1.29.

Cobre y zinc en nutricin humana

Manuel Olivares Grohnert Carlos Castillo Durn Miguel Arredondo Olgun Ricardo Uauy Dagach-Imbarack

Captulo 1.29.
Cobre y zinc en nutricin humana

1. Introduccin 2. El cobre en la nutricin humana 2.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos) 2.2. Regulacin celular y corporal de la homeostasis del cobre 2.3. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de cobre (indicadores) 2.4. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de cobre (indicadores) 2.5. Dficit de cobre de causas nutricionales y genticas 2.6. Exceso del cobre de causas nutricionales y genticas 2.7. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud y enfermedad 3. El zinc en la nutricin humana 3.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos) 3.2. Regulacin celular y corporal de la homeostasis del zinc 3.3. Funciones dependientes de la nutricin del zinc 3.4. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de zinc (indicadores) 3.5. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de zinc (indicadores) 3.6. Dficit de zinc de causas nutricionales y genticas 3.7. Exceso de zinc de causas nutricionales y genticas 3.8. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud y enfermedad 4. Resumen 5. Bibliografa 6. Enlaces web

Objetivos
n Conocer las bases bioqumicas y moleculares de la esencialidad del cobre y del zinc. n Conocer cmo se regula la homeostasis de cobre y zinc a nivel de clulas, rganos y cuerpo completo. Compartimentos funcionales y cintica del balance de cobre y zinc. n Identificar las funciones afectadas por el dficit y exceso de cobre y el zinc en el cuerpo, y conocer el papel de estos minerales en dichas funciones. n Comprender cmo funciona el transporte, almacenamiento y excrecin de cobre y zinc. n Reconocer los efectos del dficit de cobre y zinc sobre la salud humana y cmo evaluarlos. n Reconocer los efectos del exceso de cobre y zinc sobre la salud humana y cmo evaluarlos. n Analizar los factores dietticos, nutricionales y genticos que determinan riesgo de dficit y exceso a nivel individual y poblacional. n Definir cmo cumplir con las recomendaciones de ingesta diettica de cobre y zinc en diversas condiciones fisiolgicas y patologas que comnmente afectan a la nutricin de cobre y zinc.

1. Introduccin

l cobre y zinc son elementos traza esenciales para el ser humano. Ambos elementos son indispensables para la actividad de numerosas enzimas y funciones corporales. Ambos elementos cumplen la funcin de regular la expresin de mltiples genes. El zinc, adems, participa en la manutencin de la integridad estructural de las protenas. El contenido total de zinc en un adulto (70 kg) es de alrededor de 2 g, y el de cobre es de 110 mg. Estos oligoelementos siguen en importancia al hierro, en cuanto al contenido corporal. Ambos minerales se encuentran en todos los tejidos y fluidos corporales. La mayor proporcin del zinc corporal se encuentra en los msculos (60%) y huesos (30%). El cerebro y el hgado, a pesar de que representan slo un 5% del peso corporal, suponen un 25% del contenido total corporal de cobre. Los msculos, a pesar de tener una concentracin de cobre ms baja, representan un 40% del contenido de cobre corporal. Ambos metales pertenecen a la serie de los elementos de transicin, que incluye tambin el cromo, hierro, cobalto, manganeso, nquel y zinc. El nombre de zinc deriva del vocablo germano zink. Su nmero atmico es 30, y su peso atmico, 65,37. Los istopos estables del zinc son el 64Zn (abundancia: 48,63%), 66Zn (27,9%), 67Zn (4,1%), 68Zn (18,75%) y 70Zn (0,62%). Adicionalmente existen varios radioistopos que en su mayora presenta una corta vida media. Este mineral presenta dos estados de oxidacin: Zn0 (metlico) y Zn+2. El Zn+2 es un fuerte aceptor de electrones y, por tanto, es capaz de unirse fuertemente a compuestos donantes de electrones. Por otra parte, este elemento no presenta propiedades redox, por lo que, a diferencia del Cu, no es capaz de generar radicales libres. Las particularidades qumicas nicas del zinc le confieren un importante papel estructural. El cobre deriva su nombre del vocablo latino cuprum, derivado de Cyprum, nombre latino de la isla de Chipre. Su nmero atmico es 29, y su peso atmico, 63.546. Posee dos istopos estables, 63Cu y 65Cu, con una abundancia relativa de 69,2 y 30,8%. Adems, se encuentran varios radioistopos de cobre, todos los cuales presentan una vida media muy breve. Este elemento presenta tres estados de oxidacin: Cu0 (cobre metlico), Cu+1 y Cu+2. De forma excepcional, este elemento se puede encontrar como Cu+3. En los sistemas biolgicos, el cobre se encuentra predominantemente como Cu+2. El in cuproso (Cu+1) es inestable (tiene electrones desapareados), siendo fcilmente oxidado a in cprico (Cu+2). Los cambios en el estado de oxidacin pueden alterar los sistemas biolgicos, afectando a diversas molculas a traves de la oxidacin (p. ej., peroxidacin de lpidos, dao del DNA por oxidacin de las bases nitrogenadas). Por otra parte, la transicin entre estos estados de oxidacin permite que este elemento participe en una diversidad de actividades catalticas propias de la transferencia de electrones.
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2. El cobre en la nutricin humana

2.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos)
El cobre es esencial para la vida de plantas y animales. Diversos estudios realizados en animales y humanos han mostrado que el cobre est involucrado en la funcin de numerosas enzimas. La potencial esencialidad de este elemento fue reconocida tan slo en 1928, cuando se demostr que este metal era esencial para la eritropoyesis en ratas alimentadas exclusivamente con una dieta basada en leche. La anemia se corrigi cuando se agregaron cenizas de origen animal o vegetal que contenan cobre, a la dieta. Hallazgos similares en humanos establecieron las bases para la esencialidad del metal. Estudios realizados en los aos 60 del siglo pasado en nios desnutridos del Per y en los aos 70 en Chile, demostraron la existencia de anemia refractaria a la terapia con hierro, neutropenia y anormalidades en la mdula sea, que se recuperaba despus de una suplementacin con cobre. En su conjunto estos estudios realizados en humanos han establecido que el cobre es requerido para el crecimiento, los mecanismos de defensa, mineralizacin sea, maduracin de glbulos rojos y blancos, transporte de hierro, metabolismo del colesterol, contractilidad del miocardio, metabolismo de la glucosa y desarrollo cerebral. Organismos tan diversos como levaduras y mamferos comparten los mecanismos necesarios en la regulacin del metabolismo de cobre, evitando el exceso y dficit dentro de un rango bastante amplio de ingesta. Esto asegura, as, una

correcta funcin de las enzimas y protenas que unen cobre. Estudios bioqumicos y moleculares han revelado informacin de los componentes que participan en la homeostasis celular de cobre inico, contribuyendo, as, a una mejor comprensin de los mecanismos moleculares involucrados en esta regulacin. Los requerimientos de cobre en la actividad enzimtica, tanto como cofactor como componente alostrico de algunas cuproenzimas, indican que este metal es importante para la funcin y estructura cataltica de las cuproenzimas y en la regulacin de la expresin gnica de genes blancos. Los estudios de las bases bioqumicas de la esencialidad del cobre han mostrado que un importante nmero de protenas muestra una actividad xido-reductasa que depende de la presencia de cobre (Tabla 1). El papel del cobre en estas enzimas deriva de su capacidad para actuar como un intermediario en la transferencia de electrones. El cobre es un cofactor esencial para la actividad cataltica de la lisil oxidasa, tirosinasa, Cu/Zn superxido dismutasa (SOD1), citocromo c oxidasa (COX) y ceruloplasmina (Cp) (Tablas 1 y 2). COX es un complejo proteico de la membrana interna de la mitocondria que cataliza la reduccin del oxgeno molecular a agua, utilizando la energa libre de esta reaccin para generar un gradiente de protones de transmembrana durante la respiracin. La Cp es una multicobre oxidasa que contiene ms del 90-95% del cobre presente en el plasma de las especies vertebradas. La estructura cristalina de la Cp muestra la existencia de seis tomos de cobre unidos con alta afinidad a la Cp. La SOD1, se localiza en el citoplasma y cataliza la dismutacin de los aniones superxidos.

Tabla 1. FUNCIN DE CUPROENZIMAS CON ACTIVIDAD XIDO-REDUCTASA EN HUMANOS

Citocromo c oxidasa Superxido dismutasa Tirosinasa Lisil oxidasa Amino oxidasa Dopamina--monooxigenasa Fenilalanina hidroxilasa -amidacin Glicoprotena de matriz de cartlago Transporte de electrones Dismutacin superxido Sntesis de melanina Entrecruzamiento colgeno y elastina Desaminacin de aminas primarias Dopamina noradrenalina Fenilalanina tirosina -amidacin de neuropptidos ?

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Tabla 2. FUNCIN DE PROTENAS QUE UNEN COBRE EN HUMANOS

Papel fisiolgico
Eliminador de radicales libres

Protenas que unen cobre

Superxido dismutasa Metalotionena Ceruloplasmina Metalotionena Ceruloplasmina Transcuprena Albmina Glicoprotena de matriz de cartlago Ceruloplasmina Ferroxidasa II S-adenosilhomocistena Factores de coagulacin V y VIII

Transporte de metales

Actividad ferroxidasa Sntesis de adenosina/homocistena Coagulacin sangunea

La importancia de la relacin entre cobre y las caractersticas catalticas de las enzimas redox se ejemplifica en los estudios de la esclerosis amilotrpica lateral familiar (EALF), donde un 20-25% de los casos presenta mutaciones genticas en la SOD1. Esto ha generado un alto inters en su estudio y en el papel del cobre en su actividad. El pensamiento inicial fue que la muerte neuronal se asociaba con una disminucin en la dismutacin de radicales libres por las enzimas anormales. Experimentos posteriores en levaduras que expresaban una mutante nula de SOD1 y en ratones transgnicos sugirieron que el efecto txico de la mutacin en SOD1 en humanos que presentan la EALF se relaciona con un defecto en otra funcin de la enzima y no con una baja actividad de la SOD1. Se descubri que la SOD1 cataliza la oxidacin de sustratos a perxido de hidrgeno. Lo que sirvi para orientar los experimentos posteriores, en los que, usando la formacin y deteccin de aductos de hidroxilos por resonancia electrn paramagntica como un ndice de la actividad peroxidsica de SOD1, se encontr que la formacin de aductos fue mayor en los genes mutantes de SOD1 de los pacientes de EALF expresados en levaduras. Si se eliminaba el cobre, ya fuera de la enzima normal o de la mutante, se suprima la peroxidacin, actividad que se recuper gradualmente al aumentar el Cu+2. La adicin de agentes quelantes del cobre aumenta levemente la actividad peroxidativa de la enzima normal, mientras que disminuye marcadamente la actividad en las mutantes. En este experimento, no se pudo discriminar si el quelante remue-

ve el cobre desde el sitio activo de la enzima mutante o si ella se une al cobre, inhibiendo la reaccin. Para clarificar el significado de este hallazgo en la prevencin de la apoptosis neuronal tpica de la EALF, se evalu el efecto de la transfeccin de genes normales y mutantes de SOD1 sobre la viabilidad en lneas celulares de sustancia nigra sensibles a temperatura. Se encontr que los quelantes de cobre aumentaron significativamente la viabilidad de las clulas neuronales transfectadas con la SOD1 mutante de un 30 a un 70%; sin embargo, no se modific la actividad en las clulas normales. Estos estudios sugirieron finalmente que el cobre es fundamental para la actividad SOD1 y que su alteracin en la funcin se relaciona directamente con las manifestaciones en la EALF. En otros casos, el cobre actuara como un componente alostrico de las enzimas (Tabla 1), probablemente confiriendo a la protena una estructura apropiada para su actividad cataltica. As, por ejemplo, se sabe que el cobre unido a la protena es requerido para la actividad de la cobre amino oxidasas tanto en levaduras como en mamferos. Estas enzimas catalizan la oxidacin de aminas primarias biognicas a su correspondiente aldehdo amonio y perxido de hidrgeno, y son representativas de una nueva clase de enzimas redox en los organismos eucariticos que contienen un cofactor topakinona unido al pptido. Estudios in vitro de la histamina oxidasa indican que el precursor inactivo Cu/topa-kinona puede ser activado por incubacin con iones cpricos. As, la enzima reconstituida contiene el cofactor topa-kinona. Estos hallazgos

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Tabla 3. FACTORES DE TRANSCRIPCIN DEPENDIENTES DE COBRE

Factores de transcripcin
Mac 1*

Genes blancos

Funcin

Amt1* Ace1* Cup9

MT CTT1 FRE1 MTI, II y II SOD1 MT SOD1 ?

Almacenaje celular y tampn Catalasa citoslica Reductasa Cu/Fe de la membrana Almacenaje celular y tampn Dismutacin de superxido Almacenaje celular y tampn Dismutacin de superxido Distribucin Cu celular

* Cobre como factor alostrico de factores de transcripcin. El Cu es requerido en forma absoluta para unirse al DNA.

corroboran que un aspecto importante de la biognesis de estas enzimas es un mecanismo autocataltico, que involucra cobre unido a la protena, y que ste es necesario para una amino oxidasa funcional. Se comprob, adems, que existe una transferencia intramolecular de electrones entre el sitio activo-Cu y la topa-kinona. El cobre es un componente esencial en la expresin gnica. Claramente, en los organismos eucariticos, los metales representan una clase importante de molcula efectora, la cual regula la expresin gnica, ya sea por activacin o por represin de la transcripcin gnica. Los estudios de la transcripcin regulada por el cobre en levaduras han proporcionado los principales avances en la identificacin de los componentes y los mecanismos de accin de los factores transcripcionales que responden al cobre. El papel del cobre en la funcin de las protenas que unen cobre ha sido demostrado para Ace1, Mac1 y Amt1, las cuales son un conjunto de protenas que actan a nivel fisiolgico, como componentes genticos que responden a los cambios de metal (Tabla 3). Estos factores de transcripcin actan como sensores de los niveles intracelulares de cobre, o muestran un papel regulador en estos procesos. El mecanismo de regulacin transcripcional de Ace1 y Amt1 involucra la unin inducida por cobre del factor a una secuencia de activacin especfica ro arriba en el 50 del promotor de la metalotionena (MT). El aumento especfico de la actividad de unin a DNA de Ace1 se realiza a travs de la formacin cooperativa de un ncleo Cu(I)-cisteinil-tiol, el cual provee la energa libre de

activacin para la estructura terciaria. Cup9 es otra protena reguladora identificada en levaduras. Esta protena puede actuar como un factor transcripcional que regula la expresin de los genes involucrados en la distribucin intracelular de cobre. Los elementos que responden a metal [metal responsive elements (MRE)] han sido encontrados en todos los promotores de MT, y estn compuestos por una serie de 13 a 15 pb de repeticiones imperfectas. Sin embargo, se han encontrado interesantes diferencias entre los promotores de MT en levaduras y mamferos (ver Captulo 1.31): 1. Los MRE en las MT de mamferos no muestran una semejanza a los sitios de unin para Ace1 y Amt1. 2. A diferencia de la MT de mamferos, los genes de MT en levaduras son activados transcripcionalmente por cobre. 3. Algunos promotores de MT de origen mamfero, incluyendo MT1 de ratn y MTII de humano, contienen otros elementos reguladores intercalados con MRE (SP1, AP2, AABS). Estas diferencias sugieren que el mecanismo regulador de la transcripcin dependiente de Cu en las MT de las especies mamferas involucra un set diferente de protenas que se unen a DNA. Probablemente, se requiere una interaccin protenaprotena entre ellas, para formar un complejo traduccional funcional y as regular la expresin de los genes de MT y los otros genes blancos. Una importante caracterstica de los factores dependientes de cobre (Ace1, Amt1 y Mac1) es su asociacin a la expresin de otros genes relacionados

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con procesos fisiolgicos. As, se ha demostrado que el promotor de la SOD1 contiene un sitio nico de unin para Ace1 y que este funciona in vivo corregulando la transcripcin de SOD1 y MT en respuesta a cobre. Adems, se encontr que Mac1 regula la transcripcin de dos genes blancos, FRE1 (codifica una protena de la membrana plasmtica asociada a la reduccin de Cu+2 y Fe+3), y CTR1. Tambin se demostr que los fenotipos mutantes de mac1 en levaduras pueden ser recuperados por la adicin de cobre. Estos resultados, en su conjunto, indican que la ausencia de cobre en Figura 1. Metabolismo de cobre en clulas intestinales expuestas a bajas y altas levaduras produce efectos dramconcentraciones de cobre. ticos en algunos procesos celulares, tales como proliferacin, crecimiento y actividad metablica. Algunos de estos efectos se relacionan con disfuncio2.2. Regulacin molecular, nes de factores de transcripcin dependientes de cocelular y corporal de bre, sugiriendo, por tanto, que el cobre tiene un papel la homeostasis del cobre principal en la fisiologa de las clulas eucariticas. El promotor de MT en ratas ha sido el ms es2.2.1. Homeostasis celular tudiado de los sistemas trancripcionales regulados y molecular de cobre por metal, y se ha visto que existen factores nucleares que se unen a la secuencia regulada por El enterocito es la principal barrera de entrada metal en el gen de la MT. Un factor de transcrippara el hierro; sin embargo, tambin existe regulacin con un dedo de Zn, MTF1, el cual se une a cin en la entrada de cobre, a pesar de que la cluMRE, fue clonado en ratn, y se postul que su acla heptica es el centro regulador de su metabolistividad es controlada por un inhibidor sensible al mo. En la clula intestinal, el cobre es captado por el metal. Interesantemente, en ensayos con transfectransportador DMT1 (50-55%) y el transportador ciones transientes de construcciones heterlogas hCTR1. En la membrana apical existen oxido-reducde CAT, mostraron que los promotores de MT2A, tasas que reducen el Cu+2 a Cu+1, y en estas condiMT1X y MT1H humanos pueden responder a meciones el cobre es captado por los transportadores. tales, incluyendo zinc y cobre. Evidentemente, se Una vez en el citoplasma, el cobre es quelado por requieren ms estudios sobre los mecanismos de las metalotionenas y, de esta forma, es transportado transcripcin regulada por cobre en mamferos, esa las distintas chaperonas de cobre en la clula. Las pecialmente a nivel celular y molecular, conectando clulas intestinales (Caco-2) crecidas en condiciolos factores de transcripcin dependientes de cones de deficiencia de cobre captan mayor cantidad bre y los diferentes procesos fisiolgicos celulares. de cobre que las clulas crecidas en altas concenLos requerimientos de cobre han sido establetraciones del metal (Figura 1). As, bajo condiciocidos mediante estudios controlados, en los cuales nes de deficiencia, la principal funcin de la clula es los sujetos han sido sometidos a ingestas bajas de captar el metal y entregarlo por la membrana basocobre (estudios de deplecin) y pruebas de replelateral hacia la circulacin, para ser utilizado por los cin, evalundose su efecto sobre el estado nutridistintos rganos. En cambio, cuando el contenido cional de este mineral esencial. de cobre interno es alto, la clula capta una menor

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concentracin del metal, sin embargo, la cantidad neta de entrega al basolateral es mayor en estas clulas debido al aporte propio de cobre de esta clula. La Figura 2 muestra la interaccin entre algunos de los elementos involucrados en el metabolismo del cobre en una clula heptica. El cobre plasmtico (unido a histidina o albmina) entra a la clula a travs de los transportadores Ctr1 o DMT1. Una vez en el citosol, y dependiendo de las necesidades de la clula, el cobre puede ser almacenado en la metalotionena o ser distribuido por las distintas chaperonas (HAH1, Ccs, Cox17) hacia los distinFigura 2. Modelo del metabolismo de cobre en la clula heptica. tos organelos o enzimas para su utilizacin. Es as como puede ser entregado al TGN, a la mitocondria o a La fraccin aparente de cobre absorbido vara enla enzima Cu/Zn SOD. La ATPasa de Wilson se lotre un 15 y un 80% (ms frecuentemente entre 40 caliza en la membrana del aparato de Golgi y as y 60%). La forma qumica en la que el cobre se enpermite la entrada del metal a esta red y a travs cuentra en el lumen intestinal afecta marcadamende ella ser enviado a los lisosomas para su postete su absorcin. A medida que la solubilidad es marior liberacin al plasma o eliminacin por los cayor, la absorcin es ms eficiente. El pH gstrico nalculos biliares. tiene un papel importante, al facilitar la solubilidad del cobre y al modular la interaccin con ligandos y otros componentes del bolo diettico. Los facto2.2.2. Homeostasis corporal del cobre res que reducen la absorcin de cobre reducen la solubilidad intraluminal de este mineral, y/o compiEl contenido de cobre de un adulto de 70 kg es ten con el transporte de cobre a travs de la mucode alrededor de 110 mg, de los cuales 10 mg cosa. Favorecen la absorcin de cobre la protena anirresponden al hgado, 8,8 mg al cerebro, 6 mg a la mal, la leche humana y la histidina. Por el contrario, sangre, 3 mg al rin, 46 mg al esqueleto (incluida la tienen una accin inhibitoria la leche de vaca, fitatos mdula sea) y 26 mg al msculo esqueltico. (demostrado en animales), fructosa, cido ascrbiLa homeostasis de cobre se alcanza mediante co (demostrado en animales), Zn, Fe, Ni y Mo. modificaciones en la absorcin y la excrecin biliar La absorcin de cobre es influenciada por su inde cobre (Figura 3). La homeostasis de cobre es gesta. A ingestas bajas, la absorcin ocurre probaun fenmeno altamente regulado, que depende de blemente por un transporte activo saturable, mienla cantidad de cobre presente en el lumen intestitras que a ingestas altas juega un papel importante nal, la proporcin de inhibidores y facilitadores de la la difusin pasiva. Los estudios con istopos estaabsorcin y del estado nutricional de cobre. La abbles sugieren que la regulacin de la absorcin es el sorcin de cobre ocurre en el duodeno y yeyuno. principal mecanismo de control cuando la ingesta Una pequea fraccin es absorbida en el estmago. de cobre es baja. En esta situacin la fraccin absor-

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tes, mientras que el exceso es excretado hacia la bilis. La eliminacin del cobre ocurre principalmente por el tracto gastrointestinal, ya sea por la excrecin biliar o como cobre no absorbido. Las prdidas por el sudor, menstruacin u orina son mnimas. Una proporcin importante del cobre ingerido no es absorbida, a lo que se suma el cobre excretado por el tracto biliar, la saliva, otras secreciones gastrointestinales y descamacin de enterocitos. Slo un 10-15% del cobre eliminado por la va biliar es reabsorbido. Sin embargo, el cobre presente en otras secreciones gastrointestinales probablemente est disponible para su reabsorcin. Figura 3. Metabolismo corporal de cobre. Fuente: adaptado de Linder y HazeghLa secrecin endgena biliar Azam. Am J Clin Nutr 1996; 63: 797S-811S. de cobre aumenta cuando la ingesta de cobre es excesiva, bida aumenta notablemente, y las prdidas endgey sta disminuye en la deficiencia de cobre o cuannas se reducen. Por el contrario, cuando la ingesta do la ingesta se ve reducida. es elevada, la reduccin de la fraccin absorbida no En la sangre el cobre se distribuye principalmenpreviene totalmente la absorcin de un exceso de te entre los eritrocitos y el plasma. Alrededor de cobre, siendo este exceso entonces eliminado, auun 60% del cobre eritrocitario se encuentra en la mentando las prdidas endgenas. La absorcin de superxido dismutasa, estando el 40% remanente cobre se adapta ms rpido a una ingesta baja que unido laxamente a otras protenas y aminocidos. ante una ingesta elevada de este mineral. En el plasma, alrededor de un 90-95% del cobre se Una vez absorbido el cobre, es transportado encuentra unido firmemente a la ceruloplasmina, desde la mucosa intestinal a la sangre portal unido y el 5-10% remanente se encuentra unido menos principalmente a la albmina, y en menor proporfirmemente a la albmina, transcuprena, y otros cin unido a transcuprena, aminocidos (histidina, componentes de bajo peso molecular. treonina, cistena) o pptidos que contienen estos aminocidos. El hgado juega un papel central en la excrecin 2.3. Efectos bioqumicos de cobre y el control del metabolismo de este mifuncionales del dficit neral. El tejido heptico remueve el cobre desde la de cobre (indicadores) circulacin, atrapndolo en protenas quelantes de este mineral, las cuales lo transfieren a cuproenLa deficiencia de cobre ocurre en etapas de sezimas y a la ceruloplasmina. El cobre es devuelto veridad creciente (deficiencias marginal, moderada a la circulacin extraheptica unido principalmeny severa o clnica). Para la evaluacin de la nutricin te a la ceruloplasmina. Una proporcin del mismo de cobre se pueden utilizan diversos indicadores: es almacenada en el hgado unida a la metalotione1. Niveles de cobre en suero/plasma, eritrocina, superxido dismutasa y otras protenas ligantos, leucocitos.

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2. Cuantificacin de protenas ligantes de cobre: ceruloplasmina (actividad, masa, proporcin) en plasma o suero, metalotionena en eritrocitos. 3. Actividad de enzimas cobre dependientes: Superxido dismutasa eritrocitaria, citocromo c oxidasa, diamino oxidasa, peptidil glicina -amidante monooxigenasa plasmtica (PAM). 4. Alteraciones funcionales. 5. Manifestaciones clnicas: anemia, neutropenia, alteraciones seas. La medicin de los niveles de cobre y ceruloplasmina en suero/plasma es ampliamente utilizada para evaluar la nutricin de cobre. Estos parmetros de laboratorio estn disminuidos en la deficiencia de cobre (gentica o adquirida) moderada a severa, siendo menos sensibles para la deficiencia marginal de este elemento, especialmente cuando sta es de reciente data. Los niveles de cobre y ceruloplasmina experimentan cambios relacionados con la edad y el sexo. Durante los 6 primeros meses de vida sus concentraciones son bajas, alcanzando los valores del adulto a los 4-6 meses de edad. En los nios con bajo peso de nacimiento estos niveles suben ms lentamente. Por otra parte, es bien sabido que las mujeres adultas presentan valores ms elevados que los hombres. Durante el embarazo hay un aumento progresivo de las concentraciones sricas/ plasmticas de cobre y ceruloplasmina. Existen otras condiciones que modifican estos parmetros de laboratorio. La concentracin de cobre tiene una variacin diurna, siendo ligeramente ms alta por la maana que en otros momentos del da. Se encuentra un aumento de las concentraciones de cobre y ceruloplasmina en los procesos inflamatorios o infecciosos, neoplasias y terapia con anticonvulsivantes o estrgenos. El efecto mediado por los estrgenos puede explicar en parte el aumento durante el embarazo. Al contrario, los corticosteroides y ACTH reducen los niveles de cobre. Las concentraciones de cobre y ceruloplasmina se encuentran disminuidas en otras patologas tales como la enfermedad de Wilson y el sndrome nefrtico. Estudios ms recientes han demostrado que en la deficiencia de cobre se encuentra ms disminuida la actividad enzimtica de la ceruloplasmina que su concentracin, por lo que la determinacin de la proporcin actividad enzimtica: concentracin podra ser un mejor indicador de deficiencia de cobre, con la ventaja adicional de que esta proporcin no es afectada por factores tales como hormonas o gnero.

La medicin del cobre en pelo ha probado no ser muy til, ya que la concentracin de cobre se encuentra slo disminuida en una deficiencia prolongada y puede modificarse por la contaminacin externa con cobre. La Cu/Zn superxido dismutasa es una enzima que se encuentra en el citosol de muchas clulas, incluyendo los eritrocitos. En la deficiencia de cobre se encuentra una reduccin de la actividad de esta enzima, la cual es proporcional a la magnitud de la deficiencia. Este indicador sera til para detectar una deficiencia marginal a moderada de cobre. La actividad de esta enzima no vara con la edad, gnero o terapia hormonal. Sin embargo, un aumento de la actividad se puede encontrar en condiciones en que existe estrs oxidativo, as como en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. La actividad de citocromo c oxidasa de leucocitos y plaquetas se encuentra reducida en la deficiencia de cobre. Esta reduccin de la actividad precede a la disminucin de la actividad de SOD1, siendo un indicador sensible de deficiencia marginal de cobre. Este indicador no presenta variaciones relacionadas con el sexo o terapia hormonal. Las mujeres jvenes tienen valores ms bajos que las mayores. La enzima es muy lbil, lo que dificulta su empleo en estudios de campo. La actividad de la diamino oxidasa plasmtica se encuentra reducida en la deficiencia marginal de cobre. Las mujeres tienen valores ms altos que los hombres. Aumenta en embarazo, cncer, fibrosis qustica, isquemia intestinal, dao renal. Est disminuida en la enfermedad de Crohn y enfermedad celiaca. La cuantificacin de la actividad de la PAM en la sangre se encuentra en estudio experimental. Las evidencias sugieren que sera sensible a la deficiencia marginal de cobre. La principal dificultad para la utilizacin de la actividad de cuproenzimas en la evaluacin de la nutricin de cobre es la importante variabilidad inter individuos que stas presentan, as como la falta de estandarizacin que lleva a que cada laboratorio debe definir sus propios valores normales. Las alteraciones funcionales relacionadas a la deficiencia de cobre no son utilizadas en la deteccin de individuos deficientes, debido a su importante inespecificidad. Entre las alteraciones susceptibles de evaluar se encuentran la disminucin de la tolerancia a la glucosa, anormalidades del ritmo cardiaco, respuesta hipertensiva en la prueba del dina-

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mmetro de mano, alteracin de los patrones de sueo, disminucin de capacidad fagoctica de los neutrfilos y reduccin de la inmunidad celular. Las alteraciones clnicas asociadas al dficit de cobre tambin son inespecficas y slo aparecen en la deficiencia severa de este metal, por lo que no son de utilidad para la deteccin precoz de esta deficiencia ni para estudios poblacionales.

2.4. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de cobre (indicadores)

Los indicadores de laboratorio utilizados para evaluar la deficiencia de cobre normalmente no son de utilidad para detectar un exceso de cobre. En intoxicaciones agudas de cobre es posible encontrar un aumento de la cupremia. Por otra parte, una cupremia y ceruloplasmina por debajo de lo normal tambin se aprecian en la enfermedad de Wilson. En la actualidad, no existen mtodos que permitan detectar tempranamente una sobrecarga de cobre. La medicin del contenido de cobre heptico es un indicador sensible y especfico de sobrecarga precoz de cobre, pero, por requerir una biopsia, esta metodologa no es posible efectuarla, a menos que los sujetos presenten una fuerte sospecha de una sobrecarga de cobre, lo que ocurre cuando la sobrecarga es importante, existiendo muchas veces ya un dao heptico. En un intento por detectar precozmente sobrecarga de cobre se han utilizado sin xito la determinacin de la concentracin de metalotionena eritrocitaria, la excrecin urinaria de cobre, la excrecin urinaria de cobre despus de administrar un quelante de este metal y la medicin (terica o experimental) de la fraccin de cobre no unida a ceruloplasmina. En la enfermedad de Wilson o cirrosis infantil asociada a cobre existe un aumento de la excrecin urinaria de cobre con o sin la administracin de un quelante, as como del cobre no ceruloplasmnico.

2.5. Dficit de cobre de causas nutricionales y genticas

La deficiencia adquirida de cobre es el principal problema de salud relacionado con este mineral. Ocurre principalmente en lactantes, aunque tam-

bin ha sido descrita en otras edades, incluso en el adulto, y es la consecuencia de depsitos de cobre disminuidos al nacer, consumo de dietas con bajo contenido de cobre y/o baja biodisponibilidad, aumento de las necesidades (crecimiento, embarazo) y aumento de las prdidas. La deficiencia de cobre es ms frecuente en lactantes pretrmino, especialmente en los de bajo peso de nacimiento, debido a sus reducidos depsitos de cobre al nacer por el menor tamao relativo del hgado y a sus elevados requerimientos por su mayor velocidad de crecimiento. Los lactantes alimentados con leche de vaca estn ms predispuestos a desarrollar una deficiencia de cobre, debido al bajo contenido y pobre absorcin del cobre de esta leche. Por el contrario, la leche humana tiene un mayor contenido de cobre y una mejor absorcin, probablemente debido a su menor contenido de casena o por otros factores presentes en la leche materna. En los pases en desarrollo, en los que la alimentacin infantil est a menudo basada en leche de vaca enriquecida con una alta concentracin de hidratos de carbono refinados, la deficiencia de cobre sera ms prevalente, dado que la fructosa y otros azcares refinados disminuyen la absorcin de cobre. La deficiencia de cobre se ha descrito en sujetos con sndromes de malabsorcin como la enfermedad celiaca, sprue tropical y no tropical, fibrosis qustica o intestino corto. Un aumento de las prdidas gastrointestinales tambin puede causar un dficit de cobre; por ello, esta condicin debe ser investigada en sujetos con diarrea recurrente o prolongada, prdidas biliares anormales, resecciones intestinales extensas o prdidas de contenido intestinal por fstulas intestinales. Dosis altas de zinc disminuyen la absorcin de cobre y predisponen a una deficiencia de este mineral. Este fenmeno ha sido utilizado como una estrategia teraputica en la enfermedad de Wilson, en la que con dosis altas de zinc (40-50 mg/da) se ha demostrado una reduccin de la absorcin de cobre. Deficiencia de cobre se ha documentado tambin en sujetos tratados con penicilamina u otros agentes quelantes de cationes. Se han comunicado casos de deficiencia de cobre en sujetos con nutricin parenteral sin una adecuada provisin de cobre. La causa ms frecuente de deficiencia de cobre es un aporte insuficiente de cobre durante la recu-

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Cobre y zinc en nutricin humana

peracin nutricional de nios desnutridos. Estos nios presentan varios de los factores ms frecuentemente asociados a una deficiencia de cobre, tales como: bajo peso en nacimiento, corta lactancia materna, dieta basada en leche de vaca y hidratos de carbono refinados, aumento de las prdidas de nutrientes debido a diarreas a repeticin. Durante la recuperacin nutricional estos nios crecen de 5 a 10 veces el crecimiento habitual a la edad y, por tanto, tienen enormemente aumentadas las necesidades de cobre impuestas por el crecimiento. Las manifestaciones clnicas mas frecuentes de la deficiencia de cobre son anemia, neutropenia y alteraciones seas. La trombocitopenia es un hallazgo menos frecuente. La anemia es de tipo normoctico o macroctico, normo o hipocroma, que se acompaa de un recuento de reticulocitos disminuido e hipoferremia. En una pequea proporcin de los casos la anemia es microctica. En la mdula sea se aprecian cambios megaloblsticos, vacuolizacin de los precursores mieloides y eritroides, detencin de la maduracin de los precursores mieloides y presencia de sideroblastos anillados. Las alteraciones seas pueden semejar a las observadas en el escorbuto e incluyen osteoporosis, fracturas de huesos largos y costillas, separacin de las epfisis, desflecamiento y deformacin en copa de las metfisis con formacin de espolones y neoformacin sea subperistica. Manifestaciones menos frecuentes son la hipopigmentacin del pelo, hipotona, alteracin del crecimiento, aumento de la incidencia de infecciones, alteraciones de la capacidad fagoctica de los neutrfilos y de la inmunidad celular. Anormalidades menos frecuentes y no totalmente comprobadas seran la alteracin de la tolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, alteraciones del ritmo cardiaco y aumento de la respuesta hipertensiva en la prueba del dinammetro de mano. Por otra parte, algunos estudios han encontrado una asociacin entre niveles de cobre disminuidos y riesgo cardiovascular aumentado. La enfermedad de Menkes es una deficiencia de cobre debida a un defecto gentico recesivo ligado al cromosoma X, en que existe un defecto del gen que codifica la protena transportadora ATP7A, y que se caracteriza por una alteracin de la absorcin y transporte de cobre, quedando este mineral atrapado dentro del enterocito. Su frecuencia es de 1 por cada 250.000 nacimientos. Los sntomas aparecen antes del tercer mes de edad y llevan a la

muerte antes de los 5 aos de vida. Se caracteriza por retardo del crecimiento, hipotermia, despigmentacin del pelo y cutnea, pelo ensortijado en espiral (pili torti), laxitud de piel y articulaciones, dilatacin y tortuosidad de grandes arterias, varices venosas, osteoporosis, desflecamiento de las metfisis, fracturas seas, formacin aumentada de huesos wormianos, distrofia retiniana y dao profundo del sistema nerviosos central que incluye retardo mental severo, convulsiones y ataxia. Hasta la fecha no existe un tratamiento efectivo. Existe una variante de la enfermedad ms leve, denominada cuerno occipital, en la que los sntomas son menos intensos y de progresin ms lenta, pudiendo los sujetos llegar a la vida adulta. De forma caracterstica en la radiografa de crneo se aprecian cuernos en el hueso occipital.

2.6. Exceso de cobre de causas nutricionales y genticas

La sobrecarga de cobre puede ser consecuencia de un defecto gentico autosmico recesivo del metabolismo del cobre (enfermedad de Wilson) o de origen ambiental. En la enfermedad de Wilson, principal causa de sobrecarga de cobre, existe una ausencia o una disfuncin de la ATPasa tipo P denominada ATP7B, que determina una incapacidad del hgado para exportar el cobre a la circulacin y para excretarlo por la va biliar. Su incidencia es de 1:30.000 nacimientos, con una frecuencia de portadores de 1 entre 90. Esta patologa, que excepcionalmente aparece antes de los 5 aos de edad, presenta una gran diversidad de manifestaciones clnicas, as como diferencias en la severidad de la sintomatologa, que son explicables por la heterogeneidad de la alteracin gentica localizada en el cromosoma 13. Las manifestaciones clnicas dependen del depsito de cobre en rganos especficos, principalmente en el hgado, cerebro y crnea (anillo de Kayser-Fleischer). Las ms frecuentes formas de presentacin de la enfermedad son la de una enfermedad heptica crnica (inflamacin, fibrosis, cirrosis) y/o alteraciones neurolgicas (sntomas extrapiramidales) o psiquitricas, frecuentemente asociadas a una disfuncin renal. En algunas series publicadas son frecuentes tambin manifestaciones oftalmolgicas, hematolgicas y esquelticas. A pesar de las elevadas concentraciones de cobre heptico, evidenciable en la biopsia, los niveles de

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cobre y ceruloplasmina sanguneos estn por debajo de lo normal, mientras que la excrecin urinaria de cobre est aumentada. El diagnstico se establece, independientemente de si el sujeto es asintomtico o no, mediante los exmenes de laboratorio antes mencionados y el hallazgo de un exceso de cobre en una biopsia heptica. La restriccin de la ingesta de cobre tiene poco impacto en el curso de la enfermedad, de modo que la estrategia teraputica se dirige a disminuir la absorcin de cobre, utilizando dosis farmacolgicas de zinc y/o aumentar la excrecin urinaria de cobre administrando agentes quelantes como la penicilamina o el DMPS. La toxicidad crnica de origen ambiental es an ms infrecuente. sta suele ocurrir en conglomerados en reas geogrficas muy especficas. En la India casos de cirrosis infantil (cirrosis infantil de la India) se han asociado a una ingesta excesiva de cobre derivada del consumo de leche almacenada y/o calentada en recipientes de bronce o cobre. El consumo diario de cobre estimado en estos sujetos es de 930 36 g/kg. En el Tirol se describieron casos de cirrosis infantil antes de 1974. En dicho lugar exista la costumbre de preparar los alimentos en utensilios de cobre. En ambas regiones, el reemplazo de los recipientes o utensilios de cobre ha producido una reduccin o eliminacin de los casos de cirrosis. Casos espordicos de cirrosis infantil en otras reas del mundo se han atribuido al consumo de agua con un alto contenido de cobre. Si bien una ingesta crnica excesiva de cobre puede producir una cirrosis, el hecho de que algunos de los casos hayan ocurrido en matrimonios consanguneos, que sean ms frecuentes en el sexo masculino y que algunos pacientes no hayan recibido altas concentraciones de cobre en la dieta (incluyendo el agua) sugieren un posible origen gentico en algunos de estos casos. Esta anomala gentica determinara un aumento de la susceptibilidad a la toxicidad a ingestas de cobre normales o ligeramente elevadas. La ingestin de cantidades altas de cobre en forma crnica es capaz de producir un dao heptico. Existe un caso anecdtico, en el que, despus de que un individuo adulto se autoadministr diariamente 30 mg de cobre por 30 meses y luego duplic esta dosis durante 1 ao, tuvo que recibir un transplante heptico como tratamiento de la severa cirrosis heptica que desarroll.

2.7. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud y enfermedad
Diversos organismos internacionales han establecido ingestas recomendadas de cobre. Las recomendaciones ms recientes son las publicadas en el ao 2002 por el Instituto de Medicina de Estados Unidos. La ingesta adecuada de cobre segn el Instituto de Medicina es de 200 g diarios para los lactantes de 0-6 meses de edad y 220 g entre los 7 y los 12 meses. La ingesta recomendada diaria es de 340 g entre 1 y 3 aos, 440 g a los 4-8 aos, 700 g a los 9-13 aos, 890 g entre 14 y 18 aos, y 900 g para los mayores de 18 aos. La ingesta diaria recomendada para la embarazada es de 1.000 g, y para la nodriza, de 1.300 g. La ingesta diaria superior tolerable de cobre propuesta es de 1.000 g entre 1 y 3 aos, 3.000 g a los 4-8 aos, 5.000 g a los 9-13 aos, 8.000 g entre los 14 y los 18 aos, y 10.000 g despus de los 18 aos. Existen ciertas condiciones en las cuales los requerimientos de cobre estn aumentados sobre lo normal y otras en las que ingestas de este mineral dentro de los lmites aceptables se asocian a una sobrecarga. La nutricin de cobre durante la vida fetal depende del balance entre los elevados requerimientos, debido al rpido crecimiento y al transporte placentario. El feto acumula cobre a una velocidad de 50 g/kg/diarios, principalmente durante la segunda mitad de la gestacin. Aproximadamente 50% de ste es acumulado en el hgado. El hecho de que el cobre se acumule mayormente durante el tercer trimestre de gestacin explica el que la deficiencia de cobre sea ms frecuente en el recin nacido pretrmino. La mayor velocidad de incremento ponderal de los nios pretrmino aumenta el riesgo de experimentar una deficiencia de cobre. Por esta razn, las formulas lcteas para los nios pretrmino tienen una concentracin de cobre ms alta que las frmulas para nios de trmino. Despus del nacimiento la concentracin de cobre cae apreciablemente, debido a que la dieta inicial no es capaz de suplir los requerimientos impuestos por el rpido crecimiento de este periodo. Esta situacin es ms pronunciada en los nios alimentados con leche de vaca, ya que sta presenta un menor contenido de cobre y ms baja absorcin

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Cobre y zinc en nutricin humana

que la leche humana. Por esta razn las frmulas infantiles estn enriquecidas con cobre. El contenido de cobre en las frmulas infantiles vara dependiendo de las necesidades del nio (trmino o pretrmino). La United States Food and Drug Administration de Estados Unidos, El Codex Alimentarius y la Academia Americana de Pediatra recomiendan una especificacin mnima de cobre para las frmulas infantiles de 0,6 g de Cu/kcal, mientras la European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition recomienda un contenido de entre 0,9 y 2 g Cu/kcal. Los nios desnutridos tienen un alto riesgo de desarrollar una deficiencia de cobre, ya que suelen reunir varios de los factores condicionantes de una deficiencia de cobre, tales como prematuridad, corta lactancia materna, alimentacin en base a leche de vaca sin modificaciones y diarreas a repeticin. Este riesgo aumenta en el periodo de recuperacin nutricional, debido al aumento de la velocidad de incremento ponderal. Es por ello que se recomienda suplementar con cobre medicinal (80 g/kg/da), una vez que se inicia el incremento de peso. La embarazada presenta requerimientos de cobre aumentados debido al aumento de algunos tejidos maternos, el contenido de la placenta y las necesidades del feto. Si bien la deficiencia de cobre es infrecuente en esta condicin, puede afectar el normal desarrollo embrionario o fetal, por lo que es fundamental asegurar una ingesta adecuada de cobre durante este periodo. Existe un grupo de patologas del metabolismo del cobre (enfermedad de Menkes, enfermedad de Wilson, aceruloplasminemia, obstruccin biliar) en las que el curso de la enfermedad no es influenciado por la ingesta de cobre y en que se han utilizado otras medidas teraputicas. La acerulopasminemia es un desorden gentico recesivo en el que existe una neurodegeneracin de la retina y ganglios basales con un aumento de la concentracin de hierro en dichos tejidos. En la obstruccin biliar se encuentra comprometida la capacidad de excretar cobre, con el consiguiente aumento del contenido heptico de este mineral. En la cirrosis infantil asociada a cobre, se ha planteado la existencia de un defecto del metabolismo del cobre an no establecido, por el cual, con ingestas normales o aumentadas de este mineral, se desarrolla la enfermedad. Como medida

preventiva, sera aconsejable evitar aquellas circunstancias que llevan a una ingesta aumentada de cobre, como es el almacenar y/o hervir la leche en recipientes que contienen cobre (ver apartado 2.7) o evitar utilizar agua en la preparacin de frmulas infantiles cuando la concentracin de cobre en el agua excede los lmites recomendados (2 mg de Cu/l). En sujetos afectados por una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa no es aconsejable la administracin de suplementos de cobre, ya que dichos sujetos son ms susceptibles a un dao de los eritrocitos (hemlisis intravascular, inducida por las propiedades oxidantes del cobre).

3. El zinc en la nutricin humana

3.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos)
El zinc forma parte de una gran cantidad de enzimas y de otros metabolitos, distribuidos en todos los rganos, fluidos y secreciones del cuerpo humano. La mayor proporcin del Zn corporal est contenida en el msculo esqueltico (50-60%), siendo apreciable tambin su contenido en el hueso (25-30%, que puede llegar a un 40% en el recin nacido de trmino). Sin embargo, hay otros rganos con concentraciones de Zn semejantes a los rganos mencionados (hgado, rin, con 5060 g Zn/g). La esencialidad del zinc est dada por roles insustituibles relacionados principalmente con sistemas enzimticos de los procesos de divisin y multiplicacin celular y con los sistemas metablico-hormonales de regulacin. Adems, est ampliamente demostrado que la deficiencia nutricional de Zn puede llevar a signos clnicos de enfermedad, los cuales mejoran con la normalizacin de la nutricin de zinc. Los requerimientos de Zn propuestos hasta ahora han tenido la dificultad de no disponer an de un marcador de deficiencia que sea sensible y especfico. Esto determina que exista cierta variabilidad en las sugerencias de requerimientos y recomendaciones dadas por diversos organismos internacionales.

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Un comit de expertos convocado por la OMS (1996) propuso que las recomendaciones deban basarse en los requerimientos metablicos de cada edad, a lo que se agrega un factor dado por la interferencia de los fitatos en su absorcin. Estas recomendaciones (lmites inferiores de consumo de Zn) se ajustaban para dietas con baja biodisponibilidad de Zn (contenido de fitatos > 15 mg/da), mediana biodisponibilidad (10-15 mg de fitatos/da) y alta biodisponibilidad (< 15 mg de fitatos diarios). Es as como para las recomendaciones mnimas de consumo de Zn propuestas para dietas infantiles con baja biodisponibilidad son 7,9 mg/da para 1-3 aos, 9,2 mg/da para edades entre 3 y 6 aos y de 10,7 mg/da para 6-10 aos de edad. La prevalencia real de la deficiencia de zinc no se conoce con exactitud, ya que, a diferencia de lo que ocurre para el hierro, no se cuenta con indicadores de laboratorio de alta sensibilidad y fiabilidad. Esto ha dificultado en cierta medida la estimacin de la real magnitud y trascendencia del problema nutricional de zinc. Recientemente, un grupo de expertos convocados por UNICEF en Brisbane, Australia, concluy que la deficiencia de zinc es un problema prevalente en los pases en desarrollo y que en magnitud sera semejante a la deficiencia de hierro. Estudios llevados a cabo en Chile en distintos grupos como preescolares, escolares con retraso de talla, embarazadas adolescentes y adultos, han mostrado de forma consistente que el consumo de zinc por la dieta se encuentra entre el 50 y el 75% de las ingestas recomendadas. En un estudio representativo de la poblacin de Santiago, un 80% de los hombres y un 71,2% de las mujeres adultas tenan una ingesta de zinc por debajo del promedio del requerimiento estimado. Observaciones en estudios de suplementacin con zinc llevados a cabo en Chile han permitido identificar la presencia de deficiencia de zinc en estos grupos. Las principales causas de las carencias de zinc son: depsitos reducidos al nacer (prematuridad, bajo peso de nacimiento), aportes inadecuados (deficiencia y/o baja disponibilidad de estos microminerales de la dieta), aumento de los requerimientos (crecimiento, embarazo) y prdidas aumentadas. Las modificaciones y/o diversificaciones de la dieta, la fortificacin de alimentos y la suplementacin son las principales estrategias utilizadas para prevenir las deficiencias de micronutrientes.

3.2. Regulacin celular y corporal de la homeostasis de zinc

El zinc es un in de alta carga, hidroflico y que no puede atravesar membranas biolgicas por difusin pasiva, por lo que existen mecanismos especializados para su captacin, transporte intracelular y liberacin. La mayora del zinc es absorbido por el intestino delgado por un proceso transcelular, teniendo el yeyuno la mayor velocidad de transporte. La absorcin parece ser un proceso activo saturable que requiere ATP, existiendo un aumento de la velocidad de transporte en la deplecin de zinc. Un transporte no saturable probablemente de tipo paracelular puede ocurrir a ingestas elevadas de zinc. Desde el intestino es transferido va portal unido mayoritariamente a la albmina (70%) y a la 2-macroglobulina (20-40%). Existen otras protenas que son capaces de ligar zinc, como la transferrina y una glicoprotena rica en histidina. El lumen intestinal es el principal sitio al cual se excreta el zinc a travs de las secreciones pancretica, intestinal y biliar. La absorcin de Zn de la dieta depende del estado nutricional del individuo, composicin de la dieta en cuanto a inhibidores y favorecedores e integridad del intestino. Algunos componentes de la dieta como fitatos y fibra forman compuestos de baja solubilidad con Zn, reduciendo la proporcin de Zn que puede ser captada por el enterocito. Otros ligandos, como histidina, metionina y cistena, favorecen la captacin de Zn. La acumulacin de Zn en la clula es la suma del proceso de influjo y eflujo va protenas transportadoras, tales como los transportadores ZnT1, ZIP, DMT1, y de protenas de almacenamiento, principalmente la metalotionena (MT). La identificacin de transportadores de Zn localizados en las membranas es relativamente reciente. Los transportadores de Zn difieren en: especificidad tisular, localizacin en la clula, movimiento hacia dentro o hacia fuera, expresin regulada o constitutiva, sensibilidad al Zn. El transportador ZnT-1 se localiza en la membrana plasmtica y participa como un exportador de Zn en virtualmente todos los rganos. Sin embargo, se ha propuesto, adems, para Znt-1, un papel en la adquisicin de Zn a nivel intestinal. ZnT-2 parece estar asociado a la captacin de Zn al nivel de las vesculas intracelulares o con la exportacin celular de Zn en

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Cobre y zinc en nutricin humana

Figura 4. Transportadores de zinc: familia ZnT y DMT1.

muchos rganos. ZnT-3 est asociado a la captacin intravesicular en neuronas y testculo. ZnT-4 probablemente est localizado en la membrana plasmtica de glndulas mamarias y cerebro (papel exportador) (Figura 4). ZnT-6 transporta Zn desde el citoplasma al sistema de Golgi. El transportador DMT1 tiene mayor afinidad para Zn+2 que para Fe+2. Otro componente importante en el movimiento de Zn es la familia de los transportadores ZIP, los cuales tienen un papel en el influjo de Zn. Se han identificado 12 genes que codifican protenas del tipo ZIP, de las cuales se sospecha que varios corresponden a transportadores. Tres son los genes, hZIP1, hZIP2 y hZIP3, que se sospecha que codifican para transportadores de iones de metales en humanos. Hasta el momento se les ha encontrado en libreras de cDNA de prstata y tero. Esto no descarta que eventualmente pudieran ser encontrados en el enterocito. Estos transportadores localizados en las membranas celulares fueron identificados por su analoga estructural con la familia ZRT de levaduras y de los transportadores IRT en Arabidopis thaliana. Los transportadores de la familia ZIP (ZTR1, IRT1-like protein), aunque inicialmente se les determin como transportadores de Fe, transpor-

tan hacia la clula Mn+2, Cd+2 y otros cationes divalentes, lo que para el Zn complementa las funciones de eflujo de la familia ZnT. En levaduras se ha visto recientemente que el transportador Fet4 es un mecanismo adicional de captacin de Zn. Curiosamente, este transportador es tambin responsable de la captacin de Fe y Cu. El papel de la metalotionena, una protena ligante intracelular, en la regulacin de la absorcin de Zn, particularmente en conjuncin con los transportadores de Zn, est poco claro. Esta protena es inducible por Zn, y otros metales, como Cu y Cd, a travs de un mecanismo especfico de regulacin transcripcional. Esta protena acta controlando el nivel de Zn+2 libre intracelular. Las metalotionenas (MT) son protenas de bajo peso molecular, ricas en cistenas (30% de la protena), y que se encuentran en un amplio grupo de organismos que incluye bacterias, levaduras, plantas y animales. Estas protenas son el ms abundante grupo de protenas intracelulares que unen Zn en las clulas de eucariotas. Entre el 5 y el 10% del Zn en el hepatocito se encuentra unido a MT. Un papel fisiolgico crtico se ha sugerido para las MT, con el objeto de controlar la disponibilidad para las protenas que requieren Zn para su actividad.

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3.3. Funciones dependientes de la nutricin de zinc

Las funciones que estn claramente asociadas a deficiencia de zinc son: el crecimiento, la inmunidad y la cicatrizacin. A ello se puede agregar las evidencias iniciales para su participacin en algunos aspectos del desarrollo psicomotor, en la regulacin de la composicin corporal y del apetito. Son varios los pasos del crecimiento y multiplicacin celular en que est involucrado el zinc. Es indispensable en sistemas enzimticos que participan en la divisin celular y multiplicacin celular (p. ej., deoxitimidn kinasa, ribonucletido reductasa y adenosn tetrafosfato adenosina sintasa). Pero el paso limitante que puede explicar el compromiso de crecimiento corporal parece estar en la regulacin hormonal de la divisin celular. Participa aqu en la actividad de hormona de crecimiento, IGF-1, as como de prolactina. Aunque forma parte de la estructura de la insulina, no hay evidencias claras que muestren una alteracin de esta hormona ante una deficiencia nutricional de zinc. Adems, tiene un papel importante en la regulacin de las seales de membrana celular posreceptor. Las alteraciones de inmunidad tambin estn asociadas al proceso activo de divisin y multiplicacin celular requerido para la defensa del husped ante un agente microbiolgico externo. Pero tambin tiene que ver con la autoproteccin de las clulas inmunitarias de la produccin de radicales libres (p. ej., superxido dismutasa), necesarios para su capacidad bactericida. La deficiencia de zinc contribuye a la apoptosis de precursores y clulas B inmaduras en mdula sea y de precursoras de linfocitos T en el timo. Hay algunos estudios de la ltima dcada analizando el efecto de la suplementacin con zinc sobre el desarrollo psicomotor, en grupos de nios en riesgo de deficiencia de zinc. Un anlisis reciente de los 7 trabajos sobre el tema al ao 2003 mostraba que los 3 estudios que evaluaron actividad demostraban un efecto favorable de la suplementacin con Zn; de los 5 estudios en nios pequeos que analizaban desarrollo motor, 2 encontraron un efecto y 3 ningn efecto; de los 3 estudios en escolares, 2 encontraron un efecto favorable de la suplementacin sobre capacidad de razonamiento. Estos hallazgos evidencian la necesidad de estudios ms controlados en nios con deficiencia real de zinc.

En la mayora de las especies animales estudiadas, la deficiencia de zinc se acompaa de una disminucin en el consumo de alimentos. En seres humanos tambin hay estudios, aunque ms parciales, en el mismo sentido. Hay evidencias experimentales para varios sitios en esta relacin tanto a nivel central como perifrico. A nivel central, el zinc tiene participacin en la liberacin de neurotransmisores en los ncleos paraventriculares del hipotlamo, entre ellos, el neuropptido Y, la galanina, -endorfinas, necesarios para la activacin de receptores de seales de apetito. Tambin participan otros neuropptidos tales como la hormona liberadora de corticotropina, y la hormona estimulante de melanocitos (-MSH). Hay algunas evidencias iniciales que demuestran que la deficiencia nutricional de zinc favorece modificaciones en la composicin corporal, con un mayor depsito de tejido adiposo en vez de masa magra. Con el uso de tcnicas como DEXA, impedancia bioelctrica y de anlisis de dilucin de deuterio se estn pudiendo estudiar mejor los cambios en el contenido de agua corporal total y masa grasa. Sin embargo, un estudio reciente espaol, efectuado en lactantes nacidos pretrmino (desde las 36 semanas de edad corregida hasta los 6 meses de edad) demostr un efecto de la suplementacin con zinc (10 mg/da vs. 5 mg/da) sobre el agua corporal total, evaluada mediante impedancia bioeltrica. Finalmente, el estudio concluido recientemente por nuestro equipo demostr que la suplementacin oral con zinc durante 1 ao en lactantes de 18 meses eutrficos y de estratos socioeconmicos bajos tuvo un efecto significativo en composicin corporal (evaluado por mejoras en el % de agua corporal total por encima de lo propio de estas edades), en aquellos lactantes que al ingreso tenan concentraciones de zinc plasmtico < 80 g/dl o concentraciones en pelo < 80 g/g, es decir, en aquellos con evidencias de un estado nutricional de Zn deficiente.

3.4. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de zinc (indicadores)

La valoracin del estado de zinc en el hombre ha resultado complicado, por la carencia de marcadores bioqumicos que permitan una rpida y sensible medicin del estado y las reservas corporales de zinc. El desarrollo de la espectrofotometra

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Cobre y zinc en nutricin humana

de absorcin atmica (EAA), especialmente aquella que cuenta con horno de grafito, ha permitido cuantificar zinc tanto a nivel plasmtico como en otros fluidos y tejidos corporales (tales como leucocitos, eritrocitos, saliva, pelo, uas). Normalmente, el zinc plasmtico se mantiene entre 11 y 17,6 mol/l (0,72-1,15 g/ml), existiendo pequeas diferencias entre hombre y mujer. Sin embargo, la determinacin de la concentracin de zinc plasmtico es un indicador insuficiente del estado de zinc, puesto que ste solamente se ve alterado cuando los depsitos de zinc se encuentran considerablemente disminuidos. Analizando diversos estudios se ha concluido que 12,3 mol/l (80 g/dl) es el punto de corte ms adecuado para sospechar deficiencia de zinc. Sin embargo, las deficiencias marginales de zinc frecuentemente presentan concentraciones plasmticas normales de zinc, por lo que la prueba clnica de suplementacin y mejora en algn parmetro clnico (crecimiento, infecciones) es la que hace el diagnstico final. El zinc presenta altas concentraciones en el pelo, por lo que se ha probado repetidamente como indicador de deficiencia de zinc. Se han sugerido, para sospechar dicha deficiencia, concentraciones por debajo de 1,23-1,53 mol/g, pero resulta poco sensible nuevamente en deficiencias marginales. Las variaciones en las concentraciones sricas de fosfatasas alcalinas, en la membrana del glbulo rojo, en leucocitos tienen tambin dificultades de sensibilidad-especificidad o en la factibilidad en condiciones clnicas. Otro mtodo alternativo de valoracin del estado de zinc a nivel experimental ha sido el uso de los resultados funcionales, como, por ejemplo, induccin de metalotionenas y angiotensina. La sntesis de MT dependiente de Zn refleja de un modo directo la ingesta de zinc. La MT eritrocitaria tambin se ve alterada frente a deficiencia de cierta intensidad o exceso del metal. La determinacin conjunta del zinc plasmtico y de la MT permiten diferenciar entre el tamao de la reserva de zinc y su redistribucin en el organismo.

(p. ej., de 70 a 100 veces las cantidades recomendadas) pueden causar diarrea, clicos abdominales y vmito que se presentan en el lapso de 3 a 10 horas despus del consumo del suplemento, y los sntomas disminuyen en un corto periodo de tiempo, despus de la interrupcin de su consumo. Por lo general, los efectos txicos del zinc slo se presentan a partir de la ingesta prolongada de dosis superiores a los 150 mg. Estos efectos incluyen anemia sideroblstica causada por deficiencia de cobre, bajos niveles de colesterol HDL (cuando el suplemento es mayor a 300 mg/da), disminucin en la actividad ferroxidasa srica de la ceruloplasmina y depresin del sistema inmunolgico (disminucin de la estimulacin de la fitohemaglutinina sobre los linfocitos). Dado que la cantidad de zinc necesaria para producir una intoxicacin aguda es de 2 g por cada kg de peso y dicha cantidad, por lo general, produce el vmito, la intoxicacin aguda rara vez se presenta. El consumo de otros minerales como el cobre, el calcio y el hierro, as como los alimentos muy ricos en fibras, limitan la absorcin del zinc.

3.6. Dficit de zinc de causas nutricionales y genticas

La deficiencia de zinc de origen nutricional se observa en comunidades o personas que ingieren poca cantidad de protenas de origen animal (carnes de vacuno, ave, pescados, mariscos). A ello se suma la disminucin de la biodisponibilidad del zinc en dietas con un alto contenido de fitatos, componente de diversos productos vegetales (especialmente, leguminosas y vegetales de hoja). Al igual que con otros nutrientes, las necesidades de zinc tambin estn asociadas a los aportes de energa. Las dietas occidentales habituales tienen una relacin Zn/energa en torno a 2 mg Zn/MJ. Las dietas deficientes en zinc estn en torno a 0,7-1 mgZn/MJ. Aparte del bajo aporte de zinc y alto de fitatos entonces, una ingesta elevada de energa puede aumentar el riesgo de deficiencia de zinc. Los efectos clnicos observados son: un compromiso tanto del crecimiento en estatura como del peso corporal (en las deficiencias ms severas) y slo del crecimiento en estatura en las deficiencias menos severas. Un metaanlisis de los estudios de suplementacin con zinc y su efecto sobre el crecimiento que mostraba un impacto significativo

3.5. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de zinc (indicadores)

El zinc es uno de los oligoelementos menos txicos. Los suplementos de zinc en grandes cantidades

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de la misma, lo que era ms evidente an si se analizaban solamente aquellos estudios con nios con retraso de talla < -2 desviaciones estndares para la edad. Tambin hay evidencias parciales de que la deficiencia nutricional de zinc durante el embarazo puede aumentar el riesgo de prematurez y de bajo peso de nacimiento. Hay claras evidencias de que la deficiencia nutricional de zinc favorece la adquisicin de infecciones, especialmente digestivas, respiratorias y drmicas. En el caso de las diarreas, puede aumentar tanto la frecuencia como la duracin de las mismas, pero adems con las prdidas aumentadas intestinales de Zn se contribuye a aumentar la intensidad de la deficiencia de zinc. En pases subdesarrollados con alto riesgo de deficiencia severa de zinc, sta est asociada a mayor riesgo de mortalidad, debido a infecciones digestivas y respiratorias. Hay dos enfermedades con base gentica relacionada con la deficiencia de zinc. La primera es la acrodermatitis enteroptica, enfermedad en que est alterada la absorcin y el metabolismo de zinc. Sus manifestaciones son: alteraciones drmicas, especialmente periorificiales (boca y ano), cuadros diarreicos a repeticin y alteraciones inmunitarias. En la medida que mujeres con esta enfermedad han sobrevivido hasta la edad adulta, se ha observado que tienen un riesgo aumentado de procrear hijos con malformaciones congnitas. La segunda condicin asociada a deficiencia de zinc es la alteracin que tienen algunas madres para concentrar el zinc en la leche materna, con lo cual sus hijos alimentados al pecho en forma exclusiva presentan signos de deficiencia nutricional de zinc. Las personas que se adscriben a dietas ovolacto-vegetarianas son un grupo de riesgo de deficiencia de zinc. El zinc en estas dietas proviene principalmente de los cereales (26%), leguminosas, nueces y otras semillas (26%), leche y huevos (18%). Estas dietas tienen un alto contenido de fitatos, alterando adems su absorcin intestinal. Los nios con estos tipos de alimentacin estn en especial riesgo de deficiencias marginales de zinc.

frecuente el exceso de zinc. Se han comunicado casos aislados de ingestiones excesivas de zinc con signos clnicos digestivos (vmitos, diarrea). Algunos estudios recientes de suplementacin con zinc han mostrado que su aporte por encima de algunos rdenes de magnitud de las recomendaciones puede llevar a interferencia en la absorcin de otros minerales, principalmente cobre y hierro. De hecho, el lmite superior del rango aceptable de ingesta de zinc ha sido definido por su capacidad de inducir elevacin de la enzima superoxidodismutasa y baja en los niveles de cobre. Esto ha sido documentado en pacientes con enfermedad de Wilson que reciben altas dosis de Zn (> 40 mg/da). El exceso de zinc corporal puede no estar asociado a exceso de consumo diettico. Hay varios estudios que sugieren que un aporte aumentado de zinc medicamentoso puede favorecer el control de enfermedades como el resfriado comn, por un efecto antiviral directo; sin embargo, un metaanlisis reciente conclua que no hay evidencias suficientes que avalen dicho efecto. Se ha encontrado una acumulacin excesiva de zinc a nivel heptico en algunas formas de colestasia progresiva severa, sugiriendo la participacin de este exceso en la evolucin de la enfermedad, unido a la acumulacin esperable de cobre. Un estudio reciente efectuado en adultos ha mostrado que una hiperzincemia acentuada (77-200 mol/l), asociada a una hipercalprotectinemia, parece ser una nueva alteracin gentico-metablica, que se traduce en infecciones recurrentes, hpato-esplenomegalia, anemia y evidencia de inflamacin sistmica. Tambin est descrita la hiperzincemia familiar sin asociacin a alteraciones clnicas.

3.8. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud y enfermedad
En las primeras etapas de la edad peditrica, la lactancia materna permite mantener una adecuada nutricin de zinc. Esto est demostrado por la ausencia de signos clnicos de deficiencia de zinc, as como por las concentraciones de zinc. La leche materna madura tiene un contenido en torno a los 2 mg/l, lo cual implica un consumo en torno a los 1,5 mg/da con unos 750 ml de leche materna; asumiendo una absorcin cercana al 40%, hay alrededor de 600 g

3.7. Exceso de zinc de causas nutricionales y genticas

Dada la distribucin del zinc en alimentos y en otros productos potencialmente txicos, es poco

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de zinc absorbido. Esta cantidad es suficiente para cubrir los 100 g/kg/da requeridos metablicamente durante el primer semestre de vida. Una lactancia materna exclusiva ms all de los 6 meses puede ser un factor de riesgo de deficiencia de zinc. En edades posteriores, otras condiciones de riesgo para una deficiencia de zinc son: un bajo consumo de protena dada por carnes, pescados y mariscos, unida a la alta ingestin de fitatos, situacin observada frecuentemente en pases subdesarrollados. En la misma lnea, las dietas vegetarianas sin una adecuada orientacin diettica son un factor de riesgo de deficiencia de zinc.

Algunas condiciones patolgicas asociadas a ambientes con un consumo deficiente de zinc pueden aumentar el riesgo y la intensidad de la deficiencia de zinc. Aqu se incluyen los cuadros diarreicos de repeticin o las diarreas prolongadas, la desnutricin calrico-proteica, algunas parasitosis, como la esquistosomiasis, la giardiasis o la amebiasis; los sndromes de malabsorcin intestinal, las nefropatas crnicas, las dermatitis extensas. En estas situaciones, aparte del tratamiento de la enfermedad de base, una suplementacin oral de zinc por encima de las necesidades habituales atena o mejora los signos clnicos de deficiencia.

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4. Resumen
El cobre y el zinc son elementos traza esenciales para el ser humano. Ambos elementos son indispensables para la actividad de numerosas enzimas y funciones corporales. Ambos poseen la funcin de regular la expresin de mltiples genes. El zinc, adems, participa en la manutencin de la integridad estructural de las protenas. Las principales causas de las carencias de cobre y zinc son: depsitos reducidos al nacer (prematuridad,bajo peso de nacimiento),aportes inadecuados (deficiencia y/o baja disponibilidad de estos microminerales de la dieta), aumento de los requerimientos (crecimiento, embarazo) y prdidas gastrointestinales aumentadas por diarrea aguda y/o crnica. Las modificaciones y/o diversificaciones de la dieta, la fortificacin de alimentos y la suplementacin son las principales estrategias utilizadas para prevenir las deficiencias de dichos micronutrientes.

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5. Bibliografa
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