszn belirli bir yapnn biyolojik etkisini kestirebilmektir denebilir. nk bu durumda olduka pahal ve zaman alc ilemlerden kanmak mmkndr. ila tasarlama amacyla bilinli olarak yaplan almalarn balangc hemen hemen bir asr nceye kadar uzanr. 18.ci yzylda kloroform ve eterin anestezik amala kullanlaca saptandktan sonra giriilen youn almalar 1869 ylnda kloralhidrat ve 1880 ylnda slfon trevi hipnotiklerle rnlerini vermee balamtr. ilk kez 1884'de anilinin canl yapda metabolizasyonu incelenmi, nce hidroksilasyonu daha sonra da konjgasyonu saptanmtr. Bu bulgular p-amino fenol trevlerinin aratrlmasna yol amtr, p-amino fenol trevleri zerinde yaplan aratrmalar, fenasetin gibi yararl ilalarn sentezini temin etmitir. Fenasetin moleklnn eitli metabolizasyon rnlerinin aydnlatlmas ise kendisinden daha yararl ilalarn elde edilmesine yaramtr (Bkz. metabolizasyon konusu). 1800 lerin ikinci yarsnda salisilat trevleri antipiretik olarak kullanlmtr. Fakat bu trevlerin mide bulants verme gibi yan etkisinin olduu dikkati ekmitir, ilk kez 1899'da DRESSER bilinli bir deiim uygula-

m ve salisilik asitin mide bulandrc etkisini ortadan kaldrmak iin serbest hidroksil grubunu asetillemitir. Bylece mide bulandrc etkinin en az dzeye indii, gnmzde AspirinR olarak tannan ila tbba sunulmutur. Bu uygulamay yaparken aratrcnn dncesi, mide barsak kanahndan daha iyi emilmesini temin etmek ve mide bulandrc yan etkisini ortadan kaldrmak olduuna gre bu ilem bir "ila tasarlama ve gelitirme"dir. Bu almadan sonra gittike daha bilimsel grn kazanan almalarn ounda benzer bir uygulama yaplmtr. Gerek doadan ele geen gerekse rastlant sonucu bulunan bir model bileik ele alnmtr. Bu bileiin elde bulunan bilgilere gre sistematik deiiklii yaplmtr. Daha sonra elde edilen her trev yine ayn biyolojik sistemde denenmitir. Olduka pahal ve glklerle dolu olan bu yntem gnmzde de uygulanmaktadr. Bir ilacn eldesinde ou kez ansn katks vardr. Ancak gnmzde bilim adamlar ansa en az yer vermek iin mmkn olduu kadar bilimsel temellere dayanmaa almaktadr. Bu nedenle sz konusu olacak bilimsel temellerin seilmesi gerekir. Bu amala, u ana kadar bu kitapta verilmi bulunan bilgilerin tm uygulama yeri bulmaktadr. Ancak bundan sonra yaplan ilemler bu bilgileri uygun bir biimde dizelemek ve yararl olacaklar yerde uygulamaktr. Bir ila organizmaya alndktan sonra hedef yresi olan bir kimyasal reseptre ular ve orada kimyasal olarak ya bir ba yapar, ya bir ba paralar ya da bir ban niteliini deitirir. Btn bu olaylar o ilacn molekler yapsnn fiziksel ya da kimyasal zeliklerinin neden olduu olaylardr. Molekln fiziksel ya da kimyasal zelikleri ise o molekl oluturan atomlarn trnn, saysnn ve uzayda dizelenmesinin bir sonucudur. Herhangi bir moleklde, yukarda saylan zeliklerden birini deitirirken dierlerini hi deitirmemek mmkn deildir. Yaplan almalar bir deiimin neleri ortaya kardna, bunun nasl kontrol edileceine ve kapsamnn ne olduuna yneliktir. 28.1. Biyolojik Etkenler Organizmaya verilen bir ila biyolojik etkisini gsterebilmek iin, bu kitabn balarnda da anlatld gibi birok aamadan gemek zorundadr. nce emilmeli, beden iinde dalmal ve etki yreleri ile etkilemelidir. Bu etkilemelerin sonunda istenen tepkime ortaya kabile-

cei gibi istenmeyen tepkimeler de oluabilir. stenmeyen bu tepkimelere genellikle yan etki gibi adlar verilir. Ancak baz kereler ila bir reseptrle etkileip hi bir tepkime dourmakszn atlr. Bu tip reseptrlere "yitirilme yreleri" ya da "sessiz reseptrler" denilir. Bu reseptrlerin etkileri baz yerlerde nemlidir. Bir ilacn potansiyalize edilmesinde rol oynayabilirler. Yukarda anlatlanlardan u sonuca varmak mmkndr. Bir ila belirli bir dozda istenen etkileri dourmaldr. stenmeyen etkiler ancak bu dozun stnde ortaya kmaldr. Molekler deiimler ve ila tasarlamann en nemli noktalarndan birisi budur. rnein, antispazmodikler, antikolinerjikler ve ganglion blokaj yapan bileikler ge-

nel otonomik blokaj yapc nitelikleri nedeniyle istenmeyen etkiler gsterir. Krar benzeri bileikler operasyon iin gerekli olan kaslarn yan sra solunum sistemi kaslarn da paralize eder. Bir ilacn metabolizasyonunu anlamann birok yarar vardr. Bylece daha iyi emilebilen, dalabilen ve atlabilen benzerleri oluturulabilir. Baz kereler bir metabolit ilacn aslndan daha etkili olabilir. 28.2. Gruplarn Etkileri la tasarlamada baz gruplarn kullanlmas istenir, bazlarnn istenmez. Kt yan etkileri pek fazla gstermeyen, bu nedenle kullanlmas istenen gruplar arasnda metil, metoksi, kloro, floro, amino ve hidroksi gruplar saylabilir. Kullanlmas pek istenmeyen gruplar ise nitro, nitroso, hidrazino, bromoaril ve benzeri gruplardr. Bu gruplarn kullanl ile istenmeyen yan etkiler daha ok grlr. Yakn yllarda balayan bir dier uygulama da belirli yerlerde hidrojen atomu yerine flor atomu, triflorometil grubu koymaktr. Ayn amala adamantil grubunun kullanlna da rastlanmaktadr. Yeni ilalar tasarlarken nce mmkn olduu kadar daha basit yaplara ynelmelidir. Eer bir yapda pek ok yreden ba verme zellii varsa nce mmkn olduu kadar bu yreleri ortadan kaldrmaa almaldr. Bylece etkiden gerek sorumlu balanma yresi ortaya karlmaldr. Hala etkiyi koruyan en basit yap ou kez en yararl balang bileiini oluturur. Ancak bundan sonra etkiyi ynlendirmek iin yapsal deiimlere girimelidir. Basitletirilmi yaplar ou kez yararl ilalar olabilir. rnein amfetamin, efedrine oranla daha basit yap ierir. Dekametonyum, d-tbokrarin'e oranla ok daha basit bir yap ierir.

Yukarda anlatlanlardan anlald gibi bir ilacn tasarlanmasnda sistematik bir yol izlemek gerekir. Dikkate alnmas gereken nemli konular, ba yapma yetenekleri, uzaysal zelikler ve bunlardan daha az nemli olan dier konulardr. Saylanlar arasnda en nemlisi ba yapma zelikleridir. nk ilalarn tmnn etkisi mutlaka bir ba oluumu, krlmas ya da deitirilmesi ile ilgilidir. 28.3. Balar Bir molekln ba yapc gruplarndan yalnz birinin deitirilmesi bile tm molekln fizikokimyasal ynden deiimine neden olur. Bu nedenle ba yapan gruplar ve ba trleri nemlidir. Birok ilata ar basan balanma ekli iyonik ya da elektrostatiktir. Kolinerjik ve adrenerjik sistemde etkili, antihistaminik ve analjezik nitelikte birok ila fizyolojik pH'da organik katyonlar olarak bulunur. Bilindii gibi iyonik ilalarn biyolojik etkileri ile iyonizasyonlar arasnda mutlak bir iliki vardr. Bu iliki daha nce aklanmtr. Piridinyum sisteminde delokalize durumda olan elektronlar onium azotu zerindeki yk konsantrasyonunu azaltr. Yine de yk transfer kompleksasyonu kolaylar. Gl asit etkisinde olan karboksilik asit trevlerinin verdii balar da iyonik niteliktedir. Amit ve imit gruplar da asit zelik gstererek ba yaparlar, nitelik olarak iyoniktir. Bu tip gruplara barbitratlar ve slfonamitler bata olmak zere ok sayda ilata rastlanr. Bu ilalarn tmnde, biyolojik bazlarla ba oluturacak asidik nitelik vardr. Fakat yine de ad edilen ilalarn ounda hidrojen ba oluturarak etki gsteri ar basabilir. Hidrojen ba, makromolekllerin yaplarn ve btnln korumalarnda en nemli badr. lalarn nemli bir ksm da hidrojen ba ile reseptrlere balanr. la molekllerinde bulunan ve hidrojen ba oluturmak iin kullanlan, hidrojen alc nitelikteki en nemli gruplar, eter (O), karbonil (CO) (ketonlar, aldehitler, asitler, esterler, amitler) ve aminin azotudur (NH). Hidrojen verici nitelikteki en nemli gruplar, aminin azotu (NH) (Aminler ve amitler), hidroksil (OH) (alkoller, fenoller, enoller, asitler) ve tiyoldr (SH). Su, hidrojen ba veren en nemli molekldr. Hem alc hem verici olarak davranr. Suyun yapt hidrojen balar yardmyla bir ila uyguland yreden alnp dalr, etki yresine tanr hem de sulu ortamdan biyokimyasal reseptrlere gemesinde rol oynar. Prototip bir ilata molekl deiimleri yaplyorken dikkat edilmesi gereken noktalardan birisi de ktle oranlarndaki ayarlamalardr. Mo-

lekln belirli bir parasnn ktlesinden daha fazla polar gruplar katlrsa genellikle etki der. nk organizma bunu hem daha kolay metabolize eder hem de daha kolay atar. Yukarda anlatlann tam tersi de sz konusudur. ok byk bir lipofilik para etkiyi azaltaca gibi yine ok byk lipofilik ktle de benzer bir etki dmesine neden olur. nk bu kez miellerin olumas ile ya da yitirilme yrelerine daha fazla balanma ile ila daha az etkili ekle gelir. lalarn biyolojik sistemle verdii balar ynnden daha nce belirtildii gibi kovalan balara az rastlanr. Bu balar ilaca daha fazla toksik ya da allerjenik olma zelii kazandrr. Yk ya da elektron transferi kompleks oluumu daha nemli bir ila balanma yoludur. Bu tip balanmada nemli rol aromatikler ya da heteroaromatik halka sistemleri oynar. Kelat balarnn ok zel durumlarda olutuu daha nce anlatlm bulunmaktadr. Molekldeki balardan bir ya da birkann deitirilmesi ile molekln tmnde olacak deiiklikleri nceden hesaplamak gerekir. Yaplan deiikliklerle molekl daha fazla suda znr ekle sokulabilir. Bu znrlk art istenmiyor olabilir. rnein, bir piperidin halkasnda halka metilenlerinden birisi yerine izosteri olan oksijen konulursa morfolin trevine geilir. Bylece aminin iyonizasyonu azalr. Fakat oksijenin daha fazla hidrojen ba verebilmesi ve hidratasyonun art grlr. Yukarda verilen rnekte grld gibi bir ba deitiriyorken kimyasal zeliklerin tek bana deitiini dnmemek gerekir. Yan sra birok deiiklik daha olmaktadr. Gruplar nceden tanmakla bu deiiklii peinen dnmek mmkndr. 28.4. Sterik Etkenler Bu tr etkenler molekln uzayda alm olduu ekle baldr. Bazan moleklde yaplan ok kk bir deiiklik bile molekln uzaydaki yapsn deitirir. Bylece sterik etkenler deiir. Eer ilacn etkisinde sterik nedenler rol oynuyorsa, biyolojik etkide byk deiiklikler olabilir. Dzlemsel yapnn ok nemli olduu yerler vardr. Tm benzenik, polisiklik aromatik ve heteroaromatik yaplar dzlemseldir. Molekln tm konjge sistemi durum uygun olduu zaman devli grup-

lara da etkir. Bylece yapnn tm dzlemsel zelik gsterir. Bu ise reseptrlere balanma srasnda nemlidir. Reseptrlere balanmada van der Waals gleri nemli rol oynamaktadr. Dzlemsel yap nedeniyle tm van der Waals gleri bir araya toplanarak etkir, balanma enerjisi daha byk olur. Dzlemsel yapnn reseptrlere balanmas bu nedenle daha kolaydr. ok kk sterik nedenlerin bile ne kadar nemli olduuna K Vitaminleri rnek verilebilir. Bu yapda 3 numaral konumda bulunan uzun hidrokarbon zincirindeki karbon says ok nemli deildir. Fakat 2 numaral konumda bulunan metil grubu etki iin gereklidir. Metilden baka tm gruplar etkinin yitirilmesine neden olurlar. Buna gre kk de olsa metil grubu nemli rol oynamaktadr. Bu rol ancak sterik nedenlere balanabilir. Bu denli kk bir deiikliin biyolojik etkide ok byk rol oynad rnekler ilerde ok sayda grlecektir. la tasarlamada nemli olan bir dier kavram "katlk" ve "bklebilirlik" dir. Kat bir yap deiik konformasyonlar gsteremez. Kat yaplarda stereospesifiklik daha ok rastlanan olaydr. Ancak bu tr molekller zel reseptrlere balanr, genellikle yap endojen bir bileie ok benzemektedir. rnek olarak steroitler verilebilir. Yaplan btn yar sentetik trevlerde steroit ekirdei korunmaktadr. Yalnz periferik gruplar deitirilir. Eer molekl kolaylkla bklebiliyorsa reseptrlerle etkileim iin gerekli konformasyonu daha kolay alr. Sterik snrlandrmalar ne kadar oksa biyolojik etkinlik o denli azdr. Fakat ayn enerji dzeyinde pek ok konformasyon veren bir molekl de ayrmsz olarak birok reseptre balanr. Bu arada "yitirilme yreleri"ne de balanarak etkinin dmesine neden olur. Bir moleklde halka kapatarak belirli sterik zelikler gsteren kat yaplara gei mmkndr. Piperidin ve pirolidin halkalar dietil amin ile karlatrldnda ok daha kat ve sterik ynden zel olduklar grlr. Ancak bu yaplar birok ilata dietilamin yerine kullanlr. rnein antispazmodik bileiklerde dietilamin eiti olan, piperidin ya da pirolidin kullanlmaktadr. Benzer ekilde ifte balar da dzlemsel yap ve katlk getirirler. Benzemeyen gruplar sz konusu olduunda cis-trans izomerizmi de oluur. Konjge ifte balarda katlk daha fazladr. nk artk tek balar evresinde serbest dn ortadan kalkmtr.

Bir eter yaps izosteri olan metilen yapsndan daha ok serbest dne elverir. Metilen grubundaki engelleyici nitelikte olan hidrojen atomlar oksijen zerinde yoktur. Bir ester grubunun cis yaps trans'tan daha dayankldr. Buna karn amit grubu trans durumunda daha dayankldr. Yukarda anlatlanlar bir "ila tasarlama'''' ya da "gelitirme" konusunda dikkat edilecek noktalardr. Ancak, grld gibi hi bir zaman bunlardan birini yalnz olarak ele almak, dierlerinden soyutlamak mmkn deildir. yi yetimi bir aratrcnn yapmas gereken i yukarda saylanlar tmyle ve sistemli bir ekilde dnmektir. Bu bir rnekle aklanabilir. Bir laboratuvarda belirli bir konuda ve elde bulunan bir model bileie gre ila gelitirme almalarnn yapldn var sayalm. Bu durumda dnlmesi gereken noktalar unlardr: Bu model bileiin hangi yan etkileri istenmemektedir ? Bu model bileiin hangi zelii istenmemektedir ? Bu yan etki ya da istenmeyen zelik hangi fizikokimyasal zeliklerden domaktadr ? Kt zerinde saptanan bu zelikler hangi ekilde deitirilebilir? Btn bu sorular yantlandktan sonra sentez edilen bileik yine in vitro ve in vivo deneylere gnderilir, istenmeyen etkiler dzeltilinceye dek almalar srer. Bu arada etki yitirilmesi ya da etki azalmas olursa nedenleri aratrlr. Etki yitirilmesini bulmak iin bileiin hayvan organizmasnda nasl ilendii ve ne kadarnn hangi yolla organizmadan atld saptanr. Baz kereler bir ilacn byk bir ksmnn hi ilenmeden barsaklardan dar atld grlr. Bu gibi durumlarda ilacn emilimi iyi deildir. Emilim zerine etkiyen nedenler daha nce uzun uzun anlatlm bulunmaktadr. Bu noktalardan klarak emilim dzeltilir. Ancak bu arada istenen etkinin ortadan kalkmamas gerekir. Btn bu almalar srasnda etkide olabilecek tm deiiklikler ok iyi gzlemlenir. yi bir aratrc hi bir olay gzden karmayan kiidir. Bazan bir yan etkinin ne denli yararl ilalarn ortaya kn salad daha nce belirtilmitir. Yukarda anlatlan tm almalar iin bu kitabn bandan beridir anlatlmakta olan tm bilgilere gereksinim vardr. Ancak bu bilgilerin tm dzenli ve yerinde kullanld zaman "ila tasarlama ve gelitirme" konusunda baar mmkndr.

NDEKS A
Abstinans sendromu 40 Adamantan 53 Adenozin 78 Adifenin 124 Afyon rnleri 39 Ar metal zehirlenmeleri 113 Akridin trevleri 98 Aktif tanma 25 Aktin 33 Akut pankreatit 37 Akut toksisite 17 Albumin 32 Aldehitoksidaz 33 Alifatik alkoller 89 Alifatik aminler 60 Alifatik florokarbonlar 119 Alifatik hidrokarbonlar 51 Alifatik hidroksilasyon 51 Alkil aminler 115 Alisiklik oksijenasyon 73 Alkanlk (ila bamll) 40 Alkaloitler 25 N-Alkil amitler 57 Alkil grubu hidroksilasyonu (alifatik hidroksilasyon) 51 N-Alkil karbamatlar 57 Alkilleyici ajanlar 38, 71 Alkil rezorsinol trevleri 87 Alkol 40 Allerji 36 Allil aminler 136 Allopurinol 33, 48, 79 Amfetamin 28, 33, 39, 40, 49, 152 3-Amino akridin 99 4-Amino akridin 99 9-Amino akridin 99 Amino akridin trevleri 98 Amino asitler 25, 68, 108, 125 R-Amino asitler 133 S-Amino asitler 133 p-Amino benzamit 63 p-amino benzoik asit 76, 129 p-amino difenilamin 120 p-amino difenil eter 120 p-amino difenil metan 120 p-amino hipprik asit 28 2-aminoetantiyol 123 p-amino fenol 150 a-amino ketonlar 125 Amino oksidazlar 60 Aminopirin 126 Aminopterin 123 Amin trevi bileikler 100 Amitriptilin 28 Amobarbital 52 "pa 7r analizi" 145 (bkz. sbstitan etkisi analizi) Analjezik etki 35, 135 Analjezikler 92 Anestezik buharlar 25 Anestezik etki 26, 91, 134 Anestezik gazlar 25 Anestezikler 104 Anilin 54, 150 Anilinyum iyonlar 130 Antagonistik etki 128 Antagonizm 40, 41, 128 Antergan 124 Antidepresan 125 Antidiyabetik 38, 39, 73 Antidot (arsenik, kurun) 113 Antiemflamatuvar 74 Antifungal 127 Antihelmentik 132

157

unarotoK redktaz 112 Dihidroksikumarin 72 Dihidropteridin 76 Dihidrostreptomisin 37 2.4-dikloro-6-fenil - fenoksietilamin ( DPEA) 72 Dikumarol 72 Dimerkapto propanol (BAL) 113 Dimetilamino azo benzen 57 Dimetilbarbital 57 3.5-Dimetil- 5-etil-2, 4-oksazolidindion 3,5- Dimetil pirazol 50, 73 m-Dinitrobenzen 58 a- Diol 55 Diretik etki, 114 Diretik ilalar 38 Diretik slfamitler 35 Diskinezi 38 Dislfrler 61, 123

Esteraz 62 Ester glikuronit 67 Eter 27, 91, 117, 153 Eter glikuronit 67 Etil alkol 39 5-Etil-6-aza urasil 51 Etil biskumasetat 31 5-Etil-5-metil-2,4-oksazolidindion 134 Etinamat 52 1-Etinil sikloheksil-l-allofanat 52 Etran 91 E (bkz. Enzim-rn kompleksi) 75, 76

F
Farmakope adlar 10 Fenasetin 150 Fenilalanin 113 Fenil alkanoik asitler 86, 140 Fenil asetik asit 140

159

161

Antihistaminik 11,122,124,126,131,136139 Antijen (bkz. hapten-protein konjugat) 36, 120 Antikoaglanlar 32, 37 Antikolinerjik ilalar 35, 124, 127, 131 152 Antikor-hapten balanmas 36 Antimaleriyal 113, 122, 126, 149 Antimetabolitler 38, 76 Antineoplastik bileikler 39 Antiparazitler 127 Antipiretik 150 Antiseptik 118 Antispazmodik 124, 126, 149, 155 Antitiroit 35 Antitmr 16 Arabinoadenozin 78 Ara yzey 100 Arenoksit 45 Arginin 108 Aromatik aminler 53, 69, 71, 96 Aromatik amitler 63

Ba momentleri 84 Bakterisit etki 86, 140 Bakteriyostatik etki 83, 98, 100 BAL 113 Barbital 87 Barbitratlar 25, 36, 39, 40, 92, 123, 153 Basit eleme 16 Benzamit 63 Benzen 112, 120, 127 Benzilik konum 50 Benzilik metil grubu 50 Benzilik metilen grubu 50 Benzilik oksidasyon 73 Benzoik asit 86, 40 Benzoyl ekgonin 62 Biguanid 39 Bikarbonat 33 Bilirubin 32, 38 Bilirubin ansefalopatisi 32 Bishidroksi kumarin 31,72
Bivoizosterizm kurallar 119

Arnmfik hHmytpr fiA

Fenilbutazon 31, 74 p-Fenil diazo-N,N-dimetil anilin 58

Hardal gaz 107 Heksafloro kkrt 91

Slfat esterleri 28, 68 Slfatiyazol 127 Srfektan (bkz. yzey etkin bileik) 100 Slfinpirazon 31 Slfonamitler 25, 27, 31, 32, 38, 69, 76, 114, 153 Slfonil reler 35 Slfonlar 54, 150 Sramin 116

- ekerler 92 itozomisit 74

T
Talidomit 38, 72 Tecimsel ad 11 Tedavi indeksi (bkz. T) 14 Tedavi konsantrasyonu (Teraptik konsantrasyon) 20 Teofilin 97 Teraptik indeks (T) 14 Teratojenezis 37, 38 Tersiyer alkol 117 Tersiyer aminler 116 Tescilli ad 12 Tetraetiltiuram dislfr, 33 Tetrasiklin 31, 37, 113 T (bkz. Teraptik indeks) 14 Ti amin 28 Timidilat sentetaz inhibitr 122 Timin 25 Tiroid inhibitrleri 35 Tiromimetik etki 121 Tirozin 113 Tiyabendazol 48 Tiyamin 28, 128 Tiyazit diretikleri 28, 89 Tiyazol 127 Tiyobarbitratlar 123 Tiyofen 120, 127 Tiyoinozinat 78 Tiyokain 124 Tiy oksan ten 137 Tiyol gruplar 117, 123, 153 Tiyopental 30, 31, 90 4-Tiyoprimidin 112 4-Tiyopteridin 112

Trans-dietilstilbestrol 130 Trans-diol 46 Tremorin 73 Trifloro asetik asit 66 1,1,1-Trifloro etan 66 Trifloro metil gruplar 119 Trikloro etanol 61 Trimetil amin 54 Trimetopirim 77 Tripelenamin 127 Triprolidin 136 Triptofan 113 Tropin Tbersidin 79 d-Tbokrarin 152

u
Uucu genel anestezikler 66 Urasil 25, 110, 119
-

re -rik (son ek) 69 rik asit 33, 79 rikozrik 74

W
Warfarin 72

V
van der WAALS balar 29, 30 Van der WAALS denklemi 82 Vanilin 118

Y
Yalanc halkal konformasyonlar (bkz. psdosiklik konformasyonlar) 130 Yan etki 35 Yan zincir hidroksilasyonu (bkz. alifatik hidroksilasyon, alkil grubu hidroksilasyonu) 51 Yar mr 29, 60, 72 Yarmal inhibisyon 76 Yitirilme yreleri 152, 155 Yzey etkin bileik (bkz. srfektan) 100

NDEKS A
Abstinans sendromu 40 Adamantan 53 Adenozin 78 Adifenin 124 Afyon rnleri 39 Ar metal zehirlenmeleri 113 Akridin trevleri 98 Aktif tanma 25 Aktin 33 Akut pankreatit 37 Akut toksisite 17 Albumin 32 Aldehitoksidaz 33 Alifatik alkoller 89 Alifatik aminler 60 Alifatik florokarbonlar 119 Alifatik hidrokarbonlar 51 Alifatik hidroksilasyon 51 Alkil aminler 115 Alisiklik oksijenasyon 73 Alkanlk (ila bamll) 40 Alkaloitler 25 N-AIkil amitler 57 Alkil grubu hidroksilasyonu (alifatik hidroksilasyon) 51 N-Alkil karbamatlar 57 Alkilleyici ajanlar 38, 71 Alkil rezorsinol trevleri 87 Alkol 40 Allerji 36 Allil aminler 136 Allopurinol 33, 48, 79 Amfetamin 28, 33, 39, 40, 49, 152 3-Amino akridin 99 4-Amino akridin 99 9-Amino akridin 99 Amino akridin trevleri 98 Amino asitler 25, 68, 108, 125 R-Amino asitler 133 S-Amino asitler 133 p-Amino benzamit 63 p-amino benzoik asit 76, 129 p-amino difenilamin 120 p-amino difenil eter 120 p-amino difenil metan 120 p-amino hipprik asit 28 2-aminoetantiyol 123 p-amino fenol 150 a-amino ketonlar 125 Amino oksidazlar 60 Aminopirin 126 Aminopterin 123 Amin trevi bileikler 100 Amitriptilin 28 Amobarbital 52 "p<j ti analizi" 145 (bkz. sbstitan etkisi analizi) Analjezik etki 35, 135 Analjezikler 92 Anestezik buharlar 25 Anestezik etki 26, 91, 134 Anestezik gazlar 25 Anestezikler 104 Anilin 54, 150 Anilinyum iyonlar 130 Antagonistik etki 128 Antagonizm 40, 41, 128 Antergan 124 Antidepresan 125 Antidiyabetik 38, 39, 73 Antidot (arsenik, kurun) 113 Antiemflamatuvar 74 Antifungal 127 Antihelmentik 132

Antihistaminik 11,122,124,126,131,136139 Antijen (bkz. hapten-protein konjugat) 36, 120 Antikoaglanlar 32, 37 Antikolinerjik ilalar 35, 124, 127, 131 152 Antikor-hapten balanmas 36 Antimaleriyal 113, 122, 126, 149 Antimetabolitler 38, 76 Antineoplastik bileikler 39 Antiparazitler 127 Antipiretik 150 Antiseptik 118 Antispazmodik 124, 126, 149, 155 Antitiroit 35 Antitmr 16 Arabinoadenozin 78 Ara yzey 100 Arenoksit 45 Arginin 108 Aromatik aminler 53, 69, 71, 96 Aromatik amitler 63 Aromatik hidrazitler 64 Aromatik hidroksilasyon 44 Aromatik karboksilik asitler 68 Aromatik metil eter 55 Arsonik gruplar 118 Asetaldehit 33 Asetaldehit toksikasyonu 33 2- Asetamino flren 54 Asetanilit 43 Asetilasyon 69 Asetil CoA 70 Asetil kolin 33, 109, 125 Asetil kolin esteraz inhibitr 33 4- Asetil stilben 54 Asetil trevleri 66 Asetofenetidin 35, 48, 55 Asetoheksamit 52, 59 Aspartik asit, 108 Aspirin 37, 151 Aamal tepkime 15 Atropin 62 Azo boyar bileikler 71 Azoproteinler 120 Azotoksidl 26, 91

Ba momentleri 84 Bakterisit etki 86, 140 Bakteriyostatik etki 83, 98, 100 BAL 113 Barbital 87 Barbitratlar 25, 36, 39, 40, 92, 123, 153 Basit eleme 16 Benzamit 63 Benzen 112, 120, 127 Benzilik konum 50 Benzilik metil grubu 50 Benzilik metilen grubu 50 Benzilik oksidasyon 73 Benzoik asit 86, 40 Benzoyl ekgonin 62 Biguanid 39 Bikarbonat 33 Bilirubin 32, 38 Bilirubin ansefalopatisi 32 Bishidroksi kumarin 31,72 Biyoizosterizm kurallar 119 Biyoizoster 121 Biyolm 16 Bromobenzen 59 5- bromourasil 25 BrufenR 11 t- Butilsikloheksanonlar 59 Bklebilirlik 155

c
Cis-dekalin 53 Cis-dietilstilbestrol 130 L(+)-cis-2-metil-4-dimetil- amino metil1,3- dioksalan metiliyodr 104 COMT (bkz. Katekol-O-metil transferaz) 71 - ifte balar 61

D
o,p-DDD 65 DDT 59, 65, 121 N-dealkilasyon 45 57 O-dealkilasyon 45, 55 S-dealkilasyon 57 Dealkilasyon 55 Deaminasyon 45 Deetilasyon 57

B
Bacterium typhosus 87 Ba refraktiviteleri 82

158

rc-Deerleri (bkz. partisyon kat says) Dekalonlar 53 Dekametonyum 152 Dekstran 26 Delokalizasyon 49, 99 Demetilasyon 57 4-Deoksi piridoksol 80 Depresan 117, 119 1- deil nipekotinamit 83 Detoksifikasyon 73 Diallilmelamin 73 Diallilmelamin N-oksit 73 2,4-Diamino fenol 58 Diaril eterler 56 Diazin halkas 126 Diazometan 119 Dibenzil eter 56 Di (3,5-di-t-Butil-4-hidroksil)[benzil eter 56 Dielektrik deimezleri 85 (2-Dietilamino) etil 2,2-difenil valerat (bkz. SKF 525 A) 72 Dietilaminoetil esterleri 131 Dietilstilbestrol 130 Difenamit 48 Difenhidramin 131 Difenil eter 56 Difenilhidatoin 72 Dihidro-4-dimetilamino metil-1,3- dioksalan metil iyodr 104 Dihidrofolik redktaz 112' Dihidroksikumarin 72 Dihidropteridin 76 Dihidrostreptomisin 37 2.4-dikloro-6-fenil - fenoksietilamin (bkz. DPEA) 72 Dikumarol 72 Dimerkapto propanol (BAL) 113 Dimetilamino azo benzen 57 Dimetilbarbital 57 3.5-Diraetil- 5-etil-2, 4-oksazolidindion 134 3,5- Dimetil pirazol 50, 73 m-Dinitrobenzen 58 a- Diol 55 Diretik etki, 114 Diretik ilalar 38 Diretik slfamitler 35 Diskinezi 38 Dislfrler 61, 123

Divalan grup 124, 126 DNA 31, 38, 71, 109 DPEA (bkz. 2, 4-Dikloro-6-fenil-fenoksi etilamin) 72

E
E (bkz. Enzim) 32, 75 -edrin (sonek) 10 E D s 0 14,140 Efedrin 10, 152 Et 76 Ekgonin 62 Ekitoksik konsantrasyon 104 Elektrolitler 92 Embriyotoksik etki 72 Emetin 132 Entalpi, 112 Entropi, 112 Ensektisit 55,122 Enzim (E) 75, 107 Enzim inhibitr (I) 76 Enzim substrat kompleksi (ES) 75, 66 Enzim-rn kompleksi (E) 75, 76 ( + ) Epinefrin 133 () Epinefrin ES (bkz. Enzim substrat kompleksi) 76 Escherichia coli 83 Esrar 40 Ester 117 Esteraz 62 Ester glikuronit 67 Eter 27, 91, 117, 153 Eter glikuronit 67 Etil alkol 39 5-Etil-6-aza urasil 51 Etil biskumasetat 31 5-Etil-5-metil-2,4-oksazolidindion 134 Etinamat 52 1-Etinil sikloheksil-1 -allofanat 52 Etran 91 E (bkz. Enzim-rn kompleksi) 75, 76

F
Farmakope adlar 10 Fenasetin 150 Fenilalanin 113 Fenil alkanoik asitler 86, 140 Fenil asetik asit 140

159

Fenilbutazon 31, 74 p-Fenil diazo-N,N-dimetil anilin 58 Fenil etanol aminlerin metilasyonu 70 4-Fenil piperidin 135 l-Fenil-2-propilamin 60 Feniramidol 72 Fenobarbital 27, 49, 59, 72 Fenotiazin grubu ilalar 48 Ferguson prensibi 105 Fizik bamllk (bkz. Abstinans sendromu) 40 Flren trevi 131 Floro asetik asit 42 5-Floro deoksi ridin 122 Fluroksen 91 Florositrik asit 42 5-Floro Urasil 25, 78, 119 Folik asit 76, 80, 123 Folik asit antagonistleri, 123 Folik asit redktaz 77 Formaldehit 118 Formisin 79 Fosfolipidler, 102, 109 Fosfonik gruplar 118 Furan 127

G
Ganglion blokaj 149, 152 Genel anestezik 81, 90 Glikolipit 30 Gliserin 117 Glisin 68 Glisin konjugatlar 28 Glikoz 23, 25 D-Glikuronik asit 67 Glikuronitler 28, 67 N-Glikuronit yaps 67 Glutamik asit, 108 Glutamin 68 Glutetimit 72

H
Hallusinojenler 40 Halojenli hidrokarbonlar 64, 66 Halotan 66,91 Hammett denklemi 141 Hapten 36, 120 Hapten-protein konjugat 36

Hardal gaz 107 Heksafloro kkrt 91 Heksametonyum 28 Heksanol 117 Heksetal 52 Heksil rezorsinol 87, 101 Heksobarbital 57, 133 Hemoglobin 32, 33, 46 Henderson-Hasselbalch denklemi 23,92 Heptabarbital 72 Hidralazin 49 "Hidrit deplasman kurallar" 120 Hidrofilik gruplar, 22, 101 Hidrofobik gruplar 101, 111 Hidrojen balar 29, 99, 109 Hidroklorotiyazit 90 Hidroksi anilin 53 p-hidroksi asetanilid 55, p-hidroksi benzamit 63 4-hidroksi benzoik asit, 110 p-hidroksi benzoik asit esterleri 89 Hidroksifenil butazon 74 (-) hidroksiheksamit 59 Hidroksi indol O-metil transferaz 71 8-hidroksi kinolein, 113 Hidroksilamin trevleri 54 Hidroksilasyon 44 N-Hidroksilasyon 54 -Hidroksilasyon 52, 55 to-1 Hidroksilasyon 51, 52, 55 o-hidroksi-o-nitrobenzaldehit 130 o-hidroksi-p-nitro benzaldehit 130 Hidroksi purinler 123 Hikanton 74 Hipnotik 150 Hipoglisemik etki, 114 Hipohalz asitler 119 Hipokolesteremik ilalar 38 Hipoksantin 78, 79 Hipotonsr 133 Histamin 28, 36 Hiyosiyamin 134 Hormonlar 38 Hcre zarlarnn yaps 22

I
Ibuprofen (bkz. 2 (p-izobutil) fenil-propanoik asit) 11 I (bkz. Enzim inhibitr) 76

160

i
lacn intrensek etkinlii 134 la afinitesi 134 la allerjisi 36 la bamll 40 la biyotransformasyonu (bkz. la metabolizasyonu) 42 la idiyosinkrazisi 36 la metabolizasyonu (bkz. la biyotrans formasyonu) 42 Imidazo piridin 139 midazo benzen 139 mipramin 28, 48 mmunosupresif 149 nhalasyon anestezikleri 26, 115 nozinat 78 ntolerans 35 Inulin 26 Iproniazit 37 yodofenol O-metil transferaz 71 2(p-izobutil) fenil propanoik asit 11 zoflurofat 37 zonarkotik potens, 104 zoniazid 64 zonikotinik asit hidraziti 64, 69 zoster 119

Kloramfenikol 37, 83, 147 Kloraminler 119 p-klorofenilalanin 47 Kloroform 26, 37, 66, 91, 501 5-kloro-2-hidroksibenzoksazol 74 Klorokin 28, 37 Klorotiyazit 90 Klorpromazin 38, 43, 48, 54, 55 Klorprotiksen 137 KMK( bkz. Kritik miel konsantrasyonu)
102

K
Kalsiyum 114 Kanserojen etki 46 Karbonikanhidraz inhibitrleri 33, 35 Karbontetraklorr 66, 91 Karsinojenezis 37, 38 Karsinom 39 Katekolamin 33, 37, 45, 71, 92 Katekol O-metil transferaz 71 Kuaterner amonyum bileikleri 28, Kuaterner amonyum tuzlar 26 Kuaterner piridinyum iyonlar 130 Kebuzon 74 Kernikterus (bkz. Bilirubin ansefalopatisi) 32, 38 Keten 119 Kimyasal ad 10 Kinakrin 28, 31 Kinin 28 Kinoid yap 117 Kloral hidrat 61, 72, 105

Kod ad (Kod numaras) 10 Kodein 55 Kod numaras (Kod ad) 10 Kokain 9, 10, 40, 62, 134 Kolesterol 22 Kolinerjik etki 84, 127 Kolisin 37 Konfigrasyon 133 Konformasyon 125, 133 (o konumu 51 <0-1 konumu 51 Kortikosteroidler 39 Kr eleme 16 Kritik miel konsantrasyonu (KMK) 102 Kronik alkolizm 33 Kronik toksisite 17 Ksantinler 39 Ksantin oksidaz 33, 79 Ksantin oksidaz inhibitr 79 Ksenon 91 Ksilo adenozin 78 Kumarn 32 Kkrt heksaflorr 91 Krar 152

L
LD 50 14 Lesitin 22, 30 Letal doz 14 Levallorfan 136 Levorfanol 28, 136 Ligand 113 Lipofil gruplar 22 Lizin 108 Lokal anestezik 10, 126, 134 Lorentz denklemi 82 LSD 40 Lukanton 74

161

M
MAK (bk. Minumum alveoler konsantrasyon 91 Marka adlar 10 Meklizin HCI (NavicalmR) 11 Miel 102 Mekamilamin 28 Meperidin 28, 124, 129, 136 Meprobamat 72 6-merkapto purin 57, 78 Metadon (=F) 129, 135 Methemoglobin 35 Methemoglobinemi 35 Metilbarbital 57 a- Metil dopa 133 N-metil imidler 57 6-metil merkaptopurin ribozit 78 6-metil metadon 135 N-metil nikotinamit 28 4-metil pirazol-3-karboksilik asit 73 N-metil pirofosfamidler 57 N-metil purin bazlar 57 Metil sikloheksan 53 Metilsikloheksanonlar 59 N-metil sulfonamitler 57 6-metil tiyopurin 57 0-metil transferaz 71 Metoheksital 52 1-metoksi-l,l-difloroetan 66 Metoksifluran 66, 91 Metotreksat 77, 80 Mikrozomal inhibitrler 72 Mikrozomal metabilizasyon 44 Minimum alveoler konsantrasyon 91 -misin (Sonek) 10 Miyopati 37 Miyozin 33 Molar refraktivite 82 Monoaminoksidaz inhibitr 33 Monometilamino azobenzen 57 Monosakarit 24 Morfin 40, 55, 136 Mukopolisakaritler 31, 109

2-Naftil amin 54 Nalidiksik asit 27 Nalorfin 136 Narkotik analjezikler 26 Narkotik bileikler 104 Narkotik etki 115, 133 Narkotik potens 104 Navicalm (Meklizin HCI) 11 Niasin (bk. Nikotinik asit) 128 Niasinamit 83, 84 Nikotin 28 Nikotinik asit (bkz. Niasin) 69, 129 Nikotinrik asit 69 Nipekotinamit 84 Nitro aminler 71 Nitrobenzen 47, 129 Nitrofenoller 92 Nitrofurantoin 27 Nitrozil gruplar 54 Nitrozo trevleri 54 NIH 47 Nonelektrolitler 92 Nonmikrozomal metabolizasyon 44, 59 Norheksobarbital 57 Novobiocine 21 Nropati 37 Nkleik asit 107, 122 Nkleititler 78

O
-ocaine (son ek) 10 Oksidasyon 59 Oksifenbutazon 31, 72 N-Oksitler 57, 61 N-Oksidasyon 54 S-Oksifasyon 54 Oksitremorin 73 Oksitremorin 73 Oktanol 88 Olaan olmayan ila reseptrleri 36 Olefinik oksidasyon 55 OVERTON-MEYER Kuram 104
-

N
NADPH 2 45 Naftakinon 122 Naftalen 46

stron 68 strojenik etki 130, 136 stradiol 130 J-kainler (+), () 134

162

p
Pantotenik asit 129 Pantoyltaurin 129 Parafinler 115 Paraldehit 26 Parasempatik ganglion blokaj 127 Parasempatomimetik etki 130 Paration 37 Parkinsonizm 38 Partisyon katsays 26, 87, 143 Patent adlar 10 Pempidin 28 Penicillium glaucum 133 Penisillenik asit 36 Penisilin 28, 36, 39, 72 Pentobarbital 52, 90 Piperidino trevleri 131 Piramidon 37 Piridin 47, 70 120 Piridin-3- Sulfonik asit 128 Pirimidin 110, 146 Pirol 127 Polimetilen bis fosfonyum bileikleri 127 Polisiklik aromatik bileikler 56 Potensiyalizasyon 41 Preparat ad 10 Pridoksal 129, 130 Pridoksol 80 Primer aminler 116 Pritiyamin 128 Probenesid 28 Proflaktik ve radyasyon koruyucusu 123 Programl eleme 17 Prokain 28, 63, 124 Prokainamit 63 Pronetalol 48 Prontozil 43 Propan 112 Propanol 117 n-Propil benzen 51 Protein 71, 107, 109 Psikoterapik bileikler 125 Psiik bamllk Psdosiklik konformasyonlar (bkz. "yalanc halkal" konformasyonlar) 130 Purin nkleotitleri 78 Purintiyoller 123

Rezerpin 37 R areti 12 Retinopati 37 Rezorsinol, (Rezorsinol dimetil eteri) 114 Rlaksan 74

Sakarin 39 Salisilatlar 25, 32, 38, 150 Salisilik asit 27, 28, 31, 69, 110, 113, 151 Salisilrik asit 69 Sedatif hipnotikler 149 Sefalin 22, 20 102 Sekobarbital 55 Sekonder alkol 117 Sekonder aminler 116 Selenokolin 125 Sentetik lokal anestezik 9 Sessiz reseptrler 152 Setil piridinyum klorr 101 Serum globulin moleklleri 72 Sfingomiyelin 22 Siklamat 39 Sikloheksimit 132 Siklopropan 26, 91 Sinerjizm 40 Sinonimler 10 Sitotoksik etki 115, 119 SK.F 525A (bkz. 2-dietilamino etil 2, 2-difenil valerat) 72 Solvatasyon 109 Sorbitol 117 Staphylococcus aureus 89 Stereoizomerler 135 Steroit ilalar 37, 38, 39, 68, 92, 155 Steroller 30 Stilben trevleri 130 Streptomisin 118 Streptomyces trleri 10 Strept. pyogenes 98 Subakut toksisite 17 Sulfoksidasyon 45 Sulfoksitler 54, 61 Sbstitan etkisi analizi 45 R (bkz. p,<T, 7r analizi) R 0 0 (bkz. olaan olmayan ila reseptr- Slfadiazin 126 leri) 36 Slfafenazol 72 RNA 31, 38, 71 Slfanilamit 35, 43, 76 Reseptr 107 Slfapiridin 126, 127

163

Slfat esterleri 28, 68 Slfatiyazol 127 Srfektan (bkz. yzey etkin bileik) 100 Slfinpirazon 31 Slfonamitler 25, 27, 31, 32, 38, 69, 76, 114, 153 Slfonil reler 35 Slfonlar 54, 150 Sramin 116

- ekerler 92 itozomisit 74

T
Talidomit 38, 72 Tecimsel ad 11 Tedavi indeksi (bkz. T) 14 Tedavi konsantrasyonu (Teraptik konsantrasyon) 20 Teofilin 97 Teraptik indeks (T) 14 Teratojenezis 37, 38 Tersiyer alkol 117 Tersiyer aminler 116 Tescilli ad 12 Tetraetiltiuram dislfr, 33 Tetrasiklin 31, 37, 113 T (bkz. Teraptik indeks) 14 Tiamin 28 Timidilat sentetaz inhibitr 122 Timin 25 Tiroid inhibitrleri 35 Tiromimetik etki 121 Tirozin 113 Tiyabendazol 48 Tiyamin 28, 128 Tiyazit diretikleri 28, 89 Tiyazol 127 Tiyobarbitratlar 123 Tiyofen 120, 127 Tiyoinozinat 78 Tiyokain 124 Tiy oksan ten 137 Tiyol gruplar 117, 123, 153 Tiyopental 30, 31, 90 4-Tiyoprimidin 112 4-Tiyopteridin 112 6-Tiyopurinler 112 Tolazolin 28 Tolbutamit 50, 72 Tolerans 39 Toryum dioksit 39 Trankilizan etki 125, 137 Trans-dekalin 53 JP. Q

Trans-dietilstilbestrol 130 Trans-diol 46 Tremorin 73 Trifloro asetik asit 66 1,1,1-Trifloro etan 66 Trifloro metil gruplar 119 Trikloro etanol 61 Trimetil amin 54 Trimetopirim 77 Tripelenamin 127 Triprolidin 136 Triptofan 113 Tropin Tbersidin 79 d-Tbokrarin 152

u
Uucu genel anestezikler 66 Urasil 25, 110, 119

- re -rik (son ek) 69 rik asit 33, 79 rikozrik 74

W
Warfarin 72

V
van der WAALS balar 29, 30 Van der WAALS denklemi 82 Vanilin 118

Y
Yalanc halkal konformasyonlar (bkz. psdosiklik konformasyonlar) 130 Yan etki 35 Yan zincir hidroksilasyonu (bkz. alifatik hidroksilasyon, alkil grubu hidroksilasyonu) 51 Yar mr 29, 60, 72 Yarmal inhibisyon 76 Yitirilme yreleri 152, 155 Yzey etkin bileik (bkz. srfektan) 100 Yzey gerilimi 100

Z
Zahradnik denklemi 142 Zar tayclar 24 Zeytinya 88 Zoksazolamin 74

164

IMRIRA

0*Mvm?Tf$f
j

E c z a s FakJmt Tarih : J ^ S d l L Demirba No Tasnif fclo.