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n Revisio

ndrome de reconstitucio n inmunolo gica asociado al virus de la S inmunodeciencia humana y sida. Estado del arte
s Reyes-Corcho a y Yadira Bouza-Jime nez b, Andre
a b

a Lima, Cienfuegos, Cuba Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Dr. Gustavo Alderegu trico Universitario Paquito Gonza lez Cueto, Cienfuegos, Cuba Departamento de Urgencias, Hospital Pedia

N D E L A R T INFORMACIO ICULO

R E S U M E N

culo: Historia del art Recibido el 21 de octubre de 2008 Aceptado el 27 de marzo de 2009 On-line el 26 de julio de 2009 Palabras clave: n por el virus de la Infeccio inmunodeciencia humana rico de alta ecacia Tratamiento antirretrov ndrome de reconstitucio n inmunolo gica S

ndrome de Luego del advenimiento del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), el s n inmunolo gica (SRI) es una complicacio n cada vez ma s frecuente en los individuos infectados reconstitucio culo tuvo como objetivo presentar una revisio n por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH). El art cas disponibles sobre el tema, indizadas en Medline, PubMed, BVS-BIREME y de las evidencias cient la denicio n, la epidemiolog a, la clasicacio n y los criterios diagno sticos del BioMedCentral. Este abarco s, se describieron las particularidades cl nicas de las etiolog as ma s frecuentes y se realizo una SRI. Adema utico. Se abordo el prono stico y las implicaciones futuras de esta entidad en la propuesta de enfoque terape a de algunas enfermedades infecciosas en la poblacio n VIH positiva. Se mencionaron varios epidemiolog n inconclusos sobre el tema, sobre todo los relacionados con la siopatolog a, el uso de los aspectos au stico y la necesidad de algoritmos terape uticos basados en pruebas que biomarcadores para el diagno permitan estandarizar la conducta ante estos enfermos. a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan

Human immunodeciency virus and AIDS associated immune reconstitution syndrome. State of the art
A B S T R A C T

Keywords: Human immunodeciency virus infection Highly active antiretroviral therapy Immune reconstitution syndrome

Since the arrival of highly active antiretroviral therapy (HAART), immune reconstitution syndrome (IRS) has become an increasingly more frequent complication in patients with human immunodeciency virus (HIV) infection. This article presents a review of the available evidence on this subject, indexed in MEDLINE-PUBMED, BVS-BIREME, and BioMed Central. The review covers the denition, epidemiology, classication, and diagnostic criteria related to IRS. In addition, the clinical particularities of the most frequent etiologies are described, and a proposal for a therapeutic approach is formulated. The prognosis and future implications of this syndrome in the epidemiology of some infectious illnesses in the HIVpositive population are included. Several unresolved aspects are mentioned, such as those related to the pathophysiology of the condition, use of biomarkers for the diagnosis, and the need for evidence-based therapeutic algorithms to enable standardization of treatment for these patients. a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan

Antecedentes n y el desenlace cl nico de las enfermedades La expresio a de las ocasiones del dan o infecciosas (EI) dependen en la mayor sped ha microbiano. No obstante, la respuesta inmunitaria del hue ganado un papel preponderante en la patogenia de estas n pato geno/individuo enfermedades1. El paradigma de integracio n, ha susceptible/ambiente, necesaria para el control de la infeccio permitido aclarar que el desencadenamiento abrupto y consis-

Autor para correspondencia.

nico: anitasrb2000@yahoo.es (Y. Bouza-Jime nez). Correo electro

tente de la respuesta inmunitaria puede, bajo ciertas condiciones, nico del enfermo2. empeorar el desenlace cl n resultante de la activacio n o la restauracio n Esta situacio gica se ha reconocido en situaciones tan siolo gicas inmunolo como el embarazo, y tan temprano como en 1920 se describieron el comienzo y el agravamiento de la tuberculosis (TB) en el n se ha descrito el empeoramiento posparto inmediato1. Tambie nico en los enfermos con TB al iniciar el tratamiento anticl n denida como )respuesta parado jica* tuberculoso, esta situacio a la reversio n de la inmudepresio n inducida por se atribuyo a la conversio n de la Mycobacterium tuberculosis y se asocio rgica a reactiva3. Reacciones prueba de la tuberculina (PT) de ane inamatorias semejantes se han descrito con relativa frecuencia

a, S.L. Todos los derechos reservados. 0213-005X/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.eimc.2009.03.007

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s en los pacientes infectados por Mycobacterium leprae4, y ma n con los trasplantes de o rganos so lidos, recientemente en relacio dula o sea y la quimioterapia antitumoral5,6. Sin embargo, me ninguna de las anteriores condiciones ha tenido tanta relevancia ltimos an n por el virus de la os como la infeccio en los u inmunodeciencia humana (VIH)-17,8. ndrome de reconstitucio n La magnitud del denominado s gica (SRI) es mayor en los individuos infectados por inmunolo lo porque la pandemia afecto al te rmino del an o 2007 a VIH, no so n por el espectro cl nico 33,2 millones de personas9, sino tambie sicas EI hasta los disturbios tan amplio que abarca, desde las cla sticas y terape uticas autoinmunitarios y las complejidades diagno que lo caracterizan5. n del SRI Marlyn French et al realizaron la primera comunicacio sta tuvo lugar en individuos que asociado al VIH en Australia, e an monoterapia con zidovudina (AZT) y en los que se ten una presentacio n at pica y localizada de infeccio n por desarrollo Mycobacterium avium intracellulare10. Posterior a 1995, con el rmacos antirretrov ricos inhibidores de las advenimiento de los fa n del tratamiento antiproteasas y la subsiguiente generalizacio en una rretroviral de gran actividad (TARGA), el SRI se convirtio nica emergente, que en muchos escenarios ha sobreentidad cl tica de las infecciones oportunistas (IO)11. pasado la problema

n demorada de la inmunidad residual frente a una restauracio celular13,22. s recientes indican que esta situacio n cl nica Las pruebas ma n inmunolo gica ant geno espec ca depende de una reconstitucio geno espec ca), que resulta mucho ma s inmunopatolo gica (pato que protectora13,15,23. mica de la reconstitucio n inmunolo gica por el tratamiento Dina rico de alta ecacia antirretrov Para entender la inmunopatogenia del SRI es crucial elucidar la mica intr nseca de la recuperacio n inmunolo gica luego del dina inicio del TARGA. En presencia del 95% de adherencia, sin resistencia demostrada y con independencia de las variaciones tica de los antirretrov ricos, el individuales en la farmacocine n mayor del 90% de la carga v rica TARGA induce reduccio tica (CVP) en las primeras semanas24,25. Esto se traduce plasma n en cambios signicativos en el recuento, el fenotipo y la funcio de los linfocitos TCD4+ (LTCD4+)24. Generalmente, las modicaciones tienen lugar en 2 fases, la primera (de una a 2 semanas del inicio del TARGA) se caracteriza pido incremento del nu mero de LTCD4+ circulantes que por un ra n de se prolonga sobre 3 meses, y es el resultado de la redistribucio lulas de memoria CD45O+ activadas y de la reduccio n de la las ce muerte celular por apoptosis24. Precisamente, esta fase coincide a de los estudios con el per odo en que el SRI es ma s en la mayor s lenta y persiste por frecuente8,24. La segunda etapa, que es ma n de ce lulas naive CD45RA a os, es el resultado de la expansio an sta se correlaciona n t mica restaurada. E partir de la funcio directamente con la magnitud y la estabilidad temporal de la n virolo gica24. El incremento de los LTCD4+ puede variar supresio entre los individuos y puede ser inferior en los que inician el TARGA marcadamente inmunodeprimidos. De hecho, el recuento lulas hasta en el 20% de los puede persistir inferior a 200 ce pacientes con tratamiento7. El fenotipo de los LTCD4+ es proporcional a la competencia gica. Algunos estudios han demostrado que el nu mero inmunolo cula coestimulatoria de LTCD4+ y de LTCD8+ que expresan la mole genos, no aumenta CD28, de importancia en la respuesta a los ant a grados normales aun en presencia del control de la viremia. Sin embargo, no hay pruebas de las implicaciones de estas observa nesis del SRI24. ciones en la ge a de la funcio n de los LTCD4+ por el TARGA ya se ha La mejor demostrado; sin embargo, se caracteriza por el aumento de la genos y el cambio del patro n de citocinas hacia respuesta a mito n de interfero n (IFN)-g e Th-1, con incremento de la produccio n, y en correlacio n con la magnitud de interleucina (IL)-2. Tambie n de la CVP, hay mejor a de la respuesta de la reduccio hipersensibilidad retardada. Estos cambios se han correlacionado n de este tipo de con el SRI y, particularmente, la restauracio gica ha sido evidente en la mayor a de los SRI respuesta inmunolo por micobacterias13,16,26. totalmente aclarado en que medida el s ndrome es el No esta n de citocinas proinamatoresultado de la exacerbada produccio rias por un sistema inmunitario parcialmente restaurado o la rdida de la regulacio n inmunitaria por la incapacidad de pe producir citocinas reguladoras27. geno espec ca Respuesta inmunitaria ant

n Denicio ndrome inamaEl SRI, denominado por otros autores como s n inmunolo gica (SIRI), es una consecuencia torio de reconstitucio nica adversa de la restauracio n de la respuesta inmunolo gica cl geno espec ca (RIAE) inducida por el TARGA, que se traduce ant nico de las infecciones subcl nicas preexistentes, en el comienzo cl co o la el empeoramiento de las EI durante el tratamiento espec n exuberante de enfermedades autoinmunitarias y de manifestacio neoplasias8,1114.

a Epidemiolog poco precisada y es muy variable La incidencia del SRI esta s amplias entre los estudios revisados. En una de las series ma en el 31,7% inherente a Shelburne et al, la entidad se diagnostico de los pacientes que iniciaron TARGA y estaban infectados por M. tuberculosis, M. avium-intracellulare o Cryptococcus neoformans15. s episodios de SRI por French et al describieron uno o ma genos subcl nicos en el 25% de 132 enfermos, con buena pato respuesta al TARGA16. En el Reino Unido, Ratman et al reportaron el 63% de las IO la enfermedad en el 22,7%17. El SRI motivo registradas en la serie publicada por Park et al18. Particularmente, las infecciones por M. tuberculosis, M. avium-intracellulare y C. neoformans aproximadamente agrupan cada una el 30% de los os con TARGA en casos19. El 23,4% de las hospitalizaciones de nin en el 14,3% Tailandia dependieron del SRI20. En Cuba se describio de una cohorte de enfermos con sida y con TB tratados con TARGA21.

ndrome de Inmunopatogenia y factores de riesgos del s n inmunolo gica reconstitucio Cuando se comunicaron los primeros casos en la era del an supresio n de la viremia de VIH y TARGA, los pacientes ten n parcial de la respuesta inmunitaria celular. Entonces, restauracio picas de una IO u otra enfermedad las manifestaciones at inamatoria trajeron la duda sobre si se trataba de una verdadera n inmunitaria o si todo era consecuencia de un defecto recuperacio

meno de restitucio n Hay sucientes pruebas que apoyan el feno ctica cl nica esta probada la de la RIAE por el TARGA28,29. En la pra seguridad de suspender la prolaxis primaria y secundaria para la a por Pneumocystis jirovecii, e igualmente para las neumon infecciones por C. neoformans y por citomegalovirus (CMV),

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lulas, o para la cuando el recuento de los LTCD4+ supera las 200 ce n por M. avium-intracellulare ante ma s de 100 ce lulas7,12,29. infeccio a en relacio n con el tipo La RIAE potenciada por el TARGA var de microorganismo. Para las infecciones micobacterianas y ticas, lo ma s importante parece ser la restauracio n de la mico respuesta inmunitaria celular, caracterizada por un ascenso del recuento de los LTCD4+ y una intensa actividad Th113,24,30. Varios n precoz de la prueba de estudios han identicado la positivizacio la PT en los individuos con SRI por M. tuberculosis, lo que en el 70% en los 90 d as de iniciado el TARGA13,15,26. de los casos ocurrio Contrariamente, Schluger et al demostraron que la RIAE para M. a y no alcanza las concentraciones encontradas tuberculosis es tard en los individuos VIH negativos31. Otros investigadores han demostrado que el SRI por micobacterias se caracteriza por n granulomatosa, necrosis tisular y respuesta linfoproinamacio genos micobacterianos13. liferativa a los ant Para otros grupos de microorganismos, mejor demostrado en ricas, el SRI parece estar en relacio n con la las infecciones v n de la respuesta celular citoto xica (CTL) espec ca restauracio mediada por los LTCD8+12,13,29. Lo anterior se ha estudiado bien en n por CMV, particularmente la retinitis que aparece la infeccio n que luego del TARGA13. Hay pruebas de que la inamacio a a esta entidad depende de la respuesta de los LTCD8+ o acompan s, este mecanismo se ha cos32,33. Adema de los CMV espec invocado en el SRI por el virus herpes simple (VHS), el virus de ster (VVZ) y el virus JC (poliomavirus causante de la la varicela-zo a multifocal progresiva [LMP]), aun en ausencia leucoencefalopat de incremento del recuento de los LTCD4+12,3436. n de las citocinas en la ge nesis del s ndrome de Disregulacio n inmunolo gica reconstitucio Independientemente de las variaciones individuales y de las gicas del SRI, pruebas actuales apoyan la existencia de etiolo n entre citocinas proinamatorias (TNF [tumor necrodisregulacio na inamatosis factor factor de necrosis tumoral]-a, IL-6, prote fago 1a [MIP-1a] e IFN-g) y citocinas con actividad ria del macro antiinamatoria (IL-10, IL-13 y TGF-b [transforming growth factor n beta])37,38. Esta beta factor de crecimiento y transformacio n de la homeostasis no so lo obedece a la conocida alteracio n de la respuesta Th-1/Th-2 que acompan n a a la infeccio inversio nica por el VIH, tambie n se relaciona con cierto estado cro n, estimulacio n antige nica cro nica y persistente de inamacio n en la expresio n de los marcadores celulares de alteracio n por los linfocitos T38,39. A todo este bagaje de activacio n cl nica tan connotada puede desequilibrios con una repercusio controlarlo parcialmente el TARGA, pero en menor escala en presencia de inmunodeciencia grave al iniciar el tratamiento. lulas T, las Th-17, parece Recientemente, un nuevo linaje de ce tener un papel importante en la respuesta inamatoria sostenida a al SRI. En presencia del TGF-b y la IL-6, estas que acompan lulas producen sen s de las citocinas IL-17, IL-17F e IL ales a trave ce n Th-17/ce lulas T regulatorias (TREGS), 22, y se incrementa la relacio n celular y la liberacio n de los lo que facilita la activacio mediadores relacionados con el SRI37,40. n n de las ce lulas TREGS implicadas en la supresio A la poblacio de la respuesta inamatoria puede infectarlas el VIH y pueden disminuir en presencia del sida8,12,13. TARGA induce signicativa n nume rica de las ce lulas TREGS (CD4+, CD25+, CD127+ y expansio FoxP3+), incluso en individuos en los que se desarrolla el SRI; sin n residual de estas ce lulas para suprimir la embargo, la disfuncio a estar asociada al mecanismo actividad inamatoria podr nico de este s ndrome37,40. patoge tica y s ndrome de reconstitucio n inmunolo gica Susceptibilidad gene ticos explican una parte de la susceptibilidad Los factores gene humana a las infecciones. Hay alrededor de 10 millones de

ticos en el genoma humano, algunos de e stos polimorsmos gene n estas alteraciones se se relacionan con las infecciones41. Tambie nesis del SRI, particularmente ant geno han propuesto en la ge leucocitario humano (HLA)-B44, A2, DR4 y polimorsmos del gen ticos. IL12B que codica la IL-12 p40 en el SRI por el virus herpe Otras, en los genes de las citocinas TNF-a-308*2 y la IL-6-174*G con la SRI micobacteriano37. ndrome de Otros aspectos menos aclarados en la patogenia del s n inmunolo gica reconstitucio nica Hay un conocimiento limitado acerca de si esta entidad cl micamente compartimentalise trata de una )enfermedad anato gica se localiza en un zada* porque la respuesta inmunopatolo rgano espec co, como el pulmo n, el cerebro, el tracto uveal o el o mica con predileccio n dermatoma, o si es una enfermedad siste por algunas estructuras como puede ocurrir en el SRI micobacteriano13,19. s, hay incertidumbre sobre la temporalidad en que ocurre Adema meno. Actualmente se observa la tendencia de diferenciar este feno gicos del SRI: el precoz y el tard o. En el 2 patrones siopatolo primero, la enfermedad se desencadena en los primeros 3 meses de iniciado el TARGA y generalmente representa la respuesta del n recientemente sistema inmunitario restaurado ante una infeccio diagnosticada, para la cual el enfermo ha iniciado un tratamiento, o n quiescente y subcl nica que ahora se maniesante una infeccio gica se ha documentado bien ta12,23,42. Esta modalidad siopatolo n por M. tuberculosis23,4345, principalmente en las en la infeccio primeras semanas de iniciado el TARGA respecto al tratamiento n temporal con e sta que con el anti-TB15,44, y en mayor relacio co para la TB26. tratamiento espec n traduce una respuesta directa a ant genos de El segundo patro genos no viables. Se ha observado con frecuencia en la pato n por C. neoformans, que se manifesta por adenitis infeccio necrosante y meningitis con cultivos negativos, que en algunos n culos se ha denominado criptococosis tard a13,22,46. Tambie art n por CMV, como la hay descripciones semejantes en la infeccio tis por reconstitucio n inmunitaria13. Observaciones recientes, uve sin embargo, han fomentado la duda de si esta modalidad puede representar un defecto inmunitario parcialmente corregido y han documentado la presencia de microorganismos viables12,42. ndrome de reconstitucio n inmunolo gica Factores de riesgo del s an entre los individuos, las Los factores de riesgo del SRI var as1217,44,4648, por lo que resulta complejo regiones y las etiolog n. hacer uniformes los argumentos en el contexto de una revisio gicos, Tentativamente, la gura 1 articula los factores epidemiolo nicos, etiolo gicos e inmunopatoge nicos, en los que se ha cl tesis de integracio n multifactorial. Varios de estos nombrado hipo pites del manuscrito. No aspectos se destacan en otros aca en los ma s discutidos en la literatura obstante, se enfatizara dica consultada. me El SRI ocurre con mayor frecuencia en los pacientes que inician el TARGA marcadamente inmunodeprimidos37,39. El grado de n de la inmunidad celular tiene que ver con varios afectacio a de los autores esta n de elementos en los cuales la mayor acuerdo: mayor riesgo de IO, estado inamatorio residual, n persistente de ce lulas T y disrupcio n de los mecanisdisfuncio ticos reguladores3740. Raramente el SRI tiene lugar mos homeosta en individuos que inician el tratamiento con recuento de LTCD4+ lulas37. mayor o igual a 350 ce gica al TARGA se ha correlacionado con el La respuesta virolo desarrollo del SRI, sobre todo en aquellos individuos en que la CVP s de 2 logaritmos de copias/ml a los 90 d as del VIH desciende ma

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Factores clnicos Inmunodeficiencia severa Respuesta virolgica e inmunolgica al TARGA Inicio del TARGA durante el tratamiento de IO

Factores etiolgicos y epidemiolgicos Causas infecciosas y otras Infeccin diseminada Endemicidad

VHL-SRI

Factores inmunopatognicos Disbalance TH1/H2 Disbalance de citocinas pro vs/anti inflamatorias Disfuncin de clulas TREG Gentica

Dos escenarios clnicos SIRI paradojico SIRI desenmascarado

n de mu ltiples factores relacionados con el desarrollo del s ndrome de reconstitucio n inmunolo gica en individuos infectados por el virus de la Figura 1. Integracio inmunodeciencia humana.

Tabla 1 ndrome de reconstitucio n Causas infecciosas y no infecciosas relacionadas con el s gica en los individuos infectados por el virus de la inmunodeciencia inmunolo humana11,13,22,82,101,108,118 Infecciosas Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Mycobacterium avium complex Cryptococcus neoformans Leishmania major Schistosoma spp. Strongyloides stercoralis Toxoplasma gondii Pneumocystis jirovecii Citomegalovirus Virus del herpes simple Virus del herpes humano-8 Virus de la varicela-zoster Virus del papiloma humano Hepatitis B y hepatitis C Virus JC (LMP) Poxvirus (Moluscum contagiosum) Bartonella henselae Microsporidiosis Histoplasma capsulatum Penicillium marneffei No infecciosas Linfomas Sarcoidosis Enfermedad de Graves-Basedow mico Lupus eritematoso siste Artritis reumatoide micas Vasculitis siste Polimiositis Policondritis recidivante ndrome de Reiter S ndrome de Guillain-Barre S Enfermedad de Castleman Preeclampsia Intolerancia al pigmento de tatuajes Enfermedad de Peyronie lica Foliculitis eosinof Dermatobromas eruptivos Sinusitis (formas seudotumorales) Apendicitis Colecistitis Alopecia universal rgicas e hipere rgicas Reacciones ale

Tabla 2 n etiolo gica del s ndrome de reconstitucio n inmunolo gica en los Clasicacio individuos infectados por el virus de la inmunodeciencia humana n etiolo gica Clasicacio I. II. III. IV. V. VI. SRI infeccioso SRI autoinmune SRI sarcoideo SRI tumoral n SRI asociado a la gestacio Otras variantes del SRI

ndrome de reconstitucio n inmunolo gica. SRI: s

gicos infecciosos o no La tabla 1 enumera los procesos patolo stos se derivo la que se han relacionado con el SRI. De e n etiolo gica propuesta por los autores de esta revisio n clasicacio (tabla 2).

sticos del s ndrome de reconstitucio n Criterios diagno gica inmunolo Las deniciones presentadas en las tablas 3 y 4 se basaron en las observaciones de series de casos. En ambas hay 2 criterios neos en relacio n con la supresio n de la viremia del VIH y homoge mero de LTCD4+. Se ausentan de las clasicael aumento del nu ciones otras formas del SRI, como las autoinmunitarias. Tal vez a ser necesario incluir en las deniciones pruebas diagno spodr n en cadena de la polimerasa y ticas como los cultivos, la reaccio cnicas de aglutinacio n con la tex, mencionadas en algunas las te series revisadas13,22,42, de modo que se pueda dilucidar entre n activa y respuesta inamatoria. Sin embargo, represeninfeccio a para el cl nico y un intento de uniformar las tan una gu n asociada con el TARGA. decisiones en esta complicacio n con el SRI por TB, en noviembre Particularmente, en relacio o 2006, alrededor de 100 investigadores llegaron al del an as: el SIRI parado jico asociado consenso de denirla en 3 categor nico y radiolo gico de la a la TB (en referencia al empeoramiento cl TB activa cuando se inicia el TARGA), la TB asociada al tratamiento rico (en relacio n con los casos de TB diagnosticados en antirretrov los individuos que iniciaron el TARGA) y el SIRI asociado a la TB nica que se desenmascarada (para denir pacientes con TB subcl pidamente luego del TARGA)5. maniestan ra n ma s acertada para el internista Probablemente la denicio nicos37,38,51: resulte de diferenciar 2 escenarios cl

a multifocal progresiva. LMP: leucoencefalopat

rico15,37,49. Esta medicio n de iniciado el tratamiento antirretrov parece tener mayor importancia en los pacientes pretratados con llos con resistencia preexistente, que posteTARGA, incluso aque riormente responden a un determinado esquema de TARVAE37,49. n del SRI con la carga de Otro aspecto para destacar es la relacio genos microbianos presente en cada enfermo. As , el SRI se ha ant asociado al antecedente de IO, a la existencia de enfermedad diseminada (bacteriemia, fungemia, viremia, etc.) y a la identi n de t tulos elevados de ant genos microbianos en l quidos cacio corporales15,37,46. Estas observaciones motivaron que algunos expertos recomendaran dilatar el inicio del TARGA durante el tratamiento de algunas infecciones activas, como TB, P. jirovecii y nicos del SRI: el micosis, a modo de evitar uno de los espectros cl jico de los enfermos cuando se tratan por empeoramiento parado sono37,39,50. De tal manera, el momento en que la IO y el VIH al un se inicie el TARGA respecto al tratamiento de la IO es otro de n con la ocurrencia de este los temas debatidos en relacio ndrome37,47,50. s

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Tabla 3 n diagno stica del s ndrome de reconstitucio n inmunolo gica en los Denicio individuos infectados por el virus de la inmunodeciencia humana: Shelburne et 8 al VIH positivo Presencia del TARGA n de las concentraciones iniciales del ARN y del VIH  Disminucio  Aumento del recuento inicial de LTCD4+ ntomas cl nicos indicativos de proceso inamatorio S nico no relacionado con: Curso cl n cl nica de la IO previamente diagnosticada  Evolucio n cl nica de una nueva IO  Evolucio gica  Toxicidad farmacolo

el TARGA. En este caso amerita enfatizar en la comenzo n de estas causas previo a iniciar importancia de la identicacio n por VIH as como en la necesidad el tratamiento para la infeccio sticas de elevadas sensibilidad y especicidad de pruebas diagno sito. para este propo s en los u ltimos an os es el Un aspecto que suscita gran intere n como predictores de riesgo uso de biomarcadores de inamacio del SRI. Algunos estudios han utilizado mediciones de IL-6, IFN-g y na C reactiva, con importantes observaciones37. Sin embarprote gica e inmunopatoge nica del s ndrome go, la heterogeneidad etiolo n de estas determinaciones en la pra ctica limitan la generalizacio nica cotidiana. cl

cido ribonucleico; IO: infeccio n oportunista; LTCD4+: linfocitos T CD4+; ARN: a TARGA: tratamiento antirretroviral de gran actividad; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.

sticas cl nicas de los s ndromes de reconstitucio n Caracter gica ma s frecuentes inmunolo ndromes de reconstitucio n inmunolo gica infecciosos S

Tabla 4 n diagno stica del s ndrome de reconstitucio n inmunolo gica en los Denicio individuos infectados por el virus de la inmunodeciencia humana: French et al13 Criterios mayores n at pica de las IO o de los tumores en pacientes con respuesta al A. Presentacio TARGA tico, el h gado y el bazo) a) Enfermedad localizada (p. ej. en el ganglio linfa n inamatoria exagerada b) Reaccio n de otras causas  Fiebre grave con exclusio  Lesiones dolorosas pica en los tejidos o en los o rganos afectados c) Respuesta inamatoria at n y necrosis  Granulomas, supuracio tico perivascular  Inltrado inamatorio celular linfoc n de la disfuncio n de los o rganos o el agrandamiento de las lesiones d) Progresio s de una buena respuesta al tratamiento espec co para el preexistentes despue n excluidas la toxicidad del microorganismo antes de iniciar el TARGA, esta tratamiento y una nueva EI  Desarrollo o aumento de las lesiones cerebrales ocupativas de espacio s del tratamiento para Criptococosis o NTX despue a organizada despue s del  Neumonitis progresiva o desarrollo de neumon tratamiento para TBP o para PCP tis o vitritis despue s de la resolucio n  Comienzo o empeoramiento de uve de una retinitis por CMV s del tratamiento para Mycobacterium avium  Fiebre y citopenia despue intracellulare  Agrandamiento de las lesiones del sarcoma de Kaposi y subsiguiente a o resolucio n sin utilizar radioterapia, quimioterapia siste mica o mejor tratamiento intralesional n del ARN plasma tico del VIH (CVP) mayor de 1 logaritmo10 copias/ B. Disminucio ml Criterios menores Aumento del recuento de los LTCD4+ luego del TARGA geno espec ca (p. ej. la hipersensibilidad Incremento de la respuesta inmune ant genos micobacterianos) retardada contra los ant n esponta nea de la enfermedad sin tratamiento antimicrobiano Resolucio co o quimioterapia antitumoral con la continuacio n del TARGA espec cido ribonucleico; CMV: citomegalovirus; CVP: carga v rica plasma tica; EI: ARN: a n oportunista; LTCD4+: linfocitos T CD4+; NTX: enfermedad infecciosa; IO: infeccio a por Pneumocystis jirovecii; TARGA: trataneurotoxoplasmosis; PCP: neumon miento antirretroviral de gran actividad; TBP: tuberculosis pulmonar. El diagno stico se realiza ante la presencia de los criterios A y B, o A y al menos 2 menores.

jico: si hay empeoramiento o reca da de una IO u El SRI parado a, tratada o bajo tratamiento. El estado inamatorio otra etiolog gico aberrante, aun en depende de un mecanismo inmunolo gico espec co. presencia de respuesta al tratamiento etiolo n acelerada de IO u El SRI desenmascarado: si hay presentacio a que se encontraba latente o subcl nica cuando otra etiolog

ndromes de reconstitucio n inmunolo gica micobacterianos S y El SRI por M. avium complex fue el primero que se describio con la monoterapia con AZT10. Desde aquella se relaciono n, la enfermedad es predominantemente localizada, comunicacio ricas, mediastinales y caracterizada por linfadenitis (mesente axilares) que pueden supurar, dar ebre, provocar lesiones dolorosas y masas inamatorias granulomatosas que tienden a localizarse en los bronquios y en la cavidad peritoneal10,13,16,22. n se ha manifestado en localizaciones inusuales como la Tambie dulos), y como piomiositis, abscesos cuta neos, osteomiepiel (no litis, bursitis y enfermedad de Addison22,52,53. Un estudio encontro linfadenitis cervical con intensa hipercalcemia15. En la mayor dica se desarrollo parte de los casos descritos en la literatura me SRI por M. avium complex en los primeros 2 meses de iniciado el TARGA, generalmente entre la segunda y la tercera semana. La con ascenso del recuento de LTCD4+ por el enfermedad coincidio n de las pruebas de hipersensibilidad TARGA y la positivizacio gico de nea a ant genos micobacterianos13,16. El estudio histolo cuta ticos y las masas inamatorias evidencio los ganglios linfa n granulomatosa y M. avium complex pudo cultivarse inamacio de las lesiones pero no de la sangre13,22. Varias investigaciones alado la utilidad de la prednisolona para el control de las han sen as dolorosas16,22. linfadenopat El SRI se ha descrito en otras infecciones micobacterianas, particularmente un caso de linfadenitis por el bacilo de Calmette un tratamiento o VIH positivo que inicio Guerin en un nin el primer caso de rico54. Recientemente se publico antirretrov jica en la infeccio n pulmonar por Mycobacterium respuesta parado abscessus55. s paradigma tico y probablemente ma s controvertido de El ma n por M. tuberculosis. Tal los SRI es el relacionado con la infeccio en relacio n con la peculiar interaccio n patoge nica vez, esto esta que ocurre entre M. tuberculosis y el VIH, que a diferencia de otras n inmunitaria IO, se caracteriza por la prolongada activacio n v rica luego inducida por la TB y la persistencia de la replicacio del tratamiento anti-TB exitoso56. el primer reporte de reacciones al Robert Koch en 1880 realizo tratamiento de la TB, en lo que desde aquella fecha pudo tratarse n dependiente de la respuesta inmunitaria. Esto de una reaccio cuando intento tratar enfermos de TB con la inyeccio n de sucedio grandes cantidades de bacilos tuberculosos muertos (antigua PT por ebre elevada, lesiones ulcerativas y de Koch), y se caracterizo elevada morbimortalidad57. En el contexto del VIH, Narita et al26 realizaron la primera y la s detallada descripcio n cl nica del SRI por M. tuberculosis. Estos ma ndrome fue ma s frecuente en investigadores identicaron que el s el TARGA, respecto a los el grupo de los enfermos con TB que inicio

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rico y individuos VIH positivos con TB sin tratamiento antirretrov sticas a tuberculosos VIH negativos. Las principales caracter nicas descritas en el estudio fueron ebre he ctica, linfadenocl as intratora cicas con o sin inltrados radiolo gicos pulmonares, pat as cervicales y derrames pleurales. Las manifestaciolinfadenopat nicas se relacionaron con la positivizacio n de la PT y la nes cl n de la CVP, y tuvieron ma s relacio n temporal con el disminucio rico que con el tratamiento antiinicio del tratamiento antirretrov cas han TB26. Posteriormente, numerosas comunicaciones cient sticas, incluidas las formas graves de alado similares caracter sen s respiratorio15,30,5860. Breen et al encontraron que esta distre n cl nica fue ma s frecuente en los pacientes con TB situacio diseminada y en los pacientes que comenzaron el TARGA en las 6 semanas posteriores al tratamiento anti-TB; sin embargo, no se a la CVP y el recuento de LTCD4+ en el diagno stico, ni con la asocio n de este recuento por el TARGA44. modicacio De manera general se ha planteado que la enfermedad cica es menos frecuente. Lawn et al demostraron extratora n pulmonar en el 84%, pero las manifestaciones participacio intraabdominales no fueron infrecuentes (37%)47. Recientemente, algunas publicaciones reportaron localizaciones inusuales del SRI por TB, entre las que destacan meningitis con cultivos negativos, jico de tuberculomas cerebrales52,61, cereempeoramiento parado britis localizada, vasculitis del sistema nervioso central, hiperten n hepatoesple nica y disfuncio n n endocraneana42, afectacio sio renal aguda7,42,62,63. con ebre elevada, derrame pleural En Cuba, el SRI se identico s de una excey linfadenitis cervical, que reaparecieron despue lente respuesta al tratamiento anti-TB. La totalidad de los enfermos mantuvieron ambos tratamientos y ninguno fallecio por complicaciones inherentes al SRI21. an TARGA En una cohorte retrospectiva de individuos que recib que la TB ocurrio en uno de cada 5 en el Reino Unido se identico n por VIH, y el SRI fue pacientes con tratamiento para la infeccio s comu n en los pacientes en los que se desarrollo la TB ma as) y con marcada inmunodepretempranamente (media 41 d n64. A partir de estas observaciones se ha postulado la sio existencia de un )fenotipo inamatorio* en los casos que maniestan la forma temprana del SRI por M. tuberculosis. nicos de TB en los pacientes con TARGA Entonces, los cuadros cl an indicar los efectos de este tratamiento en la amplicacio n podr nica de la TB, principalmente en regiones de elevada endemicl s au n si se identico el 85% de los enfermos de este cidad, ma grupo con cultivo positivo para M. tuberculosis64. amente en los El mecanismo por el que la TB ocurre precoz o tard pacientes con TARGA y la existencia del SRI asociado a la TB en presencia del cultivo positivo para M. tuberculosis son aspectos no totalmente dilucidados. Por otra parte, la posibilidad de confundir esta n cl nica con el fracaso y las toxicidades terape uticas, la TB situacio ltiples drogas (TB-MDR) u otras IO con participacio n resistente a mu pulmonar son un elemento para considerar en estos casos. n con la infeccio n por M. leprae. Desde el an o Hay SRI en asociacio el primer caso, varios se han descrito 2003, cuando se reporto frica14,65. En la mayor a rica y A fundamentalmente en la India, Sudame n cl nica de la lepra con una de los pacientes provoca la presentacio n aguda en las lesiones, que puede resultar en la pe rdida ra pida reaccio n nerviosa. Esta forma de SRI debe sospecharse ante todo de la funcio individuo que durante los primeros meses de iniciado el tratamiento neas eritematosas o edematosas con para el VIH presente lesiones cuta rdida de la funcio n nerviosa perife rica demostrada por anestesia o pe ndrome relacionado con la lepra debilidad muscular. Se cree que el s s de infecciones subcl nicas desenmascaradas que de depende ma nuevas infecciones16. n leprosa de tipo 1 Batista et al reportaron 2 casos de reaccio n cl nica del SRI luego del TARGA. En ambos casos y como expresio dica consultada por los autores, las manifesen la literatura me

nicas incluyeron ulceracio n y formas inusuales de taciones cl n. Tambie n describieron incremento de la respuesta presentacio ca de la infeccio n inmunitaria celular y granulomatosa espec n positiva a la micobacteriana en uno de los casos con reaccio lepromina66.

ndromes de reconstitucio n inmunolo gica por infecciones mico ticas S El SRI asociado a infecciones por C. neoformans se observo inicialmente en los pacientes que presentaban episodios recu cica durante las primeras semarrentes de meningitis criptococo en los individuos con recuentos nas del TARGA13. Esto acontecio lulas, que tuvieron respuesta de LTCD4+ menores a 50 ce gica y virolo gica al TARGA, caracterizado por una intensa inmunolo n celular en el l quido cefalorraqu deo (LCR) y por cultivos reaccio n se han descrito episodios positivos para C. neoformans. Tambie recurrentes de meningitis con cultivos negativos, linfadenitis inamatoria, neumonitis necrosante, criptococoma y absceso cico intramedular67. Algunos factores asociados al SRI criptococo son comunes a los descritos en la TB, como enfermedad diseminada, inmunodeciencia grave e inicio del TARGA en los 2 ngico. Otros factores ma s primeros meses del tratamiento antifu sticos han sido t tulos elevados de ant geno de C. caracter neoformans en el LCR y persistencia de cultivo positivo en la tico siste mico46,68. segunda semana del tratamiento antimico nicas son las de un s ndrome neurolo Las manifestaciones cl gicos, gico infeccioso, algunas graves. Los estudios imagenolo tica (RM), pueden mostrar particularmente la resonancia magne n microabscesos difusos cerebrales, edema marcado y captacio anormal del contraste en los espacios de Virchow-Robin. A sica meningitis criptococo cica, la que acompadiferencia de la cla n de abertura, mayor a al SRI, se caracteriza por mayor presio n glucorraquia y pleocitosis del LCR67. Fuera del sistema nervioso ticos, que pueden central, el agrandamiento de los ganglios linfa s frecuente13,46. Los afectar el mediastino, es el hallazgo ma gicos generalmente muestran inamacio n granuestudios histolo fagos CD68+ lomatosa con o sin necrosis y predominio de macro dulo pulmonar46. en la biopsia de no Algunos investigadores se inclinan a establecer 2 patrones gicos del SRI criptococo cico en individuos VIH siopatolo positivos13,46. El primero, denominado precoz, puede obedecer a n aguda a una infeccio n subcl nica que se exterioriza una reaccio tempranamente luego del TARGA. En este caso, la meningitis cursa con cultivos de LCR o sangre positivos13,46 y el tratamiento ngico esta indicado. En algunos casos con recidivas de antifu n meningitis por C. neoformans se ha demostrado superposicio n en del SRI y resistencia al uconazol, como se ha descrito tambie la TB68. n tard o es predominantemente linfadenopa tico y de El patro n mediastinal, cervical e intraabdominal. El hallazgo localizacio gico coincide con inamacio n granulomatosa, necrosis y histolo n, que puede estar asociada a hipercalcemia sangu supuracio n se ha diagnosticado meningitis ase ptica con nea13. Tambie n endocraneana y masas cerebrales inamatorias. En hipertensio esta vertiente del SRI por C. neoformans la respuesta inamatoria nica puede ser secundaria a ant genos capsulares o levaduras cro no viables y tiene lugar hasta 15 meses posteriores al inicio del TARGA13,15,67,68. n por Histoplasma El SRI se ha descrito en la infeccio capsulatum69. Recientemente, Breton et al reportaron 4 pacientes nicas no comunes en el curso de que tuvieron manifestaciones cl histoplasmosis diseminada. Las principales fueron abscesos ticos, linfadenitis compresiva, obstruccio n intestinal, uve tis hepa y artritis. La mediana de tiempo desde el inicio del TARGA fue de as y los casos mostraron un incremento de 106 ce lulas 45 d (mediana) en el recuento de LTCD4+70.

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ndrome de reconstitucio n inmunolo gica asociado a Pneumocystis S jirovecii n el SRI se ha relacionado con P. jirovecii11,17. Wislez et al Tambie en Francia y Dean et al en el Reino Unido71,72 han realizado los 2 s destacados en la literatura me dica. En ambos casos reportes ma de respuestas parado jicas (ebre, insuciencia respiratose trato an ria e inltrados pulmonares en parches) en pacientes que hab mejorado con tratamiento anti-P. jirovecii; suspendieron los corticoides e iniciaron el TARGA. El tratamiento para el VIH se stico de P. jirovecii y el SRI introdujo precozmente luego del diagno en las primeras 2 semanas de iniciado el TARGA. Los ocurrio enfermos estaban marcadamente inmunodeprimidos y disminuyeron la CVP en 2,87 logaritmo10 luego del tratamiento anti gico de las muestras obtenidas rico72. El estudio citohistolo rretrov una por broncoscopia con lavado broncoalveolar evidencio n inamatoria grave con persistencia de escasos quistes reaccio de P. jirovecii71. La totalidad de los enfermos mejoraron con el nicas como reinicio del tratamiento esteroideo71,72. Situaciones cl n pulmonar la P. jirovecii resistente a cotrimoxazol, la superinfeccio rmacos deben excluirse antes de y la toxicidad inducida por fa diagnosticar SRI. ndrome de reconstitucio n inmunolo gica asociado a citomegalovirus S En el SRI por CMV se han diferenciado 2 vertientes: la temprana, que generalmente coincide con los 3 primeros meses n cl nica principal es la de iniciado el TARGA y su manifestacio a, caracterizada por uve tis retinitis de novo o recidivante, y la tard n inmunolo gica12,13,22. Esta entidad es y vitritis por restauracio s frecuente en pacientes VIH positivos con menos de 50 ma s de 100 ce lulas LTCD4+, que luego del aumento del recuento (ma mm3) por el TARGA suspenden la prolaxis secundaria para el CMV16. Tanto la recidiva como el primer episodio de retinitis en individuos que aumentaron el recuento de LTCD4+ pueden ser el resultado de la respuesta inmunitaria exuberante contra una n persistente o subcl nica por CMV16. Una reciente infeccio n describio pancolitis grave perforativa secundaria a comunicacio n de la infeccio n por CMV en un individuo que inicio la reactivacio el TARGA73. ndrome de reconstitucio n inmunolo gica asociado al virus de la S hepatitis B y al virus de la hepatitis C en el 9% de una cohorte La hepatitis B como SRI se identico retrospectiva de individuos VIH positivos con TARGA en el Reino n se han comunicado episodios de hepatitis v rica Unido13. Tambie aguda en individuos coinfectados luego de 5 a 12 semanas de rico22. El virus de la hepatitis B iniciado el tratamiento antirretrov mica latente durante su (VHB) puede permanecer en forma episo n de la respuesta CTL mediada por ciclo replicativo y la restauracio gado podr a indicar las manifestaciones cl nicas los LTCD8+ en el h a de los casos, la cl nica coincide con la reportadas. En la mayor n del a cido desoxirribonucleico (ADN) y del VHB en el deteccio suero de los pacientes22. Lok et al consideraron que el riesgo de SRI por el VHB es mayor durante el ascenso del recuento de LTCD4+ por el TARGA, e indicaron no suspender el tratamiento gimen de para la hepatitis B cuando se inicia o se cambia un re TARGA74. Respecto a la hepatitis C, se han publicado casos de individuos coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC) y con el VIH en los nicas de hepatitis aguda que se desarrollaron manifestaciones cl cido ribonucleico y de VHC con concentraciones detectables de a s de incorporado el TARGA75,76. Recientemente, Kim poco despue et al publicaron 2 casos de pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con viremia indetectable del VHC, que desencadenaron nica y aumentos marcados de las transaminasas y la hepatitis cl viremia del VHC durante los 4 meses posteriores al comienzo del

tesis tratamiento para el VIH77. Estos autores plantearon 2 hipo n cl nica de una infeccio n como posibles argumentos: la expresio tica leve persistente por el VHC a partir de la restauracio n de hepa ca por el TARGA y, como la respuesta CTL y VHC-espec n de la poblacio n de linfocitos T alternativa, que la restauracio ticos puede favorecer la replicacio n de variantes del VHC hepa lulas77. Sin embargo, el papel del SRI en el encubiertas en estas ce tico y el desarrollo precoz de cirrosis hepa tica esta poco o hepa dan aclarado76. ndrome de reconstitucio n inmunolo gica asociado a S a multifocal progresiva por virus JC leucoencefalopat a desmielinizante de curso La LMP es una encefalopat nico subagudo causada por poliomavirus JC, para la que el u tratamiento ecaz es el TARGA13,78. No obstante, se han descrito el cits neurolo gicos poco comienzo o el empeoramiento de de s de iniciado el TARGA, con hallazgos en las RM tiempo despue indicativos de LMP. Cinque et al encontraron que el 18% de los n pacientes con antecedentes de LMP experimentaban exacerbacio sima semana de iniciado el TARGA79. Los alrededor de la nonage stico, pacientes sin este tratamiento previo tuvieron peor prono gico n de las lesiones de LMP79. El estudio histolo con progresio extensa desmielinizacio n, inltrado cerebral en un caso evidencio geno mononuclear perivascular y oligodendrocitos reactivos al ant de poliovirus. La RM con gadolinio permite demostrar agranda n del rico de las lesiones hipodensas22. La deteccio miento perife rico en el LCR puede ser de utilidad, aunque la sensibilidad ADN v n de los elementos cl nicos con los alcanza el 75%. La combinacio hallazgos en la RM puede ser suciente42. a 54 pacientes Tan et al publicaron un estudio que caracterizo ndrome con SRI relacionado con LMP, 36 de ellos manifestaron el s neamente a la LMP y el resto presento empeoramiento de simulta una LMP preexistente. En el segundo grupo de casos, el SRI fue s precoz, las ima genes cerebrales en la RM fueron mayores y la ma mortalidad fue superior al resto. Los corticoides se utilizaron en 12 n, Venkataraenfermos, de los cuales 7 sobrevivieron80. Tambie gicas mana et al describieron 3 casos con manifestaciones neurolo en el curso del TARGA, particularmente un paciente en el que se un s ndrome demencial progresivo, con subsiguiente desarrollo deterioro, coma e inltrado cerebral masivo de los LTCD8+. Este luego del uso de corticoides y de las modicaciones caso mejoro del TARGA81. gicas que acompan n por an a la infeccio Las alteraciones neurolo n diagno stica. Luego de VIH son diversas y tienden a crear confusio n del TARGA se han descrito episodios cl nicos de la generalizacio encefalitis, encefalomielitis aguda desmielinizante, cerebritis local que responde a esteroides, que deben incluirse entre los sticos diferenciales. En la mayor a de e stos no se demostro diagno geno causal y tambie n se justicaron por la reconstitucio n el pato gica16,42. inmunolo ndromes de reconstitucio n inmunolo gica infecciosos Otros s n de la respuesta inmunitaria por el TARGA ha La restauracio n cl nica de otras infecciones v ricas, facilitado la expresio ndromes dermatolo gicos exuberantes. fundamentalmente con s stos incluyen VVZ, enfermedad mucocuta nea por el VHS, lesiones E por Moluscum contagiosum y por Leishmania major13,16,17. Particularmente, el SRI por VVZ se ha correlacionado con el porcentaje de stico y luego del TARGA22. LTCD8+ en el momento del diagno Cada da son mas frecuentes las descripciones del SRI en el curso de las EI. En fecha reciente se enumeraron las infecciones por Strongyloides stercoralis, Schistosoma sp. y Penicillium marneffei82,83. Sriaroon et al publicaron un caso de peritonitis granulo n por matosa en un paciente VIH positivo con infeccio gica al TARGA. Aunque Microsporidium y excelente respuesta virolo

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en heces fecales y se trato al el microorganismo se identico a peritoneal mostro inamapaciente con albendazol, la histolog n granulomatosa sin microorganismos, hallazgo que apoya el cio stico del SRI84. diagno n por Treponema pallidum puede ser una A pesar de que la infeccio as infecciosas del SRI, en la literatura me dica de las etiolog comunicacio n al respecto. Hay publicaconsultada no se encontro ciones sobre localizaciones inusuales de la enfermedad en los ptica bilateral; sin individuos infectados por VIH: vitritis y neuritis o embargo, los autores no mencionan el SRI como argumento de estas manifestaciones, de otro modo destacan la importancia del TARGA y n de la respuesta inmunitaria en aminorar las la restauracio gicas de la s lis85,86. complicaciones neurolo ndrome de reconstitucio n inmunolo gica autoinmunitaria S a autoinmunataria, como la Algunas enfermedades de etiolog mico, la polimiositis artritis reumatoide, el lupus eritematoso siste y la enfermedad de Still de comienzo en el adulto, se han n del tratamiento antirretromanifestado luego de la introduccio n el SRI se ha relacionado con el s ndrome de rico13,87. Tambie v 88 y con menor frecuencia con las enfermedades de Guillain- Barre Graves Basedow y policondritis recidivante13. OLeary et al recientemente publicaron el primer caso reconocido en la dica de hepatitis autoinmunitaria en un individuo literatura me n por VIH, tratamiento antirretrov rico y pruebas de con infeccio n inmunolo gica. Los autores hicieron alusio n a la reconstitucio n de la tolerancia inmunolo gica perife rica inducida por el alteracio TARVAE como una de las posibles explicaciones89. n cro nica por VIH conduce a Es conocido que la infeccio alteraciones de la inmunidad adaptativa dependiente de antin cuerpo, en cierta medida secundarias a la persistente estimulacio n del desencadena nica90; no obstante, la fundamentacio antige miento de trastornos autoinmunitarios por el TARVAE no esta ltiples factores totalmente aclarada. Probablemente obedezca a mu n de las citocinas y de la funcio n t mica y se suma la disregulacio n inmunolo gica13. durante la reconstitucio ndrome de reconstitucio n inmunolo gica sarcoideo S Esta forma de SRI en los individuos VIH positivos se ha descrito s del TARGA como una enfermedad granulomatosa antes y despue mica con predominante participacio n pulmonar13. La legensiste gica en s , pues daria enfermedad es una paradoja inmunolo n de depende de LTCD4+ con actividad Th1 para la formacio granulomas; sin embargo, puede cursar con anergia a la PT91. Uno dica presento tos, de los casos reportados en la literatura me dulos subcuta neos en los antebrazos. Los estudios de disnea y no genes demostraron inltrado reticulonodulillar pulmonar, ima as hiliares, sin manifestaciones cl nicas indicativas de adenopat n visceral extratora cica92. El SRI sarcoideo aparece afectacio amente en comparacio n con otras enfermedades granulomatard tosas, como las micobacterianas, generalmente varios meses s de iniciado el TARGA13,92. La enfermedad se autolimita despue a de los pacientes, pero el tratamiento esteroideo en la mayor puede ser necesario en determinados casos92. A pesar de la escasa nico debe incluir el SRI sarcoideo entre los frecuencia, el cl sticos diferenciales de otras ma s comunes como las diagno asociadas a M. tuberculosis, M. avium complex o linfomas. ndrome de reconstitucio n inmunolo gico tumoral S ndrome de reconstitucio n inmunolo gico asociado al sarcoma de S Kaposi s frecuente en El sarcoma de Kaposi (SK) es la neoplasia ma s individuos VIH positivos y probablemente sobre la que ma

rminos de reducir la incidencia y impacto ha tenido el TARGA en te la mortalidad11. La enfermedad es predominantemente cutaneo lo en el 15% de los casos hay afectacio n de o rganos mucosa y so n inmunolo gica por el internos. En presencia de la reconstitucio tratamiento, se han descrito formas inusuales y fatales con n pulmonar y ganglionar9395. Los enfermos extensa afectacio gicamente pueden fallecer de insuciencia respiratoria y radiolo son frecuentes el derrame pleural y las opacidades de aspecto n peribroncovascular11,93. nodular o inltrativo en localizacio Se desconoce si estas observaciones obedecen a la reconstitu n inmunolo gica espec ca para el virus herpes humano-8 cio gico de la enfermedad, o si se trata de una (HVH-8), agente etiolo n de citocinas inducida por el TARGA, que provoca la disregulacio n y la tumoroge nesis13,96,97. La realidad es que angioproliferacio persisten casos del SK a pesar de la efectividad del TARGA, lo que genera importantes interrogantes acerca del control de la n por HVH-8, la progresio n de la enfermedad y el papel infeccio del SRI en estas observaciones97. ndrome de reconstitucio n inmunolo gica tumoral Otras formas de s ticas comunicaciones de SRI relacionado con la Hay anecdo ntrica, linfoma no hodgkiniano enfermedad de Castleman multice y linfoma primario de cavidades11,13,22,97. ndrome de reconstitucio n inmunolo gica asociado a la gestacio n S Se propone esta variante del SRI en mujeres seropositivas al n al embarazo y al VIH y se considera la ya mencionada asociacio puerperio con el desarrollo o el empeoramiento de las EI y las gicos enfermedades autoinmunitarias1. Los cambios inmunolo n como mecanismo siolo gico para relacionados con la gestacio n tolerar el feto pueden modicarse en presencia de la replicacio rica y de la inmunodeciencia que atan a al sida. La preeclampsia v se ha propuesto entre las consecuencias del SRI en gestantes a de las seropositivas con TARGA98. No obstante, la mayor comunicaciones destacan el impacto positivo del tratamiento en la morbilidad materna y perinatal de las mujeres VIH positivas99,100. En realidad, hay desconocimiento acerca de si ciertas n en estas mujeres pueden obedecer complicaciones de la gestacio medida dependen de la restauracio n de la al SRI y en que inmunidad inducida por el tratamiento o de los complejos gicos y hormonales que acompan an al embacambios inmunolo razo100. ndrome de reconstitucio n inmunolo gica Otras variantes del s Se han descrito formas inusuales del SRI con un mecanismo gico au n incierto. Entre e stas se encuentran la intolesiopatolo rancia al pigmento de los tatuajes, las vasculitis cerebrales, la ltienfermedad de Peyronie, los dermatobromas eruptivos mu lica, las formas ples, la queilitis eruptiva, la foliculitis eosinof seudotumorales de sinusitis y el granuloma pulmonar hialinizante, enfermedad pulmonar inamatoria con gran componente gico, de la que so lo 100 casos se han comunicado en la inmunolo n Rogers et al publicaron un dica1,13,101103. Tambie literatura me aca refractaria en un caso de miocarditis con insuciencia card pida restauracio n de la individuo VIH positivo que tuvo ra inmunidad por el TARGA104.

utico del s ndrome de reconstitucio n Enfoque terape gica inmunolo Hasta la fecha no hay protocolos uniformes para el tratamiento a anecdo ticas e del SRI. Las observaciones son en su mayor

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s que estandarizado. implican un abordaje individualizado ma n se pudieron identicar algunos aspectos Luego de esta revisio que pueden orientar la necesidad, la emergencia y el tipo de stos se mencionan la gravedad cl nica, el SRI tratamiento. Entre e tratando (empeoramiento parado jico), algunas por EI que se esta as infecciosas por M. tuberculosis, M. avium complex, P. etiolog n temporal del SRI: precoz (microjirovecii o CMV, y el patro o (microorganismos no viables), as organismos viables) o tard stico de la EI. como la presencia del TARGA antes del diagno Por otra parte, la necesidad de discernir entre la falta de co para la EI, la superposicio n de respuesta al tratamiento espec gicas entre los antirretrov ricos y los toxicidades farmacolo n de una nueva medicamentos para estas infecciones, o la aparicio utico del SRI. IO impone frecuentes dicultades al enfoque terape Entre las medicaciones que han mostrado utilidad para tratar rmacos antiinamatorios no esteroideos el SRI destacan los fa (AINE), los corticoides (particularmente la prednisolona), los inhibidores o bloqueadores del TNF-a (pentoxilina, talidomida y etanercept) y el rituximab (anticuerpo monoclonal antilinfocitos el e xito del tratamiento con B CD20+). Un estudio describio montelukast (Singulair), un inhibidor de los leucotrienos, y el papel de estos mediadores en la respuesta inamatoria postulo inducida por el TARGA7,1113,16,105. ptica de esta revisio n, el enfoque del SRI puede Desde la o valorarse desde 2 vertientes:

 El tratamiento preventivo  El tratamiento del SRI constituido

n C-III) incluye varias El tratamiento preventivo (recomendacio lo en el plano individual del enfermo, sino tambie n acciones, no so n epidemiolo gica del pa s o regio n y, en debe abarcar la situacio stas se identicaron: particular, de la EI. Entre e 1) Valorar la endemicidad de la EI. ltiples. 2) Identicar las coinfecciones mu nicas en los individuos marcadamen3) Diagnosticar las IO subcl te inmunodeprimidos. 4) Prolaxis secundaria en algunas infecciones con independen gico en regiones de elevada endemicia del estado inmunolo cidad. 5) Disminuir la carga de microorganismos en las IO bajo tratamiento antes de iniciar el TARGA. 6) Retardar el inicio del TARGA en ciertas IO bajo tratamiento co con potencialidad de empeoramiento. espec Respecto a dilatar el inicio del TARGA en los individuos sin s tratamiento previo, hay varias tendencias y tal vez las ma n con la TB. La disyuntiva estudiadas han tenido lugar en relacio punto iniciar el TARVAE facilitar a principal radica en hasta que medida el retrasar el TARGA implicar a mayor el SRI? o en que n a sida y mortalidad?106. Las pruebas actuales riesgo de progresio n del tratamiento antirretrov rico apoyan no demorar la institucio en los pacientes con bajos recuentos de LTCD4+; sin embargo, el n para denir el comienzo no momento y la cifra de esta medicio bien denido en investigaciones cl nicas controladas107,108. esta s pole mico de los escenarios del Particularmente en la TB, el ma SRI cuando ambas infecciones se diagnostican juntas o no hay a de los autores plantean tratar de TARGA antes de la TB, la mayor rico hasta la inmediato la TB y diferir el tratamiento antirretrov cuarta u octava semana del tratamiento anti-TB en enfermos con lulas11,30. Otros hacen esta recuento de LTCD4+ superior a 100 ce n cuando el recuento celular al diagnostimisma recomendacio lulas52. Investigadores cubanos carse la TB supera las 200 ce neo de ambos tratamientos cuando el propusieron el inicio simulta

stico de la TB es recuento de LTCD4+ en el momento del diagno lulas, teniendo en cuenta la elevada y la temprana menor de 200 ce como la mortalidad en los casos con recuentos inferiores, as ausencia de mortalidad en los pacientes que manifestaron el n SRI21,109. Schiffer et al propusieron recientemente la introduccio precoz del TARGA en los enfermos con sida y con TB110. ltiples estudios se encaminan para En la actualidad mu menes ido neos para hacer establecer el momento y los reg neos el tratamiento anti-TB y el TARGA. Entre e stos simulta amerita mencionar: ANRS 1295 (CAMELIA), AACTG A5221, START, n sobre la cohorte TB-HAART y PART111. Una reciente comunicacio ola de la Corono Metropolitana Sureste de Madrid identico espan n entre el tratamiento simulta neo (TARGA y anti-TB) y el asociacio incremento de la supervivencia en los pacientes con ambas enfermedades112. Este alentador resultado en cierta medida ricos temores durante la primera fase del aminora los histo tratamiento anti-TB en los individuos VIH positivos que iniciaban el TARGA, entre los cuales el SRI no es infrecuente. n de postergar el comienzo del TARGA se ha La recomendacio co: P. jirovecii valorado para otras IO bajo tratamiento espec hasta la tercera semana de iniciado el tratamiento (antimicro cica hasta la bianos y corticoides)71,72; meningitis criptococo n o negativizacio n microbiolo gica del LCR46, e normalizacio n por M. avium complex hasta la mejor a sintoma tica infeccio (generalmente de 3 a 4 semanas)16,52. n publicados del Sin embargo, luego de los resultados recie estudio ACTG A5164, se puede recomendar el inicio del TARGA de as de inicio de la IO y forma ideal a los 10 o a los 14 d as en los pacientes con IO preferentemente antes de los 28 d nicas diferentes de la TB, siempre que no haya complicaciones cl n A-I)108. que lo limiten (recomendacio n las disyuntivas Tratamiento del SRI constituido. En esta situacio radican en:

 Mantener o no el TARGA
Hay consenso en mantenerla siempre que sea posible. Aunque n de toxicidades, sobre debe valorarse el riesgo de superposicio tica y neurolo gica11,30,107,108. Algunos casos de LMP todo hepa por virus JC han mejorado luego de modicaciones de los esquemas del TARGA13,113,114. co para la Mantener o no el tratamiento espec IO30,52,74,107,114,115 tratando debe mantenerse el tratamiento Cuando la IO se esta co. Igualmente debe iniciarse en el SRI asociado a la EI espec que se maniesta precozmente (3 meses) luego del inicio del TARGA y en los relacionados con: M. tuberculosis, M. avium complex, CMV, C. neoformans, VHB, VHC, VHS y VVZ, con mayor gicas de infeccio n importancia ante las pruebas microbiolo activa. rmacos AINES Criterios para usar los corticoides y los fa s claros sobre la ecacia del tratamiento antiLos datos ma inamatorio coadyuvante obedecen a los corticoides. Una n describio la ecacia del ibuprofeno ma s el comunicacio rdica116. TARGA en curar un caso de SRI asociado a la TB perica

s evidentes para el uso de Hasta la fecha las indicaciones ma n de 1 a 2 mg/kg/d a por no ma s de 6 semanas prednisolona a razo en el SRI son13,16,42,107,117 las siguientes: 1) Poliserositis tuberculosa. 2) Linfadenitis por M. tuberculosis o por M. avium complex co. refractarias al tratamiento espec 3) Insuciencia respiratoria aguda grave por P. jirovecii u otras as. etiolog

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n de las v as respiratorias por adenopat a o masa 4) Obstruccio inamatoria. jico de tuberculomas. 5) Empeoramiento parado 6) LMP por virus JC. pticas con hipertensio n endocraneana asocia7) Meningitis ase da. 8) Encefalitis y encefalomielitis agudas o subagudas asociadas al TARGA. os* (C. neoformans y vitritis por 9) Algunas formas de SRI )tard CMV). a. 10) Formas graves de SRI con independencia de la etiolog 11) SRI autoinmunitario. 12) SRI sarcoideo.

determinados individuos puede ser amenazante para la vida. Se nicas controladas para aclarar varias requiere de investigaciones cl n desconocidas del problema, sobre todo, aque llas facetas au n y los criterios diagno sticos. De otra relacionadas con la denicio n y la validacio n de parte, amerita proseguir con la incorporacio stico y establecer el prono sbiomarcadores para ayudar al diagno n los estudios de gene tica y de tico en casos puntuales. Tambie mica indican nuevos horizontes para elucidar la siopatologeno a del SRI e identicar los factores de riesgo en grupos de g individuos infectados por VIH. Aunque se ha avanzado en las uticas para determinadas etiolog as del SRI, au n estrategias terape es insuciente el conocimiento en aspectos cruciales para evitar o n. reducir las consecuencias de esta complicacio a Bibliograf

stico del s ndrome de reconstitucio n inmunolo gica Prono dica consultada. Este aspecto es variable en la literatura me Aunque en el peor de los escenarios el SRI puede ser mortal, la a de los autores lo consideran una complicacio n corregimayor mero de individuos estudiados, las ble30,47,117119. El limitado nu particularidades de cada SRI y la carencia de estudios controlados impiden mayor claridad en este sentido. No obstante, las observaciones recientemente publicadas por Murdoch et al indicaron que las manifestaciones del SRI fueron ligeras en el mayor porcentaje de la cohorte y menos del 10% de los pacientes necesitaron suspender el TARGA o utilizar corticoides118. En el frica subsahariana, el estudio realizado por Lawn et al en A a excesivo riesgo de mortalidad, a desarrollo del SRI no se asocio a de los pacientes ten an elevada pesar de que la mayor morbilidad e inmunodeciencia avanzada47,50.

ndrome de reconstitucio n Implicaciones futuras del s gica con e nfasis en los pa ses de elevada carga de inmunolo enfermedades infecciosas en ascenso en la medida que el TARGA se El SRI seguira generaliza en varias regiones del mundo120. Sus consecuencias n ma s preocupantes en los pa ses en desarrollo, pues en e stos sera s importantes: la inmunodeciencia coexisten 2 de los factores ma grave y la elevada carga de EI coexistentes64,120,121. El impacto en estas regiones puede afectar el control gico de varias EI ende micas asociadas al VIH y sida, epidemiolo n, particularmente la TB y la lepra14,24,121. Para la TB en cuestio s comu nmente asociada al SRI en estos escenarios, enfermedad ma uno de cada 5 de los casos ocurren en individuos con TARGA, lo que parece acontecer cada vez con mayor frecuencia64,121,122. cil de comprobar, es posible que un nu mero Aunque resulta dif considerable de los casos de TB diagnosticados en presencia del nicas o TARGA obedezca al efecto del SRI sobre infecciones subcl no diagnosticadas preexistentes64,111,121,123. Varias observaciones han indicado que el riesgo de incidencia de TB en personas con 3 n VIH negativa os de TARVAE se mantiene superior a la poblacio an y a la incidencia global en la comunidad24,61,111. Cuando se suman n de TB-MDR, las toxicidades y las IO concurrentes, la superposicio el SRI puede poner en peligro el impacto positivo del tratamiento para el VIH en la incidencia de la TB en estas regiones111,124.

Conclusiones nica cada vez ma s frecuente. Los El SRI es una entidad cl nicos deben prepararse para el reconocimiento y el abordaje cl utico de esta complicacio n, que en ciertas ocasiones y en terape

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